JP2014500278A - 二重特異性scFvコンジュゲートの投薬量および投与 - Google Patents
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Abstract
Description
変異したヒト血清アルブミンリンカーが、別個の一本鎖Fv分子(scFv)のアミノ末端およびカルボキシ末端に共有結合で結合している、治療用二重特異性scFvコンジュゲートの、投与のための方法を提供する。
抗体様結合部分(無傷の抗体、抗体断片、およびscFvなどの改変された抗体断片におけるものを含む)は、しばしば治療用途に使用される。scFvなどの抗体断片は一般に、無傷の抗体よりも短い血清半減期を呈し、いくつかの治療用途においては、増加したインビボ半減期が、そのような断片/scFvの機能性を有する治療剤にとって望ましいと考えられる。
方法および組成物
MM-111を投与する方法が提供される。
薬学的に許容される担体を含む、MM-111を含有する薬学的組成物を、前述の方法における使用に適合した治療的有効量で含むキットが、さらに提供される。キットは、従事者(例えば、医師、看護師、または患者)が、ErbB2を発現する癌を処置するために、そのキット中に含有された組成物を投与できるようにする指示書を含む。
MM-111を、25 mg/mlのMM-111を含有する製剤として、20 mM L-ヒスチジン塩酸塩、150 mM塩化ナトリウム、pH 6.5を含む滅菌の水溶液中で調製し、2〜8℃で保管する。
処置中に達成されるMM111の好ましい血漿濃度は、少なくとも106 mg/Lである。投与頻度および投薬量のある特定の組み合わせが、処置の過程中に、処置した患者の少なくとも半数において、および好ましくは60%、70%、または80%より多くにおいて、この血漿濃度を達成しかつ維持するであろうことが、現在発見されている。
最初のヒトでの第1-2相研究は、MM-111の安全性および忍容性を評価し、かつ予備的に、HER-2+の進行した乳癌(ABC)において有効性を探査する。本研究の第1相の用量漸増部分中に得られた安全性データが、本報告の基礎を提供する。
標準的な療法で進行または再発している、組織学的に確認されたHER-2+の進行した固形腫瘍を有し;年齢が18歳以上であり;ECOG PSが2より小さく、かつ妥当な器官機能を有する患者(pt)が、第I相について適格であった。安定なCNS病変を有するptもまた、適格であった。第I相における用量漸増のために、改変したフィボナッチスキーマ(Fibonacci schema)を使用した。第1相についての主要エンドポイントは、最大耐量/投与可能な最大用量の決定であり、一方、副次的エンドポイントは、用量制限毒性、有害事象、ならびに、MM-111の薬物動態(PK)および免疫原性プロファイルの決定を含んだ。MM-111を、週1回、4週のサイクルで静脈内投与した。
12人の患者(11人のABCおよび1人の胃癌)を処置した:年齢の中央値は59歳(36〜82歳の範囲)、PSの中央値は1(0〜1の範囲)、女性11人:男性1人、事前の療法の数の中央値は7(3〜12)であった。療法の全体で19過程(中央値は2;1〜2の範囲)を、4用量レベル(それぞれ、3 mg/kg、6 mg/kg、12 mg/kg、および20 mg/kg)で投与した。MM-111に少なくとも関連する可能性があると評定された有害事象(実施例3参照)は、疼痛(n=1)、疲労(n=3)、消化不良(n=1)、筋痙攣(n=1)、胸焼け(n=1)、注入反応(n=1)、および爪の変化(n=1)を含んだ。有害事象のための処置の中断は無かった。用量制限毒性は観察されず、現在までのところ、心毒性または免疫原性の証拠も無い。PKデータにより、探査された用量レベルでの用量比例関係が示され、週1回の投与が支持される。
標準的な療法で進行または再発している、組織学的に確認されたHER-2+の進行した固形腫瘍を有し;年齢が18歳以上であり;ECOG PSが2より小さく、かつ妥当な器官機能を有する患者(pt)が、第I相について適格であった。安定なCNS病変を有するptもまた、適格であった。第I相における用量漸増のために、改変したフィボナッチスキーマを使用した。第1相についての主要エンドポイントは、最大耐量/投与可能な最大用量の決定であり、一方、副次的エンドポイントは、用量制限毒性、有害事象、ならびに、MM-111の薬物動態(PK)および免疫原性プロファイルの決定を含んだ。MM-111を、週1回、4週のサイクルで静脈内投与した。
第1相:HER2陽性固形腫瘍で最大耐量(MTD)または投与可能な最大用量のいずれかに基づいて第2相用量を決定するため。第2相:トラスツズマブおよび/またはラパチニブで進行するHER2陽性乳癌を有する患者において無進行生存(PFS)を評価するため。
・MM-111の用量制限毒性を記述するため。
・MM-111の有害事象プロファイルを決定するため。
・第2相においてHER2陽性乳癌を有する患者におけるMM-111の奏効率を決定するため。
・第2相において臨床的有用率を決定するため。
・MM-111の薬物動態(PK)パラメータおよび免疫原性を決定するため。
・第I相:標準的な「3+3」設計。
・4種の投与コホート(負荷用量で継続する5番目のコホートを含むように修正される)。
・用量漸増の決定を、4週間のDLT評価期間後に行う。
・MTDを、1コホートにおいて2人より少ない患者がDLTを経験する最高用量レベルとして定義する。
・患者は、MM-111を週1回、4週のサイクルで受ける。
・第II相:MTDまたは最適生物学的用量での投与。
・第1相および第2相中の有害事象を、CTCAE v3.0に従って格付けする。
・応答を、RECIST v1.1に従って評定する。
・HER2+であると組織学的に確認された進行癌。
・測定不可能な疾患(第1相のみ)または測定可能な疾患。
・ECOGパフォーマンスステータスが0または1。
・第2相のみ:進行性疾患での事前のトラスツズマブもしくはラパチニブ療法中または処置後。
・治療を必要としない安定なCNS疾患は許容される。
・正常なLVEF。
・正常な腎機能および肝機能。
12人の患者を、20 mg/kgまでの用量で登録した。6人の患者を、25 mg/kgの負荷用量(L)および20 mg/kgの維持用量(M)で登録した。DLTは特定されておらず、かつ最大耐量には到達していない。
前記の結果は、MM-111の有効な投与が、週1回より長い間隔での投与で達成され得ることを示す。
Claims (32)
- ErbB2受容体の発現を特徴とする癌を有すると診断されたヒト患者に、有効量のMM-111を、日単位の間隔で投与する段階を含む、ErbB2受容体の発現を特徴とする癌を有すると診断されたヒト患者の処置のための方法であって、該方法は、該患者への、少なくとも20 mg/kgの単一負荷用量のMM-111の投与、その後、短くても7日の間隔で続く、単一維持用量のMM-111の少なくとも1回の投与を含み、該維持用量は該負荷用量より少ない、前記方法。
- 維持用量が、負荷用量より少なくとも5 mg/kg少ない、請求項1記載の方法。
- 短くても7日の間隔が、14日毎という間隔である、請求項1または請求項2記載の方法。
- 短くても7日の間隔が、21日毎という間隔である、請求項1または請求項2記載の方法。
- ErbB2受容体の発現を特徴とする癌を有すると診断されたヒト患者に、有効量のMM-111を投与する段階を含む、ErbB2受容体の発現を特徴とする癌を有すると診断されたヒト患者の処置のための方法であって、該患者への、少なくとも10 mg/kgの単一初回用量のMM-111の投与、その後、短くても7日の間隔で続く、該初回用量と同一の後続用量のMM-111の少なくとも1回の投与を含む前記方法。
- 用量が、約15 mg/kgである、請求項5記載の方法。
- 用量が、約20 mg/kgである、請求項5記載の方法。
- 用量が、約25 mg/kgである、請求項5記載の方法。
- 用量が、約30 mg/kgである、請求項5記載の方法。
- 用量が、約35 mg/kgである、請求項5記載の方法。
- 用量が、約40 mg/kgである、請求項5記載の方法。
- 用量が、約45 mg/kgである、請求項5記載の方法。
- 用量が、約50 mg/kgである、請求項5記載の方法。
- 表1Cの埋められた任意のセルから選択される表1Cの1つのセルにおいて、短くても7日の間隔が、上段の数により示される日数の間隔であり、少なくとも20 mg/kgのMM-111の負荷用量が、中段の数により示されるmg/kgでの用量であり、かつ負荷用量より少ないMM-111の維持用量が、下段の数により示されるmg/kgでの用量である、請求項1記載の方法。
- 表1Cの埋められた任意のセルから選択される表1Cの1つのセルにおいて、短くても7日の間隔が、上段の数により示される日数の間隔であり、かつ少なくとも15 mg/kgのMM-111の用量が、下段の数により示されるmg/kgでの用量である、請求項5記載の方法。
- ErbB2受容体の発現を特徴とする癌を有すると診断されたヒト患者の処置における使用のための組成物であって、該組成物は、該患者への、少なくとも20 mg/kgのMM-111の単一負荷用量としての投与、その後、短くても7日の間隔で、単一維持用量のMM-111の少なくとも1回の投与が続く、日単位の間隔での投与のためのMM-111を含み、該維持用量は該負荷用量より少ない、前記組成物。
- 維持用量が、負荷用量より少なくとも5 mg/kg少ない、請求項16記載の組成物。
- 短くても7日の間隔が、10日毎という間隔である、請求項16または請求項17記載の組成物。
- 短くても7日の間隔が、14日毎という間隔である、請求項16または請求項17記載の組成物。
- 短くても7日の間隔が、21日毎という間隔である、請求項16または請求項17記載の組成物。
- ErbB2受容体の発現を特徴とする癌を有すると診断されたヒト患者の処置における使用のための組成物であって、該患者への、少なくとも5 mg/kgのMM-111の単一初回用量としての投与、その後、短くても7日の間隔で、該初回用量と同一の後続用量のMM-111の少なくとも1回の投与が続く、日単位の間隔での投与のためのMM-111を含む前記組成物。
- 用量が、約10 mg/kgである、請求項21記載の組成物。
- 用量が、約15 mg/kgである、請求項21記載の組成物。
- 用量が、約20 mg/kgである、請求項21記載の組成物。
- 用量が、約25 mg/kgである、請求項21記載の組成物。
- 用量が、約30 mg/kgである、請求項21記載の組成物。
- 用量が、約35 mg/kgである、請求項21記載の組成物。
- 用量が、約40 mg/kgである、請求項21記載の組成物。
- 用量が、約45 mg/kgである、請求項21記載の組成物。
- 用量が、約50 mg/kgである、請求項21記載の組成物。
- 表1Cの埋められた任意のセルから選択される表1Cの1つのセルにおいて、短くても7日の間隔が、上段の数により示される日数の間隔であり、少なくとも20 mg/kgのMM-111の負荷用量が、中段の数により示されるmg/kgでの用量であり、かつ該負荷用量より少ないMM-111の維持用量が、下段の数により示されるmg/kgでの用量である、請求項16記載の組成物。
- 表1Cの埋められた任意のセルから選択される表1Cの1つのセルにおいて、短くても7日の間隔が、上段の数により示される日数の間隔であり、かつ少なくとも5 mg/kgのMM-111の用量が、下段の数により示されるmg/kgでの用量である、請求項21記載の組成物。
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