KR20180052761A - T-dm1 불응성 암 환자의 syd985 치료 - Google Patents

T-dm1 불응성 암 환자의 syd985 치료 Download PDF

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Abstract

본 발명은 트라스투주맙 엠탄신(T-DM1) 불응성 HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성 암 환자, 특히 T-DM1 불응성 유방암 환자의 치료에 사용하기 위한 듀오카르마이신-함유 항체-약물 접합체(ADC) 트라스투주맙 vc-seco-DUBA(SYD985)에 관한 것이다.

Description

T-DM1 불응성 암 환자의 SYD985 치료
본 발명은 트라스투주맙 엠탄신(T-DM1) 불응성 암 환자, 특히 T-DM1 불응성 유방암 환자의 치료에 관한 것이다.
항체는, DNA를 결합하거나(예컨대 안트라시클린), DNA를 알킬화하거나 또는 가교결합하여(각각 예컨대 듀오카르마이신 및 피롤로벤조디아제핀 이량체), DNA 가닥을 분해하거나(예컨대 칼리키아미신) 또는 미세소관(예컨대 마이탄시노이드, 아우리스타틴, 및 투불리신)을 파괴하는 소분자를 포함한 다양한 세포독성 약물에 접합되었었다. 이들 조합된 분자를 항체-약물 접합체(ADC)라 일컫는다.
스트렙토마이신 종의 배양 배지로부터 최초로 분리된 듀오카르마이신은 듀오카르마이신 A, 듀오카르마이신 SA, 및 CC 1065를 포함한 항종양 항생물질 부류의 일원이다. 듀오카르마이신은 DNA의 작은 홈에 결합하고 이후 DNA의 불가역적 알킬화를 야기한다. 이것은 핵산 아키텍처를 파괴하고, 결국 종양 세포사를 유도한다.
WO 2011/133039호는 일련의 DNA-알킬화제의 유사체 CC-1065 및 이의 HER2-표적 ADC를 개시한다. 실시예 15에서, 다수의 트라스투주맙-듀오카르마이신 접합체가 누드 마우스에서 N87 (즉, HER2 IHC(면역조직화학) 3+ 위종양) 이종이식편에 대하여 시험되었다. 결과는 WO 2011/133039호의 도 4A, 도 4B 및 도 4C에 나타나 있다. 정맥내 단일 용량 12 mg/kg을 이용한 치료 후, 6 ADC 모두 종양 부피를 감소시켰고 체중에 영향을 미치지 않고 항체 트라스투주맙 자체 및 대조 비히클에 비하여 생존을 개선하였다.
문헌[M.M.C. van der Lee et al. in Mol. Cancer Ther. 2015, 14(3), 692-703]은 듀오카르마이신계 HER2-표적 ADC SYD985의 임상전 프로파일을 개시한다. 유방암 환자-유래 종양 이종이식편(PDX) 모델에서 생체내 항종양 연구는, SYD985가 HER2 3+, 2+, 및 1+ 모델에서 매우 활성이고 반면에 T-DM1은 오직 HER2 3+ 유방암 PDX 모델에서 유의적인 항종양 활성을 보임을 나타내었다. 저자들은 SYD985의 이 특징들이 표적 모집단을 HER2-발현이 낮은 유방암 환자, 여전히 충족되지 않은 높은 의학적 필요성을 갖는 환자로 확장할 수 있게 한다고 결론짓고 있다.
WO 2015/104385호는 HER2를 발현하는 혈액 악성 종양 및 인간 고형 종양의 치료에 사용되는, 특히 HER2 IHC 2+ 또는 1+ 및 HER2 FISH(형광 동소 혼성화) 음성 조직 상태를 갖는 인간 고형 종양의 치료에 사용되는 듀오카르마이신-함유 ADC를 개시한다. 도 1 내지 11에는, SYD985의 항종양 활성이 다수의 유방암, 위암, 방광암 및 난소암 PDX 동물 모델에서 T-DM1에 비교되어 있다. WO 2015/104385호는 평균 약물 대 항체 비(DAR)가 2.6∼2.9인 SYD985를 개시한다.
HER2에 대한 재조합 인간화 IgG1 단클론 항체인 Herceptin™(트라스투주맙)은 전이성 HER2 과발현 유방암 및 위암, 즉, HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성의 치료에 대해 1998년에 그리고 HER2 과발현 유방암의 보조 치료에 대해 2006년에 FDA에 의해 미국에서 승인되었다. 이 약물은 2000년에 EMA에 의해 유럽에서 승인되었다.
전이성 유방암 환자에서의 임상 연구는, HER2 IHC 과발현 또는 FISH 양성 유전자 증폭, 즉, HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성을 갖는 종양 환자인 경우, 트라스투주맙 치료의 임상적으로 연관된 효능만이 존재한다는 것을 보여주었다. 이 이유에서, 현재의 HER2 시험 알고리즘은 HER2 표적 요법으로부터 유의적인 이익을 가장 달성할 수 있을 것 같은 환자들을 식별하는 것을 목적으로 한다.
Kadcyla™(트라스투주맙 엠탄신, 아도-트라스투주맙 엠탄신 또는 T-DM1)는, 트라스투주맙이 세포독성 항튜불린 제제 엠탄신(DM1)에 접합된 ADC이다. T-DM1은 단일 제제로서 트라스투주맙을 사용하는 요법에 반응하지 않는 종양 이종이식편 모델에서 항종양 활성을 가진다. III기 EMILIA 시험에서, 이전에 트라스투주맙 및 탁산으로 치료받은 HER2 양성 국소 진행성 또는 전이성 유방암 환자를, T-DM1 또는 라파티닙 플러스 카페시타빈을 받도록 무작위로 배당하였다. T-DM1 치료는 라파티닙 플러스 카페시타빈에 의한 치료보다 유의적으로 더 긴 진행없는 전체 생존 시간을 유도하였다.
Kadcyla™는 트라스투주맙 및 탁산에 의한 전치료를 받은 HER2-양성 전이성 유방암 환자의 치료에 대해 2013년에 FDA에 의해 미국에서 승인되었다. 상기 약물은 또한 2013년에 일본에서 MHLW(후생노동성)에 의해 그리고 유럽에서 EMA에 의해 승인되었다. 현재 승인된 요법은 정맥내로 3주마다 체중 kg당 3.6 mg의 용량을 포함한다.
2015년에, 주 1회 2.4 mg/kg의 T-DM1 용량을, 진행성 위암 환자의 제2선 치료에 대해, 3-주1회(3-weekly) 용량의 3.6 mg/kg의 T-DM1 또는 탁산 요법과 비교한 II/III기 GATSBY 시험은 그 제1 종말점에 부합하지 못하였다(3년 전체 생존).
비소세포 폐암(NSCLC)의 치료에 대해, 동일한 3-주1회 용량의 3.6 mg/kg T-DM1 요법의 적합성은 현재 II기 연구에서 평가되고 있다.
임상적 실시에 T-DM1의 도입에 의한 HER2-양성 (전이성) 유방암의 치료를 위한 트라스투주맙에 대한 개선에도 불구하고, T-DM1은 추가의 가능한 심각한 주입 관련 반응, 출혈, 낮은 혈소판수, 신경 손상 및 주입 부위 주위의 피부 반응을 포함하는 심각한 심장, 간 및 폐의 문제를 야기할 수 있다. 결과적으로, T-DM1에 의한 치료는 (허용불가능한) 독성 때문에 중단되어야할 수 있다.
또한, 암 환자, 특히 (전이성) 유방암 환자는 T-DM1 치료에 불응성이 될 수 있는데, 이것은 T-DM1에 대한 초기 양성 반응 후 질환 진행 때문에 이러한 치료가 중단됨을 의미한다. 따라서, T-DM1 불응성 암 환자의 치료를 위한 신규한 HER2-표적 요법이 의학적으로 매우 필요하다.
발명의 개요
놀랍게도, 양 접합체가 페이로드 전달을 위해 동일한 항체를 사용함에도 불구하고, 듀오카르마이신 페이로드에 접합된 트라스투주맙을 사용하여, DM1 페이로드에 접합된 트라스투주맙에 더이상 반응하지 않는 환자를 치료할 수 있는 것이 발견되었다.
한 양태에서, 본 발명은 T-DM1 불응성 암 환자의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, T-DM1 불응성 암 환자의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 T-DM1 불응성 암 환자, 특히 T-DM1 불응성 유방암 환자의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물과 면역 체크포인트 저해제의 병용 요법에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 T-DM1 불응성 암 환자, 특히 T-DM1 불응성 유방암 환자의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여한 다음 치료 유효량의 면역 체크포인트 저해제를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 양태 및 이점은 이하의 발명의 상세한 설명으로부터 용이하게 알 수 있을 것이다. 본 개시의 실시양태 및 이점은 특히 첨부된 청구범위에서 지적된 요소들 및 조합에 의하여 실현되고 달성될 것이다.
상기 요약 및 이하의 상세한 설명은 단지 예시이고 설명일 뿐이며 청구된 발명을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 폐 및 뼈에 전이를 가진 59세 HER2-양성 유방암 환자의 폐의 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔(A: 기준선, B: 3주마다 1.2 mg/kg SYD985의 6회 정맥내 주입 후)을 나타낸 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 트라스투주맙 엠탄신(T-DM1) 불응성 암 환자, 특히 T-DM1 불응성 유방암 환자의 치료에 사용하기 위한 트라스투주맙 vc-seco-DUBA(SYD985)에 관한 것이다.
본 발명은 T-DM1 불응성 암 환자의 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00001
여기서, 2.6-2.9는 화합물에 대한 평균 DAR를 나타낸다. 화학식 (I)의 화합물은 본 명세서에서 SYD985라 언급된다. 일 실시양태에서, SYD985는 2.7 내지 2.9의 평균 DAR를 가진다. 본 발명의 특정 실시양태에서, SYD985는 약 2.7, 약 2.8, 또는 약 2.9의 평균 DAR를 가진다. 한 특정 실시양태에서, SYD985는 약 2.8의 평균 DAR를 가진다.
예상밖으로, 본 발명자들은 SYD985가 듀오카르마이신 페이로드의 전달에 트라스투주맙을 사용함에도 불구하고 i) T-DM1 단독, ii) 트라스투주맙 및 T-DM1, 또는 iii) 트라스투주맙, 라파티닙 및 T-DM1에 불응성인 HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성 암 환자, 특히 HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성 유방암 환자가 SYD985에 의해 여전히 성공적으로 치료될 수 있다는 것을 발견하였다. 따라서, 현재 이용가능한 HER2-표적 요법에 의한 치료에 더이상 반응하지 않는 환자를 위해 새로운 치료 옵션이 이용가능하게 되었다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "불응성"은 "특정 약물(들)(예컨대 T-DM1)에 대한 원발 내성"에 반대되는 "특정 약물(들)(예컨대 T-DM1)에 대한 후천적인 내성"을 의미하는 것으로, 환자가 처음에는 특정 약물(들)(예컨대 T-DM1)에 의한 치료 후 "부분적인 반응" 또는 "안정한 질환"을 나타냈지만, 질환 진행 때문에 2 이상의 치료 사이클 후 치료가 중단되었음을 의미한다.
본 발명의 일 실시양태에서, 암 환자는 트라스투주맙, 페르투주맙 또는 라파티닙과 같은 T-DM1 또는 게피티닙, 엘로티닙, 파조파닙, 크리조티닙 또는 아파티닙과 같은 또다른 티로신 키나아제 저해제에 더하여 1 이상의 추가의 항-HER2 제제에 불응성이다. 다른 실시양태에서, 암 환자는 트라스투주맙 및 T-DM1 둘다에 대해 또는 트라스투주맙, 라파티닙 및 T-DM1 모두에 대해 불응성이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 암 환자는 HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성 유방암 환자, HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성 위암 환자, 또는 HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성 폐암 환자, 특히 HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성 유방암 환자, 더 특히 HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성 전이성 유방암 환자이다.
본 발명은 또한, 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, T-DM1 불응성 HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성 암 환자, 특히 T-DM1 불응성 HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성 유방암 환자, HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성 위암 환자, 또는 HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성 폐암 환자, 더 특히 T-DM1 불응성 HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성 유방암 환자, 가장 특히 HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성 전이성 유방암 환자의 치료 방법에 관한 것이다.
T-DM1 불응성 HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성 암 환자의 치료 방법의 한 실시양태에서, 화합물에 대한 평균 DAR는 약 2.8이다.
T-DM1 불응성 HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성 암 환자의 치료 방법의 다른 실시양태에서, 환자는 트라스투주맙, 페르투주맙 또는 라파티닙과 같은 T-DM1 또는 게피티닙, 엘로티닙, 파조파닙, 크리조티닙 또는 아파티닙과 같은 또다른 티로신 키나아제 저해제에 더하여 1 이상의 추가의 항-HER2 제제에 대하여 불응성이다.
T-DM1 불응성 HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성 암 환자의 치료 방법의 한 실시양태에서, 상기 T-DM1 불응성 암은 HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성 유방암이고, 더 특히 상기 T-DM1 불응성 암은 HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성 전이성 유방암이다.
T-DM1 불응성 HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성 암 환자의 치료 방법의 한 실시양태에서, 환자는 인간이다.
T-DM1 불응성 HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성 유방암 환자의 치료 방법의 다른 실시양태에서, 화합물에 대한 평균 DAR는 약 2.8이다.
T-DM1 불응성 HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성 유방암 환자의 치료 방법의 다른 실시양태에서, 환자는 트라스투주맙 및 T-DM1 둘다에 대해 또는 트라스투주맙, 라파티닙 및 T-DM1 모두에 대해 불응성이다.
본 발명은 또한, 상기 개시한 바와 같은 T-DM1 불응성 HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성 암 환자의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 ADC 화합물 및 면역 체크포인트 저해제(ICI)의 조합에 관한 것이다.
암 발병에 대한 기본 방어 메카니즘 중 하나는 선천적인 적응 면역계이다. 종양 세포 염색체 불안정성 및 돌연변이 하중이, 종양 특이적 면역 반응을 유발할 수 있는 종양 관련 신생항원의 발현 증가에 있어서 원인이 된다고 생각된다. 유감스럽게도, CTLA-4 및 PD-1 관련 신호전달 분자와 같은, 종양에서의 '나를 먹지 마라' 신호의 발현은, 항종양 면역 반응을 효과적으로 무력화할 수 있다. 면역 체크포인트 억제제(ICI)로서 공지된 CTLA-4/PD-1/PD-L1 차단 항체는 암 환자의 부분 모집단에서 이러한 조용한 항종양 면역 반응을 재활성화할 수 있고 암 치료용 단일요법제로서 승인되었는데, 즉, Yervoy™(이필리무맙), Keytruda™(펨브롤리주맙), Opdivo™(니볼루맙) 및 Tecentriq™(아테졸리주맙)이다.
종양 세포를 즉시 사멸시키지 않는 경우, DNA-손상제는 신생항원 로드를 증가시키고 이로써 새로운 항종양 면역 반응을 유도할 것으로 예상된다. 여러가지 안트라시클린, 시클로포스파미드, 옥살리플라틴, 및 이온화 방사선은, 면역원성 세포 사멸(ICD), 죽은 세포 관련 항원에 대한 적응 면역 반응의 활성화와 연관된 비종래적 유형의 아폽토시스를 유도하는 것으로 나타났다. 또한, 특정 튜불린-상호작용 화학요법제(도세탁셀, MMAE, DM1)는 수지상 세포(DC) 돌연변이를 유도함으로써 추후의 면역 반응을 유발하는 것으로 나타났다.
ICI와 DC 돌연변이 또는 ICD를 유발하는 요법제 또는 DNA-손상제의 조합 요법은 항종양 효능에 있어서 상승작용을 이끄는 것으로 예상된다. ADC와 ICI의 조합 요법은 다수의 진행중인 임상 시험의 대상이다.
본 발명에 따라 사용하기 적합한 ICI의 예는 CTLA-4에 대한 항체, 예컨대 이필리무맙(Yervoy™) 및 트레멜리무맙, PD-1에 대한 항체, 예컨대 니볼루맙(Opdivo™) 및 펨브롤리주맙(Keytruda™), PD-L1에 대한 항체, 예컨대 아테졸리주맙(Tecentriq™), 아벨루맙 및 RG7446, 그리고 엘로투주맙과 같은 항체를 포함한다. 화학식 (I)의 ADC 화합물 및 ICI는 공동 투여되거나 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 한 실시양태에서는, 화학식 (I)의 ADC 화합물이 먼저 투여된 후, (예컨대 환자의 면역계를 재활성화시키기 위하여) ICI가 투여된다.
본 발명은 또한, 화학식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, T-DM1 불응성 HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성 암 환자의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
단클론 항체 및 ADC와 같은 치료 단백질의 일반적인 약학 제형은 정맥내 주입 전에 (수성) 용해(즉, 재구성)를 필요로 하는 동결건조된 분말 또는 케이크 또는 사용전에 해동을 필요로 하는 동결된 (수성) 용액의 형태를 취한다. 특히, 본 발명에 따르면 약학 조성물은 동결건조된 케이크의 형태로 제공된다.
본 발명에 따른 (동결건조 전) 약학 조성물로의 혼입을 위해 약학적으로 허용가능한 적합한 부형제는 완충제 용액(예컨대 수중 시트레이트, 히스티딘 또는 숙시네이트 함유 염), 동결건조 보호제(예컨대 수크로즈 또는 트레할로스), 등장성 변성제(예컨대 염화나트륨), 계면활성제(예컨대 폴리소르베이트), 및 증량제(예컨대 만니톨 또는 글리신)를 포함한다. 동결건조된 단백질 제형에 사용되는 부형제는 동결건조 과정 동안 및 보관 동안 단백질 변성을 방지하는 능력에 대해 선택된다.
본 발명에 따른 한 실시양태에서, 8 ml의 물(예컨대 정균 또는 살균 주사용 증류수)로 재구성될 때, SYD985가 약 10 mg/ml의 양으로 존재하고, 히스티딘의 농도가 약 5 mM이며, 폴리소르베이트 20의 양이 약 0.01%(m/v)이고, pH가 약 5.7인 동결건조된 분말 약학 조성물이 제공된다.
본 발명에 따라 사용되는 SYD985의 치료 유효량(용량)은 투여마다 환자의 체중 kg당 약 0.6 mg 내지 약 3 mg의 범위, 특히 약 0.9 mg 내지 약 2.4 mg의 범위, 더 특히 약 0.9 mg 내지 약 2.1 mg의 범위, 더욱 더 특히 약 1.2 mg 내지 약 2.1 mg의 범위, 가장 특히 약 1.2 mg 내지 약 1.8 mg의 범위이다. 투여는 일반적으로 정맥내(i.v.) 주입에 의해 행해진다.
본 발명에 따르면, SYD985는 질환 진행 또는 허용불가능한 독성의 발생까지 매주, 2주마다 또는 3주마다, 바람직하게는 3주마다 투여된다. 투-파트 FIH(first-in-human) 단계 I 연구에서, SYD985는 3주마다 정맥내 투여에 대하여 1.8 mg/환자 체중 kg의 용량까지 잘 용인되는 것으로 나타났다.
대안적인 치료 (용량) 요법 - 이필리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 아테졸리주맙과 같은 ICI와 화학식 (I)의 ADC 화합물의 조합 요법에 적합한 것들을 포함 - 이 질환의 중증도, 환자의 연령 및 치료하는 임상의가 적절하다고 판단하는 다른 요인들에 따라 사용될 수 있다. 예컨대, 특정 용량의 SYD985를 다수의 사이클동안 3주마다 제공한 다음 더 낮은 용량을 3주마다(예컨대 4사이클 동안 3주마다 1.2 mg/kg, 이어서 3주마다 0.9 mg/kg) 제공하는 치료 요법 또는 특정 용량의 SYD985를 다수의 사이클 동안 3주마다 제공한 다음 동일한 용량을 6주마다(예컨대 4사이클 동안 3주마다 1.2 mg/kg, 이어서 6주마다 1.2 mg/kg) 제공하는 치료 요법.
본 발명의 일 실시양태에서, 환자는 바람직하게는 3주마다 정맥내 투여에 대하여 환자의 체중 kg당 약 0.9 mg 내지 약 2.1 mg 범위, 특히 약 1.2 mg 내지 약 2.1 mg 범위, 더 특히 약 1.2 mg 내지 약 1.8 mg 범위의 SYD985 용량으로 치료된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 환자는 바람직하게는 3주마다 정맥내 투여에 대하여 환자의 체중 kg당 약 0.6 mg 내지 약 2.1 mg 범위, 특히 약 0.9 mg 내지 약 1.8 mg 범위, 더 특히 약 0.9 mg 내지 약 1.5 mg 범위의 SYD985 용량으로 치료된다.
본 발명에 따른 다른 실시양태에서, 환자는 바람직하게는 3주마다 정맥내 투여에 대하여 환자의 체중 kg당 약 0.9 mg, 약 1.2 mg, 약 1.5 mg, 약 1.8 mg, 또는 약 2.1 mg의 SYD985 용량으로 치료된다.
본 발명에 따른 또다른 실시양태에서, 환자는 바람직하게는 3주마다 정맥내 투여에 대하여 환자의 체중 kg당 약 1.2 mg의 SYD985 용량으로 치료된다.
T-DM1 불응성 HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성 유방암 환자의 치료 방법의 한 실시양태에서, 화합물은 3주마다 정맥내 투여에 대하여 환자의 체중 kg당 약 0.9 mg 내지 약 2.1 mg, 바람직하게는 약 1.2 내지 약 1.8 mg의 용량으로 투여된다.
T-DM1 불응성 HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성 유방암 환자의 치료 방법의 다른 실시양태에서, 용량은 3주마다 정맥내 투여에 대하여 환자의 체중 kg당 약 0.9 mg이다.
T-DM1 불응성 HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성 유방암 환자의 치료 방법의 또다른 실시양태에서, 용량은 3주마다 정맥내 투여에 대하여 환자의 체중 kg당 약 1.2 mg이다.
T-DM1 불응성 HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성 유방암 환자의 치료 방법의 또다른 실시양태에서, 용량은 3주마다 정맥내 투여에 대하여 환자의 체중 kg당 약 1.5 mg이다.
T-DM1 불응성 HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성 유방암 환자의 치료 방법의 또다른 실시양태에서, 용량은 3주마다 정맥내 투여에 대하여 환자의 체중 kg당 약 1.8 mg이다.
T-DM1 불응성 HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성 유방암 환자의 치료 방법의 또다른 실시양태에서, 용량은 3주마다 정맥내 투여에 대하여 환자의 체중 kg당 약 2.1 mg이다.
본 발명에 따른 다른 실시양태에서는, 화학식 (I)의 ADC 화합물, 바람직하게는 약 2.8의 평균 DAR를 갖는 SYD985에 의한 치료 후에, ICI, 바람직하게는 이필리무맙(Yervoy™), 니볼루맙(Opdivo™), 펨브롤리주맙(Keytruda™) 또는 아테졸리주맙(Tecentriq™)에 의한 치료가 이어진다.
실시예
FIH 임상 시험
약 2.8의 평균 DAR를 갖는 항체-약물 접합체 SYD985(트라스투주맙 vc-seco-DUBA)에 의한 투-파트 FIH 단계 I 시험(확장된 코호트 이용)을 개시하여, 국소적 진행성 또는 전이성 고형 종양 환자에서의 안전성, 약동학 및 효능을 평가하였다(즉, NCT02277717). 파트 I은 저용량의 SYD985를 3인 또는 6인의 암 환자(임의의 기원의 고형 종양을 갖는 여성 또는 남성)에게 제공하는 용량-중량 파트이다. 이것이 잘 용인된 경우, 더 높은 용량의 SYD985을 3인 또는 6인의 다른 암 환자에게 제공하였다. 이것은 용량을 더 증가시키는 것이 더이상 안전하지 않을 때까지 계속되었다. 추가의 환자로 임의의 용량 레벨이 확장될 수 있다. 연구의 파트 II에서는, 특정 유형의 암(유방 및 위 종양 포함) 환자의 몇몇 군이 추가의 진전을 위해 선택된 SYD985 용량을 제공받을 것이다. 연구의 두 파트로부터의 모든 환자는 암이 진행되거나 또는 허용불가능한 독성이 발달할 때까지 SYD985(정맥내) 주입을 제공받을 것이다.
결과
SYD985는 3주마다 정맥내 투여에 대하여 1.8 mg/환자 체중 kg의 용량까지 잘 용인되었다. ≥1.2 mg/환자 체중 kg의 용량에서 유망한 효능이 관찰되었다. 트라스투주맙 및 T-DM1 둘다에 대해 불응성인 5명의 HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성 유방암 환자에서 부분 반응(RECIST 1.1에 따름; E.A. Eisenhower et al. in Eur. J. Cancer 45 (2009) 228-247 참조)이 관찰되었다.
표적 병변에 대한 반응 기준
완전 반응(CR): 모든 표적 병변의 소실. 임의의 병리학적 림프절(표적이든 또는 비표적이든)이 단축에서 10 mm 미만까지 감소를 가져야 한다.
부분 반응(PR): 기준선 합 직경을 기준으로서 취하여, 표적 병변의 직경의 합에서 30% 이상의 감소.
진행성 질환(PD): 연구에서의 최소 합(연구에서 최소라면 기준선 합을 포함함)을 기준으로서 취하여, 표적 병변의 직경의 합에서 20% 이상의 증가. 20%의 상대적 증가에 더하여, 그 합이 5 mm 이상의 절대적 증가를 또한 보여야 한다. 하나 이상의 새로운 병변의 출현도 진행인 것으로 간주된다.
안정적 질환(SD): 연구에서 최소 합 직경을 기준으로서 취하여, PR 자격을 얻기에 충분한 수축도 없고 PD 자격을 얻기에 충분한 증가도 없음.
대표적 데이터를 아래 표 1에 요약한다.
Figure pct00002
도 1은 폐 및 뼈에 전이를 가진 59세 HER2-양성 유방암 환자, 즉, 상기 표 1의 환자 1의 폐의 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔(A: 기준선, B: 3주마다 1.2 mg/kg SYD985의 6회 정맥내 주입 후)을 나타낸 것이다. 이 환자는 트라스투주맙 및 T-DM1에 불응성이었다. PR은 3주마다 1.2 mg/kg SYD985의 2회 정맥내 주입 후 달성되어, 3주마다 1.2 mg/kg SYD985의 6회 정맥내 주입 후에는 폐 표적 병변에서 완전한 반응(CR)에 도달하였다.
가장 두드러지게는, 계속 1.2 mg/kg의 용량으로, 특히 3주마다 1.2 mg/kg의 용량으로 SYD985에 의한 치료 후, 트라스투주맙 및 T-DM1을 포함하는 HER2-표적 제제에 불응성인 암을 갖는 환자에서 매우 높은 반응 속도 및 지속적 반응이 관찰되었다.
단계 I 연구의 파트 II(SYD985.001 시험)
단계 I 연구의 파트 II에서 (말기) HER2-양성 (즉, IHC HER2 3+ 또는 IHC HER2 2+/FISH 양성) 전이성 유방암 환자 48명의 확장된 (제1) 코호트를, 이하의 3 용량 방침에 따라 1.2 mg/kg의 시작 용량에서 SYD985로 치료한다: i) 3주마다 1.2 mg/kg, ii) 4 사이클에 대하여 3주마다 1.2 mg/kg, 이어서 3주마다 0.9 mg/kg, 및 iii) 4 사이클에 대하여 3주마다 1.2 mg/kg, 이어서 6주마다 1.2 mg/kg.
파트 II는 2016년 4월에 시작되었다. 이 코호트로부터의 데이터는 SYD985를 사용한 첫번째 중추적 시험을 설계할 수 있게 할 것이다.
본 명세서에 인용된 모든 공보는 참고로 본원에 포함된다. 특정 실시양태를 참조하여 본 발명을 개시하였으나, 본 발명의 사상에서 벗어나지 않고 변형이 가능함을 이해할 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (14)

  1. 트라스투주맙 엠탄신 불응성 HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성 암 환자의 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00003

    여기서, 2.6-2.9는 화합물에 대한 평균 DAR를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물에 대한 평균 DAR가 약 2.8인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 환자가 트라스투주맙 및 트라스투주맙 엠탄신 둘다에 대해 불응성인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 트라스투주맙, 라파티닙 및 트라스투주맙 엠탄신 모두에 대해 불응성인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 유방암 환자인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 트라스투주맙 엠탄신 불응성 HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성 암 환자의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가, 바람직하게는 3주마다, 정맥내 투여에 대하여 환자 체중 kg당 약 0.9 mg 내지 약 2.1 mg 범위의 용량으로, 바람직하게는 정맥내 투여에 대하여 환자 체중 kg당 약 1.2 mg 내지 약 1.8 mg의 용량으로 치료되는 것인 화합물 또는 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 용량이 환자 체중 kg당 약 0.9 mg, 약 1.2 mg, 약 1.5 mg, 약 1.8 mg, 또는 약 2.1 mg, 바람직하게는 환자 체중 kg당 약 1.2 mg인 화합물 또는 약학 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물에 대한 평균 DAR가 약 2.8인 화합물 또는 약학 조성물.
  10. 트라스투주맙 엠탄신 불응성 HER2 IHC 3+ 또는 HER2 IHC 2+/FISH 양성 암 환자에게 치료 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 상기 환자의 치료 방법:
    Figure pct00004

    여기서, 2.6-2.9는 화합물에 대한 평균 DAR를 나타낸다.
  11. 제10항에 있어서, 화합물에 대한 평균 DAR가 약 2.8인 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 환자가 트라스투주맙 및 트라스투주맙 엠탄신 둘다에 대해 불응성인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 환자가 트라스투주맙, 라파티닙 및 트라스투주맙 엠탄신 모두에 대해 불응성인 방법.
  14. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 암 환자가 유방암 환자인 방법.
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