CN114845738A - 使用位点特异性her2抗体-药物缀合物的治疗 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了利用抗HER2抗体‑药物缀合物(ADC)治疗患有癌症(特别是表达HER2的癌症)的患者的给药方案。本公开进一步提供了治疗患有癌症的患者的方法，其中施用抗HER2ADC。在一个实施方案中，抗HER2ADC是T(kK183C+K290C)‑vc0101(PF‑06804103)，其中抗体T(kK183C+K290C)经由可切割的接头马来酰亚胺基己酰基‑缬氨酸‑瓜氨酸‑对氨基苄氧基羰基(也称为“vc”)连接于奥瑞他汀药物2‑甲基丙氨酰‑N‑[(3R,4S,5S)‑3‑甲氧基‑1‑{(2S)‑2‑[(1R,2R)‑1‑甲氧基‑2‑甲基‑3‑氧代‑3‑{[(1S)‑2‑苯基‑1‑(1,3‑噻唑‑2‑基)乙基]氨基}丙基]吡咯烷‑1‑基}‑5‑甲基‑1‑氧代庚烷‑4‑基]‑N‑甲基‑L‑缬氨酰胺(也称为“0101”)。

Description

使用位点特异性HER2抗体-药物缀合物的治疗
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年12月20日提交的美国临时申请号62/952,159和于2020年5月27日提交的美国临时申请号63/030,463的权益。每个临时申请的公开内容通过引用以其整体并入本文。
序列表的引用
序列表在此作为文本文件“PC72533ASEQLISTING_ST25.txt”提供，其创建于2020年11月12日，大小为32KB。文本文件的内容通过引用以其整体并入本文。
发明背景
本发明涉及用于治疗患有癌症(特别是表达人表皮生长因子受体2(HER2)的癌症)的患者的治疗方案。主题治疗方案涉及向有需要的患者施用HER2抗体-药物缀合物(ADC)。
HER2，又被称为ErbB2、p185和CD340，是参与各种细胞功能调节的受体酪氨酸激酶。在乳腺癌和卵巢癌中观察到编码HER2的基因扩增以及由此引起的受体过表达，并且其与不良预后相关(Slamon等人,1987,Science235(4785):177-82；Slamon等人,1989,Science 244:707-12；Anbazhagan等人,1991,Annals Oncology 2(1):47-53；Andrulis等人,1998,J Clinical Oncology16(4):1340-9)。在其他肿瘤类型包括胃癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、结肠癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、前列腺癌和宫颈癌中，也观察到HER2的过表达(经常但不一定是由于基因扩增)(Scholl等人,2001,Annals Oncology 12(Suppl.1):S81-7；Menard等人,2001,Ann Oncol 12(Suppl 1):S15-9；Martin等人,2014,Future Oncology10:1469-86)。
已经批准将HER2特异性单克隆抗体用于治疗HER2阳性癌症，如曲妥珠单抗(Trastuzumab)和帕妥珠单抗(pertuzumab)。曲妥珠单抗(商品名赫赛汀Herceptin)是与HER2胞外结构域结合的人源化单克隆抗体(Carter等人1992,PNAS 89:4285-9和美国专利号5,821,337)。曲妥珠单抗经批准用于治疗具有肿瘤过表达HER2蛋白的转移性乳腺癌患者。尽管曲妥珠单抗在治疗已经接受过广泛在先抗癌治疗的HER2过表达乳腺癌患者方面是突破，但该人群中的部分患者对曲妥珠单抗治疗不能应答、应答不佳或对曲妥珠单抗治疗产生抗性。曲妥珠单抗也已经监管机构批准用于治疗HER2阳性胃癌：曲妥珠单抗。然而，该批准是针对与顺铂和氟嘧啶(化疗)的组合治疗，并且与单独化疗相比中位生存期仅增加2个月。帕妥珠单抗(又被称为2C4，商品名Perjeta)是与曲妥珠单抗和多西他赛(docetaxel)组合用于治疗转移性HER2阳性乳腺癌的单克隆抗体。它还在同一组合中用作早期HER2阳性乳腺癌的新辅助疗法。
尽管这些HER2靶向疗法已改变了HER2阳性乳腺癌的临床实践并带来生存益处，但并非所有患者都对这些疗法有应答。此外，最初对治疗有应答的绝大多数患者最终会复发。这被认为是由于乳腺癌中HER2表达的高度瘤内异质性以及当前抗HER2治疗剂在表达相对低水平HER2的肿瘤细胞中没有疗效所致。已经投入大量精力来开发更好的抗HER2药剂，以杀死表达广泛HER2的癌细胞群。鉴于开发治疗HER2水平相对较低的肿瘤的疗法尚无临床成功，这仍然是高度未满足的医疗需求领域。
ADC是使用特异性靶向肿瘤相关抗原的抗体作为媒介物将共价附接的小分子毒素递送至癌细胞中的一类药物。曲妥珠单抗美坦新(emtansine)(又被称为ado-曲妥珠单抗美坦新、曲妥珠单抗-DM1或T-DM1；商品名
Figure BDA0003702195950000021
)是由曲妥珠单抗经由稳定的硫醚接头MCC(4-[N-马来酰亚胺甲基]环己烷-1-羧酸盐)缀合至美登素类(maytansinoid)药剂DM1组成的抗体药物缀合物(Lewis等人，2008，Cancer Res.68:9280-90；Krop等人，2010，J ClinOncol.28:2698-2704；美国专利号8,337,856)。其经批准用于治疗以前接受过曲妥珠单抗和紫杉烷药物治疗并变得曲妥珠单抗难治性的患者中的HER2阳性转移性乳腺癌。如利用曲妥珠单抗所见，HER2过表达的乳腺癌人群中存在未体验采用曲妥珠单抗美坦新的成功长期治疗的部分患者。
因此，对于那些对曲妥珠单抗和/或曲妥珠单抗美坦新治疗无应答、应答不佳或变得抗性的具有HER2过表达肿瘤或其他与HER2过表达相关的疾病的患者，存在进一步的HER2导向的癌症治疗的重要临床需求。
发明概述
本公开提供了利用包含与抗癌症药物连接的抗HER2抗体的抗HER2抗体-药物缀合物(ADC)，治疗或预防癌症(如，表达HER2的癌症)的给药方案。在本发明的一些方面，给药方案包括至少每周两次、至少每周一次(QW)、至少每2周一次(Q2W)、至少每3周一次(Q3W)或至少每4周一次(Q4W)向患者施用有效量的抗HER2 ADC。在一些特定方面，本公开提供了包括每3周一次(Q3W)向患者施用有效量的抗HER2 ADC的给药方案。
本公开还提供了用于治疗或预防癌症(如，表达HER2的癌症)的方法，其包括向患者施用有效量的抗HER2抗体-药物缀合物。在一些方面，该方法包括至少每周两次、至少每周一次(QW)、至少每2周一次(Q2W)、至少每3周一次(Q3W)或至少每4周一次(Q4W)向患者施用有效量的抗HER2抗体-药物缀合物。在一些特定方面，该方法包括每3周一次(Q3W)向患者施用有效量的抗HER2抗体-药物缀合物(ADC)。
本公开还提供了抗HER2 ADC用于治疗或预防癌症(如，表达HER2的癌症)。本公开还提供了抗HER2 ADC在治疗或预防癌症和/或表达HER2的癌症中的用途。本公开还提供抗HER2 ADC在制备用于治疗或预防癌症(如，表达HER2的癌症)的药物中的用途。本公开还提供了包含抗HER2 ADC的药物组合物用于治疗或预防癌症(如，表达HER2的癌症)。
在本发明的一些方面，考虑施用或使用包含抗HER2抗体-药物缀合物的药物组合物或制剂。
本公开还提供了配制为药物组合物的抗HER2 ADC。本公开还提供了制备和制造抗HER2 ADC和包含其的药物组合物的方法。本公开还提供了包含本文公开的药物组合物的制品和试剂盒。
在本发明的一些方面，抗HER2 ADC以约0.10mg/kg至约10mg/kg的剂量或这些值之间的任何剂量范围施用。在本发明的另一方面，抗HER2 ADC以约0.10mg/kg至约5mg/kg、约0.10mg/kg至约1mg/kg、或约0.10mg/kg至约0.50mg/kg的剂量施用。在本发明的一些方面，抗HER2 ADC以至少0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.95、1.00、1.10、1.20、1.30、1.40、1.50、2.00、2.50、3.00、3.50、4.00、4.50、5.00、5.50、6.00mg/kg的剂量施用。在本发明的一些方面，特别考虑的是约0.15mg/kg、0.50mg/kg、1.20mg/kg、2.00mg/kg、3.00mg/kg、4.00mg/kg、5.00mg/kg、或6.00mg/kg的剂量。在本发明的特定方面，抗HER2ADC以约0.15mg/kg、0.50mg/kg、1.20mg/kg、2.00mg/kg、2.70mg/kg、3.00mg/kg、4.00mg/kg、5.00mg/kg或6.00mg/kg的剂量每3周一次(Q3W)施用。
在本发明的一些方面，本公开的抗HER2 ADC包含抗体，所述抗体包含来自具有SEQID NO:1所示氨基酸序列的重链可变区(VH)的三个CDR和来自具有SEQ ID NO:7所示氨基酸序列的轻链可变区(VL)的三个CDR。在本发明的另一方面，抗HER2 ADC包含抗体，所述抗体包含具有SEQ ID NO:2所示氨基酸序列的VH CDR1，具有SEQ ID NO:3所示氨基酸序列的VHCDR2，和具有SEQ ID NO:4所示氨基酸序列的VH CDR3，和/或具有SEQ ID NO:8所示氨基酸序列的VL CDR1，VL CDR2具有SEQ ID NO:9所示氨基酸序列的VL CDR3和具有SEQ ID NO:10所示氨基酸序列的VL CDR3。在本发明的一些方面，抗HER2 ADC包含抗体，所述抗体包含具有SEQ ID NO:14所示氨基酸序列的重链蛋白和具有SEQ ID NO:16所示氨基酸序列的轻链蛋白。在本发明的特定方面，抗HER2 ADC包含命名为T(kK183C+K290C)的抗体，其描述于美国专利公开号2017/0151341和国际专利申请公开号WO2017/093844中，各专利通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，ADC的抗癌症药物是奥瑞他汀(auristatin)药物2-甲基丙氨酰-N-[(3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-{[(1S)-2-苯基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基}丙基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基]-N-甲基-L-缬氨酰胺(又被称为“0101”))(下文表2)。在其他实施方案中，抗体经由接头与抗癌症药物连接。在特定实施方案中，接头是可切割接头马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基羰基(又被称为“vc”)(下文表2)。在特定实施方案中，抗HER2 ADC是T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC(见图1)。
在本发明的一些方面，利用本发明的HER2 ADC治疗的表达HER2的癌症可以以高、中或低水平表达HER2。在一些实施方案中，待治疗的癌症对单独使用或与紫杉烷组合使用的曲妥珠单抗和/或曲妥珠单抗美坦新(T-DM1)的治疗具有抗性、难治性和/或从其复发。待治疗的癌症包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、食道癌、结肠直肠癌、尿路上皮癌、胰腺癌、唾液腺癌和脑癌或上述癌症的转移瘤。在更具体的实施方案中，乳腺癌是激素受体阳性乳腺癌、雌激素受体和孕酮受体阴性乳腺癌或三阴性乳腺癌(TNBC)。在另一实施方案中，肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。
附图简述
图1提供了抗HER2免疫球蛋白G1 ADC，T(kK183C+K290C)-vc0101的结构，其包含抗HER2抗体T(kK183C+K290C)和带有vc接头的0101有效载荷。每个黑色圆圈代表与单克隆抗体缀合的接头/有效载荷。加下划线的实体由发生缀合的抗体上的氨基酸残基提供。
图2提供了ADC，T(kK183C+K290C)-vc0101(PF-06804103)的总体临床研究设计。
图3提供了施用T(kK183C+K290C)-vc0101(本文中又被称为“PF-06804103”)的患有胃和食道交界处癌或乳腺癌的应答可评估的患者中肿瘤大小的最佳百分比变化。基于RECIST标准。不包括仅具有非靶病变的两名应答可评估的患者。图例：θ＝乳腺癌；＝胃和食道交界处癌；并且对于PF-06804103治疗组：A＝0.15mg/kg；B＝0.5mg/kg；C＝1.2mg/kg；D＝2.0mg/kg；E＝3.0mg/kg；F＝4.0mg/kg；和G＝5.0mg/kg。
图4A和图4B提供了第1周期期间ADC T(kK183C+K290C)-vc0101(PF-06804103)(图4A)和未缀合有效载荷(0101)(图4B)的PK谱。PF-06804103治疗组的图例：A＝0.15mg/kg；B＝0.5mg/kg；C＝1.2mg/kg；D＝2.0mg/kg；E＝3.0mg/kg；F＝4.0mg/kg；和G＝5.0mg/kg。
发明详述
本公开提供了利用抗HER2 ADC或包含其的药物组合物治疗或预防癌症和/或表达HER2的癌症的给药方案。在本发明的一些方面，给药方案包括至少每周两次、至少每周一次(QW)、至少每2周一次(Q2W)、至少每3周一次(Q3W)、或至少每4周一次(Q4W)向患者施用有效量的抗HER2 ADC。在本发明的一些特定方面，给药方案可包括每3周一次(Q3W)向患者施用有效量的抗HER2 ADC。在本发明的一些特定方面，给药方案的功效可通过测量与初始施用抗HER2 ADC之前患者的肿瘤大小相比肿瘤大小的减小来确定。例如，肿瘤的大小可减小至少1％、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或高达100％，或直至肿瘤不再可检测到的程度。本公开还提供了用于治疗或预防癌症和/或表达HER2的癌症的方法，包括将抗HER2 ADC或包含其的药物组合物施用于患者。本公开进一步提供了用于治疗或预防癌症和/或表达HER2的癌症的方法，其中将抗HER2 ADC或包含其的药物组合物每3周一次(Q3W)静脉内施用于患者。
本公开还提供了抗HER2 ADC和包含其的药物组合物用于治疗或预防癌症和/或表达HER2的癌症。本公开进一步提供了抗HER2 ADC或包含其的药物组合物用于治疗或预防癌症和/或表达HER2的癌症，其中将抗HER2ADC或包含其的药物组合物每3周一次(Q3W)静脉内施用于患者。
本公开还提供了抗HER2 ADC或包含其的药物组合物在用于癌症和/或表达HER2的癌症的给药方案、治疗或预防中的用途。本公开进一步提供了抗HER2 ADC或包含其的药物组合物在用于治疗或预防癌症和/或表达HER2的癌症的用途，其中将抗HER2 ADC或包含其的药物组合物每3周一次(Q3W)静脉内施用于患者。
本公开还提供了抗HER2 ADC在制备用于治疗或预防癌症和/或表达HER2的癌症的药物中的用途。
本公开还提供了包含抗HER2 ADC的药物组合物用于治疗或预防癌症和/或表达HER2的癌症。
本公开还提供了抗HER2 ADC和包含其的药物组合物用于治疗或预防患者中与HER2表达相关的病况。与HER2表达相关的病况包括但不限于HER2表达异常、HER2表达改变或异常、HER2过表达和增殖性病症(如，癌症)。
本公开还提供了用于治疗或预防患者中与HER2表达相关的病况的方法，包括将抗HER2 ADC或包含其的药物组合物施用于患者。
本公开还提供了抗HER2 ADC或包含其的药物组合物用于治疗或预防患者中与HER2表达相关的病况的用途。
本公开还提供了抗HER2 ADC在制备用于治疗或预防患者中与HER2表达相关的病况的药物中的用途。
本发明还提供了药物组合物用于治疗或预防患者中与HER2表达相关的病况。
本公开还提供了抗HER2 ADC和包含其的药物组合物用于抑制患者中表达HER2的肿瘤的生长或进展。
本公开还提供了用于抑制患者中表达HER2的肿瘤生长或进展的方法，包括将抗HER2 ADC或包含其的药物组合物施用于患者。
本公开还提供了抗HER2 ADC或包含其的药物组合物用于抑制患者中表达HER2的肿瘤生长或进展的用途。
本公开还提供了抗HER2 ADC在制备用于抑制表达HER2的肿瘤生长或进展的药物中的用途。
本公开还提供了包含抗HER2 ADC的药物组合物用于抑制表达HER2的肿瘤生长或进展。
本公开还提供了抗HER2 ADC和包含其的药物组合物用于抑制患者中表达HER2的癌细胞的转移。
本公开还提供了用于抑制患者中表达HER2的癌细胞的转移的方法，包括将抗HER2ADC或包含其的药物组合物施用于患者。
本公开还提供了抗HER2 ADC或包含其的药物组合物用于抑制患者中表达HER2的癌细胞转移的用途。
本公开还提供抗HER2 ADC在制备用于抑制表达HER2的癌细胞转移的药物中的用途。
本公开还提供了包含抗HER2 ADC的药物组合物用于抑制表达HER2的癌细胞转移。
本公开还提供了抗HER2 ADC和包含其的药物组合物用于诱导患者中表达HER2的肿瘤的消退。
本公开还提供了用于诱导患者中表达HER2的肿瘤的消退的方法，包括将抗HER2ADC或包含其的药物组合物施用于患者。
本公开还提供了抗HER2 ADC或包含其的药物组合物用于诱导患者中表达HER2的肿瘤消退的用途。
本公开还提供了抗HER2 ADC在制备用于诱导表达HER2的肿瘤消退的药物中的用途。
本公开还提供了包含抗HER2 ADC的药物组合物用于诱导表达HER2的肿瘤消退。
本公开还提供了配制为药物组合物的抗HER2 ADC。本公开还提供了制备和制造抗HER2 ADC和包含其的药物组合物的方法。本公开还提供了包含本文公开的药物组合物的制品和试剂盒。
通用技术
除非另有说明，本发明的实践将采用分子生物学(包括重组技术)、微生物学、细胞生物学、生物化学和免疫学的常规技术，这些都在本领域的技术范围内。这类技术在文献中有充分解释，例如Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第2版(Sambrook等人,1989)Cold Spring Harbor Press；Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait,编,1984)；Methodsin Molecular Biology,Humana Press；Cell Biology:A Laboratory Notebook(J.E.Gellis,编,1998)Academic Press；Animal Cell Culture(RI.Freshney,编,1987)；Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P.Mather和P.E.Roberts,1998)PlenumPress；Cell and Tissue Culture:Laboratory Procedures(A.Doyle,J.B.Griffiths和D.G.Newell,编,1993-1998)J.Wiley and Sons；Methods in Enzymology(AcademicPress,Inc.)；Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weir和C.C.Blackwell,编)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller和M.P.Calos,编,1987)；Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel等人,编,1987)；PCR:ThePolymerase Chain Reaction,(Mullis等人编,1994)；Current Protocols in Immunology(J.E.Coligan等人编,1991)；Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons,1999)；lmmunobiology(C.A.Janeway和P.Travers,1997)；Antibodies(P.Finch,1997)；Antibodies:a practical approach(D.Catty编,IRL Press,1988-1989)；Monoclonalantibodies:a practical approach(P.Shepherd和C.Dean编,Oxford University Press,2000)；Using antibodies:a laboratory manual(E.Harlow和D.Lane(Cold SpringHarbor Laboratory Press,1999)；The Antibodies(M.Zanetti和J.D.Capra编HarwoodAcademic Publishers,1995)。
如本文所用，术语“抗体-药物缀合物”或“ADC”是指由与抗癌症药物连接的抗体组成的分子。该抗体特异性结合某种肿瘤抗原，如HER2。ADC中使用的抗体可以是全长抗体、全长抗体的抗原结合片段或抗体衍生物。通常，抗癌症药物经由接头与抗体缀合。因此，在一个实施方案中，本公开提供的ADC包含与HER2结合的抗体或其抗原结合片段，以及接头-药物部分。
如本文所用，术语“HER2”是指属于EGFR家族的跨膜酪氨酸激酶受体。野生型人HER2蛋白描述于，例如Semba等人,1985,PNAS 82:6497-6501和Yamamoto等人,1986,Nature319:230-4和Genbank登录号X03363。术语“HER2”包括变体、同等型、同源物、直向同源物和旁系同源物。在本发明的一些方面，抗体和抗体-药物缀合物与来自非人类的物种的HER2(如，小鼠、大鼠或灵长类动物的HER2)以及不同形式的HER2(如，糖基化HER2)发生交叉反应。在其他方面，抗体和抗体-药物缀合物可能对人HER2完全特异并且可能不显示物种或其他类型的交叉反应性。如本文所用，术语HER2是指天然存在的人HER2，除非上下文另有说明。因此，“HER2抗体”、“抗HER2抗体”或其他类似名称是指与HER2型配体或同等型或其片段或衍生物缔合、结合或反应的抗体。此外，“HER2抗体-药物缀合物”、“抗HER2抗体-药物缀合物”是指包含如本文定义的抗HER2抗体的抗体-药物缀合物或ADC(如本文定义)。
在一些实施方案中，用于本发明的抗体特异性结合HER2。在具体实施方案中，HER2抗体结合HER2上与曲妥珠单抗相同的表位。在更具体的实施方案中，HER2抗体具有与曲妥珠单抗相同的可变区CDR。在仍更具体的实施方案中，HER2抗体具有与曲妥珠单抗相同的可变区(即，VH和VL)。
如本文所用，术语“接头”是指将抗体连接到药物有效载荷的化学部分。接头与抗体的附接可通过多种方式完成，例如通过表面赖氨酸、还原性偶联氧化的碳水化合物、通过还原链间二硫键释放的半胱氨酸残基、特异性位点处工程化的反应性半胱氨酸残基、以及酰基供体含谷氨酰胺的标签或在转谷氨酰胺酶和胺存在下通过多肽工程产生反应性的内源性谷氨酰胺。本发明使用位点特异性方法将抗体连接到药物有效载荷。在一个实施方案中，缀合通过已工程化到抗体恒定区中的半胱氨酸残基发生。在另一个实施方案中，缀合通过酰基供体谷氨酰胺残基发生，所述酰基供体谷氨酰胺残基已a)经由肽标签添加到抗体恒定区，b)工程化到抗体恒定区中，或c)通过工程化周围残基变得可接近/反应。接头可以是可切割(即，在细胞内条件下易感于切割)或不可切割的。在一些实施方案中，接头是可切割接头。在一些具体实施方案中，HER2 ADC的接头是马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基羰基(下文称为“vc”)。
如本文所用，可互换使用的术语“抗癌症药物”、“药物”、“有效载荷”和“药物有效载荷”是指可用于治疗癌症的治疗剂，如细胞毒剂、化学治疗剂、细胞抑制剂和免疫调节剂。在一些实施方案中，药物优选是膜可渗透的。在一些实施方案中，治疗剂对肿瘤具有细胞毒性作用，包括消耗、消除和/或杀伤肿瘤细胞。在一个具体实施方案中，药物是抗有丝分裂剂。在一个更具体的实施方案中，药物是奥瑞他汀。ADC中抗癌症药物的示例包括2-甲基丙氨酰-N-[(3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-{[(1S)-2-苯基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基}丙基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基]-N-甲基-L-缬氨酰胺(又被称为0101)，2-甲基丙氨酰-N-[(3R,4S,5S)-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-3-{[(1S)-1-羧基-2-苯乙基]氨基}-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基]吡咯烷-1-基}-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基]-N-甲基-L-缬氨酰胺(又被称为8261)，2-甲基-L-脯氨酰-N-[(3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-{(2S))-2-[(1R,2R)-1-甲氧基-3-{[(2S)-1-甲氧基-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基]氨基}-2-甲基-3-氧代丙基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基]-N-甲基-L-缬氨酰胺，三氟乙酸盐(又被称为6121)，2-甲基丙氨酰-N-[(3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-甲氧基-3-{[(2S)-1-甲氧基-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基]氨基}-2-甲基-3-氧代丙基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基]-N-甲基-L-缬氨酰胺(又被称为8254)、2-甲基丙氨酰-N-[(3R,4S,5S)-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-3-{[(1S,2R)-1-羟基-1-苯基丙烷-2-基]氨基}-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基]吡咯烷-1-基}-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基]-N-甲基-L-缬氨酰胺(又被称为6780)，2-甲基-L-脯氨酰-N-[(3R,4S,5S)-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-3-{[(1S)-1-羧基-2-苯乙基]氨基}-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基]吡咯烷-1-基}-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基]-N-甲基-L-缬氨酰胺，三氟乙酸盐(又被称为0131)，N-甲基-L-缬氨酰-N-[(3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-{[(1S)-2-苯基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基}丙基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基]-N-甲基-L-缬氨酰胺(又被称为MMAD)，N-甲基-L-缬氨酰-N-[(3R,4S,5S)-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-3-{[(1S,2R)-1-羟基-1-苯基丙烷-2-基]氨基}-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基]吡咯烷-1-基}-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基]-N-甲基-L-缬氨酰胺(又被称为MMAE)和N-甲基-L-缬氨酰-N-[(3R,4S,5S)-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-3-{[(1S)-1-羧基-2-苯乙基]氨基}-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基]吡咯烷-1-基}-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基]-N-甲基-L-缬氨酰胺(又被称为MMAF)。在更具体的实施方案中，药物是2-甲基丙氨酰-N-[(3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-{[(1S)-2-苯基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基}丙基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基]-N-甲基-L-缬氨酰胺(又被称为0101)。
如本文所用，术语“接头-药物部分”是指由与接头连接或缀合的药物产生的分子。
如本文所用，术语“结合亲和力”或“KD”是指特定抗原-抗体相互作用的平衡解离常数。KD是解离速率(又被称为“off速率”或“kd”)与缔合速率或“on速率”或“ka”的比值。因此，KD等于kd/ka并表示为摩尔浓度(M)。由此可见，KD越小，结合亲和力越强。因此，与1nM的KD相比，1μM的KD表明结合亲和力较弱。抗体的KD值可使用本领域众所周知的方法来确定。一种确定抗体KD的方法是通过使用表面等离子体共振，通常使用生物传感器系统例如
Figure BDA0003702195950000111
系统。
“抗体”或“Ab”是能够通过位于免疫球蛋白分子可变区中的至少一个抗原识别位点，识别并结合特定靶标或抗原(如，碳水化合物、多核苷酸、脂质、多肽等)的免疫球蛋白分子。如本文所用，术语“抗体”涵盖任何类型的抗体，包括但不限于单克隆抗体，多克隆抗体，抗原结合片段(或部分)，如完整抗体的保留特异性结合给定抗原(如，HER2)的能力的Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、Fv、Fc等，分离的互补决定区(CDR)，双特异性抗体，异缀合抗体，其突变体，具有抗体的融合蛋白或其抗原结合片段(如，域抗体)，单链(ScFv)和单域抗体(如，鲨鱼和骆驼科抗体)，大抗体，小抗体，内抗体，双抗体，三抗体，四抗体、v-NAR和bis-scFv(参见，例如Holliger和Hudson,2005,Nature Biotechnology 23(9):1126-1136)，人源化抗体，嵌合抗体和包括所需特异性的抗原识别位点的免疫球蛋白分子的任何其他修饰构型，包含抗体的糖基化变体、抗体的氨基酸序列变体和共价修饰的抗体。抗体可以是鼠、大鼠、人或任何其他来源的(包括嵌合或人源化抗体)。在本发明的一些方面，所公开的抗HER2抗体-药物缀合物的抗体或其抗原结合片段是嵌合的、人源化的或重组人抗体或其HER2结合片段。
抗体的“可变区”是指单独或组合的抗体轻链可变区或抗体重链可变区。如本领域已知的，重链和轻链的可变区各自由四个框架区(FR)组成，这些框架区由三个又被称为高变区的互补决定区(CDR)连接。每条链中的CDR由FR紧密保持在一起，并且与来自另一条链的CDR合起来促成抗体的抗原结合位点的形成。至少有两种确定CDR的技术：(1)基于跨物种序列变异性的方法(即，Kabat等人Sequences of Proteins of Immunological Interest，(第5版，1991，美国国立卫生研究院，Bethesda MD))；和(2)基于抗原-抗体复合物的晶体学研究的方法(Al-Lazikani等人,J.Molec.Biol.273:927-948(1997))。如本文所用，CDR可指由任一方法或由两种方法的组合定义的CDR。
可变结构域的CDR由可变区内根据Kabat、Chothia、Kabat和Chothia二者累积、VBASE2、AbM、contact和/或构象定义或任何本领域熟知的CDR确定方法鉴定的氨基酸残基组成。抗体CDR可被鉴定为最初由Kabat等人(参见，例如Kabat等人,1992,Sequences ofProteins of Immunological Interest,5th ed.,Public Health Service,NIH,Washington D.C.)定义的高变区。CDR的位置也可被鉴定为最初由Chothia和其他人(参见，例如，Chothia等人,Nature342:877-883,(1989))描述的结构环结构。CDR位置也可来源自VBASE2数据库的分析。(参见，例如Retter等人，Nucleic Acids Res.33(Database Issue)：D671-D674，2005)。
CDR鉴定的其他方法包括“AbM定义”，它是Kabat和Chothia之间的折衷，使用Oxford Molecular的AbM抗体建模软件(现为
Figure BDA0003702195950000121
)衍生，或基于观察到的抗原接触的CDR的“接触定义”，描述于MacCallum等人,J.Mol.Biol.,262:732-745(1996)。在本文称为CDR的“构象定义”的另一种方法中，CDR的位置可被鉴定为对抗原结合产生焓贡献的残基。参见，例如Makabe等人，Journal of Biological Chemistry,283:1156-1166,2008。还有其他CDR边界定义，可能不严格遵循上述方法之一，但仍会与Kabat CDR的至少一部分重叠，尽管根据预测或实验的发现特定残基或残基组或甚至整个CDR不会显著影响抗原结合，它们可能会被缩短或延长。如本文所用，CDR可指由本领域已知的任何办法包括办法的组合定义的CDR。本文使用的方法可利用根据这些办法中的任何种定义的CDR。对于本文所述的抗HER2抗体-药物缀合物，CDR可根据Kabat、Chothia、extended、VBASE2、AbM、contact和/或构象定义中的任何种来定义。
抗体、抗体结构域及其抗原结合片段可被描述为“多肽”、“寡肽”、“肽”和“蛋白质”，即任何长度的氨基酸链，优选相对较短(如，10至100个氨基酸)。该链可以是直链或支链的，它可包含经修饰的氨基酸，和/或可被非氨基酸中断。该术语还包括天然或通过干预修饰的氨基酸链；例如，二硫键形成、糖基化、脂化、乙酰化、磷酸化或任何其他操作或修饰，例如与标记组分的缀合。该定义还包括例如含有一种或多种氨基酸类似物(包括，例如非天然氨基酸等)以及本领域已知的其他修饰的多肽。应当理解，多肽可以以单链或缔合链的形式存在。氨基酸在本文中可通过它们通常已知的三字母符号或通过IUPAC-IUB生化命名委员会推荐的单字母符号来指代。
如本文所用，“人源化抗体”或“CDR移植抗体”是指作为嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白链或其片段(如，抗体的Fv、Fab、Fab'、F(ab')2或其他抗原结合子序列)的非人类(如，鼠科动物)抗体的形式，其包含源自非人类免疫球蛋白的最少序列。优选地，人源化抗体是人免疫球蛋白(接受体抗体)，其中来自接受体的一个或多个互补决定区(CDR)的残基被具有所需特异性、亲和力和能力的来自非人类物种(供体抗体)如小鼠、大鼠或兔子的一个或多个CDR的残基替换。
如本文所用，术语“给药方案”是指例如利用抗HER2 ADC治疗施用于患者的整个治疗过程。
如本文所用，“剂量限制性毒性”(DLT)是指抗HER2抗体-药物缀合物进一步增加剂量是不利的剂量。DLT在第一个治疗周期期间根据NCI通用术语标准(v4.03)进行分级，由于潜在的疾病/进展或外来原因，其并不明确且有争议。血液学：4级中性粒细胞减少，持续>7天；发热性中性粒细胞减少；≥3级中性粒细胞减少伴感染；伴有临床大量出血的血小板减少；或4级血小板减少。非血液学：≥3级毒性，被认为具有临床意义，不包括持续<72小时的恶心、呕吐或腹泻或电解质异常，不能自发消退或对常规医疗干预或其他支持性护理无应答；或由于持续毒性而延迟接受下一个预定周期超过2周。
如本文所用，“最大耐受剂量”(MTD)是指抗HER2抗体-药物缀合物不引起不可接受的副作用或不可耐受的毒性的最高剂量。MTD使用基于观察到的DLT率的mTPI估计，目标DLT率为27.5％，等同区间为22.5-32.5％。至少9名患者将累积到预计为MTD的剂量。
在本公开提供的给药方案或方法中，抗HER2 ADC可作为病况的初始治疗施用，或用于治疗对常规疗法无应答的病况。术语“常规疗法”是指医疗护理专业人员广泛接受和使用的疗法。癌症的常规疗法示例包括化学疗法、放射疗法和手术。此外，HER2 ADC可与其他疗法(如，手术切除、放射、额外的抗癌症药物等)组合使用，从而引发附加或增强的治疗效果和/或降低某些抗癌剂的毒性。本公开提供的方案或方法中使用的HER2 ADC可与另外的药剂共同配制进行共同施用，或与另外的药剂分开配制以任何顺序进行分别施用。
如本文所用，短语“有效量”或“有效剂量”可互换使用，是指实现一种或多种有益或所需预防性或治疗性结果必需的药物(如，抗HER2 ADC)、化合物或药物组合物的量。对于预防性使用，有益或期望的结果包括消除或降低发展疾病(如，癌症和/或表达HER2的癌症)的风险、延缓疾病的发作或预防疾病的进展。对于治疗性使用，有益或期望的结果包括消除这些疾病或病况的一种或多种症状、降低其发生率或改善其一种或多种症状。有效量或剂量的确定可包括观察或测量以下方面的变化：生化或组织学标志物；疾病的行为症状；疾病的并发症；以及在疾病发展过程中出现的中间病理表型。确定有效量或剂量还可包括观察或测量治疗疾病所需的另一种药剂/药物的剂量的减少；或增加另一种药物/医药的功效。在本发明的特定方面，可通过使用本领域已知的方法(如，实体瘤应答评估标准(RECIST))通过测量与初始施用抗HER2 ADC之前患者中的肿瘤大小相比肿瘤大小的减小来确定。例如，肿瘤的大小可减小至少1％、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或多达100％或达到肿瘤不再可检测到的点。在一方面，本公开提供了用于治疗患者中与HER2表达相关的病况的方法。本公开还提供如本文所述的ADC或药物组合物，其用于治疗患者中与HER2表达相关的病况的方法中。本公开进一步提供如本文所述的ADC或药物组合物在制备用于治疗患者中与HER2表达相关的病况的药物中的用途。
在本公开的一些方面，治疗患者中与HER2表达相关的病况的方法包括向有需要的患者施用有效量的包含本文所述HER2 ADC的组合物(如，药物组合物)。与HER2表达相关的病况包括但不限于HER2表达异常、HER2表达改变或异常、HER2过表达和增殖性病症(如，癌症)。
在本发明的一些方面，要利用本发明的位点特异性HER2 ADC治疗的表达HER2的癌症可以以高、中或低水平表达HER2。在一些实施方案中，待治疗的癌症对单独使用或与紫杉烷组合使用的曲妥珠单抗和/或曲妥珠单抗美坦新(T-DM1)的治疗具有抗性、难治性和/或从其复发。待治疗的癌症包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、食道癌、结肠直肠癌、尿路上皮癌、胰腺癌、唾液腺癌和脑癌或上述癌症的转移瘤。在一个更具体的实施方案中，乳腺癌是激素受体阳性乳腺癌、雌激素受体和孕酮受体阴性乳腺癌或三阴性乳腺癌(TNBC)。在另一个实施方案中，肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。
在一些方面，本公开提供了抑制患有表达HER2的肿瘤的患者中肿瘤生长或进展的方法，包括向有需要的患者施用有效量的具有如本文所述HER2ADC的组合物。在本发明的其他方面，提供了抑制患者中表达HER2的癌细胞转移的方法，包括向有需要的患者施用有效量的具有如本文所述HER2ADC的组合物。在本发明的其他方面，提供了诱导患者中表达HER2的肿瘤消退的方法，包括向有需要的患者施用有效量的具有本文所述HER2 ADC的组合物。在其他方面，本公开提供了如本文所述HER2 ADC或药物组合物，用于如上所述的方法中。在其他方面，本公开提供了如本文所述HER2 ADC或药物组合物在制备用于上述方法的药物中的用途。可根据本文所述给药方案施用HER2 ADC。
如本文所用，术语“个体”、“受试者”和“患者”可互换使用，是指哺乳动物，包括但不限于人类、非人类灵长类动物、马、狗、猫、小鼠和大鼠。在本发明的优选方面，哺乳动物是人类。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”和“药学上可接受的赋形剂”可互换使用，是指与活性成分组合时允许该成分保持生物活性并且与患者的免疫系统不发生反应的任何材料。示例包括标准药物载体，如磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳液如油/水乳液、以及各种类型的润湿剂。包含这类载体的组合物通过众所周知的常规方法配制(参见，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，A.Gennaro，ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1990；和Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第20版，MackPublishing，2000)。
本文提及“约”的值或参数包括(并描述)针对该值或参数本身的实施方案。例如，提及“约X”的描述包括“X”的描述。数字范围包括定义范围的数字。
应当理解，本文中任何情况下使用语言“包括”来描述的实施方案，也提供了以“由……组成”和/或“基本上由……组成”来描述的类似实施方案。
与本发明有关的另外科学和技术术语，除非本文另有说明，应当具有本领域普通技术人员通常理解的含义。此外，除非上下文另有要求，单数术语应包括复数，复数术语应包括单数。通常，本文所述与细胞和组织培养、分子生物学、免疫学、微生物学、遗传学以及蛋白质和核酸化学和杂交结合使用的命名法和技术是本领域众所周知且常用的。
给药方案和治疗方法
本公开提供了用抗HER2抗体-药物缀合物(ADC)治疗患有癌症和/或表达HER2的癌症的患者的给药水平、给药方案和方法。本公开进一步提供了用于治疗患有癌症和/或表达HER2的癌症的患者的给药水平、给药方案和方法，其中抗HER2 ADC通过静脉内、皮下、肌肉内、推注注射、脑内或通过持续释放施用于患者。本公开进一步提供了用于治疗患有癌症和/或表达HER2的癌症的患者的给药水平、给药方案和方法，其中抗HER2 ADC至少每周两次、至少每周一次(QW)、至少每2周一次(Q2W)、至少每3周一次(Q3W)、或至少每4周一次(Q4W)施用于患者。本公开进一步提供了用于治疗患有癌症和/或表达HER2的癌症的患者的给药水平、给药方案和方法，其中抗HER2 ADC每3周一次(Q3W)静脉内施用于患者。抗HER2ADC可作为初始治疗施用，或用于治疗对常规疗法无应答的癌症。
在本发明的一些方面，抗HER2 ADC以约0.10mg/kg至约10mg/kg的剂量或这些值之间的任何剂量范围被施用或可施用。在本发明的另一方面，抗HER2 ADC以约0.10mg/kg至约5mg/kg、约0.10mg/kg至约1mg/kg、或约0.10mg/kg至约0.50mg/kg的剂量被施用或可施用。在本发明的一些方面，抗HER2ADC以至少0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.95、1.00、1.10、1.20、1.30、1.40、1.50、2.00、2.50、2.70、3.00、3.50、4.00、4.50、5.00、5.50、6.00mg/kg的剂量被施用或可施用。在本发明的一些方面，特别考虑约0.15mg/kg、0.50mg/kg、1.20mg/kg、2.00mg/kg、2.70mg/kg、3.00mg/kg、4.00mg/kg、5.00mg/kg、或6.00mg/kg的剂量。在本发明的特定方面，抗HER2 ADC以约0.15mg/kg、0.50mg/kg、1.20mg/kg、2.00mg/kg、2.70mg/kg、3.00mg/kg、4.00mg/kg、5.00mg/k、或6.00mg/kg的剂量每3周一次(Q3W)被施用或可施用。
本公开进一步提供了用于治疗患有癌症和/或表达HER2的癌症的患者的给药水平、给药方案和方法，其中与初始施用抗HER2 ADC之前的患者中的肿瘤大小相比，所述治疗导致肿瘤大小减小至少1％、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％，至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或100％。可通过本领域使用和接受的任何方法(如，RECISTv.1.1)测量或确定肿瘤大小的减小。
抗HER2抗体-药物缀合物(ADC)
本发明可使用例如包含特异性结合人HER2的抗体的抗HER2 ADC来实施。在一些方面，所述抗体包含来自具有SEQ ID NO:14所示氨基酸序列的重链蛋白的三个CDR(即CDR1、CDR2和CDR3)和来自具有SEQ ID NO:16所示氨基酸序列的轻链蛋白的三个CDR(即CDR1、CDR2和CDR3)。另一方面，所述抗体包含具有SEQ ID NO:2所示氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:3所示氨基酸序列的VH CDR2，和具有SEQ ID NO:4所示氨基酸序列的VH CDR3，和/或具有SEQ ID NO:8所示氨基酸序列的VL CDR1，具有SEQ ID NO:9所示氨基酸序列的VLCDR2，和具有SEQ ID NO:10所示氨基酸序列的VL CDR3。
表1提供了某些人源化HER2抗体的氨基酸(蛋白)序列和相关核酸(DNA)序列，其可用于构建用于本公开提供的给药方案或方法的位点特异性ADC。所示的CDR由Kabat编号方案定义。
表1所示的抗体重链和轻链具有曲妥珠单抗重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)。表1中所示的重链恒定区和轻链恒定区衍生自曲妥珠单抗并且包含一个或多个修饰(相对于曲妥珠单抗的相应序列)以在制备用于本发明的ADC时允许位点特异性缀合。对抗体恒定区中氨基酸序列进行以允许位点特异性缀合的修饰用下划线和粗体表示。衍生自曲妥珠单抗的抗体的命名是T(代表曲妥珠单抗)，然后括号中是修饰的氨基酸位置，两侧是野生型残基的单字母氨基酸代码和现在在衍生抗体中的那个位置的残基的单字母氨基酸代码。该命名法的一个例外是“kK183C”，它表示轻(κ)链上的第183位已由赖氨酸修饰为半胱氨酸。修饰的氨基酸的位置，如“K290C”和“kK183C”，按照Kabat的EU索引编号进行编号。
表1：人源化HER2抗体的序列
Figure BDA0003702195950000171
Figure BDA0003702195950000181
Figure BDA0003702195950000191
Figure BDA0003702195950000201
Figure BDA0003702195950000211
Figure BDA0003702195950000221
在特定方面，本发明可使用包含如美国专利公开号2017/0151341和国际专利申请公开号WO2017/093844中所述的命名为T(kK183C+K290C)的抗体的抗HER2 ADC来实施，这两个专利各自通过引用以其整体并入本文。抗HER2抗体T(kK183C+K290C)包含含有SEQ IDNO:14的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的轻链。
在另一方面，本发明可使用包含经由接头与抗体连接的药物的抗HER2ADC来实施，其中该药物是奥瑞他汀药物2-甲基丙氨酰-N-[(3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-{[(1S)-2-苯基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基}丙基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基]-N-甲基-L-缬氨酰胺(又被称为0101))(下文表2)，并且接头是可切割的接头马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基羰基(vc)(下文表2)。在特定方面，本发明可使用抗HER2 ADC T(kK183C+K290C)-vc0101(参见图1)来实施。
表2：接头和有效载荷
Figure BDA0003702195950000222
Figure BDA0003702195950000231
表达HER2的癌症
可用本公开提供的给药方案或方法治疗的癌症包括表达HER2的(“HER2阳性”或“HER2+”)实体瘤。表达HER2的癌症可以以高、中或低水平表达HER2。用于鉴定HER2基因的表达和/或扩增水平的方法是本领域已知的，例如免疫组织化学(IHC)和荧光原位杂交(FISH或ISH)。在一些实施方案中，待治疗的癌症是激素受体(HR)阳性(+)的乳腺癌。术语“激素受体阳性”或“HR+”是指肿瘤为雌激素受体(ER)阳性、孕酮受体(PR)阳性或ER阳性且PR阳性。在一些特定实施方案中，患有乳腺癌的患者是HR+(包括基于使用符合当地标准测定的最新肿瘤活检，雌激素受体(ER)阳性和/或孕酮受体阳性肿瘤(≥1％阳性染色细胞)的记录)和HER2 IHC+/ISH阴性(-)或不明确的。在一些其他实施方案中，待治疗的癌症对曲妥珠单抗和/或曲妥珠单抗美坦新(T-DM1)单独或与紫衫烷组合的治疗具有抗性、难治性和/或从其复发。待治疗的癌症示例包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、食道癌、结肠直肠癌、尿路上皮癌、胰腺癌、唾液腺癌和脑癌或前述癌症的转移瘤。在一个更具体的实施方案中，乳腺癌是激素受体阳性乳腺癌、雌激素受体和孕酮受体阴性乳腺癌，或三阴性乳腺癌(TNBC)。在另一个实施方案中，肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。
药物组合物
本文进一步提供了包含本文公开的抗HER2 ADC和药学上可接受的载体的药物组合物。本公开还提供了制品，其包括容器、容器内的包含抗HER2ADC的组合物，以及包含施用抗HER2 ADC剂量的说明书的包装插页。
本发明的另一方面提供了包含制剂的试剂盒，该制剂包含药物组合物。该试剂盒可包括抗HER2 ADC和药学上可接受的载体。所述试剂盒可包括QW和/或Q3W静脉内给药用于治疗癌症和/或表达HER2的癌症(其中施用抗HER2 ADC是有益的)的药物组合物的说明书。
组合疗法
在本发明的一些方面，本文所述给药方案或方法进一步包括向受试者施用另外的治疗剂，从而引发附加或增强的治疗效果和/或降低一些抗癌药剂的细胞毒性。其他治疗剂的示例包括化学疗法、放射、手术、激素疗法、治疗性抗体、ADC、免疫调节剂、细胞毒性剂和细胞抑制剂。细胞毒性作用是指消耗、消除和/或杀伤靶细胞(即，肿瘤细胞)。细胞毒药剂是指对细胞具有细胞毒性和/或细胞抑制作用的药剂。细胞抑制作用是指抑制细胞增殖。细胞抑制剂是指对细胞具有细胞抑制作用从而抑制特定细胞亚群(即，肿瘤细胞)生长和/或扩增的药剂。免疫调节剂是指通过产生细胞因子和/或抗体和/或调节T细胞功能而刺激免疫应答，从而通过允许另一种药剂更有效而直接或间接抑制或减少细胞亚群(即，肿瘤细胞)生长的药剂。抗HER2 ADC可与另外的治疗剂共同配制或与另外的治疗剂分开配制。
抗HER2 ADC和/或一种或多种另外的治疗剂可在适合进行意图疗法的任何时间框内施用。因此，单一药剂可基本上同时(即，作为单一制剂或在几分钟或几小时内)或以任何顺序连续施用。例如，单一药剂治疗可彼此在约1年内施用，例如约10、8、6、4或2个月内，或4、3、2或1周内，或约5、4、3、2或1天内。
所公开的组合疗法可引发协同治疗效果，即，大于它们的单独效果或治疗结果的总和的效果。例如，协同治疗效果可以是比单一药剂引起的治疗效果或由给定组合的单一药剂引起的治疗效果总和大至少约两倍的效果，或大至少约5倍，或大至少约10倍，或大至少约20倍，或大至少约50倍，或大至少约100倍。协同治疗效果也可观察为与单一药剂引发的治疗效果或给定组合的单一药剂引发的治疗效果总和相比，治疗效果增加至少10％，或至少20％，或至少30％，或至少40％，或至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少100％，或者更多。协同效应也是当治疗剂组合使用时允许减少它们的给药的效应。
本发明所涵盖的特定组合疗法的示例在下文实施例1和2中示出。
实施例
以下实施例旨在说明本发明的方法和材料。对本领域技术人员明显的本领域中通常遇到的所描述的条件和参数的适当修改和调整在本发明的精神和范围内。
实施例1
抗HER2 T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC临床研究
A.研究概述
本实施例阐述单一药剂T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC(PF06804103)的1期、开放标签、多中心、多剂量、安全性、PK和PD研究，其在具有HER2+实体瘤(乳腺癌(BC)和胃癌(GC))的成年患者和具有HR+HER2 IHC 1+或IHC2+/ISH-乳腺癌(BC)的绝经后患者且对标准疗法有抗性或不耐受或无可用标准疗法的系列队列(n＝2-15)中，接受每21天静脉内施用的单一药剂T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC的增加剂量来进行。本研究包括两个部分，剂量递增(第1部分)和剂量扩展(第2部分)。第1A部分和第1B部分分别评估递增剂量的T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC作为单一疗法和作为组合方案的一部分。第2A部分和第2B部分将分别在扩展队列中评估作为单一疗法和组合方案的选定剂量的T(kK183C+K290C)-vc0101ADC。总体研究设计如图2所示。
第1A部分中，具有HER2阳性BC或HER2阳性GC的患者接受从0.15mg/kg开始递增剂量的T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC，21天周期中Q3W，以估计要在第2A部分中施用的T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC的剂量水平。
在第1B部分中，具有HR阳性HER2 IHC 1+或IHC 2+/ISH-BC的绝经后患者将接受从等同于推荐的单一疗法Q3W第2部分剂量减去1个剂量的剂量开始的递增剂量的T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC，28天周期中Q2W，与SOC剂量的帕博西尼(palbociclib)和来曲唑(letrozole)(根据当地和区域指南)组合施用。第1B部分期间收集的数据为第2B部分剂量扩展选择的剂量水平提供了信息。
在第2A部分中，3L背景中的HER2阳性BC患者将被随机分配接受作为单一疗法Q3W施用的3mg/kg或4mg/kg剂量的T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC，以进一步评估安全性、功效和评估更大群体中3mg/kg和4mg/kg Q3W的益处/风险，以支持最佳剂量选择。同样在第2A部分中，2L背景中的HR阳性HER2IHC1+或IHC2+/ISH-BC患者将接受作为单一疗法Q3W施用的4mg/kg的T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC。如果观察到的4mg/kg Q3W的毒性被确定为过高，则将测试较低剂量(如，3mg/kg)。
在第2B部分中，1L背景中具有HR阳性HER2 IHC 1+或IHC 2+/ISH-BC的患者在28天周期内接受Q2W施用的选定的T(kK183C+K290C)-vc0101ADC剂量(第1B部分)与SOC剂量的帕博西尼和来曲唑(根据当地和区域指南)的组合。
利用T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC治疗直至出现疾病进展、患者拒绝或不可接受的毒性，除非研究人员和医学监测员基于个人利益/风险评估同意进行进展后的治疗。
在这两个研究部分中，可基于新出现的安全性和PK数据重新考虑建议的剂量水平、时间表和PK时间点。剂量水平或治疗臂可随时停止，这取决于总体数据，包括但不限于对所有可用临床、安全性、PK、PD和初步功效结果的评估。
主要目标是评估T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC的安全性和耐受性，表征其剂量限制性毒性(DLT)，并确定具有乳腺(BC)或胃和食道胃交界处(GC)Her2+癌的成年患者中的推荐2期剂量(RP2D)。研究的剂量递增阶段使用改进的毒性概率区间设计，目标是DLT率约为27.5％，等同区间为22.5％，32.5％。次要目标是评估T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC的PK特征、免疫原性和初步抗肿瘤活性。使用实体瘤应答评估标准v1.1(RECIST v1.1)进行应答评价。计算可评估应答的患者的客观应答率，即在基线时具有靶病变且直至疾病进展或新的抗癌治疗时有≥1次基线后评估的患者。
B.患者群体
在完成任何研究特定程序之前，所有被考虑参加研究并符合筛选条件的患者都必须签署研究的知情同意书。
第1部分的关键纳入标准包括：成人患者(年龄≥18岁)，具有组织学或细胞学诊断为晚期/不可切除或转移性HER2阳性BC或转移性HER2阳性胃或食道胃交界处(GC)腺癌，且用标准疗法难治或不能耐受标准疗法或无可用的标准疗法。HER2阳性根据美国临床肿瘤学会/美国病理学家学院指南(American Society of Clinical Oncology/College ofAmerican Pathologists Guidelines)定义。以下之一的HER2基因扩增或过表达的记录是必须的：
过表达通过免疫组织化学(IHC)分类为HER2 3+，定义为：
乳腺癌：周膜染色完整、强烈且在>10％的肿瘤细胞中。
胃癌(仅第1A部分)：手术标本：≥10％的细胞中强的、完全/基底侧或侧膜反应性。
·胃癌(仅第1A部分)：活检标本：肿瘤细胞簇(>5个肿瘤细胞)具有强的完整的基底侧或侧膜活性，与染色的肿瘤细胞百分比无关。
过表达通过IHC分类为HER2 2+，定义为：
·乳腺癌：在>10％的肿瘤细胞中观察到弱至中度完整膜染色(如果IHC不明确，则进行原位杂交(ISH)确认)。
·胃癌(仅第1A部分)：手术标本：≥10％的细胞中弱至中度的完全基底侧或侧膜反应性(如果IHC不明确，则进行ISH确认)。
·胃癌(仅第1A部分)：活检标本：具有弱至中度的完全基底侧或侧膜活性的肿瘤细胞簇，与染色的肿瘤细胞百分比无关(如果IHC不明确，则进行ISH确认)。
过表达通过IHC分类为HER2 1+，定义为：
-BC：微弱/几乎不可察觉且在>10％的肿瘤细胞中的不完整膜染色。
-GC(仅第1A部分)：手术标本：在≥10％的肿瘤细胞中微弱/几乎不可察觉的膜反应性；细胞仅在其部分膜反应。
-GC(仅第1A部分)：活检标本：具有微弱或几乎不可察觉的膜反应性的肿瘤细胞簇，与染色的肿瘤细胞无关。
过表达通过IHC分类为HER2 0，定义为：
-BC：未观察到染色或膜染色不完整且在≤10％的肿瘤细胞中微弱/几乎不可察觉。
-GC(仅第1A部分)：手术标本—无反应性到在≤10％的肿瘤细胞中的膜反应性。
-GC(仅第1A部分)：活检标本—在任何肿瘤细胞中均无反应性。
通过ISH的基因扩增定义为：
·单探针：平均HER2拷贝数≥6.0个信号/细胞；或
·单探针：平均HER2拷贝数≥4.0且<6.0个信号/细胞，并且
并存IHC 3+和/或并存双探针ISH组1。
·双探针：HER2/染色体计数探针17(CEP17)，比率≥2.0，平均HER2拷贝数≥4.0个信号/细胞(组1)。
·<4.0个信号/细胞(组2)和IHC 3+。
·双探针HER2/CEP17比率<2.0。
平均HER2拷贝数≥6.0个信号/细胞(组3)需要额外检查(IHC 3+或IHC 2+，并在观察者对先前结果不知情的情况下重新计数ISH，计数至少20个细胞，显示HER2/CEP17比率<2.0，且平均HER2信号/细胞>6.0)。
·平均HER2拷贝数≥4.0和≤6.0个信号/细胞(组4)和IHC3+。
可接受使用食品和药物管理局(FDA)批准或当地确认测试的先前HER2阳性检测结果。
更具体地，患者纳入标准包括但不限于以下：
1)第1A部分和第2A部分(臂M1和臂M2)
a)患者年龄≥18岁；
b)用标准疗法难治或不能耐受标准疗法或无可用标准疗法的晚期/不可切除或转移性HER2阳性BC或转移性HER2阳性胃或食道胃交界处的腺癌；和
c)基于当地实验室结果，记录的组织学或细胞学确认的HER2阳性BC或转移性HER2阳性胃或食道胃交界处腺癌的诊断；
2)第2A部分(臂M3)
a)年龄≥18岁的成年女性患者；
b)晚期/不可切除或转移性HER2 IHC 1+或IHC 2+/ISH-BC，在至少1个在先系统治疗路线(包括基于激素的方案)中有进展；和
c)基于当地实验室结果，记录的HER2 IHC 1+或IHC 2+/ISH-BC组织学或细胞学定义为HER2 IHC 1+或IHC 2+/ISH-。HER2 IHC和/或ISH状态的记录；以及
3)第1B部分和第2B部分
a)年龄≥18岁的成年女性患者；
b)绝经后妇女，定义为：(i)既往双侧卵巢切除术，或经医学证实的绝经后状态，定义为至少连续12个月自发停止正常月经或FSH和雌二醇血液水平在其各自的绝经后范围内而无其他病理或生理原因；
c)晚期/不可切除或转移性HER2 IHC 1+或IHC 2+/ISH-BC，未经过任何在前的系统性抗癌治疗；和
d)基于当地实验室结果的组织学或细胞学确认的HER2 IHC 1+或IHC2+/ISH-BC诊断的记录。HER2 IHC和/或ISH状态的记录。
如果患者符合以下关键排除标准，则将其排除在本研究之外：
a)具有Her2 IHC 0的患者，定义为：
(i)BC：未观察到染色或在≤10％的肿瘤细胞中膜染色不完整且微弱/几乎不可察觉；
(ii)GC(仅第1A部分)：手术标本—无反应性到在≤10％的肿瘤细胞中的膜反应性；或活检标本—任何肿瘤细胞中均无反应性；和
b)具有已知症状的脑转移、需要类固醇治疗的患者；和
c)开始治疗的4周内有大手术或系统性抗癌治疗的患者。
C.治疗时间表
第1A部分–利用T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC的单一疗法剂量递增
目的是评估PF-06804103的安全性、耐受性和抗肿瘤活性，在1期研究的剂量递增部分表征其剂量限制性毒性(DLT)并确定具有乳腺(BC)以及胃和食道胃交界处(GC)HER2+癌的成人患者中的推荐2期剂量。
在剂量递增部分(第1部分)中，每21天(Q3W)静脉内(IV)输注施用T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC(PF-06804103)，起始剂量为0.15mg/kg。基于临床和PK数据，可评估替代给药方案。利用T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC的治疗持续直至疾病进展、患者拒绝/撤回同意或发生不可接受的毒性，以先发生的为准，除非研究人员和医学监测员基于个体利益/风险评估同意进行进展后的治疗。
在研究的第1部分中使用改进的毒性概率区间(mTPI)方法，目标是DLT率约为27.5％，等同区间为(22.5％,32.5％)。
研究的第1部分计划的剂量水平显示在表3中。如果合适，基于新出现的安全性、PK或PD数据探索中间剂量。
表3：T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC剂量递增水平
Figure BDA0003702195950000291
Figure BDA0003702195950000301
评估
安全性评估包括收集AE、SAE、生命体征和体格检查、ECG(12导联)、ECHO或MUGA、肺部二氧化碳扩散能力(DLco)、眼科检查、实验室安全性评估，包括妊娠试验和并存用药的核实。
药代动力学评估包括使用经验证的生物分析测定法对治疗前和研究期间采集的血液样品的T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC(作为缀合有效载荷测量)、总抗体和未缀合的有效载荷的血清浓度进行定量。具体地，使用ELISA方法测量总抗体浓度，使用混合LC-MS/MS方法测量作为缀合有效载荷的T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC浓度，以及使用LC-MS/MS方法测量未缀合有效载荷浓度。对于初步PK评估，生成每个剂量队列的T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC的平均血清浓度-时间曲线；使用标定采样时间由第1周期浓度-时间数据估计非区室PK参数。对于T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC和总抗体，计算PK参数，包括最大血浆浓度(Cmax)、达到最大血浆浓度的时间(Tmax)和血浆浓度相对于时间的曲线下面积(AUCinf、AUCτ)、清除率(CL)、稳态分布容积(Vss)、终末半衰期(t1/2)和累积比(Rac)。对于未缀合有效载荷，计算PK参数，包括Cmax、Tmax、AUCinf、AUCτ、t1/2和Rac。
抗肿瘤临床活性使用计算机断层扫描或磁共振成像在基线时评估，然后在治疗开始后每6周评估一次，直至确认疾病进展或停止研究治疗。在研究治疗6个月后，可以每12周进行评估。
根据RECIST v1.1评估肿瘤应答。对在基线时有肿瘤评估和≥1次确定的基线后评估(包括未确认的应答)的应答可评估的患者计算客观应答率(ORR)。肿瘤大小的变化分为完全应答(CR)、部分应答(PR)、疾病稳定(SD)、或疾病进展(PD)，后者包括新病变的出现，如下定义：
i)完全应答(CR)：除结节病外，所有靶病变完全消失。所有靶节点必须减小至正常大小(短轴<10mm)。必须评估所有靶病变；
ii)部分应答(PR)：所有可测量的靶病变直径总和在基线下减少大于或等于30％。短直径用于靶节点的总和，而最长直径用于所有其他靶病变的总和。
必须评估所有靶病变；
iii)稳定：不符合CR、PR或进展。必须评估所有靶病变。只有在少数情况下总和从最低点增加不到20％，但足以使之前记录的30％减少不再保持，此时稳定才能在PR之后；和
iv)客观进展性疾病(PD)：可测量的靶病变直径总和比观察到的最小总和(如果在治疗期间未观察到总和减少，则相比基线)增加20％，最小绝对增量为5mm。
结果
1.患者
关键纳入标准包括但不限于：
a)标准疗法难治或无可用标准疗法的晚期/不可切除或转移性HER2+BC或转移性HER2+GC的组织学或细胞学诊断；
b)东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group)表现状态(ECOG PS)≤1；和
c)足够的骨髓、肾和肝功能。
35名患者中有16名(46％)(n＝6BC和n＝10GC)提供了总共18份肿瘤样品。基于HER2免疫组织化学(IHC)检测，12名患者的评分为3+，且4名患者的评分为2+。评分为2+的患者都被测试为FISH+。GC和BC患者接受的在先治疗数目的中位数(范围)分别为3(1-7)和6(3-18)(表4)。所有患者都接受过在先HER2靶向治疗；所有GC和BC患者都接受过曲妥珠单抗(表4)。
表4：在先癌症治疗
Figure BDA0003702195950000311
Figure BDA0003702195950000321
T-DMI＝曲妥珠单抗美坦新
表5患者人口统计资料和基线特征(安全性分析组)
Figure BDA0003702195950000322
Figure BDA0003702195950000331
*ECOG PS＝东部肿瘤协作组表现状态
2.临床活性
基于跨所有剂量的所有应答可评估的患者，利用PF-06804103治疗导致的客观应答率(ORR)为38.7％(表6)。对于接受≥3mg/kg PF-06804103的患者：(i)ORR为11/21(52.4％)；8/21(38.1％)患者达到稳定疾病；和(ii)接受PF-06804103的患者中2/21(9.5％)观察到完全应答(表6)。具有确认或未确认应答的患者的中位数应答持续时间为6.9个月。BC或GC患者肿瘤大小的最佳变化如图3所示。
表6.应答可评估的患者中的肿瘤评估总结
Figure BDA0003702195950000341
*包括确认和未确认的应答。
CR＝完全应答；ORR＝客观应答率；PD＝疾病进展；PR＝部分应答；SD＝稳定疾病
3.PF-06804103的PK表征
IV施用PF-06804103后，观察到ADC的暴露和未缀合有效载荷呈剂量依赖性增加(图4A和图4B)。
未缀合有效载荷的血清浓度实质性低于ADC的血清浓度(图4A和图4B)；并且ADC的半衰期范围为2至5天(表7)。
表7.PF-06804103ADC的PK参数，按剂量(mg/kg)
Figure BDA0003702195950000342
Figure BDA0003702195950000351
％CV＝百分比系数变化；AUC＝从时间0至无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积；CL＝清除；Cmax＝最大血浆浓度；PK＝药代动力学
4.安全性
最常见的治疗相关不良事件(AE)(任何级别)是脱发和疲劳。报告的3-4级治疗相关AE包括疲劳、周围神经病变、肌痛、关节痛和食欲下降。5(14.3％)名患者在第一个治疗周期中报告3-4级治疗相关AE。
3名患者中报告了剂量限制性毒性(DLT)(大部分为3级)，并且包括关节痛、神经病变、肌痛、疲劳和骨肌痛。
具有导致剂量减少、中断或停药的AE的患者比例(按PF-06804103剂量组)为100％(0.15mg/kg)、0(0.5mg/kg)、50％(1.2mg/kg))、25％(2.0mg/kg)、40％(3.0mg/kg)、78％(4.0mg/kg)和83％(5.0mg/kg)。
5.结论
在经过大量预先治疗的GC和BC患者的该小组中，利用PF-06804103ADC治疗显示有前景的疗效且通常可管理的毒性特征。在接受≥3mg/kg PF-06804103的应答可评估的患者中，ORR为52.4％，其中包括2名(9.5％)完全应答。
第1B部分–组合方案剂量递增
第1B部分中评估的组合方案将施用于具有1L BC HR阳性HER2 IHC 1+或IHC 2+/ISH-的患者。
PF-06804103将每14天通过IV输注与SOC口服帕博西尼和口服来曲唑组合进行施用。基于所有可用的临床、安全性、PK和/或PD数据，可评估多达3.3mg/kg Q2W的剂量递增或递减(表8)，包括更高、中间或更低剂量。
PF-06804103的起始剂量水平计划相当于单一疗法第2部分剂量减1，并基于潜在的DDI、任何重叠的毒性考虑以及所有可用的临床、安全性、PK、耐受性和初步疗效数据进行选择。
表8.第1B部分–PF-06804103剂量递增水平
剂量水平 PF-06804103剂量(mg/kg)Q2W*
-1 1.3
1(起始剂量) 2.0
2 2.7
3 3.3
*可探索中间或更低剂量。
帕博西尼是CYP3A的时间依赖性弱抑制剂，预计会导致未缀合有效载荷PF-06804103暴露的低至中度增加。由于单一疗法第2部分剂量减1为3mg/kg Q3W，因此第1B部分中PF-06804103的起始剂量将为2mg/kg Q2W，以产生与单一疗法给药中3mg/kg Q3W相同的剂量强度。预期的第1B部分最大剂量为2.7mg/kg Q2W，以产生与4mg/kg Q3W单一疗法给药相同的剂量强度。先前未接受过系统性抗癌治疗的患者可耐受更高剂量的PF-06804103。对于那些患者，第1B部分最大剂量可超过2.7mg/kg QW。
更具体地，PF-06804103将以2mg/kg Q2W+帕博西尼(125mg)+来曲唑(2.5mg)Q4W的起始剂量IV施用。
第2A部分–单一疗法剂量扩展
在第2A部分中，3L背景中的HER2阳性BC患者将被随机分配接受以单一疗法Q3W施用的3mg/kg或4mg/kg剂量的T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC，以进一步评估安全性、功效和评估更大人群中3mg/kg和4mg/kg Q3W的益处/风险来支持最佳剂量选择。同样在第2A部分中，2L背景中的HR阳性HER2IHC1+或IHC 2+/ISH-BC患者将接受以单一疗法Q3W施用的4mg/kg的T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC。如果4mg/kg Q3W观察到的毒性被确定为过高，则将测试较低剂量(如，3mg/kg)。
在审查第1A部分中收集的所有可用的安全性、耐受性、初步疗效和PK数据后，将选择待施用的PF-06804103的剂量水平。PF-06804103计划的第2部分单一疗法剂量为3.0mg/kg/和4.0mg/kg Q3W。更具体地，第2A部分中的研究治疗包括以下内容：
臂M1：PF-06804103将以3mg/kg Q3W IV施用；
臂M2：PF-06804103将以4mg/kg Q3W IV施用；和
臂M3：PF-06804103将以4mg/kg Q3W IV施用。
第2B部分–组合剂量方案扩展
在第2B部分中，1L背景中具有HR阳性HER2 IHC 1+或IHC 2+/ISH-BC的患者在28天周期内接受Q2W施用的选定的T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC剂量(第1B部分)组合SOC剂量的帕博西尼和来曲唑组合(根据当地和区域指南)。帕博西尼的SOC施用周期为28天，PF-06804103Q2W的剂量水平选择基于来自第1B部分的所有可用的临床、安全性、耐受性、初步疗效和PK数据。PF-06804103的预期第2部分组合剂量为2.7mg/kg Q2W。
更具体地，第2B部分中的研究治疗包括以下：
臂C1：将IV施用PF-06804103(TBD)Q2W+帕博西尼(125mg)+来曲唑(2.5mg)Q4W(表9)。
表9.第2B部分的剂量水平
Figure BDA0003702195950000371
1用药3周随后停药1周。
2要与帕博西尼和来曲唑组合施用的PF-06804103剂量水平由第1B部分建立。
实施例2
抗HER2 T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC第2部分研究(备选)：
组合剂量发现(第2A部分)和
作为单一药剂(第2B部分：臂A、B、C和D)
和组合(第2B部分：臂1、2和3)的剂量扩展
A.概述：
第2部分还可进一步评估在具有以下的患者中从第1部分选定的剂量作为单一药剂和组合：
单一药剂：
臂A：HER2+BC(HER2 IHC3+或IHC2+ISH+(原位杂交)BC；
臂B：激素受体(HR)+HER2 IHC2+ISH-或不明确的BC；
臂C：HER2+(HER2 IHC3+或IHC2+ISH+)GC或HER2 IHC2+ISH-或不明确的GC；和
臂D：NSCLC(全体)；以及
组合：
臂1和臂2：“一线(1L)MBC”：HER2+；和
臂3：“一线(1L)MBC”：HR+HER2-mBC，辅助治疗失败或新发MBC；先前未暴露于CDK4/6抑制剂。
来自第1部分的单一药剂T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC MTD/RP2D将用于启动第2部分的单一药剂剂量扩展臂研究(臂A、B、C和D)。此外，组合研究中T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC的起始剂量将基于来自第1部分的MTD/RP2D或MTD/RP2D减去一个剂量水平，取决于是哪个臂(见表10)。T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC的剂量可基于mTPI设计和DLT标准以及新出现的数据(如果有指示)进行递增或递减。
推荐的2期剂量(RP2D)是基于1期研究结果选择用于进一步研究的剂量。如果证明MTD在合理数目的患者中在临床上长期施用是可行的，那么这个剂量通常会变成RP2D。MTD的进一步经验可能导致RP2D剂量低于MTD。
B.患者群体
第2部分的关键纳入标准包括：成年患者(年龄≥18岁)具有：
臂A：乳腺癌：晚期/不可切除或转移性HER2阳性(+)BC的组织学或细胞学诊断。归类为HER2阳性的患者必须是对于已知可在HER2+乳腺癌中提供临床益处的既定疗法(包括赫赛汀、帕妥珠单抗和ado-曲妥珠单抗美坦新(T-DM1)，无论是组合用药还是单一药剂)难治或已经进展或不耐受，除非根据当地护理实践标准未指示。允许其他单克隆HER2靶向疗法的在先治疗，包括玛格妥昔单抗(margetuximab)或曲妥珠单抗deruxtecan(DS-8201)。
臂B：乳腺癌：晚期/不可切除或转移性激素受体阳性(HR+)、HER2 IHC2+/ISH阴性(-)或不明确的组织学或细胞学诊断。患者分类为HR+(包括基于使用符合当地标准的测定法进行的最新肿瘤活检，雌激素受体(ER)阳性和/或孕酮受体阳性肿瘤(≥1％阳性染色细胞)的记录)和HER2 IHC2+/ISH阴性(-)或不明确，并且必须是对于已知可在HR+乳腺癌中提供临床益处的既定疗法(包括抗激素疗法和CDK(细胞周期蛋白依赖性激酶)4/6抑制剂)难治或已进展或不耐受，除非根据当地护理实践标准未指示或允许的。
臂C：胃癌：晚期/不可切除或转移性HER2+和HER2 IHC2+/ISH阴性(-)或胃或食道胃交界处不明确腺癌的组织学或细胞学诊断。患者必须是对于胃或食道胃交界处腺癌(胃癌或胃食道癌)的主要(一线)治疗使用以曲妥珠单抗加上顺铂/5-FU(氟尿嘧啶)为基础的方案或标准疗法难治或已进展或不耐受。
可接受使用食品和药物管理局(FDA)批准或当地确认测试的先前HER2阳性测试结果(臂A和臂C中的HER2+患者)。
臂D：NSCLC：晚期NSCLC的组织学或细胞学记录的诊断。患者必须对于按照标准治疗的抗PD-1(程序性细胞死亡蛋白1)/程序性死亡配体1(PD-L1)检查点抑制剂治疗是难治或已进展或不耐受的：除非未指明，否则当PD-L1表达≥1％[肿瘤比例评分≥1％]时，患者必须已用抗PD-1/L1组合化疗或作为单一疗法治疗过。具有EGFR突变和ALK重排的患者必须分别接受在先EGFR和ALK靶向治疗。如果肿瘤是T790M突变阳性NSCLC，则患者必须接受过奥希替尼(osimertinib)。具有ROS1突变阳性肿瘤的患者必须接受过在先克唑替尼(crizotinib)。
如果患者符合以下关键排除标准，则将其排除在本研究之外：患者具有需要类固醇的已知症状性脑转移，和开始治疗四周内有大手术或系统性抗癌疗法。
C.治疗时间表
第2B部分：T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC单一药剂剂量扩展
第2部分剂量扩展将评估如本文所述四个分别的剂量扩展臂(臂A、B、C和D)中，在21天周期中以MTD/RP2D作为单一药剂施用的T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC。
第2A部分：T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC组合剂量发现
在第1部分确定单一药剂T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC MTD/RP2D后，与第2部分单一药剂剂量扩展并行启动招募进入第2A部分。
第2A部分将在具有HER2+BC和HR+HER2-mBC的女性的独立臂中，分别评估与帕妥珠单抗±多西他赛组合的T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC MTD/RP2D剂量(臂1和臂2)和T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC加上帕博西尼和来曲唑(臂3)。预期第2A部分的每个臂招募3至6名患者，各个臂至少有3名DLT可评估的参与者。这部分研究的目的是评估T(kK183C+K290C)-vc0101ADC在下述患者群体中的安全性和初步抗肿瘤活性：
臂1和臂2：“一线(1L)MBC”：HER2+；和
臂3：“一线(1L)MBC”：HR+HER2-mBC，辅助治疗失败或新发MBC；之前未暴露于CDK4/6抑制剂。
剂量和时间表：
T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC每21天(Q3W)IV输注施用，每个臂的组合药物基于表10施用。第2A部分剂量发现组合臂为建议剂量水平。
表10.第2A部分剂量发现组合臂的建议剂量水平
Figure BDA0003702195950000401
§用药3周随后停药1周
第2B部分：T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC组合剂量扩展
第2B部分/臂1和臂2–在HER2+局部晚期或mBC(一线背景)中T(kK183C+K290C)- vc0101 ADC组合帕妥珠单抗±多西他赛
在具有HER2+晚期或mBC的患者中T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC将分别以第2A部分臂1和臂2中确定的剂量与帕妥珠单抗加或减多西他赛组合进行评估。招募在晚期或转移性背景中先前未接受过系统性抗癌治疗的患者。各个臂将招募多达30名患者。
给药方案：帕妥珠单抗+T(kK183C+K290C)-vc0101ADC+/-多西他赛(表11)：
帕妥珠单抗第1天840mg IV，随后420mg IV；
T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC第1天RP2D IV
-每21天循环
先给予帕妥珠单抗，接着给予T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC多西他赛75mg/m2Q3W
第2B部分/臂3–在HR+HER2-或HER2lo局部晚期或mBC(一线背景)中T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC组合帕博西尼加来曲唑
在具有HR+HER2-晚期的患者或mBC患者中评估以第2A部分中确定的剂量的T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC组合帕博西尼加来曲唑。招募在晚期或转移性环境中先前未接受过系统性抗癌治疗的患者。该臂将招募多达30名患者。
给药方案：来曲唑+帕博西尼+NGHER2 ADC(表11)：
来曲唑2.5mg PO QD，第1-28天；
帕博西尼125mg/kg PO QD，持续3周
-来曲唑和帕博西尼每28天重复；
NG HER2 ADC RP2D IV第1天
-每14天循环。
帕博西尼和来曲唑的剂量应当与开始输注的时间大致相同。
有关剂量和时间表的信息见表11。
表11.第2B部分剂量扩展组合臂的建议剂量水平
Figure BDA0003702195950000411
Figure BDA0003702195950000421
§用药3周随后停药1周
实施例3
研究性产品供应的剂型、包装和施用
T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC
T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC呈现为用于重构和IV施用的粉末形式。每个小瓶含有40mg的T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC，用带涂层的塞子和外密封件密封，并根据当地法规要求贴标签。
T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC将在每个21天周期的第1天施用。一个周期定义为从第1天给药至下一次第1天给药的时间。如果没有治疗延误，一个周期将是21天。此外，可评估备选的给药方案。
T(kK183C+K290C)-vc0101 ADC将基于门诊患者在约60分钟(±15分钟)的时间内静脉内施用。
将在申办者和研究人员讨论后做出在所有患者中纳入预先用药的决定。在每次PF-06804103施用前约0.5至2小时，应当使用对乙酰氨基酚和苯海拉明(或其他抗组胺剂)预先治疗患者。
建议的起始剂量是IV或口服650mg至1000mg对乙酰氨基酚和50mg苯海拉明(或当量的其他抗组胺剂)。在初始预先治疗后或根据需要，约每4-6小时可施用额外两个剂量的对乙酰氨基酚。
当与帕博西尼和来曲唑组合使用时，PF-06804103的治疗时间表(治疗周期和天数)应遵循帕博西尼的时间表。
帕妥珠单抗
用于输注溶液的帕妥珠单抗420mg浓缩液，为透明至微乳白色、无色至淡黄色液体。一瓶14ml浓缩液含有420mg浓度为30mg/ml的帕妥珠单抗。
帕妥珠单抗初始剂量为840mg，60分钟静脉内输注，之后每3周420mg，以30至60分钟静脉内输注施用。
多西他赛
多西他赛是无菌无热原的，可在含有20mg(0.5mL)或80mg(2mL)多西他赛(无水)的单剂量小瓶中供使用，使用前需要稀释。为此目的提供无菌、无热原、单剂量稀释剂。稀释剂含有注射用水中13％的乙醇，以小瓶提供。
多西他赛将以每3周75mg/m2的起始剂量静脉内施用。多西他赛的总剂量以1小时IV输注施用。多西他赛的剂量将使用体表面积(mg/m2)计算。
多西他赛的使用必须符合其当地处方信息，应审查这些信息以确保合适的患者参与研究。
根据机构实践，所有患者都必须接受预防性预先用药，以减少液体滞留和过敏反应的发生率和严重程度。每次化疗施用前建议的预先用药的方案组成为：在多西他赛施用前1天开始口服地塞米松8mg bid或等效剂量的口服强的松或强的松龙或甲基强的松龙持续3天。
多西他赛的总剂量将在每个周期的第1天以1小时输注施用。
帕博西尼
帕博西尼将在高密度聚乙烯(HDPE)瓶中以125mg胶囊装供应，根据当地监管要求贴标签。可获得用于减少剂量的100mg和75mg胶囊。
应指导患者整粒吞服帕博西尼胶囊，吞咽前不要操作或咀嚼。如果胶囊损坏、破裂或不完整，则不应摄入胶囊。应鼓励患者在每天大约相同的时间服用他们的剂量。应指导患者在患者日记中记录每日施用情况。
患者应随餐服用帕博西尼。对于每个28天周期，帕博西尼每天口服一次持续21天，随后停药7天。
来曲唑
推荐的剂量是每天一次施用的一个2.5mg片剂，随餐或不随餐，第1天至第28天连续服用。
序列表
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Sung, Matthew
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<212> PRT
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<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成构建体
<400> 2
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<220>
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1 5 10 15
Gly
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<220>
<223> 合成构建体
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<211> 329
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成构建体
<400> 5
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1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
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Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 6
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
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Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
<210> 7
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成构建体
<400> 7
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 8
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成构建体
<400> 8
Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 9
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成构建体
<400> 9
Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser
1 5
<210> 10
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成构建体
<400> 10
Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro Thr
1 5
<210> 11
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成构建体
<400> 11
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 12
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成构建体
<400> 12
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 13
<211> 329
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成构建体
<400> 13
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Cys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 14
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成构建体
<400> 14
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Cys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
<210> 15
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成构建体
<400> 15
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
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Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
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65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 16
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 合成构建体
<400> 16
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Cys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 17
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 合成构建体
<400> 17
gaggtgcagc tggtggaatc cggcggaggc ctggtccagc ctggcggatc tctgcggctg 60
tcttgcgccg cctccggctt caacatcaag gacacctaca tccactgggt ccgacaggca 120
cctggcaagg gactggaatg ggtggcccgg atctacccca ccaacggcta caccagatac 180
gccgactccg tgaagggccg gttcaccatc tccgccgaca cctccaagaa caccgcctac 240
ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgctc cagatgggga 300
ggcgacggct tctacgccat ggactactgg ggccagggca ccctggtcac cgtgtctagc 360
<210> 18
<211> 1347
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 合成构建体
<400> 18
gaggtgcagc tggtggaatc cggcggaggc ctggtccagc ctggcggatc tctgcggctg 60
tcttgcgccg cctccggctt caacatcaag gacacctaca tccactgggt ccgacaggca 120
cctggcaagg gactggaatg ggtggcccgg atctacccca ccaacggcta caccagatac 180
gccgactccg tgaagggccg gttcaccatc tccgccgaca cctccaagaa caccgcctac 240
ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgctc cagatgggga 300
ggcgacggct tctacgccat ggactactgg ggccagggca ccctggtcac cgtgtctagc 360
gcgtcgacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420
ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600
tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660
aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720
ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780
gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840
tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 900
agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960
gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020
aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080
atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140
gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200
ctggactccg acggctcctt cttcctctat agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260
cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320
cagaagagcc tctccctgtc cccgggt 1347
<210> 19
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 合成构建体
<400> 19
gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtccgcct ctgtgggcga cagagtgacc 60
atcacctgtc gggcctccca ggacgtgaac accgccgtgg cctggtatca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctactcc gcctccttcc tgtactccgg cgtgccctcc 180
cggttctccg gctccagatc tggcaccgac tttaccctga ccatctccag cctgcagccc 240
gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag cactacacca ccccccccac ctttggccag 300
ggcaccaagg tggaaatcaa g 321
<210> 20
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 合成构建体
<400> 20
gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtccgcct ctgtgggcga cagagtgacc 60
atcacctgtc gggcctccca ggacgtgaac accgccgtgg cctggtatca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctactcc gcctccttcc tgtactccgg cgtgccctcc 180
cggttctccg gctccagatc tggcaccgac tttaccctga ccatctccag cctgcagccc 240
gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag cactacacca ccccccccac ctttggccag 300
ggcaccaagg tggaaatcaa gcggaccgtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccaccc 360
tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgcc tccgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420
ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag 480
gaatccgtca ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540
ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600
ctgtccagcc ccgtgaccaa gtccttcaac cggggcgagt gc 642
<210> 21
<211> 987
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 合成构建体
<400> 21
gcgtcgacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60
ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240
tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300
aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360
ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420
gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480
tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacatgcc cgcgggagga gcagtacaac 540
agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600
gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660
aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 720
atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780
gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840
ctggactccg acggctcctt cttcctctat agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900
cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960
cagaagagcc tctccctgtc cccgggt 987
<210> 22
<211> 1347
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 合成构建体
<400> 22
gaggtgcagc tggtggaatc cggcggaggc ctggtccagc ctggcggatc tctgcggctg 60
tcttgcgccg cctccggctt caacatcaag gacacctaca tccactgggt ccgacaggca 120
cctggcaagg gactggaatg ggtggcccgg atctacccca ccaacggcta caccagatac 180
gccgactccg tgaagggccg gttcaccatc tccgccgaca cctccaagaa caccgcctac 240
ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgctc cagatgggga 300
ggcgacggct tctacgccat ggactactgg ggccagggca ccctggtcac cgtgtctagc 360
gcgtcgacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420
ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600
tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660
aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720
ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780
gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840
tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacatgcc cgcgggagga gcagtacaac 900
agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960
gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020
aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080
atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140
gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200
ctggactccg acggctcctt cttcctctat agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260
cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320
cagaagagcc tctccctgtc cccgggt 1347
<210> 23
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 合成构建体
<400> 23
cggaccgtgg ccgctccctc cgtgttcatc ttcccaccct ccgacgagca gctgaagtcc 60
ggcaccgcct ccgtcgtgtg cctgctgaac aacttctacc cccgcgaggc caaggtgcag 120
tggaaggtgg acaacgccct gcagtccggc aactcccagg aatccgtcac cgagcaggac 180
tccaaggaca gcacctactc cctgtcctcc accctgaccc tgtcctgcgc cgactacgag 240
aagcacaagg tgtacgcctg cgaagtgacc caccagggcc tgtccagccc cgtgaccaag 300
tccttcaacc ggggcgagtg c 321
<210> 24
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 合成构建体
<400> 24
gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtccgcct ctgtgggcga cagagtgacc 60
atcacctgtc gggcctccca ggacgtgaac accgccgtgg cctggtatca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctactcc gcctccttcc tgtactccgg cgtgccctcc 180
cggttctccg gctccagatc tggcaccgac tttaccctga ccatctccag cctgcagccc 240
gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag cactacacca ccccccccac ctttggccag 300
ggcaccaagg tggaaatcaa gcggaccgtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccaccc 360
tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgcc tccgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420
ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag 480
gaatccgtca ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540
ctgtcctgcg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600
ctgtccagcc ccgtgaccaa gtccttcaac cggggcgagt gc 642

Claims (50)

1.一种用于治疗患者中癌症的抗HER2抗体-药物缀合物(ADC)，其中所述ADC包含与抗癌症药物缀合的抗HER2抗体，并且其中至少每周两次、至少每周一次(QW)、至少每2周一次(Q2W)、至少每3周一次(Q3W)或至少每4周一次(Q4W)施用抗HER2 ADC。
2.如权利要求1所述用途的抗HER2 ADC，其中每3周一次(Q3W)施用所述抗HER2 ADC。
3.如权利要求1或2所述用途的抗HER2 ADC，其中以约0.010mg/kg至约10mg/kg、约0.010mg/kg至约5mg/kg、约0.10mg/kg至约1mg/kg、或约0.10mg/kg至约0.50mg/kg的剂量施用所述抗HER2 ADC。
4.如权利要求1至3中任一项所述用途的抗HER2 ADC，其中以至少0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.95、1.00、1.10、1.20、1.30、1.40、1.50、2.00、2.50、2.70、3.00、3.50、4.00、4.50、5.00、5.50、6.00mg/kg的剂量施用所述抗HER2 ADC。
5.如权利要求1至4中任一项所述用途的抗HER2 ADC，其中以约0.15mg/kg、0.50mg/kg、1.20mg/kg、2.00mg/kg、2.70mg/kg、3.00mg/kg、4.00mg/kg、5.00mg/kg、或6.00mg/kg的剂量施用所述抗HER2 ADC。
6.如权利要求1至5中任一项所述用途的抗HER2 ADC，其中以约0.15mg/kg、0.50mg/kg、1.20mg/kg、2.00mg/kg、2.70mg/kg、3.00mg/kg、4.00mg/kg、5.00mg/kg、或6.00mg/kg的剂量每3周一次(Q3W)施用所述抗HER2 ADC。
7.如权利要求6所述用途的抗HER2 ADC，其中以约3.00mg/kg、4.00mg/kg、5.00mg/kg、或6.00mg/kg的剂量每3周一次(Q3W)施用所述抗HER2 ADC。
8.如权利要求7所述用途的抗HER2 ADC，其中以约4.00mg/kg的剂量每3周一次(Q3W)施用所述抗HER2 ADC。
9.如权利要求1至8中任一项所述用途的抗HER2 ADC，其中通过静脉内、皮下、肌肉内、通过推注注射、脑内或通过持续释放施用所述抗HER2 ADC。
10.如权利要求1至9中任一项所述用途的抗HER2 ADC，其中所述抗HER2 ADC配制在药物组合物中。
11.如权利要求1至10中任一项所述用途的抗HER2 ADC，其中所述抗体包含：包含SEQID NO:2的氨基酸序列的VH CDR1、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的VH CDR2、和包含SEQID NO:4的氨基酸序列的VH CDR3，以及包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的VL CDR1，包含SEQID NO:9的氨基酸序列的VL CDR2，和包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的VL CDR3。
12.如权利要求1至11中任一项所述用途的抗HER2 ADC，其中所述抗HER2 ADC包含抗体，所述抗体具有来自包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的重链蛋白的三个CDR和来自包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的轻链蛋白的三个CDR。
13.如权利要求1至12中任一项所述用途的抗HER2 ADC，其中所述抗体是T(kK183C+K290C)。
14.如权利要求1至13中任一项所述用途的抗HER2 ADC，其中所述抗HER2 ADC还包含将所述抗体与所述抗癌症药物连接的接头部分。
15.如权利要求1至14中任一项所述用途的抗HER2 ADC，其中所述抗癌症药物是2-甲基丙氨酰-N-[(3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-{[(1S)-2-苯基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基}丙基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基]-N-甲基-L-缬氨酰胺(0101)。
16.如权利要求1至15中任一项所述用途的抗HER2 ADC，其中所述接头是马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基羰基(vc)。
17.如权利要求1至16中任一项所述用途的抗HER2 ADC，其中所述抗HER2 ADC是T(kK183C+K290C)-vc0101。
18.如权利要求1至17中任一项所述用途的抗HER2 ADC，其中所述癌症以HER2的过表达为特征。
19.如权利要求1至17中任一项所述用途的抗HER2 ADC，其中所述癌症是激素受体阳性的。
20.如权利要求1至19中任一项所述用途的抗HER2 ADC，其中所述癌症是乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌、雌激素受体和孕酮受体阴性乳腺癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、卵巢癌、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、胃癌、食道癌、结肠直肠癌、尿路上皮癌、胰腺癌、唾液腺癌和脑癌或其转移癌。
21.如权利要求19所述用途的抗HER2 ADC，其中所述癌症是乳腺癌、胃癌或NSCLC。
22.如权利要求1至21中任一项所述用途的抗HER2 ADC，其中与首次施用所述抗HER2ADC之前患者的肿瘤大小相比，所述治疗导致肿瘤大小减小至少1％、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少为95％或100％。
23.如权利要求1至22中任一项所述用途的抗HER2 ADC，其中所述治疗是初始治疗。
24.如权利要求1至22中任一项所述用途的抗HER2 ADC，其中所述癌症对常规疗法无应答。
25.如权利要求1至24中任一项所述用途的抗HER2 ADC，其中所述患者是人。
26.用于治疗患有癌症的患者的方法，其包括至少每周两次、至少每周一次(QW)、至少每2周一次(Q2W)、至少每3周一次(Q3W)或至少每4周一次(Q4W)向患者施用有效量的抗HER2ADC，其中所述抗HER2 ADC包含与抗癌症药物缀合的抗HER2抗体。
27.如权利要求26所述的方法，其中每3周一次(Q3W)施用所述抗HER2 ADC。
28.如权利要求26或27所述的方法，其中以约0.010mg/kg至约10mg/kg、约0.010mg/kg至约5mg/kg、约0.10mg/kg至约1mg/kg、或约0.10mg/kg至约0.50mg/kg的剂量施用所述抗HER2 ADC。
29.如权利要求26至28中任一项所述的方法，其中以至少0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.95、1.00、1.10、1.20、1.30、1.40、1.50、2.00、2.50、2.70、3.00、3.50、4.00、4.50、5.00、5.50、6.00mg/kg的剂量施用所述抗HER2 ADC。
30.如权利要求26至29中任一项所述的方法，其中以约0.15mg/kg、0.50mg/kg、1.20mg/kg、2.00mg/kg、2.70mg/kg、3.00mg/kg、4.00mg/kg、5.00mg/kg、或6.00mg/kg的剂量施用所述抗HER2 ADC。
31.如权利要求26至30中任一项所述的方法，其中以约0.15mg/kg、0.50mg/kg、1.20mg/kg、2.00mg/kg、2.70mg/kg、3.00mg/kg、4.00mg/kg、5.00mg/kg、或6.00mg/kg的剂量每3周一次(Q3W)施用所述抗HER2 ADC。
32.如权利要求31所述的方法，其中以约3.00mg/kg、4.00mg/kg、5.00mg/kg、或6.00mg/kg的剂量每3周一次(Q3W)施用所述抗HER2 ADC。
33.如权利要求32所述的方法，其中以约4.00mg/kg的剂量每3周一次(Q3W)施用所述抗HER2 ADC。
34.如权利要求26至33中任一项所述的方法，其中通过静脉内、皮下、肌肉内、通过推注注射、脑内或通过持续释放施用所述抗HER2 ADC。
35.如权利要求26至34中任一项所述的方法，其中所述抗HER2 ADC配制在药物组合物中。
36.如权利要求26至35中任一项所述的方法，其中所述抗体包含：具有SEQ ID NO:2所示氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:3所示氨基酸序列的VH CDR2，和具有SEQ ID NO:4所示氨基酸序列的VH CDR3，和/或具有SEQ ID NO:8所示氨基酸序列的VL CDR1，具有SEQID NO:9所示氨基酸序列的VL CDR2，和具有SEQ ID NO:10所示氨基酸序列的VL CDR3。
37.如权利要求26至36中任一项所述的方法，其中所述抗体包含具有SEQ ID NO:14所示氨基酸序列的重链蛋白和具有SEQ ID NO:16所示氨基酸序列的轻链蛋白。
38.如权利要求26至37中任一项所述的方法，其中所述抗体是T(kK183C+K290C)。
39.如权利要求26至39中任一项所述的方法，其中所述抗癌症药物是2-甲基丙氨酰-N-[(3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-{[(1S)-2-苯基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基}丙基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基]-N-甲基-L-缬氨酰胺(0101)。
40.如权利要求26至39中任一项所述的方法，其中所述抗HER2 ADC还包含接头。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述接头是马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基羰基(vc)。
42.如权利要求26至41中任一项所述的方法，其中所述抗HER2 ADC是T(kK183C+K290C)-vc0101。
43.如权利要求26至42中任一项所述的方法，其中所述癌症以HER2的过表达为特征。
44.如权利要求26至42中任一项所述的方法，其中所述癌症是激素受体阳性的。
45.如权利要求26至44中任一项所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌、雌激素受体和孕酮受体阴性乳腺癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、卵巢癌、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、胃癌、食道癌、结肠直肠癌、尿路上皮癌、胰腺癌、唾液腺癌和脑癌或其转移癌。
46.如权利要求44所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、胃癌或NSCLC。
47.如权利要求26至46中任一项所述的方法，其中与首次施用抗HER2 ADC之前患者的肿瘤大小相比，所述治疗导致肿瘤大小减小至少1％、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％。
48.如权利要求26至47中任一项所述的方法，其中所述治疗是初始治疗。
49.如权利要求26至48中任一项所述的方法，其中所述癌症对常规疗法无应答。
50.如权利要求26至49中任一项所述的方法，其中所述患者是人。
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