CN108025190A - T-dm1难治性癌症患者的syd985治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含倍癌霉素的抗体‑药物缀合物(ADC)曲妥珠单抗vc‑seco‑DUBA(SYD985)，其用于治疗曲妥珠单抗艾美坦辛(T‑DM1)难治性HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH阳性癌症患者，特别是T‑DM1难治性乳腺癌患者。

Description

T-DM1难治性癌症患者的SYD985治疗
技术领域
本发明涉及曲妥珠单抗艾美坦辛(trastuzumab emtansine，T-DM1)难治性癌症患者、特别是T-DM1难治性乳腺癌患者的治疗。
背景技术
已将抗体与多种细胞毒性药物缀合，所述细胞毒性药物包括结合DNA(例如蒽环类)、使DNA烷基化或交联(分别例如倍癌霉素(duocarmycin)和吡咯并苯并二氮杂类二聚体)、引起DNA链断裂(例如加利车霉素(calicheamicin))或破坏微管(例如美登木素生物碱(maytansinoid)、奥瑞他汀(auristatin)和微管溶素(tubulysin))的小分子。这些组合的分子被称为抗体-药物缀合物(antibody-drug conjugate，ADC)。
首次分离自链霉菌属(Streptomyces)物种的培养液(culture broth)的倍癌霉素是包含倍癌霉素A、倍癌霉素SA、和CC-1065的抗肿瘤抗生素家族的成员。倍癌霉素与DNA的小沟结合并随后引起DNA的不可逆烷基化。这破坏核酸架构，最终导致肿瘤细胞死亡。
WO 2011/133039公开了一系列DNA烷化剂CC-1065的类似物及其HER2靶向ADC。在实施例15中，多种曲妥珠单抗-倍癌霉素缀合物针对裸鼠中的N87(即，HER2 IHC(免疫组织化学)3+胃肿瘤)异种移植物进行了测试。结果示于WO 2011/133039的图4A、4B和4C中。在用单剂量12mg/kg i.v.处理之后，与抗体曲妥珠单抗自身和对照载剂相比，所有六种ADC均减小肿瘤体积并且改善存活而不影响体重。
M.M.C.van der Lee等在Mol.Cancer Ther.2015，14(3)，692-703中公开了基于倍癌霉素的HER2靶向ADC SYD985的临床前概况。在乳腺癌患者来源肿瘤异种移植物(patient-derived tumor xenograft，PDX)模型中的体内抗肿瘤研究表明SYD985在HER2 3+、2+和1+模型中具有非常高活性，然而T-DM1仅在HER23+乳腺癌PDX模型中显示出显著的抗肿瘤活性。作者推断SYD985的这些特性可以能够将目标群体扩展至患有低HER2表达乳腺癌的患者，其是具有高的仍未满足的医疗需求的患者群体。
WO 2015/104385公开了用于治疗表达HER2的人实体瘤和血液恶性肿瘤(特别是用于治疗具有HER2 IHC 2+或1+和HER2 FISH(荧光原位杂交)阴性组织状态的人实体瘤)的含倍癌霉素ADC。在图1至图11中，在多种乳腺癌、胃癌、膀胱癌和卵巢癌PDX动物模型中比较了SYD985与T-DM1的抗肿瘤活性。WO 2015/104385描述了平均药物/抗体比值(drug-to-antibody ratio，DAR)为2.6至2.9的SYD985。
HerceptinTM(曲妥珠单抗)(针对HER2的重组人源化IgG1单克隆抗体)，于1998年在美国被FDA批准用于治疗转移性HER2过表达乳腺癌和胃癌(即HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH阳性)，并且在2006年用于HER2过表达乳腺癌的辅助治疗。该药物于2000年在欧洲被EMA批准。
患有转移性乳腺癌的患者中的临床研究已经表明如果患者患有具有HER2 IHC过表达或FISH阳性基因扩增的肿瘤(即HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH阳性)，则只有曲妥珠单抗治疗存在临床相关疗效。为此，当前的HER2测试算法旨在鉴定那些最可能从HER2靶向治疗中获得显著益处的患者。
KadcylaTM(曲妥珠单抗艾美坦辛、ado-曲妥珠单抗艾美坦辛或T-DM1)是其中曲妥珠单抗与细胞毒性抗微管蛋白剂艾美坦辛(emtansine，DM1)缀合的ADC。T-DM1在对以曲妥珠单抗作为单一药剂的治疗不作出响应的肿瘤异种移植物模型中具有抗肿瘤活性。在III期EMILIA试验中，将先前用曲妥珠单抗和紫杉烷类治疗的患有HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌的患者随机分配为接受T-DM1或拉帕替尼(lapatinib)加卡培他滨(capecitabin)。与拉帕替尼加卡培他滨的治疗相比，T-DM1治疗实现显著更长的无进展存活时间和总存活时间。
KadcylaTM于2013年在美国被FDA批准用于治疗接受先前用曲妥珠单抗和紫杉烷类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。该药物还于2013年在日本被MHLW(厚生劳动省(Ministry of Health，Labour and Welfare))批准并在欧洲被EMA批准。目前批准的方案包含每3周i.v.3.6mg/kg体重的剂量。
在2015年，II/III期GATSBY试验未满足其主要终点(3年总存活)，在所述试验中针对晚期胃癌患者的二线治疗，将每周一次2.4mg/kg T-DM1剂量与每3周一次3.6mg/kg T-DM1剂量或紫杉烷类方案进行比较。
相同的每3周一次3.6mg/kg T-DM1剂量方案对于治疗非小细胞肺癌(non-smallcell lung cancer，NSCLC)的适用性目前正在II期研究中评价。
尽管相对于曲妥珠单抗通过在临床实践中引入T-DM1在治疗HER2阳性(转移性)乳腺癌方面得到改善，但是T-DM1可引起心脏、肝和肺的严重问题，且在输注部位周围具有另外的可能的严重输注相关反应、出血、低血小板计数、神经损伤和皮肤反应。因此，由于(不可接受的)毒性，T-DM1治疗可能不得不中断。
此外，癌症患者(特别是(转移性)乳腺癌患者)可变得对于T-DM1治疗为难治性，意指在针对T-DM1的初始阳性响应之后，由于疾病进展而中断这样的治疗。因此，对于治疗T-DM1难治性癌症患者的新HER2靶向治疗具有很高的医疗需求。
发明概述
出人意料地，发现可用与倍癌霉素有效载荷(payload)缀合的曲妥珠单抗来治疗对与DM1有效载荷缀合的曲妥珠单抗不再作出响应的患者，尽管这两种缀合物使用相同的抗体来递送有效载荷的事实。
在一方面，本发明涉及式(I)化合物，其用于治疗T-DM1难治性癌症患者。
在另一方面，本发明涉及包含式(I)化合物和一种或更多种可药用赋形剂的药物组合物，其用于治疗T-DM1难治性癌症患者。
在另一方面，本发明涉及治疗T-DM1难治性癌症患者、特别是T-DM1难治性乳腺癌患者的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式(I)化合物。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物与免疫检查点抑制剂(immune checkpointinhibitor)的联合治疗。
在另一方面，本发明涉及治疗T-DM1难治性癌症患者、特别是T-DM1难治性乳腺癌患者的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式(I)化合物，随后施用治疗有效量的免疫检查点抑制剂。
本发明的其他方面和优点将从以下发明详述中变得明显。本公开内容的实施方案和优点将通过在所附权利要求书中特别指出的要素和组合来实现和达到。
需要理解的是，上文概述和以下详述二者仅是示例性和解释性的，并且不对所要求保护的发明具有限制性。
附图简述
图1示出了具有肺和骨转移的59岁HER2阳性乳腺癌患者的肺的计算机断层成像术(computed tomography，CT)扫描(A：基线；B：6次每3周1.2mg/kg SYD985的i.v.输注后)。
发明详述
本发明涉及曲妥珠单抗vc-seco-DUBA(SYD985)，其用于治疗曲妥珠单抗艾美坦辛(T-DM1)难治性癌症患者，特别是T-DM1难治性乳腺癌患者。
本发明提供了式(I)化合物
其用于治疗T-DM1难治性癌症患者，其中2.6-2.9代表该化合物的平均DAR。式(I)化合物在本说明书中被称为SYD985。在一个实施方案中，SYD985的平均DAR为2.7至2.9。在本发明的一些具体实施方案中，SYD985的平均DAR为约2.7、约2.8、或约2.9。在一个具体实施方案中，SYD985的平均DAR为约2.8。
出乎意料地，本发明人发现对于以下为难治性的HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH阳性癌症患者、特别是HER2 IHC 3+或HER2 IHC2+/FISH阳性乳腺癌患者仍可用SYD985成功地治疗(尽管SYD985使用曲妥珠单抗来递送倍癌霉素有效载荷的事实)：i)单独的T-DM1；ii)曲妥珠单抗和T-DM1；或iii)曲妥珠单抗、拉帕替尼和T-DM1。因此，对目前可用的HER2靶向治疗的治疗不再作出响应的患者已经有新的治疗选择可供使用。
在本发明的情况下，术语“难治性”意指“针对特定药物(例如T-DM1)的获得性抗性”，如与“针对特定药物(例如T-DM1)的从头抗性”相对，意指患者在用特定药物(例如T-DM1)治疗后最初表现出“部分响应”或“病情稳定”，但由于疾病进展而在至少2个治疗周期后中断治疗。
在本发明的一个实施方案中，癌症患者对于除T-DM1之外的至少另一种抗HER2剂(例如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗(pertuzumab)或拉帕替尼)为难治性的，或者对于另外的酪氨酸激酶抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、克唑替尼(crizotinib)或阿法替尼(afatinib))为难治性的。在另一个实施方案中，癌症患者对于曲妥珠单抗和T-DM1二者均为难治性的或者对于曲妥珠单抗、拉帕替尼和T-DM1全部均为难治性的。
在本发明的另一个实施方案中，癌症患者是HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH阳性乳腺癌患者、HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH阳性胃癌患者、或HER2 IHC 3+或HER2IHC 2+/FISH阳性肺癌患者，特别是HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH阳性乳腺癌患者，更特别是HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH阳性转移性乳腺癌患者。
本发明还涉及治疗以下患者的方法：T-DM1难治性HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH阳性癌症患者，特别是T-DM1难治性HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH阳性乳腺癌患者、HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH阳性胃癌患者或HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH阳性肺癌患者，更特别是T-DM1难治性HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH阳性乳腺癌患者，最特别是HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH阳性转移性乳腺癌患者，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式(I)化合物。
在治疗T-DM1难治性HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH阳性癌症患者的方法的一个实施方案中，所述化合物的平均DAR为约2.8。
在治疗T-DM1难治性HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH阳性癌症患者的方法的另一个实施方案中，患者对于除T-DM1之外的至少另一种抗HER2剂(例如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或拉帕替尼)为难治性的；或者对于另外的酪氨酸激酶抑制剂(例如吉非替尼、厄洛替尼、帕唑帕尼、克唑替尼或阿法替尼)为难治性的。
在治疗T-DM1难治性HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH阳性癌症患者的方法的一个实施方案中，所述T-DM1难治性癌症是HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH阳性乳腺癌，更特别地所述T-DM1难治性癌症是HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH阳性转移性乳腺癌。
在治疗T-DM1难治性HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH阳性癌症患者的方法的一个实施方案中，患者是人。
在治疗T-DM1难治性HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH阳性乳腺癌患者的方法的另一个实施方案中，所述化合物的平均DAR为约2.8。
在治疗T-DM1难治性HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH阳性乳腺癌患者的方法的另一个实施方案中，患者对于曲妥珠单抗和T-DM1二者均为难治性的，或者对于曲妥珠单抗、拉帕替尼和T-DM1全部均为难治性的。
本发明还涉及如上文中所述式(I)ADC化合物与免疫检查点抑制剂(immunecheckpoint inhibitor，ICI)的组合，其用于治疗T-DM1难治性HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH阳性癌症患者。
针对癌症发生的基础防御机制之一是固有和适应性免疫系统。肿瘤细胞染色体不稳定性和突变负荷被认为是可触发肿瘤特异性免疫应答之肿瘤相关新抗原表达提高的原因。遗憾的是，肿瘤中“不要吃我(don’t eat me)”信号(例如CTLA-4和PD-1相关信号传导分子)的表达可有效地抵消抗肿瘤免疫应答。被称为免疫检查点抑制剂(ICI)的CTLA-4/PD-1/PD-L1阻断抗体能够在癌症患者的亚群中重新激活此类沉默的抗肿瘤免疫应答并且使得其被批准作为用于治疗癌症的单一治疗，即YervoyTM(伊匹单抗(ipilimumab))、KeytrudaTM(派姆单抗(pembrolizumab))、OpdivoTM(纳武单抗(nivolumab))和TecentriqTM(阿特珠单抗(atezolizumab))。
DNA损伤剂在不立即杀死肿瘤细胞时预期提高新抗原负荷并因此引发新的抗肿瘤免疫应答。不同的蒽环类、环磷酰胺、奥沙利铂和电离辐射已经示出诱导免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death，ICD)，其是与针对死细胞相关抗原的适应性免疫应答的激活相关的非常规凋亡类型。此外，某些微管蛋白相互作用化学治疗剂(多西他赛、MMAE、DM1)已经示出诱导树突细胞(dendritic cell，DC)成熟从而触发后续的免疫应答。
DNA损伤剂或者触发ICD或DC成熟的治疗剂与ICI的联合治疗预期在抗肿瘤效力方面引起协同作用。ADC与ICI的联合治疗是大量正在进行的临床试验的主题。
根据本发明使用的合适ICI的实例包括针对CTLA-4的抗体，例如伊匹单抗(YervoyTM)和替西木单抗(tremelimumab)；针对PD-1的抗体，例如纳武单抗(OpdivoTM)和派姆单抗(KeytrudaTM)；针对PD-L1的抗体，例如阿特珠单抗(TecentriqTM)、阿维单抗(avelumab)和RG7446；以及例如埃罗妥珠单抗(elotuzumab)的抗体。式(I)ADC化合物和ICI可共施用或相继施用。在根据本发明的一个实施方案中，首先施用式(I)ADC化合物，随后施用ICI(例如以重新激活患者的免疫系统)。
本发明还涉及包含式(I)化合物和一种或更多种可药用赋形剂的药物组合物，其用于治疗T-DM1难治性HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH阳性癌症患者。
治疗性蛋白质(例如单克隆抗体和ADC)的典型药物制剂采用需要在静脉内输注前(水性)溶解(即，重构)的冻干粉末或块或者需要在使用前解冻的冷冻(水性)溶液的形式。特别地，根据本发明，药物组合物以冻干块的形式提供。
根据本发明包含在药物组合物中(在冷冻干燥前)的合适可药用赋形剂包括缓冲溶液(例如在水中包含柠檬酸盐、组氨酸或琥珀酸盐的盐)、冻干保护剂(例如蔗糖或海藻糖)、张力调节剂(例如氯化钠)、表面活性剂(例如聚山梨酯)和填充剂(bulking agent)(例如甘露醇或甘氨酸)。用于冷冻干燥的蛋白质制剂的赋形剂是根据其在冷冻干燥过程期间和在贮藏期间防止蛋白质变性的能力进行选择的。
在根据本发明的一个实施方案中，提供了冻干粉药物组合物，其中当用8ml水(例如抑菌或无菌的注射用水)重构时，SYD985以约10mg/ml的量存在，组氨酸的浓度为约5mM，聚山梨酯20的量为约0.01％(m/v)，并且pH为约5.7。
根据本发明使用的SYD985的治疗有效量(剂量)为每次施用约0.6mg/kg至约3mg/kg患者体重、特别地约0.9mg/kg至约2.4mg/kg、更特别地约0.9mg/kg至约2.1mg/kg、甚至更特别地约1.2mg/kg至约2.1mg/kg、并且最特别地约1.2mg/kg至约1.8mg/kg患者体重。施用通常通过静脉内(i.v.)输注来进行。
根据本发明，每周、每2周或每3周(优选每3周)施用SYD985，直至疾病进展或发生不可接受的毒性。在两部分首次人体I期研究(two-part first-in-human phase I study)中，SYD985示出直至每3周每次i.v.施用1.8mg/kg患者体重的剂量都耐受良好。
可使用替选治疗(剂量)方案-包括适合于式(I)ADC化合物与ICI(例如伊匹单抗、纳武单抗、派姆单抗或阿特珠单抗)的联合治疗的那些，这取决于疾病的严重程度、患者的年龄，以及治疗医生认为合适的这样的其他因素。例如，其中每3周给予特定剂量的SYD985进行多个周期、随后是每3周较低剂量的治疗方案(例如每3周1.2mg/kg进行4个周期、随后是每3周0.9mg/kg)；或其中每3周给予特定剂量的SYD985进行多个周期、随后是每6周相同剂量的治疗方案(例如每3周1.2mg/kg进行4个周期、随后是每6周1.2mg/kg)。
在本发明的一个实施方案中，以每次i.v.施用约0.9mg/kg至约2.1mg/kg、特别地约1.2mg/kg至约2.1mg/kg、更特别地约1.2mg/kg至约1.8mg/kg患者体重的SYD985剂量治疗患者，优选每3周进行治疗。
在本发明的另一个实施方案中，以每次i.v.施用约0.6mg/kg至约2.1mg/kg、特别地约0.9mg/kg至约1.8mg/kg、更特别地约0.9mg/kg至约1.5mg/kg患者体重的SYD985剂量治疗患者，优选每3周进行治疗。
在根据本发明的另一个实施方案中，以每次i.v.施用约0.9mg/kg、约1.2mg/kg、约1.5mg/kg、约1.8mg/kg或约2.1mg/kg患者体重的SYD985剂量治疗患者，优选每3周进行治疗。
在根据本发明的另一个实施方案中，以每次i.v.施用约1.2mg/kg患者体重的SYD985剂量治疗患者，优选每3周进行治疗。
在治疗T-DM1难治性HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH阳性乳腺癌患者的方法的一个实施方案中，以每3周每次i.v.施用约0.9mg/kg至约2.1mg/kg患者体重、优选地每3周每次静脉内施用约1.2至约1.8mg/kg患者体重的剂量施用化合物。
在治疗T-DM1难治性HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH阳性乳腺癌患者的方法的另一个实施方案中，剂量为每3周每次i.v.施用约0.9mg/kg患者体重。
在治疗T-DM1难治性HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH阳性乳腺癌患者的方法的另一个实施方案中，剂量为每3周每次i.v.施用约1.2mg/kg患者体重。
在治疗T-DM1难治性HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH阳性乳腺癌患者的方法的另一个实施方案中，剂量为每3周每次i.v.施用约1.5mg/kg患者体重。
在治疗T-DM1难治性HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH阳性乳腺癌患者的方法的另一个实施方案中，剂量为每3周每次i.v.施用约1.8mg/kg患者体重。
在治疗T-DM1难治性HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH阳性乳腺癌患者的方法的另一个实施方案中，剂量为每3周每次i.v.施用约2.1mg/kg患者体重。
在根据本发明的另一个实施方案中，在用式(I)ADC化合物(优选平均DAR为约2.8的SYD985)进行治疗之后用ICI(优选伊匹单抗(YervoyTM)、纳武单抗(OpdivoTM)、派姆单抗(KeytrudaTM)或阿特珠单抗(TecentriqTM))进行治疗。
实施例
首次人体临床研究
开始平均DAR为约2.8的抗体-药物缀合物SYD985(曲妥珠单抗vc-seco-DUBA)的两部分首次人体I期研究(用扩展的组群)以评价在患有局部晚期或转移性实体瘤的患者(即NCT02277717)中的安全性、药代动力学和疗效。第I部分是剂量递增部分(dose-escalationpart)，其中给予3或6位癌症患者(患有任何来源的实体瘤的女性或男性)低剂量的SYD985。如果耐受良好，则给予另外3或6位癌症患者更高剂量的SYD985。这样继续下去直至进一步提高剂量不再安全。可用另外的患者扩展任何剂量水平。在研究的第II部分中，数组患有特定类型癌症(包括乳腺肿瘤和胃肿瘤)的患者将接受为进一步开发而选择的SYD985剂量。来自该研究的这两部分的所有患者都将接受SYD985(i.v.)输注直至癌症进展或发生不可接受的毒性。
结果
SYD985直至每3周每次i.v.施用1.8mg/kg患者体重的剂量都耐受良好。在剂量≥1.2mg/kg患者体重时观察到有前景的疗效。在五位对于曲妥珠单抗和T-DM1二者均为难治性的HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH阳性乳腺癌患者中观察到部分响应(根据RECIST1.1；参见E.A.Eisenhower等，Eur.J.Cancer 45(2009)228-247)。
目标病变的响应标准
完全响应(complete response，CR)：所有目标病变消失。任何病理性淋巴结(不论是靶标还是非靶标)都必须在短轴上减小至＜10mm。
部分响应(partial response，PR)：目标病变的直径总和至少减小30％，以基线总和直径作为参照。
疾病进展(progressive disease，PD)：目标病变的直径总和至少增大20％，以研究时的最小总和(这包括基线总和，如果其在研究时是最小的话)作为参照。除20％的相对增大之外，总和必须还显示出至少5mm的绝对增大。一个或更多个新病变的出现也被认为是进展。
病情稳定(stable disease，SD)：既没有足够的缩小而不符合PR也没有足够的增大而不符合PD，以研究时的最小总和直径作为参照。
下表1中总结了代表性数据。
表1.SYD985在HER2阳性、T-DM1难治性1乳腺癌患者中的疗效
1由于疾病进展而在所有患者中都中断T-DM1
2还接受先前曲妥珠单抗的患者
3还接受先前曲妥珠单抗和拉帕替尼的患者
图1示出了具有肺和骨转移的59岁HER2阳性乳腺癌患者(即上表1中的患者1)的肺的计算机断层成像术(CT)扫描(A：基线，B：在6次每3周i.v.输注1.2mg/kg SYD985后)。该患者对于曲妥珠单抗和T-DM1均为难治性的。在2次每3周i.v.输注1.2mg/kg SYD985后实现PR，在6次每3周i.v.输注1.2mg/kg SYD985后在肺目标病变中达到完全响应(CR)。
最明显地，在用SYD985以从1.2mg/kg起的剂量、特别是以每3周1.2mg/kg的剂量治疗之后，在其癌症对于HER2靶向剂(包括曲妥珠单抗和T-DM1)为难治性的患者中观察到非常高的响应率和持久的响应。
I期研究的第II部分(SYD985.001试验)
在I期研究的第II部分中，在用SYD985以1.2mg/kg的起始剂量在以下三种剂量方案中治疗48位(终末期)HER2阳性(即，IHC HER2 3+或IHC HER2 2+/FISH阳性)转移性乳腺癌患者的扩展(首次)组群：i)每3周1.2mg/kg；ii)每3周1.2mg/kg进行四个周期，随后是每3周0.9mg/kg；以及iii)每3周1.2mg/kg进行四个周期，随后是每6周1.2mg/kg。
第二部分开始于2016年4月。来自该组群的数据将使得能够设计SYD985的首个关键试验。
本说明书中引用的所有出版物都通过引用并入本文。虽然已参考一些具体实施方案对本发明进行描述，但是应理解，在不背离本发明精神的情况下可作出修改。这样的修改旨在落入所附权利要求的范围内。

Claims (14)

1.式(I)化合物
其用于治疗曲妥珠单抗艾美坦辛难治性HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH阳性癌症患者，其中2.6-2.9代表所述化合物的平均DAR。
2.根据权利要求1所述应用的化合物，其中所述化合物的平均DAR为约2.8。
3.根据权利要求1或2所述应用的化合物，其中所述患者对于曲妥珠单抗和曲妥珠单抗艾美坦辛二者均为难治性的。
4.根据权利要求1至3中任一项所述应用的化合物，其中所述患者对于曲妥珠单抗、拉帕替尼和曲妥珠单抗艾美坦辛全部均为难治性的。
5.根据权利要求1至4中任一项所述应用的化合物，其中所述患者是乳腺癌患者。
6.药物组合物，其包含根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物和一种或更多种可药用赋形剂，所述药物组合物用于治疗曲妥珠单抗艾美坦辛难治性HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH阳性癌症患者。
7.根据权利要求1至6中任一项所述应用的化合物或药物组合物，其中以每次静脉内施用约0.9mg/kg至约2.1mg/kg患者体重、优选每次静脉内施用约1.2至约1.8mg/kg患者体重的剂量治疗所述患者，优选每3周进行治疗。
8.根据权利要求7所述应用的化合物或药物组合物，其中所述剂量为约0.9mg/kg、约1.2mg/kg、约1.5mg/kg、约1.8mg/kg或约2.1mg/kg患者体重，优选约1.2mg/kg患者体重。
9.根据权利要求1至8中任一项所述应用的化合物或药物组合物，其中所述化合物的平均DAR为约2.8。
10.治疗曲妥珠单抗艾美坦辛难治性HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/FISH阳性癌症患者的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的式(I)化合物：
其中2.6-2.9代表所述化合物的平均DAR。
11.权利要求10所述的方法，其中所述化合物的平均DAR为约2.8。
12.权利要求10或11所述的方法，其中所述患者对于曲妥珠单抗和曲妥珠单抗艾美坦辛二者均为难治性的。
13.权利要求12所述的方法，其中所述患者对于曲妥珠单抗、拉帕替尼和曲妥珠单抗艾美坦辛全部均为难治性的。
14.权利要求10或11所述的方法，其中所述癌症患者是乳腺癌患者。
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