KR20210142609A - Ror1 항체 면역접합체로의 암 치료 - Google Patents

Ror1 항체 면역접합체로의 암 치료 Download PDF

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랭던 밀러
브라이언 라누티
카티 제슨
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벨로스바이오 인코포레이티드
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Abstract

항-ROR1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 약물 모이어티를 포함하는 면역접합체로 암 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.

Description

ROR1 항체 면역접합체로의 암 치료
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 2월 1일에 출원된 미국 특허 가출원 62/800,187을 우선권 주장하고, 그의 개시내용은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 양식으로 전자적으로 제출되었고 이에 의해 전문이 참조로 포함되는 서열 목록을 함유한다. 2020년 1월 29일에 생성된 서열 목록의 전자 사본은 파일명이 024651_WO003_SL.txt이고, 크기가 9,833 바이트이다.
발명의 배경
혈액 악성종양은 면역 또는 조혈 기관에서 발생하는 형질전환 이벤트로부터 초래되는 질환을 포함한다. 림프 악성종양은 림프절, 및 혈액, 골수, 비장 및 간과 같은 기관 내의 모노클로날 신생물 림프구의 축적으로부터 발생한다. 이러한 암의 변형은 만성 림프구성 백혈병 (CLL)을 포함하는 비-호지킨 림프종 (NHL), 소림프구성 림프종 (SLL), 외투 세포 림프종 (MCL), 소포성 림프종 (FL), 변연대 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 리히터 형질전환 림프종 (RTL), 버킷 림프종 (BL), 림프형질세포양 림프종 (LPL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 및 여러 유형의 T 세포 림프종을 포함한다. 급성 골수성 백혈병 (AML)은 골수, 혈액, 중추 신경계 및 기타 기관 내의 신생물성 골수 모세포의 축적으로부터 초래된다.
부분적으로 기원 세포 (B 세포 또는 T 세포)에 따라, NHL 환자는 장애발생 전신 증상, 림프절병 및 기관비대 (생명을 위협하는 기관 기능이상을 유도할 수 있음), 골수억제 및 면역손상 (감염 및 출혈에 대한 감수성을 발생시킬 수 있음), 및/또는 피부 소견 (고통스럽고, 심하게 가려우며, 외관을 훼손시킬 수 있음)을 경험할 수 있다. LPL/WM 환자는 이뮤노글로불린 (Ig) M-생산 형질 세포의 과다생산이 있고, 이러한 순환 모노클로날 IgM 단백질 (M-단백질)의 존재로 인해 혈장 과다점도가 발달될 수 있다. ALL 또는 AML 환자의 경우, 백혈병 모세포의 확장 클론에 의한 정상적인 골수 기능의 파괴는 이들을 생명을 위협하는 감염 및 출혈에 취약하게 한다.
이러한 질환들에 대한 치료는 종양 퇴행을 유도하고, 종양 진행을 지연시키고, 질환-관련 합병증을 제어하고, 수명을 연장시키도록 의도된다. 통상적으로 화학요법제 및/또는 면역요법제가 환자에게 제공된다. 최전선 요법은 지속적인 관해를 제공할 수 있다. 그러나, 다수의 환자는 결국 질환 재발을 경험할 것이다; 질환 발현을 제어하기 위한 노력으로 추가의 순차적 요법이 사용된다. 상이한 작용 메커니즘의 작용제의 사용에도 불구하고, 진행성 종양 저항성이 종종 발달된다. 여러 진행성 질환이 재발된 환자는 예후가 불량하고, 암으로 사망할 가능성이 있다. 따라서, 기존의 요법에 대해 저항성이 된 혈액암 환자에 대한 새로운 치료 선택권을 안전하게 제공하기 위해 신규 작용 메커니즘이 요구된다.
수용체 타이로신 키나제-유사 고아 수용체 1 (ROR1)은 그의 리간드인 분비된 당단백질 Wnt5a로부터의 신호를 매개하는 세포-표면 단백질이다. 배아발생 동안 줄기 세포의 운명에 영향을 미치는 그의 역할과 일관되게, 배아 전사 프로그램으로 되돌아가는 침습성 악성종양에서 ROR1 발현이 관찰되지만, 정상 성인 조직에서는 관찰되지 않는다. 따라서, ROR1는 치료 표적으로서 유리한 선택성 프로파일을 제공한다. ROR1은 통상적으로 혈액암 환자의 악성 세포에서 발현되고, 또한 여러 고형 종양의 세포 표면 상에서도 발현되며, 이러한 표면 상에서 암 줄기 세포의 마커인 것으로 보인다.
다수의 혈액암 및 기타 암 환자에서의 충족되지 않은 높은 의학적 요구 및 암에서의 ROR1의 역할의 관점에서, ROR1의 표적화를 통해, 기존 요법에 반응하지 않는 환자를 포함하는 환자에 대한 결과를 개선할 수 있는 새로운 요법이 요구된다.
발명의 개요
본 발명은 하기에 제시된 구조를 갖는 면역접합체를 사용하여 암 환자를 치료하는 방법이며:
Figure pct00001
여기서, Ab는 인간 수용체 티로신 키나제 유사 고아 수용체 1 (ROR1)에 특이적으로 결합하는 항체이고, 항체의 중쇄 및 경쇄는 각각 서열식별번호(SEQ ID NO): 1 및 2의 아미노산 서열을 포함하며; 면역접합체가 환자에게 0.25 내지 4.00 mg/kg의 용량으로 투여되는 방법에 관한 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 상기 화학식 I은 각각의 Ab가 화학식에 제시된 약물 모이어티의 단 1개의 카피에 접합될 수 있다는 것을 나타내도록 의도되지 않는다. 일부 실시양태에서, 항체 당 약물 모이어티의 수 또는 카피 (DAR)는 1 내지 7의 범위이고, 여기서 각각의 약물 모이어티는 화학식 I에 제시된 바와 같이 링커를 통해 항체에 접합된다.
일부 실시양태에서, 면역접합체는 (예를 들어, 정맥 내로) 본원에 기술된 투약 요법에 따라 투여된다. 면역접합체는, 예를 들어, 0.50, 0.75, 1.00, 1.25, 1.50, 1.75, 2.00, 2.25, 2.50, 2.75, 또는 3.00 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 면역접합체는 반복된 3주 사이클로 (예를 들어, 사이클 당 제1일 또는 제1일 및 제8일에) 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 면역접합체는 반복된 4주 사이클로 (예를 들어, 사이클 당 제1일, 제8일 및 제15일에) 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 사이클의 수는 총 3회, 6회, 또는 이를 초과하는 횟수일 수 있다. 특정 실시양태에서, 면역접합체는 처음 3, 4, 6 또는 8주 동안 매주, 그 후 3주마다; 또는 처음 3, 6 또는 9주 동안 3주마다, 그 후 매주 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역접합체는 혈액암 예컨대 림프 악성종양 환자에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 암은 CLL, SLL, MCL, FL, MZL, DLBCL, RTL, BL, LPL, WM, T 세포 NHL, ALL 및 AML로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 환자는 이전에 암에 대해 치료되었고/거나, 재발되거나 치료 (예를 들어, 암에 대한 하나 이상의 기존 치료, 예컨대 모든 기존 치료)에 대해 불응성인 암에 걸렸다.
일부 실시양태에서, 면역접합체로의 치료는 종양 퇴행을 유도하고/거나 (예를 들어, 완전한 종양 근절을 발생시킴); 종양 진행을 지연시키고/거나; 암 전이를 억제하고/거나; 암 재발 또는 잔류 질환을 예방하고/거나; 결절 또는 결절외 종양 종괴의 크기를 감소시키고/거나; 골수 및 말초 혈액 내의 악성 세포의 수를 감소시키고/거나; 악성 비장비대 또는 간비대를 감소시키고/거나; 암-관련 빈혈, 호중구감소증, 또는 혈소판감소증을 개선하고/거나; 피부 증상을 호전시키고/거나; LPL/WM 환자에서 과다점도 증후군의 가능성을 감소시키고/거나; 장애발생 전신 증상을 호전시키고/거나; 생존을 연장시킨다.
본 개시내용은 본원에 기술된 방법에서 환자의 암을 치료하는 데 사용하기 위한 면역접합체를 또한 제공한다. 추가로, 본 개시내용은 본원에 기술된 방법에서 환자의 암을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 면역접합체의 용도를 제공한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 총 ADC-A (실선) 및 MMAE (점선) 혈장 노출을 문서화하는 혈장 농도-시간 곡선을 나타내는 그래프이다. C: 사이클. D: 일. LLQ: 정량 하한.
도 2는 2명의 CLL 대상체에서의 경시적인 순환 백혈병 세포 상에서의 ROR1의 ADC-A 맞물림 (상부 패널) 및 ADC-A 및 MMAE 혈장 농도 (하부 패널)를 실연하는 그래프 세트이다. 대상체 1: 왼쪽. 대상체 2: 오른쪽.
도 3은 점유되지 않은 ROR1 수용체와 ADC-A 혈장 농도의 상관관계를 나타내는 그래프이다.
도 4는 Q1/3W, Q2/3W, 및 Q3/4W 투약 요법으로의 경시적인 ADC-A 혈장 농도의 약동학적 시뮬레이션을 도시하는 그래프이다.
도 5는 ADC-A 개시 용량에 의한 종양 치수의 최상의 변화를 나타내는 그래프이다. TE: 평가하기에 너무 이름. PR: 부분 반응.
발명의 상세한 설명
본 발명은 ROR1 면역접합체를 사용하는 치료 요법을 제공한다. 이러한 치료 요법은 다양한 암, 예컨대 ROR1을 발현할 것으로 예상되는 것을 치료하는 데 사용될 수 있다.
1. 면역접합체
"항체-약물 접합체" 또는 "ADC" 또는 "면역접합체"는 하나 이상의 생물학적으로 활성인 분자(들)에 링커로 또는 링커 없이 공유결합으로 또는 비-공유결합으로 결합된 항체 분자 또는 그의 항원-결합 단편을 지칭한다. 본 발명의 면역접합체는 인간 ROR1에 대해 특이적인 항체 또는 그의 단편을 포함하고, 따라서 접합된 페이로드를 세포 (예를 들어, ROR1-양성 세포)에 전달하기 위한 우수한 표적화 모이어티로서의 역할을 할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 치료 요법에서 사용되는 면역접합체는 WO 2018/237335에 기술된 면역접합체이다.
본원에 기술된 면역접합체에서 사용된 예시적인 항-ROR1 항체의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역 (HCDR 및 LCDR), 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 (VH 및 VL), 및 중쇄 및 경쇄 (HC 및 LC)의 아미노산 서열에 대한 서열식별번호가 하기에 제시된다:
Figure pct00002
일부 실시양태에서, 면역접합체 내의 항체 또는 항체 단편은 인간 ROR1에 특이적으로 결합하고, 그의 중쇄 및 경쇄는 각각 하기를 포함한다:
a) 서열식별번호: 1 내의 HCDR1-3 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 2 내의 LCDR1-3 아미노산 서열;
b) 각각 서열식별번호: 5-7의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1-3, 및 각각 서열식별번호: 8-10의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1-3;
c) 각각 서열식별번호: 3의 잔기 26-33, 51-58, 및 97-105를 포함하는 HCDR1-3, 및 각각 서열식별번호: 4의 잔기 27-32, 50-52, 및 89-97을 포함하는 LCDR1-3;
d) 각각 서열식별번호: 3의 잔기 26-32, 52-57, 및 99-105를 포함하는 HCDR1-3, 및 각각 서열식별번호: 4의 잔기 24-34, 50-56, 및 89-97을 포함하는 LCDR1-3; 또는
e) 각각 서열식별번호: 3의 잔기 31-35, 50-66, 및 99-105를 포함하는 HCDR1-3, 및 각각 서열식별번호: 4의 잔기 24-34, 50-56, 및 89-97을 포함하는 LCDR1-3.
본원에 기술된 면역접합체의 특정 실시양태에서, 항체는 링커를 통해 세포독성제에 접합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 링커는 절단가능한 링커이다. 절단가능한 링커는 절단가능한 모이어티를 포함하고 전형적으로 생체 내 조건 하에 절단되기 쉬운 링커를 지칭한다. 예시적 실시양태에서, 링커는 디펩티드, 예컨대 발린-시트룰린 (val-cit 또는 VC) 링커를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 링커는 항체 상의 시스테인 잔기에 부착된다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 단편에 대한 링커/페이로드의 접합은 말레이미드 기 (이는 말레이미드 스페이서로 지칭될 수도 있다)와의 반응을 통해 형성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 말레이미드 기는 말레이미도카프로일 (mc)이다; 따라서, 링커/페이로드는 항체 또는 단편 상의 잔기와 링커 전구체 내의 mc 기 사이의 반응을 통해 항체 또는 단편에 접합된다.
일부 실시양태에서, 링커는 벤조산 또는 벤질옥시 기, 또는 그의 유도체를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 링커는 파라-아미노-벤질옥시카르보닐 (PAB) 기를 포함한다.
일부 실시양태에서, 면역접합체의 Ab와 페이로드 또는 약물 (D) 성분 사이의 연결은 임의 조합의 말레이미드 기, 펩티드 모이어티, 및/또는 벤조산 (예를 들어, PAB) 기를 포함하는 링커와 성분의 반응을 통해 형성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 말레이미드 기는 말레이미도카프로일 (mc)이다. 특정 실시양태에서, 펩티드 기는 Val-Cit (VC)이다. 특정 실시양태에서, 링커는 Val-Cit-PAB 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 단편에 대한 링커의 접합은 mc-Val-Cit 기로부터 형성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 단편과 약물 모이어티 사이의 연결은 mc-Val-Cit-PAB 기로부터 형성될 수 있다.
링커는 여러 방식으로 본 개시내용의 항-ROR1 항체 및 항원-결합 단편에 접합될 수 있다. 일반적으로, 링커 및 세포독성 모이어티가 합성되고 접합된 후, 항체에 부착된다. 링커-약물 접합체를 항체에 부착시키는 한가지 방법은 용매-노출 디술피드를 디티오트레이톨 (DTT) 또는 트리스 (2-카르복시에틸)포스핀 (TCEP)으로 환원시킨 후, 생성된 티올을 말레이미드-함유 링커-약물 모이어티 (예를 들어, 6-말레이미도카프로일-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시카르보닐 (mc-VC-PAB))로 변형시키는 것을 수반한다. 천연 항체는 4개의 쇄간 디술피드 결합 및 12개의 쇄내 디술피드 결합, 뿐만 아니라 쌍을 이루지 않은 시스테인을 함유한다. 따라서, 이러한 방식으로 변형된 항체는 항체 당 1개를 초과하는 링커-약물 모이어티를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 면역접합체 각각은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 링커/약물 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, 면역접합체 각각은 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 10개, 1 내지 9개, 1 내지 8개, 1 내지 7개, 1 내지 6개, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 또는 1 내지 2개)의 링커/약물 모이어티를 포함한다. 링커가 분지되고, 각각 다중 약물 모이어티에 부착될 수 있는 경우, 약물 모이어티 대 항체의 비는 분지되지 않은 링커를 사용하는 것보다 높을 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 면역접합체에서 사용하기 위한 적절한 세포독성제는, 예를 들어, 항-튜불린 작용제 예컨대 오리스타틴일 수 있다. 특정 실시양태에서, 세포독성제는 모노메틸 오리스타틴 E (MMAE)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 면역접합체는 하기와 같이 구축된다:
Figure pct00003
항-ROR1 항체는 본원에 기술된 항-ROR1 항체, 예를 들어, 서열식별번호: 1의 중쇄 아미노산 서열 및 서열식별번호: 2의 경쇄 아미노산 서열을 갖는 항체일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 치료 요법에서 사용되는 면역접합체는 하기의 구조 (I)을 갖는다:
Figure pct00004
일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 1의 중쇄 아미노산 서열 및 서열식별번호: 2의 경쇄 아미노산 서열을 갖는 Ab1 (Ab1)이다; 이러한 면역접합체는 3-6의 DAR을 가질 수 있고, 본원에서 "ADC-A"로 지칭된다. WO 2018/237335을 또한 참조한다. 페이로드는 항체 폴리펩티드 쇄 상의 시스테인 잔기(들)를 통해 Ab1에 접합된다.
2. 치료 요법
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 ROR1 면역접합체 (예를 들어, ADC-A)는 0.25 내지 10 mg/kg, 예를 들어, 0.25 내지 4 mg/kg의 용량으로 투여된다. 예를 들어, 면역접합체는 다중 용량에 대해 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3.25, 3.5, 3.75, 4, 4.25, 4.5, 4.75, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 8, 9, 또는 10 mg/kg, 또는 그의 임의의 조합의 용량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 면역접합체는 0.50, 0.75, 1.00, 1.25, 1.50, 1.75, 2.00, 2.25, 2.50, 2.75, 또는 3.00 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 면역접합체는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주의 반복 사이클로 투여된다. 특정 실시양태에서, 면역접합체는 3주 사이클로 투여된다. 특정 실시양태에서, 면역접합체는 4주 사이클로 투여된다. 치료 요법은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20회, 또는 그를 초과하는 횟수의 사이클의 투여 (예를 들어, 3회 이상의 사이클, 또는 4회 이상의 사이클)를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 면역접합체는 사이클 중 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일에 투여된다. 투여일은 연속적일 수 있거나, 또는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일 또는 6일, 1주, 2주, 3주 또는 4주, 또는 그 사이의 그의 임의의 조합일 수 있다. 특정 실시양태에서, 면역접합체는 각각의 사이클 (예를 들어, 3주 사이클)의 제1일에만 투여된다. 특정 실시양태에서, 면역접합체는 각각의 사이클 (예를 들어, 3주 사이클)의 제1일 및 제8일에 투여된다. 특정 실시양태에서, 면역접합체는 각각의 사이클 (예를 들어, 4주 사이클)의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여된다.
면역접합체는 초기에 본원에 기술된 투약 요법에 따라 투여될 수 있고, 후속적으로 (예를 들어, 투여 빈도를 증가 또는 감소시키기 위해) 본원에 기술된 상이한 투약 요법에 따라 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역접합체는 처음 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12주 동안 매주 투여되고, 그 후에는 3주마다 투여된다. 특정 실시양태에서, 면역접합체는 처음 2, 3, 4, 5, 또는 6주 동안 매주 투여된 후, 3주마다 투여된다. 특정 실시양태에서, 면역접합체는 처음 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주 동안 매주 투여된 후, 4주마다 투여된다. 면역접합체는, 예를 들어, 하기와 같이 투여될 수 있다:
- 처음 3주 동안 매주, 그 후 3주마다;
- 처음 4주 동안 매주, 그 후 3주마다;
- 처음 6주 동안 매주, 그 후 3주마다;
- 처음 8주 동안 매주, 그 후 3주마다;
- 처음 3주 동안 3주마다, 그 후 매주;
- 처음 6주 동안 3주마다, 그 후 매주; 또는
- 처음 9주 동안 3주마다, 그 후 매주.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 투약 요법은 환자에서 적어도 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 또는 60 ㎍/mL의 면역접합체 혈장 Cmax를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 투약 요법은 환자에서 적어도 500, 750, 1000, 1250, 1500, 1750, 2000, 2250, 2500, 2750, 3000, 3250, 또는 3500 시간ㆍ㎍/mL의 면역접합체 혈장 농도-시간 곡선하 면적 (AUC)을 달성한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 투약 요법은 환자에서 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95%의 ROR1 수용체의 면역접합체 점유를 유지한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 투약 요법은 적어도 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 또는 90%의 시간 동안 ROR1 수용체의 적어도 50%의 면역접합체 점유를 유지한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 투약 요법은 적어도 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 또는 90%의 시간 동안 ROR1 수용체의 적어도 75%의 면역접합체 점유를 유지한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 투약 요법은 적어도 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 또는 5%의 시간 동안 ROR1 수용체의 적어도 90%의 면역접합체 점유를 유지한다.
면역접합체는 비경구 투여를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 면역접합체의 "비경구 투여"는 대상체의 조직이 물리적으로 파열되고, 면역접합체가 조직 내의 파열을 통해 투여되며, 따라서 일반적으로 혈류, 근육 또는 내부 기관 내로 직접적으로 투여되는 것을 발생시키는 임의의 투여 경로를 포함한다. 따라서 비경구 투여는 면역접합체의 주사, 외과적 절개를 통한 면역접합체의 적용, 조직을 관통하는 비-외과적 상처를 통한 면역접합체의 적용 등에 의한 면역접합체 투여를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특히, 비경구 투여는 피하, 복강내, 근육내, 흉골내, 정맥내, 동맥내, 척추강내, 뇌실내, 요도내, 두개내, 종양내 및 윤활강내 주사 또는 주입; 및 신장 투석 주입 기술을 포함하지만 이에 제한되지 않도록 구상된다. 국소적 관류 또한 구상된다. 일부 실시양태에서, 주입은 초기 용량에 대해 한 경로에 의해 (예를 들어, 정맥 내로) 투여된 후, 후속 용량에 대해 또 다른 경로에 의해 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 면역접합체는 정맥내 (IV) 주입에 의해 투여된다. IV 주입은 약 0.1 내지 약 4시간 (예를 들어, 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 120, 또는 180)의 기간에 걸쳐 발생할 수 있다. 특정 실시양태에서, 주입 시간은 30분이다. 개별적인 환자의 치료 내성을 수용하기 위해 필요에 따라 주입 시간이 연장될 수 있다. 면역접합체가 1회를 초과하는 용량으로 투여되는 경우, 일부 실시양태에서, 제1 용량에 대한 주입 시간은 후속 용량에 대한 주입 시간보다 더 길거나, 또는 대안적으로 제1 용량에 대한 주입 시간이 후속 용량에 대한 주입 시간보다 더 짧다.
일부 실시양태에서, 면역접합체는 단독요법으로서 투여된다.
본 발명의 치료 요법이 본원에 기술된 바와 같은 치료 방법, 본원에 기술된 치료 요법에서 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 면역접합체, 또는 본원에 기술된 치료 요법에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 바와 같은 면역접합체의 용도일 수 있는 것으로 이해된다.
3. 환자 선택
본 발명의 치료 요법은 암에 걸린 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 치료 요법은 본원에 기술된 암에 걸린 환자를 선택하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 환자는 이전에 상기 암에 대해 치료되었을 수 있고/거나, 재발되었거나 또는 상기 암에 대한 하나 이상의 (또는 모든) 기존 치료에 대해 불응성인 암에 걸렸을 수 있다.
"치료하다", "치료함" 및 "치료"는 생물학적 장애 및/또는 그의 부수적인 증상 중 적어도 하나를 경감시키거나 폐지시키는 방법을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 질환, 장애 또는 병태를 "경감시키다"는 질환, 장애 또는 병태의 증상의 중증도 및/또는 발생 빈도를 감소시키는 것을 의미한다. 또한, 본원에서의 "치료"에 대한 언급은 치유적, 고식적 및 예방적 치료의 언급을 포함한다. 암의 치료는 암 성장을 억제하는 것 (부분적이거나 또는 완전한 암 퇴행을 야기하는 것을 포함함), 암 진행 또는 전이를 억제하는 것, 암 재발 또는 잔류 질환을 예방하는 것, 및/또는 환자의 생존을 연장하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 치료 요법으로 치료될 환자는 ROR1-발현 암에 걸렸다. ROR1-발현 암은 유전자 또는 단백질 발현을 결정하는 임의의 적절한 방법에 의해, 예를 들어, 조직학, 유동 세포측정법, 방사성약물 방법, RT-PCR, 또는 RNA-Seq에 의해 결정될 수 있다. 결정에 사용되는 암 세포는 종양 생검을 통해 또는 순환 종양 세포의 수집을 통해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체-기반 검정법 예컨대 유동 세포측정법 또는 면역조직화학이 사용되는 경우, ROR1-발현 암은 아이소형 대조군 항체보다 더 큰 항-ROR1 항체 반응성을 나타내는 세포가 있는 임의의 암이다. 특정 실시양태에서, RNA-기반 검정법이 사용되는 경우, ROR1-발현 암은 음성 대조군 세포 또는 ROR1을 발현하지 않는 암에 비교하여 상승된 수준의 ROR1 RNA를 나타내는 것이다.
특정 실시양태에서, 환자는 혈액 악성종양, 예컨대 림프 악성종양을 갖는다. 특정 실시양태에서, 환자는 고형 종양을 갖는다. 환자는, 예를 들어, 림프종, 비-호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 변연대 림프종 (MZL), 변연 세포 B-세포 림프종, 버킷 림프종 (BL), 외투 세포 림프종 (MCL), 소포성 림프종 (FL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 리히터 변형이 진행된 비-호지킨 림프종, T 세포 백혈병, T 세포 림프종 (예를 들어, T 세포 비-호지킨 림프종), 림프형질세포성 림프종 (LPL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 모발상 세포 백혈병 (HCL), 골수종, 다발성 골수종 (MM), 육종 (예를 들어, 골육종, 유잉 육종, 횡문근육종, 연조직 육종, 또는 자궁 육종), 뇌암, 교모세포종, 성상세포종, 속질모세포종, 두개인두종, 뇌실막종, 신경모세포종, 두경부암, 비인두암, 갑상선암, 유방암 (예를 들어, ER/PR-양성 유방암, HER2-양성 유방암, 또는 삼중-음성 유방암), 폐암 (예를 들어, 비-소세포 폐암 또는 소세포 폐암), 악성 중피종, 담관/담낭 암 (예를 들어, 담관암종), 결장암, 결장직장암, 식도암, 위암, 위장관 기질 종양 (GIST), 간암 (간세포암), 췌장암, 신세포암, 방광암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 고환암, 상피 편평세포암, 흑색종, 부신피질 암종, 위장 카르시노이드 종양, 섬 세포 종양, 췌장 신경내분비 종양, 피부의 신경내분비 암종 (메르켈 세포 암종), 및 크롬친화세포종으로부터 선택된 암에 걸렸을 수 있다. 특정 실시양태에서, 환자는 다른 치료제에 대해 불응성인 암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암)에 걸렸다.
특정 실시양태에서, 환자는 CLL/SLL, MCL, FL, MZL, DLBCL, RTL, BL, LPL/WM, T 세포 NHL, ALL, 및 AML로부터 선택된 암에 걸렸다. 특정 실시양태에서, 환자는 이전에 상기 암에 대해 치료되었을 수 있고/거나, 재발되었거나 상기 암에 대한 하나 이상의 (예를 들어, 모든) 기존 치료에 대해 불응성인 암에 걸렸을 수 있다.
일부 실시양태에서, 환자는 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 자가 조혈 줄기 세포 이식, 벤다무스틴, 보르테조밉, 브렌툭시맙 베도틴, 카르무스틴, 키메라 항원 수용체 T (CAR-T) 세포, 시스플라틴, 코판리십, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다라투무맙, 덱사메타손, 독소루비신, 에토포시드, 젬시타빈, 이델라리십, 레날리도미드, 멜팔란, 메토트렉세이트, 메틸프레드니솔론, 모수네투주맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 옥살리플라틴, 피나투주맙, 폴라투주맙, 리툭시맙, 프레드니손, 방사선요법, 베네토클랙스, 빈크리스틴, 또는 그의 임의의 조합 (예를 들어, 실시예에서 확인되는 선행 치료제의 임의의 조합)으로의 치료에 대해 저항성이거나 또는 이러한 치료에서 재발되었다.
일부 실시양태에서, 치료 요법은 (i) 진행성 혈액암 또는 고형 종양이 조직학적으로 확인되었고/거나; (ii) 임상 이익을 제공하는 것으로 공지된 확립된 요법에 대해 반응성이지 않을 것 같은 악성종양을 갖거나, 또는 임상 이익을 제공하는 것으로 공지된 확립된 요법에 대한 불내성이 발달된, 적절한 수행 상태 및 기관 기능을 갖는 인간 환자, 예를 들어, 성인 환자 (≥18세), 청소년 환자 (≥12 내지 17세), 또는 소아과 환자 (<18세)에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 환자는 양쪽 모두의 기준을 충족시킨다.
4. 치료 결과
일부 실시양태에서, 면역접합체로의 치료는 하기 중 1개 이상을 발생시킨다:
- 완전하거나 또는 부분적인 종양 퇴행을 유도하고, 일부 경우에 퇴행이 최종 치료 용량 너머로 지속될 수 있음;
- (예를 들어, 종양 성장을 억제하는 것에 의해) 종양 진행을 지연시킴;
- 암 재발 또는 잔류 질환을 예방함;
- 결절 또는 결절외 종양 종괴 (고통스럽거나, 외관을 훼손시키거나 또는 압박성일 수 있음)의 크기를 감소시킴;
- 골수 및 말초 혈액 내의 악성 세포의 수를 감소시킴;
- 악성 비장비대 또는 간비대를 감소시킴;
- 암-관련 빈혈, 호중구감소증, 또는 혈소판감소증 (각각 환자를 피로, 감염 또는 출혈의 위험에 처하게 할 수 있음)을 개선함;
- 피부 증상 (고통스럽거나, 심하게 가렵거나 또는 외관을 훼손시킬 수 있음)을 호전시킴;
- LPL/WM 환자에서 과다점도 증후군의 가능성을 감소시킴;
- 장애발생 전신 증상을 호전시킴; 및
- 생존을 연장함.
치료는 상기 결과의 임의의 조합을 발생시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 치료 요법은 수직 직경의 곱의 합 (SPD)을 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 감소시키면서 환자의 종양 치수를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 치료 요법은 표적 병변의 최장 직경의 합을 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 감소시키면서 환자의 종양 치수를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 치료 요법은 종양을 완전히 근절시킨다.
일부 실시양태에서, (예를 들어, CLL 및/또는 SLL을 치료하기 위한) 본 발명의 치료 요법은 하기 중 1개 이상 (예를 들어, 임의의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개)을 발생시킨다:
a) 새로운 질환의 증거가 없음;
b) <4×109/L의 말초 혈액 내의 절대 림프구 수 (ALC);
c) 모든 지표 결절 종괴가 최장 직경 (LD)에서 ≤15 mm로 퇴행됨;
d) 비장의 최장 세로 치수 (LVD)에서의 영상화에 의한 ≤120 mm의 정상 비장 크기, 및 간의 LVD에서의 영상화에 의한 ≤180 mm의 정상 간 크기;
e) 모든 결절성 비-지표 질환이 정상 (예를 들어, ≤15 mm 미만)으로 퇴행되고, 모든 검출가능한 비-결절성, 비-지표 질환이 사라짐;
f) 유핵 세포의 <30%가 림프양 세포이고, 연령에 대해 정상세포성인 골수 샘플 내에 림프양 결절이 없는 것으로 정의되는, 형태학적으로 음성인 골수; 및
g) 말초 혈액이 하기 기준 모두를 충족시킴:
i) 관련된 혈구 수 평가 ≤2주 전에 외인성 성장 인자가 없으면서 절대 호중구 수 (ANC) > 1.5×109/L;
ii) 관련된 혈구 수 평가 ≤2주 전에 외인성 성장 인자 또는 혈소판 수혈이 없으면서 혈소판 수 > 100×109/L; 및
iii) 관련된 혈구 수 평가 ≤2주 전에 외인성 성장 인자 또는 적혈구 수혈이 없으면서 헤모글로빈 >110 g/L (11.0 g/dL).
특정 실시양태에서, 치료 요법은 a)-g) 모두를 발생시키고 ("완전 반응"), 추가로 골수 흡인물의 유동 세포측정법이 ≤1×10-4개의 악성 세포를 나타내는 것을 발생시킬 수 있다 ("측정가능한 잔류 질환이 없는 완전 반응"). 일부 실시양태에서, 본 발명의 치료 요법은 하기 중 1개 이상을 발생시킨다 ("수치 회복이 불완전한 완전 반응"):
a) a)-f), g)(ii), 및 g)(iii), 및 절대 호중구 수 (ANC)≤1.5×109/L, 또는 ANC　≥1.5×109/L를 유지하기 위해 관련된 혈구 수 평가 ≤2주 전에 외인성 성장 인자를 필요로 함;
b) a)-f), g)(i), 및 g)(iii), 및 혈소판 수 ≤100×109/L, 또는 혈소판 수 ≥100×109/L를 유지하기 위해 관련된 혈구 수 평가 ≤2주 전에 외인성 성장 인자 또는 혈소판 수혈을 필요로 함; 및
c) a)-f), g)(i), 및 g)(ii), 및 헤모글로빈 ≤110 g/L (11.0 g/dL), 또는 헤모글로빈 ≥110 g/L (11.0 g/dL)를 유지하기 위해 관련된 혈구 수 평가 ≤2주 전에 외인성 성장 인자 또는 적혈구 수혈을 필요로 함.
일부 실시양태에서, (예를 들어, CLL/SLL을 치료하기 위한) 본 발명의 치료 요법은 하기 중 1개 이상 (예를 들어, 임의의 1개, 2개, 3개 또는 4개)을 발생시킨다:
a) 새로운 질환의 증거가 없음;
b) 스크리닝 시 림프절병만 존재하는 경우, 림프절병만 하기에 명시된 정도로 개선되어야 하는 것을 제외하고는, 질환 상태의 변화가 하기 기준 중 2개 이상을 충족시킴:
i) 스크리닝으로부터 ≥50%만큼 말초 혈액 절대 림프구 수 (ALC)가 감소됨;
ii) 지표 결절 병변의 직경의 곱의 합 (SPD)이 스크리닝으로부터 ≥50%만큼 감소됨;
iii) 스크리닝 시 비장 확대가 있는 대상체에서, 영상화에 의해 비장 확대가 비장의 최장 세로 치수 (LVD)에서 스크리닝으로부터 ≥50% 감소됨 (최소 20 mm의 감소), 또는 ≤120 mm로 감소됨;
iv) 스크리닝 시 간 확대가 있는 대상체에서, 영상화에 의해 간 확대가 간의 LVD에서 스크리닝으로부터 ≥50% 감소됨 (최소 20 mm의 감소), 또는 ≤180 mm로 감소됨; 및
v) CLL/SLL 골수 침윤물 또는 B-림프양 결절이 스크리닝으로부터 ≥50%만큼 감소됨;
c) 확정적 진행성 질환 (PD)에 대한 기준을 충족시키는 악화가 있는 지표, 비장, 간, 또는 비-지표 질환이 없음; 및
d) 말초 혈액이 하기 기준 중 1개 이상을 충족시킴:
i) 관련된 혈구 수 평가 ≤2주 전에 외인성 성장 인자가 없으면서 절대 호중구 수 (ANC) > 1.5×109/L 또는 스크리닝에 비해 ≥50% 증가;
ii) 관련된 혈구 수 평가 ≤2주 전에 외인성 성장 인자 또는 혈소판 수혈이 없으면서 혈소판 수 > 100×109/L 또는 스크리닝에 비해 ≥50% 증가; 및
iii) 관련된 혈구 수 평가 ≤2주 전에 외인성 성장 인자 또는 적혈구 수혈이 없으면서 헤모글로빈 >110 g/L (11.0 g/dL) 또는 스크리닝에 비해 ≥50% 증가.
특정 실시양태에서, 치료 요법은 a)-d) 모두를 발생시킨다 ("부분 반응"). 특정 실시양태에서, 치료 요법은 a), b)ii)-b)v), c), 및 d) 모두를 발생시킨다 ("림프구증가증이 있는 부분 반응").
일부 실시양태에서, (예를 들어, CLL/SLL을 치료하기 위한) 본 발명의 치료 요법은 하기 중 하나 또는 양쪽 모두를 발생시킨다:
a) 새로운 질환의 증거가 없음; 및
b) 종양 성장의 증거가 없음.
특정 실시양태에서, 치료 요법은 a) 및 b) 양쪽 모두를 발생시킨다 ("안정 질환").
일부 실시양태에서, (예를 들어, CLL/SLL을 치료하기 위한) 본 발명의 치료 요법은 ("진행성 질환"의 징후인) 하기 중 어느 것도 발생시키지 않는다:
a) 하기 중 1개 이상에 의해 결정되는 바와 같은 임의의 새로운 질환의 증거:
i) 임의의 직경에서 치수가 >15 mm인 새로운 결절;
ii) 정상 비장 LVD가 최하점에서 영상화에 의해 ≤120 mm인 대상체에서의 영상화에 의한 >140 mm의 비장 LVD;
iii) 정상 간 LVD가 최하점에서 영상화에 의해 ≤180 mm인 대상체에서의 영상화에 의한 >200 mm의 간 LVD;
iv) 조직학적으로 확인된 새로운 삼출물, 복수, 또는 CLL/SLL에 관련된 기타 기관 이상;
v) >10 mm의 새로운 결절외 병변;
vi) 또 다른 병인 (예를 들어, 감염 또는 염증)보다는 림프종과 일치하는 새로운 플루오로데옥시글루코스 (FDG)-친화성(avid) 병소; 및
vii) 선행 PET 또는 골수 생검이 림프종에 대해 음성이었던 경우, PET 또는 골수 생검에 의한 림프종으로의 새로운 또는 재발성 골수 병발;
b) 하기 중 1개 이상에 의해 결정되는 바와 같은, 지표 병변, 비장 또는 간, 또는 비-지표 질환의 악화의 증거:
i) 지표 병변의 직경의 곱의 합 (SPD)이 최하점으로부터 ≥50%만큼 최하점으로부터 증가됨;
ii) 현재 최장 직경 (LD)가 >15 mm이고 LPD가 >10 mm인 개별적인 결절 또는 결절외 종괴의 LD가 ≥50%만큼 최하점으로부터 증가됨;
iii) 스크리닝 시 또는 비장 최장 세로 치수 (LVD) 최하점에서 비장비대가 있는 대상체에서 최하점으로부터 ≥50%만큼 비장 확대가 증가됨 (최소 20 mm의 증가);
iv) 스크리닝 시 또는 간 LVD 최하점에서 간비대가 있는 대상체에서 최하점으로부터 ≥50%만큼 간 확대가 증가됨 (최소 20 mm의 증가);
v) 삼출물, 복수, 또는 CLL/SLL과 관련된 기타 기관 이상의 크기가 명확하게 증가됨; 및
vi) 림프절 생검에 의해 확립된 바와 같은 더욱 공격적인 조직학으로 변환됨;
vii) 혈소판 수 또는 헤모글로빈이 감소되고, 이는 CLL/SLL에 기인하고, 자가면역 현상에 기인하지 않으며, 클론 CLL/SLL 세포의 침윤물을 나타내는 골수 생검에 의해 확인되고, 여기서
A) 현재 혈소판 수는 ≤100×109/L이고, 기준선으로부터 ≥50%만큼의 감소가 있었고;
B) 현재 헤모글로빈은 ≤110 g/L (11.0 g/dL)이고, 기준선으로부터 >20 g/L (2 g/dL)만큼의 감소가 있었음.
특정 실시양태에서, 치료는 상기 결과 중 어느 것도 발생시키지 않는다.
일부 실시양태에서, (예를 들어, 림프종을 치료하기 위한) 본 발명의 치료 요법은 하기 중 1개 이상 (예를 들어, 임의의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개)을 발생시킨다:
a) 새로운 질환의 증거가 없음;
b) 모든 지표 결절 병변이 LDi에서 ≤15 mm로 퇴행됨;
c) 모든 결절성 비-지표 질환이 ≤15 mm로 퇴행됨;
d) 모든 검출가능한 결절외 지표 및 비-지표 질환이 사라짐;
e) 비장의 최장 세로 치수에서의 영상화에 의한 ≤130 mm의 정상 비장 크기 (LVD);
f) PET가 수행된 경우, 잔류 질환의 증거가 없음 - 즉, 도빌 5점 척도에서 1점 (배경을 초과하는 흡수가 없음), 2점 (흡수 ≤ 종격), 또는 3점 (> 종격이지만 ≤간인 흡수);
g) PET-친화성 종양에 대한 PET에 의해 또는 편측 코어 생검의 형태학적 평가에 의해 골수 병발에 대해 음성임; 골수 생검이 형태학에 의해 확실하지 않은 경우, 이는 면역조직화학에 의해 음성이어야 함; 및
h) (LPL/WM 대상체에서의) SIFE에 의한 혈청 M-단백질의 부재.
특정 실시양태에서, 치료 요법은 a)-g) ("완전 반응") 또는 a)-h) (LPL/WM 대상체에서의 "완전 반응") 모두를 발생시키고, 추가로 골수 흡인물의 유동 세포측정법이 ≤1×10-4개의 악성 세포를 나타내는 것을 발생시킬 수 있다 ("측정가능한 잔류 질환이 없는 완전 반응"). 특정 실시양태에서, 치료 요법은 a)-h) 모두, 뿐만 아니라 혈청 M-단백질 농도의 기준선으로부터의 ≥90% 감소를 발생시킨다.
일부 실시양태에서, (예를 들어, 림프종을 치료하기 위한) 본 발명의 치료 요법은 하기 중 1개 이상 (예를 들어, 임의의 1개, 2개, 3개, 또는 4개)을 발생시킨다:
a) 새로운 질환의 증거가 없음;
b) 지표 결절 및 결절외 병변의 SPD가 스크리닝으로부터 ≥50% 감소됨;
c) 비-지표 질환의 크기가 최하점으로부터 증가되지 않음;
d) 스크리닝 시 비장 확대가 있는 대상체에서, 영상화에 의해 비장 확대가 비장의 최장 세로 치수 (LVD)에서 스크리닝으로부터 ≥50% 감소됨 (최소 20 mm의 감소), 또는 ≤130 mm로 감소됨;
e) PET가 수행된 경우,
i) 전형적으로 FDG-친화성인 림프종: 스크리닝 PET 스캔이 수행되지 않았거나 PET 스캔이 요법 전에 양성이었으면, 치료-중 PET가 ≥1개의 기존에 수반된 부위에서 양성이다 - 즉, 도빌 5점 척도에서 4점 (중등도로 >간인 흡수) 또는 5점 (현저하게 >간인 흡수)이지만, 스크리닝과 비교하여 흡수가 감소됨. 스크리닝 PET가 수행되었고 음성이었으면, 질환의 새로운 PET 증거가 없다. 감소된 흡수는 %ΔSUVmax의 ≥25% 감소로 정의된다;
ii) 가변적으로 FDG-친화성인 림프종/미지의 FDG-친화력: 치료전 PET 스캔이 수행되지 않았거나 또는 치료전 PET 스캔이 림프종에 대해 음성이었으면, CT 기준이 치료 동안 종양을 평가하는 데 사용되어야 한다. PET 스캔이 요법 전에 양성이었으면, 치료-중 PET가 ≥1개의 이전에 수반된 부위에서 양성이다;
f) 완전 반응 (CR)에 대한 방사선촬영 기준을 충족시키는 대상체에서 골수 병발이 지속됨; 및
g) (LPL/WM 대상체에서의) 혈청 M-단백질 농도의 기준선으로부터의 ≥50%이지만 <90%인 감소.
특정 실시양태에서, 치료 요법은 a)-f) ("부분 반응") 또는 a)-g) (LPL/WM 대상체에서의 "부분 반응") 모두를 발생시킨다. 특정 실시양태에서, 치료 요법은 a)-f) 모두, 뿐만 아니라 혈청 M-단백질 농도의 기준선으로부터의 ≥25%이지만 <50%인 감소를 발생시킨다 (LPL/WM에서의 "경미한 반응").
일부 실시양태에서, (예를 들어, 림프종을 치료하기 위한) 본 발명의 치료 요법은 하기 중 1개 이상을 발생시킨다:
a) 새로운 질환의 증거가 없음;
b) 종양 성장의 증거가 없음; 및
c) (LPL/WM 대상체에서의) 혈청 M-단백질 농도의 기준선으로부터의 <25% 감소 및 <25% 증가.
특정 실시양태에서, 본 발명의 치료 요법은 a) 및 b) 양쪽 모두 ("안정 질환") 또는 a)-c) (LPL/WM 대상체에서의 "안정 질환")을 발생시킨다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 치료 요법은 a) 및 b) 양쪽 모두, 뿐만 아니라 혈청 M-단백질 농도의 기준선으로부터의 ≥25%이지만 <50%인 감소를 발생시킨다 (LPL/WM에서의 "경미한 반응").
일부 실시양태에서, 본 발명의 치료 요법은 ("진행성 질환"의 징후인) 하기 중 1개 이상을 발생시키지 않는다:
a) 하기 중 1개 이상에 의해 결정되는 바와 같은 임의의 새로운 질환의 증거:
i) 임의의 직경에서 치수가 >15 mm인 새로운 결절;
ii) 해소된 (즉, 이전에 0 ㎟의 수직 직경의 곱 (PPD)이 할당된) 결절외 병변이 다시 나타남;
iii) >10 mm의 새로운 결절외 병변;
iv) 명확하게 림프종에 기인하는 (예를 들어, PET, 생검, 세포학, 또는 기타 비-방사선학적 검정법에 의해 확인된 바와 같음), 임의의 크기의 새로운 비-지표 질환 (예를 들어, 삼출물, 복수, 또는 기타 기관 이상);
v) 또 다른 병인 (예를 들어, 감염 또는 염증)보다는 림프종과 일치하는 새로운 FDG-친화성 병소 (새로운 병변의 병인에 관한 불확실성이 있는 경우, 생검 또는 간격 스캔이 고려될 수 있다); 및
vi) 연구의 일부로서 수행된 선행 PET 또는 골수 생검이 림프종에 대해 음성이었던 경우, PET 또는 골수 생검에 의한 림프종으로의 새로운 또는 재발성 골수 병발;
b) 하기 중 1개 이상에 의해 결정되는 바와 같은, 결절 또는 결절외 지표 병변의 악화의 증거:
i) 지표 병변의 직경의 곱의 합 (SPD)이 최하점으로부터 ≥50%만큼 최하점으로부터 증가됨;
ii) 결절의 LD가 현재 >15 mm인 경우 임의의 개별적인 결절에 대해 PPD가 ≥50%만큼 최하점으로부터 증가되고, 최하점 PPD로부터 ≥50%만큼 증가되며, 치수 (LD 또는 최단 치수 (SDi))가 ≤20 mm인 병변에 대해서는 ≥5 mm만큼, 치수 (LD 또는 SDi)가 >20　mm인 병변에 대해서는 ≥10 mm만큼 LD 또는 SDi가 최하점으로부터 증가된, 개별적인 지표 림프절 또는 결절 종괴가 악화된 증거;
iii) 비-지표 질환의 크기가 명확하게 증가됨; 및
iv) 최하점에서의 영상화에 의해 비장 LVD가 >130 mm인 환자에서 비장 확대가 최하점으로부터 ≥50%만큼 증가됨 (최소 20 mm의 증가), 또는 최하점에서의 영상화에 의해 비장 LVD가 ≤130　mm인 환자에서 영상화에 의한 >150 mm의 비장 LVD;
c) 림프절 생검에 의해 확립된 바와 같은 더욱 공격적인 비-호지킨 림프종 (NHL) 조직학으로 변환됨;
d) PET가 수행된 경우, 진행성 질환 (PD)과 일치하는 병변 크기의 해부학적 증가와 함께 최하점과 비교하여 흡수가 증가되면서, 도빌 5점 척도에서 4점 (중등도로 >간인 흡수) 또는 5점 (현저하게 >간인 흡수)임. 증가된 흡수는 %ΔSUVmax의 ≥50% 증가로 정의된다; 및
e) (LPL/WM 대상체에서) 혈청 M-단백질 농도가 최하점으로부터 ≥25%만큼 증가됨.
특정 실시양태에서, 치료는 a)-d) 중 어느 것도 발생시키지 않거나, 또는 상기 결과 중 어느 것도 발생시키지 않는다.
일부 실시양태에서, (예를 들어, 급성 림프구성 백혈병을 치료하기 위한) 본 발명의 치료 요법은 하기 중 1개 이상 (예를 들어, 임의의 1개, 2개 또는 3개)을 발생시킨다:
a) 백혈병 질환 상태가 하기 요건 모두를 충족시킴:
i) <5% 골수 모세포 (≥200개의 유핵 세포를 갖는 골수 흡인물/생검 샘플 및 골수 침상체의 존재를 기초로 함);
ii) 말초 혈액 내에 모세포가 없음; 및
iii) 골수외 질환 (림프절병, 비장비대, 피부/잇몸 침윤, 고환 종괴, 및 중추신경계 병발 (즉, CNS-1 상태 (뇌척수액 내에 모세포 없음)의 달성)을 포함함)이 없음;
b) 말초 혈액이 하기 요건 모두를 충족시킴:
i) ANC ≥ 1.0×109/L;
ii) 혈소판 수 ≥ 100×109/L; 및
c) 임의의 종격 확대가 방사선촬영으로 문서화된 바와 같이 완전 해소를 나타냄.
특정 실시양태에서, 치료 요법은 a)-c) 모두를 발생시키고 ("완전 반응"), 추가로 골수 흡인물의 유동 세포측정법이 ≤1×10-4개의 악성 세포를 나타내는 것을 발생시킬 수 있다 ("측정가능한 잔류 질환이 없는 완전 반응").
일부 실시양태에서, (예를 들어, 급성 림프구성 백혈병을 치료하기 위한) 본 발명의 치료 요법은 하기 중 1개 이상 (예를 들어, 임의의 1개, 2개, 또는 3개)을 발생시킨다:
a) 백혈병 질환 상태가 하기 요건 모두를 충족시킴:
i) <5% 골수 모세포 (≥200개의 유핵 세포를 갖는 골수 흡인물/생검 샘플 및 골수 침상체의 존재를 기초로 함);
ii) 말초 혈액 내에 모세포가 없음; 및
iii) 골수외 질환 (림프절병, 비장비대, 피부/잇몸 침윤, 고환 종괴, 및 중추신경계 병발 (즉, CNS-1 상태 (뇌척수액 내에 모세포 없음)의 달성)을 포함함)이 없음;
b) 말초 혈액이 하기 요건 모두를 충족시킴:
i) ANC < 1.0×109/L;
ii) 혈소판 수 < 100×109/L; 및
c) 임의의 종격 확대가 방사선촬영으로 문서화된 바와 같이 수직 직경의 곱의 합 (SPD)에서 ≥75%만큼 퇴행됨.
특정 실시양태에서, 치료 요법은 a)-c) 모두를 발생시킨다 ("혈구 수치 회복이 불완전한 완전 반응" 및/또는 "미확인 완전 반응").
일부 실시양태에서, (예를 들어, 급성 림프구성 백혈병을 치료하기 위한) 본 발명의 치료 요법은 하기 중 1개 이상 (예를 들어, 임의의 1개, 2개, 또는 3개)을 발생시킨다:
a) 백혈병 질환 상태가 하기 요건 중 하나를 충족시킴:
i) 골수 모세포가 5% 내지 25%로 ≥50% 감소됨 (≥200개의 유핵 세포를 갖는 골수 흡인물/생검 샘플 및 골수 침상체의 존재를 기초로 함);
ii) 말초 혈액 내에 모세포가 없음; 및
iii) 새로운 또는 악화 중인 골수외 질환 (림프절병, 비장비대, 피부/잇몸 침윤, 고환 종괴, 및 중추신경계 병발을 포함함)이 없음 (예를 들어, CNS-1 상태 (뇌척수액 내에 모세포 없음)가 CNS-2 상태 (WBC <5×109/L이고, 뇌척수액 내에 모세포가 존재함)로 또는 CNS-3 상태 (WBC ≥ 5×109/L이고, 뇌척수액 내에 모세포가 존재함)로 또는 안면 신경 마비, 뇌/눈 병발 또는 시상하부 증후군의 발달로 전환되지 않았음);
b) 말초 혈액이 하기 요건 모두를 충족시킴:
i) ANC ≥ 1.0×109/L;
ii) 혈소판 수 ≥ 100×109/L; 및
c) 임의의 종격 확대가 방사선촬영으로 문서화된 바와 같이 SPD에서 ≥50%만큼 퇴행됨.
특정 실시양태에서, 치료 요법은 a)-c) 모두를 발생시킨다 ("부분 반응").
일부 실시양태에서, (예를 들어, 급성 림프구성 백혈병을 치료하기 위한) 본 발명의 치료 요법은 하기 중 1개 이상 (예를 들어, 임의의 1개, 2개, 또는 3개)을 발생시킨다:
a) PR에 부합하기 위한 기준선으로부터의 충분한 ALL 개선 또는 DRP에 부합하기 위한 ALL 악화의 충분한 증거가 없음;
b) 새로운 또는 악화 중인 골수외 질환 (림프절병, 비장비대, 피부/잇몸 침윤, 고환 종괴, 및 중추신경계 병발을 포함함)이 없음 (예를 들어, CNS-1 상태 (뇌척수액 내에 모세포 없음)가 CNS-2 상태 (WBC <5×109/L이고, 뇌척수액 내에 모세포가 존재함)로 또는 CNS-3 상태 (WBC ≥ 5×109/L이고, 뇌척수액 내에 모세포가 존재함)로 또는 안면 신경 마비, 뇌/눈 병발 또는 시상하부 증후군의 발달로 전환되지 않았음);
c) 새로운 종격 확대가 발달되지 않고, 기존의 종격 확대의 SPD가 >25%만큼 증가되지 않음.
특정 실시양태에서, 본 발명의 치료 요법은 a)-c) 모두를 발생시킨다 ("안정 질환").
일부 실시양태에서, (예를 들어, 급성 림프구성 백혈병을 치료하기 위한) 본 발명의 치료 요법은 (질환 재발 또는 진행, "DRP"의 징후인) 하기 중 1개 이상 (예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개)을 발생시키지 않는다:
a) CR을 경험한 대상체에서 골수 모세포가 (>5%로) 다시 나타남;
b) CR을 경험한 대상체에서 말초 혈액에 모세포가 다시 나타남;
c) 골수 모세포가 ≥20%로 ≥25% 증가됨 (≥200개의 유핵 세포를 갖는 골수 흡인물/생검 샘플 및 골수 침상체의 존재를 기초로 함);
d) 말초 혈액 내의 모세포가 > 1×109/L로 ≥25% 증가됨;
e) 새로운 또는 악화 중인 기존의 골수외 질환이 발달됨 (림프절병, 비장비대, 피부/잇몸 침윤, 고환 종괴, 또는 CNS 병발을 수반함 (예를 들어, CNS-1 상태 (뇌척수액 내에 모세포 없음)가 CNS-2 상태 (WBC <5×109/L이고, 뇌척수액 내에 모세포가 존재함)로 또는 CNS-3 상태 (WBC ≥ 5×109/L이고, 뇌척수액 내에 모세포가 존재함)로 또는 안면 신경 마비, 뇌/눈 병발 또는 시상하부 증후군의 발달로 전환되었음)); 및
f) 새로운 종격 확대가 발달되거나 또는 기존의 종격 확대의 SPD가 ≥25%만큼 증가됨.
특정 실시양태에서, 치료는 a)-f) 중 어느 것도 발생시키지 않는다.
일부 실시양태에서, (예를 들어, 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한) 본 발명의 치료 요법은 하기 중 1개 또는 양쪽 모두를 발생시킨다:
a) 백혈병 질환 상태가 하기 요건 모두를 충족시킴:
i) <5% 골수 모세포 (≥200개의 유핵 세포를 갖는 골수 흡인물/생검 샘플 및 골수 침상체의 존재를 기초로 함);
ii) 말초 혈액 내에 모세포 없음;
iii) 아우어 로드(Auer rod)를 갖는 모세포가 없음; 및
iv) 골수외 질환 없음; 및
b) 말초 혈액이 하기 요건 양쪽 모두를 충족시킴:
i) ANC ≥ 1.0×109/L;
ii) 혈소판 수 ≥ 100×109/L.
특정 실시양태에서, 치료 요법은 a) 및 b) 양쪽 모두를 발생시키고 ("완전 반응"), 추가로 골수 흡인물의 유동 세포측정법이 ≤1×10-4개의 악성 세포를 나타내는 것을 발생시킬 수 있다 ("측정가능한 잔류 질환이 없는 완전 반응").
일부 실시양태에서, (예를 들어, 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한) 본 발명의 치료 요법은 하기 중 1개 또는 양쪽 모두를 발생시킨다:
a) 백혈병 질환 상태가 하기 요건 모두를 충족시킴:
i) <5% 골수 모세포 (≥200개의 유핵 세포를 갖는 골수 흡인물/생검 샘플 및 골수 침상체의 존재를 기초로 함);
ii) 말초 혈액 내에 모세포 없음;
iii) 아우어 로드를 갖는 모세포가 없음; 및
iv) 골수외 질환 없음; 및
b) 말초 혈액이 하기 기준 중 1개만 충족시킴:
i) ANC ≥ 1.0×109/L; 및
ii) 혈소판 수 ≥ 100×109/L.
특정 실시양태에서, 치료 요법은 a) 및 b) 양쪽 모두를 발생시킨다 ("혈구 수치 회복이 불완전한 완전 반응").
일부 실시양태에서, (예를 들어, 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한) 본 발명의 치료 요법은 하기 중 1개 또는 양쪽 모두를 발생시킨다:
a) 백혈병 질환 상태가 하기 요건 모두를 충족시킴:
i) <5% 골수 모세포 (≥200개의 유핵 세포를 갖는 골수 흡인물/생검 샘플 및 골수 침상체의 존재를 기초로 함);
ii) 말초 혈액 내에 모세포 없음;
iii) 아우어 로드를 갖는 모세포가 없음; 및
iv) 골수외 질환 없음; 및
b) 말초 혈액이 하기 기준 양쪽 모두를 충족시킴:
i) ANC ≤1.0×109/L; 및
ii) 혈소판 수 ≤ 100×109/L.
특정 실시양태에서, 치료 요법은 a) 및 b) 양쪽 모두를 발생시킨다 ("형태학적 무-백혈병 상태").
일부 실시양태에서, (예를 들어, 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한) 본 발명의 치료 요법은 하기 중 1개 또는 양쪽 모두를 발생시킨다:
a) 백혈병 질환 상태가 하기 요건 중 1개를 충족시킴:
i) 골수 모세포가 5% 내지 25%로 ≥50% 감소됨 (≥200개의 유핵 세포를 갖는 골수 흡인물/생검 샘플 및 골수 침상체의 존재를 기초로 함);
ii) <5% 골수 모세포이지만, 아우어 로드가 존재함 (≥200개의 유핵 세포를 갖는 골수 흡인물/생검 샘플 및 골수 침상체의 존재를 기초로 함);
iii) 말초 혈액 내에 모세포 없음; 및
iv) 새로운 또는 악화 중인 골수외 질환이 없음; 및
b) 말초 혈액이 하기 기준 양쪽 모두를 충족시킴:
i) ANC ≥ 1.0×109/L; 및
ii) 혈소판 수 ≥ 100×109/L.
특정 실시양태에서, 치료 요법은 a) 및 b) 양쪽 모두를 발생시킨다 ("부분 반응").
일부 실시양태에서, (예를 들어, 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한) 본 발명의 치료 요법은 하기 중 1개 또는 양쪽 모두를 발생시킨다:
a) CRMRD-, CR, CRi, MLFS, 또는 PR에 부합하기 위한 기준선으로부터의 충분한 AML 개선, 또는 DRP에 부합하기 위한 AML 악화의 충분한 증거가 없음; 및
b) 새로운 또는 악화 중인 골수외 질환이 없음.
특정 실시양태에서, 본 발명의 치료 요법은 a) 및 b) 양쪽 모두를 발생시킨다 ("안정 질환").
일부 실시양태에서, (예를 들어, 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한) 본 발명의 치료 요법은 (질환 재발 또는 진행, "DRP"의 징후인) 하기 중 1개 이상을 발생시키지 않는다:
a) CRMRD-, CR, CRi, 또는 MLFS를 경험한 대상체에서 골수 모세포가 (>5%로) 다시 나타남;
b) CRMRD-, CR, CRi, MLFS, 또는 PR을 경험한 대상체에서 말초 혈액에 모세포가 다시 나타남;
c) PR을 경험한 대상체에서 골수 모세포의 >25%로의 절대적 20% 증가 (≥200개의 유핵 세포를 갖는 골수 흡인물/생검 샘플 및 골수 침상체의 존재를 기초로 함);
d) PR을 경험한 대상체에서 말초 모세포의 >25%로의 절대적 20% 증가; 및
e) 새로운 골수외 질환이 발달되거나 또는 기존의 골수외 질환이 악화됨.
특정 실시양태에서, 치료는 a)-e) 중 어느 것도 발생시키지 않는다.
일부 실시양태에서, (예를 들어, 고형 종양을 치료하기 위한) 본 발명의 치료 요법은 하기 중 1개 또는 양쪽 모두를 발생시킨다:
a) 모든 표적 병변이 사라지고, 새로운 측정가능한 병변 (예를 들어, 최소 슬라이스 두께 5 mm의 CT 스캔으로 ≥ 1개의 치수 (기록될 최장 직경)에서 >10 mm로 정확하게 측정될 수 있거나, 또는 임상 검사에 의해 >10 mm 캘리퍼 치수이거나, 또는 흉부 X선에 의해 >20 mm인 병변)이 없음; 및
b) 표적 (예를 들어, CT 스캔 (최소 슬라이스 두께 5 mm)에 의해 평가되었을 때 단축에서 ≥15 mm)이든 비표적 (예를 들어, ≥10 mm이지만 <15 mm)이든, 임의의 병리학적 림프절에 대해 단축에서 <10 mm로 감소됨.
특정 실시양태에서, 치료 요법은 a) 및 b) 양쪽 모두를 발생시킨다 (표적 병변에 대한 "완전 반응").
일부 실시양태에서, (예를 들어, 고형 종양을 치료하기 위한) 본 발명의 치료 요법은 직경의 기준선 합계를 참조로 하고 기준선 이후로 나타났을 수 있는 임의의 새로운 측정가능한 병변을 포함하여, 표적 병변의 직경의 합계에서의 ≥30% 감소를 발생시킨다 (표적 병변에 대한 "부분 반응").
일부 실시양태에서, (예를 들어, 고형 종양을 치료하기 위한) 본 발명의 치료 요법은 직경의 기준선 합계를 참조로 하고 기준선 이후로 나타났을 수 있는 임의의 새로운 측정가능한 병변을 포함하여, 표적 병변의 직경의 합계에서의 ≥30% 감소를 발생시킨다 (표적 병변에 대한 "부분 반응").
일부 실시양태에서, (예를 들어, 고형 종양을 치료하기 위한) 본 발명의 치료 요법은 직경의 기준선 합계를 참조로 하여 부분 반응에 부합하기 위한 충분한 수축, 또는 치료 동안의 직경의 최소 합계를 참조로 하여 진행성 질환에 부합하기 위한 충분한 증가를 발생시키지 않는다 (표적 병변에 대한 "안정 질환").
일부 실시양태에서, (예를 들어, 고형 종양을 치료하기 위한) 본 발명의 치료 요법은 최소 기준선-후 합계 (최하점 종양 부하) 또는 기준선 합계가 치료 동안의 최소 합계인 경우의 기준선 합계를 참조로 하여 표적 병변 (임의의 새로운 병변을 포함함)의 직경의 합계에서 ≥20% 증가 (및 ≥5 mm의 절대 증가) (표적 병변에 대한 "진행성 질환")를 발생시키지 않는다.
일부 실시양태에서, (예를 들어, 고형 종양을 치료하기 위한) 본 발명의 치료 요법은 하기 중 1개 이상을 발생시킨다:
a) 모든 비-표적 병변이 사라짐;
b) 상승된 종양 마커 수준의 정상화; 및
c) 모든 림프절이 크기 면에서 비-병리학적임 (단축에서 <10 mm).
특정 실시양태에서, 치료 요법은 a)-c) 모두를 발생시킨다 (비-표적 병변에 대한 "완전 반응"). 특정 실시양태에서, 치료 요법은 b) 및 c)를 발생시키지만 a)를 발생시키지 않거나, 또는 a) 및 c)를 발생시키지만 b)를 발생시키지 않는다 (비-표적 병변에 대한 "비-완전 반응/비-진행성 질환").
일부 실시양태에서, (예를 들어, 고형 종양을 치료하기 위한) 본 발명의 치료 요법은 기존의 비-표적 병변의 명확한 진행 (비-표적 병변에 대한 "진행성 질환")을 발생시키지 않는다.
일부 실시양태에서, (예를 들어, 고형 종양을 치료하기 위한) 본 발명의 치료 요법은 하기의 전반적인 반응을 발생시킨다:
- 표적 병변 및 새로운 측정가능한 병변의 부재; 비-표적 병변 또는 종양 마커의 부재; 및 새로운 비-측정가능한 병변의 부재 ("완전 반응");
- 표적 병변 및 새로운 측정가능한 병변의 부재; 및 안정한 비-표적 병변 또는 종양 마커 ("부분 반응");
- 표적 병변 및 새로운 측정가능한 병변의 부재; 및 비-표적 병변 또는 종양 마커의 명확한 진행 ("부분 반응");
- 표적 병변 및 새로운 측정가능한 병변의 ≥30% 감소; 및 비-표적 병변 또는 종양 마커가 부재하거나, 안정하거나 또는 명확하게 진행됨 ("부분 반응"); 또는
- 표적 병변 및 새로운 측정가능한 병변의 <30% 감소 내지 <20% 증가; 및 비-표적 병변 또는 종양 마커가 부재하거나, 안정하거나 또는 명확하게 진행됨 ("안정 질환").
일부 실시양태에서, (예를 들어, 고형 종양을 치료하기 위한) 본 발명의 치료 요법은 표적 병변 및 새로운 측정가능한 병변의 ≥20% 증가; 및 비-표적 병변 또는 종양 마커가 부재하거나, 안정하거나 또는 명확하게 진행되는 것 ("진행성 질환")을 발생시키지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 치료 요법은, 예를 들어, 상기에서 또는 실시예에서 정의된 바와 같은 하기 결과 중 1개 이상을 발생시킨다:
- CLL/SLL: CR, CRi, PR, 또는 PR-L;
- FL, MZL, MCL, DLBCL, 또는 BL: CR 또는 PR;
- LPL/WM: CR, VGPR, PR, 또는 MR;
- ALL: CR, CRi/CRu, 또는 PR;
- AML: CR, CRi, 또는 PR; 또는
- 고형 종양: CR 또는 PR.
일부 실시양태에서, 본 발명의 치료 요법은 제1 치료 사이클에서 하기 중 1개 이상 (예를 들어, 임의의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개)을 발생시키지 않고:
a) ≥3등급 열성 호중구감소증;
b) ≥4등급 호중구감소증;
c) 3등급 혈소판감소증 + ≥3등급 출혈;
d) ≥4등급 혈소판감소증;
e) 적절한 예방에도 불구하고 발병 후 72시간 이내에 해소되지 않는 3등급 종양 용해 증후군 (TLS);
f) 적절한 예방에도 불구하고 ≥4등급 TLS;
g) 권장된 (또는 등가의) 항구토 지원에도 불구하고 ≥3등급 구토;
h) 72시간 이내에 ≤1등급 또는 기준선으로 개선되지 않는 ≥3등급 비-혈액학적 실험실 이상;
i) 기타 ≥3등급 비-혈액학적 치료-유발 유해 사례 (TEAE) (3등급 피로 제외); 및
j) 약물-관련 TEAE로 인해 사이클 내의 면역접합체의 최종 용량으로부터 ≥21일까지 기준선으로 회복되지 못함,
여기서 모든 등급은 유해 사례에 대한 일반적인 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events) (CTCAE), 버전 5.0을 사용하여 정의된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 치료 요법은 상기 결과 중 어느 것도 발생시키지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 치료 요법은 하기 중 1개 이상 (예를 들어, 임의의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개)을 발생시키지 않는다:
a) 프로토콜-지정 절차 (예를 들어, 정맥천자, ECG)의 결과로서 발생하는 임의의 합병증;
b) 약물 투여 동안 또는 약물 투여의 결과로서 중증도가 증가되거나 또는 성질이 변화되는 임의의 기존 병태 (예를 들어, 기저 암의 악화 소견, 예컨대 통증, 종양 발적 반응, TLS 등의 증가);
c) 임의의 부상 또는 사고;
d) (반복 또는 확인 검사를 지시하는 것을 넘어서는) 임상적 개입 또는 추가 조사를 필요로 하는 생리학적 검사에서의 임의의 이상 또는 신체 검사 소견;
e) 임상적 개입을 필요로 하거나, (반복 또는 확인 검사를 지시하는 것을 넘어서는) 추가 조사를 발생시키거나, 또는 이미 보고된 임상 사례와 연관되지 않는 한 조사용 의약 제품 중단 또는 중지에 이르는, 기저 의학적 병태와 무관한 임의의 실험실 (예를 들어, 임상 화학, 혈액학, 소변검사) 또는 조사 (예를 들어, ECG, X선) 이상; 및
f) 임신 또는 임신 중절과 관련된 합병증.
특정 실시양태에서, 본 발명의 치료 요법은 상기 결과 중 어느 것도 발생시키지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 치료 요법은 하기 중 1개 이상 (예를 들어, 임의의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개)을 발생시키지 않는다:
a) 사망;
b) 즉각적인 사망 위험이 있는, 생명을 위협하는 상황;
c) 환자 입원 또는 기존 입원의 연장;
d) 지속적이거나 또는 현저한 장애/불능;
e) 면역접합체가 제공된 대상체의 자손에서의 선천적 이상/태생적 결함; 및
f) 즉각적으로 생명에 위협적이거나 또는 사망 또는 입원을 초래하지 않을 수 있지만, 적합한 의학적 및 과학적 판단을 기초로, 대상체를 위태롭게 할 수 있거나, 또는 상기 열거된 결과 중 하나를 예방하기 위해 의학적 또는 외과적 개입을 필요로 할 수 있는 의학적으로 유의한 사례 (예를 들어, 응급실 또는 가정에서의 집중 치료를 필요로 하는 알레르기성 기관지경련, 새로운 암 또는 혈액 질환, 입원을 초래하지 않는 경련, 또는 약물 의존 또는 약물 남용의 발달).
특정 실시양태에서, 본 발명의 치료 요법은 상기 결과 중 어느 것도 발생시키지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 치료 요법은 하기 중 1개 이상 (예를 들어, 1개, 2개, 또는 3개)을 발생시키지 않고:
a) ≥3등급 주입 반응;
b) 임의 등급의 종양 용해 증후군 (TLS); 및
c) ≥3등급 말초 신경병증;
여기서 모든 등급은 유해 사례에 대한 일반적인 용어 기준 (CTCAE), 버전 5.0을 사용하여 정의된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 치료 요법은 상기 결과 중 어느 것도 발생시키지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 치료 요법은 하기 중 1개 이상 (예를 들어, 임의의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 또는 9개)에서의 이상을 발생시키지 않는다: 소변, 혈청, 혈액, 수축기 혈압, 확장기 혈압, 맥박, 체온, 혈액 산소 포화, 및 심전도법 (ECG) 판독값. 특정 실시양태에서, 본 발명의 치료 요법은 상기 중 임의의 것의 이상을 발생시키지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 치료 요법은 환자의 혈청 내의 순환 면역접합체-반응성 항체의 검출가능한 수준을 발생시키지 않는다.
본원에 기술된 치료 요법이 본원에 기술된 바와 같은 치료 방법, 본원에 기술된 치료 요법에서 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 면역접합체, 또는 본원에 기술된 치료 요법을 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 바와 같은 면역접합체의 용도일 수 있는 것으로 이해된다.
5. 사전투약 또는 병용 투약
종양 용해 증후군 예방
일부 실시양태에서, 본 발명의 치료 요법으로 치료될 환자는 하기 기준을 사용하여 종양 용해 증후군 (TLS)의 위험에 대해 평가된다:
CLL/SLL 및 NHL:
(i) 저위험: 혈청 락테이트 데히드로게나제 (LDH) ≤ 정상치 상한 (ULN), 모든 측정가능한 림프절 < 5 cm 직경, 및 ALC < 25×109/L.
(ii) 중등도 위험: 혈청 LDH >1 내지 ≤2×ULN, ≥1개의 ≥5이지만 <10 cm 직경인 측정가능한 림프절, 또는 ALC ≥ 25×109/L.
(iii) 고위험: 혈청 LDH > 2×ULN, ≥1개의 ≥10 cm 직경의 측정가능한 림프절, 또는 ≥1개의 ≥5이지만 <10 cm 직경의 LD를 갖는 측정가능한 림프절 및 ALC ≥ 25×109/L 양쪽 모두.
ALL:
(i) 저위험: 백혈구 수 (WBC) < 20×109/L 및 혈청 LDH 수준 <2×ULN
(ii) 중등도 위험: WBC ≥ 20×109/L 내지 <100×109/L 및 혈청 LDH 수준 <2×ULN
(iii) 고위험: WBC ≥ 100×109/L 또는 혈청 LDH 수준 ≥ 2×ULN
AML:
(i) 저위험: 혈청 LDH < 2×ULN, 혈청 요산 <5.5 mg/dL, 및 WBC <25×109/L.
(ii) 중등도 위험: 혈청 LDH ≥ 2×ULN, 또는 혈청 요산 ≥5.5 mg/dL 및 < 7 mg/dL, 또는 WBC ≥25×109/L 내지 <100×109/L.
(iii) 고위험: 혈청 요산 ≥ 7 mg/dL 또는 WBC ≥100×109/L.
일부 실시양태에서, 환자가 TLS의 중등도 위험 또는 고위험에 있고/거나 TLS가 치료 동안 관찰되는 경우, 치료 전 또는 동안에 환자에게 알로퓨리놀 및/또는 페북소스타트가 제공될 수 있다. 고요산혈증 환자에게 추가적으로 라스부리카제가 제공될 수 있다. 예를 들어, 환자에게 하기 기술된 요법에 따라 상기 약물(들)이 제공될 수 있다:
(i) TLS의 중등도 위험: 환자에게 약물 요법을 시작하기 ≥24 내지 48시간 전에 시작하여 8시간마다 알로퓨리놀, 100 내지 300 mg이 경구로 제공될 수 있다; 중요하게, 최대 일일 알로퓨리놀 용량은 800 mg이고, ≤300 mg 용량은 분할될 필요가 없으며, 신부전이 있는 대상체에서는 용량이 ≥50%만큼 감소되어야 한다. 제품 라벨에 따라 투여하여, 대안적인 약물 (예를 들어, 페북소스타트)이 대체될 수 있다. 추가적으로, 고요산혈증 환자에게 라스부리카제, 3 내지 4.5 mg이 IV 주입에 의해 제공될 수 있다.
(ii) TLS의 고위험: 환자에게 약물 요법을 시작하기 ≥24 내지 48시간 전에 시작하여 8시간마다 알로퓨리놀, 100 내지 300 mg이 경구로 제공될 수 있다; 중요하게, 최대 일일 알로퓨리놀 용량은 800 mg이고, ≤300 mg 용량은 분할될 필요가 없으며 (그러나 고위험 대상체에게 불충분할 수 있음), 신부전이 있는 대상체에서는 용량이 ≥50%만큼 감소되어야 한다. 제품 라벨에 따라 투여하여, 대안적인 약물 (예를 들어, 페북소스타트)이 대체될 수 있다. 추가적으로, 고위험 환자에게 약물의 제1 용량 3 내지 4시간 전에 투여되는 라스부리카제, 3 내지 4.5 mg이 IV 주입에 의해 제공될 수 있다.
일부 실시양태에서, 활력 징후, AE, 및 혈청 화학 및 혈액학 실험실 연구의 평가로 사이클 1, 제1일 (C1D1) 내지 C1D3 동안 환자를 TLS에 대해 모니터링한다.
주입 반응 예방
일부 실시양태에서, 본 발명의 치료 요법을 제공하기 전 또는 동안에, 주입 반응의 발생률 및 중증도를 감소시키기 위해 환자에게 해열제 및/또는 항히스타민제가 제공될 수 있다. 특정 실시양태에서, 해열제는 경구 또는 IV 경로에 의해 투여될 수 있고, 예를 들어, 아세트아미노펜 (파라세타몰), 650 내지 1,000 mg 또는 등가물일 수 있다. 특정 실시양태에서, 항히스타민제는 경구 또는 IV 경로에 의해 투여될 수 있고, 예를 들어, 세티리진, 10 mg 또는 등가물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 각각의 면역접합체 주입 30 내지 60분 전에 1개 또는 양쪽 모두의 약물이 제공된다. 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) 예컨대 이부프로펜, 경구 400 내지 800 mg 또는 등가물이 아세트아미노펜에 부가되거나 또는 이를 대체할 수 있다. 코르티코스테로이드 예컨대 프레드니솔론, 100 mg 또는 등가물이 사전투약물로 고려될 수도 있다.
항구토 예방
일부 실시양태에서, 본 발명의 치료 요법을 제공하기 전 또는 동안에, 구역 및/또는 구토를 치료하기 위해 환자에게 항구토제가 제공될 수 있다.
호중구감소증 관리
일부 실시양태에서, 본 발명의 치료 요법을 제공하기 전 또는 동안에, 약물-유도 호중구감소 합병증을 예방 또는 완화하고, 호중구 회복을 촉진하기 위해 환자에게 G-CSF (예를 들어, 필그라스팀, 프라스팀-SND, PEG-필그라스팀, 또는 레노그라스팀) 또는 GM-CSF (예를 들어, 사그라모스팀)가 제공될 수 있다.
과다점도 증후군 (HVS) 관리
HVS는 높은 수준의 순환 M-단백질의 존재에 기인하는 LPL/WM 환자의 10% 내지 30%에서의 임상 특색이다. 증상성 HVS의 즉각적인 요법은 전형적으로 혈장분리교환술이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 치료 요법을 제공하기 전 또는 동안에, HVS를 예방 또는 완화하기 위해 환자에게 혈장분리교환술이 제공될 수 있다.
6. 제조품 및 키트
본 발명은 본원에 기술된 용량의 본원에 기술된 면역접합체, 임의적으로 추가적인 생물학적으로 활성인 분자 (예를 들어, 또 다른 치료제)의 제약 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기 (예를 들어, 1회용 또는 다회용 용기), 및 본원에 기술된 치료 요법에 따른 사용 설명서를 포함하는 제조품, 예를 들어, 키트를 또한 제공한다. 면역접합체 및 추가적인 생물학적으로 활성인 분자는 비-반응성 유리 또는 플라스틱으로 제조된 적절한 포장 예컨대 바이알 또는 앰풀에 함께 또는 별개로 포장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 바이알 또는 앰풀은 면역접합체를 함유하는 액체 또는 면역접합체를 포함하는 동결건조 분말을 보유하고, 액체 또는 동결건조 분말은 추가적인 치료제 또는 생물학적으로 활성인 분자를 임의적으로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 바이알 또는 앰풀은 면역접합체 및 임의적인 생물학적으로 활성인 분자의 농축 모액 (예를 들어, 2x, 5x, 10x 이상)을 보유한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기술된 면역접합체 (예를 들어, ADC-A)의 제약 조성물은 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 또는 300 mg의 면역접합체를 함유하는 1회용 유리 바이알 내에 포장된다 (예를 들어, 본원에 기술된 용량, 예컨대 0.50, 0.75, 1.00, 1.25, 1.50, 1.75, 2.00, 2.25, 2.50, 2.75, 또는 3.00 mg/kg으로 사용하기에 적합함). 특정 실시양태에서, 제조품 예컨대 키트는 면역접합체 및/또는 생물학적으로 활성인 분자를 투여하기 위한 의료 장치 (예를 들어, 주사기 및 바늘); 및/또는 적합한 희석제 (예를 들어, 멸균수 및 생리식염수)를 포함한다. 본 발명은 상기 물품을 제조하는 방법을 또한 포함한다.
맥락적으로 달리 요구되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 걸쳐, "포함하다"라는 단어 및 그의 변형, 예컨대 "포함함"은 개방형의 포괄적인 의미로, 즉 "포함하지만 제한되지 않음"으로 해석되어야 한다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "하나"는 맥락적으로 명확하게 달리 지시되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 맥락적으로 명확하게 달리 지시되지 않는 한 용어 "또는"는 일반적으로 "및/또는"을 포함하는 의미로 사용된다는 것을 또한 주지하여야 한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 특정 용법의 맥락 내에서 언급된 수치로부터 10%, 5%, 또는 1% 플러스 또는 마이너스인 수치 범위를 지칭한다. 추가로, 본원에서 제공된 제목은 편의를 위한 것일 뿐이고, 청구된 실시양태의 범주 또는 의미를 설명하지 않는다.
본원에서 언급된 모든 간행물 및 특허는 본원에 기술된 발명과 관련되어 사용될 수 있는, 간행물에 기술된 구축물 및 방법을 예를 들어 기술하고 개시하는 목적을 위해 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본원에 논의된 간행물은 본 출원의 출원일 이전의 그의 개시내용에 대해서만 제공된다. 본원의 어떠한 것도 본 발명의 발명자들이 선행 발명으로 인해 또는 임의의 다른 이유로 이같은 개시내용을 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본원에 기술된 발명이 속하는 분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 또는 등가인 임의의 방법, 장치 및 물질이 본원에 기술된 발명의 실행 또는 테스트에서 사용될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 대표적인 실시양태를 예시하고, 어떠한 방식으로도 제한적인 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1: ADC-A의 합성
Ab1과 MC-VC-PAB-MMAE의 접합 (ADC-A)을 다중 규모 (2 mg 내지 200 g)로 수행하였고, 결과가 유사하였다. 대규모에서, 약 200 g의 Ab1 (50 mM 시트르산나트륨, 10 mg/mL 트레할로스, 0.05 mM EDTA, 0.02% 폴리소르베이트 80, pH 5.2 내의 약 40 mg/mL)을 1.90 당량 (eq)의 트리스(2-카르복시에틸)포스핀 (TCEP, 5 mM)으로 처리하고, 20-24℃에서 330분 동안 유지시켰다. 다음으로, N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) 내의 6.5 eq MC-VC-PAB-MMAE를 첨가하고, 혼합물을 추가적인 60분 동안 22-23℃에서 유지시켰다. 30 kD UF 막 카세트를 사용하여 초여과/정용여과 (UF/DF)에 의해 완충제를 10 mM 아세트산나트륨, pH 4.8으로 교환하였다. HIC-HPLC를 사용하여 항체 분자 당 연결된 MMAE 약물 분자의 수 (DAR)를 결정하였다. HIC-HPLC, SEC-HPLC, RP-HPLC, 및 UV/Vis로부터의 데이터가 하기 표 1에 요약된다. 사용된 방법에 따라 DAR이 평균적으로 3.89 내지 5.09이면서, 모든 규모에서 일관된 결과가 수득되었다.
표 1. ADC-A 약물-항체 비 (DAR)
Figure pct00005
실시예 2: 항-ROR1-MMAE 면역접합체에 대한 용량-상승 연구
하기는 이전에 치료된 재발성 또는 불응성 CLL/SLL, MCL, FL, MZL, DLBCL, RTL, BL, LPL/WM, T 세포 NHL, ALL, 또는 AML의 대상체에게 투여되었을 때 다양한 용량 수준에 걸친 ROR1 면역접합체 (ADC-A)의 안전성, 약동학, 약역학, 면역원성 및 효능을 평가하기 위한 프로토콜을 기술한다. ~30분의 계획된 주입 시간에 걸쳐 약물이 각각의 사이클의 제1일에 주입되는 반복된 3주 사이클 (Q1/3W [일정 1]); 약물이 각각의 사이클의 제1일 및 제8일에 주입되는 반복된 3주 사이클 (Q2/3W [일정 2]); 또는 약물이 각각의 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 주입되는 반복된 4주 사이클 (Q3/4W [일정 3])로 ADC-A를 정맥 내로 (IV) 투여한다. 개별적인 대상체의 치료 내성을 수용하기 위해 필요에 따라 주입 시간이 연장될 수 있다.
표 2. ADC-A 투약 일정
Figure pct00006
용량 수준
대상체의 초기 코호트는 0.50 mg/kg Q1/3W의 ADC-A가 처방될 것이다. 그 후, Q1/3W, Q2/3W, 또는 Q3/4W로 투여될 점진적으로 더 높은 개시 용량 수준의 ADC-A에 대상체의 코호트가 순차적으로 등록될 것이다 (표 2 및 3). 대상체가 개시 수준 미만의 수준으로의 용량 변형을 필요로 하는 TEAE를 겪는 경우 용량 감소를 허용하도록 0.25 mg/kg의 초기 용량이 Q1/3W 일정으로 투여될 수 있다.
표 3. ADC-A 용량 수준
Figure pct00007
Q1/3W 일정을 사용하는 초기 용량 수준에서 단일 대상체에서의 가속화된 용량 상승이 계획된다. 그 후, 표준 3+3 용량-상승 디자인을 사용하여 ADC-A의 점진적으로 더 높은 용량 수준에서 각각의 투여 일정을 평가하는 3 내지 6명의 대상체의 코호트가 순차적으로 등록될 것이다. 사이클 1에서 관찰된 용량-제한 독성 (DTL)의 패턴을 기초로, 최대-허용 용량 (MTD), 및 MTD 또는 허용가능한 용량 범위 내의 더 낮은 용량일 수 있는 각각의 투여 일정에 대한 권장 투약 요법 (RDR)을 규정하도록 상승이 진행될 것이다. MTD는 ≥6명의 대상체가 치료되었고 대상체의 ≤17%에서 사이클 1 용량-제한 독성 (DLT)과 연관된 가장 높은 테스트된 용량 수준이다. RDR은 MTD일 수 있거나, 또는 허용가능한 용량 범위 내의 더 낮은 용량일 수 있다. 각각의 RDR의 선택은 이용가능한 약동학, 약역학 및 효능 데이터와 함께 단기 및 장기 안전성 정보의 고려를 기초로 할 것이고, RDR을 달성하기 위해 대상체에게 제공되는 지지 요법 (예를 들어, 항구토 또는 조혈 예방)의 수준의 맥락에서 규정될 수 있다. 각각의 RDR이 확립되었으면, 특정한 혈액암 및/또는 고형 종양에서 추가 개발이 고려될 것이다.
제공된 투약 요법에 따라 환자에게 투여된 ADC-A는 질환 유형에 의해 하기 결과의 달성으로 정의되는 전체 반응 (OR)을 달성할 것으로 예상된다:
- CLL/SLL: 완전 반응 (CR), 혈구 수치 회복이 불완전한 완전 반응 (CRi), 부분 반응 (PR), 또는 림프구증가증이 있는 부분 반응 (PR-L);
- NHL: CR 또는 PR;
- LPL/WM: CR, 매우 양호한 부분 반응 (VGPR), PR, 또는 경미한 반응 (MR);
- ALL: CR, CRi 또는 미확인 완전 반응 (CRu) (종격 질환이 있는 대상체의 경우), 또는 PR; 및
- AML: CR, CRi, 형태학적 무-백혈병 상태 (MLFS), 또는 PR.
측정가능한 잔류 질환이 없는 CR (CRMRD-)은 CR에 대한 모든 다른 기준을 충족시키는 대상체에서 골수 내의 ≤1×10-4개의 악성 세포 (유동 세포측정법에 의해 평가됨)의 달성으로 정의된다. 본원에서 제공된 투약 요법에 따라 제공된 경우의 ADC-A는 종양 치수의 퍼센트 변화 (지표 병변의 직경의 곱의 합 (SPD)에서의 기준선으로부터의 퍼센트 변화로 정의됨), 무진행 생존 (PFS) (연구 요법의 시작부터 질환 진행/재발의 최초의 문서화 또는 임의의 원인으로 인한 사망 중 더 이른 것까지의 간격으로 정의됨), 및 전체 생존 (OS) (연구 요법의 시작부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 간격으로 정의됨)에서의 개선에 이를 것으로 또한 예상된다.
ADC-A 투약 요법은 또한 Wnt5a의 혈장 농도 (면역검정법에 의해 평가됨)의 변화 (예를 들어, 증가 또는 감소), 순환 ROR1의 혈장 농도 (면역검정법에 의해 평가됨)의 변화 (예를 들어, 증가 또는 감소), 및 면역 세포 예컨대 순환 B 세포, T 세포 및 천연 킬러 (NK) 세포의 수 (예를 들어, 증가 또는 감소) 또는 활성화 상태 (예를 들어, 증가 또는 감소)의 변경에 이를 수 있다.
환자 선별
연구에서, 환자는 18세 이상의 성인 환자일 수 있고; CLL/SLL, MCL, FL, MZL, DLBCL, RTL, BL, LPL/WM, T 세포 NHL, ALL, 또는 AML로 진단받았으며; 이전에 치료되었지만, 선행 전신 요법 동안 진행되었거나 또는 선행 전신 요법 후에 재발되었거나, 또는 임상 이익을 제공하는 것으로 공지된 확립된 요법에 반응할 가능성이 낮거나 또는 임상 이익을 제공하는 것으로 공지된 확립된 요법에 대한 불내성이 발달되었고; 연구 요법을 시작하기 ≥1주일 전에 암 치료를 위한 모든 이전 요법 (수술, 방사선요법, 화학요법, 면역요법, 또는 조사 요법을 포함함)을 완료하였다.
코르티코스테로이드 이외의 면역억제 요법이 진행 중인 환자는 치료에서 배제될 수 있다. 연구 요법을 시작할 때, 대상체는 전신 코르티코스테로이드 (≤10 mg/일의 용량의 프레드니손 또는 등가물), 또는 국소, 흡입, 또는 관절내 코르티코스테로이드를 사용 중일 수 있다. 연구 요법 동안, 필요에 따라 (예를 들어, 병발성 의학적 병태 또는 항구토 예방을 위해), 대상체는 전신, 장, 국소, 흡입, 또는 관절내 코르티코스테로이드를 사용할 수 있다.
사전투약
종양 용해 증후군 (TLS)을 예방하기 위해, 환자에게 연구 약물 요법을 시작하기 ≥24 내지 48시간 전에 시작하여 8시간마다 알로퓨리놀, 100 내지 300 mg이 경구로 제공될 수 있다. 제품 라벨에 따라 투여하여, 대안적인 약물 (예를 들어, 페북소스타트)이 대체될 수 있다. 추가적으로, 고요산혈증 대상체에게 라스부리카제, 3 내지 4.5 mg이 IV 주입에 의해 제공될 수 있다. 추가적으로, 고위험 대상체에게 연구 약물의 제1 용량 3 내지 4시간 전에 투여되는 라스부리카제, 3 내지 4.5 mg이 IV 주입에 의해 제공될 수 있다.
주입 반응이 관찰되면, 주입 반응의 발생률 및 중증도를 감소시키기 위해 대상체에게 ADC-A 주입 전에 해열제 및 항히스타민제를 사전투약할 수 있다. 요법은 경구 또는 IV 해열제 (아세트아미노펜 [파라세타몰], 650 내지 1,000 mg 또는 등가물), 및 경구 또는 IV 항히스타민제 (세티리진, 10 mg 또는 등가물)일 수 있고, 양쪽 모두 각각의 ADC-A 주입 30 내지 60분 전에 제공된다. 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) (이부프로펜, 경구 400 내지 800　mg 또는 등가물)이 아세트아미노펜에 부가되거나 또는 이를 대체할 수 있다. 필요에 따라, 사전투약으로서의 코르티코스테로이드 (100 mg의 프레드니솔론 또는 등가물)이 고려될 수 있다.
효능 평가
만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종
반응은 측정가능한 잔류 질환이 없는 완전 반응 (CRMRD-), 완전 반응 (CR), 혈구 수치 회복이 불완전한 완전 반응 (CRi), 부분 반응 (PR), 림프구증가증이 있는 부분 반응 (PR-L), 안정 질환 (SD), 또는 진행성 질환 (PD)으로 분류될 것이다. 추가적으로, 반응 상태를 분류하기에는 정보가 불충분한 상황에 대해 평가불능 (NE)의 반응 카테고리가 제공된다.
최상의 전체 반응이 결정될 것이다. 최상의 전체 반응은 치료 시작부터 PD/재발까지 기록된 최상의 반응이다. 스크리닝 치수는 반응 결정을 위한 참조물로서 취해질 것이다. 최하점 치수는 PD에 대한 참조물로서 취해질 것이다; 이러한 치수는 기록된 최소 치수를 구성하고, 스크리닝 치수가 최소 치수인 경우 스크리닝 치수를 포함한다. 영상화 데이터가 이용가능한 경우, 이러한 데이터는 종양 상태를 결정하는 것에서 신체 검사 데이터를 대체할 것이다.
(1) 측정가능한 잔류 질환이 없는 완전 반응
CRMRD-에 대한 기준을 충족시키기 위해, 하기 조건 모두가 달성되어야 한다:
Figure pct00008
CR에 대한 모든 기준이 충족됨
Figure pct00009
골수 흡인물의 유동 세포측정법이 ≤1×10-4개의 악성 세포를 나타냄
(2) 완전 반응
CR에 대한 기준을 충족시키기 위해, 하기 조건 모두가 달성되어야 한다:
Figure pct00010
새로운 질환의 증거가 없음
Figure pct00011
<4×109/L의 말초 혈액 내의 ALC
Figure pct00012
모든 지표 결절 종괴가 LD에서 정상 크기 ≤15 mm로 퇴행됨
Figure pct00013
정상적인 비장 및 간 크기
Figure pct00014
모든 결절성 비-지표 질환이 정상으로 퇴행되고, 모든 검출가능한 비-결절성, 비-지표 질환이 사라짐
Figure pct00015
유핵 세포의 <30%가 림프양 세포이고, 연령에 대해 정상세포성인 골수 샘플 내에 림프양 결절이 없는 것으로 정의되는, 형태학적으로 음성인 골수
Figure pct00016
말초 혈액이 하기 기준 모두를 충족시킴:
Figure pct00017
관련된 혈구 수 평가 ≤2주 전에 외인성 성장 인자가 없으면서 ANC >1.5×109/L;
Figure pct00018
관련된 혈구 수 평가 ≤2주 전에 외인성 성장 인자 또는 혈소판 수혈이 없으면서 혈소판 수 > 100×109/L; 및
Figure pct00019
관련된 혈구 수 평가 ≤2주 전에 외인성 성장 인자 또는 적혈구 수혈이 없으면서 헤모글로빈 >110 g/L (11.0 g/dL).
(3) 수치 회복이 불완전한 완전 반응
CRi에 대한 기준을 충족시키기 위해, 하기 조건 중 ≥1개가 존재하는 것을 제외하고는 CR에 대한 모든 기준이 충족됨:
Figure pct00020
ANC ≤1.5×109/L, 또는 ANC　≥1.5×109/L를 유지하기 위해 관련된 혈구 수 평가 ≤2주 전에 외인성 성장 인자를 필요로 함
Figure pct00021
혈소판 수 ≤100×109/L, 또는 혈소판 수 ≥100×109/L를 유지하기 위해 관련된 혈구 수 평가 ≤2주 전에 외인성 성장 인자 또는 혈소판 수혈을 필요로 함
Figure pct00022
헤모글로빈 ≤110 g/L (11.0 g/dL), 또는 헤모글로빈 ≥110 g/L (11.0 g/dL)를 유지하기 위해 관련된 혈구 수 평가 ≤2주 전에 외인성 성장 인자 또는 적혈구 수혈을 필요로 함
(4) 부분 반응
PR에 대한 기준을 충족시키기 위해, 하기 조건 모두가 달성되어야 한다:
Figure pct00023
새로운 질환의 증거가 없음
Figure pct00024
스크리닝 시 림프절병만 존재하는 경우, 림프절병만 하기에 명시된 정도로 개선되어야 하는 것을 제외하고는, 질환 상태의 변화가 하기 기준 중 ≥2개를 충족시킴:
Figure pct00025
스크리닝으로부터 ≥50%만큼 말초 혈액 ALC가 감소됨
Figure pct00026
지표 결절 병변의 SPD가 스크리닝으로부터 ≥50%만큼 감소됨
Figure pct00027
스크리닝 시 비장 확대 (>120 mm)가 있는 대상체에서, 영상화에 의해 비장 확대가 비장의 LVD에서 스크리닝으로부터 ≥50% 감소됨 (최소 20 mm의 감소), 또는 ≤120 mm로 감소됨
Figure pct00028
스크리닝 시 간 확대 (>180 mm)가 있는 대상체에서, 영상화에 의해 간 확대가 간의 LVD에서 스크리닝으로부터 ≥50% 감소됨 (최소 20 mm의 감소), 또는 ≤180 mm로 감소됨
Figure pct00029
CLL/SLL 골수 침윤물 또는 B-림프양 결절이 스크리닝으로부터 ≥50%만큼 감소됨
Figure pct00030
확정적 PD에 대한 기준을 충족시키는 악화가 있는 지표, 비장, 간, 또는 비-지표 질환이 없음
Figure pct00031
말초 혈액이 하기 기준 중 ≥1개를 충족시킴:
Figure pct00032
관련된 혈구 수 평가 ≤2주 전에 외인성 성장 인자 (예를 들어, G-CSF)가 없으면서 ANC > 1.5×109/L 또는 스크리닝에 비해 ≥50% 증가
Figure pct00033
관련된 혈구 수 평가 ≤2주 전에 외인성 성장 인자 또는 혈소판 수혈이 없으면서 혈소판 수 > 100×109/L 또는 스크리닝에 비해 ≥50% 증가
Figure pct00034
관련된 혈구 수 평가 ≤2주 전에 외인성 성장 인자 (예를 들어, 에리트로포이에틴) 또는 적혈구 수혈이 없으면서 헤모글로빈 >110 g/L (11.0 g/dL) 또는 스크리닝에 비해 ≥50% 증가
(5) 림프구증가증이 있는 부분 반응
PR-L에 대한 기준을 충족시키기 위해, 하기 조건이 달성되어야 한다:
Figure pct00035
새로운 질환의 증거가 없음
Figure pct00036
스크리닝으로부터 ≥50%만큼 말초 혈액 ALC가 감소되는 것의 결여를 제외하고는, PR에 대한 모든 기준이 달성되었음
(6) 안정 질환
SD에 대한 기준을 충족시키기 위해, 하기 조건이 달성되어야 한다:
Figure pct00037
새로운 질환의 증거가 없음
Figure pct00038
PR에 부합하기 위한 종양 수축의 충분한 증거 또는 확정적 PD에 부합하기 위한 종양 성장의 충분한 증거가 없음
(7) 진행성 질환
하기 사례 중 임의의 것의 발생은 확정적 PD를 지시한다:
Figure pct00039
임의의 새로운 질환의 증거:
Figure pct00040
임의의 직경에서 치수가 >15 mm인 새로운 결절
Figure pct00041
최하점에서 정상 비장 LVD (즉, 영상화에 의한 ≤120 mm의 LVD)를 갖는 대상체에서, 영상화에 의한 >140 mm의 비장 LVD
Figure pct00042
최하점에서 정상 간 LVD (즉, 영상화에 의한 ≤180 mm의 LVD)를 갖는 대상체에서, 영상화에 의한 >200 mm의 간 LVD
Figure pct00043
새로운 비-지표 질환 (예를 들어, 삼출물, 복수, 또는 CLL/SLL에 관련된 기타 기관 이상)
Figure pct00044
지표 병변, 비장 또는 간, 또는 비-지표 질환의 악화의 증거:
Figure pct00045
지표 병변의 SPD가 최하점으로부터 ≥50%만큼 최하점으로부터 증가됨
Figure pct00046
현재 LD가 >15 mm이고 LPD가 >10 mm인 개별적인 결절 또는 결절외 종괴의LD가 ≥50%만큼 최하점으로부터 증가됨
Figure pct00047
스크리닝 시 비장 확대 (>120 mm)가 있는 대상체에서, 비장 확대가 최하점으로부터 ≥50% 증가됨 (최소 20 mm의 증가)
Figure pct00048
스크리닝 시 간 확대 (>180 mm)가 있는 대상체에서, 최하점으로부터 스크리닝으로부터 ≥50% 증가됨 (최소 20 mm의 증가)
Figure pct00049
비-지표 질환 (예를 들어, 삼출물, 복수, 또는 CLL/SLL과 관련된 기타 기관 이상)의 크기가 명확하게 증가됨
Figure pct00050
림프절 생검에 의해 확립된 바와 같은 더욱 공격적인 조직학 (예를 들어, RTL)으로 변환됨 (대상체에 CLL/SLL 진행의 더 이른 객관적인 문서화가 없으면, 림프절 생검일이 CLL/SLL 진행일로 간주됨)
Figure pct00051
혈소판 수 또는 헤모글로빈이 감소되고, 이는 CLL/SLL에 기인하고, 자가면역 현상에 기인하지 않으며, 클론 CLL/SLL 세포의 침윤물을 나타내는 골수 생검에 의해 확인됨
Figure pct00052
현재 혈소판 수는 ≤100×109/L이고, 기준선으로부터 ≥50%만큼의 감소가 있었음
Figure pct00053
현재 헤모글로빈은 ≤110 g/L (11.0 g/dL)이고, 기준선으로부터 >20 g/L (2 g/dL)만큼의 감소가 있었음
림프종
반응은 측정가능한 잔류 질환이 없는 완전 반응 (CRMRD-), 완전 반응 (CR), 매우 양호한 부분 반응 (VGPR; LPL/WM 단독), 부분 반응 (PR), 경미한 반응 (MR; LPL/WM 단독), 안정 질환 (SD), 또는 진행성 질환 (PD)으로 분류될 것이다. 추가적으로, 반응 상태를 분류하기에는 정보가 불충분한 상황에 대해 평가불능 (NE)의 반응 카테고리가 제공된다.
최상의 전체 반응이 결정될 것이다. 최상의 전체 반응은 치료 시작부터 PD/재발까지 기록된 스크리닝으로부터의 최상의 치료-중 반응이다. 스크리닝 치수는 반응 결정을 위한 참조물로서 취해질 것이다. 최하점 치수는 PD에 대한 참조물로서 취해질 것이다; 이러한 치수는 기록된 최소 치수를 구성하고, 스크리닝 치수가 최소 치수인 경우 스크리닝 치수를 포함한다. FDG-친화성 종양의 경우, CR을 평가할 때 PET-CT에 의한 반응에 대한 대사 기준이 조영 CT에 의한 반응에 대한 해부학적 기준보다 우선할 것이다.
(1) 측정가능한 잔류 질환이 없는 완전 반응
CRMRD-에 대한 기준을 충족시키기 위해, 하기 조건 모두가 달성되어야 한다:
Figure pct00054
CR에 대한 모든 기준이 충족됨
Figure pct00055
골수 흡인물의 유동 세포측정법이 ≤1×10-4개의 악성 세포를 나타냄
(2) 완전 반응
CR에 대한 기준을 충족시키기 위해, 하기 조건 모두가 달성되어야 한다:
Figure pct00056
새로운 질환의 증거가 없음
Figure pct00057
모든 지표 결절 병변이 LD에서 ≤15 mm로 퇴행됨
Figure pct00058
모든 결절성 비-지표 질환이 ≤15 mm로 퇴행됨
Figure pct00059
모든 검출가능한 결절외 지표 및 비-지표 질환이 사라짐
Figure pct00060
영상화 연구에 의한 LVD에서의 >130 mm의 정상 비장 크기
Figure pct00061
PET가 수행된 경우, 잔류 질환의 증거가 없음 - 즉, 도빌 5점 척도에서 1점 (배경을 초과하는 흡수가 없음), 2점 (흡수 ≤ 종격), 또는 3점 (> 종격이지만 ≤간인 흡수)
Figure pct00062
PET-친화성 종양에 대한 PET에 의해 또는 편측 코어 생검의 형태학적 평가에 의해 골수 병발에 대해 음성임; 골수 생검이 형태학에 의해 확실하지 않은 경우, 이는 면역조직화학에 의해 음성이어야 함
Figure pct00063
(LPL/WM 대상체에서의) SIFE에 의한 혈청 M-단백질의 부재
(3) 매우 양호한 부분 반응 (LPL/WM 단독)
VGPR에 대한 기준을 충족시키기 위해, 하기 조건 모두가 달성되어야 한다:
Figure pct00064
CR에 대한 모든 해부학적 기준이 충족됨
Figure pct00065
혈청 M-단백질 농도의 기준선으로부터의 ≥90% 감소가 문서화됨
(4) 부분 반응
PR에 대한 기준을 충족시키기 위해, 하기 조건 모두가 달성되어야 한다:
Figure pct00066
새로운 질환의 증거가 없음
Figure pct00067
지표 결절 및 결절외 병변의 SPD가 스크리닝으로부터 ≥50% 감소됨
Figure pct00068
비-지표 질환의 크기가 최하점으로부터 증가되지 않음
Figure pct00069
스크리닝 시 비장 확대가 있는 대상체에서, 영상화에 의해 비장 확대가 비장의 최장 세로 치수 (LVD)에서 스크리닝으로부터 ≥50% 감소됨 (최소 20 mm의 감소), 또는 ≤130 mm로 감소됨
Figure pct00070
PET가 수행된 경우:
Figure pct00071
전형적으로 FDG-친화성인 림프종: 스크리닝 PET 스캔이 수행되지 않았거나 PET 스캔이 요법 전에 양성이었으면, 치료-중 PET가 ≥1개의 기존에 수반된 부위에서 양성이다 - 즉, 도빌 5점 척도에서 4점 (중등도로 >간인 흡수) 또는 5점 (현저하게 >간인 흡수)이지만, 스크리닝과 비교하여 흡수가 감소됨. 스크리닝 PET가 수행되었고 음성이었으면, 질환의 새로운 PET 증거가 없다. 감소된 흡수는 %ΔSUVmax의 ≥25% 감소로 정의된다.
Figure pct00072
가변적으로 FDG-친화성인 림프종/미지의 FDG-친화력: 치료전 PET 스캔이 수행되지 않았거나 또는 치료전 PET 스캔이 림프종에 대해 음성이었으면, CT 기준이 치료 동안 종양을 평가하는 데 사용되어야 한다. PET 스캔이 요법 전에 양성이었으면, 치료-중 PET가 ≥1개의 이전에 수반된 부위에서 양성이다.
Figure pct00073
CR에 대한 방사선촬영 기준을 충족시키는 대상체에서 골수 병발이 지속됨
Figure pct00074
(LPL/WM 대상체에서의) 혈청 M-단백질 농도의 기준선으로부터의 ≥50%이지만 <90%인 감소
(5) 경미한 반응 (LPL/WM 단독)
MR에 대한 기준을 충족시키기 위해, 하기 조건 모두가 달성되어야 한다:
Figure pct00075
PR 또는 SD에 대한 해부학적 질환 기준이 충족됨
Figure pct00076
혈청 M-단백질 농도의 기준선으로부터의 ≥25%이지만 <50%인 감소가 문서화됨
(6) 안정 질환
SD에 대한 기준을 충족시키기 위해, 하기 조건 모두가 달성되어야 한다:
Figure pct00077
새로운 질환의 증거가 없음
Figure pct00078
PR에 부합하기 위한 스크리닝으로부터의 충분한 종양 수축 또는 PD에 부합하기 위한 종양 성장의 충분한 증거가 없음
Figure pct00079
PET가 수행된 경우, 결과가 도빌 5점 척도에서 4점 (중등도로 >간인 흡수) 또는 5점 (현저하게 >간인 흡수)를 나타내고, 스크리닝과 비교하여 흡수가 유의하게 변화되지 않음
Figure pct00080
(LPL/WM 대상체에서의) 혈청 M-단백질 농도의 기준선으로부터의 <25% 감소 및 <25% 증가
(7) 진행성 질환
하기 사례 중 임의의 것의 발생은 PD를 지시한다:
Figure pct00081
스크리닝 시에 존재하지 않은 임의의 새로운 질환의 증거:
Figure pct00082
임의의 직경에서 치수가 >15 mm인 새로운 결절
Figure pct00083
해소된 (즉, 이전에 0 ㎟의 PPD가 할당된) 결절외 병변이 다시 나타남
Figure pct00084
>10 mm의 새로운 결절외 병변
Figure pct00085
명확하게 림프종에 기인하는, 임의의 크기의 새로운 비-지표 질환 (예를 들어, 삼출물, 복수, 또는 기타 기관 이상) (일반적으로, 림프종에 기인하는 질환을 확인하기 위해 PET, 생검, 세포학 또는 기타 비-방사선학적 확인을 필요로 함).
Figure pct00086
또 다른 병인 (예를 들어, 감염, 염증)보다는 림프종과 일치하는 새로운 FDG-친화성 병소. 새로운 병변의 병인에 관한 불확실성이 있는 경우, 생검 또는 간격 스캔이 고려될 수 있음.
Figure pct00087
연구의 일부로서 수행된 선행 PET 또는 골수 생검이 림프종에 대해 음성이었던 경우, PET 또는 골수 생검에 의한 림프종으로의 새로운 또는 재발성 골수 병발.
Figure pct00088
결절 또는 결절외 지표 병변의 악화의 증거:
Figure pct00089
지표 병변의 SPD가 ≥50%만큼 최하점으로부터 증가됨
Figure pct00090
결절의 LD가 현재 >15 mm인 경우 임의의 개별적인 결절에 대해 PPD가 ≥50%만큼 최하점으로부터 증가되고, 최하점 PPD로부터 ≥50%만큼 증가되며,
Figure pct00091
치수 (LD 또는 SDi)가 ≤20 mm인 병변에 대해서는 ≥5 mm만큼
Figure pct00092
치수 (LD 또는 SDi)가 >20　mm인 병변에 대해서는 ≥10 mm만큼
LD 또는 SDi가 최하점으로부터 증가된, 개별적인 지표 림프절 또는 결절 종괴가 악화된 증거
Figure pct00093
비-지표 질환의 크기가 명확하게 증가됨
Figure pct00094
최하점에서의 영상화에 의해 비장 LVD가 >130 mm인 환자에서 비장 확대가 최하점으로부터 ≥50%만큼 증가됨 (최소 20 mm의 증가), 또는 최하점에서의 영상화에 의해 비장 LVD가 ≤130　mm인 환자에서 영상화에 의한 >150 mm의 비장 LVD;
Figure pct00095
림프절 생검에 의해 확립된 바와 같은 더욱 공격적인 NHL 조직학으로 변환됨
Figure pct00096
PET가 수행된 경우, PD와 일치하는 병변 크기의 해부학적 증가와 함께 최하점과 비교하여 흡수가 증가되면서, 도빌 5점 척도에서 4점 (중등도로 >간인 흡수) 또는 5점 (현저하게 >간인 흡수)임. 증가된 흡수는 %ΔSUVmax의 ≥50% 증가로 정의된다
Figure pct00097
(LPL/WM 대상체에서) 혈청 M-단백질 농도가 최하점으로부터 ≥25%만큼 증가됨
급성 림프구성 백혈병
반응은 측정가능한 잔류 질환이 없는 완전 반응 (CRMRD-), 완전 반응 (CR), 혈구 수치 회복이 불완전한 완전 반응 (CRi) (종격 질환 대상체에 대한 미확인 완전 반응 [CRu]을 또한 포함함), 부분 반응 (PR), 안정 질환 (SD), 치료 실패 (TF) 또는 질환 재발 또는 진행 (DRP)으로 분류될 것이다. 추가적으로, 반응 상태를 분류하기에는 정보가 불충분한 상황에 대해 평가불능 (NE)의 반응 카테고리가 제공된다.
최상의 전체 반응이 결정될 것이다. 최상의 전체 반응은 치료 시작부터 DRP까지 기록된 기준선으로부터의 최상의 치료-중 반응이다. 기준선 치수는 반응 결정을 위한 참조물로서 취해질 것이다. 최하점 치수는 DRP에 대한 참조물로서 취해질 것이다; 최상의 연구-중 치수는 종양 병발이 최소인 치수를 구성하고, 기준선 치수가 이러한 기준을 충족시키는 치수인 경우 기준선 치수를 포함한다.
(1) 측정가능한 잔류 질환이 없는 완전 반응
CRMRD-에 대한 기준을 충족시키기 위해, 하기 조건 모두가 달성되어야 한다:
Figure pct00098
CR에 대한 모든 기준이 충족됨
Figure pct00099
골수 흡인물의 유동 세포측정법이 ≤1×10-4개의 악성 세포를 나타냄
(2) 완전 반응
CR에 대한 기준을 충족시키기 위해, 하기 조건 모두가 달성되어야 한다:
Figure pct00100
백혈병 질환 상태가 하기 요건 모두를 충족시킴:
o <5% 골수 모세포 (≥200개의 유핵 세포를 갖는 골수 흡인물/생검 샘플 및 골수 침상체의 존재를 기초로 함)
o 말초 혈액 내에 모세포가 없음
o 골수외 질환 (림프절병, 비장비대, 피부/잇몸 침윤, 고환 종괴, 및 중추신경계 병발 [즉, CNS-1 상태 {뇌척수액 내에 모세포 없음}의 달성]을 포함함)이 없음
Figure pct00101
말초 혈액이 하기 요건 모두를 충족시킴:
o ANC ≥ 1.0×109/L
o 혈소판 수 ≥ 100×109/L
Figure pct00102
임의의 종격 확대가 방사선촬영으로 문서화된 바와 같이 완전 해소를 나타냄
(3) 혈구 수치 회복이 불완전한 완전 반응 및/또는 미확인 완전 반응
CRi/CRu에 대한 기준을 충족시키기 위해, 하기 조건 모두가 달성되어야 한다:
Figure pct00103
백혈병 질환 상태가 하기 요건 모두를 충족시킴:
o <5% 골수 모세포 (≥200개의 유핵 세포를 갖는 골수 흡인물/생검 샘플 및 골수 침상체의 존재를 기초로 함)
o 말초 혈액 내에 모세포가 없음
o 골수외 질환 (림프절병, 비장비대, 피부/잇몸 침윤, 고환 종괴, 및 중추신경계 병발 [즉, CNS-1 상태 {뇌척수액 내에 모세포 없음}의 달성]을 포함함)이 없음
Figure pct00104
말초 혈액이 하기 요건 모두를 충족시킴:
o ANC < 1.0×109/L
o 혈소판 수 < 100×109/L
Figure pct00105
임의의 종격 확대가 방사선촬영으로 문서화된 바와 같이 수직 직경의 곱의 합 (SPD)에서 ≥75%만큼 퇴행됨
(4) 부분 반응
PR에 대한 기준을 충족시키기 위해, 하기 조건 모두가 달성되어야 한다:
Figure pct00106
백혈병 질환 상태가 하기 요건 중 하나를 충족시킴:
o 골수 모세포가 5% 내지 25% (경계 포함)로 ≥50% 감소됨 (≥200개의 유핵 세포를 갖는 골수 흡인물/생검 샘플 및 골수 침상체의 존재를 기초로 함)
o 말초 혈액 내에 모세포가 없음
o 새로운 또는 악화 중인 골수외 질환 (림프절병, 비장비대, 피부/잇몸 침윤, 고환 종괴, 및 중추신경계 병발을 포함함)이 없음 [예를 들어, CNS-1 상태 {뇌척수액 내에 모세포 없음}가 CNS-2 상태 {WBC <5×109/L이고, 뇌척수액 내에 모세포가 존재함}로 또는 CNS-3 상태 {WBC ≥ 5×109/L이고, 뇌척수액 내에 모세포가 존재함}로 또는 안면 신경 마비, 뇌/눈 병발 또는 시상하부 증후군의 발달로 전환되지 않았음]
Figure pct00107
말초 혈액이 하기 요건 모두를 충족시킴:
o ANC ≥ 1.0×109/L
o 혈소판 수 ≥ 100×109/L
Figure pct00108
임의의 종격 확대가 방사선촬영으로 문서화된 바와 같이 SPD에서 ≥50%만큼 퇴행됨
(5) 안정 질환/치료 실패
SD에 대한 기준을 충족시키기 위해, 하기 조건 모두가 달성되어야 한다:
Figure pct00109
PR에 부합하기 위한 기준선으로부터의 충분한 ALL 개선 또는 DRP에 부합하기 위한 ALL 악화의 충분한 증거가 없음
Figure pct00110
새로운 또는 악화 중인 골수외 질환 (림프절병, 비장비대, 피부/잇몸 침윤, 고환 종괴, 및 중추신경계 병발을 포함함)이 없음 [예를 들어, CNS-1 상태 {뇌척수액 내에 모세포 없음}가 CNS-2 상태 {WBC <5×109/L이고, 뇌척수액 내에 모세포가 존재함}로 또는 CNS-3 상태 {WBC ≥ 5×109/L이고, 뇌척수액 내에 모세포가 존재함}로 또는 안면 신경 마비, 뇌/눈 병발 또는 시상하부 증후군의 발달로 전환되지 않았음]
Figure pct00111
새로운 종격 확대가 발달되지 않고, 기존의 종격 확대의 SPD가 >25%만큼 증가되지 않음
연구 요법 시작으로부터 18주 (일정 1 및 2의 경우) 또는 16주 (일정 3의 경우)까지 CRMRD-, CR, CRi/CRu, 또는 PR에 부합하지 않는, DRP가 없는 대상체는 TF가 있는 것으로 간주될 것이다.
(6) 질환 재발 또는 진행
하기 사례 중 임의의 것의 발생은 DRP를 지시한다:
Figure pct00112
CR을 경험한 대상체에서 골수 모세포가 (>5%로) 다시 나타남
Figure pct00113
CR을 경험한 대상체에서 말초 혈액에 모세포가 다시 나타남
Figure pct00114
골수 모세포가 ≥20%로 ≥25% 증가됨 (≥200개의 유핵 세포를 갖는 골수 흡인물/생검 샘플 및 골수 침상체의 존재를 기초로 함)
Figure pct00115
말초 혈액 내의 모세포가 > 1×109/L로 ≥25% 증가됨.
Figure pct00116
새로운 또는 악화 중인 기존의 골수외 질환이 발달됨 (림프절병, 비장비대, 피부/잇몸 침윤, 고환 종괴, 또는 CNS 병발을 수반함 [예를 들어, CNS-1 상태 {뇌척수액 내에 모세포 없음}가 CNS-2 상태 {WBC <5×109/L이고, 뇌척수액 내에 모세포가 존재함}로 또는 CNS-3 상태 (WBC ≥ 5×109/L이고, 뇌척수액 내에 모세포가 존재함}로 또는 안면 신경 마비, 뇌/눈 병발 또는 시상하부 증후군의 발달로 전환되었음])
Figure pct00117
새로운 종격 확대가 발달되거나 또는 기존의 종격 확대의 SPD가 ≥25%만큼 증가됨
급성 골수성 백혈병
반응은 측정가능한 잔류 질환이 없는 완전 반응 (CRMRD-), 완전 반응 (CR), 혈구 수치 회복이 불완전한 완전 반응 (CRi), 형태학적 무-백혈병 상태 (MLFS), 부분 반응 (PR), 안정 질환 (SD), 치료 실패 (TF), 또는 질환 재발 또는 진행 (DRP)으로 분류될 것이다. 추가적으로, 반응 상태를 분류하기에는 정보가 불충분한 상황에 대해 평가불능 (NE)의 반응 카테고리가 제공된다.
최상의 전체 반응이 결정될 것이다. 최상의 전체 반응은 치료 시작부터 DRP 또는 TF까지 기록된 기준선으로부터의 최상의 치료-중 반응이다. 기준선 상태는 반응 결정을 위한 참조물로서 취해질 것이다. 최상의 연구-중 치수는 DRP에 대한 참조물로서 취해질 것이다; 최상의 연구-중 치수는 종양 병발이 최소인 치수를 구성하고, 기준선 치수가 이러한 기준을 충족시키는 치수인 경우 기준선 치수를 포함한다.
(1) 측정가능한 잔류 질환이 없는 완전 반응
CRMRD-에 대한 기준을 충족시키기 위해, 하기 조건 모두가 달성되어야 한다:
Figure pct00118
CR에 대한 모든 기준이 충족됨
Figure pct00119
골수 흡인물의 유동 세포측정법이 ≤1×10-4개의 악성 세포를 나타냄
(2) 완전 반응
CR에 대한 기준을 충족시키기 위해, 하기 조건 모두가 달성되어야 한다:
Figure pct00120
백혈병 질환 상태가 하기 요건 모두를 충족시킴
o <5% 골수 모세포 (≥200개의 유핵 세포를 갖는 골수 흡인물/생검 샘플 및 골수 침상체의 존재를 기초로 함)
o 말초 혈액 내에 모세포 없음
o 아우어 로드를 갖는 모세포가 없음
o 골수외 질환 없음
Figure pct00121
말초 혈액이 하기 요건 양쪽 모두를 충족시킴:
o ANC ≥ 1.0×109/L
o 혈소판 수 ≥ 100×109/L
(3) 혈구 수치 회복이 불완전한 완전 반응
CRi에 대한 기준을 충족시키기 위해, 하기 조건 모두가 달성되어야 한다:
Figure pct00122
백혈병 질환 상태가 하기 요건 모두를 충족시킴:
o <5% 골수 모세포 (≥200개의 유핵 세포를 갖는 골수 흡인물/생검 샘플 및 골수 침상체의 존재를 기초로 함)
o 말초 혈액 내에 모세포 없음
o 아우어 로드를 갖는 모세포가 없음
o 골수외 질환 없음
Figure pct00123
말초 혈액이 하기 기준 중 1개만 충족시킴:
o ANC ≥ 1.0×109/L
o 혈소판 수 ≥ 100×109/L
(4) 형태학적 무-백혈병 상태
MLFS에 대한 기준을 충족시키기 위해, 하기 조건 모두가 달성되어야 한다:
Figure pct00124
백혈병 질환 상태가 하기 요건 모두를 충족시킴:
o <5% 골수 모세포 (≥200개의 유핵 세포를 갖는 골수 흡인물/생검 샘플, ≥10% 세포충실성, 및 골수 침상체의 존재를 기초로 함)
o 말초 혈액 내에 모세포 없음
o 아우어 로드를 갖는 모세포가 없음
o 골수외 질환 없음
Figure pct00125
말초 혈액이 하기 기준 양쪽 모두를 충족시킴:
o ANC <1.0×109/L
o 혈소판 수 <100×109/L
(5) 부분 반응
PR에 대한 기준을 충족시키기 위해, 하기 조건 모두가 달성되어야 한다:
Figure pct00126
백혈병 질환 상태가 하기 요건 중 1개를 충족시킴:
o 골수 모세포가 5% 내지 25% (경계 포함)로 ≥50% 감소됨 (≥200개의 유핵 세포를 갖는 골수 흡인물/생검 샘플 및 골수 침상체의 존재를 기초로 함)
o <5% 골수 모세포이지만, 아우어 로드가 존재함 (≥200개의 유핵 세포를 갖는 골수 흡인물/생검 샘플 및 골수 침상체의 존재를 기초로 함)
o 말초 혈액 내에 모세포 없음
o 새로운 또는 악화 중인 골수외 질환이 없음
Figure pct00127
말초 혈액이 하기 기준 양쪽 모두를 충족시킴:
o ANC ≥ 1.0×109/L
o 혈소판 수 ≥ 100×109/L
(6) 안정 질환/치료 실패
SD에 대한 기준을 충족시키기 위해, 하기 조건 모두가 달성되어야 한다:
Figure pct00128
CRMRD-, CR, CRi, MLFS, 또는 PR에 부합하기 위한 기준선으로부터의 충분한 AML 개선, 또는 DRP에 부합하기 위한 AML 악화의 충분한 증거가 없음
Figure pct00129
새로운 또는 악화 중인 골수외 질환이 없음
연구 요법 시작으로부터 18주 (일정 1 및 2의 경우) 또는 16주 (일정 3의 경우)까지 CRMRD-, CR, CRi, MLFS, 또는 PR에 부합하지 않는, DRP가 없는 대상체는 TF가 있는 것으로 간주될 것이다.
(7) 질환 재발 또는 진행
하기 사례 중 임의의 것의 발생은 DRP를 지시한다:
Figure pct00130
CRMRD-, CR, CRi, 또는 MLFS를 경험한 대상체에서 골수 모세포가 >5%로 다시 나타남
Figure pct00131
CRMRD-, CR, CRi, MLFS, 또는 PR을 경험한 대상체에서 말초 혈액에 모세포가 다시 나타남
Figure pct00132
PR을 경험한 대상체에서 골수 모세포의 >25%로의 절대적 20% 증가 (≥200개의 유핵 세포를 갖는 골수 흡인물/생검 샘플 및 골수 침상체의 존재를 기초로 함)
Figure pct00133
PR을 경험한 대상체에서 말초 모세포의 >25%로의 절대적 20% 증가
Figure pct00134
새로운 골수외 질환이 발달되거나 또는 기존의 골수외 질환이 악화됨
유동 세포측정법에 의해 평가된 바와 같은 MRD의 재발 또는 악화는 DRP의 정의에서 고려되지 않을 것이지만, 기록될 것이다.
실험실 및 기타 평가
수득될 샘플 및 분석될 파라미터가 표 4에서 지시된다.
표 4. 평가될 실험실 및 기타 파라미터
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
본원에 적용된 바와 같은, 유해 사례 중증도의 등급화가 하기 표 5에서 기술된다.
표 5. 유해 사례 중증도의 등급화
Figure pct00138
결과
I. 안전성
12명의 MCL 대상체, 7명의 CLL/SLL 대상체, 2명의 DLBCL 대상체, 2명의 FL 대상체, 1명의 MZL 대상체 및 1명의 RTL 대상체를 포함하여, 혈액 악성종양을 갖는 25명의 대상체로부터 데이터가 수득되었다. 4명의 대상체에서의 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT) 및 3명의 대상체에서의 키메라 항원 수용체 (CAR)-T-세포 또는 천연 킬러 (NK) 요법을 포함하여, 대상체는 중앙값 (범위) 4 (1-23)의 선행 전신 화학요법으로 과도하게 사전치료되었다.
0.5 mg/kg 용량 수준에서의 1회, 1.0 mg/kg 용량 수준에서의 9회, 1.5 mg/kg 용량 수준에서의 18회, 2.25 mg/kg 용량 수준에서의 46회, 및 2.5 mg/kg 용량 수준에서의 22회를 포함하여 96회 용량의 ADC-A가 투여되었다. 제공된 요법의 사이클의 수는 1 내지 10의 범위였다. 모든 대상체에게 Q1/3W 투여 일정 (표 2)으로 ADC-A가 제공되었다.
호중구감소증이 주요 급성 독성이면서, ADC-A로의 치료는 일반적으로 잘 허용되었다. 0.5, 1.0, 및 1.5 mg/kg의 용량에서 DLT가 관찰되지 않았다. C1에서의 4등급 호중구감소증의 DLT가 ADC-A 2.25 mg/kg에서 7명의 대상체 중 1명에서 기록되었다. 추가적으로, ADC-A 2.25 mg/kg이 제공된 대상체 1명이 C1에서 3등급 호중구감소증을 경험하였고, ADC-A 2.25 mg/kg이 제공된 대상체 1명이 C2에서 4등급 호중구감소증을 경험하였다. 이러한 3개의 경우 각각에서, 호중구감소증은 대략적으로 사이클의 제15일에 관찰되었다. 호중구감소증은 반응적으로 또는 2차 예방으로 제공된 과립구 콜로니-자극 인자 (G-CSF)에 반응성이었다. 호중구감소성 발열 또는 감염이 발생하지 않았다. ADC-A 2.5 mg/kg에서 시작한 대상체가 C1에서 4등급 혈소판감소증을 경험하였다; 그러나, 이러한 대상체는 기준선에서의 2등급 혈소판감소증을 포함하여 혈소판감소증의 병력이 있었고, 기준선-후 혈소판 이상이 명백하게 약물과 관련되지 않았으며, ADC-A 2.5 mg/kg에서 C2 및 C3 요법을 계속하였다.
5 사이클의 ADC-A 2.25 mg/kg의 투여 후에 1명의 대상체에서 2등급 신경병증이 있었다; 1 사이클에 대해 치료가 지연되었고, 1.5 mg/kg의 용량으로 요법이 재개되었다. 다른 유해 사례, 실험실 이상 및 ECG 소견은 저등급이었고, 용량- 또는 노출-의존적인 것으로 보이지 않았으며, 기저 암, 동반 병태, 병발 질병, 또는 병용 약제로부터 초래되었을 수 있었다. 주입 반응 또는 종양 용해 증후군이 관찰되지 않았다.
II. 약동학
ADC-A가 투약된 16명의 환자에 대한 경시적인 총 ADC-A 및 MMAE의 혈장 농도가 도 1에서 제시된다. ADC의 경우 주입 종료 직후 (30분 IV 주입 시작으로부터 0.5 내지 2시간), MMAE의 경우 투약 48 내지 89시간 후에 평균 Tmax가 발생하였다. 상응하는 약동학 (PK) 파라미터가 표 6에서 제시된다.
표 6. ADC-A 약동학 파라미터
Figure pct00139
Cmax 및 AUC의 증가는 일반적으로 ADC-A의 경우 용량-비례적이었고, MMAE의 경우 용량-비례적보다 다소 적었다. 투여된 용량과 무관하게, ADC-A에 대한 평균 t1/2 값은 2.1 내지 3.0일 범위였다.
CLL 대상체로부터의 약역학 데이터는 순환 CLL 세포에서 ROR1 수용체의 농도- 및 시간-의존적 ADC-A 점유를 나타냈다 (도 2). 세포를 피콜(Ficoll)에 의해 단리하고, 라이브/데드(LIVE/Dead) 시약으로 염색한 후, CD19, CD5, UC961-PE, 및 4A5 알렉사플루오르(AlexaFluor)647로 염색하였다. 1.0 및 2.25 mg/kg의 각각의 ADC-A 용량에서, 30분 IV 주입이 끝날 때까지 22.7% 및 12.8%의 ROR1 수용체만 점유되지 않았다. 점유되지 않은 수용체는 ADC-A 혈장 농도의 동시 감소에 상응한 기준선을 향한 시간-의존적 복귀를 나타냈다. 2.25 mg/kg 용량 수준에서, 표적 커버리지는 제8일까지 감소하는 것으로 나타났고, 제15일에 상실되었으며, 이는 감소되는 혈장 ADC 노출과 일치한다.
도 3에 도시된 바와 같은, 점유되지 않은 ROR1 수용체와 ADC-A 혈장 농도의 상관관계는 표적 혈장 농도 값의 확립을 허용한다. 50% 수용체 점유 (50%의 점유되지 않은 수용체)를 유지하는 것은 1.7 ㎍/mL의 ADC-A 혈장 농도를 필요로 한다. 75% 수용체 점유 (25%의 점유되지 않은 수용체)를 유지하는 것은 5.8 ㎍/mL의 ADC-A 혈장 농도를 필요로 한다. 90% 수용체 점유 (10%의 점유되지 않은 수용체)를 유지하는 것은 35 ㎍/mL의 ADC-A 혈장 농도를 필요로 한다.
잠재적인 ADC-A 투약 요법을 추가로 탐색하기 위해 약동학 시뮬레이션이 실행되었다. 시뮬레이션은 ADC-A의 매주 투여가 3주마다 1번 투여하는 것보다 더욱 효과적일 수 있다는 것을 지시한다 (도 4 및 표 7). 매주 투약 요법은 다음 치료 사이클 전의 골수 회복을 허용하면서 더욱 지속적인 ADC-A 노출 및 ROR1 표적 점유를 제공할 수 있고, 덜 빈번한 투여 (예를 들어, Q1/3W)의 유지 요법이 이어지는 유도 요법 (예를 들어, Q2/3W 또는 Q3/4W)에 유용할 수 있다.
표 7. 12주에 걸친 ROR1 점유의 유지
Figure pct00140
III. 항종양 반응
Q1/3W 투약 요법을 사용한 ADC-A로의 치료 시, MCL (3명의 부분 반응을 포함함) 및 DLBCL (1명의 부분 반응을 포함함)에 걸린 과도하게 사전치료된 대상체에서 항종양 활성이 관찰되었다 (도 5).
1명의 MCL 대상체가 광범위한 선재 질환을 나타냈고, 구개, 목, 흉부, 복부 및 골반에 병변이 있었다. 대상체에게 R-하이퍼-CVAD와 R/메토트렉세이트/시타라빈, 리툭시맙, 이브루티닙, 다라투무맙, 레날리도미드-리툭시맙, 및 방사선요법으로의 과도한 선행 요법을 제공하였다. 대상체는 3 사이클에 걸친 2.25 mg/kg의 ADC-A로의 치료에 대해 객관적인 종양 반응의 증거를 나타냈다. SPD (수직 직경의 곱의 합)이 53% 감소되면서, 모든 측정된 결절 군이 종양 치수의 감소를 나타냈다. 추가로, 구개 병변이 크기 및 조직 침윤에서 또한 감소되었다. 반응 규모는 부분 반응 (PR)에 부합하는 것으로 보인다. 대상체는 약물과 관련된 어떠한 혈액학적 또는 비-혈액학적 독성의 징후도 나타내지 않았다.
또 다른 MCL 대상체는 구개 종괴 및 결절외 질환 양쪽 모두를 나타냈고, 리툭시맙, 리툭시맙/보르테조밉, R-CHOP (리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니손), BR (벤다무스틴 및 리툭시맙, R-하이퍼-CVAD와 경막내 예방, 이브루티닙, 및 모수네투주맙으로의 과도한 선행 요법이 제공되었다. 대상체는 3 사이클에 걸친 2.5 mg/kg의 ADC-A로의 치료에 대해 객관적인 종양 반응의 증거를 나타냈다. 대상체는 활동이 증가되었고 피로가 크게 해소되었음을 보고하였다; 추가로, 구개 병변의 크기가 85%만큼 감소되었다. 반응 규모는 부분 반응 (PR)에 부합하는 것으로 보인다.
또 다른 MCL 대상체는 안와 병변 및 결절외 질환을 나타냈고, R-CHOP, 리툭시맙, 이브루티닙-리툭시맙, 및 리툭시맙-BEAM (카르무스틴, 시타라빈, 에토포시드, 및 멜팔란)으로의 과도한 선행 요법이 제공되었다. 종양 병변에 대해 SPD가 51% 감소되면서, 대상체는 6 사이클에 걸친 2.5 mg/kg의 ADC-A로의 치료에 대해 객관적인 종양 반응의 증거를 나타냈다. 반응 규모는 부분 반응 (PR)에 부합하는 것으로 보인다.
1명의 DLBCL 대상체는 결절외 질환을 나타냈고, R-CHOP, R-ESHAP (리툭시맙, 에토포시드, 메틸프레드니솔론, 시타라빈, 및 시스플라틴), R-GEMOX (리툭시맙, 젬시타빈, 및 옥살리플라틴), BEAM 플러스 자가 이식, 피나투주맙-리툭시맙, 벤다무스틴-리툭시맙, 및 CAR-T 세포와 플루다라빈 컨디셔닝으로의 과도한 선행 요법이 제공되었다. 대상체는 6 사이클 (사이클 1에서의 2.25 mg/kg, 사이클 2에서의 감소된 용량, 사이클 3-5에서의 2.25 mg/kg, 및 사이클 6 및 7에서의 2.5 mg/kg)에 걸친 ADC-A로의 치료에 대해 객관적인 종양 반응의 증거를 나타냈다. SPD가 68% 감소되면서, 양쪽 모두의 측정된 결절 군이 종양 치수의 감소를 나타냈다. 반응 규모는 부분 반응 (PR)에 부합하는 것으로 보인다.
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에서 제시되고 기술되었지만, 이같은 실시양태는 예로서만 제공된다는 것이 관련 기술 분야의 기술자에게 명백할 것이다. 이제 수많은 변경, 변화 및 치환이 본 발명을 벗어나지 않으면서 관련 기술 분야의 기술자에게 발생할 것이다. 본원에 기술된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실행하는 데 사용될 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
본원에 기술된 아미노산 서열이 하기 표 8에서 열거된다.
표 8. 서열 목록
Figure pct00141
SEQUENCE LISTING <110> VELOSBIO INC. <120> CANCER TREATMENT WITH ROR1 ANTIBODY IMMUNOCONJUGATES <130> 024651.WO003 <140> <141> <150> 62/800,187 <151> 2019-02-01 <160> 10 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ala Tyr 20 25 30 Asn Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ser Phe Asp Pro Tyr Asp Gly Gly Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val 65 70 75 80 Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Trp Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly His Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 2 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 2 Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser 65 70 75 80 Glu 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10 Gln Gln His Asp Glu Ser Pro Tyr 1 5

Claims (18)

  1. 약물 모이어티에 접합된 항체를 포함하는 면역접합체를 사용하여 암 환자를 치료하는 방법이며, 여기서 약물 모이어티가 하기 화학식 (I)에 제시된 구조를 갖고:
    Figure pct00142

    화학식 (I) 내의 Ab는 항체이고, 항체의 중쇄 및 경쇄는 각각 서열식별번호(SEQ ID NO): 1 및 2의 아미노산 서열을 포함하며;
    면역접합체가 환자에게 0.25 내지 4.00 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 항체 당 약물 모이어티의 수 (DAR)가 1 내지 7, 임의적으로는 3 내지 5 또는 3 내지 6의 범위인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 용량이 0.50, 0.75, 1.00, 1.25, 1.50, 1.75, 2.00, 2.25, 2.50, 2.75, 또는 3.00 mg/kg인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 면역접합체가 3주 사이클로 투여되고, 각각의 사이클의 제1일에 상기 용량으로 투여되는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 면역접합체가 3주 사이클로 투여되고, 각각의 사이클의 제1일 및 제8일에 상기 용량으로 투여되는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 면역접합체가 4주 사이클로 투여되고, 각각의 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 상기 용량으로 투여되는 것인 방법.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클의 수가 3 이상인 방법.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 면역접합체가 하기와 같이 투여되는 것인 방법:
    a) 처음 3주 동안 매주, 그 후 3주마다,;
    b) 처음 4주 동안 매주, 그 후 3주마다;
    c) 처음 6주 동안 매주, 그 후 3주마다;
    d) 처음 8주 동안 매주, 그 후 3주마다;
    e) 처음 3주 동안 3주마다, 그 후 매주;
    f) 처음 6주 동안 3주마다, 그 후 매주; 또는
    g) 처음 9주 동안 3주마다, 그 후 매주.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 면역접합체가 정맥 내로 투여되는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 혈액암인 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 고형 종양인 방법.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 외투 세포 림프종 (MCL), 소포성 림프종 (FL), 변연대 림프종 (MZL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 리히터 형질전환 림프종 (RTL), 버킷 림프종 (BL), 림프형질세포양 림프종 (LPL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T 세포 비-호지킨 림프종, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 및 급성 골수성 백혈병 (AML)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 이전에 암에 대해 치료받은 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 재발되거나 또는 치료에 대해 불응성인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 면역접합체로의 치료가 하기 중 1개 이상을 발생시키는 것인 방법:
    a) 종양 퇴행을 유도함;
    b) 종양 진행을 지연시킴;
    c) 암 전이를 억제함;
    d) 암 재발 또는 잔류 질환을 예방함;
    e) 결절 또는 결절외 종양 종괴의 크기를 감소시킴;
    f) 골수 및 말초 혈액 내의 악성 세포의 수를 감소시킴;
    g) 악성 비장비대 또는 간비대를 감소시킴;
    h) 암-관련 빈혈, 호중구감소증, 또는 혈소판감소증을 개선함;
    i) 피부 증상을 호전시킴;
    j) LPL/WM 환자에서 과다점도 증후군의 가능성을 감소시킴;
    k) 장애발생 전신 증상을 호전시킴; 및
    l) 생존을 연장함.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 면역접합체로의 치료가 완전한 종양 근절을 발생시키는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 방법에서 환자의 암을 치료하는 데 사용하기 위한 면역접합체.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 방법에서 환자의 암을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 면역접합체의 용도.
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