USO DE INHIBIDORES DE VEGF PARA EL TRATAMIENTO DE CÁNCER HUMANO
Campo de la Invención La invención se refiere a métodos para promover la regresión de tumores y metástasis mediante la inhibición de la actividad del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) . Descripción de la Técnica Relacionada La expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es casi omnipresente en el cáncer humano, consistente con su papel como un mediador clave de la neoangiogénesis. El bloqueo de la función del VEGF, por aglutinamiento a la molécula o su receptor VEGFR-2, inhibe el crecimiento de células tumorales implantadas en múltiples modelos de xenoinjerto diferentes (ver, ejemplo, Gerber y colaboradores, (2000) Cáncer Res. 60:6253-6258). Se ha descrito un antagonista de proteína de fusión del VEGF soluble, denominada un antagonista de "trampa de VEGFR 1 R2" o "trampa de VEGF" (Kim y colaboradores, (2000) Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 99: 1 1399-404; Holash y colaboradores (2000) Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 99: 1 1393-8. Breve Descripción de la Invención En un primer aspecto, la invención caracteriza un método para tratar un paciente humano que sufre de cáncer, que comprende administrar una cantidad efectiva de un antagonista de trampa de proteína de fusión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) al paciente humano, el método que comprende: (a) administrar al paciente una dosis inicial de por lo menos aproximadamente 0.3 mg/kg del antagonista trampa del VEG F; y (b) administrar al paciente una pluralidad de dosis subsig uientes del antagonista trampa del VEGF en una cantidad que es aproximadamente la misma o menos que la dosis inicial , en donde las dosis subsiguientes se hacen en momentos separados una de otra du rante por lo menos u n d ía . El régimen de dosificación de la invención permite el log ro prematuro de una concentración objetivo eficaz de suero en una depresión mediante la provisión de una dosis o varias dosis iniciales del antagon ista de trampa del VEG F seguido por dosis subsiguientes de cantidades ig uales o menores de la trampa (carga frontal mayor) . La concentración objetivo eficaz de suero en una depresión se alcanza en 4 semanas o menos, de preferencia 3 semanas o menos , más preferiblemente 2 semanas o menos y lo más preferible 1 semana o menos , incluyendo 1 día o menos. La concentración objetivo de suero se mantiene por lo tanto mediante la administración de dosis de mantenimiento de cantidades iguales o más pequeñas para el resto del régimen de tratamiento o hasta que se log ra la supresión de los síntomas de la enfermedad . En modalidades específicas, la dosis inicial del antagonista de proteína de fusión del VEG F está en el rango de aproximadamente entre 0.3 mg/kg por kilog ramo de peso corporal (mg/kg/kg) y 30 mg/kg .. En una modalidad más específica, la dosis inicial está en el rango de aproximadamente 0.5 mg/kg a 1 0 mg/kg . En una modalidad aún más específica , la dosis in icial está en el rango de aproximadamente 1 mg/kg a 6 mg/kg. De preferencia, la dosis semanal acumulativa está en el rango de 0.3 a 30 mg/kg. En modalidades específicas, por lo menos una dosis subsiguiente del antagonista de proteína de fusión del VEGF está en el rango de aproximadamente entre 0.3 mg/kg de peso corporal y 30 mg/kg . En una modalidad más específica, por lo menos una dosis subsiguiente está en el rango de aproximadamente 0.5 mg/kg a 10 mg/kg. En una modalidad aún más específica, por lo menos una dosis subsiguiente está en el rango de aproximadamente 1 mg/kg a 6 mg/kg. En una modalidad , las dosis subsiguientes son en momentos separados una de otra en por lo menos 1 día , por lo menos 1 semana, por lo menos 2 semanas, por lo menos 1 mes, por lo menos 2 meses, o por lo menos 3 meses. De acuerdo con la invención, el ciclo de dosificación se repite de preferencia como se necesite para alcanzar la supresión de los síntomas de la enfermedad . El método de la invención puede usarse para tratar tumores primarios y/o metastásicos que surgen en el cerebro y las meninges, orofaringe, pulmón y árbol bronquial, tracto gastrointestinal, tracto reproductor masculino y femenino, músculo, hueso, piel y apéndices, tejido conectivo, bazo, sistema inmune, células formadoras de sangre y médula ósea, hígado y tracto urinario y órganos sensitivos especiales, tal como el ojo. Más específicamente, el paciente humano tratado mediante el método de la invención es un paciente diagnosticado con uno de los siguientes cánceres: carcinoma de células renales, carcinoma pancreático, cáncer de pecho, cáncer de próstata, cáncer colorectal, mesotelioma maligno, mieloma múltiple, cáncer de ovario o melanoma. En una modalidad específica, el cáncer a ser tratado es carcinoma de células renales. En otra modalidad, el cáncer que se va a tratar es carcinoma pancreático. En otra modalidad, el cáncer a ser tratado es cáncer de pecho. En otra modalidad , el cáncer que se trata es cáncer colorectal. En otra modalidad , el cáncer que se trata es mesotelioma maligno. En otra modalidad, el cáncer que se trata es mieloma múltiple. En otra modalidad, el cáncer que se trata es cáncer de ovario. En otra modalidad , el cáncer que se trata es melanoma . En otra modalidad, el cáncer que se trata es cáncer de pulmón de célula no pequeña. En otra modalidad , el cáncer que se trata es cáncer de próstata. El antagonista de trampa de proteína de fusión del VEGF es un dímero que comprende dos proteínas de fusión cada una compuesta por dominios como inmunoglobulina (Ig) de dos receptores de VEG F diferentes fusionados a un componente multimerizante, en donde cada proteína de fusión es capaz de formar un complejo de orden mayor a través de la interacción de componentes multimerizantes sobre proteínas de fusión diferentes. El antagonista de trampa de VEGF útil en el método de la presente invención es un dímero capaz de aglutinar tanto el factor A de crecimiento endotelial vascular (VEGFA) como el factor de crecimiento de placenta (PLGF), y se selecciona del grupo que consiste de Flt-1 (1 -3)-Fc, Flt-1 (1 -3R.>N)-Fc, Flt-1 (1 -3?B)-Fc, Flt-1 (2-3?B)-Fc, Flt-1 (2-3)-Fc, Flt-1 D2-VEGFR3D3-Fc?C 1 (a), Flt-1 D2-Flk-1 D3-Fc?C1 (a), y VEGFR1 R2-Fc?C1 (a). En una modalidad específica y preferida, el antagonista de trampa de VEGF es VEGFR1 R2-Fc?C1 (a) (denominado también VEGF trampaR 1 R2) que tiene la secuencia de nucleótidos expuesta en SEQ ID NO: 1 y la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO: 1 . La invención abarca el uso de una trampa de VEGF que es por lo menos 90%, 95% , 98%, o por lo menos 99% homólogo con la secuencia de nucleótidos expuesta en SEQ I D NO : 1 y/o la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ I D NO: 2. La administración del agente puede ser mediante cualquier método conocido en la técnica, incluyendo administración subcutánea, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal, intravenosa, intranasal, o rutas orales. En una modalidad preferida, la dosis inicial se administra mediante inyección subcutánea o inyección intravenosa. En modalidades adicionales, las dosis subsiguientes se administran mediante inyección subcutánea. En una modalidad preferida, la dosis inicial y por lo menos una dosis subsecuente se administran mediante inyección subcutánea. En un segundo aspecto, la invención caracteriza un método para tratar un paciente humano susceptible a o diagnosticado con un desorden el cual se inhibe mediante un agente capaz de bloquear o inhibir el factor A de crecimiento endotelial vascular (VEGFA), en donde el agente capaz de bloquear o inhibir el VEGFA es un antagonista de trampa de VEGFA, el método que comprende: (a) administrar al paciente una dosis inicial de por lo menos aproximadamente 0.3 mg/kg de la trampa de VEGF; y (b) administrar al paciente una pluralidad de dosis subsiguientes de la trampa de VEGF en una cantidad que es aproximadamente la misma o menos que la dosis inicial, en donde las dosis subsiguientes son en momentos separados una de otra en por lo menos un día. En una modalidad específica y preferida, el antagonista de trampa del VEGF es VEGFR1 R2-Fc?C1 (a) (denominado también VEGF trampaR? R2) que tiene la secuencia de nucleótidos expuesta en SEQ I D NO: 1 y la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ I D NO: 2. En una tercera modalidad, la invención caracteriza un método terapéutico de la invención combinado opcionalmente con un segundo agente quimioterapéutico. Los agentes quimioterapéuticos que se pueden combinar con la administración de la trampa de VEGF incluyen, por ejemplo, anticuerpos anti-VEGF, derivados de la antraciclina, tales como doxorubicin o epirubicin taxol, y derivados taxoides tales como paclitaxel (Taxol®) y derivados relacionados. Otros objetivos y ventajas serán aparentes a partir de una revisión de la descripción detallada enseguida. Descripción Detallada antes de que se describan los métodos presentes, se debe entender que esta invención no está limitada a los métodos particulares, y las condiciones experimentales descritas, ya que tales métodos y condiciones pueden variar. Se debe entender también que la terminología utilizada en la presente es para el propósito de describir modalidades particulares solamente, y no se pretende que sea limitativa, puesto que el alcance de la presente invención será limitado solamente por las reivindicaciones adjuntas. Como se usa en esta especificación y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una" y "el/la" incluyen referencias en plural a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. Así, por ejemplo, una referencia a "un método" incluye uno o más métodos, y/o pasos del tipo descrito en la presente y/o que serán aparentes para aquellas personas expertas en la técnica a la lectura de esta descripción y así sucesivamente. A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por alguien de pericia ordinaria en la técnica a la que pertenece esta invención . Aunque se pueden usar cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en la presente en la práctica o prueba de la presente invención, los métodos y materiales preferidos se describen ahora. Descripción General El factor de crecimiento endotelial vascular/factor de permeabilidad vascular (VEGF) fue identificado inicialmente como un factor derivado de un tumor capaz de incrementar la permeabilidad vascular. Se encontró de manera subsiguiente que es un factor proliferante para células endoteliales. En el embrión, el VEGF es absolutamente esencial para el desarrollo de la vasculatura. En el adulto, el VEGF es mejorado en una variedad de procesos normales y patológicos asociados con permeabilidad y angiogénesis vascular incrementadas. La familia de factores de crecimiento angiogénico relacionados con VEGF está constituido por el VEGF mismo (VEGF-A) y las proteínas relacionadas VEGF-B, -C, -D y E, y factor de crecimiento de placenta (PLGF). Además, hay por lo menos cuatro isoformas diferentes de VEGF-A. Sin embargo, como algunos miembros de la familia han sido definidos sólo recientemente, su importancia biológica es todavía muy poco entendida. Las acciones del VEGF y sus factores relacionados son mediadas por un grupo de tres tirosina cinasas receptoras, VEGFR1 , VEGFR2 y VEGFR3. La importancia del VEGF en angiogénesis de tumores se ha demostrado en un número de modelos animales, donde bloquear la señalización de VEGF mediante una variedad de estrategias ha probado ser efectivo en la disminución de angiogénesis e inhibición de crecimiento de tumores (Gourley y Williamson (2000) Curr. Pharm. Des. 6:417-39). Las propiedades de inducción de permeabilidad del VEGF son también de importancia patológica, por ejemplo, en formación de edemas, ascites y efusiones pleurales relacionados con el cáncer. Se ha propuesto el grado de vascularización y de producción de VEGF como factores de prognosis para muchos tipos de malignidades sólidas y hematológicas (revisado por Poon y colaboradores (2001 ) J . Clin. Oncol. 19: 1207-1225). De manera consistente con las predicciones a partir de estudios en animales, el bloqueo del VEG F usando un anticuerpo monoclonal humanizado ha surgido el reportaje de resultados promisorios en pacientes con cáncer, con base en reportes preliminares a partir de ensayos clínicos anteriores (Bergsland y colaboradores (2000) ASCO Resumen #939). El antagonista de trampa de proteína de fusión del VEGF y su habilidad para unir otros miembros de la familia de VEGF, tal como los PIGFs, es un agente terapéutico anticanceroso potente y útil. Definiciones por el término "dosis terapéuticamente efectiva" se quiere decir una dosis que produce el efecto deseado para el cual se administra. La dosis exacta dependerá del propósito del tratamiento, y será verificable por alguien experto en la técnica usando técnicas conocidas (ver, por ejemplo, Lloyd ( 1999) El Arte, la Ciencia y la Tecnología de Formación de Compuestos Farmacéuticos). La eficacia puede ser medida en formas convencionales, dependiendo de la condición que se va a tratar. Para la terapia de cáncer, la eficacia puede ser medida, por ejemplo, mediante la evaluación del tiempo para la progresión del enfermedad (TTP) , o la determinación de los reg ímenes de respuesta (RR). Cantidad terapéuticamente efectiva se refiere también a una concentración de suero objetivo, tal como una concentración de suero en depresión, que ha mostrado ser efectiva en la supresión de los síntomas del enfermedad cuando se mantiene durante un periodo de tiempo. Los términos "cáncer" y "canceroso/a" se refiere a o describe la condición fisiológica en mamíferos que se caracteriza típicamente mejorando el crecimiento celular. Ejemplos de cáncer incluyen , pero no están limitados a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma y leucemia. Más ejemplos particulares de tales cánceres incluyen cáncer de células escamosas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer gastrointestinal, cáncer pancreático, glioblastomas, cáncer cervical, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de pecho, cáncer de próstata, cáncer de colon , cáncer colorectal, carcinoma endometrial , cáncer de tiroides, carcinoma hepático y varios tipos de cáncer de cabeza y y cuello. Más específicamente, los métodos de la invención son útiles para tratar cualquier condición o enfermedad que se mejora o inhibe con un inhibidor de VEGF. En consecuencia, cuando la enfermedad o condición es cáncer, el cáncer tratado mediante el método de la invención es uno que se mejora o inhibe mediante la administración de un inhibidor del VEGF. Por el término "bloqueador", "inhibidor" o "antagonista" se quiere decir una sustancia que retarda o evita una reacción o respuesta química o fisiológica. Los bloqueadores o inhibidores comunes incluyen, pero no están limitados a, moléculas antisentido, anticuerpos, antagonistas y sus derivados. Más específicamente, un ejemplo de un bloqueador o inhibidor de VEGF es un antagonista con base en receptor de VEGF incluyendo, por ejemplo, un anticuerpo anti-VEG F, o un antagonista de trampa de VEGF, tal como VEGFR 1 R2-Fc?C 1 (a) (SEQ ID NOs: 1 -2). Para una descripción completa de antagonistas con base en receptor de VEGF incluyendo VEGFR 1 R2-Fc?C 1 (a), ver la publicación de PCT WO/00/75319.
El término "inserto de paquete" se usa para aludir instrucciones incluidas normalmente en paquetes comerciales de prod uctos terapéuticos, q ue contienen información sobre las indicaciones, uso, dosificación, administración , contraindicaciones y/o advertencias referentes al uso de tales productos terapéuticos. El término "concentración en suero" , "concentración de fármaco en suero" o "concentración de trampa de VEGF en suero" se refiere a la concentración de u n fármaco, tal como el antagonista de trampa de proteína de fusión de VEG F , en el suero o plasma sa ng u íneo de un animal o paciente humano a ser tratado con el fármaco. La concentración en suero se determina de preferencia mediante inmunoensayo. De preferencia , el inmunoensayo es u n ELI SA de acuerdo con el procedimiento descrito en la presente . El término "concentración pico en suero" se refiere a la concentración máxima de fármaco en suero poco después de la entrega del fármaco al animal o paciente h umano, después de que fármaco se ha distribuido en todo el sistema sangu íneo, pero antes de ocurra la distribución significativa en tejidos, metabolismo o excreción del fármaco por el cuerpo. El término "concentración de depresión en suero" se refiere a la concentración del fármaco en suero en u n tiempo después de la entrega de una dosis previa e inmediatamente antes del entrega de la siguiente dosis subsecuente de fármaco en una serie de dosis. Generalmente, la concentración en depresión en suero es una concentración m ín ima de fármaco eficaz sostenida en la serie de administraciones de fármaco. También, la concentración en depresión en suero se tiene frecuentemente como objetivo como una concentración mínima en suero para la eficacia porque representa la concentración en suero a la cual se va administrar otra dosis de fármaco como parte del régimen de tratamiento. Si la entrega de fármaco es mediante administración intravenosa, la concentración en depresión en suero se obtiene de la manera más preferible en 1 día de una entrega de fármaco inicial de carga frontal. Si la entrega de fármaco es mediante administración subcutánea, la concentración pico en suero se obtiene de preferencia en 3 d ías o menos. De acuerdo con invención , la concentración en depresión en suero se obtiene de preferencia en 4 semanas o menos, de preferencia 3 semanas o menos, más preferiblemente 2 semanas o menos, lo más preferible en 1 semana o menos, incluyendo 1 día o menos usando cualquiera de los métodos de entrega de fármaco descritos en la presente. El término "infusión intravenosa" se refiere a la introducción de un fármaco en la vena de un animal o paciente humano en un período de tiempo mayor que aproximadamente 5 minutos, de preferencia entre aproximadamente 30 a 90 minutos, aunque, de acuerdo con la invención , la infusión intravenosa se administra alternativamente durante 10 horas o menos. El término "administración subcutánea" se refiere a la introducción de un fármaco bajo la piel de un animal o paciente humano, de preferencia dentro de una bolsa entre la piel y el tejido subyacente, mediante la entrega sostenida, relativamente lenta a partir de un receptáculo de fármaco. La bolsa se puede crear pellizcando o levantando la piel lejos del tejido subyacente. El término "carga frontal" cuando se refiere a la administración de fármaco quiere decir que describe una dosis mayor inicialmente seguida por la misma dosis o menor en intervalos. La dosis o las dosis mayor(es) inicial(es) significan aumentar más rápidamente la concentración de fármaco en suero del animal o el paciente humano hasta una concentración objetivo en suero eficaz. De acuerdo con la presente invención , la carga frontal se alcanza mediante una dosis o unas dosis entregada(s) durante tres semanas o menos que causa que la concentración en suero del animal o el paciente llegue a una concentración objetivo en depresión en suero. De preferencia , la dosis o serie de dosis de carga frontal inicial se administra en dos semanas o menos, más preferiblemente en 1 semana o menos, incluyendo 1 día o menos. Lo más preferible, cuando la dosis inicial es una sola dosis y no es seguida por una dosis subsiguiente de mantenimiento durante por lo menos 1 semana, la dosis inicial se administra en 1 día o menos. Cuando la dosis inicial es una serie de dosis, cada dosis está separada por lo menos 3 horas, pero no más de 3 semanas o menos, de preferencia 2 semanas o menos, más preferiblemente 1 semana o menos, lo más preferible 1 día o menos. El Antagonista de Trampa de Proteína de Fusión de VEGF En una modalidad preferida, la trampa de VEGF es una proteína de fusión de receptor de Fc que consiste de las porciones de unión de ligando principales de los dominios extracelulares de receptor de VEGFR1 y VEGFR2 humanos fusionados a la porción Fc de lgG1 humano. Específicamente, el antagonista de trampa de VEGF consiste esencialmente de dominio 2 de Ig de VEGFR1, que está fusionado al dominio 3 de Ig de VEGFR2, el cual a su vez está fusionado al dominio de Fc de lgG1 (SEQ ID NO: 2). en una modalidad preferida, un plásmido de expresión que codifica la trampa de VEGF es transfectado en células de CHO, las cuales secretan la trampa de VEGF en el medio de cultivo. La trampa de VEGF resultante es una glicoproteína dimérica con un peso molecular de proteína de 97 kDa y contiene -15% de glicosilación para dar un peso molecular total de 115 kDa. Puesto que la trampa de VEGF aglutina sus ligandos usando los dominios de aglutinación de receptores de alta afinidad, tiene una afinidad mayor para VEGF que la que tienen los anticuerpos monoclonales. La trampa de VEGF aglutina VEGF-A (KD = 0.5 pM), PLGF1 (KD = 1.3 nM) y PLGF2 (KD = 50 pM); la aglutinación para otros miembros de la familia de VEGF no ha sido todavía totalmente caracterizada. Población de Tratamiento El método de la invención se puede usar para tratar tumores que surgen en el cerebro y las meninges, faringe oral, pulmón y árbol bronquial, tracto gastrointestinal, tracto reproductivo masculino y femenino, músculo, hueso, piel, tejido conectivo, sistema inmune, células y médula ósea formadoras de sangre, hígado y tracto urinario y órganos sensitivos especiales, tal como el ojo. Más específicamente , los pacientes h umanos que sufren de carcinoma de células renales , carcinoma pancreático, cáncer de pecho, cáncer de próstata , cáncer colorectal , mesotelioma maligno, mieloma múltiple, cáncer de ovario o melanoma pueden ser tratados con la trampa de VEGF como se describe más adelante. Terapias en Combi nación En n umerosas modalidades, se puede administrar u n antagonista de trampa de proteína de fusión de VEG F en combinación con uno o más compuestos o terapias adicionales, incluyendo u na seg unda molécula de trampa de VEG F . La terapia en combinación incluye la administración de una sola formulación de dosificación farmacéutica que contiene una trampa de VEGF y uno o más agentes ad icionales; así como también la administración de u na trampa de VEG F y uno o más agentes adicionales en su propia formu lación farmacéutica sepa rada para dosificación . Por ejemplo, se pueden administrar una trampa de VEGF y un agente citotóxico, un agente quimioterapéutico o un agente inhibidor de crecimiento , al paciente ju nto con u na composición de dosificación sencilla tal como u na formu lación combinada , o se puede administrar cada agente en una formulación de dosificación separada. Cuando se usan formulaciones de dosificación sepa radas, la proteína de fusión específica para VEGF de la invención y uno o más agentes adicionales pueden ser administrados de manera concu rrente, o en momentos escalonados de manera separada , es decir, secuencialmente. El término "agente citotóxico" como se usa en la presente se refiere a una sustancia que inhibe o evita la función de las células y/o causa la destrucción de células. El término pretende abarcar isótopos radioactivos (por ejemplo I131 , I125, Y90 y Re186), agentes quimioterapéuticos y toxinas tales como toxinas enzimáticamente activas de bacterias, hongos, plantas o de origen animal, o fragmentos de las mismas. Un "agente quimioterapéutico" es un compuesto químico útil en el tratamiento de cáncer. Ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen agentes de alquilación tales como tiotepa y ciclofosfamida (Cytoxan®) sulfonatos de alquilo tales como busulfan , improsulfan y piposulfan ; aziridinas tales como benzodopa, carboquone, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas incluyendo altretamina , trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolomelamina; mostazas de nitrógeno tales como clorambucil, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, hidrocloruro de óxido de mecloretamina, melfalan , novembichin, fenesterina , prednimustína, trofosfamida, uracil mostaza; nitrosureas tales como carmustina, clorozotocin, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos tales como aclacinomisins, actinomicin, autramicin , azaserina, bleomicinas, cactinomicin , caliqueamicin , carabicin, carminomicin, carzinofilin , cromomicinas, daunorubicin , detorubicin, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorubicin , epirubicin, esorubicin, idarubicin, marcellomicin, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicin, olivomicinas, peplomicin, potfiromicin , puromicin , quelamicin, rodorubicin , estreptonigrin, estreptozocin , tubercidin, ubenimex, zinostatin , zorubicin ; anti-metabolitos tales como metotrexato, y 5-fluorouracil (5-FU); análogos de ácido fólico tales como denopterin , metotrexato, pteropterin , trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina , tiamiprina , tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidinas, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina , enocitabina, floxuridina; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona , epitiostanol, mepitioestana, testolactona; anti-adrenales tales como aminoglutetimida, mitotane, trilostane; ácido fólico de reabastecimiento tal como ácido frolínico; aceglatona; glicósido de aldofosfamida; ácido amino levulínico; amsacrina; bestrabucil, bisantrene, edatraxato; defofamina ; demecolcina; diaziquona; elfornitina; acetato de alliptinium; etoglucid ; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol ; nitracrina; pentostatin ; fenamet; pirarubicin; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK®; razoxane; sizofiran; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2, 2', 2"-triclotrietilamina; uretano; vindesina; dacarbazina; mannomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinósido ("Ara-C") ; ciclofosfamida; tiotepa; taxanos, por ejemplo paclitaxel (Taxol®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton , N .J .) y docetaxel (Taxotere®; Aventis Antony, Francia); clorambucil; gemcitabina ; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatin y carboplatin ; vinblastina; platino; etoposide (VP-16) ; ifosfamida; mitomicin C; mitoxantrona; vincristine; vinorelbine;
navelbine; novantrona; teniposido; daunomicín; aminopterin ; xeioda ; ibandronate; CPT-1 1 ; inhibidor RFS 2000 de topoisomerasa; difluorometilornitina (DM FO) ; ácido retinóico;esperamicinas; capecitabina; y sales farmacéuticamente aceptables, ácidos o derivados de cualquiera de los anteriores. También incluidos en esta definición están agentes anti-hormonales que actúan para regular o inhibir la acción de hormonas en tumores, tales como anti-estrógenos incluyendo, por ejemplo, tamoxifen , raloxifene, aromatasa que inhibe 4(5)-imidazoles, 4-hidroxitamoxifen , trioxifen, keoxifen , LY 1 17018, onapristone y toremifene (Fareston); y anti-andrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelin; y sales farmacéuticamente aceptables, ácidos o derivados de cualquiera de los anteriores. Cuando se usa un "agente inhibidor de crecimiento" en la presente, se refiere a un compuesto o composición que inhibe el crecimiento de una célula, especialmente una célula de cáncer ya sea in vitro o in vivo. Ejemplos de agentes inhibidores de crecimiento incluyen que bloquean la progresión del ciclo de la célula (en un sitio diferente a la fase S), tales como agentes que inducen la detención de G 1 y la detención de fase-M . Los bloqueadores de fase M clásicos incluyen las vincas (vincristine y vinblastine), Taxol®, e inhibidores topo II tales como doxorubicin , epirubicín, daunorubicin, etoposide y bleomicin . Estos agentes que detienen G 1 también se extienden en arresto de fase S, por ejemplo, agentes de alquilación de ADN tales como tamoxifen, prednisona, dacarbazina, mecloretrexato, cisplatin, metotrexato, 5-fluorouracil y ara-C. Composiciones Farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas útiles en la práctica del método de la invención incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente activo y un portador farmacéuticamente aceptable. El término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobarlo por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o listado en la U .S. Pharmacopeia u otra farmacopea reconocida generalmente para uso en animales y, más particularmente, en humanos. El término "portador" se refiere a un diluyente, auxiliar, excipiente o vehículo con el cual se puede administrar el terapéutico. Tales portadores farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de cártamo y los similares. Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón , glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, gis, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada en polvo, glicerol, propilén glicol, agua, etanol y los similares. La composición , si se desea , puede contener también cantidades menores de agentes de humectación o emulsificación, o agentes de amortiguación de pH . Estas composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida y los similares. La composición puede formularse como un supositorio, con aglutinantes y portadores tradicionales tales como triglicéridos. La formulación oral puede incluir portadores normales, tales como grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón , estearato de magnesio, sacarina sodio, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Ejemplos de portadores farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E. W. Martin. En una modalidad preferida, la composición se formula de acuerdo con procedimientos de rutina como una composición farmacéutica adaptada para administración intravenosa, subcutánea o intramuscular a seres humanos. Cuando es necesario, la composición puede incluir también un agente de solubilización y un anestésico local tal como lidocaína para aliviar el dolor en el sitio de la inyección. Cuando la composición se va a administrar mediante infusión , se puede surtir con una botella de infusión que contiene agua o salina estéril grado farmacéutico. Cuando la composición se administra mediante inyección, se puede proporcionar una ampolleta de agua o salina estéril para inyección de manera que los ingredientes se puede mezclar antes de la administración. Los agentes activos de la invención se puede formular como formas neutras o de sal. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas con grupos amino libres, tales como aquellas derivadas de ácidos clorhídrico, fosfórico, acético, oxálico, tartárico, etc. , y aquellas formadas con grupos carboxilo libres, tales como aquellas derivadas de hidróxidos de sodio, de potasio, de amonio, de calcio, férricos, isopropilamina , trietilamina, 2-etilamino etanol, histidina, procaína, etc. Artículos de Elaboración En otra modalidad de la invención, se proporciona un artículo de elaboración que contiene materiales útiles para el tratamiento de los desórdenes descritos anteriormente. El artículo de elaboración comprende un contenedor, una etiqueta y un inserto de paquete. Los contenedores adecuados incluyen , por ejemplo, botellas, frascos, jeringas, etc. Los contenedores pueden formarse a partir de una variedad de materiales, tales como vidrio o plástico. El contenedor contiene una composición que es efectiva para tratar la condición y puede tener un orificio de acceso estéril (por ejemplo, el contenedor puede ser una bolsa o un frasco de solución intravenosa que tiene un tapón que se puede perforar por una aguja hipodérmica para inyección). Por lo menos un agente activo en la composición es un antagonista de trampa de proteína de fusión de VEGF. La etiqueta en, o asociada con, el contenedor indica que la composición se usa para tratar la condición de selección . El artículo de elaboración puede comprender además un segundo contenedor que comprende un amortiguador farmacéuticamente aceptable, tal como salina amortiguada con fosfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. Puede incluir además otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y del usuario, que incluyen otros amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas y jeringas. Además, el artículo de elaboración puede comprender un inserto de paquete con instrucciones para uso, incluyendo, por ejemplo, una advertencia de que la composición no se debe usar en combinación con un agente quimioterapéutico del tipo de antraciclina, por ejemplo doxorubicin o epirubicin. Otros aspectos de la invención serán aparentes en el curso de las siguientes descripciones de modalidades de ejemplo que serán para ilustración de la invención y no pretenden ser limitantes de la misma. Ejemplos El siguiente ejemplo se expone para proporcionar a aquellos de pericia ordinaria en la técnica una revelación completa y descripción de cómo hacer y usar los métodos y composiciones de la invención, y no están destinados a limitar el alcance de lo que los inventores consideran como su invención. Se han hecho esfuerzos para asegurar la precisión con respecto a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero se deben tener en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique otra cosa, las partes son partes en peso, el peso molecular es peso molecular promedio, la temperatura está en grados centígrados, y la presión es o está cerca de la atmosférica. Eiemplo 1 : Fármacocinética y Seguridad del Antagonista de Trampa de Proteína de Fusión de VEGF en Primates Se condujeron estudios toxicológicos preclínicos con la trampa de VEG F (SEQ I D NO: 2) en primates y roedores. Estudios toxicológicos de 4 y 13 semanas en monos cynomolgus mostraron que la trampa de VEGF fue bien tolerada cuando se administró de manera subcutánea tres veces por semana en dosis de 1 .5, 5 y 15 mg/kg (estudio de 4 semanas), o dos veces por semana a 1 .5, 5, 15 o 30 mg/kg en el estudio de 13 semanas. La trampa de VEGF no fue altamente inmunogénica después de cuatro semanas en monos; solamente un animal con dosis intermedia desarrolló anticuerpos de bajo título. Eiemplo 2: Tratamiento de Tumores Sólidos o Linfoma no de Hodgkin. Pacientes con tumores sólidos refractarios o linfoma no de Hodgkin que no recibieron tratamiento concurrente para su cáncer se tratan con la trampa de VEGF como sigue. Los niveles de dosis fluctúan desde 0.3 mg/kg hasta 30 mg/kg administradas de manera subcutánea. Cada paciente recibe una sola dosis inicial de la trampa de VEGF seguida por cuatro semanas de observación y muestreo farmacocinético de sangre. Empezando en la quinta semana del estudio, los pacientes reciben una serie de seis inyecciones por semana al nivel de dosis asignado. Los niveles de plasma de la trampa de VEGF y el VEGF, ambos libres y unidos conjuntamente como un complejo, se monitorean . Se evalúa la carga del tumor al principio y al final del periodo de dosificación semanal y periódicamente durante el tratamiento; los pacientes con enfermedad estable, respuestas parciales o completas pueden continuar la dosificación durante hasta un adicional de seis meses en un estudio de continuación. A niveles de dosis mayores donde se podría anticipar la eficacia, los pacientes experimentaron exploraciones de MRl Mejorado de Contraste Dinámico para evaluar los efectos de la administración de la trampa de VEGF en la perfusión del tumor.