KR20080056714A - ＴＡＣＩ―Ｉｇ 융합 분자를 사용하여 Ｂ―세포 악성종양을치료하는 방법 - Google Patents

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에릭 시에베르스
아르나우드 이티어
샤론 제이. 버즈비
스테펀 엠. 엔셀
얀 외르스트롬
이반 네스토로브
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지모제넥틱스, 인코포레이티드
메이오 파운데이션 포 메디칼 에쥬케이션 앤드 리써치
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Abstract

본 발명은 BlyS 및 APRIL의 증식 유도 기능을 억제하기에 충분한 양의 TACI-Ig 융합 분자를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여 비호지킨 림프종을 포함하는 B-세포 악성 종양을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다.

Description

ＴＡＣＩ―Ｉｇ 융합 분자를 사용하여 Ｂ―세포 악성종양을 치료하는 방법 {METHODS FOR TREATING B-CELL MALIGNANCIES USING TACI-IG FUSION MOLECULE}
본 출원은 2005년 8월 9일에 출원된 미국 가출원 일련번호 제 60/706,912호를 우선권으로 주장하며, 상기 미국 가출원의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 TNF 패밀리의 성장 인자의 기능을 차단하는 TACI-Ig 융합 단백질을 투여하는 것을 포함하여 과증식성 장애, 암, 염증 질병 또는 면역계 장애를 포함하는 질병 및 장애를 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
BlyS 리간드/수용체 패밀리
BlyS (B-림프구 자극물질) 및 APRIL (증식 유도 리간드)의 2개의 성장 인자에 대해 독특한 결합 친화성을 지닌 3개의 수용체, 즉, TACI (트랜스멤브레인 활성화제 또는 칼슘 조절 시클로필린 리간드 상호작용자), BCMA (B-세포 성숙 항원) 및 BAFF-R (B-세포 활성화 인자에 대한 수용체로서, TNF 패밀리에 속함)가 확인되었다 (Marsters et al. Curr Biol 2000; 10(13):785-788; Thompson et al. Science 2001; 293:21 08-2111). TACI 및 BCMA는 BLyS 및 APRIL 둘 모두와 결합하지만, BAFF-R은 단지 BLyS와 높은 친화성으로 결합할 수 있는 것으로 여겨진다 (Marsters et al. Curr Biol 2000; 10(13):785-788; Thompson et al. Science 2001; 293:21 08-2111). 결과적으로, BLyS는 3개의 수용체 모두를 통해 신호를 전달할 수 있지만, APRIL은 단지 TACI 및 BCMA를 통해 신호를 전달할 수 있는 것으로 여겨진다. 또한, BLyS 및 APRIL의 순환성 이종삼량체 복합체 (BLyS 및 APRIL 각각의 1개 또는 2개의 복사체를 함유하는 3개의 단백질이 뭉쳐진 것)가 전신성 면역성 류마티스병에 걸린 환자로부터 채취된 혈청 샘플에서 확인되었고, 시험관내에서 B-세포 증식을 유도하는 것으로 밝혀졌다 (Roschke et al. J Immuno1 2002; 169: 4314-4321). 3개의 수용체 모두에 대한 Ig-융합 단백질 중에서, 단지 TACI-Fc5가 이종삼량체 복합체의 생물학적 활성을 차단할 수 있었다 (Roschke et al. J Immuno1 2002; 169: 4314-4321).
BLyS 및 APRIL은 B-세포 성숙, 증식 및 생존의 효능있는 자극물질이다 (Gross et al. Nature 2000; 404: 995-999. Gross et al. Immunity 2001; 15(2): 289-302. Groom et al. J Clin Invest 2002; 109(1): 59-68). BLyS 및 APRIL은 자가면역 질병, 특히 B-세포와 관련된 자가면역 질병의 지속을 위해 필요할 수 있다. 높은 수준의 BLyS를 발현하도록 조작된 형질전환 마우스는 면역 세포 장애를 나타내고, 전신성 홍반 루푸스에 걸린 환자에게서 나타나는 증상과 유사한 증상을 보인다 (Cheson et al. Revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood 1996; 87:4990-4997. Cheema et al. Arthritis Rheum 2001; 44(6):1313-1319). 유사하게는, BLyS/APRIL의 수준 증가가 SLE 환자 및 류마티스성 관절염과 같은 다양한 자가면역 질병에 걸린 다른 환자로부터 채취된 혈청 샘플에서 측정되었는데 (Roschke et al. J Immuno1 2002; 169:4314-4321; Mariette X., Ann Rheum Dis 2003; 62(2):168-171; Hahne et al. J Exp Med 1998; 188(6):1185-1190), 이는 BLyS 및/또는 APRIL과 B-세포 매개성 질병의 관련성을 동물 모델에서 인간으로 확장시켜준다.
B-세포 신생물(Neoplasm)
B-세포 신생물은 요법에 대해 다양한 패턴의 임상적 거동 및 반응을 나타내는 림프구증식성 암의 이질적 집단을 구성한다. 전반적인 예후는 종양의 조직학적 유형, 질병의 단계, 및 이전에 받은 치료에 의해 적절한 정확도로 예측될 수 있다. 임상적 결과는 일반적으로 전반적인 질병 등급과 관련된다. B-세포 신생물은 종종 수 년에 걸쳐 진행되는 무통성 만성 림프구성 백혈병에서 훨씬 짧은 시간경과를 지니는 공격형 림프종에 이르는 질병 범위를 차지한다. 궁극적으로는 불치병이지만, 무통성 B-세포 신생물은 비교적 양호한 예후와 관련되는 경향이 있으며, 중간 생존율은 10년의 범위내이다.
B-세포 신생물의 보다 공격적인 유형은 집중적 병용 화학치료 방법에 의해 치료될 수 있으며, 환자의 절반 가량이 5년 이상 생존한다. 리툭시맙(rituximabTM)을 치료 방법에 추가한 경우 임상적 결과가 전반적으로 개선되었지만, B-세포 신생물은 최초 치료 후 처음 2년내에 자주 재발한다. 질병 조직학 (disease histology)이 낮은 등급으로 유지되는 경우 재치료에 의해 종종 완화된다. 불운하게도, 공격적 형태의 B-세포 신생물이 있거나 이러한 신생물로 전환되는 환자는 보다 불량한 예후를 지니며, 충족되지 않은 의학적 필요성을 나타낸다. 따라서, 당 분야에는 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종을 포함하는 B-세포 신생물을 치료하는 보다 효과적인 방법을 개발할 필요가 오랫동안 요구되어 오고 있는 실정이다.
발명의 개요
본 발명은 B-세포 신생물을 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명의 방법은 인간 면역글로불린 불변 도메인 및 TACI 세포외 도메인 또는 BlyS 및/또는 APRIL과 결합하는 이의 단편을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 TACI 세포외 도메인 또는 BlyS 및/또는 APRIL과 결합하는 능력을 보유하는 상기 도메인의 임의의 단편을 포함하는 TACI-Ig 융합 분자를 사용하여 비호지킨 림프종을 포함하는 B-세포 신생물을 치료하는 방법을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 인간 면역글로불린 불변 사슬 및 TACI 세포외 도메인 또는 BlyS 및/또는 APRIL과 결합하는 TACI 세포외 도메인의 단편을 포함하는 융합 분자를 환자에게 투여하는 것을 포함하여 비호지킨 림프종을 치료하는 방법을 포함한다. TACI의 세포외 도메인의 한 가지 바람직한 단편은 1개 또는 2개의 시스테인 반복 모티프를 포함한다. 또 다른 바람직한 단편은 TACI의 세포외 도메인의 아미노산 30-110을 포함하는 단편이다. 또 다른 바람직한 단편은 TACI의 세포외 도메인의 아미노산 1-154를 포함하는 단편 (SEQ ID NO: 1)이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 2로 제시된 서열을 지닌 인간 면역글로불린 불변 도메인 Fc5 및 SEQ ID NO: 1로 제시된 서열을 지닌 TACI 세포외 도메인을 포함하는 융합 폴리펩티드 TACI-Fc5를 포함하는 조성물을 환자에게 투여함으로써 비호지킨 림프종을 치료하는 방법을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 2로 제시된 서열을 지닌 인간 면역글로불린 불변 도메인 및 BlyS 및/또는 APRIL과 결합하며 SEQ ID NO: 1과 50% 이상, 바람직하게는 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일한 폴리펩티드를 포함하는 융합 폴리펩티드를 포함하는 조성물을 환자에게 투여함으로써 비호지킨 림프종을 치료하는 방법을 포함한다.
인간 면역글로불린 불변 사슬 및 TACI 세포외 도메인 또는 BlyS 및/또는 APRIL과 결합하는 TACI 세포외 도메인의 단편을 포함하는 융합 폴리펩티드를 환자에게 투여하는 본 발명의 방법에 의해 그 밖의 B-세포 악성종양이 치료될 수 있다. 이러한 B-세포 악성종양으로는 비제한적으로 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 골수아구성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 골수단핵구성 백혈병, 단핵구성 적백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수구성 (과립구성) 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 진성 적혈구증가증, 호지킨병, 다발성 골수종 및 왈덴스트롬 거대글로불린혈증 (Waldenstrom's macroglobulinemia)이 있다.
한 가지 바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법은 비호지킨 림프종 환자에게 TACI-Ig 융합 분자를 환자 체중 1kg 당 0.01mg 내지 10mg의 양으로 투여하는 것을 포함한다. TACI-Ig 융합 분자는 소정의 간격으로 반복 투여될 수 있다. 바람직하게는, 분자는 4주 기간 동안 5회 이상 투여된다. TACI-Ig 융합 폴리펩티드에 의한 이러한 최초 치료에 이어, 적어도 추가 2주 동안 주 단위로 상기 폴리펩티드가 투여되며, 더욱 바람직하게는 상기 폴리펩티드는 추가 2주 내지 30주 동안 주 단위로 투여된다.
본 발명의 방법에 따르면, TACI-Ig 융합 폴리펩티드는 비호지킨 림프종 환자에게 단독으로 또는 다른 약제와 병용하여 피하, 경구 또는 정맥내 경로로 투여될 수 있다. 다른 약제로는 비제한적으로 비스포스포네이트, 에리트로포이에틴, 과립구 성장 인자, 과립구 집락 자극 인자, 동통 처치약, 멜팔란, 빈크리스틴, 독소루비신, 탈리도미드 및 누클레오시드 유사체가 있다.
본 발명의 한 가지 구체예에서, TACI-Ig는 보르테조밉(bortezomib)과 병용 투여된다. TACI-Ig는 상기 기재된 바와 같이 투여될 수 있고, 보르테조밉은 2주 동안 매주 2회 약 1.3 mg/m2의 투여량으로 투여된 후, 10일의 휴지기가 이어진다. 이는 1회의 처리 주기를 나타낸다. 임의로, 보르테조밉은 정맥내로 투여될 수 있다. 처리에 대한 반응은 TACI-Ig 단독에 대해 상기 기재된 바와 같이 모니터되며, TACI-Ig 및/또는 보르테조밉이 추가의 처리 주기로 투여될 수 있다. TACI-Ig는 상기 기재된 투여량 또는 보다 적은 투여량의 보르테조밉과 병용하여 상기 기재된 투여량 또는 보다 적은 투여량으로 투여될 수 있다. TACI-Ig 및 보르테조밉은 동시 투여될 수 있거나 TACI-Ig에 이은 보르테조밉의 주기 또는 보르테조밉의 주기에 이은 TACI-Ig의 주기로 순차 투여될 수 있다. 이러한 투여는 반복적으로 이루어질 수 있다.
TACI-Ig는 보르테조밉에 의한 치료법을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 치료 방법에 내성이 있거나 이러한 치료 방법에 반응하지 않는 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 이러한 구체예 및 그 밖의 구체예가 하기 더욱 상세히 설명된다.
도 1은 TACI-Fc5 치료법에 대한 투여량 점증 결정 트리 (dose-escalation decision tree)를 도시한다.
도 2는 TACI-Ig 분자의 피하 주사를 위해 사용될 수 있는 환자의 신체 영역을 도시한 도면이다.
도 3은 SEQ ID NO: 1을 도시한다.
도 4는 SEQ ID NO: 2를 도시한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 다양한 형태로 구체화될 수 있지만, 하기 수 가지 구체예가 설명되는데, 이와 관련하여 본원의 기재는 본 발명의 예시로서 간주되어야 하고 본 발명을 예시된 특정 구체예로 제한하고자 하는 것이 아님을 이해해야 한다. 표제는 단지 편의상 제공되는 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 임의의 표제하에 예시된 구체예는 임의의 다른 표제하에 예시된 구체예와 조합될 수 있다.
본원에 특정된 다양한 범위내의 수치의 사용은 달리 명확히 지시되지 않는 한 명시된 범위내의 최소값 및 최대값 둘 모두 앞에 "약"이라는 단어가 있는 것처럼 근사값으로서 명시된다. 이러한 방식으로, 명시된 범위를 약간 벗어난 값을 사 용하여 범위내의 값과 실질적으로 동일한 결과를 달성할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "약" 및 "대략"은 수치를 언급하는 경우 약제학 분야 또는 해당 범위 또는 요소와 관련된 분야의 당업자에게 평이하고 통상적인 의미를 지닐 것이다. 또한, 범위의 기재는 언급된 최소값 및 최대값 사이의 모든 값을 포함하는 연속적 범위 뿐만 아니라 이에 의해 형성될 수 있는 임의의 범위로서 의도된다.
본 발명은 BlyS 및/또는 APRIL과 이들의 수용체와의 상호작용을 억제함으로써 환자에서 조혈세포의 비정상적 증식을 개선시키는 방법에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명의 방법은 1) TACI 세포외 도메인 또는 이의 단편에 적어도 부분적으로 동일하며 BlyS 및/또는 APRIL과 결합하는 도메인을 포함하는 폴리펩티드와 2) 인간 면역글로불린 불변 사슬을 포함하는 억제제를 사용한다. 본 발명의 방법은 BlyS 및/또는 APRIL 리간드와 결합할 수 있는 TACI 세포외 도메인과 서열 동일성이 50% 이상, 바람직하게는 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99%인 임의의 폴리펩티드와 인간 면역글로불린 불변 사슬을 포함하는 융합 분자를 사용한다. 미국 특허 제 5,969,102호, 제 6,312,222호 및 제 6,500,428호 및 미국 특허 출원 일련번호 제 09/569,245호 및 제 09/627,206호 (이들은 그 전체내용이 본원에 참조로 포함되어 있음)에는 TACI의 세포외 도메인에 대한 서열 뿐만 아니라 BlyS 및 APRIL을 포함하는 TACI 리간드와 상호작용하는 TACI 세포외 도메인의 특정 단편이 기재되어 있다. TACI의 세포외 도메인의 한 가지 바람직한 단편은 1개 또는 2개의 시스테인 반복 모티프를 포함한다. 또 다른 바람직한 단편은 TACI의 세포외 도메인의 아미노산 30-110을 포함하는 단편이다. 또 다른 바람직한 단편은 TACI의 세 포외 도메인의 아미노산 1-154 (SEQ ID NO: 1)를 포함하는 단편이다.
본 발명의 방법에 유용한 다른 융합 분자로는 인간 면역글로불린 불변 사슬과 완전한 TACI 세포외 도메인 또는 이의 오톨로그(ortholog) 사이의 융합 폴리펩티드 또는 인간 면역글로불린 불변 사슬과 BlyS 및 APRIL 리간드와 결합할 수 있는 세포외 TACI 도메인의 임의의 단편 사이의 융합 폴리펩티드가 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 융합 분자 중 어느 하나는 TACI-Ig 융합 분자로서 일컬어질 수 있다.
TACI-Fc5는 본 발명의 방법에 유용한 TACI-Ig 융합 분자 중의 하나이다. TACI-Fc5는 대략 아미노산 1 내지 대략 아미노산 154인 수용체 TACI의 세포외 리간드 결합 부분 (SEQ ID NO: 1)과 인간 IgG의 개질된 Fc 부분 Fc5 (SEQ ID NO: 2)를 포함하는 재조합 융합 폴리펩티드이다. 본 발명의 방법에 유용한 다른 TACI-Ig 분자로는 BlyS와 결합할 수 있으며 SEQ ID NO:1과 50% 이상, 바람직하게는 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일한 폴리펩티드와 SEQ ID NO: 2를 지닌 폴리펩티드를 포함하는 융합 분자가 있다.
본 발명의 구체예는 비호지킨 림프종을 치료하기 위해 TACI-Ig 융합 분자를 사용하는 방법을 포함한다. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 다른 혈액학적 악성종양으로는 백혈병 (급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 골수아구성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 골수단핵구성 백혈병, 단핵구성 적백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수구성 (과립구성) 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 진성 적혈구증가증), 림프종 (호지킨 림프종, 다발성 골수종, 왈덴스트롬 거대글로불 린혈증 및 중쇄(heavy chain) 질병), 자가면역 질병, 예를 들어 류마티스성 관절염 및 전신성 홍반 루푸스가 있거나, 본 발명은 이들 질병과 관련된 순환성 성숙 B-세포 및 면역글로불린 분비 세포 및 가용성 면역글로불린의 수를 감소시키는데 사용될 수 있다.
또한, 구체예는 BlyS 및/또는 APRIL과 결합할 수 있는 TACI 세포외 도메인의 임의의 단편을 포함하는 폴리펩티드와 인간 면역글로불린 불변 도메인을 포함하는 융합 분자를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 포함한다.
TACI-Ig 융합 분자는 환자에게 경구, 정맥내 또는 피하 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 TACI-Ig 제형은 동결된 멸균 등장 용액으로서 제조되고 저장될 수 있다. 이러한 제형은 다른 활성 성분 및 부형제, 예를 들어 염화 나트륨, 포스페이트 완충액 및 수산화 나트륨 또는 O-인산 (pH 6.0)을 포함할 수 있다. TACI-Ig 제형은 다른 약제와 병용하여 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 약제로는 비제한적으로 비스포스포네이트, 에리트로포이에틴, 과립구 성장 인자, 과립구 집락 자극 인자 및 동통 처치약이 있다. 본 발명의 방법은 B-세포 신생물을 치료하는 다른 방법과 병용하여 사용될 수 있다. 이러한 다른 치료방법으로는 비제한적으로 화학요법, 방사선요법 및 유전자요법이 있다. TACI-Ig 제형은 다른 치료방법 전에 투여되거나, 다른 치료방법과 동시에 투여될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 다른 치료방법에 후속하여 투여될 수 있다.
TACI-Fc5는 시험관내에서 B 세포 증식의 BLyS 활성화를 억제하는 것으로 밝 혀졌다. TACI-Fc5로 마우스를 처리하면 B 세포 발달의 부분적 차단이 일어나는데, 이는 골수, 및 말초혈 T 세포, 단핵구 및 호중구를 포함하는 다른 세포 계통내의 B 세포 전구체에 대해 최소 효과를 나타낸다. 혈액에서 TACI 수용체의 가용성 형태를 과발현하도록 조작된 형질전환 마우스는 보다 적은 성숙 B 세포를 생성하며, 감소된 수준의 순환성 항체를 나타낸다. TACI-Fc5 형질전환 마우스는 흉선, 골수 및 장간막 림프절에서 정상 세포수를 나타내었다. 흉선, 림프절 및 비장에서 T 세포 개체수의 현저한 차이는 없었다 (Gross et al. Immunity 2001; 15(2): 289-302).
또한, TACI-Ig는 항원에 대한 1차 반응 동안 투여되건 또는 2차 반응 동안 투여되건 간에 마우스의 면역 반응에서 항원 특이적 항체 생성을 억제할 수 있다. 이러한 실험에서, 생체외 항원성 공격에 대한 T 세포 반응에 관한 효과는 관찰되지 않았다. 전신성 홍반 루푸스의 동물 모델에서, TACI-Ig 융합 단백질에 의한 처리는 질병의 개시 및 진행을 제한하는 데에 효과적이었다 (Gross et al. Nature 2000; 404: 995-999). 유사하게는, 콜라겐 유도된 관절염의 마우스 모델에서, TACI-Ig는 콜라겐 특이적 항체의 발달을 억제할 수 있고, 염증의 발생율 및 질병 발병률 둘 모두를 감소시킬 수 있다 (Gross et al. Immunity 2001; 15(2): 289-302).
TACI-Ig 융합 분자를 포함하는 조성물은 4주 기간 동안 반복적으로 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 환자는 이러한 기간 동안 표 5에 기재된 스케줄에 따라 5회 피하 주사에 의해 TACI-Ig 분자를 투여받을 수 있다. 4주의 치료 기간 후에 4주의 추적 기간이 이어진다 (표 5). 실시예 3은 이러한 프로토콜의 더욱 상세 한 사항을 제공한다.
표 5. TACI-Ig 융합 분자에 의한 치료 스케줄
스크린 투여 일수 (+/- 1일) 추적조사 일수 (+/- 1일)
사건 1일째 7일째 14일째 21일째 28일째 35일째 42일째 49일째 56일째
ICF/Dem/Med Hist/Preg X
체중/신장 X X
기간별 병력/PE X X X X X X X X X X
VS1 X X X X X X X X X X
혈액학 X X X X X X X X X X
혈청 화학 X X X X X X X X X X
응고 패널 X X X X
유량 세포측정 X X X X X X X X X X
면역글로불린 X X X X X X
뇨분석 X X
ECOG X X
종양 병기재결정(restaging)2 X X
PK3 X X X X X
종양 생검4 X X
항-TACI 항체7 X X
PD5 X X X X X X X
유해 사건 및 Con Meds 및 Procs6 X X X X X X X X X X
1활력 징후는 TACI-FC5의 매회 투여 전에 측정한다. TACI-Fc5의 최초 투여에 대한 투여후 VS는 1시간, 2시간, 4시간 및 8시간째에 측정한다. 모든 다른 후속 투여는 1시간 및 2시간째에 측정한다.
2CT 및 PET 스캔을 스크리닝하는 것은 치료 전 최대 21일째에 수행하였는데, 병기재결정 실험은 56일째의 5일내에 이루어졌다. (참조: Study Operations Manual for measurement of tumor specific indicators of disease burden and evaluation of marrow (지시된 경우)).
31일째의 투여전, 2시간, 4시간 및 8시간째에 이어, 24시간(2일째), 48시간(3일째), 72시간(4일째), 168시간(7일째), 336시간(14일째), 672시간(28일째) 및 1008시간(42일째)째에 이루어짐. 2회 투여 (168시간, 7일째), 3회 투여 (336시간, 14일째), 및 5회 투여 (672시간, 28일째) 전의 값은 의도적으로 최저 농도이다.
4동의가 얻어지고 조사자에게 의해 적절한 것으로 간주된 경우. 스터디 오퍼레이션스 매뉴얼 (Study Operations Manual)에는 조직 수집 및 실험 절차가 약술되어 있다.
5스터디 오퍼레이션스 매뉴얼에는 추가의 연구용 약력학적 마커인 APRIL과 BlyS 및 BLyS/TACI Fc5 복합체의 혈청 수준을 수집하는 것이 약술되어 있다.
6피검자는 치료전 기선 수준 또는 절대 림프구수>800/mm3, IgG>400mg/dL, IgA>65mg/dL 및 IgM>40mg/dL에 대한 림프구 및 면역글로불린 클래스 둘 모두의 회복에 대해 추적조사된다. 면역학적 회복의 연장된 추적조사 기간 동안, 감염의 발생, 유형 및 중증도가 기록된다.
7연장 실험에 들어가지 않는 환자에 대해 85일째에 또한 항-TACI 항체를 수집한다.
질환의 개선 또는 적어도 안정화를 나타내는 환자를 추가의 기간 동안 TACI-Ig 융합 분자로 치료할 수 있다. 예를 들어, 이들 환자에게 추가 2주 내지 30주 동안 TACI-Ig 융합 분자를 매주 투여할 수 있다. 표 6은 환자에게 TACI-Ig 분자를 투여하기 위한 예시적인 연장된 스케줄을 제공한다.
표 6. TACI-Ig 분자에 의한 연장 치료를 위한 스케줄 (파트 1).
사건 Pre 1주째 2주째 3주째 4주째 5주째 6주째 7주째 8주째 9주째 10주째 11주째 12주째
고지된 동의/임신 검사 X
TACI 투여 X X X X X X X X X X X X
신장 & 체중 X
기간별 병력1 X X X X X X X
PE w/VS X X X X X X X
혈액학 X X X X X X X
혈청 화학 X X X X
응고 패널 X X X X
유량 세포측정 X X X X
면역글로불린 X X X X
뇨분석 X
ECOG X
종양 병기재결정2 X X
PK X X X X
항-TACI 항체 X X
PD3 X X X X
유해 사건 및 동시 투약 X 진행중
방문 당 혈액 부피 X X X X
표 6. 파트 2
사건 13주째 14주째 15주째 16주째 17주째 18주째 19주째 20주째 21주째 22주째 23주째 24주째 최종 방문28주째
TACI 투여 X X X X X X X X X X X X
체중 X
기간별 병력1 X X X X X X
PE w/VS X X X X X X
혈액학 X X X X X X
혈청 화학 X X X
응고 패널 X X X
유량 세포측정 X X X X4
면역글로불린 X X X X4
ECOG X
뇨분석 X
종양 병기재결정2 X
PK X X X
항-TACI 항체 X
PD3 X X X
유해 사건 및 동시 투약 진행중
방문 당 혈액 부피 X X X
1모든 임상 방문은 +/- 3일 일 수 있다.
2병기재결정 스캔은 12주째에 수행된 후, 약 24주째 또는 중단 시점 중 먼저 도래하는 시점에서 수행된다. (참조: Study Operations Manual for measurement of tumor specific indicators of disease burden and evaluation of marrow (지시된 경우)).
3스터디 오퍼레이션스 매뉴얼에는 추가의 연구용 약력학적 마커인 APRIL과 BlyS 및 BLyS/TACI Fc5 복합체의 혈청 수준을 수집하는 것이 약술되어 있다.
4치료전 기선 수준 또는 절대 림프구수>800/mm3, IgG>400mg/dL, IgA>65mg/dL 및 IgM>40mg/dL에 대한 림프구 및 면역글로불린 클래스 둘 모두의 회복을 나타내는 피검자는 TACI-Fc5의 최종 투여후 28일 안전성 추적조사를 마친 경우 공식적으로 오프-스터디(off-study) 상태이다. 이러한 수준을 충족하지 못하는 피검자는 회복이 상기 규정된 바와 같이 기록될 때까지 전혈구수 및 IgG, IgA 및 IgM 수준이 매달 평가된다. 이러한 연장된 추적조사 동안, 감염의 발생, 유형 및 중증도가 또한 기록된다.
TACI-Ig 융합 분자는 환자의 질환을 치료하기에 효과적인 양으로 환자에게 투여된다. 이러한 양은 환자 체중 1kg 당 0.01mg 내지 10mg일 수 있다. TACI-Ig 융합 분자에 의한 치료를 위한 최적 투여량은 실시예 5에 더욱 상세한 사항이 기재되어 있는 도 1의 도표를 사용하여 개발될 수 있다.
융합 TACI-Ig 분자는 앞복벽내로 피하 주사함으로써 전달될 수 있다. 투여량을 투여하기 위해 1회 이상의 주사가 필요한 경우, 주사는 수 센티미터 간격으로 시간적으로 가능한 한 근접하게 투여되어야 한다. 반복된 약물 투여를 위해, 앞복벽상의 투여 위치를 교대시킬 것이 권고된다. 앞복벽내로의 피하 주사를 위한 가능한 구역은 도 2에 도시되어 있고, 우측 상부 바깥 영역, 좌측 하부 바깥 영역, 우측 하부 바깥 영역, 좌측 상부 바깥 영역, 정중 하부 영역 뿐만 아니라 우측 및 좌측 대퇴부 및 상완을 포함한다 (도 2). 대안적으로, 본 발명의 TACI-Ig 융합 분자는 정맥내 주사에 의해 전달되거나 정제, 캐플릿, 액체 조성물 또는 겔 형태로 경구적으로 전달될 수 있다.
본 발명의 방법은 다른 암치료 방법, 예를 들어 화학요법, 방사선 또는 수술 과 병용될 수 있다. 본 발명의 TACI-Ig 융합 분자는 암 환자가 화학요법, 방사선 및/또는 수술을 마친 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 TACI-Ig 융합 분자는 환자에게 유익한 다른 약물과 동시에 투여될 수 있다. 이러한 약물로는 비제한적으로 비스포스포네이트, 에리트로포이에틴, 과립구 성장 인자, 과립구 집락 자극 인자, 동통 처치약, 멜팔란, 빈크리스틴, 독소루비신, 탈리도미드 및 누클레오시드 유사체가 있다.
본 발명의 한 가지 구체예에서, TACI-Ig는 보르테조밉과 병용하여 투여된다. TACI-Ig는 상기 기재된 바와 같이 투여될 수 있고, 보르테조밉은 2주 동안 매주 2회 약 1.3 mg/m2의 투여량으로 투여된 후, 10일의 휴지 기간이 이어진다. 이는 1회의 처리 주기를 나타낸다. 임의로, 보르테조밉은 정맥내로 투여될 수 있다. 치료에 대한 반응은 TACI-Ig 단독에 대해 상기 기재된 바와 같이 모니터되며, TACI-Ig 및/또는 보르테조밉이 추가의 처리 주기로 투여될 수 있다. TACI-Ig는 상기 기재된 바와 같은 투여량 또는 보다 낮은 투여량으로 본원에 기재된 투여량의 보르테조밉 또는 보다 낮은 투여량의 보르테조밉과 병용하여 투여될 수 있다. TACI-Ig 및 보르테조밉은 동시 투여될 수 있거나 TACI-Ig에 이은 보르테조밉의 주기 또는 보르테조밉의 주기에 이은 TACI-Ig의 주기로 순차 투여될 수 있다. 이러한 투여는 반복적으로 이루어질 수 있다.
TACI-Ig는 보르테조밉에 의한 치료법을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 치료 방법에 내성이 있거나 이러한 치료 방법에 반응하지 않는 환자에게 투여될 수 있다.
본원에 기재된 모든 미국 특허 및 공개 특허 출원은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
하기 실시예는 본 발명의 다양한 구체예를 예시하는 것으로서, 어떤 식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예 1
실험 동물 모델에서의 TACI-Fc5 약리학, 독성학 및 약력학 시험
면역계의 기능적 예비력을 직접 평가하는 기회를 제공하는 숙주 내성 모델에서 TACI-Fc5를 평가하였다. 마우스를 TACI-Fc5 처리 동안 인플루엔자 바이러스로 공격하였다. 포지티브 대조표준으로서 사용된 덱사메타손은 증대되고 연장된 바이러스 감염을 일으켰다. TACI-Fc5는 순환성 B 세포, 전체 IgG 및 IgM, 및 인플루엔자 특이적 IgG 및 IgM을 감소시켰지만, 바이러스 감염을 제거하는 동물의 능력을 저하시키지 않았다.
피봇틀(pivotal) 안전성 약리학 실험 결과, TACI-Fc5는 80mg/kg의 SC 투여량에 이르기까지 마우스 또는 원숭이에서 신경계, 호흡계 및 심혈관계의 중요한 변화를 유도시키지 않는 것으로 밝혀졌다. 단지 마우스에서, 미미하고 일시적인 자극 효과를 암시할 수 있는 약간 증가된 과민반응(hyperalertness) 및 운동 활성이 80mg/kg에서 관찰되었는데, 효과가 관찰되지 않는 수준 (NOEL)은 20mg/kg이었다.
정맥내(IV) 또는 피하(SC) 경로에 의해 단일 투여로서 마우스에 투여된 경 우, TACI-Fc5는 기술적으로 가능한 최대 투여량인 1200mg/kg에 이르기까지 동물에서 사망 또는 상당한 정도의 전반적 또는 국소적 비정상 효과를 유도하지 않았다.
TACI-Fc5를 240mg/kg의 투여 수준으로 SC 경로에 의해 원숭이에게 투여한 경우 사망 또는 임의의 주요한 독성 효과가 일어나지 않았다.
2일째 마다 5, 20 및 80mg/kg의 투여량으로 피하 경로에 의해 마우스에 TACI-Fc5를 투여한 지 2주 또는 4주후에 수득한 결과에 기초로 해 볼 때, 상기 화합물이 80mg/kg 이하의 투여량에서 이러한 종에서 잘 허용되는 것으로 결론내려질 수 있다. 면역계로 한정되는 처리 관련 변화가 모든 투여량에서 나타났다. 이러한 변화는 전체 및 성숙 B 세포수 및 IgG 및 IgM 혈청 수준의 감소를 포함하였다. 비장 및 림프절에서 수행된 면역조직화학 시험은 B 세포로 한정되는 고갈을 확인해주었는데, T 세포수는 변하지 않았다. 일부 경우 시간 및 투여량 관련된 이러한 모든 변화는 매우 높은 투여량의 TACI-Fc5의 투여후에 반응성 종에서 예상되는 과장된 약리학적 효과인 것으로 간주되었다. 전체적으로, 이러한 효과는 처리한 지 2주 및 4주 후에 관찰되었는데, 시간에 따른 진행의 주요 징후는 없었다. 상기 효과는 감소된 B 세포수를 제외하고는 처리를 중지한 지 4주 후에 거의 완전하게 되돌아갈 수 있는 것으로 나타났다.
B-세포 조절 가역성(reversibility)을 확인하기 위해, 4주 동안 2일째 마다 5 및 20mg/kg의 투여량을 투여하고 보다 긴 회복 기간이 주어지는 추가의 실험을 마우스에서 수행하였다. 전체 및 성숙 순환성 B 세포의 회복은 5mg/kg에서는 중지한 지 2개월 후 및 20mg/kg에서는 4개월 후에 이루어졌다. 더욱이, 주사는 비히클 대조표준과 비교하여 모든 투여량에서 주사 부위에서의 염증 변화의 약간의 증가를 유도하였다.
원숭이에서의 TACI-Fc5의 피하 투여는 시험된 투여량인 5, 20 또는 80 mg/kg 중 어느 하나로 3일째 마다 4주 연속 투여된 경우 주요 독성 징후를 유도하지 않았다.
국소적 허용성(tolerability)은 시험된 최대 투여량을 포함하여 이러한 투여량에 이르기까지 만족스러운 것으로 간주되었다. 염증 기원 (주로 혈관주위 단핵세포 및 호산세포 침윤물)의 투여량 관련되고 가역적인 약간 또는 보통 정도의 변화가 유도되었지만, 주로 외인성 단백질의 국소적 존재와 관련된 것으로 간주되었다. 단지 높은 투여량에서, 몇몇 동물은 이들 중 하나에서 낭종 형성과 관련된 약간 또는 보통 정도의 아급성 염증을 나타냈다.
림프구 서브셋(subset) 측정에서의 순환성 B-세포수 감소 뿐만 아니라 비장 여포 변연 구역 (B-세포 의존 영역으로 공지되어 있음)의 조직학적 고갈 및 전체 IgG 및 IgM 혈청 수준의 감소가 관찰되었다. 이들은 시험관내 및 생체내 약리학 실험에 의해 나타나는 바와 같이 TACI-Fc5의 약동학적 특성의 결과로서 간주되었다. 이들의 정도는 동물에게 의도적으로 시험 화합물의 최대 투여량이 투여되는 독성학 실험에서 예상되는 바와 같이 과장되었다. 낮은 혈청 IgG 및 IgM 수준 및 비장 림프구 고갈이 허용된 1개월의 중지 기간내에 명확한 회복 경향을 나타내지만, 전체 및 성숙 순환성 B 세포는 유사한 거동을 보이지 않았는데, 이는 회복에 더 긴 시간이 필요함을 나타낸다.
처리 기간의 종료시에 (4주째), 높은 투여량 그룹 (80mg/kg)의 수컷 및 암컷은 대조표준과 비교하여 평균 전체 단백질 수치가 약간이지만 통계적으로 유의할 만하게 감소하였다. 또한, 근소한 감소 경향이 동일한 투여량에서 2주째에 및회복기의 종료시에 관찰되었다.
투여 기간의 종료시에 높은 투여량 암컷에서의 혈청 단백질 변화는 글로불린의 감소 및 알부민 비율과 알파-1-글로불린 분율의 증가를 포함하였다. 또한, 알파-1-글로불린 분율은 그룹 3 암컷 (20mg/kg)에서 대조표준 보다 높은 것으로 나타났다.
TACI-Fc5의 면역원성은 마우스 (단지 몇몇 암컷이 처리 기간 동안 및 처리 기간 후에 순환성 결합 항체의 낮은 수준을 나타내었음) 및 원숭이 (몇몇 동물에서 회복기 후에 낮은 수준이 관찰되었음) 둘 모두에서 낮았고, 둘 모두의 종에서 중화 항체의 증거는 없었다.
TACI-Fc5를 생체내 시험의 표준 배터리(standard battery)로 시험하여 생식(reproduction) 및 생식력(fertility) (수컷 및 암컷 마우스에서의 생식력 시험, 교배 전 및 교배 동안 및 착상 기간에 이르기까지 2일째 마다 5, 20 및 80 mg/kg의 투여량으로 피하 경로에 의해 처리됨) 및 배아-태아 발달 (암컷 마우스 및 토끼에서의 배아-태아 발달 실험, 기관발생기 동안 2일째 마다 5, 20 및 80 mg/kg의 투여량으로 피하 경로에 의해 처리됨)의 독성학을 검출하였다.
마우스에서의 생식력 시험은 대조군과 비교하여 2일째 마다 20 및 80mg/kg의 TACI-Fc5에 노출된 후 착상 전 및 착상 후 손실의 투여량 관련 증가를 나타내었다.
배아-태아 발달 실험의 마우스에서 수득된 데이터를 평가한 결과, 배아-독성 효과는 어떠한 투여량에서도 관찰되지 않았고, 화합물 관련된 태아 기형이 유도되지 않은 것으로 밝혀졌다.
토끼의 경우, 배아-태아 발달 실험은 2일째 마다 20 또는 80mg/kg으로 처리된 임신한 동물에서 처리가 투여량 관련된 보다 낮은 체중 증가 및 보다 적은 음식물 소비를 야기함을 나타내었다. 상기 모체 변화는 2개의 높은 투여량에서의 증가된 재흡수 속도 및 보다 낮은 태아 체중과 관련되어 있었다.
이러한 결과는 자궁내의 마우스 주머니배의 착상에 대한 TACI-Fc5의 가능한 효과를 암시한다. 모체 체중 증가 및 음식물 소비에 대한 TACI-Fc5의 관찰된 효과는 기관발생 동안 2일째 마다 20 또는 80 mg/kg에 노출된 토끼에서 한배새끼 생존성에 대한 관찰된 효과의 원인이 되는 것으로 여겨지며, 태아에 대한 TACI-Fc5의 직접적 독성은 없다. 이러한 두 동물 종에서 TACI-Fc5 처리에 기인하는 기형은 없었다.
또한, 수컷 및 암컷 생식선 및 부속 성기의 조직학적 조사는 TACI-Fc5가 각각 2일째 또는 3일째 마다 투여된 마우스 및 원숭이에서 피하 경로에 의해 수행하는 2주 및 1개월 독성 실험으로 수행하였는데, 처리 관련된 효과의 증거는 없었다.
토끼에서의 국소적 허용 실험 결과, TACI-Fc5 제형이 70mg/mL의 투여량으로 피하 경로에 의해 토끼에게 주사되는 경우 국소적으로 잘 허용되는 것으로 밝혀졌다.
IV 및 SC 경로에 의한 수컷 마우스에서의 단일 투여 약력학적 실험은 1mg/kg 의 투여량으로 정맥내 경로에 의해 또는 1, 5 및 15mg/kg의 투여량으로 피하 경로에 의해 마우스에서 수행하였다.
최대 흡수 시간 (tmax)은 4시간 내지 16시간으로 평가되었으며, t1/2은 약 40 내지 50시간인 것으로 계산되었다.
주입(infusion) 유사 프로파일이 IV 볼루스 투여후 처음 30분 동안 관찰되었고, 그 후, TACI-Fc5가 44시간의 소실 반감기로 신체로부터 소실되었다. 피하 투여후, 1, 5 및 15mg/kg의 3가지 투여량에서 수득된 AUC (곡선하 면적) 간의 비는 1:5:15의 투여량 비에 대해 1:5:8 이었으며, 이는 높은 투여량에서의 투여량 비례 손실을 암시한다.
피하 경로에 의한 TACI-Fc5의 생체이용률은 마우스에서 1 및 5mg/kg의 투여량에서는 76 및 89%이었지만, 15mg/kg에서는 예상 보다 낮았다 (0.42; 정맥내 1mg/kg 투여량에 대해 계산된 값). 겉보기 소실 반감기가 변화하지 않았기 때문에, 높은 투여량에서 관찰된 낮은 생체이용률은 제거율 및 분포 용적 둘 모두의 증가에 의해 설명될 수 있거나 아마도 주사 부위에서의 침착물의 형성으로 인한 감소된 흡수에 의해 설명될 수 있다.
IV 및 SC 경로에 의한 수컷 원숭이에서의 단일 투여 약력학적 실험을 1mg/kg의 투여량으로 정맥내 경로에 의해 또는 1, 5 및 15mg/kg의 투여량으로 피하 경로에 의해 주사된 수컷 시노몰구스 원숭이에서 수행하였다.
6마리의 수컷 원숭이를 각각 3마리의 2개 그룹으로 나누고, 2회 투여하였는 데, 투여 사이에 2주의 워시-아웃(wash-out) 기간을 두었다. 1기 처리는 1mg/kg IV (그룹 1) 및 1mg/kg SC (그룹 2)이었고, 2기 처리는 5mg/kg SC (그룹 1) 및 15mg/kg SC (그룹 2)이었다.
최대 흡수 시간 (tmax)는 6시간 내지 8시간으로 평가되었으며, t1/2은 약 120 내지 190시간인 것으로 계산되었다.
주입 유사 프로파일이 IV 볼루스 투여후 처음 15분 동안 3마리의 원숭이 중 2마리에서 관찰되었고, 그 후, TACI-Fc5가 179±29시간의 소실 반감기로 신체로부터 소실되었다. 정상 상태에서의 분포 용적 Vss는 382±82mL/kg이었는데, 이는 세포내 체액 용적에 가까운 용적이다.
피하 투여후, 투여량 비례성에 대한 AUC는 양호하였는데, 즉, 1, 5 및 15mg/kg의 SC 투여량에 대해 216, 1182 및 2732 h ㎍/mL이었다. 피하 경로에 의한 TACI-Fc5 생체이용률 (1mg/kg IV 투여량에 대해 계산됨)은 낮은 투여량, 중간 투여량 및 높은 투여량에서 0.92, 1.02 및 0.77 이었다. 따라서, TACI-Fc5는 피하 경로에 의해 거의 완전하게 흡수되었다.
낮은 수준의 TACI-Fc5가 2기를 위한 투여전 샘플에서 모든 6마리 원숭이에 대해 발견되었는데 (1기에서의 IV 또는 SC 경로에 의한 1mg/kg의 투여 및 2기에서의 각각 5 또는 15mg/kg의 투여 사이에), 이는 2주의 워시-아웃 기간 동안 단지 2번의 반감기가 경과하였고, 이것은 투여된 화합물의 완전한 소실을 위해 불충분하기 때문이다 (5번의 반감기가 필요함). 그러나, 앞선 투여의 AUC 기여는 2기에서 전체 AUC의 약 2%만을 나타내는 것으로 평가될 수 있었다.
IgG 혈청 수준은 IV 투여후 10.2% 감소를 나타내었다. 15mg/kg SC 투여는 약간 높은 효과를 나타낸 반면, 1 및 5mg/kg SC 투여 간에는 차이가 관찰되지 않았다 (1, 5 및 15mg/kg 투여후 각각 8.6%, 8.4% 및 12.3% 감소됨). IgM 혈청 수준은 IV 투여후 18.0% 감소를 나타내었다. 3가지 SC 투여 간에는 차이가 관찰되지 않았다 (1, 5 및 15mg/kg 투여후 각각 23.5%, 23.0% 및 24.2% 감소됨)
실시예 2
건강한 자원자에서의 TACI-Fc5 허용 투여량 측정
TACI-Fc5의 첫 번째 I상 실험이 현재 완료중에 있다. 이는 건강한 남성 자원자에게 피하 투여된 TACI-Fc5의 단일 투여의 안전성, 약력학 및 약동학을 조사하는 이중 맹검이고 위약 대조된 투여량 점증형 순차 투여 실험이다. 실험 설계의 개요는 입수가능한 데이터와 함께 하기 제시된다.
TACI-Fc5를 최초로 인간에게 투여하였는데, 이는 건강한 남성 자원자에게 피하 투여된 TACI-Fc5의 단일 투여의 안전성, 약력학 및 약동학을 조사하는 이중 맹검이고 위약 대조된 투여량 점증형 순차 투여 실험이었다.
4개 그룹의 피검자를 모집하였다. 각각의 투여 그룹에서, 1명의 피검자에게 무작위적으로 위약을 주사하였고, 다른 모든 피검자에게는 TACI-Fc5를 투여하였다. 투여한 지 24시간째에 조사 장소를 떠난 후, 피검자들은 7주의 예정된 평가를 위해 외래환자의 기준으로 출석하였다. TACI-Fc5의 전신 및 국소 허용성을 신체 검사 결과치, 주사 부위 동통, 주사 부위에서의 국소 허용성 반응 (발적, 부기, 멍(bruising) 및 가려움), 활력 징후, 12-리드(lead) ECG (심전도), 안전성 실험실 평가 및 유해 사건의 기록에 의해 모니터하였다.
약력학적 및 약동학적 마커를 투여후 7주 기간 내내 모니터하였다. TACI-Fc5의 약동학적 효과는 하기 마커를 포함하는 다수의 마커를 사용하여 모니터하였다: FACS 분석에 의한 림프구 서브셋 (혈장 세포 (CD138+), 미성숙 B 세포 (CD19+, IgD-), 성숙 B 세포 (CD19+, IgD+), T-헬퍼 세포 (CD5+, CD4+), 세포독성 T-세포 (CD5+, CD8+), 전체 T-세포 (CD5+)), 유리 BlyS, BLyS/TACI-Fc5 복합체, IgG, IgM, 항-TACI-Fc5 항체.
투여량 점증은 투여후 3주째의 데이터의 재검토를 기초로 하여 실험 프로토콜내에서 알고리듬에 의해 유도되었다. 4개 그룹이 투여받았는데, 그룹 1은 2.1mg을 투여받았고, 그룹 2는 70mg을 투여받았고, 그룹 3은 210mg을 투여받았고, 그룹 4는 630mg을 투여받았다.
결과: 건강한 남성 자원자들에게 0.03 mg/kg 내지 9 mg/kg의 투여량으로 TACI-Fc5를 단일 피하 투여하였다. 안전성 및 허용성 데이터를 3주째의 림프구 서브셋의 FACS 분석과 함께 사용하여 코호트(cohort) 간의 투여량 점증을 유도하였다. 표 1에 나타난 바와 같이 4개의 코호트를 실험하였다.
표 1: 자원자의 재분할
코호트 번호 피검자 수 c 투여량 수준 투여량 a
1 6 0.03 mg/kgb 2.1 mg
2 6 1 mg/kg 70 mg
3 6 3 mg/kg 210 mg
4 5d 9 mg/kg 630 mg
a각각의 투여량 수준에서, 70kg의 공칭(nominal) 체중이 가정되었고, 피검자는 표준화된 투여량을 투여받았다.
b희석 오차로 인해, 코호트 1에 투여된 투여량은 계획된 양 (0.3 mg/kg) 보다 10배 낮았다. 이러한 오차는 코호트 1로부터의 약력학적 데이터의 재검토시 확인되었지만, 코호트 2의 투여후에 확인되었다.
c1명의 위약 피검자를 포함함.
d자원자 1명이 주사 투여 전에 제외됨.
코호트 및 전체에 의한 모집단에 대한 인구통계학적 기선 특성이 요약되었고, 이는 표 2에 제시된다.
표 2: 인구통계학적 특성
Figure 112008016934106-PCT00001
전체적으로, 평균 + :SD 연령은 30.7+ 7.4세였고, 평균 체질량 지수는 24.8 kg/m2이었다. 모든 자원자는 백인 남성이었다. TACI-Fc5는 모든 그룹에서 잘 허용되었다. 신체 검사 결과 또는 활력 징후 또는 12-리드 ECC에 대한 명백한 효과는 없었다.
표 3: 현재까지 보고된 처리에 의해 발생된 유해 사건의 목록
신체 체계 (Body System) 우선 용어 (Preferred Term) 처리
TACI-Fc5 2.1mg TACI-Fc5 70mg TACI-Fc5 210mg TACI-Fc5 630mg 위약 전체
N N N N N N %
안과 장애 눈꺼풀 부종 1 1 2.1
위장 장애 상복부 동통 1 2.1
설사 1 1 1 1 4 8.5
구강 궤양 1 1 2 4.3
메스꺼움 1 1 1 3 6.4
구토 1 1 2 4.3
일반 장애 및 투여 부위 질환 인플루엔자 유사 질병 1 2 3 6.4
감염 및 침습(infestation) 비인두염 4 1 1 6 10.6
항문 주위 농양 1 1 2.1
상해, 중독 및 시술 합병증 타박상(Contusion) 1 1 2.1
관절 상해 1 1 2.1
근육골격 및 결합조직 장애 관절통 1 1 2.1
요통 1 1 2.1
신경계 장애 두통 1 2 2 2 1 8 17.0
호흡, 흉부 및 종격 장애 기침 1 1 1 3 6.4
코막힘 1 1 2 4.3
인두후두 동통 1 2 1 2 1 7 14.9
피부 및 피하 조직 장애 전신성 발진 1 1 2.1
일시적 발적 및 부기가 일부 피검자의 투여 부위에서 관찰되었는데, 발적은 코호트 3 및 4의 모든 피검자에게 영향을 미쳤다. 주사 부위 반응의 발생이 높은 투여량 그룹에서 증가한 것으로 나타났지만, 이는 증가된 주사 부피 (및 회수)와 관련된 것으로 믿어진다.
48회의 처리에 의해 발생된 유해 사건이 투여후 7주내에 보고되었다. 이들 중 대부분 (44회, 91.7%)은 경미한 정도였고, 나머지는 보통 정도였다 (4회, 8.3%). 이러한 기간 동안 중증의 유해 사건 및 심각한 유해 사건은 없었다. 투여된 TACI-Fc5의 투여량 및 유해 사건의 발생, 강도 또는 지정된 관계 사이에 명확한 관련은 없었다. 현재까지 보고된 유해 사건은 표 3에 요약되어 있다.
TACI-Fc5는 630mg 이하의 투여량에서 양호한 허용성을 나타낸 것으로 믿어지며, 유의할 만한 안전성 우려가 제기되지 않았다. 이러한 데이터는 제안된 피검자 실험의 의도된 투여량을 뒷받침해준다.
TACI 혈청 농도의 비구획(non-compartmental) 분석을 수행하였다. 이러한 예비적 분석은 공칭 샘플링 시간을 이용하여 수행하였다. 피검자 2, 6 및 13은 투여전 측정가능한 농도를 지녔는데, 이에 따라 분석 전에 기선 농도를 모든 투여후 측정치로부터 공제하였다. 2.1, 70, 210 및 630mg의 단일 피하 투여후의 약력학적 파라미터는 표 4에 요약되어 있다. 약물 농도는 TACI-Fc5의 2.1mg 투여후에 검정의 정량 한계에 근접했고, 이러한 투여량 수준에서 데이터의 값을 제한하였다. 70mg 이상의 투여량에서, Tmax (최대 흡수 시간)는 16 내지 36시간이었고, 전체 중앙 t1/2 (곡선의 말단 부분으로부터 계산됨)은 303시간이었다. 또한, AUC (무한대로 외삽됨) 및 Cmax는 투여량 비례적 방식 보다 크게 증가하였다.
표 4: PK 파라미터
Figure 112008016934106-PCT00002
약동학적 분석은 70, 210 또는 630 mg의 단일 투여후 7주내에 기선 IgM 수준의 감소를 나타내었다. 명확한 투여량 반응 관계가 작은 샘플 크기와 관련하여 확립되지 않았지만, IgM 감소의 정도는 최대 투여량 그룹에서 가장 높았다. 70mg 투여량 그룹의 피검자는 투여후 7주 이전에 기선으로의 IgM 수준의 복귀를 나타내는 것으로 여겨졌다. 높은 투여량 그룹에서의 수준은 이러한 시점에서 억제된 상태로 있었다. IgG 수준 또는 FACS에 의해 측정된 림프구 하위개체군에 대한 명백한 효과는 없었다.
샘플링 기간 동안 BLyS/TACI-Fc5 복합체의 수준이 비례적으로 증가하였는데, 투여후 대략 600시간 이전에 안정기에 도달하였다. 결론: 건강한 남성 자원자에서 수득된 인간 데이터는 TACI-Fc5가 안전하고, 630mg 이하의 투여량에서 피검자에 의해 잘 허용됨을 나타내었다. 유해 사건의 특징, 발생 및 중증도는 TACI-Fc5 처리 그룹과 위약 간에 유사하였다. 신체 검사 결과치, 활력 징후, 12-리드 ECG 또는 안전성 실험실 파라미터에서의 임상적으로 유의할 만한 변화는 없었다. 투여 부위에서의 국소 허용성은 양호하였다. 이러한 데이터는 BCM를 지닌 피검자에서 제안된 투여량을 뒷받침해준다.
건강한 남성 피검자에서의 단일 투여후, TACI-Fc5는 16시간 내지 20시간 사이에 Tmax에 도달하였고, AUC는 투여량 비례적 방식으로 증가하였지만, Cmax의 증가는 투여량 비례적인 경우 보다 높았다. TACI-Fc5의 중앙 반감기는 약 300 시간이었다. 약동학적 효과는 70, 210 및 630mg의 투여량에서 IgM 수준에 대해 주목되었다. TACI-Fc5의 단일 투여후에 IgG 또는 림프구 하위집단에 대한 처리의 효과는 명백하지 않았다. 제안된 실험 프로토콜에서 이미 고려되지 않았던 특정 중증도 또는 심각도의 공지되거나 예상된 위험은 없다.
실시예 3
TACI-Fc5 조성물에 의한 비호지킨 림프종 환자의 치료
환자를 TACI-Fc5의 매주 투여 전에 임상적으로 평가하였다. 일관성을 위해, 투여하려는 TACI-Fc5를 5주 처리 기간에서 각각의 후속 투여를 위해 각각의 환자에 대해 거의 동시에 (+/-6시간) 표적화시킨다. 기선 평가는 TACI-Fc5의 최초 투여 직전에 수행된 평가로서 규정된다. TACI-Fc5 투여 첫째 날은 "1일째"로서 표시된다. 하기 절차들은 환자에게 TACI-Fc5 약물의 제 1 투여량을 투여하기 전에 완료된다: 기간별 병력, 기간별 신체 검사, VS, 신장 및 체중 (제 1 투여량 단독), 안전성 실험실 시험: 혈액학, 응고, 면역글로불린 및 화학; 동시 투약/절차의 평가, 다음 측정치를 위한 혈액 샘플 (시기(timing)는 e-CRF로 기록됨): TACI-Fc5 혈청 농도의 PK 측정치, 유리 APRIL 및 BlyS, BLyS/TACI-Fc5 복합체의 혈청 수준, 유량 세포측정에 의한 세포수 및 항 TACI 항체의 측정치 (제 1 투여량 단독).
환자에게 1일째, 7일째, 14일째, 21일째 및 28일째에 TACI-Fc5 제형 2mg/1kg 내지 10mg/1kg을 피하 투여한다.
하기 투여후 평가를 완료한다: 활력 징후 (TACI-Fc5가 최초 투여된 피검자에 대해, VS는 투여후 1시간, 2시간, 4시간 및 8시간째에 측정된다). TACI-Fc5의 후속 투여에 대한 활력 징후는 투여후 1시간 및 2시간째에 측정됨; 유해 사건의 연속 평가; 및 동시 투약/절차의 연속 평가.
특수 PK/PD 평가를 2일째, 3일째 및 4일째에 완료한다. 이러한 평가는 혈액 채취, TACI-Fc5 혈청 농도의 PK 측정치, 유리 APRIL 및 BlyS, BlyS/TACI-Fc5 복합체의 PD 측정치, 림프구 세포수 및 IgG 및 IgM 혈청 농도를 포함한다.
TACI-Fc5의 모든 투여량이 전달된 후, 환자를 TACI-Fc5의 최종 투여후 추가 4주 동안 매주 평가하였다: 유해 사건의 연속 평가; 동시 투약/절차의 연속 평가; 기간별 병력; 기간별 신체 검사, 활력 징후, 안전성 실험실 시험; 혈액학, 응고, 면역글로불린 및 화학; 다음 측정치를 위한 혈액 샘플 (시기는 e-CRF로 기록됨): TACI-Fc5 혈청 농도의 PK 측정치, 유리 APRIL 및 BlyS, BLyS/TACI-Fc5 복합체의 혈청 수준 및 유량 세포측정에 의한 세포수.
56일째 추적조사 방문시, 다음 사항이 상기 평가에 추가되어야 한다: ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 스코어, 신장 및 체중, 뇨분석, 항 TACI 항체의 측정. 항-TACI 항체는 연장 실험에 들어가지 않는 환자에 대해 85일째에 수집한다.
질병 특이적 병기재결정은 최종 TACI-Fc5 처리후 약 28일째의 최종 방문과 관련하여 수행한다. 병기재결정시 질병 진행이 없는 환자는 연장 처리에 들어갈 수 있다. 흉부, 복부 및 골반 CT 및 PET 스캔이 권고되지만, 이들 영역은 B-세포 신생물의 재발의 예측불가능한 패턴으로 인해 초기에는 포함되지 않는다. 골수가 등록시 질병과 관련된 경우에는 골수 흡출 및 생검. 질병 부담의 종양 특이적 지표 (예를 들어, t의 빈도 (Mariette X., Ann Rheum Dis 2003; 62(2):168-171. Kelly et al. Cancer Res 2001; 60(4): 1021-1027.) 외투 세포 림프종의 형광 인-시튜(in-situ) 하이브리드화에 의한 전위).
치료전 기선 수준 또는 절대 림프구수>800/mm3, IgG>400mg/dL, IgA>65mg/dL 및 IgM>40mg/dL에 대한 림프구 및 면역글로불린 클래스 둘 모두의 회복을 나타내는 환자는 TACI-Fc5의 최종 투여후 28일 안전성 추적조사를 마친 경우 공식적으로 오프 스터디 (off study) 상태이다. 이러한 수준을 충족하지 못하는 환자는 회복이 상기 규정된 바와 같이 기록될 때까지 전혈구수 및 IgG, IgA 및 IgM 수준이 매달 평가된다.
실시예 4
TACI-Fc5 주사 절차
피하 투여 경로가 TACI-Fc5를 전달하기 위해 선택되는 경우, 분자를 복벽내로 피하 주사하고, 부위를 하기 도표에 따라 교대시킨다 (도 2). 혈관에 주사하지 않도록 주의한다. 피부 건강을 유지하기 위해 부위를 교대시키는 것이 극히 중요하다. 동일한 곳에 반복 주사하면 지방 조직의 경화 및 흉터가 야기될 수 있다. 하기 영역이 주사를 위해 사용되어야 하고, 다음과 같이 주 단위로 교대되어야 한다 (도 2): 1주째 동안 우측 상부 바깥 영역내로 주사; 2주째 동안 좌측 하부 바깥 영역내로 주사; 3주째 동안 우측 하부 바깥 영역내로 주사; 4주째 동안 좌측 상부 바깥 영역내로 주사 및 5주째 동안 정중 하부 영역내로 주사.
투여 당 1회 이상의 주사를 필요로 하는 환자의 경우, 주사를 해당 주 동안 주사되도록 지정된 위치 영역에 대한 12시 정각 위치에서 시작한 후 (도 2에 따름, 1주째 내지 5주째), 투여 당 요구되는 주사 회수에 대해 필요에 따라 순차적으로 시계방향으로 2시, 4시, 6시, 8시 및/또는 10시 위치로 교대시켰다. 주사는 서로 2.5cm (1 인치) 이상의 간격을 두고 시간적으로 가능한 한 근접하게 주사될 필요가 있다. 하나의 주사 부위내로 1.5mL 이상을 주사하는 것은 허용되지 않는다. 환자 의 복부내로 주사하는 것이 곤란한 경우, 주사될 수 있는 대체 영역은 영역 6 & 7 (대퇴 전면, 도 2); 및 영역 8 & 9 (상완, 도 2)이다.
주사 반응 부위의 통상적인 증상은 주사 부위에서의 가려움, 압통, 열감(warmth), 및/또는 발적을 포함한다.
실시예 5
TACI-Ig 분자를 투여하기 위한 투여량 점증 프로토콜
B 세포 악성종양 (BCM)에서 TACI의 평가를 위한 본 투여량 점증 프로토콜은 5주간 매주 주어진 투여 코호트 (2mg/kg, 4mg/kg, 7mg/kg, 10mg/kg)로 2명의 환자로의 투여에 이은 8일의 관찰을 가능하게 한다. 투여량 제한 독성 (DLT)이 관찰되지 않는 경우, 1명의 추가 환자가 현재의 투여량 수준으로 처리될 수 있다. 3번째 환자가 5주 연속 지정된 투여량을 투여받고 2주간 관찰된 후, DLT가 관찰되지 않는 경우, 투여량을 점증시킬 수 있고, 2명의 환자를 다음의 순차적 투여량 수준으로 처리할 수 있다. 추가의 2명의 환자가 이전 투여량 수준으로 동시에 처리될 수 있고, 이때 DLT가 관찰되지 않는 경우 투여량을 점증시킬 수 있다 (도 1). 이러한 신중한 투여량 점증 계획은 BCM 실험의 개시 전에 TACI-Fc5에 의한 제한된 전임상 및 임상 경험을 기초로 하였다.
3명의 환자를 등록시키고, 현재까지 BCM에서의 투여량 점증 실험에서 2mg/kg의 투여량으로 처리하고, 2명의 환자를 현재 등록시키고, 4mg/kg 투여 코호트로 처리하는 중에 있다.
전체 118명의 환자를 4개의 진행중인 실험에서 TACI-Fc5 또는 위약의 단일 또는 반복 투여 방법으로 현재까지 처리하였다 (92명은 활성 약물, 26명은 위약). 각각의 실험을 세이프티 리뷰 보드 (Safety Review Board) 또는 세이프티 모니터링 커미티 (Safety Monitoring Committee)의 찬조로 수행하였다.
이러한 실험에 대해 SRB/SMC는 60mg/kg의 누적 투여량까지의 TACI-Fc5를 단일 및 반복 피하 투여받은 환자의 코호트 (5주 처리 및 4주 워시아웃(washout) 기간의 3회 주기)로부터 총 9회의 재검토를 수행하였다. TACI-Fc5 처리의 안전성과 관련하여 이들 위원회에 의해 어떠한 우려도 제거되지 않았다. 또한, 연속된 안정성 조사는 현재까지 임상적으로 관련된 어떠한 안전성 문제도 확인하지 못했다.
TACI-Fc5 다발성 골수종 시험에서, 코호트 1 및 2에서 전체 6명의 환자가 투여량 점증 시험을 완료하였고, 여기서 이들 환자는 5주 동안 매주 2mg/kg (3명의 환자) 또는 4mg/kg (3명의 환자)를 투여받은 후 4주 관찰되었다. 또한, 코호트 3 중의 3명의 환자는 1주일 동안 매주 7mg/kg으로 투여받았다. 코호트 1로부터의 2명의 환자 및 코호트 2로부터의 1명의 환자가 투여량 점증 실험에서 안정 질환 (stable disease)을 나타냈고, 연장 실험에 들어갔다.
이들 환자 각각은 2mg/kg 또는 4mg/kg로 10회까지 추가의 매주(weekly) 주사를 투여받았다. BCM에서 TACI-Fc5의 평가를 위해 선택된 투여량은 상기 기재된 다발성 골수종 시험에서의 투여량과 동일하다: 10, 20, 35 및 50 mg/kg의 전체 누적 투여량을 위해 2, 4, 7 및 10 mg/kg을 5회 매주 주사로 투여한다.
노출 기초 안전성 한계 (safety margin)를 TACI-Fc5를 단일 투여받은 건강한 자원자에서 관찰된 노출, BCM 환자에서의 예측된 노출 및 4주간 3일마다 80mg/kg을 투여받은 (NOAEL 투여량) 시노몰구스 원숭이에서 관찰된 노출에 대한 비교를 기초로 하여 계산하였다. 2mg/kg의 출발 투여량 및 10mg/kg의 제안된 최대 투여량에 대한 계산된 안전성 한계는 각각 291배 및 46배였다.
13주 또는 39주 동안 3일째마다 0, 4, 2 및 10 mg/kg으로 원숭이에게 전달된 TACI-Fc5는 독성의 징후를 유도하지 않았다. 성숙 및 전체 순환성 B-세포의 감소 및 미성숙 B-세포의 감소 경향 뿐만 아니라 혈청 IgM 및 IgM의 감소, 뿐만 아니라 비장 및 림프절의 B-세포 수용성(competent) 영역의 고갈은 TACI-Fc5의 약동학적 활성에 기인한 것으로 간주되었고, 처리 13주 후에 회복된 동물에서 가역성을 나타내었다.
동일한 투여량으로 13주 또는 26주 동안 마우스에 2일째 마다 전달된 TACI-Fc5는 TACI-Fc5의 예상된 약리학적 작용과 관련된 시간 및 투여량 관련 변화를 주로 유도하였는데, 이는 모든 투여량에서의 혈청 감마-글로불린의 감소 경향을 수반하는 모든 투여량에서의 혈청 IgG 및 IgM 및 전체 및 성숙 B-세포의 감소를 포함한다. 조직학은, 림프절의 피질 및 비장의 변연부에서의 B-세포 감소 및 주사 부위에서의 아급성 염증의 증가를 포함하는 이전 실험에 기초하여 예상된 결과를 제외하고는 독성학적으로 관련된 변화를 나타내지 않았다.
현재의 인간 및 전임상 안전성 데이터를 고려해 볼 때, 특히 실험 약물이 5개월에 걸쳐 15회까지의 투여 동안 2, 4 및 7mg/kg 투여 수준에서 다발성 골수종을 지닌 피검자에 의해 잘 허용되었기 때문에, 투여 코호트 당 3명의 피검자의 동시 등록이 7 및 10mg/kg의 투여량에 대해 계획된다.
실시예 6
TACI-Fc5에 대해 유익한 초기 반응을 나타낸 환자의 추가 처리
TACI-Fc5에 의한 초기 5회의 매주 처리에 대해 포지티브하게 반응한 비호지킨 림프종 환자를 TACI-Fc5의 매주 투여로 추가 처리하였다. 환자는 필요에 따라 다회 주사로 피하 (SC) 투여되는 TACI-Fc5를 매회 1.5mL 이하로 24회까지 매주 연속 투여받았다. TACI-Fc5의 액체 제형이 각각의 주사를 위해 70mg/0.5mL의 농도로 바이알에 제공된다.
이러한 추가의 24회 연속 주사는 앞서 초기 5주 처리에서 환자에게 허용된 투여량 수준과 동일한 투여량 수준으로 투여된다. 그러나, 10mg/kg의 TACI-Fc5를 초기에 투여받은 환자는 7mg/kg의 스케일-다운(scale-down)된 투여량을 투여받을 수 있다.
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Claims (12)

  1. (i) TACI 세포외 도메인 또는 BlyS와 결합하는 이의 단편; 및
    (ii) 인간 면역글로불린 불변 도메인을 포함하는
    융합 분자를 포함하는 조성물을 비호지킨 림프종을 치료하기에 유효한 양으로 환자에게 투여하는 것을 포함하여 환자의 비호지킨 림프종을 치료하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 TACI 세포외 도메인이 SEQ ID NO:1에 제시된 서열을 지니는 것인 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 TACI 세포외 도메인이 SEQ ID NO:1과 50% 이상 동일한 것인 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 인간 면역글로불린 불변 도메인이 SEQ ID NO:2에 제시된 서열을 지니는 것인 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 환자 체중 1kg 당 0.01mg 내지 10mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 조성물이 4주 간격 동안 상기량으로 5회 투여되는 것 인 방법.
  7. 제 5항에 있어서, 상기 조성물이 4주 간격 동안 상기량으로 5회 투여된 후, 추가로 상기 조성물이 상기량으로 매주 투여되는 것인 방법.
  8. 제 5항에 있어서, 상기 조성물이 2주 내지 30주 동안 상기량으로 주 1회 투여되는 것인 방법.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 방법이 약제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 약제가 비스포스포네이트, 에리트로포이에틴, 과립구 성장 인자, 과립구 집락 자극 인자, 동통 처치약, 멜팔란, 빈크리스틴, 독소루비신, 탈리도미드 및 누클레오시드 유사체로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 피하, 경구 또는 정맥내 경로로 투여되는 것인 방법.
  12. 제 1항에 있어서, 환자가 인간인 방법.
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