KR20150038297A - 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트를 포함하는 제조 물품 - Google Patents

아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트를 포함하는 제조 물품 Download PDF

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KR20150038297A
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실비 아싸두리앙
레미 까스탱
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사노피
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Abstract

패키징 재료, SEQ ID NO:1의 폴리펩티드, 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트 또는 이들의 바이오시밀러 및 유해 사례 또는 유해 반응을 예비 사용자에게 공지하는 인쇄문을 포함하는 라벨을 포함하는 제조 물품.

Description

아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트를 포함하는 제조 물품{ATRICLE OF MANUFACTURE COMPRISING AFLIBERCEPT OR ZIV-AFLIBERCEPT}
본 발명은 SEQ ID NO:1의 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러, 패키징 재료 및 유해 사례 또는 유해 반응을 예비 사용자에게 공지하는 인쇄문을 포함하는 라벨을 포함하는 제조 물품에 관한 것이다. 하나의 구현예에서, 폴리펩티드는 아플리베르셉트이다. 다른 구현예에서, 폴리펩티드는 지브-아플리베르셉트 또는 ZALTRAP®이다.
관련 출원에 대한 참조
본 출원은 2012년 8월 2일에 출원된 U.S. 가출원 일련 번호 61/678,983 및 2012년 8월 3일에 출원된 일련 번호 61/679,490의 이익을 청구하며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
결직장암은 여성에서는 유방암에 이어 두 번째, 남성에서는 폐암 및 전립선암에 이어 세 번째에 해당하는 서방 국가에서 가장 빈번한 종양 유형 중 하나이다. 최종 예후는 질환의 정도에 의존한다. 초기 편재 단계에서의 5년 생존율은 약 90%이지만, 주변 기관(들) 또는 림프절로 퍼진 뒤에는 약 60~65%로 감소되고, 먼 부위로 퍼진 뒤에는 10% 미만이다.
결절 관여 전에 진단되는 경우, 치료는 보통 수술적 절제(및 직장암 환자에 대해서는 방사선치료법) 및 보조 치료법을 위한 임상 시험으로의 잠재적 참여로 제한된다. 결절이 관여된 환자는 질환의 전이성 재발을 방지하기 위해 최초 수술 후 보조 화학치료법에 대한 후보이다. 먼 거리로 퍼지면, 치료는 본질적으로 경감적 화학치료법으로 구성된다.
결직장암종을 갖는 전체 환자의 약 75% 내지 80%는 모든 전체 암종을 수술적으로 제거할 수 있는 단계에 있을 것이다. 그러나 이들 환자의 거의 절반은 결국 전이성 질환으로 사망할 것이다. 또한 환자의 20% 내지 25%는 진단 시 전이성 질환을 나타낸다. 전이가 존재하면, 이용 가능한 병용 치료법을 이용한 중앙값 전체 생존은 20개월 근처이다.
지난 수십 년 간, 5-플루오로우라실(5-FU)은 결직장암에서 화학치료법의 주요 물질이었다. 이 기간 동안, 결직장암 환자 치료에서의 주요 결정인자는 5-FU 투여 일정의 개선이었다.
이들 가운데, 2일에 걸쳐 볼루스/주입으로 제공되는 5-FU의 격월 요법(LV5FU2)은 매월 5일 볼루스 요법(Mayo 요법)에 비해 생존율(RR)의 관점에서(32.6% vs 14.4%), 무진행 생존(PFS)의 관점에서(27.6 vs 22.0주) 및 안전성의 관점에서 더 우수한 것으로 나타났다(de Gramont et al, Journal of Clinical Oncology 1997;15(2):808~815).
그러나 90년대 초에 시작된 2개의 신규 세포독성제 옥살리플라틴, DACH 백금 및 토포이소머라제 I 저해제, 이리노테칸의 개발 전에는 전체 생존(OS)의 통계적으로 유의미한 개선이 나타나지 않았다. 이들 두 신규 제제는 각각 제1선 전이 환경에서의 중앙값 전체 생존이 여러 3상 시험에서 15개월 내지 19개월에 도달하였다.
전이성 결직장암 환자에서 제1선, 이어서 제2선 치료로서 이들 두 약물이 동일한 프로토콜로 순서대로 투여되는 Tournigand 등이 2004년에 공개한 연구에서(Journal of Clinical Oncology 2004;22(2):229~237), 치료 순서와 상관없이 20개월의 중앙값 전체 생존의 역치를 지났다.
최근에는 새로운 치료적 접근이 출현하였다. 이러한 치료법의 하나에는 생물학적 제제인 아플리베르셉트가 관여된다. VEGFR1R2-Fc.DELTA.C1 또는 Flt1D2.Flk1D3.Fc.DELTA.C1로도 불리는 단백질은 동종 이량체로, 각각의 이량체는 2개의 동일한 단량체를 포함하며, 그 각각은 VEGFR1의 신호 서열이 VEGFR1 수용체의 D2 Ig 도메인에 융합되고, 그 자체는 VEGFR2 수용체의 D3 Ig 도메인에 융합되고, 다시 IgG1의 Fc 도메인에 융합되어 포함된 융합 단백질이다.
단백질 사슬은 탄수화물 구조에 기여하는 N-아세틸-글루코사민, 푸코스, 갈락토스, 만노스 및 시알산으로 글리코실화된다. N-연관 올리고당은 주로 0, 1, 또는 2개의 말단 시알산을 갖는 2-말단 구조로 구성된다. 단량체의 아미노산 서열(SEQ ID NO:1)이 도 1에 제공된다.
U.S. 식약청(FDA)에서는 신생혈관(습식) 노년기 황반 변성(AMD) 환자의 치료를 위해 상표명 EYLEA® 하에 아플리베르셉트를 승인하였다. 구체적으로, EYLEA®는 유리체내 주사를 위해 생성되고 가공되고 제형화된 아플리베르셉트에 대한 상표명이다.
AMD 치료에서 아플리베르셉트의 승인된 용도의 견지에서, FDA는 암 치료에서의 화합물 이용을 위해 상이한 명칭(지브-아플리베르셉트)을 제공하도록 요청하였다. 따라서 지브-아플리베르셉트는 정맥내 주입을 통한 주사를 위해 생성되고 가공되고 제형화된 아플리베르셉트를 포함하는 약학 조성물을 나타내기 위해 FDA에서 승인된 미국 채택 명칭(USAN)이다. 지브-아플리베르셉트는 전이성 결직장암(mCRC)의 치료를 위해 상표명 ZALTRAP® 하의 판매를 위해 FDA에서 승인되었다.
유럽 의약국(EMA)은 화합물에 대해 별도의 명칭을 요구하지 않았다. 따라서 유럽 연합에서는 적응증과 상관없이 명칭 "아플리베르셉트"가 이용된다.
ZALTRAP® 및 EYLEA®는 약간 다른 절차에 의해 수득된다. 이들은 모두 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트를 함유하지만, 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트의 응집물의 비가 ZALTRAP® 및 EYLEA®에서 약간 상이하다.
1상 연구(TCD6118)에서, 아플리베르셉트는 진행된 고형암 환자에서 2주 마다 이리노테칸(1일에 180mg/㎡), 류코보린(1일 및 2일에 200mg/㎡) 및 5-FU(1일 및 2일에 볼루스/주입 400/600mg/㎡)와 병용되어 IV 투여되었다. 2주 마다의 아플리베르셉트 4mg/kg 용량이 최적 용량으로 간주되었다.
2상 연구(NCI7498)에서, 아플리베르셉트는 이전에 치료받은 전이성 결직장암 환자에게 투여되었다. 상기 시험은 아플리베르셉트가 이전에 치료받은 MCRC 환자에서 잘 관용됨을 나타내었다. 시험에서는 아플리베르셉트가 단일 제제로서 또는 병용되어 탐색되어야 함을 제시하였다(Tang et al, J Clin Oncol 26: 2008(May 20 suppl; abstr 4027).
그러나 이들 두 연구에서 제공된 결과는 유효성에 대한 통찰을 제공하지 않았다.
또한, 전이성 췌장암에서 아플리베르셉트의 3상 시험은 2009년에 중단되었으며, 비소세포 폐암(NSCLC)의 제2선 치료를 위해 아플리베르셉트를 평가하는 3상 시험의 2011년 데이터는 화학치료법 약물 도세탁셀에 대한 아플리베르셉트의 추가가 도세탁셀과 위약 요법에 비해 전체 생존 개선의 일차 종결점에 대한 사전 특정된 요건을 충족하지 못했음을 나타내었다.
최근에는 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트가 결직장암(CRC), 특히 전이성 결직장암(CRC)을 겪는 환자에서 유의미한 효과를 가질 수 있음이 발견되었다.
결직장암(CRC), 특히 전이성 결직장암(CRC)을 겪는 환자에서 지브-아플리베르셉트를 이용한 임상 시험 동안, 지브-아플리베르셉트의 일부 유해 사례 또는 유해 반응이 보고되었다. 따라서 결직장암 환자의 치료에서 아플리베르셉트의 사용으로 발생하는 유해 사례의 위험을 관리하기 위한 개선된 방법 및 물품이 필요하다.
따라서 지브-아플리베르셉트 또는 아플리베르셉트를 사용한 결직장암(CRC), 특히 전이성 결직장암(CRC)의 치료는 아래 나타낸 환자에 대해 금기된다:
i) 중증 출혈 환자, 또는
ii) 위장관 천공을 겪는 환자, 또는
iii) 상처 치유가 손상된 환자.
임상 시험 동안, 추가 유해 사례 또는 유해 반응이 보고되었다:
· 누공 형성
· 고혈압: 혈압을 모니터하고 고혈압을 치료한다.
· 동맥 혈전색전성 사례(ATE)(예로, 일과성 허혈 발작, 뇌혈관 사고, 협심증):
· 단백뇨: 뇨 단백질을 모니터링한다.
· 중성구감소증 및 중성구감소 합병증:
· 설사 및 탈수: 중증 설사 및 탈수 발생이 증가된다.
· 가역성 후방 백색질뇌병 증후군(RPLS)
이러한 추가 유해 사례 또는 유해 반응의 등급에 따라, 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트의 투여가 중단되거나, 일시적으로 중지되거나, 지연되어야 한다.
따라서 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트를 사용한 결직장암(CRC), 특히 전이성 결직장암(CRC)을 겪는 환자의 치료는 사망을 방지하기 위해 관리되어야 한다.
이제 본 출원인은 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트에 관한 위험의 관리 방법을 발견하였다.
본 발명에 따른 방법은 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트가 결직장암(CRC), 특히 전이성 결직장암(CRC)의 치료를 위해 투여되는 경우, 상기 사례의 위험을 감소시킬 수 있다.
본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 방법, 조성물 및 물품에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은
a) 패키징 재료
b) 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트 또는 ZALTRAP® 및
c) 상기 패키징 내에 함유된 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함하는 제조 물품을 제공하며, 상기 라벨은 예비 사용자에게
i) 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트 또는 ZALTRAP®이 중증 출혈 환자에게 투여되어서는 안 됨, 또는
ii) 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트 또는 ZALTRAP® 치료법이 위장관 천공을 겪는 환자에서 중단되어야 함, 또는
iii) 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트 또는 ZALTRAP® 치료법이 상처 치유가 손상된 환자에서 중단되어야 함을 공지하는 인쇄문을 포함한다.
하나의 구현예에서, 상기 패키징 재료 내에 함유된 라벨 또는 패키지 삽입물은 폴린산, 5-플루오로우라실(5-FU) 및 이리노테칸과 병용되는 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트 또는 ZALTRAP®이 결직장암(CRC) 또는 결직장암(CRC) 증상을 갖는 환자에 대한 것임을 추가로 나타낸다.
추가 구현예에서, 상기 패키징 재료 내에 함유된 라벨 또는 패키지 삽입물은 폴린산, 5-플루오로우라실(5-FU) 및 이리노테칸과 병용되는 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트 또는 ZALTRAP®이 전이성 결직장암(mCRC) 환자에 대한 것임을 추가로 나타낸다.
추가 구현예에서, 상기 패키징 재료 내에 함유된 라벨 또는 패키지 삽입물은 폴린산, 5-플루오로우라실(5-FU) 및 이리노테칸과 병용되는 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트 또는 ZALTRAP®이 옥살리플라틴-함유 요법에 내성이 있거나 그 이후 진행된 전이성 결직장암(mCRC) 환자에 대한 것임을 추가로 나타낸다.
추가 구현예에서, 제조 물품은 (1) 아플리베르셉트 또는 비즈-아플리베르셉트를 포함하는 약학 조성물, (2) 폴린산을 포함하는 약학 조성물, (3) 5-플루오로우라실(5-FU)을 포함하는 약학 조성물 및 (4) 이리노세탄을 포함하는 약학 조성물을 포함하는, 환자에서의 CRC 치료에서 병용하기 위한 약학 조성물을 별도 용기에 포함한다.
추가 구현예에서, 폴리펩티드 아플리베르셉트 또는 비즈-아플리베르셉트를 포함하는 약학 조성물은 고삼투성이다.
추가 구현예에서, 폴리펩티드 아플리베르셉트 또는 비즈-아플리베르셉트를 포함하는 약학 조성물의 삼투압 농도는 500mOsm, 700mOsm, 900mOsm 또는 1000mOsm보다 높다.
추가 구현예에서, 아플리베르셉트 또는 비즈-아플리베르셉트 또는 SEQ ID NO:1의 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러는 시알릴화된다. 추가 구현예에서, 아플리베르셉트 또는 비즈-아플리베르셉트 또는 SEQ ID NO:1의 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러는 약 8몰 내지 약 12몰의 시알산/폴리펩티드몰을 함유한다.
추가 구현예에서, SEQ ID NO:1의 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러는 이량체를 형성한다.
추가 구현예에서, 상기 패키징 재료 내에 함유된 라벨 또는 패키지 삽입물은 4mg/kg의 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트 또는 ZALTRAP®이 2주 마다 1시간에 걸친 정맥내 주입으로 투여됨을 추가로 나타낸다.
추가 구현예에서, 상기 패키징 재료 내에 함유된 라벨 또는 패키지 삽입물은 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트 또는 ZALTRAP®이 정맥내(IV) 푸시 또는 볼루스로 투여되어서는 안 됨을 추가로 나타낸다.
추가 구현예에서, 제조 물품은 100mg/4mL의 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트 또는 ZALTRAP®(25mg/mL) 또는 200mg/8mL의 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트 또는 ZALTRAP®(25mg/mL)을 함유하는 1회용 바이알을 포함한다.
추가 구현예에서, 제조 물품은 상기 라벨 또는 패키지 삽입물이 하기 정보를 포함하는 인쇄문을 포함한다:
Figure pct00001
추가 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트 또는 ZALTRAP®, 폴린산, 5-플루오로우라실(5-FU) 및 이리노테칸을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 결직장암(CRC) 또는 결직장암(CRC) 증상의 치료 방법에 관한 것이며, 여기서:
iv) 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트 또는 ZALTRAP®은 중증 출혈 환자에게 투여되어서는 안 되거나, 또는
v) 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트 또는 ZALTRAP® 치료법은 위장관 천공을 겪는 환자에서 중단되어야 하거나, 또는
vi) 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트 또는 ZALTRAP® 치료법은 상처 치유가 손상된 환자에서 중단되어야 한다.
방법의 하나의 구현예에서, 상기 환자는 이미 CRC 또는 CRC 증상에 대해 치료받았다(제2선 치료임).
추가 구현예에서, CRC는 전이성 결직장암이다.
그러나, 방법은 임의의 다른 암, 예컨대 폐암, 위암, 난소암 및 아플리베르셉트 치료에 감수성인 임의의 다른 암의 치료를 위해 이용될 수 있다.
방법은 단일 제제로서의 아플리베르셉트 또는 암의 다른 화학 분자 또는 생물학적 분자와 병용된 아플리베르셉트를 사용한 암의 치료를 위해 이용될 수 있다. 이러한 생물학적 분자는, 예를 들어 항-Ang2 항체일 수 있다.
추가 구현예에서, 상기 환자는 이전에 화학치료법, 방사선치료법 또는 수술로 치료받았다. 하나의 구현예에서, 상기 환자에서 화학치료법, 방사선치료법 또는 수술이 실패하였다.
추가 구현예에서, 상기 환자는 이전에 옥살리플라틴 또는 베바시주맵 기반 치료법으로 치료받았다.
추가 구현예에서, 상기 환자에서 옥살리플라틴 또는 베바시주맵 기반 치료법이 실패하였다.
추가 구현예에서, 본 발명은 약 200mg/m2 내지 약 600mg/m2로 이루어진 투여량의 폴린산, 약 2000mg/m2 내지 약 4000mg/m2로 이루어진 투여량의 5-플루오로우라실(5-FU), 약 100mg/m2 내지 약 300mg/m2로 이루어진 투여량의 이리노테칸 및 약 1mg/kg 내지 약 10mg/kg으로 이루어진 투여량의 아플리베르셉트가 환자에게 투여되는 방법을 제공한다.
본 출원에서, 제시된 폴린산의 투여량은 폴린산의 라세미체, 즉 D 및 L 형태를 포함하는 투여량으로 이해되어야 한다. L 형태만 사용해야 하는 경우, 투여량은 라세미체에 대해 제시된 투여량의 절반이어야 한다.
다시 말하면, 본원에서 나타낸 약 200mg/m2의 폴린산 투여량은 약 200mg/m2의 라세미체 및 약 100mg/m2의 L 형태에 해당한다.
추가 구현예에서, 본 발명은 약 400mg/m2 투여량의 폴린산, 약 2800mg/m2 투여량의 5-플루오로우라실(5-FU), 약 180mg/m2 투여량의 이리노테칸 및 약 4mg/kg 투여량의 아플리베르셉트가 환자에게 투여되는 방법을 제공한다.
추가 구현예에서, 본 발명은 상기 환자가 약 400mg/m2로 이루어진 투여량의 정맥내 폴린산, 약 2800mg/m2 투여량의 정맥내 5-플루오로우라실(5-FU), 약 180mg/m2로 이루어진 투여량의 정맥내 이리노테칸 및 약 4mg/kg 투여량의 정맥내 아플리베르셉트를 2주 마다 수여받는 방법을 제공한다.
추가 구현예에서, 본 발명은 상기 환자가 정맥내 폴린산, 정맥내 5-플루오로우라실(5-FU), 정맥내 이리노테칸 및 정맥내 아플리베르셉트를 약 9주 내지 약 18주로 이루어진 기간 동안 2주 마다 수여받는 방법을 제공한다.
추가 구현예에서, 본 발명은 상기 환자가 아플리베르셉트 투여 직후 정맥내 폴린산을 수여받는 방법을 제공한다.
추가 구현예에서, 본 발명은 상기 환자가 아플리베르셉트 투여 직후 정맥내 이리노테칸을 수여받는 방법을 제공한다.
추가 구현예에서, 본 발명은 상기 환자가 아플리베르셉트 투여 직후 정맥내 이리노테칸을 거의 90분에 걸쳐 수여받는 방법을 제공한다.
추가 구현예에서, 본 발명은 상기 환자가 아플리베르셉트 투여 직후 정맥내 5-플루오로우라실(5-FU)을 수여받는 방법을 제공한다.
추가 구현예에서, 본 발명은 상기 환자가 아플리베르셉트 투여 직후 정맥내 5-플루오로우라실(5-FU)의 제1량을 그리고 연속 점적으로 제2량을 수여받는 방법을 제공한다.
추가 구현예에서, 본 발명은 상기 환자가 아플리베르셉트 투여 후 약 2분 내지 4분에 걸쳐 정맥내 5-플루오로우라실(5-FU) 약 400mg/m2을 그리고 연속 점적으로 아플리베르셉트 투여 후 약 46시간에 걸쳐 2400mg/m2을 수여받는 방법을 제공한다.
추가 구현예에서, 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트 또는 ZALTRAP은 4mg/kg이 2주 마다 1시간에 걸쳐 정맥내(IV) 주입으로 투여된다. 추가 구현예에서, 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트 또는 ZALTRAP은 치료일에 FOLFIRI 요법의 임의 성분 이전에 투여된다.
아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트 또는 ZALTRAP 치료는 질환 진행 또는 허용 불가능한 독성 전까지 계속된다.
추가 구현예에서, 환자는 간 전이를 갖는다.
추가 양태에서, 본 발명은 SEQ ID NO:1의 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러의 사용 촉진 방법에 관한 것이며, 방법은
a. 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러가 중증 출혈 환자에게 투여되어서는 안 됨, 및/또는
b. 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러가 위장관 천공을 겪는 환자에서 중단되어야 함, 및/또는
c. 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러가 상처 치유가 손상된 환자에서 중단되어야 함으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 메시지를 수신자에게 전달하는 단계를 포함한다.
추가 양태에서, 본 발명은 결직장암(CRC) 환자의 치료에서 SEQ ID NO:1의 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러, 류코보린, 5-플루오로우라실(5-FU) 및 이리노테칸을 포함하는 요법의 안전하고 효과적인 사용을 허용하기 위한 출혈, 위장관 천공 및 손상된 상처 치유의 위험 관리 방법에 관한 것이며, 상기 방법은
a) 환자가 중증 출혈을 나타내는지 평가하고, 그렇지 않은 경우 상기 환자에게 상기 요법을 투여하는 단계;
b) 상기 환자를 위장관 천공 또는 손상된 상처 치유의 징후에 대해 모니터링하는 단계; 및
c) 상기 징후가 나타나는 경우 요법을 중단하는 단계를 포함한다.
하나의 양태에서, 암 또는 암 증상을 갖는 환자의 치료에 사용하기 위한 SEQ ID NO:1의 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러가 제공되며, 여기서
a. 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러는 중증 출혈 환자에게 투여되어서는 안 되고/안 되거나,
b. 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러는 위장관 천공을 겪는 환자에서 중단되어야 하고/하거나,
c. 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러는 상처 치유가 손상된 환자에서 중단되어야 한다.
또 다른 양태에서, 결직장암(CRC) 또는 결직장암(CRC) 증상을 갖는 환자의 치료에 사용하기 위한 폴린산, 5-플루오로우라실(5-FU) 및 이리노세탄과 병용된 치료적 유효량의 SEQ ID NO:1의 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러를 포함하고 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서
a. 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러는 중증 출혈 환자에게 투여되어서는 안 되고/안 되거나,
b. 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러는 위장관 천공을 겪는 환자에서 중단되어야 하고/하거나,
c. 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러는 상처 치유가 손상된 환자에서 중단되어야 한다.
아플리베르셉트의 생산 공정은 재조합-Fc 융합 단백질에 대해 전형적인 것이다. 상류 공정에는 CHO 숙주 세포의 증식 및 재조합 아플리베르셉트의 발현이 포함된다. 하류 공정에는 배양 배지로부터 단백질의 정화 및 정제가 관여된다.
제조 공정은 1개의 작업 세포 은행(WCB) 바이알의 해동 및 접종으로 개시된다. 세포 배양물은 생산 바이오리액터 내로의 접종을 위해 충분한 밀도에 도달할 때까지 증식된다.
하류 공정은 몇몇 크로마토그래피 단계(단백질 A 친화도 크로마토그래피, 양이온 교환 크로마토그래피, 음이온 교환 크로마토그래피 및 소수성 상호작용 크로마토그래피)로 구성되며, 잠재적인 외래 바이러스 제제를 제거하기 위한 바이러스 불활성화 및 여과 단계가 포함된다. 농축/투석여과 단계를 통한 가공 후, 약물 성분이 용기 내로 충전되고 냉동 보관된다.
아플리베르셉트는 WO2006/104852에 기재된 바와 같이 제형화될 수 있다.
특히 Zaltrap은 100mg의 아플리베르셉트를 함유하는 4ml 바이알(25mg/ml) 또는 200mg의 아플리베르셉트를 함유하는 8ml 바이알(25mg/ml)로 제형화된다.
Zaltrap 제형은 또한 수크로스, 염화나트륨, 시트르산나트륨 2수화물, 시트르산 1수화물, 폴리소르베이트 20, 제2인산나트륨 7수화물, 제1인산나트륨 1수화물, 수산화나트륨 및/또는 염화수소산 그리고 주사용수를 함유할 수 있다.
그러나 다른 방식으로 투여하고자 하는 경우, 예를 들어 피하 투여에 의한 경우, 아플리베르셉트가 다르게 제형화될 수 있다.
피하 투여 경로가 이용되는 경우, 아플리베르셉트는 US 8,404,638에 기재된 바와 같이 제형화될 수 있다.
당분야 숙련자는 본 발명을 수행하기 위해 특히 참조로 도입되는 WO2006/104852 또는 WO 00/75319를 참조할 수 있다.
도　1 - 아플리베르셉트 아미노산 서열(SEQ ID NO:1)
도　2 - 전체 생존(개월)-치료군 별 Kaplan-Meier 곡선-ITT 모집단
도　3 - 전체 생존(개월)-서브그룹 분석(포레스트 그래프)-IVRS에 따른 계층화 요인 별-ITT 모집단
도 4 - 전체 생존(개월)-서브그룹 분석(포레스트 그래프)-환자 인구 통계 별-ITT 모집단
도 5 - 전체 생존(개월)-서브그룹 분석(포레스트 그래프)-베이스라인 특징 별-ITT 모집단
도 6 - IRC에 의한 종양 평가 기반 PFS(개월)-서브그룹 분석(포레스트 그래프)-IVRS에 따른 계층화 요인 별-ITT 모집단
정의
5-플루오로우라실(5-FU 또는 f5U)은 암 치료에 사용되는 피리미딘 유사체이다. 이는 자살 저해제로, 티미딜레이트 합성효소의 비가역적 저해를 통해 작용한다. 항대사체로 불리는 약물 패밀리에 속한다.
류코보린으로도 불리는 폴린산은 5-플루오로우라실과의 병용에 사용되는 암 화학치료법에 대한 보조제이다.
이리노테칸은 암 치료를 위해 사용되는 약물이다. 이리노테칸은 토포이소머라제 1 저해제이며, DNA의 풀림을 방지한다.
FOLFIRI는 폴린산, 5-플루오로우라실(5-FU) 및 이리노테칸의 조합으로, 본 문서에 걸쳐 이용될 것이다.
본원에서 이용되는 용어 "바이오시밀러"는 42 U.S.C. 262(k) 하에, 또는 Directive 2001/83/EC의 10(4)조 하에 또는 다른 관할의 대등한 조항 하에 질환 적응증(예로 암)의 치료를 위해 승인된 제품을 나타낸다. 하나의 구현예에서, 바이오시밀러는 결직장암 치료에 대해 승인된다. 다른 구현예에서, 바이오시밀러는 인쇄문으로 하기 실시예 2의 정보를 포함하는 라벨을 포함하여 승인된다.
본 발명은 SEQ ID NO:1의 서열을 갖거나 상기 서열 또는 SEQ ID NO:1과 적어도 97% 동일성을 갖는 서열의 이량체로 구성되는 한, 등록명부에 주어진 이름(예컨대 INN 또는 USAN 명칭)이 무엇이든 간에, 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트의 임의의 바이오시밀러에 관한 것이다.
실시예 1 : EFC10262(VELOUR)/옥살리플라틴 기반 요법의 실패 후 이리노테칸/5-FU 조합(FOLFIRI)으로 치료받는 전이성 결직장암(MCRC) 환자에서 지브-아플리베르셉트 2주 1회 대 위약의 유효성을 비교하는 다국가, 무작위, 이중 맹검 연구
EFC10262는 옥살리플라틴 기반 요법의 실패 후 전이성 결직장암(MCRC) 환자에 대한 제2선 치료로 2주 마다 정맥내 제공되는 이리노테칸 및 5 플루오로우라실 조합(FOLFIRI)과 병용된 4mg/kg 지브-아플리베르셉트를 위약과 비교하는 무작위, 이중 맹검, 다기관 연구로 설계되었다. 각각의 무작위화 환자는 질환 진행, 사망, 또는 허용 불가능한 독성 전까지 치료받았다. EFC10262의 일차 목표는 위약 + FOLFIRI 대비 지브-아플리베르셉트 + FOLFIRI에 대한 전체 생존(OS) 개선을 나타내는 것이었다. 상기 최종 분석을 위해 사전 정의된 통계적 유의성 수준은 O'Brien-Fleming 소요 함수를 이용한 두 중간 분석에 대해 소요된 I형 오류의 조정 후 0.0466이었다.
연구에는 561건의 사망 사례(65% 정보 시간)가 일어났을 때 유효성 목적을 위해 계획된 하나의 공식 중간 분석이 포함되었다. 독립 데이터 모니터링 위원회(DMC)의 요청 시, 315건의 사망 사례(36.5% 정보 분획)가 일어났을 때 유익-위험비의 조기 평가를 제공하기 위해 추가적인 OS 중간 분석이 수행되었다.
전체 0.0499 알파 수준에서 2측 로그 순위 평가를 이용하여 90% 파워로 OS에서 20% 위험률 감소를 검출하기 위해서는 총 863여 사망이 요구되었다. 중앙값 생존 시간은 대조군에 대해 11개월로 예상되었다. 전체 알파 수준은 이차 유효성 종결점인 무진행 생존(0.0001) 및 전체 생존(0.0499) 간에 분할되었다.
대략 1200명의 환자(즉 치료군 당 600명의 환자)가 무작위화되기로 계획되었다. 치료 배정은 베바시주맵 사용 이력(있음 또는 없음) 및 ECOG 수행 상태(PS)(0 vs 1 vs 2)에 따라 계층화되었다.
등록은 2007년 11월에 시작되어 2010년 3월에 종료되었다. 총 1226명의 환자가 무작위화되었다. 유효성 분석은 모든 무작위화 환자에 근거하였다(치료 의향(ITT) 모집단: 위약군에 614명 및 지브-아플리베르셉트군에 612명 환자). 안전성 분석은 모든 치료 환자에 근거하였다(안전성 모집단: 위약군 및 지브-아플리베르셉트군에 각각 605 및 611명 환자). 치료군은 인구 통계, 질환 특징 및 베바시주맵에 대한 사전 노출을 포함하는 사전 항암 치료에 대해 균일하게 밸런스를 맞추었다.
투여량 및 투여 일정
환자에게 배정된 군에 따라 지브-아플리베르셉트 또는 위약을 투여하였다. 그 직후, 환자는 이리노테칸, 5-FU 및 류코보린을 수여받았다(FOLFIRI 요법). 이 치료를 2주 마다 반복하였다.
지브-아플리베르셉트/위약
A군, 지브-아플리베르셉트: 4mg/kg을 2주 마다 1일에 1시간에 걸쳐 IV 투여하거나, 또는
B군, 위약: 4mg/kg을 2주 마다 1일에 1시간에 걸쳐 IV 투여하였다.
FOLFIRI 요법
지브-아플리베르셉트/위약 투여 직후, 모든 환자가
- Y라인을 이용한 백에서 동시에 90분에 걸쳐 수중 5% 덱스트로스 용액(D5W) 500mL 중 이리노테칸 180mg/m2 IV 주입 및 2시간에 걸친 덱스트로-레보지르(dl) 류코보린 400mg/㎡ IV 주입, 이어서
- 2~4분에 걸쳐 제공되는 5-FU 400mg/㎡ IV 볼루스, 이어서
- 46시간에 걸쳐 500mL D5W(권장됨) 중 5-FU 2400mg/㎡ 연속 IV 주입을 수여받았다.
EFC10262의 결과
인구 통계 및 베이스라인 특징
환자 인구 통계 및 베이스라인에서의 특징은 두 치료군이 유사하였다(표 1).
베이스라인에서 환자 인구 통계 및 환자 특징의 요약-ITT 모집단
위약/Folfiri
(N=614) 		지브-아플리베르셉트/Folfiri
(N=612) 		전체
(N=1226)
성별[n(%)]
수 614 612 1226
남성 353(57.5%) 365(59.6%) 718(58.6%)
여성 261(42.5%) 247(40.4%) 508(41.4%)
연령(세)
수 614 612 1226
중앙값 61.0 61.0 61.0
평균(SD) 60.2(10.8) 59.5(10.5) 59.8(10.7)
최소 : 최대 19 : 86 21 : 82 19 : 86
연령 클래스[n(%)]
수 614 612 1226
65 미만 376(61.2%) 407(66.5%) 783(63.9%)
65 이상 75 미만 199(32.4%) 172(28.1%) 371(30.3%)
75 이상 39(6.4%) 33(5.4%) 72(5.9%)
인종[n(%)]
수 614 612 1226
서양인/백인 523(85.2%) 548(89.5%) 1071(87.4%)
흑인 27(4.4%) 16(2.6%) 43(3.5%)
아시아인/동양인 51(8.3%) 35(5.7%) 86(7.0%)
기타 13(2.1%) 13(2.1%) 26(2.1%)
지역
수 614 612 1226
서유럽 217(35.3%) 208(34.0%) 425(34.7%)
동유럽 136(22.1%) 161(26.3%) 297(24.2%)
북아메리카 75(12.2%) 63(10.3%) 138(11.3%)
남아메리카 56(9.1%) 62(10.1%) 118(9.6%)
기타 국가 130(21.2%) 118(19.3%) 248(20.2%)
주: 기타 국가 = 호주, 뉴질랜드, 남아프리카 및 한국
초기 진단 시의 질환 특징 및 진단부터 무작위화까지의 시간은 두 치료군에서 유사하였다(표 2).
초기 진단 시의 질환 특징-ITT 모집단
위약/Folfiri
(N=614) 		지브-아플리베르셉트/Folfiri
(N=612) 		전체
(N=1226)
일차 부위[n(%)]
수 614 612 1226
결장 302(49.2%) 289(47.2%) 591(48.2%)
직장구불결장 136(22.1%) 123(20.1%) 259(21.1%)
직장 174(28.3%) 197(32.2%) 371(30.3%)
기타 2(0.3%) 3(0.5%) 5(0.4%)
　　　- cea & ck20 양성-일차 결직장으로 추정됨 1(0.2%) 0 1(<0.1%)
　　　- 맹장 0 1(0.2%) 1(<0.1%)
　　　- 결장 + 맹장 0 1(0.2%) 1(<0.1%)
　　　- 결직장으로 추정됨, cea 양성이고 20년 이전에 결장암 병력 있음 0 1(0.2%) 1(<0.1%)
　　　- 동시적인 일차 맹장 및 직장 1(0.2%) 0 1(<0.1%)
조직학 유형[n(%)]
수 614 612 1226
선암종 614(100%) 612(100%) 1226(100%)
최초 진단부터 무작위화까지의 시간(개월) [n(%)]*
수 614 611 1225
평균(SD) 20.88(21.10) 20.98(24.08) 20.93(22.62)
중앙값 13.67 14.62 14.26
최소 : 최대 2.4 : 214.7 2.1 : 325.1 2.1 : 325.1
*최초 진단일이 누락된 경우, 그 달의 첫 날로 간주됨
환자 책임
전체, 30.4%의 무작위화 환자가 베바시주맵 사용 계층에 할당되었다(표 3).
계층화 요인 별 무작위화 환자의 요약(IVRS에 따라)-ITT 모집단
계층화 요인 위약/Folfiri
(N=614) 		지브-아플리베르셉트/Folfiri
(N=612) 		전체
(N=1226)
ECOG PS[n(%)]
0 350(57.0%) 349(57.0%) 699(57.0%)
1 250(40.7%) 250(40.8%) 500(40.8%)
2 14(2.3%) 13(2.1%) 27(2.2%)
베바시주맵 사용 이력[n(%)]
있음 187(30.5%) 186(30.4%) 373(30.4%)
없음 427(69.5%) 426(69.6%) 853(69.6%)
주: ECOG: 동부 종양 협력 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group), PS: 수행 상태, IVRS: 상호 음성 반응 시스템(Interactive Voice Response System)
투여량 및 기간
중앙값 전체 연구 치료 노출(즉, 두 연구 약물 지브-아플리베르셉트/위약 및 FOLFIRI 모두, 또는 이들 중 하나만)은 위약 및 지브-아플리베르셉트 치료군에서 각각 8.0 및 9.0사이클이었다(표 4).
전체 연구 치료 노출의 요약-안전성 모집단
위약/Folfiri
(N=605) 		지브-아플리베르셉트/Folfiri
(N=611)
환자가 수여받은 사이클의 수
합계 6127 6358
평균(SD) 10.1(8.1) 10.4(7.6)
중앙값 8.0 9.0
최소 : 최대 1 : 67 1 : 50
SD: 표준 편차
지브-아플리베르셉트/위약 주입의 중앙값 수는 위약 및 지브-아플리베르셉트 치료군에서 각각 8.0 및 7.0이었다(표 5). 중앙값 상대 용량 강도는 위약에서의 92%에 비해 지브-아플리베르셉트에서 83%였다.
지브-아플리베르셉트/위약에 대한 노출-안전성 모집단
위약/Folfiri
(N=605) 		지브-아플리베르셉트/Folfiri
(N=611)
환자가 수여받은 사이클의 수
합계 6035 5632
평균(SD) 10.0(8.0) 9.2(7.2)
중앙값 8.0 7.0
최소 : 최대 1 : 67 1 : 35
1 24(4.0%) 43(7.0%)
2 32(5.3%) 52(8.5%)
3 85(14.0%) 70(11.5%)
4 31(5.1%) 45(7.4%)
5 32(5.3%) 43(7.0%)
6 45(7.4%) 29(4.7%)
7 29(4.8%) 28(4.6%)
8 34(5.6%) 29(4.7%)
9 45(7.4%) 29(4.7%)
10 21(3.5%) 28(4.6%)
11~15 112(18.5%) 94(15.4%)
16~20 57(9.4%) 68(11.1%)
21~25 28(4.6%) 34(5.6%)
25 초과 30(5.0%) 19(3.1%)
지브-아플리베르셉트/위약에 대한 노출 기간(주)
수 605 611
평균(SD) 22.3(17.5) 21.7(16.7)
중앙값 18.0 17.9
최소 : 최대 2 : 135 2 : 85
수여받은 총 누적 용량(mg/kg)
수 605 611
평균(SD) 39.63(31.65) 35.69(27.96)
중앙값 32.00 28.00
최소 : 최대 0.6 : 266.4 3.8 : 140.0
실제 용량 강도(mg/kg/주)
수 605 611
평균(SD) 1.78(0.25) 1.55(0.44)
중앙값 1.84 1.66
최소 : 최대 0.3 : 2.1 0.1 : 2.1
상대 용량 강도
수 605 611
평균(SD) 0.89(0.12) 0.78(0.22)
중앙값 0.92 0.83
최소 : 최대 0.2 : 1.1 0.1 : 1.1
수여받은 사이클의 수: 적어도 1용량의 지브-아플리베르셉트/위약 주입을 갖는 사이클의 수.
이리노테칸 주입의 중앙값 수는 위약 및 지브-아플리베르셉트 치료군에서 각각 8.0 및 9.0이었다(표 6). 중앙값 상대 용량 강도는 위약군에서의 91%에 비해 지브-아플리베르셉트군에서 84%였다. 두 환자가 이리노테칸을 수여받지 않음이 주지된다; 용량은 누적 용량, 실제 및 상대 용량 강도의 계산을 위해 0과 같게 고려되었다.
이리노테칸에 대한 노출-안전성 모집단
위약/Folfiri
(N=605) 		지브-아플리베르셉트/Folfiri
(N=611)
환자가 수여받은 사이클의 수
합계 5992 6157
평균(SD) 9.9(7.8) 10.1(7.4)
중앙값 8.0 9.0
최소 : 최대 1 : 67 1 : 50
1 23(3.8%) 34(5.6%)
2 29(4.8%) 39(6.4%)
3 87(14.4%) 64(10.5%)
4 33(5.5%) 36(5.9%)
5 29(4.8%) 37(6.1%)
6 48(7.9%) 31(5.1%)
7 27(4.5%) 27(4.4%)
8 32(5.3%) 29(4.8%)
9 47(7.8%) 29(4.8%)
10 21(3.5%) 38(6.2%)
11~15 114(18.9%) 111(18.2%)
16~20 58(9.6%) 78(12.8%)
21~25 31(5.1%) 35(5.7%)
25 초과 25(4.1%) 22(3.6%)
이리노테칸에 대한 노출 기간(주)
수 604 610
평균(SD) 22.2(17.2) 23.5(16.9)
중앙값 18.1 21.0
최소 : 최대 2 : 135 2 : 105
수여받은 총 누적 용량(mg/㎡)
수 605 611
평균(SD) 1736.30(1355.52) 1730.37(1273.76)
중앙값 1440.00 1472.50
최소 : 최대 0.0 : 11948.1 0.0 : 9046.1
실제 용량 강도(mg/㎡/주)
수 605 611
평균(SD) 78.82(11.74) 73.59(13.68)
중앙값 82.08 75.60
최소 : 최대 0.0 : 95.0 0.0 : 95.0
상대 용량 강도
수 605 611
평균(SD) 0.88(0.13) 0.82(0.15)
중앙값 0.91 0.84
최소 : 최대 0.0 : 1.1 0.0 : 1.1
수여받은 사이클의 수: 적어도 1용량의 이리노테칸 주입을 갖는 사이클의 수.
5-FU 주입의 중앙값 수는 위약 및 지브-아플리베르셉트 치료군에서 각각 8.0 및 9.0이었다(표 7). 중앙값 상대 용량 강도는 위약군에서의 91%에 비해 지브-아플리베르셉트군에서 83%였다. 두 환자가 5-FU을 수여받지 않음이 주지된다; 용량은 누적 용량, 실제 및 상대 용량 강도의 계산을 위해 0과 같은 것으로 고려되었다.
5-FU에 대한 노출-안전성 모집단
위약/Folfiri
(N=605) 		지브-아플리베르셉트/Folfiri
(N=611)
환자가 수여받은 사이클의 수
합계 6030 6155
평균(SD) 10.0(7.9) 10.1(7.4)
중앙값 8.0 9.0
최소 : 최대 1 : 67 1 : 50
1 22(3.6%) 35(5.7%)
2 28(4.6%) 39(6.4%)
3 88(14.6%) 63(10.3%)
4 33(5.5%) 35(5.7%)
5 28(4.6%) 37(6.1%)
6 48(8.0%) 32(5.2%)
7 27(4.5%) 28(4.6%)
8 33(5.5%) 28(4.6%)
9 47(7.8%) 29(4.7%)
10 20(3.3%) 39(6.4%)
11~15 114(18.9%) 113(18.5%)
16~20 59(9.8%) 77(12.6%)
21~25 28(4.6%) 35(5.7%)
25 초과 28(4.6%) 21(3.4%)
5-FU에 대한 노출 기간(주)
수 603 611
평균(SD) 22.4(17.5) 23.5(16.9)
중앙값 18.1 21.0
최소 : 최대 2 : 135 2 : 105
수여받은 총 누적 용량(mg/㎡)
수 605 611
평균(SD) 27142.02(21341.89) 26644.81(19245.24)
중앙값 22400.00 22702.44
최소 : 최대 0.0 : 185874.8 409.0 : 126701.4
실제 용량 강도(mg/㎡/주)
수 605 611
평균(SD) 1227.42(190.51) 1140.36(214.35)
중앙값 1276.38 1165.56
최소 : 최대 0.0 : 1477.3 177.0 : 1491.3
상대 용량 강도
수 605 611
평균(SD) 0.88(0.14) 0.81(0.15)
중앙값 0.91 0.83
최소 : 최대 0.0 : 1.1 0.1 : 1.1
수여받은 사이클의 수: 적어도 1용량의 5-FU 주입을 갖는 사이클의 수.
EFC10262의 결과
1. 전체 생존
ITT 모집단에 대한 컷오프 날짜(2011년 2월 7일)에서의 중앙값 추적 시간은 22.28개월이었다(도 2 및 표 8). 연구는 위약 대비 지브-아플리베르셉트를 선호하는 전체 생존에서의 유의차를 나타내며 그 일차 종결점에 부합하였다(계층화 HR: 0.817, 95.34% CI: 0.713 내지 0.937; p = 0.0032). 위험비는 위약 대비 지브-아플리베르셉트로 18.3%의 사망 위험 감소로 나타난다(95.34 CI: 6.3% 내지 28.7%). 무작위화 12 및 18개월 후, 추산된 생존 가능성은 각각 위약군에서 50.3% 및 지브-아플리베르셉트군에서 56.1%, 위약군에서 30.9% 및 지브-아플리베르셉트군에서 38.5%였다. 중앙값 전체 생존은 지브-아플리베르셉트 및 위약 치료군에서 각각 13.50개월 vs 12.06개월이었다. 민감도 분석 및 서브그룹 분석은 매우 일관된 치료 효과를 나타내어 일차 종결점에 대한 결과 강도를 확인시켰다.
전체 생존(개월)-치료군 별 Kaplan-Meier 생존 추산치-일차 분석-무작위화 시 계층화 요인에 따른 계층화(IVRS)-ITT 모집단
사례 또는 검토까지의 시간 위약/Folfiri
(N=614) 		지브-아플리베르셉트/Folfiri
(N=612)
전체
사망 사례 수, n/N(%) 460/614 (74.9%) 403/612 (65.8%)
중앙값 전체 생존(95.34% CI)(개월) 12.06(11.072 내지 13.109) 13.50(12.517 내지 14.949)
위험 환자 수
3개월 573 566
6개월 485 498
9개월 401 416
12개월 286 311
18개월 131 148
24개월 51 75
생존 가능성(95.34% CI)
3개월 0.935(0.915 내지 0.955) 0.931(0.911 내지 0.951)
6개월 0.791(0.759 내지 0.824) 0.819(0.788 내지 0.850)
9개월 0.654(0.616 내지 0.692) 0.687(0.650 내지 0.725)
12개월 0.503(0.462 내지 0.543) 0.561(0.521 내지 0.602)
18개월 0.309(0.269 내지 0.348) 0.385(0.343 내지 0.427)
24개월 0.187(0.149 내지 0.225) 0.280(0.237 내지 0.324)
계층화 로그 순위 평가 p-값a 대 위약/Folfiri - 0.0032
계층화 위험비(95.34% CI)a 대 위약/Folfiri - 0.817(0.713 내지 0.937)
컷오프 날짜 = 2011년 2월 7일
중앙값 추적 시간 = 22.28개월
a: ECOG 수행 상태(0 vs 1 vs 2) 및 IVRS에 따른 베바시주맵 사용 이력(있음 vs 없음)에 따라 계층화됨. 유의성 역치는 O'Brien-Fleming 알파 소요 함수를 이용하여 0.0466으로 설정된다.
전체 생존(OS)의 서브그룹 분석
서브그룹 분석은 치료군 및 계층화 요인 간 임의의 유의미한 상호작용을 나타내지 않아(2측 10% 수준에서), 치료 효과가 서브그룹에 걸쳐 일관되었음을 시사한다. 이를 표 9 및 도 3, 4 및 5에 나타낸다.
전체 생존(개월)-서브그룹 분석의 요약-IVRS에 따른 계층화 요인 별-ITT 모집단
위약/Folfiri
중앙값(개월)(95.34% CI) 		지브-아플리베르셉트/Folfiri
중앙값(개월)(95.34% CI) 		위험비 (95.34% CI) 대 위약/Folfiri 상호작용 a 에 대한 P-값
전체 환자 12.1(11.07 내지 13.11) 13.5(12.52 내지 14.95) 0.817(0.713 내지 0.937)
베바시주맵 사용 이력
없음 12.4(11.17 내지 13.54) 13.9(12.71 내지 15.64) 0.788(0.669 내지 0.927) 0.7231
있음 11.7(9.82 내지 13.77) 12.5(10.78 내지 15.51) 0.862(0.673 내지 1.104)
ECOG PS
0 14.1(12.88 내지 16.62) 16.9(14.78 내지 18.79) 0.768(0.635 내지 0.928) 0.5668
1 10.1(9.20 내지 11.53) 10.7(9.36 내지 12.35) 0.869(0.71 내지 1.063)
2 4.4(1.97 내지 10.02) 2.8(0.92 내지 9.82) 0.978(0.43 내지 2.221)
컷오프 날짜 = 2011년 2월 7일
중앙값 추적 시간 = 22.28개월
a: 요인, 치료 효과 및 요인 상호작용에 의한 치료를 포함하는 Cox 비례 위험 모델로부터의 상호작용 평가
OS에 대한 치료 효과는 연구 도입 시 베이스라인 특징에 대해 서브그룹에 걸쳐 일관되었다. 치료군 및 간 전이 요인의 존재 간 상호작용이 10% 수준에서 유의미하여, '간 전이 또는 다른 전이 없음' 군(HR(95.34% CI): 0.868(0.742 내지 1.015))에 비해 '간 전이만 있음' 군(HR(95.34% CI): 0.649(0.492 내지 0.855))에서 더 높은 치료 효과를 시사함이 주지된다(정량적 상호작용, p=0.0899). 이를 표 10에 나타낸다.
전체 생존(개월)-서브그룹 분석의 요약-베이스라인 특징 별-ITT 모집단
위약/Folfiri
중앙값(개월)(95.34% CI) 		지브-아플리베르셉트/Folfiri
중앙값(개월)(95.34% CI) 		위험비(95.34% CI) vs 위약/Folfiri 상호작용 a 에 대한 P-값
전체 환자 12.1(11.07 내지 13.11) 13.5(12.52 내지 14.95) 0.817(0.713 내지 0.937)
고혈압 병력
없음 11.7(10.41 내지 13.11) 12.7(11.17 내지 14.39) 0.883(0.74 내지 1.054) 0.1309
있음 12.7(10.78 내지 14.00) 15.5(12.91 내지 18.56) 0.714(0.577 내지 0.884)
관여된 전이 기관의 수
1 초과 10.5(9.72 내지 12.06) 12.1(10.71 내지 13.11) 0.825(0.692 내지 0.982) 0.6992
1 이하 13.7(12.29 내지 16.30) 16.0(14.42 내지 20.86) 0.767(0.618 내지 0.953)
간 전이만
없음 12.3(11.07 내지 13.73) 13.2(12.06 내지 15.28) 0.868(0.742 내지 1.015) 0.0899
있음 11.4(9.86 내지 12.88) 14.4(12.68 내지 18.04) 0.649(0.492 내지 0.855)
일차 종양의 위치
결장 10.6(9.66 내지 12.06) 12.9(11.50 내지 16.16) 0.739(0.607 내지 0.899) 0.1421
직장구불결장/기타 14.1(12.71 내지 17.08) 14.3(12.35 내지 16.39) 1.039(0.772 내지 1.4)
직장 12.6(10.35 내지 14.55) 13.5(11.93 내지 15.87) 0.806(0.629 내지 1.031)
중앙값 추적 시간 = 22.28개월
a: 요인, 치료 효과 및 요인 상호작용에 의한 치료를 포함하는 Cox 비례 위험 모델로부터의 상호작용 평가
2. IRC에 의한 종양 평가에 기반한 무진행 생존
PFS에 대한 최종 분석은 OS의 이차 중간 분석 시점(즉 컷오프 날짜 = 2010년 5월 6일)에 수행되었다. 무진행 생존(PFS)의 개선이 위약 치료군 환자 대비 지브-아플리베르셉트 치료군 환자에서 나타났다(계층화 HR: 0.758, 99.99%CI: 0.578 내지 0.995; p = 0.00007). 중앙값 PFS는 지브-아플리베르셉트군에서 6.90개월 및 위약군에서 4.67개월이었다(표 11).
IRC에 의한 종양 평가에 기반한 PFS(개월)-치료군 별 Kaplan-Meier 생존 추산치-무작위화 시 계층화 요인(IVRS)에 따라 계층화됨-ITT 모집단
사례 또는 검열까지의 시간 위약/Folfiri
(N=614) 		지브-아플리베르셉트/Folfiri
(N=612)
전체
사례의 수, n/N(%) 454/614(73.9%) 393/612(64.2%)
중앙값 PFS(99.99% CI)(개월) 4.67(4.074 내지 5.552) 6.90(5.881 내지 7.852)
위험 수
3개월 355 420
6개월 171 247
9개월 94 99
12개월 46 43
18개월 9 7
생존 가능성(99.99% CI)
3개월 0.664(0.587 내지 0.741) 0.793(0.727 내지 0.859)
6개월 0.390(0.306 내지 0.475) 0.573(0.488 내지 0.659)
9개월 0.254(0.174 내지 0.334) 0.313(0.222 내지 0.404)
12개월 0.146(0.076 내지 0.216) 0.166(0.085 내지 0.246)
18개월 0.043(0.000 내지 0.091) 0.051(0.000 내지 0.108)
계층화 로그 순위 평가 p-값a
대 위약/Folfiri		 - 0.00007
계층화 위험비(99.99% CI)a 대
위약/Folfiri		 - 0.758(0.578 내지 0.995)
컷오프 날짜 = 2010년 5월 6일
a: IVRS에 따른 ECOG 수행 상태(0 vs 1 vs 2) 및 베바시주맵 사용 이력(있음 대 없음) 상 계층화
유의성 역치는 0.0001로 설정된다.
무진행 생존의 서브그룹 분석
무진행 생존(PFS)을 표 12 및 도 6에 나타낸 바와 같이 서브그룹에서 분석하였다. 치료군 및 계층화 요인 간 상호작용은 관찰되지 않았다(표 12).
IRC에 의한 종양 평가에 기반한 PFS(개월)-서브그룹 분석의 요약-IVRS에 따른 계층화 요인 별-ITT 모집단
위약/Folfiri
중앙값(개월)(99.99% CI) 		지브-아플리베르셉트/Folfiri
중앙값(개월)(99.99% CI) 		위험비 (99.99% CI) 대 위약/Folfiri 상호작용 a 에 대한 P-값
전체 환자 4.7(4.07 내지 5.55) 6.9(5.88 내지 7.85) 0.758(0.578 내지 0.995)
베바시주맵 사용 이력
없음 5.4(4.17 내지 6.70) 6.9(5.82 내지 8.15) 0.797(0.58 내지 1.096) 0.6954
있음 3.9(2.86 내지 5.42) 6.7(4.76 내지 8.74) 0.661(0.399 내지 1.095)
ECOG PS
0 5.4(4.24 내지 6.77) 7.2(6.37 내지 8.87) 0.761(0.529 내지 1.094) 0.1958
1 4.1(2.83 내지 5.55) 5.6(4.60 내지 7.46) 0.749(0.494 내지 1.135)
2 2.0(1.18 내지 5.75) 2.7(0.53 내지 12.88) 0.618(0.11 내지 3.476)
컷오프 날짜 = 2010년 5월 6일
a: 요인, 치료 효과 및 요인 상호작용에 의한 치료를 포함하는 Cox 비례 위험 모델로부터의 상호작용 평가
PFS에 있어서, 치료군 및 인구 통계 변수 또는 지역 간 유의미한 상호작용은 나타나지 않았다.
PFS에 대한 치료 효과는 연구 도입 시의 베이스라인 특징에 대해 서브그룹에 걸쳐 일관되었다. OS 상에 주지되었던 간 전이 요인의 존재 및 치료군 간 상호작용이 10% 수준에서 역시 유의미하여, '간 전이만 있음' 군(HR(99.99%CI): 0.547(0.313 내지 0.956))이 '간 전이 또는 기타 전이 없음' 군(HR(99.99%CI): 0.839(0.617 내지 1.143))에 비해 더 높은 치료 효과를 시사하였음이 주지된다(정량적 상호작용, p=0.0076).
PFS에 대한 두 민감성 분석 결과는 일차 PFS 분석에서와 일치하였다. 또한 종양 평가를 위한 프로토콜에 정의된 일정 준수를 평가하였으며, 치료군 간 불균형은 나타나지 않았다.
3. 전체 반응률
전체 반응률-IRC에서 검토됨-은 지브-아플리베르셉트 치료군이 위약 치료군에 비해 유의미하게 더 높았다: 각각 19.8%(95%CI: 16.4% 내지 23.2%) vs 11.1%(95%CI: 8.5% 내지 13.8%)(표 13).
IRC에 의한 전체 목표 반응률의 요약-반응률에 대해 평가 가능한 환자 모집단
위약/Folfiri
(N=530) 		지브-아플리베르셉트/Folfiri
(N=531)
최고 전체 반응[n(%)]
완전 반응 2(0.4%) 0
부분 반응 57(10.8%) 105(19.8%)
질환 안정화 344(64.9%) 350(65.9%)
질환 진행 114(21.5%) 55(10.4%)
평가 불가능함 13(2.5%) 21(4.0%)
전체 반응
반응자(완전 반응 또는 부분 반응) 59(11.1%) 105(19.8%)
95% CIa 8.5% 내지 13.8% 16.4% 내지 23.2%
계층화된 Cochran-Mantel-Haenszel 평가 p-값b 대 위약/Folfiri - 0.0001
a일반 근사로 추산됨
bIVRS에 따른 ECOG 수행 상태(0 vs 1 vs 2) 및 베바시주맵 사용 이력(있음 대 없음) 상 계층화.
4. 추가 항암 치료법
두 치료군에서 전체 60% 환자가 추가 항종양 치료법을 수여받았다(표 14).
첫 번째 추가 항암 치료법의 요약-ITT 모집단
위약/Folfiri
(N=614) 		지브-아플리베르셉트/Folfiri
(N=612)
적어도 하나의 추가 치료법[n(%)]
있음 366(59.6%) 364(59.5%)
없음 248(40.4%) 248(40.5%)
첫 번째 추가 치료법의 유형[n(%)]
전신 항암 치료 303/366(82.8%) 296/364(81.3%)
방사선치료법 43/366(11.7%) 34/364(9.3%)
수술 20/366(5.5%) 34/364(9.3%)
최종 IV부터 첫 번째 추가 전신 항암 치료법까지의 시간(개월)a
수 297 293
평균(SD) 1.87(1.71) 2.37(2.45)
중앙값 1.35 1.58
최소 : 최대 0.3 : 14.0 0.2 : 20.5
최종 IV부터 첫 번째 추가 방사선치료법까지의 시간(개월)a
수 43 33
평균(SD) 3.02(3.86) 3.25(3.38)
중앙값 1.31 2.07
최소 : 최대 0.4 : 16.5 0.6 : 14.6
최종 IV부터 첫 번째 추가 수술까지의 시간(개월)a
수 20 34
평균(SD) 1.62(1.41) 2.42(2.08)
중앙값 1.15 1.48
최소 : 최대 0.4 : 7.2 0.2 : 8.5
전신 항암 치료법에는 화학치료법 및 생물학적 제제가 포함된다. 각 분류(전신 항암 치료, 방사선치료법 또는 수술)에서 추가 치료법의 최초 날짜만 유지된다.
a최종 IV부터 첫 번째 추가 치료법까지의 시간은 무작위화되었지만 치료받지 않은 환자에 대해서는 계산되지 않는다.
각 군에서 약 32%의 환자가 "생물학적 제제를 포함하는 추가 항암 치료를 수여받는다(표 15).
모든 추가 항암 치료법의 요약-ITT 모집단
위약/Folfiri
(N=614) 		지브-아플리베르셉트/Folfiri
(N=612)
임의의 추가 치료법 366(59.6%) 364(59.5%)
수술 31(5.0%) 47(7.7%)
방사선치료법 81(13.2%) 79(12.9%)
전신 항암 치료 329(53.6%) 329(53.8%)
생물학적 제제/소분자 197(32.1%) 195(31.9%)
세툭시맵 91(14.8%) 108(17.6%)
베바시주맵 75(12.2%) 55(9.0%)
파니투무맵 52(8.5%) 52(8.5%)
기타 14(2.3%) 21(3.4%)
화학치료법 297(48.4%) 287(46.9%)
플루오로피리미딘 233(37.9%) 223(36.4%)
이리노테칸 160(26.1%) 174(28.4%)
기타 79(12.9%) 71(11.6%)
옥살리플라틴 66(10.7%) 53(8.7%)
기타a 6(1.0%) 5(0.8%)
a: 치료의 정확한 성질이 알려지지 않은 위약 대조군 평가에 무작위화된 환자 포함
환자는 화학치료법 및 생물학적 제제 둘 다에서 카운트될 수 있다(분류는 추가될 수 없다).
5. 안전성
유해 사례
모든 등급의 치료 유래 유해 사례가 두 치료군의 거의 100% 환자에서 보고된 반면, 3~4등급 사례의 발생은 지브-아플리베르셉트 치료군에서 더 높았다(83.5% vs 62.5%).
유해 사례로 인한 연구 치료의 영구 중단율은 지브-아플리베르셉트 치료군에서 더 높았다(26.8% vs 12.1%). 유해 사례로 인한 조기 치료 중단에 대해서도 유사한 패턴이 관찰되었다(19.5% vs 2.8%). 조기 치료 중단은 지브-아플리베르셉트/위약 계속 중 FOLFIRI의 조기 중단, 또는 FOLFIRI 계속 중 지브-아플리베르셉트/위약의 중단에 해당한다.
최종 투여 30일 내에, 각각의 지브-아플리베르셉트 및 위약군에서 각각 37(6.1%) 및 29(4.8%)명의 환자가 결과적으로 최종 투여 30일내(지브-아플리베르셉트 및 위약군에서 각각 28 vs 17명) 또는 30일 후(위약 및 지브-아플리베르셉트군에서 각각 9 vs 12명) 사망으로 이어지는 유해 사례를 경험하였다. 여기에는 질환 진행으로 인한 사망이 포함되었다.
안전성 데이터의 요약을 표 16, 표 17 및 표 18에 나타낸다.
가장 빈번한 TEAE의 요약: 지브 - 아플리베르셉트군에서 발생률 20% 이상(또는 지브-아플리베르셉트군에서 발생률 20% 미만 및 Δ전체 등급 5% 이상)-안전성 모집단
환자%(안전성 모집단 중) 위약/Folfiri
N = 605 		지브-아플리베르셉트/Folfiri
N = 611 		Δ≥10%
전체 등급 		5≤Δ<10%
전체 등급 		Δ≥2%
등급 3/4
전체 등급 등급 3/4 전체 등급 등급 3/4
발생률 20% 이상( 지브 - 아플리베르셉트군 )
설사(PT) 56.5 7.8 69.2 19.3 X X
무력 상태(HLT) 50.2 10.6 60.4 16.9 X X
위염 & 궤양(HLT) 34.9 5.0 54.8 13.7 X X
오심(PT) 54.0 3.0 53.4 1.8
감염(SOC) 32.7 6.9 46.2 12.3 X X
고혈압(그룹화) 10.7 1.5 41.4 19.3 X X
GI 및 복통(HLT) 29.1 3.3 34.0 5.4
구토(PT) 33.4 3.5 32.9 2.8
식욕 감퇴(PT) 23.8 1.8 31.9 3.4 X
체중 감소(PT) 14.4 0.8 31.9 2.6 X
코피(PT) 7.4 0 27.7 0.2 X
탈모(PT) 30.1 NA 26.8 NA
발성장애(PT) 3.3 0 25.4 0.5 X
근골격 & 연결조직 통증 & 불편감(HLT) 21.2 2.3 23.1 1.3
변비(PT) 24.6 1.0 22.4 0.8
두통(PT) 8.8 0.3 22.3 1.6 X
발생률 20% 미만( 지브 - 아플리베르셉트군 ) 및 Δ전체 등급 5% 이상
수족증후군(PT) 4.3 0.5 11.0 2.8 X
탈수(PT) 3.0 1.3 9.0 4.3 X
피부 과다색소침착(PT) 2.8 0 8.2 0 X
Medra 분류: SOC(신체 기관 클래스), HLT(고수준 용어), PT(바람직한 용어).
그룹화: 선택된 PT의 그룹화
Δ: 위약 대비 지브-아플리베르셉트군에서의 발생률 차이
안전성, 환자의 수(%)의 개요-안전성 모집단
위약/Folfiri
(N=605) 		지브-아플리베르셉트/Folfiri
(N=611)
임의의 TEAE가 있는 환자 592(97.9%) 606(99.2%)
임의의 3~4등급 TEAE가 있는 환자 378(62.5%) 510(83.5%)
임의의 심각한 TEAE가 있는 환자 198(32.7%) 294(48.1%)
사망으로 이어지는 임의의 TEAE가 있는 환자 29(4.8%) 37(6.1%)
사망으로 이어지는 임의의 관련 TEAE가 있는 환자 3(0.5%) 6(1.0%)
영구 치료 중단으로 이어지는 임의의 TEAE가 있는 환자 73(12.1%) 164(26.8%)
조기 치료 중단으로 이어지는 임의의 TEAE가 있는 환자 17(2.8%) 119(19.5%)
주: 유해 사례는 MedDRA 버전 MEDDRA13.1을 이용해서 기록되고 NCI CTC 버전 3.0을 이용해서 등급화된다.
선택된 유해 반응 및 실험실 수치:
위약/
FOLFIRI
(N=605) 		ZALTRAP/
FOLFIRI
(N=611)
일차 신체 기관 클래스
바람직한 용어(%) 		전체 등급 등급 3~4 전체 등급 등급 3~4
감염 및 감염증
요도 감염 6% 0.8% 9% 0.8%
혈액 및 림프계 장애
백혈구감소증 72% 12% 78% 16%
중성구감소증 57% 30% 67% 37%
혈소판감소증 35% 2% 48% 3%
대사 및 영양 장애
식욕 감퇴 24% 2% 32% 3%
탈수 3% 1% 9% 4%
신경계 장애
두통 9% 0.3% 22% 2%
혈관 장애
고혈압 11% 1.5% 41% 19%
호흡, 흉부 및 종격 장애
코피 7% 0 28% 0.2%
발성장애 3% 0 25% 0.5%
호흡곤란 9% 0.8% 12% 0.8%
입인두통 3% 0 8% 0.2%
콧물 2% 0 6% 0
위장관 장애
설사 57% 8% 69% 19%
위염 33% 5% 50% 13%
복통 24% 2% 27% 4%
상부 복통 8% 1% 11% 1%
치핵 2% 0 6% 0
직장 출혈 2% 0.5% 5% 0.7%
직장통증 2% 0.3% 5% 0.3%
피부 및 피하 조직 장애
수족증후군 4% 0.5% 11% 3%
피부 과다색소침착 3% 0 8% 0
신장 및 비뇨 장애
단백뇨* 41% 1% 62% 8%
혈청 크레아티닌 증가 19% 0.5% 23% 0
일반 장애 및 투여 부위 상태
피로 39% 8% 48% 13%
무력증 13% 3% 18% 5%
실험실 조사 수치
AST 증가 54% 2% 62% 3%
ALT 증가 39% 2% 50% 3%
체중 감소 14% 0.8% 32% 3%
주: 유해 사례는 MedDRA 버전 MEDDRA13.1을 이용해서 기록되고 NCI CTC 버전 3.0을 이용해서 등급화된다.
*임상 및 실험실 데이터의 편집.
5. 결론
연구는 그 일차 종결점에 부합하였고, 위약과 비교 시 지브-아플리베르셉트군의 전체 생존이 유의미하게 개선되었다.
또한 이차 유효성 종결점(PFS 및 RR)에서 유의미한 개선이 나타났다.
안전성 프로필은 배경 화학치료법의 공지된 독성(예컨대 설사, 위염, 감염, 중성구감소증/중성구감소 합병증)이 증가된 항-VEGF 치료에서와 질적으로 일치하였다.
실시예 2: US 승인: 전체 처방 정보
전체 처방 정보
Figure pct00002
1 적응증 및 용도
5-플루오로우라실, 류코보린, 이리노테칸-(FOLFIRI)과 병용된 ZALTRAP은 옥살리플라틴-함유 요법에 내성이 있거나 그 이후 진행된 전이성 결직장암(mCRC) 환자에 대한 것이다[임상 연구(14) 참고].
2 투여량 및 투여
2.1 권장 용량 및 일정
2주 마다 1시간에 걸쳐 정맥내(IV) 주입으로 ZALTRAP 4mg/kg을 투여한다. 치료 당일 FOLFIRI 요법의 임의 성분 이전에 ZALTRAP을 투여한다[임상 연구(14) 참고].
질환 진행 또는 허용 불가능한 독성 전까지 ZALTRAP 사용을 계속한다.
2.2 용량 변경/치료 지연 권장사항
다음의 경우, ZALTRAP 사용을 중단한다:
· 중증 출혈[상자로 표시한 경고, 경고 및 주의사항(5.1) 참고]
· 위장관 천공[상자로 표시한 경고, 경고 및 주의사항(5.2) 참고]
· 손상된 상처 치유[상자로 표시한 경고, 경고 및 주의사항(5.3) 참고]
· 누공 형성[경고 및 주의사항(5.4) 참고]
· 고혈압 위기상황 또는 고혈압 뇌병증[경고 및 주의사항(5.5) 참고]
· 동맥 혈전색전성 사례[경고 및 주의사항(5.6) 참고]
· 콩팥 증후군 또는 혈전성 미세혈관병증(TMA)[경고 및 주의사항(5.7) 참고]
· 가역성 후방 백색질뇌병 증후군(RPLS)[경고 및 주의사항(5.10) 참고]
다음 경우에는 ZALTRAP 사용을 일시 중지한다:
· 선택 수술의 적어도 4주 전[경고 및 주의사항(5.3) 참고]
· 재발성 또는 중증 고혈압의 경우, 제어될 때까지. 재개 시 ZALTRAP 용량을 2mg/kg으로 영구 감소시킨다[경고 및 주의사항(5.5) 참고].
· 24시간 당 2g의 단백뇨의 경우. 단백뇨가 24시간 당 2g 미만이 되면 재개한다. 재발성 단백뇨의 경우, 단백뇨가 24시간 당 2g 미만이 될까지 ZALTRAP 사용을 중지하고, 이후 ZALTRAP 용량을 2mg/kg으로 영구 감소시킨다[경고 및 주의사항(5.7) 참고].
이리노테칸, 5-플루오로우라실(5-FU), 또는 류코보린 관련 독성에 대해서는 현재의 해당 처방 정보를 참조한다.
2.3 투여를 위한 준비
사용 전에 바이알을 눈으로 확인한다. ZALTRAP은 투명한 무색 내지 담황색 용액이다. 용액이 변색되거나 혼탁한 경우 또는 용액에 입자가 함유된 경우, 바이알을 사용하지 않는다. 초기 천자 후 바이알에 다시 넣지 않는다. 바이알에 남은 모든 미사용 부분은 폐기한다. 처방 용량의 ZALTRAP을 빼내어 0.9% 염화나트륨 용액, USP 또는 주사용 5% 덱스트로스 용액, USP 중에 희석하여 최종 농도 0.6~8mg/mL을 얻는다. 비스(2-에틸헥실)프탈레이트(DEHP) 함유 폴리염화비닐(PVC) 주입 백 또는 폴리올레핀 주입 백을 이용한다.
4시간까지 2~8℃(36~46°F)에 희석된 ZALTRAP을 보관한다. 주입 백에 남은 모든 미사용 부분은 폐기한다.
2.4 투여
0.2마이크론 폴리에테르설폰 필터를 통해 1시간에 걸친 정맥내 주입으로 희석된 ZALTRAP 용액을 투여한다. 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF) 또는 나일론으로 제조된 필터는 이용하지 않는다.
정맥내(IV) 푸시 또는 볼루스로 투여하지 않는다.
동일한 주입 백 또는 정맥내 라인에서 ZALTRAP을 다른 약물과 조합하지 않는다.
다음 재료 중 하나로 제조된 주입 세트를 이용해서 ZALTRAP을 투여한다:
· DEHP 함유 PVC
· 트리옥틸-트리멜리테이트(TOTM) 함유 DEHP 비함유 PVC
· 폴리프로필렌
· 폴리에틸렌이 라이닝된 PVC
· 폴리우레탄
3 투여 형태 및 강도
ZALTRAP은 다음과 같이 제공된다:
· 100mg/4mL(25mg/mL) 용액, 일회용 바이알
· 200mg/8mL(25mg/mL) 용액, 일회용 바이알
4 금기사항
없음
5 경고 및 주의사항
5.1 출혈
ZALTRAP으로 치료받은 환자는 중증의, 그리고 때때로 치명적인 출혈 사례를 포함하는 증가된 출혈 위험을 갖는다. mCRC 환자에서, 출혈(전체 등급)은 위약/FOLFIRI로 치료받은 환자의 19% 대비 ZALTRAP/FOLFIRI로 치료받은 환자의 38%에서 보고되었다. 위장관 출혈, 혈뇨 및 시술 후 출혈을 포함하는 3~4등급 출혈 사례는 위약/FOLFIRI로 치료받은 환자의 1% 대비 ZALTRAP/FOLFIRI로 치료받은 환자의 3%에서 보고되었다. 치명적 사례를 포함한 중증 두개내 출혈 및 폐 출혈/객혈도 ZALTRAP을 수여받은 환자에서 일어났다.
출혈 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링한다. 중증 출혈 환자에서는 ZALTRAP 사용을 개시하지 않는다. 중증 출혈이 발생한 환자에서는 ZALTRAP 사용을 중단한다[투여량 및 투여(2.2) 참고].
5.2 위장관 천공
치명적 GI 천공을 포함하는 위장관(GI) 천공이 ZALTRAP을 수여받는 환자에서 일어날 수 있다. 세 3상 위약 대조 임상 연구(결직장암, 췌장암 및 폐암 모집단)에 걸쳐, GI 천공의 발생률(전체 등급)은 ZALTRAP으로 치료받은 환자에 대해 0.8% 및 위약으로 치료받은 환자에 대해 0.3%였다. 3~4등급 GI 천공 사례는 ZALTRAP으로 치료받은 환자의 0.8% 및 위약으로 치료받은 환자의 0.2%에서 일어났다.
GI 천공 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링한다. GI 천공을 겪는 환자에서는 ZALTRAP 치료법을 중단한다[투여량 및 투여(2.2) 참고].
5.3 손상된 상처 치유
ZALTRAP은 동물 모델에서 상처 치유를 손상시킨다[비임상 독성(13.2) 참고]. 3등급의 손상된 상처 치유가 ZALTRAP/FOLFIRI 요법으로 치료받은 2명의 환자(0.3%)에서 보고되었고 위약/FOLFIRI 요법으로 치료받은 환자에서는 보고되지 않았다.
선택적 수술의 적어도 4주 전에는 ZALTRAP 사용을 중지한다. 대수술 후에는 적어도 4주간 그리고 수술 상처가 완전 치유될 때까지 ZALTRAP 사용을 재개하지 않는다. 중심 정맥 접근 포트 배치, 생검 및 발치와 같은 소수술에 대해서는 수술 상처가 완전 치유되면 ZALTRAP 사용을 개시/재개할 수 있다. 상처 치유가 손상된 환자에서는 ZALTRAP 사용을 중단한다[투여량 및 투여(2.2) 참고].
5.4 누공 형성
위장관 및 비위장관 부위가 관여된 누공 형성은 ZALTRAP으로 치료받은 환자에서 더 높은 발생률로 일어난다. mCRC 환자에서, 누공(항문, 장방광루, 장피부, 결장질, 장 부위)은 ZALTRAP/FOLFIRI 요법으로 치료받은 611명 환자 중 9명(1.5%) 그리고 위약/FOLFIRI 요법으로 치료받은 605명 환자 중 3명(0.5%)에서 보고되었다. 3등급 GI 누공 형성은 ZALTRAP으로 치료받은 2명의 환자(0.3%) 그리고 1명의 위약 치료 환자(0.2%)에서 일어났다.
누공이 발생한 환자에서는 ZALTRAP 치료법을 중단한다[투여량 및 투여(2.2) 참고].
5.5 고혈압
ZALTRAP은 3~4등급 고혈압 위험을 증가시킨다. NYHA 클래스 III 또는 IV의 심부전 환자에 대해 ZALTRAP을 투여하는 임상 시험 경험은 없다. mCRC 환자에서, 3등급 고혈압(기존 항-고혈압 치료법의 조정 또는 둘 이상의 약물 치료를 필요로 하는 것으로 정의됨)이 위약/FOLFIRI로 치료받은 환자의 1.5% 및 ZALTRAP/FOLFIRI로 치료받은 환자의 19%에서 보고되었다. 4등급 고혈압(고혈압 위기)은 ZALTRAP/FOLFIRI로 치료받은 1명의 환자(0.2%)에서 보고되었다. 3~4등급 고혈압이 발생한 ZALTRAP/FOLFIRI 치료 환자 가운데 54%가 치료의 최초 2사이클 동안 개시되었다.
ZALTRAP 치료 동안 2주 마다 또는 임상적으로 제시되는 바에 따라 보다 빈번히 혈압을 모니터링한다. 적절한 항-고혈압 치료법으로 치료하고 혈압을 주기적으로 계속 모니터링한다. 제어되지 않는 고혈압 환자에서는 제어될 때까지 ZALTRAP 사용을 일시 중지하고, 후속 사이클에 대해 ZALTRAP 용량을 2mg/kg으로 영구 감소시킨다. 고혈압 위기 또는 고혈압 뇌병증 환자에서는 ZALTRAP 사용을 중단한다[투여량 및 투여(2.2) 참고].
5.6 동맥 혈전색전성 사례
일과성 허혈 발작, 뇌혈관 사고 및 협심증을 포함하는 동맥 혈전색전성 사례(ATE)는 ZALTRAP을 수여받은 환자에서 더 빈번하게 일어났다. mCRC 환자에서, ATE는 ZALTRAP/FOLFIRI로 치료받은 환자의 2.6% 및 위약/FOLFIRI로 치료받은 환자의 1.7%에서 보고되었다. 3~4등급 사례는 ZALTRAP/FOLFIRI로 치료받은 11명의 환자(1.8%) 및 위약/FOLFIRI로 치료받은 4명의 환자(0.7%)에서 일어났다.
ATE를 겪는 환자에서는 ZALTRAP 사용을 중단한다[투여량 및 투여(2.2) 참고].
5.7 단백뇨
중증 단백뇨, 콩팥 증후군 및 혈전성 미세혈관병증(TMA)은 ZALTRAP으로 치료받는 환자에서 더 빈번하게 일어났다. mCRC 환자에서, 단백뇨는 위약/FOLFIRI로 치료받은 환자의 41%에 비해 ZALTRAP/FOLFIRI로 치료받은 환자의 62%에서 보고되었다. 3~4등급 단백뇨는 위약/FOLFIRI로 치료받은 환자의 1%에 비해 ZALTRAP/FOLFIRI로 치료받은 환자의 8%에서 일어났다[유해 반응(6.1) 참고]. 콩팥 증후군은 위약/FOLFIRI로 치료받은 환자에서는 일어나지 않은 것에 비해 ZALTRAP/FOLFIRI로 치료받은 2명의 환자(0.5%)에서 일어났다. TMA는 전체 연구에 걸쳐 등록된 2258명의 암 환자 중 3명에서 보고되었다.
ZALTRAP 치료법 동안 단백뇨의 발생 또는 악화에 대해 소변 딥스틱 분석 및 뇨 단백질 크레아틴비(UPCR)로 단백뇨를 모니터링한다. UPCR이 1 초과인 환자에서는 24시간 소변을 수집한다.
단백뇨가 24시간 당 2g 이상인 경우 ZALTRAP 투여를 중지하고, 단백뇨가 24시간 당 2g 미만인 경우 재개한다. 재발하는 경우, 단백뇨가 24시간 당 2g 미만일 때까지 사용을 중지한 뒤 ZALTRAP 용량을 2mg/kg로 영구 감소시킨다. 콩팥 증후군 또는 TMA가 발생한 환자에서는 ZALTRAP 사용을 중단한다[투여량 및 투여(2.2) 참고].
5.8 중성구감소증 및 중성구감소 합병증
ZALTRAP을 수여받는 환자에서는 중성구감소 합병증(열성 중성구감소증 및 중성구감소 감염)이 더 높은 발생률로 일어났다. mCRC 환자에서, 3~4등급 중성구감소증은 위약/FOLFIRI로 치료받은 환자의 30%에 비해 ZALTRAP/FOLFIRI로 치료받은 환자의 37%에서 일어났다[유해 반응(6.1) 참고]. 3~4등급 열성 중성구감소증은 위약/FOLFIRI로 치료받은 환자의 2%에 비해 ZALTRAP/FOLFIRI로 치료받은 환자의 4%에서 일어났다. 3~4등급 중성구감소 감염/패혈증은 ZALTRAP/FOLFIRI로 치료받은 환자의 1.5% 및 위약/FOLFIRI로 치료받은 환자의 1.2%에서 일어났다.
베이스라인에서 그리고 각 사이클의 ZALTRAP 사용 개시 전에 차별 계수로 CBC를 모니터링한다. 중성구 수가 1.5 x 109/L 이상일 때까지 ZALTRAP/FOLFIRI 사용을 지연시킨다.
5.9 설사 및 탈수
중증 설사의 발생률은 ZALTRAP/FOLFIRI로 치료받은 환자에서 증가된다. mCRC 환자에서, 3~4등급 설사는 위약/FOLFIRI로 치료받은 환자의 8%에 비해 ZALTRAP/FOLFIRI로 치료받은 환자의 19%에서 보고되었다. 3~4등급 탈수는 위약/FOLFIRI로 치료받은 환자의 1%에 비해 ZALTRAP/FOLFIRI로 치료받은 환자의 4%에서 보고되었다[유해 반응(6.1) 참고]. 설사 발생률은 65세 미만 환자에 비해 65세 이상 연령의 환자에서 증가된다[노인 사용(8.5) 참고]. 노령 환자를 설사에 대해 면밀히 모니터링한다.
5.10 가역성 후방 백색질뇌병 증후군(RPLS)
RPLS(후방 가역성 뇌병증 증후군으로도 알려져 있음)는 ZALTRAP 단독치료법 또는 화학치료법과 병용되어 치료받은 3795명의 환자 중 0.5%에서 보고되었다. MRI로 RPLS를 확진하고 RPLS가 발생한 환자에서 ZALTRAP 사용을 중단한다. 증상은 보통 수일 내에 해결되거나 개선되지만, 일부 환자는 지속되는 신경학적 후유증 또는 사망을 겪었다[투여량 및 투여(2.2) 참고].
6 유해 반응
다음의 심각한 유해 반응은 라벨의 다른 곳에서 논의된다:
· 출혈[상자로 표시한 경고, 경고 및 주의사항(5.1) 참고]
· 위장관 천공[상자로 표시한 경고, 경고 및 주의사항(5.2) 참고]
· 손상된 상처 치유[상자로 표시한 경고, 경고 및 주의사항(5.3) 참고]
· 누공 형성[경고 및 주의사항(5.4) 참고]
· 고혈압[경고 및 주의사항(5.5) 참고]
· 동맥 혈전색전성 사례[경고 및 주의사항(5.6) 참고]
· 단백뇨[경고 및 주의사항(5.7) 참고]
· 중성구감소증 및 중성구감소 합병증[경고 및 주의사항(5.8) 참고]
· 설사 및 탈수[경고 및 주의사항(5.9) 참고]
· 가역성 후방 백색질뇌병 증후군(RPLS)[경고 및 주의사항(5.10) 참고]
6.1 임상 시험 경험
임상 시험은 다양한 설계 하에 상이한 환자 모집단에서 수행되므로, 하나의 임상 시험에서 보고된 유해 반응률은 다른 임상 시험에서 보고된 비율과 쉽게 비교될 수 없고, 임상 실시에서 실제 관찰되는 비율을 반영하지 못할 수 있다.
FOLFIRI와 병용된 ZALTRAP의 안전성이 무작위화(1:1), 이중 맹검, 위약-대조 3상 연구에서 2주(1사이클) 마다 정맥내 ZALTRAP 4mg/kg(N=611) 또는 위약(N=605)으로 치료받은 1216명의 이전에 치료받은 전이성 결직장암 환자(연구 1)에서 평가되었다. 환자는 중앙값 9사이클의 ZALTRAP/FOLFIRI 또는 8사이클의 위약/FOLFIRI를 수여받았다.
빈도를 감소시키기 위해 ZALTRAP/FOLFIRI군에서 더 높은 발생률(2% 이상의 군 간 차이)로 보고된 가장 일반적인 유해 반응(전체 등급, 20% 이상의 발생률)은 백혈구감소증, 설사, 중성구감소증, 단백뇨, AST 증가, 위염, 피로, 혈소판감소증, ALT 증가, 고혈압, 체중 감소, 식욕 감퇴, 코피, 복통, 발성장애, 혈청 크레아티닌 증가 및 두통이었다(표 1 참고).
빈도를 감소시키기 위해 ZALTRAP/FOLFIRI군에서 더 높은 발생률(2% 이상의 군 간 차이)로 보고된 가장 일반적인 3~4등급 유해 반응(5% 이상)은 중성구감소증, 설사, 고혈압, 백혈구감소증, 위염, 피로, 단백뇨 및 무력증이었다(표 1 참고).
ZALTRAP/FOLFIRI 요법으로 치료받은 환자의 1% 이상에서 영구 중단으로 이어진 가장 빈번한 유해 반응은 무력증/피로, 감염, 설사, 탈수, 고혈압, 위염, 정맥 혈전색전증 사례, 중성구감소증 및 단백뇨였다.
ZALTRAP 용량은 환자의 5%에서 위약 용량 변경에 비해 환자의 17%에서 감소되고/되거나 생략되었다. 위약/FOLFIRI로 치료받은 환자의 43%에 비해 ZALTRAP/FOLFIRI로 치료받은 환자의 60%에서 7일 초과의 사이클 지연이 일어났다. FOLFIRI와 병용된 ZALTRAP을 수여받는 환자에서 발생률은 5% 이상(전체 등급)이었고 위약/FOLFIRI에 비해 ZALTRAP/FOLFIRI로 치료받은 환자에서 2% 이상의 더 높은 빈도로 일어난 연구 1에서의 연구 치료 동안 가장 일반적인 유해 반응 및 실험실 비정상 수치를 표 19에 나타낸다.
연구 1에서 선택된 유해 반응 및 실험실 수치:
위약/
FOLFIRI
(N=605)		 ZALTRAP/
FOLFIRI
(N=611)
일차 신체 기관 클래스
바람직한 용어(%) 감염 및 감염증		 전체 등급 등급 3~4 전체 등급 등급 3~4
요도 감염 6% 0.80% 9% 0.80%
혈액 및 림프계 장애
백혈구감소증 72% 12% 78% 16%
중성구감소증 57% 30% 67% 37%
혈소판감소증 35% 2% 48% 3%
대사 및 영양 장애
식욕 감퇴 24% 2% 32% 3%
탈수 3% 1% 9% 4%
신경계 장애
두통 9% 0.30% 22% 2%
혈관 장애
고혈압 11% 1.50% 41% 19%
호흡, 흉부 및 종격 장애
코피 7% 0 28% 0.20%
발성장애 3% 0 25% 0.50%
호흡곤란 9% 0.80% 12% 0.80%
입인두통 3% 0 8% 0.20%
콧물 2% 0 6% 0
위장관 장애
설사 57% 8% 69% 19%
위염 33% 5% 50% 13%
복통 24% 2% 27% 4%
상부 복통 8% 1% 11% 1%
치핵 2% 0 6% 0
직장 출혈 2% 0.50% 5% 0.70%
직장통증 2% 0.30% 5% 0.30%
피부 및 피하 조직 장애
수족증후군 4% 0.50% 11% 3%
피부 과다색소침착 3% 0 8% 0
신장 및 비뇨 장애
단백뇨* 41% 1% 62% 8%
혈청 크레아티닌 증가 19% 0.50% 23% 0
일반 장애 및 투여 부위 상태
피로 39% 8% 48% 13%
무력증 13% 3% 18% 5%
실험실 조사 수치
AST 증가 54% 2% 62% 3%
ALT 증가 39% 2% 50% 3%
체중 감소 14% 0.8% 32% 3%
주: 유해 반응은 MedDRA 버전 MEDDRA13.1을 이용해서 기록되고 NCI CTC 버전 3.0을 이용해서 등급화된다.
*임상 및 실험실 데이터의 편집
요도 감염, 코인두염, 상기도 감염, 폐렴, 카테터 삽입 감염 및 치아 감염을 포함하는 감염은 위약/FOLFIRI을 수여받은 환자(33%, 전체 등급; 7%, 3~4등급)에 비해 ZALTRAP/FOLFIRI을 수여받은 환자(46%, 전체 등급; 12%, 3~4등급)에서 더 높은 빈도로 일어났다.
mCRC 환자에서, 중증 과민 반응이 ZALTRAP/FOLFIRI(0.3%) 및 위약/FOLFIRI(0.5%)에서 보고되었다.
mCRC 환자에서, 주로 심부 정맥 혈전증 및 폐 색전증으로 구성된 정맥 혈전색전증 사례(VTE)가 ZALTRAP/FOLFIRI로 치료받은 환자의 9% 및 위약/FOLFIRI로 치료받은 환자의 7%에서 일어났다. 3~4등급 VTE는 ZALTRAP/FOLFIRI로 치료받은 환자의 8% 및 위약/FOLFIRI로 치료받은 환자의 6%에서 일어났다. 폐 색전증은 ZALTRAP/FOLFIRI로 치료받은 환자의 5% 및 위약/FOLFIRI로 치료받은 환자의 3.4%에서 일어났다.
6.2 면역원성
모든 치료 단백질과 마찬가지로, 면역원성의 가능성이 존재한다. 15개의 연구를 통한 다양한 암 환자에서, 환자의 1.4%(41/2862)가 베이스라인에서 항-산물 항체(APA)에 대해 양성으로 평가되었다. APA 개발 발생률은 정맥내 지브-아플리베르셉트를 수여받은 환자에서 3.1%(53/1687) 및 위약을 수여받은 환자에서 1.7%(19/1134)였다. APA에 대해 양성으로 평가되고 추가 평가를 위해 충분한 표본을 가진 환자 가운데, 48명의 지브-아플리베르셉트 치료 환자 중 17명 그리고 40명의 위약 수여 환자 중 2명에서 중화 항체가 검출되었다.
평균 비-지브-아플리베르셉트 최저 농도는 전체 모집단에 비해 양성 중화 항체를 갖는 환자에서 더 낮았다. 유효성 및 안전성에 대한 중화 항체의 영향은 제한된 이용 가능 데이터에 근거하여 평가될 수 없었다.
면역원성 데이터는 분석의 민감도 및 특이도에 크게 의존한다. 또한, 분석에서 관찰된 항체 양성의 발생률은 표본 취급, 표본 수집 시점, 동시 사용 약제 및 내재 질환을 포함하는 몇몇 요인에 의해 영향을 받을 수 있다. 이러한 이유로, ZALTRAP에 대한 항체의 발생률과 다른 산물에 대한 항체의 발생률을 비교하는 것은 오인을 일으킬 수 있다.
7 약물 상호작용
ZALTRAP에 대한 전용 약물-약물 상호작용 연구는 수행된 바 없다. 연구 간 비교 및 모집단 약동학 분석에 근거한 지브-아플리베르셉트 및 이리노테칸/SN-38 또는 5-FU 간 임상적으로 중요한 약동학적 약물-약물 상호작용은 확인되지 않았다.
8 특정 모집단에서의 사용
8.1 임신부
임신부 분류 C
위험 요약
임신 여성에서의 ZALTRAP을 사용한 적절하고 잘 대조된 연구는 없다. ZALTRAP은 권장 용량에서의 인간 노출보다 낮은 노출 수준에서 토끼에 배아독성이고 기형유발성이었으며, 외형, 내장 및 골격 태아 이상의 발생률이 증가하였다. ZALTRAP은 잠재적 유익이 태아에 대한 잠재적 위험을 정당화하는 경우에만 임신 동안 사용되어야 한다.
동물 데이터
지브-아플리베르셉트는 3mg/kg 이상의 평가된 모든 정맥내 용량에서 임신 토끼의 기관발생 동안 3일 마다 투여 시 배아-태아 독성을 일으켰다. 유해한 배아-태아 효과에는 착상 후 상실 및 외형(전신부종, 배꼽 탈장, 가로막 탈장 및 복벽파열증, 구개열, 손발가락 결손증 및 폐쇄증), 내장(심장, 대혈관 및 동맥 내) 및 골격 태아 이상(융합 척추, 흉골분절 및 갈비뼈; 과다 궁 및 갈비뼈 및 불완전 골화)의 발생률 증가가 포함되었다. 토끼에 대한 3mg/kg 용량의 투여는 권장 용량의 환자에서 AUC의 약 30%인 전신 노출(AUC)을 일으켰다. 태아 이상의 발생률 및 중증도는 용량 증가와 함께 증가하였다.
8.3 수유부
ZALTRAP이 인체 모유에서 분비되는지는 알려져 있지 않다. 많은 약물이 인체 모유에서 분비되고 수유 유아에서 ZALTRAP으로 인한 심각한 유해 반응의 가능성으로 인해, 모체에 대한 약물의 중요성을 고려하여 수유를 중단할 것인지 약물을 중단할 것인지가 결정되어야 한다.
8.4 어린이 사용
어린이 환자에서의 안전성 및 유효성은 확립된 바 없다.
8.5 노인 사용
611명의 mCRC 환자 중, ZALTRAP/FOLFIRI로 치료받은 환자 205명(34%)은 65세 이상이었고, 33명(5%)은 75세 이상이었다. 노령 환자(65세 이상 연령)는 더 젊은 환자에 비해 더 높은 발생률(5% 이상)의 설사, 현기증, 무력증, 체중 감소 및 탈수를 경험하였다. 노령 환자를 설사 및 탈수에 대해 더 면밀히 모니터링한다[경고 및 주의사항(5.9) 참고].
전체 생존에 대한 ZALTRAP의 효과는 ZALTRAP/FOLFIRI를 수여받은 65세 미만 및 65세 이상의 환자에서 유사하였다.
65세 이상 연령의 환자에 대해 ZALTRAP의 용량 조정은 권장되지 않는다.
8.6 간 손상
지브-아플리베르셉트의 약동학에 대한 간 손상의 효과를 평가하기 위한 전용 임상 연구는 수행된 바 없다.
1507명 환자로부터의 데이터를 이용한 모집단 PK 분석에 기반하여, 경증 및 중등 간 손상을 가진 환자에서의 지브-아플리베르셉트 노출은 정상 간 기능 환자에서와 유사했다[임상 약물학(12.3) 참고]. 중증 간 손상 환자에 대해 이용 가능한 데이터는 없다.
8.7 신장 손상
지브-아플리베르셉트의 약동학에 대한 신장 손상의 효과를 평가하기 위한 전용 임상 연구는 수행된 바 없다.
1507명 환자로부터의 데이터를 이용한 모집단 PK 분석에 기반하여, 경증, 중등 및 중증 신장 손상을 가진 환자에서의 지브-아플리베르셉트 노출은 정상 신장 기능 환자에서와 유사했다[임상 약물학(12.3) 참고].
8.8 가임 여성 및 남성
남성 및 여성 생식 기능 및 생식력은 원숭이에서의 발견으로 제시된 바와 같이 ZALTRAP을 사용한 치료 동안 손상될 수 있다[비임상 독성(13.1) 참고]. 이러한 동물에서의 발견은 치료 종료 후 18주 내에 가역화되었다. 가임 여성 및 남성은 최종 치료 용량 후 최소 3개월까지 매우 효과적인 피임을 이용해야 한다.
10 과용량
ZALTRAP의 과용량 사례는 보고된 바 없다. 2주 마다 7mg/kg 또는 3주 마다 9mg/kg을 초과하는 용량으로 주어진 ZALTRAP의 안전성에 대한 정보는 없다.
11 설명
지브-아플리베르셉트는 인간 IgG1의 Fc 부분에 융합된 인간 VEGF 수용체 1 및 2의 세포외 도메인으로부터의 혈관 내피 성장 인자(VEGF)-결합 부분으로 구성된 재조합 융합 단백질이다. 지브-아플리베르셉트는 중국 햄스터 난소(CHO) K-1 포유류 발현계에서 재조합 DNA 기술로 생산된다.
지브-아플리베르셉트는 97킬로달톤(kDa)의 단백질 분자량을 갖는 이량체 당단백질로, 총 분자량의 추가 15%를 이루는 당화를 포함하여 총 분자량은 115kDa이 된다.
ZALTRAP은 정맥내 주입으로 투여하기 위한 멸균되고 투명한 무색 내지 담황색의 비발열성 무보존제 용액이다. ZALTRAP은 pH 6.2의 주사용수, USP 중 폴리소르베이트 20(0.1%), 염화나트륨(100mM), 시트르산나트륨(5mM), 인산나트륨(5mM) 및 수크로스(20%) 중 25mg/mL 지브-아플리베르셉트로 제형화된 100mg/4ml 및 200mg/8ml의 일회용 바이알로 공급된다.
12 임상 약물학
12.1 작용 기전
지브-아플리베르셉트는 인간 VEGF-A(VEGF-A165에 대한 평형 해리 상수 KD 0.5pM 및 VEGF-A121에 대해 0.36pM), 인간 VEGF-B(KD 1.92pM) 및 인간 PlGF(PlGF-2에 대해 KD 39pM)에 결합하는 가용성 수용체로 작용한다. 이들 내인성 리간드에 결합함으로써, 지브-아플리베르셉트는 이들의 인지체 수용체의 결합 및 활성화를 저해할 수 있다. 이러한 저해는 신생혈관 감소 및 혈관 투과성 감소를 야기할 수 있다. 동물에서, 지브-아플리베르셉트는 내피 세포의 증식을 저해하여 새로운 혈관 성장을 저해하는 것으로 나타났다. 지브-아플리베르셉트는 마우스에서 이종이식 결장 종양의 성장을 저해하였다.
12.3 약동학
자유 및 VEGF-결합 지브-아플리베르셉트의 혈장 농도를 특이적 효소 연관 면역흡착 분석(ELISA)을 이용해서 측정하였다. 비-지브-아플리베르셉트 농도는 2~9mg/kg의 용량 범위에서 선형 약동학을 보이는 것으로 나타난다. ZALTRAP의 2주 마다의 4mg/kg의 정맥내 투여 후, 비-지브-아플리베르셉트의 제거 반감기는 대략 6일(4~7일 범위)이었다. 비-지브-아플리베르셉트의 항정 상태 농도는 두 번째 용량에 의해 도달되었다. 비-지브-아플리베르셉트에 대한 누적비는 2주 마다 4mg/kg의 투여 후 대략 1.2였다.
특정 모집단
모집단 약동학 분석에 근거하여, 연령, 인종 및 성별은 비-지브-아플리베르셉트의 노출에 대해 임상적으로 중요한 효과를 갖지 않았다. 100kg 이상 체중의 환자는 50kg 내지 100kg 체중의 환자에 비해 전신 노출이 29% 증가하였다.
간 손상
경증(총 빌리루빈 > 1.0x ~ 1.5x ULN 및 임의의 SGOT/AST, n=63) 및 중등(총 빌리루빈 > 1.5x ~ 3x ULN 및 임의의 SGOT/AST, n=5) 간 손상 환자가 포함된 모집단 약동학 분석에 근거하여, 비-지브-아플리베르셉트의 제거에 대한 총 빌리루빈, 아스파르테이트 아미노 트랜스퍼라제 및 알라닌 아미노 트랜스퍼라제의 효과는 없었다. 중증 간 손상 환자(총 빌리루빈 > 3x ULN 및 임의의 SGOT/AST)에 대해 이용 가능한 데이터는 없다.
신장 손상
경증(CLCR 50~80mL/분, n=549), 중등(CLCR 30~50mL/분, n=96) 및 중증 신장 손상(CLCR 30mL/분 미만, n=5) 환자가 포함된 모집단 약동학 분석에 근거하여, 비-지브-아플리베르셉트의 제거에 대한 크레아티닌 제거의 임상적으로 중요한 효과는 없었다.
12.6 심장 전기생리학
QTc 간격에 대한 3주 마다의 6mg/kg의 정맥내 ZALTRAP의 효과가 무작위화, 위약 대조 연구에서 87명의 고형 종양 환자에서 평가되었다. Fridericia 수정법에 근거하여 베이스라인부터 평균 QT 간격의 큰(즉, 위약에 대해 수정된 20ms 초과의) 변화는 연구에서 검출되지 않았다. 그러나 평균 QTc 간격의 작은(즉 10ms 미만의) 증가는 연구 설계의 제한으로 인해 배제될 수 없다.
13 비임상 독성
13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식력 저하
지브-아플리베르셉트의 발암성 또는 돌연변이 유발성을 평가하기 위한 연구는 수행된 바 없다. 지브-아플리베르셉트는 원숭이에서 생식 기능 및 생식력을 저하시켰다. 성적으로 성숙한 원숭이에서의 6개월 반복 투여 독성학 연구에서, 지브-아플리베르셉트는 난소 중량 감소, 황체 조직량 감소, 성숙 난포의 수 감소, 자궁 내막 및 자궁근육층의 위축, 질 위축, 생리 출혈 및 프로게스테론 피크의 폐지에 의해 입증되는 바와 같이 난소 기능 및 난포 발생을 저해하였다. 수컷 원숭이에서는 정자 형태 변형 및 정자 이동성 감소가 주지되었다. 이러한 효과는 평가된 최저 용량 3mg/kg을 포함하는 모든 평가 용량에서 관찰되었다. 가역성은 치료 종료 후 18주 내에 관찰되었다. 원숭이에서 용량 별 3mg/kg의 전신 노출(AUC)은 권장 용량에서 환자 AUC의 약 60%였다.
13.2 동물 독성학 및/또는 약물학
6개월까지 젊은 성체(성적으로 성숙한) 붉은털 원숭이에 대한 지브-아플리베르셉트의 1주/2주 마다의 정맥내 투여는 뼈(성장판 및 몸통 골격 및 팔다리 골격에 대한 효과), 비강(격벽 및/또는 비갑개 위축/상실), 신장(염증을 갖는 사구체병증), 난소(성숙 난포수, 과립층 세포 및/또는 난포막 세포 감소) 및 갑상샘(염증을 갖는 공포형성 감소)의 변화를 일으켰다. 대부분의 지브-아플리베르셉트-관련 측정치는 인간 권장 용량에서 AUC의 60%에 해당하는 최저 평가 용량(용량 별 3mg/kg)에서 주지되었다.
성적으로 미성숙한 붉은털 원숭이에서의 다른 연구(3개월 동안 정맥내 치료됨)에서, 유사한 효과가 관찰되었다. 골격 및 비강 효과는 투여 후 회복 기간 후 가역성이 아니었다.
지브-아플리베르셉트의 반복 투여는 토끼에서 상처 치유를 지연시켰다. 전체 두께 절제 및 절개 피부 상처 모델에서, 지브-아플리베르셉트 투여는 섬유 반응, 신생혈관 형성, 표피 과다형성/재표피화 및 인장 강도를 감소시켰다.
14 임상 연구
연구 1은 베바시주맵 사용 이력이 있거나 없는, 옥살리플라틴-기반 병용 화학치료법을 수여받는 동안 또는 6개월 내에 내성이 있거나 진행된 전이성 결직장암(mCRC) 환자에서의 무작위화, 이중 맹검, 위약-대조 연구였다. 총 1226명의 환자가 5-플루오로우라실 + 이리노테칸[FOLFIRI: 90분에 걸친 이리노테칸 180mg/㎡ IV 주입 및 Y라인을 이용해서 1일에 동시에 2시간에 걸친 류코보린(dl 라세미체) 400mg/㎡ 정맥내 주입, 이어서 5-FU 400mg/㎡ 정맥내 볼루스, 이어서 46시간에 걸친 5-FU 2400mg/㎡ 연속 정맥내 주입]과 병용된 ZALTRAP(N=612; 1일에 1시간 정맥내 주입으로 4mg/kg) 또는 위약(N=614)을 수여받기 위해 무작위화(1:1)되었다. 두 군의 치료 사이클을 2주 마다 반복하였다. 환자는 질환 진행 또는 허용 불가능한 독성 전까지 치료받았다. 일차 유효성 종결점은 전체 생존이었다. 치료 배정은 ECOG 수행 상태(0 대 1 대 2) 및 베바시주맵 사용 이력(있음 또는 없음)에 따라 계층화되었다.
인구 통계 특징은 치료군 간에 유사하였다. 무작위화된 1226명의 환자 중, 중앙값 연령은 61세였고, 59%가 남성이었으며, 87%가 백인이었고, 7%가 아시아인, 3.5%가 흑인이었으며, 98%가 베이스라인 ECOG 수행 상태(PS) 0 또는 1을 가졌다. 1226명의 무작위화 환자 중, 각각 위약/FOLFIRI 및 ZALTRAP/FOLFIRI로 치료받은 환자의 89% 및 90%가 전이/진행 상황에서 이전에 옥살리플라틴-기반 병용 화학치료법을 수여받았다. 총 346명의 환자(28%)는 이전에 옥살리플라틴-기반 치료와 병용되어 베바시주맵을 수여받았다.
ZALTRAP/FOLFIRI 요법 대 위약/FOLFIRI 요법의 전체 유효성 결과를 표 20에 요약한다.
주요 유효성 결과 측정치 a

위약/FOLFIRI
(N=614)		 ZALTRAP/FOLFIRI
(N=612)
전체 생존
사망 수, n(%) 460(74.9%) 403(65.8%)
중앙값 전체 생존(95% CI)(개월) 12.06(11.07 내지 13.08) 13.50(12.52 내지 14.95)
계층화 위험비(95% CI) 0.817(0.714 내지 0.935)
계층화된 로그 순위 평가 p-값 0.0032
무진행 생존(PFS)a
사례 수, n(%) 454(73.9%) 393(64.2%)
중앙값 PFS(95% CI)(개월) 4.67(4.21 내지 5.36) 6.90(6.51 내지 7.20)
계층화 위험비(95% CI) 0.758(0.661 내지 0.869)
계층화된 로그 순위 평가 p-값b 0.00007
전체 반응률(CR+PR)(95% CI)(%)c 11.1(8.5 내지 13.8) 19.8(16.4 내지 23.2)
계층화 Cochran-Mantel-Haenszel 평가 p-값 0.0001
a PFS(IRC에 의한 종양 평가에 기반함): 유의성 역치는 0.0001로 설정된다.
b ECOG 수행 상태(0 vs 1 vs 2) 및 베바시주맵 사용 이력(있음 대 없음)에 따라 계층화됨
c IRC에 의한 전체 목표 반응률
무작위화 시 계층화 요인에 기반한 전체 생존에 대해 계획된 서브그룹 분석으로 이전에 베바시주맵을 수여받은 환자에서 0.86의 HR(95% CI: 0.68 내지 1.1) 및 이전에 베바시주맵 노출이 없는 환자에서 0.79의 HR(95% CI: 0.67 내지 0.93)이 얻어졌다.
16 공급 형태/보관 및 취급
16.1 공급 형태
ZALTRAP은 25mg/mL의 농도로 지브-아플리베르셉트를 함유하는 5mL 및 10mL 바이알로 공급된다.
NDC 0024-5840-01: 100mg/4mL(25mg/mL)의 하나의(1) 일회용 바이알을 함유하는 상자
NDC 0024-5840-03: 100mg/4mL(25mg/mL)의 세(3) 일회용 바이알을 함유하는 상자
NDC 0024-5841-01: 200mg/8mL(25mg/mL)의 하나의(1) 일회용 바이알을 함유하는 상자
16.2 보관 및 취급
ZALTRAP 바이알을 2℃ 내지 8℃(36°F 내지 46°F) 냉장고에 보관한다. 빛으로부터 보호하기 위해 원래의 외부 상자 안에 바이알을 보관한다.
17 환자 상담 정보
다음 내용을 환자에게 조언합니다:
· ZALTRAP은 중증 출혈을 일으킬 수 있다. 현기증을 포함하는 출혈 또는 출혈 증상에 대해 환자가 자신의 건강 관리 제공자에게 연락하도록 조언합니다.
· ZALTRAP은 상처 치유의 손상 위험을 증가시킨다. 환자에게 자신의 건강 관리 제공자와 먼저 상의하지 않고 수술 또는 시술(발치 포함)을 받지 않도록 지시합니다.
· ZALTRAP은 고혈압을 유도하거나 기존 고혈압을 악화시킬 수 있다. 환자에게 일상적인 혈압 모니터링을 수행하고, 혈압이 상승하거나 중증 두통, 현기증 또는 신경학적 증상을 포함하는 고혈압 증상이 일어나는 경우, 자신의 건강 관리 제공자에게 연락하도록 조언합니다.
· 건강 관리 제공자에게 중증 설사, 구토, 또는 중증 복통을 고지합니다.
· 열 또는 기타 감염 징후를 자신의 건강 관리 제공자에게 고지합니다.
· 동맥 혈전색전성 사례의 위험 증가.
· 임신 또는 수유 동안 ZALTRAP 사용의 태아 또는 신생아에 대한 잠재적 위험 또는 ZALTRAP 치료법의 최종 투여 후 적어도 3개월 동안 남성 및 여성 모두에서 고도로 효과적인 피임의 필요성.
환자에게 자신이나 그 배우자가 ZALTRAP 치료 동안 임신하게 되는 경우, 즉시 건강 관리 제공자에게 연락하도록 조언합니다.
SEQUENCE LISTING <110> SANOFI <120> ARTICLE OF MANUFACTURE COMPRISING AFLIBERCEPT OR ZIV-AFLIBERCEPT <130> FR2012-043 PCT <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 431 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Aflibercept <400> 1 Ser Asp Thr Gly Arg Pro Phe Val Glu Met Tyr Ser Glu Ile Pro Glu 1 5 10 15 Ile Ile His Met Thr Glu Gly Arg Glu Leu Val Ile Pro Cys Arg Val 20 25 30 Thr Ser Pro Asn Ile Thr Val Thr Leu Lys Lys Phe Pro Leu Asp Thr 35 40 45 Leu Ile Pro Asp Gly Lys Arg Ile Ile Trp Asp Ser Arg Lys Gly Phe 50 55 60 Ile Ile Ser Asn Ala Thr Tyr Lys Glu Ile Gly Leu Leu Thr Cys Glu 65 70 75 80 Ala Thr Val Asn Gly His Leu Tyr Lys Thr Asn Tyr Leu Thr His Arg 85 90 95 Gln Thr Asn Thr Ile Ile Asp Val Val Leu Ser Pro Ser His Gly Ile 100 105 110 Glu Leu Ser Val Gly Glu Lys Leu Val Leu Asn Cys Thr Ala Arg Thr 115 120 125 Glu Leu Asn Val Gly Ile Asp Phe Asn Trp Glu Tyr Pro Ser Ser Lys 130 135 140 His Gln His Lys Lys Leu Val Asn Arg Asp Leu Lys Thr Gln Ser Gly 145 150 155 160 Ser Glu Met Lys Lys Phe Leu Ser Thr Leu Thr Ile Asp Gly Val Thr 165 170 175 Arg Ser Asp Gln Gly Leu Tyr Thr Cys Ala Ala Ser Ser Gly Leu Met 180 185 190 Thr Lys Lys Asn Ser Thr Phe Val Arg Val His Glu Lys Asp Lys Thr 195 200 205 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 210 215 220 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 225 230 235 240 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 245 250 255 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 260 265 270 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 275 280 285 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 290 295 300 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 305 310 315 320 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 325 330 335 Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 340 345 350 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 355 360 365 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 370 375 380 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 385 390 395 400 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 405 410 415 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 420 425 430

Claims (44)

  1. a) 패키징 재료
    b) SEQ ID NO:1의 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러 및
    c) 폴리펩티드 또는 이들의 바이오시밀러가 중증 출혈 환자에게 투여되어서는 안 됨, 및/또는 치료법이 위장관 천공을 겪는 환자에서 중단되어야 함, 및/또는 치료법이 상처 치유가 손상된 환자에서 중단되어야 함을 나타내는 패키징 재료 내에 함유된 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함하는 제조 물품.
  2. 제1항에 있어서, 라벨 또는 패키지 삽입물은 류코보린, 5-플루오로우라실(5-FU) 및 이리노테칸과 병용된 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러가 결직장암(CRC) 또는 결직장암(CRC) 증상을 갖는 환자에 대한 것임을 추가로 나타내는 제조 물품.
  3. 제1항에 있어서, 라벨 또는 패키지 삽입물은 류코보린, 5-플루오로우라실(5-FU) 및 이리노테칸과 병용된 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러가 전이성 결직장암(mCRC) 환자에 대한 것임을 추가로 나타내는 제조 물품.
  4. 제1항에 있어서, 라벨 또는 패키지 삽입물은 류코보린, 5-플루오로우라실(5-FU) 및 이리노테칸과 병용된 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러가 옥살리플라틴-함유 요법에 내성이 있거나 그 이후 진행된 전이성 결직장암(mCRC) 환자에 대한 것임을 추가로 나타내는 제조 물품.
  5. 제1항에 있어서, 별도 용기에 (1) 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러를 포함하는 약학 조성물, (2) 류코보린을 포함하는 약학 조성물, (3) 5-플루오로우라실(5-FU)을 포함하는 약학 조성물 및 (4) 이리노세탄을 포함하는 약학 조성물을 추가로 포함하는 제조 물품.
  6. 제5항에 있어서, 폴리펩티드를 포함하는 약학 조성물이 고삼투성인 제조 물품.
  7. 제5항에 있어서, 폴리펩티드를 포함하는 약학 조성물의 삼투압 농도가 500mOsm 초과인 제조 물품.
  8. 제5항에 있어서, 수크로스, 염화나트륨, 시트르산나트륨 2수화물, 시트르산 1수화물, 폴리소르베이트 20, 제2인산나트륨 7수화물, 제1인산나트륨 1수화물, 수산화나트륨 및/또는 염화수소산 및 주사용수를 함유하는 제조 물품.
  9. 제1항에 있어서, SEQ ID NO:1의 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러가 시알릴화되는 제조 물품.
  10. 제1항에 있어서, SEQ ID NO:1의 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러가 약 8몰 내지 약 12몰의 시알산/폴리펩티드몰을 함유하는 제조 물품.
  11. 제1항에 있어서, SEQ ID NO:1의 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러가 이량체를 형성하는 제조 물품.
  12. 제1항에 있어서, 상기 패키징 재료 내에 함유된 라벨 또는 패키지 삽입물은 4mg/kg의 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러가 2주 마다 1시간에 걸쳐 정맥내 주입으로 투여됨을 추가로 나타내는 제조 물품.
  13. 제1항에 있어서, 라벨 또는 패키지 삽입물은 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러가 정맥내(IV) 푸시 또는 볼루스로 투여되어서는 안 됨을 추가로 나타내는 제조 물품.
  14. 제1항에 있어서, 100mg/4mL의 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러를 함유하는 1회용 바이알을 추가로 포함하는 제조 물품.
  15. 제1항에 있어서, 200mg/8mL의 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러를 함유하는 1회용 바이알을 추가로 포함하는 제조 물품.
  16. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트 또는 이들의 바이오시밀러를 포함하는 제조 물품.
  17. 제1항에 있어서, 상기 라벨 또는 패키지 삽입물이 하기 정보를 포함하는 인쇄문을 포함하는 제조 물품:
    Figure pct00003
  18. SEQ ID NO:1의 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러의 사용 촉진 방법에 있어서,
    a. 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러가 중증 출혈 환자에게 투여되어서는 안 됨, 및/또는
    b. 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러가 위장관 천공을 겪는 환자에서 중단되어야 함, 및/또는
    c. 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러가 상처 치유가 손상된 환자에서 중단되어야 함으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 메시지를 수신자에게 전달하는 단계를 포함하는 방법.
  19. 이를 필요로 하는 환자에서의 암 또는 암 증상의 치료 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 환자가 중증 출혈을 나타내는지 평가하는 단계 및 그렇지 않은 경우 상기 환자에게 치료적 유효량의 SEQ ID NO:1의 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러를 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  20. 이를 필요로 하는 환자에서 암 또는 암 증상의 치료 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 SEQ ID NO:1의 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러를 투여하는 것을 포함하며, 여기서
    a. 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러는 중증 출혈 환자에게 투여되지 않고/않거나,
    b. 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러의 투여는 위장관 천공을 겪는 환자에서 중단되고/중단되거나,
    c. 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러의 투여는 상처 치유가 손상된 환자에서 중단되는 치료 방법.
  21. 이를 필요로 하는 환자에서 결직장암(CRC) 또는 결직장암(CRC) 증상의 치료 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 SEQ ID NO:1의 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러, 류코보린, 5-플루오로우라실(5-FU) 및 이리노테칸을 투여하는 것을 포함하며, 여기서
    a. 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러는 중증 출혈 환자에게 투여되지 않고/않거나,
    b. 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러의 투여는 위장관 천공을 겪는 환자에서 중단되고/중단되거나,
    c. 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러의 투여는 상처 치유가 손상된 환자에서 중단되는 치료 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 환자가 이미 CRC 또는 CRC 증상에 대해 치료받은 치료 방법.
  23. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 환자가 이전에 화학치료법, 방사선치료법 또는 수술로 치료받은 치료 방법.
  24. 제21항에 있어서, 상기 환자가 이전에 옥살리플라틴 또는 베바시주맵 기반 치료법으로 치료받은 치료 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 이전 치료법이 실패한 방법.
  26. 제21항에 있어서, CRC가 전이성 CRC인 방법.
  27. 제21항에 있어서, 상기 방법이 옥살리플라틴-함유 요법에 내성이 있거나 그 이후에 진행된 전이성 결직장암(mCRC) 환자에 대한 것인 방법.
  28. 제21항에 있어서, 약 200mg/m2 내지 약 600mg/m2로 이루어진 투여량의 류코보린, 약 2000mg/m2 내지 약 4000mg/m2로 이루어진 투여량의 5-플루오로우라실(5-FU), 약 100mg/m2 내지 약 300mg/m2로 이루어진 투여량의 이리노테칸 및 약 1mg/kg 내지 약 10mg/kg로 이루어진 투여량의 SEQ ID NO:1의 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러가 환자에게 투여되는 방법.
  29. 제21항에 있어서, 약 400mg/m2 투여량의 류코보린, 약 2800mg/m2 투여량의 5-플루오로우라실(5-FU), 약 180mg/m2 투여량의 이리노테칸 및 약 4mg/kg 투여량의 SEQ ID NO:1의 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러가 환자에게 투여되는 방법.
  30. 제21항에 있어서, 류코보린이 약 400mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여되고, 5-플루오로우라실(5-FU)이 약 2800mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여되고, 이리노테칸이 약 180mg/m2의 투여량으로 정맥내 투여되고, SEQ ID NO:1의 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러가 약 4mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여되며, 병용제가 2주 마다 투여되는 방법.
  31. 제21항에 있어서, 류코보린, 5-플루오로우라실(5-FU), 이리노테칸 및 SEQ ID NO:1의 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러가 9주 내지 18주로 이루어진 기간 동안 2주 마다 정맥내 투여되는 방법.
  32. 제19항에 있어서, 류코보린이 폴리펩티드 또는 바이오시밀러 투여 직후 정맥내 투여되는 방법.
  33. 제16항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서, 류코보린이 약 2시간의 기간에 걸쳐 폴리펩티드 또는 바이오시밀러 투여 직후 정맥내 투여되는 방법.
  34. 제21항에 있어서, 이리노테칸이 폴리펩티드 또는 바이오시밀러 투여 직후 정맥내 투여되는 방법.
  35. 제21항에 있어서, 이리노테칸이 폴리펩티드 또는 바이오시밀러 투여 직후 약 90분의 기간에 걸쳐 정맥내 투여되는 방법.
  36. 제21항에 있어서, 5-플루오로우라실(5-FU)이 폴리펩티드 또는 바이오시밀러 투여 직후 투여되는 방법.
  37. 제21항에 있어서, 5-플루오로우라실(5-FU)의 제1량이 폴리펩티드 또는 바이오시밀러 투여 직후 정맥내 투여되고 5-FU의 제2량이 연속 주입으로 제1량 이후 정맥내 투여되는 방법.
  38. 제21항에 있어서, 약 400mg/m2의 5-플루오로우라실(5-FU)이 폴리펩티드 또는 바이오시밀러 투여 후 약 2분 내지 4분의 기간에 걸쳐 정맥내 투여되고 약 2400mg/m2의 5-FU가 연속 주입으로 400mg/m2의 투여 후 거의 46시간에 걸쳐 정맥내 투여되는 방법.
  39. 제21항에 있어서, 환자가 간 전이를 갖는 방법.
  40. 암 또는 암 증상을 갖는 환자의 치료에 사용하기 위한 SEQ ID NO:1의 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러에 있어서,
    a. 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러가 중증 출혈 환자에게 투여되어서는 안 되고/안 되거나,
    b. 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러가 위장관 천공을 겪는 환자에서 중단되어야 하고/하거나,
    c. 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러가 상처 치유가 손상된 환자에서 중단되어야 하는 SEQ ID NO:1의 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러
  41. 제40항에 있어서, 암 및 암 증상이 각각 결직장암(CRC) 및 결직장암(CRC) 증상인 SEQ ID NO:1의 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러.
  42. 제40항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트 또는 이들의 바이오시밀러인 SEQ ID NO:1의 폴리펩티드.
  43. 결직장암(CRC) 또는 결직장암(CRC) 증상을 갖는 환자의 치료에서 사용하기 위한 류코보린 또는 폴린산, 5-플루오로우라실(5-FU) 및 이리노세탄과 병용된 치료적 유효량의 SEQ ID NO:1의 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러를 포함하고 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물에 있어서,
    a. 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러가 중증 출혈 환자에게 투여되어서는 안 되고/안 되거나,
    b. 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러가 위장관 천공을 겪는 환자에서 중단되어야 하고/하거나,
    c. 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러가 상처 치유가 손상된 환자에서 중단되어야 하는 조성물.
  44. 결직장암(CRC) 환자의 치료에서 SEQ ID NO:1의 폴리펩티드, 또는 이들의 바이오시밀러, 류코보린, 5-플루오로우라실(5-FU) 및 이리노테칸을 포함하는 요법의 안전하고 효과적인 사용을 허용하기 위한 출혈, 위장관 천공 및 손상된 상처 치유의 위험 관리 방법에 있어서,
    a) 환자가 중증 출혈을 나타내는지 평가하고, 그렇지 않은 경우 상기 환자에게 상기 요법을 투여하는 단계;
    b) 상기 환자를 위장관 천공 또는 손상된 상처 치유의 징후에 대해 모니터링하는 단계; 및
    c) 상기 징후가 나타나는 경우 요법을 중단하는 단계를 포함하는 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220041083A (ko) * 2019-12-06 2022-03-31 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 항-vegf 단백질 조성물 및 이를 생산하는 방법

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3283B1 (ar) 2011-04-26 2018-09-16 Sanofi Sa تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI)
AR095196A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Regeneron Pharma Medio de cultivo celular libre de suero
US9840553B2 (en) 2014-06-28 2017-12-12 Kodiak Sciences Inc. Dual PDGF/VEGF antagonists
TR201909951T4 (tr) 2014-07-18 2019-07-22 Sanofi Sa Kanser olduğundan şüphelenilen bir hastanın aflibersept ile tedavisinin sonucunun öngörülmesine yönelik yöntem.
WO2016202785A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Novozymes A/S Container
TW202340452A (zh) 2015-08-04 2023-10-16 美商再生元醫藥公司 補充牛磺酸之細胞培養基及用法
KR101936049B1 (ko) 2015-10-15 2019-01-08 (주)알테오젠 IgG Fc 도메인을 가지는 융합 단백질의 생산방법
KR20180104635A (ko) 2015-12-30 2018-09-21 코디악 사이언시스 인코포레이티드 항체 및 이의 접합체
KR102652347B1 (ko) * 2016-01-25 2024-03-27 사노피 혈장 바이오마커 수준의 측정에 의해 암을 앓고 있는 것으로 의심되는 환자의 아플리베르셉트로의 치료 결과를 예측하는 방법
TW201934570A (zh) * 2017-07-06 2019-09-01 美商雷傑納榮製藥公司 供製備糖蛋白之細胞培養方法
CN109929038B (zh) * 2017-12-15 2020-10-09 山东博安生物技术有限公司 Vegf捕获剂融合蛋白的纯化方法
CN109929027B (zh) * 2017-12-15 2020-10-09 山东博安生物技术有限公司 采用线性洗脱步骤的重组融合蛋白纯化方法
US20200115443A1 (en) * 2018-10-12 2020-04-16 Trican Biotechnology Co., Ltd Bi-functional fusion proteins and uses thereof
JP2022523063A (ja) * 2019-01-30 2022-04-21 アムジエン・インコーポレーテツド アフリベルセプトの属性、並びにその特性決定及び修飾方法
CN114786731A (zh) 2019-10-10 2022-07-22 科达制药股份有限公司 治疗眼部病症的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1861116T3 (en) * 2005-03-25 2015-11-09 Regeneron Pharma VEGF antagonist formulations
JO3283B1 (ar) * 2011-04-26 2018-09-16 Sanofi Sa تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220041083A (ko) * 2019-12-06 2022-03-31 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 항-vegf 단백질 조성물 및 이를 생산하는 방법

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