JP2021107384A - 部位特異的ｈｅｒ２抗体薬物コンジュゲートを用いた処置 - Google Patents

Abstract

【課題】癌、特にヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）を発現している癌を有する患者の処置のための抗ＨＥＲ２抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、及び該抗ＨＥＲ２ ＡＤＣを使用した療法計画を提供する。【解決手段】患者における癌の処置における使用のための抗ＨＥＲ２抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、該ＡＤＣが、抗癌薬にコンジュゲートされた抗ＨＥＲ２抗体を含み、かつ該抗ＨＥＲ２ ＡＤＣが、少なくとも毎週２回、少なくとも毎週（ＱＷ）、少なくとも２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）、少なくとも３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）または少なくとも４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）投与される、前記抗ＨＥＲ２ ＡＤＣである。【選択図】なし

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１９年１２月２０日に出願された米国仮出願第６２／９５２，１５９号および２０２０年５月２７日に出願された仮米国出願第６３／０３０，４６３号の利益を主張する。仮出願のそれぞれの開示は、参照により本明細書にそのまま援用される。

配列リストへの参照
配列リストは、２０２０年１１月１２日に作成され、３２ＫＢのサイズを有するテキストファイル“ＰＣ７２５３３Ａ ＳＥＱＬＩＳＴＩＮＧ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ”として本明細書に提供される。そのテキストファイルの内容は、参照により本明細書にそのまま援用される。

本発明は、癌、特にヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）を発現している癌を有する患者の処置のための療法計画に関する。対象の療法計画は、ＨＥＲ２抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）のそれを必要とする患者への投与を含む。

ＥｒｂＢ２、ｐ１８５およびＣＤ３４０としても知られているＨＥＲ２は、様々な細胞機能の制御に関与している受容体チロシンキナーゼである。ＨＥＲ２をコードする遺伝子の増幅と結果として生じる受容体の過剰発現が、乳癌および卵巣癌において観察されており、予後不良と相関する(Slamon et al., 1987, Science 235(4785):177-82; Slamon et al., 1989, Science 244:707-12; Anbazhagan et al., 1991, Annals Oncology 2(1):47-53; Andrulis et al., 1998, J Clinical Oncology 16(4):1340-9)。ＨＥＲ２の過剰発現（しばしば遺伝子増幅によるものであるが、必ずしも遺伝子増幅によるわけではない）は、胃癌、子宮内膜癌、非小細胞肺癌、結腸癌、膵臓癌、膀胱癌、腎臓癌、前立腺癌および子宮頸癌を含む他の腫瘍タイプにおいても観察されている(Scholl et al., 2001, Annals Oncology 12 (Suppl. 1):S81-7; Menard et al., 2001, Ann Oncol 12(Suppl 1):S15-9; Martin et al., 2014, Future Oncology 10:1469-86)。

ＨＥＲ２特異的モノクローナル抗体は、ＨＥＲ２陽性癌の処置に関して承認されている（例えばトラスツズマブおよびペルツズマブ）。トラスツズマブ（商品名Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）は、ＨＥＲ２の細胞外ドメインに結合するヒト化モノクローナル抗体である（Carter et al. 1992, PNAS 89:4285-9および米国特許第５，８２１，３３７号）。トラスツズマブは、腫瘍がＨＥＲ２タンパク質を過剰発現している転移性乳癌を有する患者の処置に関して承認された。トラスツズマブは、広範な先行する抗癌療法を受けたＨＥＲ２過剰発現乳癌を有する患者の処置における打開策であるが、この集団中の患者の一部は、反応せず、不十分にしか反応せず、またはトラスツズマブ処置に抵抗性になる。トラスツズマブは、ＨＥＲ２陽性の胃癌：トラスツズマブの処置に関しても規制当局により承認されている。しかし、その承認は、シスプラチンおよびフルオロピリミジン（化学療法）との併用療法に関してであり、化学療法のみと比較して生存期間中央値における２ヶ月の増大しかなかった。ペルツズマブ（２Ｃ４とも呼ばれる、商品名Ｐｅｒｊｅｔａ）は、転移性ＨＥＲ２陽性乳癌の処置に関してトラスツズマブおよびドセタキセルとの併用で使用されるモノクローナル抗体である。それは、早期ＨＥＲ２陽性乳癌におけるネオアジュバントとしても同じ組み合わせで使用されている。

これらのＨＥＲ２標的化療法は、ＨＥＲ２陽性乳癌に関する臨床診療を一変させ、結果として生存の利益をもたらしてきたが、全ての患者がこの療法に反応するわけではない。さらに、最初は処置に反応する患者の大多数が、最終的には再発するであろう。これは、乳癌におけるＨＥＲ２発現の高度な腫瘍内不均一性および比較的低レベルのＨＥＲ２を発現している腫瘍細胞における現在の抗ＨＥＲ２療法の有効性の欠如によるものであると考えられている。広範囲のＨＥＲ２を発現している癌細胞集団を死滅させることができるより良い抗ＨＥＲ２剤の開発に、多大な努力が費やされてきた。比較的低レベルのＨＥＲ２を有する腫瘍を処置するための療法の開発における臨床的成功の欠如を考慮すると、これは、依然として高いアンメット・メディカル・ニーズがある領域である。

ＡＤＣは、腫瘍関連抗原を特異的に標的とする抗体をビヒクルとして使用して共有結合した小分子毒素を癌細胞中に送達する薬物のクラスである。トラスツズマブ・エムタンシン（アド−トラスツズマブ・エムタンシン、トラスツズマブ−ＤＭ１またはＴ−ＤＭ１としても知られている；商品名Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））は、安定なチオエーテルリンカーＭＣＣ（４−［Ｎ−マレイミドメチル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート）を介してメイタンシノイド剤ＤＭ１にコンジュゲートされたトラスツズマブからなる抗体薬物コンジュゲートである(Lewis et al., 2008, Cancer Res. 68:9280-90; Krop et al., 2010, J Clin Oncol. 28:2698-2704;米国特許第８，３３７，８５６号)。それは、以前にトラスツズマブおよびタキサン系薬物で処置されてトラスツズマブ不応性になった患者におけるＨＥＲ２陽性転移性乳癌の処置に関して承認された。トラスツズマブで見られるように、トラスツズマブ・エムタンシンによる長期療法の成功を経験していないＨＥＲ２過剰発現乳癌集団中の患者の区分が、存在する。

従って、トラスツズマブおよび／またはトラスツズマブ・エムタンシン処置に反応しない、不十分に反応する、または抵抗性になったＨＥＲ２過剰発現腫瘍またはＨＥＲ２過剰発現と関係する他の疾患を有する患者に関するさらなるＨＥＲ２に方向づけられた癌療法に関する重要な臨床的ニーズが、存在する。

米国特許第５，８２１，３３７号 米国特許第８，３３７，８５６号

Slamon et al., 1987, Science 235(4785):177-82 Slamon et al., 1989, Science 244:707-12 Anbazhagan et al., 1991, Annals Oncology 2(1):47-53 Andrulis et al., 1998, J Clinical Oncology 16(4):1340-9 Scholl et al., 2001, Annals Oncology 12 (Suppl. 1):S81-7 Menard et al., 2001, Ann Oncol 12(Suppl 1):S15-9 Martin et al., 2014, Future Oncology 10:1469-86 Carter et al. 1992, PNAS 89:4285-9 Lewis et al., 2008, Cancer Res. 68:9280-90 Krop et al., 2010, J Clin Oncol. 28:2698-2704

本開示は、抗癌薬に連結された抗ＨＥＲ２抗体を含む抗ＨＥＲ２抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を用いた癌、例えばＨＥＲ２発現癌の処置または予防のための投与計画を提供する。本発明のある側面において、投与計画は、有効量の抗ＨＥＲ２ ＡＤＣを患者に少なくとも毎週２回、少なくとも毎週（ＱＷ）、少なくとも２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）、少なくとも３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）または少なくとも４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）投与することを含む。ある特定の側面において、本開示は、有効量の抗ＨＥＲ２ ＡＤＣを患者に３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）投与することを含む投与計画を提供する。

本開示は、癌、例えばＨＥＲ２発現癌の処置または予防のための方法であって、患者に有効量の抗ＨＥＲ２抗体−薬物コンジュゲートを投与することを含む方法も提供する。ある側面において、方法は、患者に有効量の抗ＨＥＲ２抗体−薬物コンジュゲートを少なくとも毎週２回、少なくとも毎週（ＱＷ）、少なくとも２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）、少なくとも３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）または少なくとも４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）投与することを含む。ある特定の側面において、方法は、患者に有効量の抗ＨＥＲ２抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）投与することを含む。

本開示は、癌、例えばＨＥＲ２発現癌の処置または予防における使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣも提供する。本開示は、癌および／またはＨＥＲ２発現癌の処置または予防における抗ＨＥＲ２ ＡＤＣの使用も提供する。本開示は、癌、例えばＨＥＲ２発現癌の処置または予防のための医薬品の製造における抗ＨＥＲ２ ＡＤＣの使用も提供する。本開示は、癌、例えばＨＥＲ２発現癌の処置または予防における使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣを含む医薬組成物も提供する。

本発明のある側面において、抗ＨＥＲ２抗体−薬物コンジュゲートを含む医薬組成物または配合物の投与または使用が、意図されている。
本開示は、医薬組成物として配合された抗ＨＥＲ２ ＡＤＣも提供する。本開示は、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣおよびその同じものを含む医薬組成物を調製および製造する方法も提供する。本開示は、本明細書で開示された医薬組成物を含む製品およびキットも提供する。

本発明のある側面において、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣは、約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量またはこれらの値の間のあらゆる範囲の投与量で投与される。本発明の別の側面において、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣは、約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇまたは約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約０．５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。本発明のある側面において、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣは、少なくとも０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、０．５０、０．５５、０．６０、０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．９５、１．００、１．１０、１．２０、１．３０、１．４０、１．５０、２．００、２．５０、３．００、３．５０、４．００、４．５０、５．００、５．５０、６．００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。本発明のある側面において、約０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇ、１．２０ｍｇ／ｋｇ、２．００ｍｇ／ｋｇ、３．００ｍｇ／ｋｇ、４．００ｍｇ／ｋｇ、５．００ｍｇ／ｋｇまたは６．００ｍｇ／ｋｇの投与量が、特に意図されている。本発明の特定の側面において、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣは、約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．５０ｍｇ／ｋｇ、約１．２０ｍｇ／ｋｇ、約２．００ｍｇ／ｋｇ、約２．７０ｍｇ／ｋｇ、約３．００ｍｇ／ｋｇ、約４．００ｍｇ／ｋｇ、約５．００ｍｇ／ｋｇまたは約６．００ｍｇ／ｋｇの用量で３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）投与される。

本発明のある側面において、本開示の抗ＨＥＲ２ ＡＤＣは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１において示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）からの３つのＣＤＲおよびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７において示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）からの３つのＣＤＲを含む抗体を含む。本発明の別の側面において、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２において示されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３において示されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４において示されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３ならびに／またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８において示されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９において示されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０において示されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む抗体を含む。本発明のある側面において、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４において示されるアミノ酸配列を有する重鎖タンパク質およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６において示されるアミノ酸配列を有する軽鎖タンパク質を含む抗体を含む。本発明の特定の側面において、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣは、Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）と名付けられた抗体を含み、それは、米国特許公開第２０１７／０１５１３４１号および国際特許出願公開第２０１７／０９３８４４号において記載されており、そのそれぞれが、参照によりそのまま本明細書に援用される。ある態様において、ＡＤＣの抗癌薬は、オーリスタチン薬である２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（“０１０１”としても知られている））である（下記の表２）。他の態様において、抗体は、リンカーを介して抗癌薬に連結されている。特定の態様において、リンカーは、開裂可能なリンカーであるマレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（“ｖｃ”としても知られている）である（下記の表２）。特定の態様において、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣは、Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣである（図１参照）。

本発明のある側面において、本発明のＨＥＲ２ ＡＤＣを用いて処置されるべきＨＥＲ２発現癌は、高レベル、中程度のレベルまたは低レベルでＨＥＲ２を発現することができる。ある態様において、処置されるべき癌は、トラスツズマブおよび／またはトラスツズマブ・エムタンシン（Ｔ−ＤＭ１）のどちらかを単独またはタキサンとの組み合わせで用いる処置に対して抵抗性である、不応性である、かつ／またはそれらから再発した。処置されるべき癌は、乳癌、卵巣癌、肺癌、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、尿路上皮癌、膵臓癌、唾液腺癌および脳癌または前記の癌の転移を含むが、それらに限定されない。より詳細な態様において、乳癌は、ホルモン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体陰性乳癌またはトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である。別の態様において、肺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。

図１は、抗ＨＥＲ２免疫グロブリンＧ１ ＡＤＣ、Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１の構造を提供し、それは、抗ＨＥＲ２抗体Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）およびｖｃリンカーを伴う０１０１ペイロードを含む。各黒丸は、モノクローナル抗体にコンジュゲートされたリンカー／ペイロードを表す。下線を引かれた実体は、抗体上のアミノ酸残基によって供給され、それを通してコンジュゲーションが起こる。 図２は、ＡＤＣであるＴ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ （ＰＦ−０６８０４１０３）に関する全体的な臨床試験設計を提供する。 図３は、Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１（本明細書において“ＰＦ−０６８０４１０３”とも呼ばれる）を投与された胃食道接合部癌または乳癌を有する反応評価可能な患者における腫瘍サイズの最良のパーセント変化を提供する。ＲＥＣＩＳＴ基準に基づく。非標的病変のみを有する２人の反応評価可能な患者は、含まれていない。凡例：θ＝乳癌；□＝胃食道接合部癌；ならびにＰＦ−０６８０４１０３処置群に関して：Ａ＝０．１５ｍｇ／ｋｇ；Ｂ＝０．５ｍｇ／ｋｇ；Ｃ＝１．２ｍｇ／ｋｇ；Ｄ＝２．０ｍｇ／ｋｇ；Ｅ＝３．０ｍｇ／ｋｇ；Ｆ＝４．０ｍｇ／ｋｇ；およびＧ＝５．０ｍｇ／ｋｇ。 図４ＡおよびＢは、サイクル１の間のＡＤＣ Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１（ＰＦ−０６８０４１０３）（図４Ａ）および未コンジュゲートペイロード（０１０１）（図４Ｂ）に関するＰＫプロファイルを提供する。ＰＦ−０６８０４１０３処置群に関する凡例：Ａ＝０．１５ｍｇ／ｋｇ；Ｂ＝０．５ｍｇ／ｋｇ；Ｃ＝１．２ｍｇ／ｋｇ；Ｄ＝２．０ｍｇ／ｋｇ；Ｅ＝３．０ｍｇ／ｋｇ；Ｆ＝４．０ｍｇ／ｋｇ；およびＧ＝５．０ｍｇ／ｋｇ。 図４ＡおよびＢは、サイクル１の間のＡＤＣ Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１（ＰＦ−０６８０４１０３）（図４Ａ）および未コンジュゲートペイロード（０１０１）（図４Ｂ）に関するＰＫプロファイルを提供する。ＰＦ−０６８０４１０３処置群に関する凡例：Ａ＝０．１５ｍｇ／ｋｇ；Ｂ＝０．５ｍｇ／ｋｇ；Ｃ＝１．２ｍｇ／ｋｇ；Ｄ＝２．０ｍｇ／ｋｇ；Ｅ＝３．０ｍｇ／ｋｇ；Ｆ＝４．０ｍｇ／ｋｇ；およびＧ＝５．０ｍｇ／ｋｇ。

本開示は、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣまたはその同じもの含む医薬組成物を用いた癌および／またはＨＥＲ２発現癌の処置または予防のための投与計画を提供する。本発明のある側面において、投与計画は、有効量の抗ＨＥＲ２ ＡＤＣを患者に少なくとも毎週２回、少なくとも毎週（ＱＷ）、少なくとも２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）、少なくとも３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）または少なくとも４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）投与することを含む。本発明のある特定の側面において、投与計画は、有効量の抗ＨＥＲ２ ＡＤＣを患者に３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）投与することを含むことができる。本発明のある特定の側面において、投与計画の有効性は、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣの最初の投与前の患者における腫瘍サイズと比較した腫瘍サイズにおける減少を測定することによって決定されることができる。例えば、腫瘍は、少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％もしくは１００％に至るまで、または腫瘍がもはや検出できない点に至るまで大きさが減少し得る。本開示は、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣまたはその同じものを含む医薬組成物を患者に投与することを含む、癌および／またはＨＥＲ２発現癌の処置または予防のための方法も提供する。本開示は、さらに、癌および／またはＨＥＲ２発現癌の処置または予防のための方法を提供し、ここで、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣまたはその同じものを含む医薬組成物は、３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）患者に静脈内投与される。

本開示は、癌および／またはＨＥＲ２発現癌の処置または予防における使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣおよびその同じものを含む医薬組成物も提供する。本開示は、さらに、癌および／またはＨＥＲ２発現癌の処置または予防における使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣまたはその同じものを含む医薬組成物を提供し、ここで、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣまたはその同じものを含む医薬組成物は、３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）患者に静脈内投与される。

本開示は、癌および／またはＨＥＲ２発現癌の投与計画、処置または予防における使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣまたはその同じものを含む医薬組成物の使用も提供する。本開示は、さらに、癌および／またはＨＥＲ２発現癌の処置または予防のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣまたはその同じものを含む医薬組成物の使用を提供し、ここで、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣまたはその同じものを含む医薬組成物は、３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）患者に静脈内投与される。

本開示は、癌および／またはＨＥＲ２発現癌の処置または予防のための医薬品の製造における抗ＨＥＲ２ ＡＤＣの使用も提供する。
本開示は、癌および／またはＨＥＲ２発現癌の処置または予防における使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣを含む医薬組成物も提供する。

本開示は、患者におけるＨＥＲ２発現と関係する病気の処置または予防における使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣおよびその同じものを含む医薬組成物も提供する。ＨＥＲ２発現と関係する病気は、異常なＨＥＲ２発現、変化した、または異所性のＨＥＲ２発現、ＨＥＲ２過剰発現および増殖性障害（例えば癌）を含むが、それらに限定されない。

本開示は、患者におけるＨＥＲ２発現と関係する病気の処置または予防のための方法であって、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣまたはその同じものを含む医薬組成物をその患者に投与することを含む方法も提供する。

本開示は、患者におけるＨＥＲ２発現と関係する病気の処置または予防のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣまたはその同じものを含む医薬組成物の使用も提供する。
本開示は、患者におけるＨＥＲ２発現と関係する病気の処置または予防のための医薬品の製造における抗ＨＥＲ２ ＡＤＣの使用も提供する。

本発明は、患者におけるＨＥＲ２発現と関係する病気の処置または予防における使用のための医薬組成物も提供する。
本開示は、患者におけるＨＥＲ２発現腫瘍の増殖または進行の抑制における使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣおよびその同じものを含む医薬組成物も提供する。

本開示は、患者におけるＨＥＲ２発現腫瘍の増殖または進行を抑制するための方法であって、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣまたはその同じものを含む医薬組成物をその患者に投与することを含む方法も提供する。

本開示は、患者におけるＨＥＲ２発現腫瘍の増殖または進行を抑制するための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣまたはその同じものを含む医薬組成物の使用も提供する。
本開示は、ＨＥＲ２発現腫瘍の増殖または進行を阻害するための医薬品の製造における抗ＨＥＲ２ ＡＤＣの使用も提供する。

本開示は、ＨＥＲ２発現腫瘍の増殖または進行の阻害における使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣを含む医薬組成物も提供する。
本開示は、患者におけるＨＥＲ２発現癌細胞の転移の抑制における使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣおよびその同じものを含む医薬組成物も提供する。

本開示は、患者におけるＨＥＲ２発現癌細胞の転移を抑制するための方法であって、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣまたはその同じものを含む医薬組成物をその患者に投与することを含む方法も提供する。

本開示は、患者におけるＨＥＲ２発現癌細胞の転移を抑制するための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣまたはその同じものを含む医薬組成物の使用も提供する。
本開示は、ＨＥＲ２発現癌細胞の転移を抑制するための医薬品の製造における抗ＨＥＲ２ ＡＤＣの使用も提供する。

本開示は、ＨＥＲ２発現癌細胞の転移の抑制における使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣを含む医薬組成物も提供する。
本開示は、患者におけるＨＥＲ２発現腫瘍の退縮の誘導における使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣおよびその同じものを含む医薬組成物も提供する。

本開示は、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣまたはその同じものを含む医薬組成物を患者に投与することを含む、患者におけるＨＥＲ２発現腫瘍の退縮を誘導するための方法も提供する。
本開示は、患者におけるＨＥＲ２発現腫瘍の退縮を誘導するための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣまたはその同じものを含む医薬組成物の使用も提供する。

本開示は、ＨＥＲ２発現腫瘍の退縮を誘導するための医薬品の製造における抗ＨＥＲ２ ＡＤＣの使用も提供する。
本開示は、ＨＥＲ２発現腫瘍の退縮の誘導における使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣを含む医薬組成物も提供する。

本開示は、医薬組成物として配合された抗ＨＥＲ２ ＡＤＣも提供する。本開示は、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣおよびその同じものを含む医薬組成物を調製および製造する方法も提供する。本開示は、本明細書で開示された医薬組成物を含む製品およびキットも提供する。

一般的技法
本発明の実施は、別途示されない限り、当業者の技能の範囲内である分子生物学（組換え技法を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の従来の技法を利用するであろう。そのような技法は、文献、例えばMolecular Cloning: A Laboratory Manual, 第２版(Sambrook et al., 1989) Cold Spring Harbor Press; Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, 編者, 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Gellis, 編者, 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (RI. Freshney, 編者, 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. MatherおよびP.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. GriffithsおよびD.G. Newell, 編者, 1993-1998) J. Wiley and Sons; Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.); Handbook of Experimental Immunology (D.M. WeirおよびC.C. Blackwell, 編者); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. MillerおよびM.P. Calos, 編者, 1987); Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel et al., 編者, 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., 編者, 1994); Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan et al., 編者, 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); lmmunobiology (C.A. JanewayおよびP. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: a practical approach (D. Catty., 編者., IRL Press, 1988-1989); Monoclonal antibodies: a practical approach (P. ShepherdおよびC. Dean, 編者, Oxford University Press, 2000); Using antibodies: a laboratory manual (E. HarlowおよびD. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies (M. ZanettiおよびJ.D. Capra, 編者 Harwood Academic Publishers, 1995)において完全に説明されている。

本明細書で使用される際、用語“抗体−薬物コンジュゲート”または“ＡＤＣ”は、抗癌薬に連結された抗体からなる分子を指す。抗体は、特定の腫瘍抗原、例えばＨＥＲ２に特異的に結合する。ＡＤＣにおいて使用される抗体は、完全長抗体、完全長抗体の抗原結合フラグメントまたは抗体誘導体であることができる。典型的には、抗癌薬は、リンカーを介して抗体にコンジュゲートされている。従って、一態様において、本開示によって提供されるＡＤＣは、ＨＥＲ２に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントおよびリンカー−薬物部分を含む。

本明細書で使用される際、用語“ＨＥＲ２”は、ＥＧＦＲファミリーに属する膜貫通チロシンキナーゼ受容体を指す。野生型ヒトＨＥＲ２タンパク質は、例えばSemba et al., 1985, PNAS 82:6497-6501およびYamamoto et al., 1986, Nature 319:230-4ならびにＧｅｎｂａｎｋ受入番号Ｘ０３３６３において記載されている。用語“ＨＥＲ２”は、変種、イソ型、ホモログ、オルソログおよびパラログを含む。本発明のある側面において、抗体および抗体−薬物コンジュゲートは、ヒト以外の種からのＨＥＲ２、例えばマウス、ラットまたは霊長類のＨＥＲ２ならびにＨＥＲ２の異なる形態（例えばグリコシル化されたＨＥＲ２）と交差反応する。他の側面において、抗体および抗体−薬物コンジュゲートは、ヒトＨＥＲ２に完全に特異的である可能性があり、種または他のタイプの交差反応性を示さない可能性がある。本明細書で使用される際、用語ＨＥＲ２は、文脈上そうではないことが指示されない限り、天然存在のヒトＨＥＲ２を指す。従って、“ＨＥＲ２抗体”、“抗ＨＥＲ２抗体”または他の類似の呼称は、ＨＥＲ２型のリガンドもしくはイソ型またはそのフラグメントもしくは誘導体と会合、結合または反応する抗体を意味する。さらに、“ＨＥＲ２抗体−薬物コンジュゲート”、“抗ＨＥＲ２抗体−薬物コンジュゲート”は、本明細書で定義されたような抗ＨＥＲ２抗体を含む（本明細書で定義されたような）抗体−薬物コンジュゲートまたはＡＤＣを指す。

ある態様において、本発明で使用される抗体は、ＨＥＲ２に特異的に結合する。特定の態様において、ＨＥＲ２抗体は、トラスツズマブと同じＨＥＲ２上のエピトープに結合する。より詳細な態様において、ＨＥＲ２抗体は、トラスツズマブと同じ可変領域ＣＤＲを有する。さらなるより詳細な態様において、ＨＥＲ２抗体は、トラスツズマブと同じ可変領域（すなわちＶ_ＨおよびＶ_Ｌ）を有する。

本明細書で使用される際、用語“リンカー”は、抗体を薬物ペイロードに連結させる化学的部分を指す。リンカーの抗体への結合は、様々な方法で、例えば表面リジン、酸化された炭水化物への還元的カップリング、鎖間ジスルフィド結合を還元することにより解放されたシステイン残基、特定の部位で工学的に設計された反応性システイン残基、ならびにアシルドナーグルタミン含有タグまたは内因性グルタミンがトランスグルタミナーゼおよびアミンの存在下でポリペプチド工学によって反応性にされたものによって成し遂げられることができる。本発明は、抗体を薬物ペイロードに連結するための部分特異的な方法を使用する。一態様において、コンジュゲーションは、抗体の定常領域中に工学的に設計されたシステイン残基を通して起こる。別の態様において、コンジュゲーションは、以下のいずれかであるアシルドナーグルタミン残基を通して起こる：ａ）ペプチドタグを介して抗体定常領域に付加されている、ｂ）抗体定常領域中に工学的に設計されている、またはｃ）周囲の残基を工学的に設計することによってアクセス可能／反応性にされている。リンカーは、開裂可能である（すなわち細胞内条件下で開裂しやすい）か、または開裂不能であることができる。ある態様において、リンカーは、開裂可能なリンカーである。ある特定の態様において、ＨＥＲ２ ＡＤＣのリンカーは、マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（以下“ｖｃ”）である。

本明細書で使用される際、互換的に使用される用語“抗癌薬”、“薬物”、“ペイロード”および“薬物ペイロード”は、癌の処置において有用な療法剤、例えば細胞毒性剤、化学療法剤、細胞増殖抑制剤および免疫調節剤を指す。ある態様において、薬物は、好ましくは膜透過性である。ある態様において、療法剤は、腫瘍細胞の枯渇、排除および／または殺傷を含む腫瘍に対する細胞毒性作用を有する。特定の態様において、薬物は、有糸分裂阻害剤である。より詳細な態様において、薬物は、オーリスタチンである。ＡＤＣ中の抗癌薬の例は、２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（０１０１としても知られている）、２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（８２６１としても知られている）、２−メチル−Ｌ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（６１２１としても知られている）、２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（８２５４としても知られている）、２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（６７８０としても知られている）、２−メチル−Ｌ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（０１３１としても知られている）、Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（ＭＭＡＤとしても知られている）、Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（ＭＭＡＥとしても知られている）およびＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（ＭＭＡＦとしても知られている）を含む。さらにもっと詳細な態様において、薬物は、２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（０１０１としても知られている）である。

本明細書で使用される際、用語“リンカー−薬物部分”は、薬物がリンカーに連結またはコンジュゲートされた結果生じた分子を指す。
本明細書で使用される際、用語“結合親和性”または“Ｋ_Ｄ”は、特定の抗原−抗体相互作用の平衡解離定数を指す。Ｋ_Ｄは、“オフ速度”または“ｋ_ｄ”とも呼ばれる解離速度の会合速度または“オン速度”または“ｋ_ａ”に対する比である。従って、Ｋ_Ｄは、ｋ_ｄ／ｋ_ａに等しく、モル濃度（Ｍ）として表される。Ｋ_Ｄが小さいほど、結合親和性が強いことになる。従って、１μＭのＫ_Ｄは、１ｎＭのＫ_Ｄと比較して弱い結合親和性を示す。抗体に関するＫ_Ｄ値は、当該技術で十分に確立された方法を用いて決定されることができる。抗体のＫ_Ｄを決定するための１つの方法は、典型的にはＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）システムのようなバイオセンサーシステムを使用した表面プラズモン共鳴を使用することによる。

“抗体”または“Ａｂ”は、特異的な標的または抗原、例えば炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチド等に、免疫グロブリン分子の可変領域中に位置する少なくとも１つの抗原認識部位を通して認識および結合することができる免疫グロブリン分子である。本明細書で用いられる際、用語“抗体”は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、所与の抗原（例えばＨＥＲ２）に特異的に結合する能力を保持している完全な抗体の抗原結合フラグメント（または部分）、例えばＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｄ、Ｆｖ、Ｆｃ等、単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、二特異性抗体、ヘテロコンジュゲート（ｈｅｔｅｒｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ）抗体、その変異体、抗体を有する融合タンパク質、またはその抗原結合フラグメント（例えばドメイン抗体）、単鎖（ＳｃＦｖ）および単一ドメイン抗体（例えばサメおよびラクダ抗体）、マキシボディ（ｍａｘｉｂｏｄｉｅｓ）、ミニボディ（ｍｉｎｉｂｏｄｉｅｓ）、細胞内抗体、ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｉｅｓ）、トリアボディ（ｔｒｉａｂｏｄｉｅｓ）、テトラボディ（ｔｅｔｒａｂｏｄｉｅｓ）、ｖ−ＮＡＲおよびビス−ＳｃＦｖ（例えば、Holliger and Hudson, 2005, Nature Biotechnology 23(9): 1126-1136を参照）、ヒト化抗体、キメラ抗体、ならびに抗体のグリコシル化バリアント、抗体のアミノ酸配列バリアントおよび共有結合的に修飾された抗体を含む要求される特異性の抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子のあらゆる他の改変された形態を含むがそれらに限定されないあらゆるタイプの抗体を包含する。抗体は、マウス、ラット、ヒトまたは（キメラまたはヒト化抗体を含む）あらゆる他の由来のものであることができる。本発明のある側面において、開示された抗ＨＥＲ２抗体−薬物コンジュゲートの抗体またはその抗原結合フラグメントは、キメラ抗体、ヒト化抗体もしくは組み換えヒト抗体またはそのＨＥＲ２結合フラグメントである。

抗体の“可変領域”は、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域を指し、それは単独または組み合わせのどちらでもよい。当該技術で既知であるように、重鎖および軽鎖の可変領域は、それぞれ超可変領域としても知られている３個の相補性決定領域（ＣＤＲ）により連結された４個のフレームワーク領域（ＦＲ）からなる。それぞれの鎖中のＣＤＲは、ＦＲにより近接して一緒に保持されており、他の鎖からのＣＤＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与している。ＣＤＲを決定するための少なくとも２つの技法が存在する：（１）異種間の配列の変動性に基づくアプローチ（すなわち、Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, (第5版, 1991, 国立衛生研究所、メリーランド州ベセスダ))；および（２）抗原−抗体複合体の結晶学的研究に基づくアプローチ(Al-Lazikani et al., J. Molec. Biol. 273:927-948 (1997))。本明細書で用いられる際、ＣＤＲは、どちらかのアプローチにより、または両方のアプローチの組み合わせにより定められたＣＤＲを指すことができる。

可変ドメインのＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａの定義、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ両方の蓄積、ＶＢＡＳＥ２、ＡｂＭ、接触、および／もしくは立体構造的定義または当該技術で周知のあらゆるＣＤＲ決定の方法に従って同定される可変領域内のアミノ酸残基からなる。抗体のＣＤＲは、Ｋａｂａｔらにより最初に定義された超可変領域として同定されることができる。例えば、Kabat et al., 1992, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第５版、ＮＩＨ公衆衛生局、ワシントンＤ．Ｃを参照。ＣＤＲの位置は、Ｃｈｏｔｈｉａらにより最初に記載された構造的ループ構造として同定されることもできる。例えば、Chothia et al., Nature 342:877-883, (1989)を参照。ＣＤＲの位置は、ＶＢＡＳＥ２データベースの分析から得られることもできる。(例えば、Retter et al., Nucleic Acids Res. 33(データベース号):D671-D674, 2005を参照)。

ＣＤＲ同定への他のアプローチは、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの間の折衷案であり、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェア（現在ＡＣＣＥＬＲＹＳ（登録商標））を用いて得られる“ＡｂＭ定義”、またはMacCallum et al., J. Mol. Biol., 262:732-745, (1996)において述べられている観察された抗原接触に基づくＣＤＲの“接触定義”を含む。本明細書においてＣＤＲの“立体構造的定義”と呼ばれる別のアプローチでは、ＣＤＲの位置は、抗原結合にエンタルピー的寄与をする残基として同定されることができる。例えば、Makabe et al., Journal of Biological Chemistry, 283:1156-1166, 2008を参照。さらに他のＣＤＲ境界の定義は、上記のアプローチの１つに厳密には従わない可能性があるが、それでもなおＫａｂａｔ ＣＤＲの少なくとも一部と重複するであろうが、それらは、特定の残基もしくは残基の群またはさらにはＣＤＲ全体が抗原結合に著しくは影響をおよぼさないという予測または実験的発見を考慮して、短く、または長くなっている可能性がある。本明細書で用いられる際、ＣＤＲは、アプローチの組み合わせを含め、当該技術で既知のあらゆるアプローチにより定められたＣＤＲを指すことができる。本明細書で用いられる方法は、これらのアプローチのいずれかに従って定められたＣＤＲを利用することができる。本明細書で記載される抗ＨＥＲ２抗体−薬物コンジュゲートに関して、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、拡張、ＶＢＡＳＥ２、ＡｂＭ、接触、および／または立体構造的定義のいずれに従って定められることもできる。

抗体、抗体ドメインおよびその抗原結合フラグメントは、“ポリペプチド”、“オリゴペプチド”、“ペプチド”および“タンパク質”、すなわちあらゆる長さの、好ましくは比較的短い（例えば１０〜１００アミノ酸）アミノ酸の鎖として記載されることができる。その鎖は、線状または分枝状であることができ、それは、改変されたアミノ酸を含むことができ、かつ／または非アミノ酸により遮られることができる。その用語は、天然に、または介入により改変されているアミノ酸鎖も包含する；例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質付加、アセチル化、リン酸化、またはあらゆる他の操作もしくは改変、例えば標識構成要素とのコンジュゲーション。例えば、１個以上のアミノ酸の類似体（例えば非天然アミノ酸等が含まれる）、ならびに当該技術で既知の他の改変を含有するポリペプチドも、その定義内に含まれる。ポリペプチドは、単一の鎖または会合した鎖として存在し得ることが、理解されている。アミノ酸は、本明細書において、それらの一般的に知られている３文字記号により、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅにより推奨される１文字記号により（どちらでもよい）言及されることができる。

本明細書で用いられる際、“ヒト化抗体”または“ＣＤＲ移植抗体”は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小限の配列を含有するキメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、またはそのフラグメント（例えばＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２または抗体の他の抗原結合部分配列）である非ヒト（例えばマウス）抗体の形態を指す。好ましくは、ヒト化抗体は、レシピエントの１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）からの残基が、望ましい特異性、親和性および能力を有する非ヒト種（ドナー抗体）、例えばマウス、ラットまたはウサギの１つ以上のＣＤＲからの残基により置き換えられているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。

本明細書で使用される際、用語“投与計画”は、患者に施される処置、例えば抗ＨＥＲ２ ＡＤＣによる処置の過程全体を指す。
本明細書で使用される際、“用量制限毒性”（ＤＬＴ）は、さらなる投与量の増加を禁忌とする（ｃｏｎｔｒａｉｎｄｉｃａｔｉｖｅ）抗ＨＥＲ２抗体−薬物コンジュゲートの投与量を指す。ＤＬＴは、処置の第１サイクルの間にＮＣＩ共通用語基準（ｖ ４．０３）に従って等級付けされ、それは、明確かつ議論の余地なく基礎疾患／進行または外来の原因によるわけではない。血液学的：７日間を超えるグレード４の好中球減少症；発熱性好中球減少症；感染を伴うグレード３以上の好中球減少症；臨床的に有意な出血を伴う血小板減少症；またはグレード４の血小板減少症。非血液学的：臨床的に有意であると考えられ、悪心、嘔吐もしくは下痢または７２時間未満持続する電解質異常を除外し、自然に消散せず、従来の医学的介入もしくは他の支持的治療にも反応しない、グレード３以上の毒性；または持続する毒性による次のスケジュールされたサイクルの受け入れにおける２週間より長い遅延。

本明細書で使用される際、“最大許容用量”（ＭＴＤ）は、許容できない副作用または耐えられない毒性を引き起こさない抗ＨＥＲ２抗体−薬物コンジュゲートの最高用量を指す。ＭＴＤは、観察されたＤＬＴ率に基づいてｍＴＰＩを用いて見積もられ、２７．５％の目標ＤＬＴ率および２２．５〜３２．５％の等価区間を有する。少なくとも９人の患者が、ＭＴＤであると予測される用量で蓄積される（ａｃｃｕｍｕｌａｔｅｄ）であろう。

本開示によって提供される投与計画または方法において、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣは、病気の初期処置として、または従来の療法に反応しない病気の処置のために投与されることができる。用語“従来の療法”は、医療従事者によって広く受け入れられ、使用されている処置を指す。癌に関する従来の療法の例は、化学療法、放射線療法および手術を含む。加えて、ＨＥＲ２ ＡＤＣは、それにより付加的もしくは増強された療法的作用を引き出すために、かつ／または一部の抗癌剤の毒性を低減するために、他の療法（例えば外科的切除、放射線、追加の抗癌薬等）と組み合わせて使用されることができる。本開示によって提供される計画または方法において使用されるＨＥＲ２ ＡＤＣは、同時投与のための追加の薬剤と同時配合されることができ、またはあらゆる順序での別々の投与のための追加の薬剤と別々に配合されることができる。

本明細書で使用される際、句“有効量”または“有効投与量”は、１以上の有益な、または所望の予防的または療法的結果を達成するために必要な薬物（例えば抗ＨＥＲ２ ＡＤＣ）、化合物または医薬組成物の量を指す。予防的使用に関して、有益な結果または所望の結果は、疾患（例えば癌および／またはＨＥＲ２発現癌）が発現するリスクを排除もしくは低減すること、疾患の開始を遅らせること、または疾患の進行を予防することを含む。療法的使用に関して、有益な結果または所望の結果は、これらの疾患または病気を排除すること、その発生率を低減すること、またはその１以上の症状を改善することを含む。有効量または有効投与量の決定は、以下のものを観察することまたは以下のものにおける変化を測定することを含み得る：生化学的または組織学的マーカー；疾患の行動的症状；疾患の合併症；および疾患の発現の間に存在する中間的な病理学的表現型。有効量または有効投与量の決定は、その疾患を処置するために必要な別の薬物／医薬品の用量の減少；または別の薬物／医薬品の有効性の増大を観察または測定することも含み得る。本発明の特定の側面において、処置の有効性は、当該技術で知られている方法（例えば固形腫瘍における反応評価基準（ＲＥＣＩＳＴ））を使用して抗ＨＥＲ２ ＡＤＣの最初の投与前の患者における腫瘍サイズと比較した腫瘍サイズの減少を測定することによって決定されることができる。例えば、腫瘍は、少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％もしくは１００％に至るまで、または腫瘍がもはや検出できない点に至るまで大きさが減少し得る。一側面において、本開示は、患者におけるＨＥＲ２発現と関係する病気を処置するための方法を提供する。本開示は、患者におけるＨＥＲ２発現と関係する病気を処置するための方法における使用のための本明細書で記載されるＡＤＣまたは医薬組成物も提供する。本開示は、さらに、患者におけるＨＥＲ２発現と関係する病気を処置するための医薬品の製造における本明細書で記載されるＡＤＣまたは医薬組成物の使用を提供する。

本開示のある側面において、患者におけるＨＥＲ２発現と関係する病気を処置する方法は、それを必要とする患者に本明細書で記載されるＨＥＲ２ ＡＤＣを含む有効量の組成物（例えば医薬組成物）を投与することを含む。ＨＥＲ２発現と関係する病気は、異常なＨＥＲ２発現、変化した、または異所性のＨＥＲ２発現、ＨＥＲ２過剰発現および増殖性障害（例えば癌）を含むが、それらに限定されない。

本発明のある側面において、本発明の部分特異的ＨＥＲ２ ＡＤＣで処置されるべきＨＥＲ２発現癌は、ＨＥＲ２を高レベル、中程度のレベルまたは低レベルで発現し得る。ある態様において、処置されるべき癌は、トラスツズマブおよび／またはトラスツズマブ・エムタンシン（Ｔ−ＤＭ１）のどちらかを単独またはタキサンとの組み合わせで用いる処置に対して抵抗性である、不応性である、かつ／またはそれらから再発している。処置されるべき癌は、乳癌、卵巣癌、肺癌、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、尿路上皮癌、膵臓癌、唾液腺癌および脳癌または前記の癌の転移を含むが、それらに限定されない。より詳細な態様において、乳癌は、ホルモン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体陰性乳癌またはトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である。別の態様において、肺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。

ある側面において、本開示は、患者における腫瘍の増殖または進行を抑制する方法であって、それを必要とする患者に本明細書で記載されるＨＥＲ２ ＡＤＣを有する有効量の組成物を投与することを含む方法を提供する。本発明の他の側面において、患者におけるＨＥＲ２発現癌細胞の転移を抑制する方法であって、それを必要とする患者に本明細書で記載されるＨＥＲ２ ＡＤＣを有する有効量の組成物を投与することを含む方法が、提供される。本発明の他の側面において、患者におけるＨＥＲ２発現腫瘍の退縮を誘導する方法であって、それを必要とする患者に本明細書で記載されるＨＥＲ２ ＡＤＣを有する有効量の組成物を投与することを含む方法が、提供される。他の側面において、本開示は、上記の方法における使用のための本明細書で記載されるＨＥＲ２ ＡＤＣまたは医薬組成物を提供する。他の側面において、本開示は、上記の方法における使用のための医薬品の製造における本明細書で記載されるＨＥＲ２ ＡＤＣまたは医薬組成物の使用を提供する。ＨＥＲ２ ＡＤＣは、本明細書で記載される投与計画に従って投与され得る。

本明細書で用いられる際、用語“個体”、“対象”および“患者”は、互換的に用いられており、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、イヌ、ネコ、マウスおよびラットを含むがそれらに限定されない哺乳類を指す。本発明の好ましい側面において、哺乳類は、ヒトである。

本明細書で用いられる際、用語“薬学的に許容可能なキャリヤー”および“薬学的に許容可能な賦形剤”は、互換的に用いられており、有効成分と組み合わせられた際に、その成分が生物学的活性を保持することを可能にし、患者の免疫系と非反応性であるあらゆる材料を指す。例は、標準的な医薬用キャリヤー、例えばリン酸緩衝生理食塩水溶液、水、エマルジョン、例えば油／水エマルジョンおよび様々なタイプの湿潤剤を含む。そのようなキャリヤーを含む組成物は、周知の従来の方法により配合される（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, A. Gennaro, 編者, Mack Publishing Co., ペンシルベニア州イーストン, 1990;およびRemington, The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, Mack Publishing, 2000を参照）。

本明細書における“約”値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーター自体に向けられている態様を含む（かつ記載する）。例えば、“約Ｘ”に言及する記載は、“Ｘ”の記載を含む。数値範囲は、その範囲を定めている数を含んでいる。

本明細書において態様が言語“含むこと”と共に記載されている箇所ではどこでも、“からなる”および／または“から本質的になる”の用語で記載される他の点で類似の態様も提供されていることは、理解されている。

本発明と関連して用いられている追加の科学用語および技術用語は、本明細書で別途示されない限り、当業者により一般的に理解されている意味を有するものとする。さらに、別途文脈により要求されない限り、単数形の用語は、複数を含むものとし、複数形の用語は、単数を含むものとする。一般に、本明細書で記載される細胞および組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、ならびにタンパク質および核酸化学ならびにハイブリダイゼーションと関連して用いられている命名法ならびにそれらの技法は、当該技術で周知であり、一般的に用いられている。

投与計画および処置の方法
本開示は、癌および／またはＨＥＲ２発現癌を有する患者の抗ＨＥＲ２抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）による処置のための投与レベル、投与計画および方法を提供する。本開示は、さらに、癌および／またはＨＥＲ２発現癌を有する患者の処置のための投与レベル、投与計画および方法を提供し、ここで、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣは、患者に静脈内に、皮下に、筋内に、ボーラス注射により、脳内に、または持続放出により投与される。本開示は、さらに、癌および／またはＨＥＲ２発現癌を有する患者の処置のための投与レベル、投与計画および方法を提供し、ここで、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣは、患者に少なくとも毎週２回、少なくとも毎週（ＱＷ）、少なくとも２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）、少なくとも３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）または少なくとも４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）投与される。本開示は、さらに、癌および／またはＨＥＲ２発現癌を有する患者の処置のための投与レベル、投与計画および方法を提供し、ここで、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣは、患者に３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）静脈内投与される。抗ＨＥＲ２ ＡＤＣは、初期処置として、または従来の療法に反応しない癌の処置のために投与されることができる。

本発明のある側面において、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣは、約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、またはこれらの値の間のあらゆる投与量の範囲で投与されるか、または投与されうる。本発明の別の側面において、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣは、約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇまたは約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約０．５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるか、または投与可能である。本発明のある側面において、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣは、少なくとも０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、０．５０、０．５５、０．６０、０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．９５、１．００、１．１０、１．２０、１．３０、１．４０、１．５０、２．００、２．５０、２．７０、３．００、３．５０、４．００、４．５０、５．００、５．５０、６．００ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるか、または投与可能である。本発明のある側面において、約０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇ、１．２０ｍｇ／ｋｇ、２．００ｍｇ／ｋｇ、２．７０ｍｇ／ｋｇ、３．００ｍｇ／ｋｇ、４．００ｍｇ／ｋｇ、５．００ｍｇ／ｋｇまたは６．００ｍｇ／ｋｇの投与量が、特に意図されている。本発明の特定の側面において、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣは、約０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇ、１．２０ｍｇ／ｋｇ、２．００ｍｇ／ｋｇ、２．７０ｍｇ／ｋｇ、３．００ｍｇ／ｋｇ、４．００ｍｇ／ｋｇ、５．００ｍｇ／ｋｇまたは６．００ｍｇ／ｋｇの用量で３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に投与されるか、または投与可能である。

本開示は、さらに、癌および／またはＨＥＲ２発現癌を有する患者の処置のための投与レベル、投与計画、および方法を提供し、ここで、その処置は、結果として、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣの初回投与前の患者における腫瘍サイズと比較して少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または１００％の腫瘍サイズの減少をもたらす。腫瘍サイズの減少は、当該技術において使用され、受け入れられているあらゆる方法（例えばＲＥＣＩＳＴ ｖ．１．１）によって測定または決定されることができる。

抗ＨＥＲ２抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）
本発明は、例えばヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体を含む抗ＨＥＲ２ ＡＤＣを用いて実施されることができる。ある側面において、抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４において示されるアミノ酸配列を有する重鎖タンパク質からの３つのＣＤＲ（すなわちＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６において示されるアミノ酸配列を有する軽鎖タンパク質からの３つのＣＤＲ（すなわちＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）を含む。別の側面において、抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２において示されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３において示されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４において示されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３ならびに／またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８において示されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９において示されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０において示されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む。

表１は、本開示によって提供される投与計画または方法における使用のための部分特異的ＡＤＣの構築において使用されることができる特定のヒト化ＨＥＲ２抗体のアミノ酸（タンパク質）配列および関係する核酸（ＤＮＡ）配列を提供する。示されたＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付けスキームによって定義されている。

表１において示される抗体重鎖および軽鎖は、トラスツズマブ重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を有する。表１において示される重鎖定常領域および軽鎖定常領域は、トラスツズマブから誘導体化されており、本発明で使用されるＡＤＣを作製する際に部分特異的なコンジュゲーションを可能にするために（トラスツズマブのそれぞれの配列と比較して）１つ以上の改変を含有する。部分特異的なコンジュゲーションを可能にするための抗体定常領域中のアミノ酸配列に対する改変は、下線が引かれており、太字になっている。トラスツズマブから誘導体化された抗体に関する命名法は、（トラスツズマブに関する）Ｔ、次いでカッコ中に野生型残基に関する一文字アミノ酸コードおよび誘導体化された抗体中のその位置に現在ある残基に関する一文字アミノ酸コードによって挟まれた改変のアミノ酸の位置である。この命名法に対する例外は、“ｋＫ１８３Ｃ”であり、それは、軽鎖（カッパ）鎖上の位置１８３がリジンからシステインに改変されていることを示している。“Ｋ２９０Ｃ”および“ｋＫ１８３Ｃ”のような修飾のアミノ酸の位置は、ＫａｂａｔのＥＵインデックスの番号付けに従って番号付けされている。

特定の側面において、本発明は、米国特許公開第２０１７／０１５１３４１号および国際特許出願公開第２０１７／０９３８４４号に記載されたＴ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）と名付けられた抗体を含む抗ＨＥＲ２ ＡＤＣを使用して実施されることができ、そのそれぞれが、参照により本明細書にそのまま援用される。抗ＨＥＲ２抗体Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含む重鎖およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

別の側面において、本発明は、リンカーを介して抗体に連結された薬物を含む抗ＨＥＲ２ ＡＤＣを使用して実施されることができ、ここで、薬物は、オーリスタチン薬物２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（０１０１としても知られている））（下記の表２）であり、リンカーは、開裂可能なリンカーであるマレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ｖｃ）（下記の表２）である。特定の側面において、本発明は、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣであるＴ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１（図１参照）を用いて実施されることができる。

ＨＥＲ２発現癌
本開示によって提供される投与計画または方法を用いて処置され得る癌は、ＨＥＲ２発現（“ＨＥＲ２陽性”または“ＨＥＲ２＋”）固形腫瘍を含む。ＨＥＲ２発現癌は、ＨＥＲ２を高レベル、中程度のレベルまたは低レベルで発現し得る。ＨＥＲ２遺伝子の発現および／または増幅のレベルを同定するための方法は、免疫組織化学（ＩＨＣ）および蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨまたはＩＳＨ）のように、当該技術で知られている。ある態様において、処置されるべき癌は、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性（＋）である乳癌である。用語“ホルモン受容体陽性”または“ＨＲ＋”は、腫瘍がエストロゲン受容体（ＥＲ）陽性、プロゲステロン受容体（ＰＲ）陽性またはＥＲ陽性およびＰＲ陽性の両方であることを意味する。ある特定の態様において、乳癌を有する患者は、ＨＲ＋（現地の基準と一致するアッセイを利用した直近の腫瘍生検に基づくエストロゲン受容体（ＥＲ）陽性および／またはプロゲステロン受容体陽性の腫瘍（１％以上の陽性染色された細胞）の文書による裏付けを含む）およびＨＥＲ２ ＩＨＣ＋／ＩＳＨ陰性（−）または曖昧（ｅｑｕｉｖｏｃａｌ）である。一部の他の態様において、処置されるべき癌は、トラスツズマブおよび／またはトラスツズマブ・エムタンシン（Ｔ−ＤＭ１）のどちらかを単独またはタキサンとの組み合わせで用いる処置に対して抵抗性である、不応性である、かつ／またはそれらから再発した。処置されるべき癌の例は、乳癌、卵巣癌、肺癌、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、尿路上皮癌、膵臓癌、唾液腺癌および脳癌または前記の癌の転移を含む。より詳細な態様において、乳癌は、ホルモン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体陰性乳癌またはトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である。別の態様において、肺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。

医薬組成物
本明細書において、さらに、本明細書で開示される抗ＨＥＲ２ ＡＤＣおよび薬学的に許容可能なキャリヤーを含む医薬組成物が、提供される。本開示は、容器、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣを含む容器内の組成物および抗ＨＥＲ２ ＡＤＣの用量を投与するための指示を含む添付文書を含む製品も提供する。

本発明の別の側面は、医薬組成物を含む配合物を収容するキットを提供する。キットは、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣおよび薬学的に許容可能なキャリヤーを含むことができる。キットは、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣの投与が有益である癌および／またはＨＥＲ２発現癌の処置のための医薬組成物のＱＷおよび／またはＱ３Ｗ静脈内投与に関する指示を含むことができる。

併用療法
本発明のある側面において、本明細書で記載される投与計画または方法は、さらに対象に追加の療法剤を投与し、それにより付加的な、もしくは増強された療法的作用を引き出す、および／または一部の抗癌剤の細胞毒性を低減することを含む。追加の療法剤の例は、化学療法、放射線、手術、ホルモン療法、療法用抗体、ＡＤＣ、免疫調節剤、細胞毒性剤および細胞増殖抑制剤を含む。細胞毒性作用は、標的細胞（すなわち腫瘍細胞）の枯渇、排除および／または殺傷を指す。細胞毒性剤は、細胞に対して細胞毒性および／または細胞増殖抑制作用を有する薬剤を指す。細胞増殖抑制作用は、細胞増殖の抑制を指す。細胞増殖抑制剤は、細胞に対して細胞増殖抑制作用を有し、それにより特定の細胞の部分集合（すなわち腫瘍細胞）の増殖および／または拡大を抑制する薬剤を指す。免疫調節剤は、サイトカインおよび／もしくは抗体の産生ならびに／またはＴ細胞機能の調節によって免疫応答を刺激し、それにより細胞の部分集合（すなわち腫瘍細胞）の増殖を直接または別の薬剤がより有効であることを可能にすることにより間接的にのどちらかで抑制または低減する薬剤を指す。抗ＨＥＲ２ ＡＤＣは、追加の療法剤と同時配合されることができ、または追加の療法剤とは別々に配合されることができる。

抗ＨＥＲ２ ＡＤＣおよび／または１種類以上の追加の療法剤は、意図される療法の性能に適したあらゆる時間フレーム内で投与されることができる。従って、単剤は、実質的に同時に（すなわち単一の配合物として、または数分もしくは数時間以内に）、またはあらゆる順序で連続的に投与されることができる。例えば、単剤処置は、互いに約１年以内、例えば約１０、８、６、４もしくは２ヶ月以内、または４、３、２もしくは１週間以内、または約５、４、３、２もしくは１日以内に施されることができる。

開示される併用療法は、相乗的療法作用、すなわちそれらの個々の作用または療法成績の合計よりも大きい作用を引き出すことができる。例えば、相乗的療法作用は、単剤により引き出される療法作用または所与の組み合わせの単剤により引き出される療法作用の合計よりも少なくとも約２倍大きい、または少なくとも約５倍大きい、または少なくとも約１０倍大きい、または少なくとも約２０倍大きい、または少なくとも約５０倍大きい、または少なくとも約１００倍大きい作用であることができる。相乗的療法作用は、単剤により引き出される療法作用または所与の組み合わせの単剤により引き出される療法作用の合計と比較した少なくとも１０％、または少なくとも２０％、または少なくとも３０％、または少なくとも４０％、または少なくとも５０％、または少なくとも６０％、または少なくとも７０％、または少なくとも８０％、または少なくとも９０％、または少なくとも１００％の、またはより大きい療法作用における増大として観察されることもできる。相乗作用は、それらが組み合わせで用いられた際に療法剤の低減した投与を可能にする作用でもある。

本発明によって包含される特定の併用療法の例が、以下の実施例１および２に記載されている。

以下の実施例は、本発明の方法および材料を例示することが意図されている。当業者には明らかである当該技術において通常遭遇する記述された条件およびパラメーターの適切な改変および適合は、本発明の精神および範囲内である。

実施例１
抗ＨＥＲ２ Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣ臨床試験
Ａ．試験の概要
この実施例は、ＨＥＲ２＋固形腫瘍（乳癌（ＢＣ）および胃癌（ＧＣ））を有する成人患者の連続的なコホート（ｎ＝２〜１５）における、およびＨＲ＋ ＨＥＲ２ ＩＨＣ １＋またはＩＨＣ ２＋／ＩＳＨ−乳癌（ＢＣ）を有し、標準療法に抵抗性もしくは不耐容であるかまたは利用可能な標準療法がない閉経後の患者における、単剤Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣ（ＰＦ−０６８０４１０３）の第１相、オープンラベル、多施設、多用量、安全性、ＰＫおよびＰＤ試験を説明しており、２１日ごとに静脈内投与される増大する用量の単剤Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣを与えられた。この試験は、用量漸増（パート１）および用量拡大（パート２）の２つのパートを含む。パート１Ａおよび１Ｂは、単剤療法としておよび併用計画の一部としての漸増する用量のＴ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣをそれぞれ評価した。パート２Ａおよびパート２Ｂは、Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣの選択された用量を拡大コホートにおいて単剤療法としておよび併用計画としてそれぞれ評価するであろう。全体的な試験設計が、図２において記載されている。

パート１Ａでは、ＨＥＲ２陽性ＢＣまたはＨＥＲ２陽性ＧＣを有する患者が、パート２Ａで投与されるべきＴ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１ ＡＤＣの用量レベルを見積もるために、０．１５ｍｇ／ｋｇで開始する漸増する用量のＴ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣを２１日サイクルにおいてＱ３Ｗで与えられた。

パート１Ｂでは、ＨＲ陽性ＨＥＲ２ ＩＨＣ １＋またはＩＨＣ ２＋／ＩＳＨ− ＢＣを有する閉経後の患者が、（現地および地域のガイドラインに従って）パルボシクリブおよびレトロゾールのＳＯＣ用量との併用で投与される、推奨される単剤療法Ｑ３Ｗパート２用量−１用量と同等の用量で開始する漸増する用量のＴ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣを２８日サイクルにおいてＱ２Ｗで与えられるであろう。パート１Ｂの間に収集されたデータは、パート２Ｂでの用量拡大のために選択された用量レベルの情報を与えた。

パート２Ａでは、３Ｌ設定のＨＥＲ２陽性ＢＣ患者が、最適な用量選択を支持するためにより大きい集団において安全性、有効性をさらに評価するために、そして３ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗの利益／リスクを評価するために、単剤療法としてＱ３Ｗで投与される３ｍｇ／ｋｇおよび４ｍｇ／ｋｇの用量のＴ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣを与えられるようにランダムに割り当てられるであろう。また、パート２Ａでは、２Ｌ設定のＨＲ陽性ＨＥＲ２ ＩＨＣ１＋またはＩＨＣ２＋／ＩＳＨ− ＢＣ患者が、単剤療法としてＱ３Ｗで投与される４ｍｇ／ｋｇのＴ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣを与えられるであろう。４ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗの観察された毒性が高すぎることが決定された場合、より低い用量（例えば３ｍｇ／ｋｇ）が、試験されるであろう。

パート２Ｂでは、１Ｌ設定でＨＲ陽性ＨＥＲ２ ＩＨＣ １＋またはＩＨＣ ２＋／ＩＳＨ− ＢＣを有する患者が、（現場および地域のガイドラインに従って）パルボシクリブおよびレトロゾールのＳＯＣ用量との併用で２８日サイクルにおいてＱ２Ｗで投与される選択されたＴ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣの用量（パート１Ｂ）を与えられるであろう。

Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣによる処置は、研究者および医療監視者（ｍｅｄｉｃａｌ ｍｏｎｉｔｏｒ）が個々の利益／リスク評価に基づいて進行を超えた処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｂｅｙｏｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）に同意しない限り、疾患の進行、患者の拒否または許容できない毒性のいずれかが発生するまで継続された。

両方の試験パートにおいて、提案された用量レベル、スケジュールおよびＰＫの時点は、現れる安全性およびＰＫのデータに基づいて再考され得る。用量レベルまたは処置アームは、全ての利用可能な臨床、安全性、ＰＫ、ＰＤおよび予備的な有効性の結果の評価を含むがそれらに限定されないデータの全体に応じてあらゆる時点で中止され得る。

主な目的は、Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣの安全性および耐容性を評価し、その用量制限毒性（ＤＬＴ）を特性付け、そして乳房（ＢＣ）または胃食道胃接合部（ＧＣ）のＨｅｒ２＋癌を有する成人患者における推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定することであった。２２．５％、３２．５％の同等区間を伴うおおよそ２７．５％のＤＬＴ率を目標とする改変された毒性確率間隔設計が、本試験の用量漸増相において使用された。二次的な目的は、Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣのＰＫ特徴、免疫原性および予備的な抗腫瘍活性を評価することであった。反応の評価は、固形腫瘍における反応評価基準（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１）を用いてなされた。目標反応率は、反応評価可能な患者、すなわちベースラインおよび疾患の進行または新規の抗癌療法の時点までの１回以上のベースライン後評価において標的病変を有する患者に関して計算される。

Ｂ．患者集団
試験に関して考慮され、スクリーニングに関して適格である全ての患者は、いずれかの試験特有の手順を完了する前に試験に関するインフォームドコンセントに署名する必要があった。

パート１に関する重要な包含基準は、以下の基準を含んでいた：標準療法に不応性であるかもしくは耐えられない、または利用できる標準療法がない進行性／切除不能もしくは転移性ＨＥＲ２陽性ＢＣまたは胃もしくは食道胃接合部（ＧＣ）の転移性ＨＥＲ２陽性腺癌の組織学的または細胞学的診断を有する成人患者（年齢１８歳以上）。ＨＥＲ２陽性は、アメリカ臨床腫瘍学会／米国病理医協会のガイドラインに従って定義されている。以下の１つによるＨＥＲ２遺伝子の増幅または過剰発現の文書による裏付けが、必要とされる：
以下のように定義されるＨＥＲ２ ３＋として分類される免疫組織化学（ＩＨＣ）による過剰発現：
乳癌：腫瘍細胞の１０％より多い割合における完全な強い外周膜染色。

胃癌（パート１Ａのみ）：外科的標本：１０％以上の細胞における強く完全な／基底側方または側方膜反応性。
・胃癌（パート１Ａのみ）：生検標本：染色された腫瘍細胞の割合に無関係な強く完全な基底側方または側方膜活性を有する腫瘍細胞のクラスター（５個より多い腫瘍細胞）。

以下のように定義されるＨＥＲ２ ２＋として分類されるＩＨＣによる過剰発現：
・乳癌：腫瘍細胞の１０％より多い割合において観察される弱い〜中程度の完全な膜染色（ＩＨＣが曖昧である場合はインサイチュハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）で確認）。

・胃癌（パート１Ａのみ）：外科的標本：１０％以上の細胞における弱い〜中程度の完全な基底側方または側方膜反応性（ＩＨＣが曖昧である場合はＩＳＨで確認）。
・胃癌（パート１Ａのみ）：生検標本：染色された腫瘍細胞の百分率と無関係な弱い〜中程度の完全な基底側方または側方膜反応性を有する腫瘍細胞クラスター（ＩＨＣが曖昧である場合はＩＳＨで確認）。

以下のように定義されるＨＥＲ２ １＋として分類されるＩＨＣによる過剰発現：
−ＢＣ：淡い／ほとんど知覚できず、かつ腫瘍細胞の１０％より多い割合における不完全な膜染色。

−ＧＣ（パート１Ａのみ）：外科的標本：１０％以上の腫瘍細胞における淡い／ほとんど知覚できない膜反応性；それらの膜の一部においてのみ反応性の細胞。
−ＧＣ（パート１Ａのみ）：生検標本：染色された腫瘍細胞と無関係な淡い、またはかすかな知覚できない（ｂａｒｅｌｙ）膜反応性を有する腫瘍細胞クラスター。

以下のように定義されるＨＥＲ２ ０として分類されるＩＨＣによる過剰発現：
−ＢＣ：染色が観察されないか、または１０％以下の腫瘍細胞における不完全であり淡い／ほとんど知覚できない膜染色。

−ＧＣ（パート１Ａのみ）：外科的標本：反応性がない〜１０％以下の腫瘍細胞における膜反応性。
−ＧＣ（パート１Ａのみ）：生検標本：あらゆる腫瘍細胞において反応性がない。

以下のように定義されるＩＳＨによる遺伝子増幅
・単一プローブ：６．０信号／細胞以上の平均ＨＥＲ２コピー数；または
・単一プローブ：４．０信号／細胞以上かつ６．０信号／細胞未満の平均ＨＥＲ２コピー数ならびに同時のＩＨＣ ３＋および／または同時の二重プローブＩＳＨ群１。

・二重プローブ：４．０信号／細胞（群１）以上の平均ＨＥＲ２コピー数を伴う、２．０以上のＨＥＲ２／染色体数え上げ（ｅｎｕｍｅｒａｔｉｏｎ）プローブ１７（ＣＥＰ１７）の比率。

・４．０信号／細胞（群２）未満かつＩＨＣ ３＋。
・２．０未満の二重プローブＨＥＲ２／ＣＥＰ１７の比率。
６．０信号／細胞（群３）以上の平均ＨＥＲ２コピー数は、追加の仕上げを必要とする（ＩＨＣ ３＋、またはＩＨＣ ２＋および前の結果を伏せられた観察者による少なくとも２０細胞を計数するＩＳＨの再計数が、２．０未満のＨＥＲ２／ＣＥＰ１７の比率および６．０より大きい平均ＨＥＲ２信号／細胞を示す）。

・４．０信号／細胞以上かつ６．０信号／細胞以下（群４）の平均ＨＥＲ２コピー数およびＩＨＣ ３＋。
食品医薬品局（ＦＤＡ）が承認した、または現地で検証された試験を使用した以前のＨＥＲ２陽性の検査結果は、受け入れられるであろう。

より具体的には、患者の包含基準は、以下の基準であるが、それらに限定されない：
１）パート１Ａおよび２Ａ（アームＭ１およびＭ２）
ａ）１８歳以上の年齢の患者；
ｂ）標準療法に不応性であるかもしくは耐えられない、または利用できる標準療法がない進行／切除不能もしくは転移性のＨＥＲ２陽性ＢＣまたは胃もしくは食道胃接合部の転移性ＨＥＲ２陽性腺癌；および
ｃ）現地の実験室の結果に基づくＨＥＲ２陽性ＢＣまたは胃もしくは食道胃接合部の転移性ＨＥＲ２陽性腺癌の文書で裏付けられた組織学的または細胞学的に確認された診断；
２）パート２Ａ（アームＭ３）
ａ）１８歳以上の年齢の成人女性患者；
ｂ）ホルモンベースの計画を含む少なくとも１つの先行する全身療法のラインにおいて進行した進行／切除不能または転移性ＨＥＲ２ ＩＨＣ １＋またはＩＨＣ ２＋／ＩＳＨ− ＢＣ；および
ｃ）現地の実験室の結果に基づくＨＥＲ２ ＩＨＣ １＋またはＩＨＣ ２＋／ＩＳＨ−のどちらかとして組織学的または細胞学的に定義された文書で裏付けられたＨＥＲ２ ＩＨＣ １＋またはＩＨＣ ２＋／ＩＳＨ− ＢＣ；ならびに
３）パート１Ｂおよび２Ｂ
ａ）１８歳以上の年齢の成人女性患者；
ｂ）以下のように定義される閉経後の女性：（ｉ）以前の両側の外科的卵巣摘出術、または少なくとも１２ヶ月連続する規則的な月経の自然停止もしくは代わりの病理学的もしくは生理学的な原因によらずにＦＳＨおよびエストラジオールの血中レベルがそれらのそれぞれの閉経後の範囲にあることとして定義される医学的に確認された閉経後の状態；
ｃ）以前に全身性抗癌療法で一切処置されていない進行／切除不能または転移性ＨＥＲ２ ＩＨＣ １＋またはＩＨＣ ２＋／ＩＳＨ− ＢＣ；および
ｄ）現地の実験室の結果に基づく組織学的または細胞学的に確認されたＨＥＲ２ ＩＨＣ １＋またはＩＨＣ ２＋／ＩＳＨ− ＢＣの診断の文書による裏付け。ＨＥＲ２ ＩＨＣおよび／またはＩＳＨの状態の文書による裏付け。

患者は、彼らが以下の重要な除外基準を満たした場合、本試験から除外された：
ａ）次のように定義されたＨＥＲ２ ＩＨＣ ０を有する患者：
（ｉ）ＢＣ：染色が観察されないか、または不完全であり１０％以下の腫瘍細胞における淡い／ほとんど知覚できない膜染色；
（ｉｉ）ＧＣ（パート１Ａのみ）：外科的標本−反応性がない〜１０％以下の腫瘍細胞における膜反応性；または生検標本−腫瘍細胞において一切反応性がない；および
ｂ）ステロイド処置を必要とする既知の症候性脳転移を有する患者；および
ｃ）処置開始の４週間以内に大手術または全身抗癌療法を有する患者。

Ｃ．処置のスケジュール
パート１Ａ−Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣを用いた単剤療法の用量漸増
目的は、第１相試験の用量漸増パートにおいてＰＦ−０６８０４１０３の安全性、忍容性および抗腫瘍活性を評価し、その用量制限毒性（ＤＬＴ）を特性付け、そして乳房（ＢＣ）ならびに胃および食道胃接合部（ＧＣ）のＨＥＲ２＋癌を有する成人患者において推奨される第２相の用量を決定することであった。

用量漸増パート（パート１）では、Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣ（ＰＦ−０６８０４１０３）が、０．１５ｍｇ／ｋｇの出発用量で２１日ごと（Ｑ３Ｗ）に静脈内（ＩＶ）注入として投与された。臨床データおよびＰＫデータに基づいて、代替投与スケジュールが、評価されることができた。Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣによる処置は、研究者および医療監視者が個々の利益／リスク評価に基づいて進行を超えた処置に同意しない限り、疾患の進行、患者の拒否／同意の撤回、または許容できない毒性のいずれか（どれが最初に発生した場合でも）が発生するまで継続した。

（２２．５％、３２．５％）の等価区間を有するおおよそ２７．５％のＤＬＴ率を目標とする修正毒性確率間隔（ｍＴＰＩ）が、試験のパート１において利用された。
本試験のパート１に関して計画された用量レベルが、表３において示されている。適宜現れる安全性、ＰＫまたはＰＤデータに基づいて、中間的な用量が、探求されることができるであろう。

評価
安全性評価は、ＡＥ、ＳＡＥ、バイタルサインおよび身体検査、ＥＣＧ（１２誘導）、ＥＣＨＯまたはＭＵＧＡ、二酸化炭素に関する肺の拡散能（ｄｉｆｆｕｓｉｎｇ ｃａｐａｃｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｌｕｎｇｓ ｆｏｒ ｃａｒｂｏｎ ｄｉｏｘｉｄｅ）（ＤＬｃｏ）、眼科検査、妊娠検査および同時薬物療法の確認を含む検査室での安全性評価の収集を含んでいた。

薬物動態評価は、処置の前および試験の間に採取された血液試料に対して検証された生物分析アッセイを用いてＴ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣ（コンジュゲートされたペイロードとして測定された）、総抗体および未コンジュゲートのペイロードの血清中濃度を定量化することを含んでいた。具体的には、総抗体濃度が、ＥＬＩＳＡ法を用いて測定され、Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣ濃度が、ハイブリッドＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いてコンジュゲートされたペイロードとして測定され、未コンジュゲートのペイロードの濃度が、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて測定されるであろう。予備的なＰＫ評価のために、Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣの平均血清中濃度−時間プロファイルが、各用量コホートに関して生成され；ノンコンパートメントＰＫパラメーターが、公称サンプリング時間を用いてサイクル１の濃度−時間データから概算された。Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣおよび総抗体に関して、最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、最大血漿中濃度までの時間（Ｔｍａｘ）および血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ_ｉｎｆ、ＡＵＣτ）、クリアランス（ＣＬ）、定常状態での分布量（Ｖｓｓ）、終末相半減期（ｔ_１／２）ならびに蓄積比（Ｒ_ａｃ）を含むＰＫパラメーターが、計算された。未コンジュゲートペイロードに関して、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ_ｉｎｆ、ＡＵＣτ、ｔ_１／２およびＲ_ａｃを含むＰＫパラメーターが、計算された。

抗腫瘍性臨床活性は、ベースライン時に、その後は処置の開始後６週間ごとに疾患の進行が確認されるかまたは試験処置の中止までコンピューター断層撮影法または磁気共鳴画像法を用いて評価された。６ヶ月間の試験処置の後、評価は、１２週間ごとに実施されることができた。

腫瘍の奏効は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って評価された。客観的奏効率（ＯＲＲ）が、ベースライン時の腫瘍評価および１回以上の確定的なベースライン後の評価（未確認の奏効を含む）を有する奏効評価可能な患者に関して計算された。腫瘍の大きさの変化は、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、安定疾患（ＳＤ）または進行性疾患（ＰＤ）として分類され、後者は、下記で定義されるような新規の病変の出現を組み込んでいる：
ｉ）完全奏効（ＣＲ）：結節性疾患を除く全ての標的病変の完全な消失。全ての標的結節は、正常な大きさ（短軸が１０ｍｍ未満）まで減少しなければならない。全ての標的病変が、評価されなければならない；
ｉｉ）部分奏効（ＰＲ）：測定可能な全ての標的病変の直径の合計のベースライン下の３０％以上の減少。短径が、標的結節に関する合計において用いられ、一方で最長径が、全ての標的病変に関する合計において用いられる。全ての標的病変が、評価されなければならない；
ｉｉｉ）安定：ＣＲ、ＰＲまたは進行に該当しない。全ての標的病変が、評価されなければならない。安定は、合計が最低値から２０％未満増加するが以前に文書で証明された３０％の減少がもはや保たれないのに十分である稀な場合にのみ、ＰＲに続き得る；そして
ｉｖ）客観的進行性疾患（ＰＤ）：観察された最小の合計より上の（療法の間に合計における減少が観察されない場合はベースラインより上の）測定可能な標的病変の直径の合計における２０％の増加であり、最低でも５ｍｍの絶対増加。

結果
１．患者
重要な包含基準は、以下の基準を含むが、それらに限定されない：
ａ）標準療法に不応性であるかまたは利用できる標準療法がない進行／切除不能もしくは転移性ＨＥＲ２＋ ＢＣまたは転移性ＨＥＲ２＋ ＧＣの組織学的または細胞学的診断；
ｂ）１以下の米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ ＰＳ）；ならびに
ｃ） 十分な骨髄機能、腎機能および肝機能。

３５人（４６％）の患者の内の１６人（ｎ＝６ ＢＣおよびｎ＝１０ ＧＣ）が、合計１８の腫瘍試料を提供した。ＨＥＲ２免疫組織化学（ＩＨＣ）検査に基づいて、１２人の患者は、３＋のスコアを有しており、４人の患者は、２＋のスコアを有していた。スコアが２＋だった患者は、全てＦＩＳＨ＋として検査された。受けた先行する処置の数の中央値（範囲）は、ＧＣおよびＢＣ患者に関してそれぞれ３（１〜７）および６（３〜１８）であった（表４）。全ての患者は、先行するＨＥＲ２標的化療法を受けており；ＧＣおよびＢＣを有する全ての患者は、トラスツズマブを与えられていた（表４）。

２．臨床活性
ＰＦ−０６８０４１０３による処置は、結果として全ての用量にわたる全ての奏効評価可能な患者に基づいて３８．７％の客観的奏効率（ＯＲＲ）をもたらした（表６）。３ｍｇ／ｋｇ以上のＰＦ−０６８０４１０３を与えられた患者に関して：（ｉ）ＯＲＲは、１１／２１（５２．４％）であり；８／２１（３８．１％）の患者が、安定疾患を達成し；そして（ｉｉ）ＰＦ−０６８０４１０３を与えられた患者の２／２１（９．５％）において、完全奏効が観察された（表６）。奏効の期間の中央値は、確認された、または未確認の奏効を有する患者において６．９ヶ月であった。ＢＣまたはＧＣを有する患者における腫瘍サイズの最高の変化が、図３において示されている。

３．ＰＦ−０６８０４１０３のＰＫ特性付け
ＰＦ−０６８０４１０３の静脈内投与後、ＡＤＣおよび未コンジュゲートペイロードの曝露における用量依存的な増加が、観察された（図４Ａおよび４Ｂ）。

未コンジュゲートペイロードの血清中濃度は、ＡＤＣの血清中濃度よりも実質的に低く（図４Ａおよび４Ｂ）；そしてＡＤＣの半減期は、２〜５日であった（表７）。

４．安全性
最も一般的な処置に関連する有害事象（ＡＥ）（あらゆるグレード）は、脱毛および疲労であった。報告されたグレード３〜４の処置に関連するＡＥは、疲労、末梢神経障害、筋肉痛、関節痛および食欲減退を含んでいた。５人（１４．３％）の患者が、処置の第１サイクルにおいてグレード３〜４の処置に関連するＡＥを報告した。

用量制限毒性（ＤＬＴ）（ほとんどがグレード３）は、３人の患者で報告され、関節痛、神経障害、筋肉痛、疲労および骨筋肉痛を含んでいた。
用量の低減、中断または休薬に至ったＡＥを有する患者の割合（ＰＦ−０６８０４１０３投与群による）は、１００％（０．１５ｍｇ／ｋｇ）、０％（０．５ｍｇ／ｋｇ）、５０％（１．２ｍｇ／ｋｇ）、２５％（２．０ｍｇ／ｋｇ）、４０％（３．０ｍｇ／ｋｇ）、７８％（４．０ｍｇ／ｋｇ）および８３％（５．０ｍｇ／ｋｇ）であった。

５．結論
重度の前処置を受けたＧＣおよびＢＣ患者のこの小さいグループにおいて、ＰＦ−０６８０４１０３ ＡＤＣによる処置は、有望な有効性および一般的に管理可能な毒性プロファイルを示した。３ｍｇ／ｋｇ以上のＰＦ−０６８０４１０３を与えられた奏効評価可能な患者の間では、ＯＲＲは、５２．４％であり、それは、２人（９．５％）の完全奏効を含んでいた。

パート１Ｂ − 併用計画の用量漸増
パート１Ｂで評価された併用計画が、１Ｌ ＢＣ ＨＲ陽性ＨＥＲ２ ＩＨＣ １＋またはＩＨＣ ２＋／ＩＳＨ−を有する患者に施されるであろう。

ＰＦ−０６８０４１０３は、ＳＯＣ経口パルボシクリブおよび経口レトロゾールとの併用で、１４日ごとに静脈内注入により投与されるであろう。より高い、中程度またはより低い用量を含む３．３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗまでの用量漸増または漸減（表８）は、全ての利用可能な臨床、安全性、ＰＫおよび／またはＰＤデータに基づいて評価され得る。

ＰＦ−０６８０４１０３の開始用量レベルは、単剤療法パート２の用量マイナス１と同等の用量であるように計画されており、潜在的なＤＤＩ、あらゆる重複する毒性の考慮ならびに全ての利用可能な臨床、安全性、ＰＫ、忍容性および予備的有効性データに基づいて選択された。

パルボシクリブは、ＣＹＰ３Ａの弱い時間依存性阻害剤であり、未コンジュゲートペイロードＰＦ−０６８０４１０３に関する曝露における低い〜中程度の増大をもたらすことが予想される。単剤療法パート２の用量マイナス１は、３ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗであるため、単剤療法投与における３ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗでの投与強度と同じ投与強度をもたらすためのパート１ＢにおけるＰＦ−０６８０４１０３の開始用量は、２ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗであろう。４ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗの単剤療法投与と同じ投与強度をもたらすための予想される最大のパート１Ｂの用量は、２．７ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗであろう。以前に全身性抗癌療法で処置されていない患者には、ＰＦ−０６８０４１０３のより高い用量が、許容され得る。それらの患者に関して、最大のパート１Ｂの用量は、２．７ｍｇ／ｋｇ ＱＷを超え得る。

より具体的には、ＰＦ−０６８０４１０３は、２ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ ＋ パルボシクリブ（１２５ｍｇ） ＋ レトロゾール（２．５ｍｇ） Ｑ４Ｗの開始用量で静脈内投与されるであろう。

パート２Ａ−単剤療法の用量の拡大
パート２Ａでは、３Ｌ設定のＨＥＲ２陽性ＢＣ患者が、最適な用量選択を支持するためにより大きい集団において安全性、有効性をさらに評価するために、そして３ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗの利益／リスクを評価するために、単剤療法としてＱ３Ｗで投与される３ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇの用量のＴ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣを与えられるようにランダムに割り当てられるであろう。また、パート２Ａでは、２Ｌ設定のＨＲ陽性ＨＥＲ２ ＩＨＣ１＋またはＩＨＣ２＋／ＩＳＨ− ＢＣ患者が、単剤療法としてＱ３Ｗで投与される４ｍｇ／ｋｇのＴ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣを与えられるであろう。観察された４ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗの毒性が高すぎることが決定された場合、より低い用量（例えば３ｍｇ／ｋｇ）が、試験されるであろう。

投与されるべきＰＦ−０６８０４１０３の用量レベルは、パート１Ａで収集された全ての利用可能な安全性、忍容性、予備的有効性およびＰＫデータの再調査後に選択されるであろう。ＰＦ−０６８０４１０３に関する計画されたパート２の単剤療法の用量は、３．０ｍｇ／ｋｇおよび４．０ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗである。より具体的には、パート２Ａでの試験処置は、以下の処置を含む：
アームＭ１：ＰＦ−０６８０４１０３が、３ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗで静脈内投与されるであろう；
アームＭ２：ＰＦ−０６８０４１０３が、４ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗで静脈内投与されるであろう；そして
アームＭ３：ＰＦ−０６８０４１０３が、４ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗで静脈内投与されるであろう。

パート２Ｂ−併用用量計画の拡大
パート２Ｂでは、１Ｌ設定でＨＲ陽性ＨＥＲ２ ＩＨＣ １＋またはＩＨＣ ２＋／ＩＳＨ− ＢＣを有する患者が、（現地および地域のガイドラインに従って）パルボシクリブおよびレトロゾールのＳＯＣ用量との併用で２８日サイクルにおいてＱ２Ｗで投与される選択されたＴ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣの用量（パート１Ｂ）を与えられた。パルボシクリブのＳＯＣ投与は、２８日サイクルにおいてであり、ＰＦ−０６８０４１０３ Ｑ２Ｗの用量レベルの選択は、パート１Ｂからの全ての利用可能な臨床、安全性、忍容性、予備的有効性およびＰＫデータに基づくであろう。ＰＦ−０６８０４１０３に関する予想されるパート２の併用用量は、２．７ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗである。

より具体的には、パート２Ｂにおける試験処置は、以下の通りである：
アームＣ１：ＰＦ−０６８０４１０３（ＴＢＤ）Ｑ２Ｗ ＋ パルボシクリブ（１２５ｍｇ） ＋ レトロゾール（２．５ｍｇ）Ｑ４Ｗが、静脈内投与されるであろう（表９）。

実施例２
抗ＨＥＲ２ Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣパート２試験（代替）：
単剤として（パート２Ｂ：アームＡ、Ｂ、ＣおよびＤ）および併用での（パート２Ｂ：アーム１、２および３）併用用量の発見（パート２Ａ）および用量の拡大
Ａ．概要：
パート２Ｂは、さらにパート１から選択された用量を単剤としておよび併用で以下の癌を有する患者においてさらに評価することもできる。

単剤：
アームＡ：ＨＥＲ２＋ ＢＣ（ＨＥＲ２ ＩＨＣ３＋またはＩＨＣ２＋ ＩＳＨ＋（インサイチュハイブリダイゼーション）ＢＣ；
アームＢ：ホルモン受容体（ＨＲ）＋ ＨＥＲ２ ＩＨＣ２＋ ＩＳＨ−または曖昧なＢＣ；
アームＣ：ＨＥＲ２＋（ＨＥＲ２ ＩＨＣ３＋またはＩＨＣ２＋ＩＳＨ＋）ＧＣまたはＨＥＲ２ ＩＨＣ２＋ＩＳＨ−または曖昧なＧＣ；および
アームＤ：ＮＳＣＬＣ（来た人全員）；ならびに
併用：
アーム１およびアーム２：“第１選択（１Ｌ）ＭＢＣ”：ＨＥＲ２＋；および
アーム３：“第１選択（１Ｌ）ＭＢＣ”：アジュバント処置の失敗、または新規ＭＢＣのどちらかを伴うＨＲ＋ ＨＥＲ２−ｍＢＣ；先行するＣＤＫ４／６阻害剤への曝露なし。

パート１からの単剤Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣ ＭＴＤ／ＲＰ２Ｄが、パート２の単剤用量拡大アーム試験（アームＡ、Ｂ、ＣおよびＤ）を開始するために用いられるであろう。加えて、併用試験におけるＴ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣの開始用量は、そのアームに応じて、パート１からのＭＴＤ／ＲＰ２ＤまたはＭＴＤ／ＲＰ２Ｄマイナス１の用量レベルに基づくであろう（表１０参照）。Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣの用量は、ｍＴＰＩ設計およびＤＬＴ基準および現れるデータ（示されている場合）に基づいて漸増または漸減し得る。

推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）は、第１相試験の結果に基づいてさらなる調査のために選択された用量である。ＭＴＤが、妥当な数の患者において長期投与が臨床的に実行可能であることが証明された場合、この用量が、通常はＲＰ２Ｄになる。ＭＴＤでのさらなる経験は、結果としてＭＴＤより低いＲＰ２Ｄ用量をもたらし得る。

Ｂ．患者集団
パート２に関する重要な包含基準は、以下の基準を含む：以下の癌を有する成人患者（年齢１８歳以上）：
アームＡ：乳癌：進行／切除不能または転移性ＨＥＲ２ 陽性（＋）ＢＣの組織学的または細胞学的診断。ＨＥＲ２陽性と分類された患者は、現地の標準治療の実施によって示されない場合を除き、併用または単剤としてのどちらかでのハーセプチン、ペルツズマブおよびアド−トラスツズマブ・エムタンシン（Ｔ−ＤＭ１）を含むＨＥＲ２＋乳癌における臨床的利益を提供することが知られている確立された療法に不応性でなければならず、またはその上で進行しており、またはそれに不耐性である。マルゲツキシマブまたはトラスツズマブ・デルクステカン（ＤＳ−８２０１）を含む他のモノクローナルＨＥＲ２標的化療法に基づく先行する処置は、許可される。

アームＢ：乳癌：進行／切除不能または転移性ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ＨＥＲ２ ＩＨＣ２＋／ＩＳＨ陰性（−）または曖昧である組織学的または細胞学的診断。ＨＲ＋（現地の基準と一致するアッセイを利用した直近の腫瘍生検に基づくエストロゲン受容体（ＥＲ）陽性および／またはプロゲステロン受容体陽性の腫瘍（１％以上の陽性染色された細胞）の文書による裏付けを含む）およびＨＥＲ２ ＩＨＣ＋／ＩＳＨ陰性（−）または曖昧（ｅｑｕｉｖｏｃａｌ）と分類された患者は、現地の標準治療の実施によって示されない、または許可されない場合を除き、抗ホルモン療法およびＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）４／６阻害剤を含むＨＲ＋乳癌における臨床的利益を提供することが知られている確立された療法に不応性でなければならず、またはその上で進行しており、またはそれに不耐性である。

アームＣ：胃癌：胃または食道胃接合部の進行性／切除不能または転移性のＨＥＲ２＋およびＨＥＲ２ ＩＨＣ２＋／ＩＳＨ陰性（−）または曖昧な腺癌の組織学的または細胞学的診断。患者は、胃または食道胃接合部の腺癌（胃癌または胃食道癌）の一次（第１選択）処置に関するトラスツズマブ＋シスプラチン／５−ＦＵ（フルオロウラシル）ベースの計画または標準療法に不応性でなければならず、またはその上で進行しており、またはそれに不耐性である。

食品医薬品局（ＦＤＡ）が承認した、または現地で検証された試験を使用した以前のＨＥＲ２陽性の検査結果（アームＡおよびアームＣ中のＨＥＲ２＋患者）は、受け入れられるであろう。

アームＤ：ＮＳＣＬＣ：進行したＮＳＣＬＣの組織学的または細胞学的な文書で裏付けられた診断。患者は、標準療法に従う抗ＰＤ−１（プログラムされた細胞死タンパク質１）／プログラムされた死のリガンド１（ＰＤ−Ｌ１）チェックポイント阻害剤を用いた処置に不応性でなければならず、またはその上で進行しており、またはそれに不耐性である：別途示されない限り、患者は、ＰＤ−Ｌ１発現が１％以上［腫瘍割合スコア≧１％］である場合、化学療法との併用またはまたは単剤療法としての抗ＰＤ−１／Ｌ１を用いて処置されていなければならない。ＥＧＦＲ変異およびＡＬＫ再配列を有する患者は、それぞれ先行するＥＧＦＲおよびＡＬＫ標的化療法を受けていなければならない。腫瘍がＴ７９０Ｍ変異陽性のＮＳＣＬＣである場合、患者は、オシメルチニブを与えられていなければならない。ＲＯＳ１変異陽性腫瘍を有する患者は、先行するクリゾチニブを与えられていなければならない。

患者は、彼らが以下の重要な除外基準を満たした場合、この試験から除外された：ステロイドを必要とする既知の症候性脳転移を有する患者、および処置開始の４週間以内の大手術または全身抗癌療法。

Ｃ．処置のスケジュール
パート２Ｂ：Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣ単剤用量の拡大
パート２の用量の拡大は、単剤として２１日サイクルでＭＴＤ／ＲＰ２Ｄで投与されたＴ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣを本明細書で記載される４つの別々の用量拡大アーム（アームＡ、Ｂ、ＣおよびＤ）において評価するであろう。

パート２Ａ：Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣの併用用量の発見
単剤Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣ ＭＴＤ／ＲＰ２Ｄがパート１で決定された後、パート２Ａへの登録が、パート２の単剤用量の拡大と並行して開始されるであろう。

パート２Ａは、ＨＥＲ２＋ ＢＣおよびＨＲ＋ ＨＥＲ２− ｍＢＣを有する女性における独立したアームにおいてペルツズマブ±ドセタキセルとの併用でのＴ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣ ＭＴＤ／ＲＰ２Ｄの用量（アーム１およびアーム２）ならびにＴ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣ ＋ パルボシクリブおよびレトロゾール（アーム３）をそれぞれ評価するであろう。３〜６人の患者がパート２Ａの各アームに登録されるであろうことおよび各アームは少なくとも３人のＤＬＴを評価可能な参加者を有するであろうことが、予想される。試験のこの部分の目的は、下記の患者集団における Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣの安全性および予備的な抗腫瘍活性を評価することである。

アーム１およびアーム２：“第１選択（１Ｌ）ＭＢＣ”：ＨＥＲ２＋；ならびに
アーム３：“第１選択（１Ｌ）ＭＢＣ”：ＨＲ＋ ＨＥＲ２− ｍＢＣ、アジュバント処置の失敗または新規のＭＢＣのどちらかを有する；先行するＣＤＫ４／６阻害剤への曝露がない。

用量およびスケジュール：
Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣは、２１日ごとに（Ｑ３Ｗ）静脈内注入として投与されると考えられ、アームごとの併用薬物は、表１０．パート２Ａ用量発見併用アーム（Ｄｏｓｅ Ｆｉｎｄｉｎｇ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ａｒｍｓ）に関する提案された用量レベルに基づいて投与されるであろう。

パート２Ｂ：Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣ併用用量の拡大
パート２Ｂ／アーム１およびアーム２ − ＨＥＲ２＋局所進行性またはｍＢＣにおけるペルツズマブ±ドセタキセルとの併用でのＴ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣ （第１選択設定）
Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣは、パート２Ａでアーム１およびアーム２においてそれぞれＨＥＲ２＋進行性またはｍＢＣを有する患者において決定された用量でペルツズマブ＋または−ドセタキセルとの併用で評価されるであろう。以前に進行性設定または転移性設定の全身性抗癌療法を受けたことがない患者が、登録されるであろう。それぞれのアームは、３０人に至るまでの患者を登録するであろう。

投与計画：ペルツズマブ ＋ Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣ ＋／− ドセタキセル（表１１）：
１日目にペルツズマブ８４０ｍｇ ＩＶ、その後４２０ｍｇ ＩＶ；
Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣ ＲＰ２Ｄ ＩＶ １日目
−２１日ごとのサイクル
ペルツズマブが、最初に与えられ、続いてＴ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣ ドセタキセル ７５ｍｇ／ｍ２ Ｑ３Ｗが、与えられるであろう
パート２Ｂ／アーム３ − ＨＲ＋ ＨＥＲ２−もしくはＨＥＲ２ｌｏ局所進行性またはｍＢＣにおけるパルボシクリブ＋レトロゾールとの併用でのＴ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣ（第１選択設定）
Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣは、ＨＲ＋ ＨＥＲ２−進行性またはｍＢＣを有する患者において、パート２Ａで決定された用量でパルボシクリブ＋レトロゾールとの併用で評価されるであろう。以前に進行性または転移性設定の全身性抗癌療法を受けたことがない患者が、登録されるであろう。このアームは、３０人に至るまでの患者を登録するであろう。

投与計画：レトロゾール＋パルボシクリブ＋ＮＧ ＨＥＲ２ ＡＤＣ（表１１）：
１〜２８日目にレトロゾール２．５ｍｇ ＰＯ ＱＤ；
パルボシクリブ１２５ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ＱＤを３週間
−レトロゾールおよびパルボシクリブを２８日ごとに繰り返す；
ＮＧ ＨＥＲ２ ＡＤＣ ＲＰ２Ｄ ＩＶ １日目
−１４日ごとのサイクル。

パルボシクリブおよびレトロゾールの投与は、注入の開始とほぼ同時に行われるべきである。
用量およびスケジュールに関する情報に関して、下記の表１１を参照。

実施例３
治験用製品供給の剤形、包装および投与
Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣ
Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣは、再構成および静脈内投与のための粉末として与えられる。各バイアルは、４０ｍｇのＴ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣを収容しており、コーティングされた栓およびオーバーシールで密封されており、現地の規制要件に従ってラベルが貼られている。

Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣは、各２１日サイクルの１日目に投与されるであろう。サイクルは、１日目の用量から次の１日目の用量までの時間として定義される。処置の遅れがなければ、１サイクルは、２１日であろう。加えて、代替の投与スケジュールが、評価され得る。

Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１ ＡＤＣは、外来患者扱いでおおよそ６０分（±１５分）かけて静脈内投与されるであろう。
全ての患者に前投薬を組み込む決定は、治験依頼者および治験責任医師の間での協議の後なされるであろう。患者は、各ＰＦ−０６８０４１０３投与のおおよそ０．５〜２時間前にアセトアミノフェンおよびジフェンヒドラミン（または他の抗ヒスタミン剤）で前処置されるべきである。

提案される開始用量は、ＩＶまたは経口での６５０ｍｇ〜１０００ｍｇアセトアミノフェンおよび５０ｍｇジフェンヒドラミン（または他の抗ヒスタミン剤の同等量）である。アセトアミノフェンの２回の追加の用量が、初回の前処置後おおよそ４〜６時間ごとに、または必要に応じて投与されることができる。

パルボシクリブおよびレトロゾールと併用する場合、ＰＦ−０６８０４１０３に関する処置スケジュール（処置に関するサイクルおよび日）は、パルボシクリブの処置スケジュールに従うべきである。

ペルツズマブ
ペルツズマブの４２０ｍｇの輸液用濃縮物は、透明〜わずかに乳白色（ｏｐａｌｅｓｃｅｎｔ）の、無色〜淡黄色の液体である。１つの濃縮物の１４ｍｌバイアルは、４２０ｍｇのペルツズマブを３０ｍｇ／ｍｌの濃度で収容している。

ペルツズマブの初回用量は、６０分間の静脈内注入として投与される８４０ｍｇであり、その後に続いて３週間ごとに４２０ｍｇが３０〜６０分間の静脈内注入として投与される。

ドセタキセル
ドセタキセルは、無菌、非発熱性であり、２０ｍｇ（０．５ｍＬ）または８０ｍｇ（２ｍＬ）のドセタキセル（無水）を収容する単回用量バイアルで入手可能であり、使用前に希釈を必要とする。無菌、非発熱性の単回用量希釈剤が、その目的のために供給されている。希釈剤は、注射用水中１３％エタノールを含有しており、バイアル中で供給される。

ドセタキセルは、７５ｍｇ／ｍ２の開始用量で３週間ごとに静脈内投与されるであろう。総ドセタキセル用量は、１時間の静脈内注入として投与されるであろう。ドセタキセルの用量は、体表面積（ｍｇ／ｍ２）を用いて計算されるであろう。

ドセタキセルは、その現地の処方情報を遵守して使用されなければならず、適切な患者が試験に登録されていることを確実にするために再調査されるべきである。
全ての患者は、施設の慣習に従って、体液貯留および過敏性反応の発生率および重症度を低減するために予防的な前投薬を受けなければならない。各化学療法の投与前の提案される前投薬計画は、１日２回の経口デキサメタゾン８ｍｇまたはドセタキセル投与の１日前に開始して３日間与えられる等しい効力の用量の経口プレドニゾンもしくはプレドニゾロンもしくはメチルプレドニゾロンからなる。

総ドセタキセル用量は、各サイクルの１日目に１時間の注入として投与されるであろう。
パルボシクリブ
パルボシクリブは、現地の規制要件に従ってラベルが貼られた高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトル中の１２５ｍｇカプセルとして供給されるであろう。１００ｍｇおよび７５ｍｇのカプセルが、用量低減のために利用可能であろう。

患者は、パルボシクリブカプセルを丸ごと飲み込むように、そして飲み込む前にそれらを操作したり噛んだりしないように指示されるべきである。カプセルは、それが破れている、割れている、または他の点で完全ではない場合、摂取されるべきではない。患者は、毎日おおよそ同じ時間に彼らの用量を服用するように促されるべきである。患者は、毎日の投与を患者の日誌に記録するように指示されるべきである。

患者は、パルボシクリブを食物と共に服用するべきである。パルボシクリブは、それぞれの２８日サイクルに関して、１日１回２１日間経口投与された後、７日間休薬（ｏｆｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）されるであろう。

レトロゾール
推奨される用量は、食事と共に、または食事を伴わずに１〜２８日目に継続して１日１回投与される２．５ｍｇ錠剤１錠である。

Claims (50)

1. 患者における癌の処置における使用のための抗ＨＥＲ２抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、該ＡＤＣが、抗癌薬にコンジュゲートされた抗ＨＥＲ２抗体を含み、かつ該抗ＨＥＲ２ ＡＤＣが、少なくとも毎週２回、少なくとも毎週（ＱＷ）、少なくとも２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）、少なくとも３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）または少なくとも４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）投与される、前記抗ＨＥＲ２ ＡＤＣ。
2. 請求項１に記載の使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣであって、該抗ＨＥＲ２ ＡＤＣが、３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）投与される、前記抗ＨＥＲ２ ＡＤＣ。
3. 請求項１または２に記載の使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣであって、該抗ＨＥＲ２ ＡＤＣが、約０．０１０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１０ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇまたは約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約０．５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、前記抗ＨＥＲ２ ＡＤＣ。
4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣであって、該抗ＨＥＲ２ ＡＤＣが、少なくとも０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、０．５０、０．５５、０．６０、０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．９５、１．００、１．１０、１．２０、１．３０、１．４０、１．５０、２．００、２．５０、２．７０、３．００、３．５０、４．００、４．５０、５．００、５．５０、６．００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、前記抗ＨＥＲ２ ＡＤＣ。
5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣであって、該抗ＨＥＲ２ ＡＤＣが、約０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇ、１．２０ｍｇ／ｋｇ、２．００ｍｇ／ｋｇ、２．７０ｍｇ／ｋｇ、３．００ｍｇ／ｋｇ、４．００ｍｇ／ｋｇ、５．００ｍｇ／ｋｇまたは６．００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、前記抗ＨＥＲ２ ＡＤＣ。
6. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣであって、該抗ＨＥＲ２ ＡＤＣが、約０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇ、１．２０ｍｇ／ｋｇ、２．００ｍｇ／ｋｇ、２．７０ｍｇ／ｋｇ、３．００ｍｇ／ｋｇ、４．００ｍｇ／ｋｇ、５．００ｍｇ／ｋｇまたは６．００ｍｇ／ｋｇの用量で３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）投与される、前記抗ＨＥＲ２ ＡＤＣ。
7. 請求項６に記載の使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣであって、該抗ＨＥＲ２ ＡＤＣが、約３．００ｍｇ／ｋｇ、４．００ｍｇ／ｋｇ、５．００ｍｇ／ｋｇまたは６．００ｍｇ／ｋｇの用量で３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）投与される、前記抗ＨＥＲ２ ＡＤＣ。
8. 請求項７に記載の使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣであって、該抗ＨＥＲ２ ＡＤＣが、約４．００ｍｇ／ｋｇの用量で３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）投与される、前記抗ＨＥＲ２ ＡＤＣ。
9. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣであって、該抗ＨＥＲ２ ＡＤＣが、静脈内に、皮下に、筋内に、ボーラス注射により、脳内に、または持続放出により投与される、前記抗ＨＥＲ２ ＡＤＣ。
10. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣであって、該抗ＨＥＲ２ ＡＤＣが、医薬組成物中に配合される、前記抗ＨＥＲ２ ＡＤＣ。
11. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣであって、該抗体が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、前記抗ＨＥＲ２ ＡＤＣ。
12. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣであって、該抗ＨＥＲ２ ＡＤＣが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含む重鎖タンパク質からの３つのＣＤＲおよびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６のアミノ酸配列を含む軽鎖タンパク質からの３つのＣＤＲを含む、前記抗ＨＥＲ２ ＡＤＣ。
13. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣであって、該抗体が、Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）である、前記抗ＨＥＲ２ ＡＤＣ。
14. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣであって、該抗ＨＥＲ２ ＡＤＣが、さらに該抗体を該抗癌薬に連結するリンカー部分を含む、前記抗ＨＥＲ２ ＡＤＣ。
15. 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣであって、該抗癌薬が、２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（０１０１）である、前記抗ＨＥＲ２ ＡＤＣ。
16. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣであって、該リンカーが、マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ｖｃ）である、前記抗ＨＥＲ２ ＡＤＣ。
17. 請求項１〜１６のいずれか１項に記載の使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣであって、該抗ＨＥＲ２ ＡＤＣが、Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１である、前記抗ＨＥＲ２ ＡＤＣ。
18. 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣであって、該癌が、ＨＥＲ２の過剰発現により特性付けられる、前記抗ＨＥＲ２ ＡＤＣ。
19. 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣであって、該癌が、ホルモン受容体陽性である、前記抗ＨＥＲ２ ＡＤＣ。
20. 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣであって、該癌が、乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体陰性乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、卵巣癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、尿路上皮癌、膵臓癌、唾液腺癌および脳癌またはそれらの転移である、前記抗ＨＥＲ２ ＡＤＣ。
21. 請求項１９に記載の使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣであって、該癌が、乳癌、胃癌またはＮＳＣＬＣである、前記抗ＨＥＲ２ ＡＤＣ。
22. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣであって、該処置が、結果として抗ＨＥＲ２ ＡＤＣの初回投与前の患者における腫瘍サイズと比較して少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または１００％の腫瘍サイズの減少をもたらす、前記抗ＨＥＲ２ ＡＤＣ。
23. 請求項１〜２２のいずれか１項に記載の使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣであって、該処置が、最初の処置である、前記抗ＨＥＲ２ ＡＤＣ。
24. 請求項１〜２２のいずれか１項に記載の使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣであって、該癌が、従来の療法に反応しない、前記抗ＨＥＲ２ ＡＤＣ。
25. 請求項１〜２４のいずれか１項に記載の使用のための抗ＨＥＲ２ ＡＤＣであって、該患者が、ヒトである、前記抗ＨＥＲ２ ＡＤＣ。
26. 癌を有する患者の処置のための方法であって、該患者に有効量の抗ＨＥＲ２ ＡＤＣを少なくとも毎週２回、少なくとも毎週（ＱＷ）、少なくとも２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）、少なくとも３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）または少なくとも４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）投与することを含み、該抗ＨＥＲ２ ＡＤＣが、抗癌薬にコンジュゲートされた抗ＨＥＲ２抗体を含む、前記方法。
27. 請求項２６に記載の方法であって、該抗ＨＥＲ２ ＡＤＣが、３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）投与される、前記方法。
28. 請求項２６または２７に記載の方法であって、該抗ＨＥＲ２ ＡＤＣが、約０．０１０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１０ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇまたは約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約０．５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、前記方法。
29. 請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の方法であって、該抗ＨＥＲ２ ＡＤＣが、０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、０．５０、０．５５、０．６０、０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．９５、１．００、１．１０、１．２０、１．３０、１．４０、１．５０、２．００、２．５０、２．７０、３．００、３．５０、４．００、４．５０、５．００、５．５０、６．００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、前記方法。
30. 請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の方法であって、該抗ＨＥＲ２ ＡＤＣが、約０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇ、１．２０ｍｇ／ｋｇ、２．００ｍｇ／ｋｇ、２．７０ｍｇ／ｋｇ、３．００ｍｇ／ｋｇ、４．００ｍｇ／ｋｇ、５．００ｍｇ／ｋｇまたは６．００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、前記方法。
31. 請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の方法であって、該抗ＨＥＲ２ ＡＤＣが、約０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇ、１．２０ｍｇ／ｋｇ、２．００ｍｇ／ｋｇ、２．７０ｍｇ／ｋｇ、３．００ｍｇ／ｋｇ、４．００ｍｇ／ｋｇ、５．００ｍｇ／ｋｇまたは６．００ｍｇ／ｋｇの用量で３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）投与される、前記方法。
32. 請求項３１に記載の方法であって、該抗ＨＥＲ２ ＡＤＣが、約３．００ｍｇ／ｋｇ、４．００ｍｇ／ｋｇ、５．００ｍｇ／ｋｇまたは６．００ｍｇ／ｋｇの用量で３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）投与される、前記方法。
33. 請求項３２に記載の方法であって、該抗ＨＥＲ２ ＡＤＣが、約４．００ｍｇ／ｋｇの用量で３週間ごとに（Ｑ３Ｗ）投与される、前記方法。
34. 請求項２６〜３３のいずれか１項に記載の方法であって、該抗ＨＥＲ２ ＡＤＣが、静脈内に、皮下に、筋内に、ボーラス注射により、脳内に、または持続放出により投与される、前記方法。
35. 請求項２６〜３４のいずれか１項に記載の方法であって、該抗ＨＥＲ２ ＡＤＣが、医薬組成物中に配合される、前記方法。
36. 請求項２６〜３５のいずれか１項に記載の方法であって、該抗体が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２において示されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３において示されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４において示されるアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３ならびに／またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８において示されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９において示されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０において示されるアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、前記方法。
37. 請求項２６〜３６のいずれか１項に記載の方法であって、該抗体が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４において示されるアミノ酸配列を有する重鎖タンパク質およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６において示されるアミノ酸配列を有する軽鎖タンパク質を含む、前記方法。
38. 請求項２６〜３７のいずれか１項に記載の方法であって、該抗体が、Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）である、前記方法。
39. 請求項２６〜３９のいずれか１項に記載の方法であって、該抗癌薬が、２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（０１０１）である、前記方法。
40. 請求項２６〜３９のいずれか１項に記載の方法であって、該抗ＨＥＲ２ ＡＤＣが、さらにリンカーを含む、前記方法。
41. 請求項４０に記載の方法であって、該リンカーが、マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ｖｃ）である、前記方法。
42. 請求項２６〜４１のいずれか１項に記載の方法であって、該抗ＨＥＲ２ ＡＤＣが、Ｔ（ｋＫ１８３Ｃ＋Ｋ２９０Ｃ）−ｖｃ０１０１である、前記方法。
43. 請求項２６〜４２のいずれか１項に記載の方法であって、該癌が、ＨＥＲ２の過剰発現により特性付けられる、前記方法。
44. 請求項２６〜４２のいずれか１項に記載の方法であって、該癌が、ホルモン受容体陽性である、前記方法。
45. 請求項２６〜４４のいずれか１項に記載の方法であって、該癌が、乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体陰性乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、卵巣癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、尿路上皮癌、膵臓癌、唾液腺癌および脳癌またはそれらの転移である、前記方法。
46. 請求項４４に記載の方法であって、該癌が、乳癌、胃癌またはＮＳＣＬＣである、前記方法。
47. 請求項２６〜４６のいずれか１項に記載の方法であって、該処置が、結果として抗ＨＥＲ２ ＡＤＣの初回投与前の患者における腫瘍サイズと比較して少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または１００％の腫瘍サイズの減少をもたらす、前記方法。
48. 請求項２６〜４７のいずれか１項に記載の方法であって、該処置が、最初の処置である、前記方法。
49. 請求項２６〜４８のいずれか１項に記載の方法であって、該癌が、従来の療法に反応しない、前記方法。
50. 請求項２６〜４９のいずれか１項に記載の方法であって、該患者が、ヒトである、前記方法。

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