ES2854298T3 - Tratamiento con SYD985 de pacientes con cáncer resistentes a T-DM1 - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** para su uso en el tratamiento de pacientes con cáncer con IHQ positivo para HER2 3+ o IHQ positivo para HER2 2+/FISH, resistentes a trastuzumab emtansina, en donde 2,6-2,9 representa una DAR promedio para el compuesto.

Description

DESCRIPCIÓN
Tratamiento con SYD985 de pacientes con cáncer resistentes a T-DM1
Campo de la invención
La presente invención se refiere al tratamiento de pacientes con cáncer resistentes a trastuzumab emtansina (T-DM1), en particular, pacientes con cáncer de mama resistentes a T-DM1.
Antecedentes de la presente invención
Los anticuerpos se han conjugado con diversos fármacos citotóxicos, incluidas pequeñas moléculas que se unen al ADN (por ejemplo, antraciclinas), que alquilan o entrecruzan ADN (por ejemplo, duocarmicinas y dímeros de pirrolobenzodiazepina, respectivamente), provocan roturas de las cadenas de ADN (por ejemplo, caliqueamicinas) o alteran los microtúbulos (por ejemplo, maitansinoides, auristatinas y tubulisinas). Estas moléculas combinadas se denominan conjugados de anticuerpo-fármaco (los ADC, forma siglada de antibody-drug conjúgate).
Las duocarmicinas, aisladas primero a partir de un caldo de cultivo de especies de Streptomyces, son miembros de una familia de antibióticos antitumorales que incluye duocarmicina A, duocarmicina SA y CC-1065. Las duocarmicinas se unen al surco menor del ADN y posteriormente provocan una alquilación irreversible del ADN. Esto altera la arquitectura del ácido nucleico, lo que finalmente conduce a la muerte de las células tumorales.
El documento WO 2011/133039 divulga una serie de análogos del agente alquilante de ADN CC-1065 y ADC del mismo que se dirigen a HER2. En el Ejemplo 15, se analizaron varios conjugados de trastuzumab-duocarmicina contra xenoinjertos de N87 (es decir, tumor gástrico con IHQ (inmunohistoquímica) para HER2 3+) en ratones desnudos. Los resultados se muestran en las Figuras 4A, 4B y 4C del documento WO 2011/133039. Después del tratamiento con una única dosis de 12 mg/kg i.v., los seis ADC redujeron el volumen del tumor y mejoraron la supervivencia en comparación con el anticuerpo trastuzumab y el vehículo de control, sin afectar el peso corporal. M.M.C. van der Lee et al. en Mol. Cancer Ther. 2015, 14(3), 692-703 divulgan el perfil preclínico del ADC SYD985 que se dirige a HER2 basado en duocarmicina. Los estudios antitumorales in vivo en modelos de xenoinjertos tumorales procedentes de pacientes (PDX, forma siglada de patient-derived tumor xenograft) con cáncer de mama mostraron que SYD985 es muy activo en los modelos de HER2 3+, 2+ y 1+, mientras que T-DM1 solo mostró una actividad antitumoral significativa en los modelos de PDX de cáncer de mama HER23+. Los autores concluyen que estas propiedades de SYD985 pueden permitir la expansión de la población diana a pacientes que tienen cáncer de mama con baja expresión de h ER2, una población de pacientes con una gran necesidad médica aún insatisfecha. El documento WO 2015/104385 divulga un ADC que contienen duocarmicina para su uso en el tratamiento de tumores sólidos humanos y de neoplasias malignas hemáticas que expresan HER2, en particular para su uso en el tratamiento de tumores sólidos humanos con estado de tejido de IHQ para HER22+ o 1+ y negativo para FISH de HER2 (hibridación fluorescente in situ). En las Figuras 1 a 11, la actividad antitumoral de SYD985 se compara con T-DM1 en varios modelos animales de PDX de cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de vejiga y cáncer de ovario. El documento WO 2015/104385 divulga SYD985 que tiene una relación promedio del fármaco con respecto al anticuerpo (DAR, forma siglada de average drug-to-antibody ratio) de 2,6 a 2,9.
Herceptin™ (trastuzumab), un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado recombinante contra HER2, se aprobó en EE. UU. por la FDA en 1998 para el tratamiento del cáncer de mama y el cáncer gástrico metastásicos con sobreexpresión de HER2, es decir, IHQ para HER2 3+ o IHQ para HEr2 2+/FISH positivo, y en 2006 para el tratamiento adyuvante del cáncer de mama con sobreexpresión de HER2. El fármaco se aprobó en Europa por la EMA en 2000.
Los estudios clínicos en pacientes con cáncer de mama metastásico han demostrado que el tratamiento con trastuzumab solo tiene una eficacia clínicamente importante si la paciente tiene un tumor con sobreexpresión por IHQ de HER2 o amplificación genética positiva por FiSH, es decir, IHQ para HER2 3+ o IHQ para He R22+/FISH positivo. Por este motivo, los algoritmos actuales de análisis de HER2 tienen como objetivo identificar a los pacientes con más probabilidades de lograr un beneficio significativo de la terapia dirigida a HER2.
Kadcyla™ (trastuzumab emtansina, ado-trastuzumab emtansina o T-DM1) es un ADC en el que trastuzumab se conjuga con el agente citotóxico anti-tubulina emtansina (DM1). T-DM1 tiene actividad antitumoral en modelos de xenoinjerto tumoral que no responden a la terapia con trastuzumab como único agente. En el ensayo de fase III EMILIA, pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 localmente avanzado o metastásico, tratados previamente con trastuzumab y un taxano, se asignaron de manera aleatoria para recibir T-DM1 o lapatinib más capecitabina. El tratamiento con T-DM1 produjo un tiempo de supervivencia global y sin progresión significativamente más prolongado que el tratamiento con lapatinib más capecitabina.
Kadcyla™ se aprobó en los EE. UU. por la FDA en 2013 para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo que recibieron tratamiento previo con trastuzumab y un taxano. El medicamento también se aprobó en 2013 en Japón por el MHLW (forma siglada de Ministry of Health, Labour and Welfare, Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar) y en Europa por la EMA. El régimen aprobado en la actualidad comprende una dosificación de 3,6 mg/kg de peso corporal i.v. cada 3 semanas.
En 2015, el ensayo de fase M/MI GATSBY, en el que se comparó una dosificación de T-DM1 de 2,4 mg/kg una vez a la semana con una dosificación de T-DM1 de 3,6 mg/kg cada 3 semanas o un régimen de taxano para tratamiento de segunda línea de pacientes con cáncer gástrico avanzado, no alcanzó su criterio de valoración principal (3 años de supervivencia global).
La idoneidad del mismo régimen de dosificación de T-DM1 3,6 mg/kg cada 3 semanas para el tratamiento del cáncer amicrocítico de pulmón (NSCLC, forma siglada de non-small cell lung cáncer) se está evaluando actualmente en un estudio de fase II.
A pesar de la mejora con respecto a trastuzumab para el tratamiento del cáncer de mama (metastásico) positivo para HER2 mediante la introducción de T-DM1 en la práctica clínica, T-DM1 puede provocar problemas graves de corazón, hígado y pulmón con posibles reacciones graves adicionales relacionadas con la infusión, sangrado, bajo número de trombocitos, daño de los nervios y reacciones cutáneas alrededor del lugar de la infusión. Por consiguiente, es posible que deba suspenderse el tratamiento con T-DM1 debido a una (inaceptable) toxicidad. Adicionalmente, los pacientes con cáncer, particularmente pacientes con cáncer de mama (metastásico), pueden volverse resistente al tratamiento con T-DM1, lo que significa que después de una respuesta positiva inicial a T-DM1, tal tratamiento se interrumpe debido a la progresión de la enfermedad. Por tanto, existe una gran necesidad médica de nuevas terapias dirigidas a HER2 para el tratamiento de pacientes con cáncer resistentes a T-DM1.
Sumario de la invención
Sorprendentemente, se descubrió que es posible tratar a pacientes que ya no responden a trastuzumab conjugado con una carga útil de DM1, con trastuzumab conjugado con una carga útil de duocarmicina, a pesar del hecho de que ambos conjugados usan el mismo anticuerpo para suministrar la carga útil.
En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de pacientes con cáncer con IHQ para HER23+ o IHQ para HEr22+/FISH positivo resistentes a T-DM1, en donde 2,6-2,9 representa una DAR promedio para el compuesto.
En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de pacientes con cáncer con IHQ para HER23+ o IHQ para HER22+/FISH positivo resistentes a T-DM1.
Además, se divulga un método de tratamiento de un paciente con cáncer resistente a T-DM1, en particular una paciente con cáncer de mama resistente a T-DM1, que comprende administrar a la paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).
Además, se divulga una terapia combinada de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor del punto de control inmunitario.
Además, se divulga un método de tratamiento de un paciente con cáncer resistente a T-DM1, en particular una paciente con cáncer de mama resistente a T-DM1, que comprende administrar a la paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), seguido de la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del punto de control inmunitario.
Otros aspectos y ventajas de la invención resultarán fácilmente evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la invención. Las realizaciones y ventajas de la divulgación se realizarán y alcanzarán mediante los elementos y las combinaciones particularmente señaladas en las reivindicaciones adjuntas.
Ha de entenderse que tanto el sumario anterior como la siguiente descripción detallada son solo ilustrativas y explicativas y no son restrictivas de la invención como se reivindica. La invención se define mediante las reivindicaciones. Cualquier objeto que se encuentre fuera del ámbito de las reivindicaciones se proporciona solo con fines de información.
Breve descripción del dibujo
La Figura 1 muestra una tomografía computarizada (TC) (A: situación inicial, B: después de 6 infusiones i.v. de SYD985 1,2 mg/kg cada 3 semanas) del pulmón de una paciente de 59 años con cáncer de mama positivo para HER2 con metástasis pulmonares y óseas.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a trastuzumab vc-seco-DUBA (SYD985) para su uso en el tratamiento de pacientes con cáncer resistentes a trastuzumab emtansina (T-DM1), como se indica en las reivindicaciones, en particular pacientes con cáncer de mama resistentes a T-DM1.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
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para su uso en el tratamiento de pacientes con cáncer con IHQ para HER2 3+ o IHQ para HER22+/FISH positivo resistentes a T-DM1, en donde 2,6-2,9 representa una DAR promedio para el compuesto. El compuesto de fórmula (I) se denomina SYD985 en la presente memoria descriptiva. En una realización, SYD985 tiene una DAR promedio de 2,7 a 2,9. En realizaciones específicas de la presente invención, SYD985 tiene una DAR promedio de aproximadamente 2,7, de aproximadamente 2,8 o de aproximadamente 2,9. En una realización particular, SYD985 tiene una DAR promedio de aproximadamente 2,8.
Inesperadamente, los presentes inventores han descubierto que los pacientes con cáncer con IHQ para HER23+ o IHQ para HER22+/FISH positivo, en particular pacientes con cáncer de mama con IHQ para HER2 3+ o IHQ para HER22+/FISH positivo, que son resistentes a i) T-DM1 solo, ii) trastuzumab y T-DM1, o iii) trastuzumab, lapatinib y T-DM1, aún pueden tratarse satisfactoriamente con SYD985 a pesar del hecho de que SYD985 utiliza trastuzumab para suministrar la carga útil de duocarmicina. Por tanto, está disponible una nueva opción de tratamiento para los pacientes que ya no responden al tratamiento con las terapias dirigidas a HER2 actualmente disponibles.
En el contexto de la presente invención, la expresión "resistente" significa "resistencia adquirida al fármaco (o fármacos) especificado (por ejemplo, T-DM1)", en contraposición a "resistencia de novo al fármaco (o fármacos) especificado (por ejemplo, T-DM1) ", lo que significa que el paciente mostró inicialmente una "respuesta parcial" o "enfermedad estable" después del tratamiento con el fármaco (o fármacos) especificado (por ejemplo, T-DM1), pero que el tratamiento se interrumpió después de al menos 2 ciclos de tratamiento debido a la progresión de la enfermedad.
En una realización de la presente invención, el paciente con cáncer es resistente a al menos otro agente anti-HER2 además de T-DM1, tal como trastuzumab, pertuzumab o lapatinib, u otro inhibidor de la tirosina quinasa tal como gefitinib, erlotinib, pazopanib, crizotinib o terminib. En otra realización, el paciente con cáncer es resistente tanto a trastuzumab como a T-DM1 o a todos de trastuzumab, lapatinib y T-DM1.
En otra realización de la presente invención, el paciente con cáncer es una paciente con cáncer de mama con IHQ para HER2 3+ o IHQ para HER22+/FISH positivo, un paciente con cáncer gástrico con IHQ para HER2 3+ o IHQ para HER22+/FISH positivo, o un paciente con cáncer de pulmón con IHQ para HER23+ o IHQ para HER22+/FISH positivo, en particular una paciente con cáncer de mama con IHQ para HER23+ o IHQ para HER22+/FISH positivo, más particularmente una paciente con cáncer de mama metastásico con IHQ para HER2 3+ o IHQ para HER2 2+/FISH positivo.
La presente invención se refiere además a un método de tratamiento de un paciente con cáncer con IHQ para HER2 3+ o IHQ para HER22+/FISH positivo resistente a T-DM1, en particular una paciente con cáncer de mama con IHQ para HER23+ o IHQ para HER22+/FISH positivo resistente a T-DM1, un paciente con cáncer gástrico con IHQ para HER2 3+ o IHQ para HER2 2+/FISH positivo, o un paciente con cáncer de pulmón con IHQ para HER2 3+ o IHQ para HER22+/FISH positivo, más particularmente una paciente con cáncer de mama con IHQ para HER23+ o IHQ para HER2 2+/FISH positivo resistente a T-DM1, muy particularmente una paciente con cáncer de mama metastásico con IHQ para HER2 3+ o IHQ para HER22+/FISH positivo, que comprende administrar a la paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).
En una realización del método de tratamiento de un paciente con cáncer con IHQ para HER23+ o IHQ para HER2 2+/FISH positivo resistente a T-DM1, la DAR promedio para el compuesto es de aproximadamente 2,8.
En otra realización del método de tratamiento de un paciente con cáncer con IHQ para HER23+ o IHQ para HER2 2+/FISH positivo resistente a T-DM1, el paciente es resistente a al menos un agente anti-HER2 adicional además de T-DM1, tal como trastuzumab, pertuzumab o lapatinib, u otro inhibidor de la tirosina quinasa tal como gefitinib, erlotinib, pazopanib, crizotinib o terminib.
En una realización del método de tratamiento de un paciente con cáncer con IHQ para HER23+ o IHQ para HER2 2+/FISH positivo resistente a T-DM1, dicho cáncer resistente a T-DM1 es cáncer de mama con IHQ para HER23+ o IHQ para HER2 2+/FISH positivo, más particularmente dicho cáncer resistente a T-DM1 es cáncer de mama metastásico con IHQ para HER23+ o IHQ para HER22+/FISH positivo.
En una realización del método de tratamiento de un paciente con cáncer con IHQ para HER23+ o IHQ para HER2 2+/FISH positivo resistente a T-DM1, el paciente es un ser humano.
En otra realización del método de tratamiento de una paciente con cáncer de mama con IHQ para HER23+ o IHQ para HER22+/FISH positivo resistente a T-DM1, la DAR promedio para el compuesto es de aproximadamente 2,8. En otra realización del método de tratamiento de una paciente con cáncer de mama con IHQ para HER23+ o IHQ para HER22+/FISH positivo resistente a T-DM1, el paciente es resistente tanto a trastuzumab como a T-DM1 o a todos de trastuzumab, lapatinib y T-DM1.
La presente invención se refiere además a una combinación de un compuesto ADC de fórmula (I) y un inhibidor del punto de control inmunitario (ICI, forma siglada de immune checkpoint inhibitor) para su uso en el tratamiento de pacientes con cáncer con IHQ para HER2 3+ o IHQ para HER2 2+/FISH positivo resistentes a T-DM1 como se describe anteriormente en el presente documento.
Uno de los mecanismos de defensa básicos contra el desarrollo del cáncer son los sistemas inmunitarios innato y adaptativo. Se cree que la inestabilidad cromosómica y la carga mutacional de las células tumorales son las causas de la expresión aumentada de neoantígenos asociados a tumores que pueden desencadenar una respuesta inmunitaria específica de tumor. Desafortunadamente, la expresión de señales de 'no me coma' en el tumor, tales como moléculas de señalización asociadas a CTLA-4 y PD-1, puede anular de forma eficaz una respuesta inmunitaria antitumoral. Los anticuerpos bloqueantes para CTLA-4/PD-1/PD-L1, conocidos como inhibidores del punto de control inmunitario (los ICI), son capaces de reactivar tal respuesta inmunitaria antitumoral silenciosa en una subpoblación de pacientes con cáncer y ha conducido a su aprobación como monoterapia para el tratamiento del cáncer, es decir, Yervoy™ (ipilimumab), Keytruda™ (pembrolizumab), Opdivo™ (nivolumab) y Tecentriq™ (atezolizumab).
Se espera que los agentes que dañan el ADN, cuando no maten inmediatamente la célula tumoral, aumenten la carga de neoantígeno y de ese modo provoquen nuevas respuestas inmunitarias antitumorales. Se ha demostrado que varias antraciclinas, la ciclofosfamida, el oxaliplatino y las radiaciones ionizantes inducen la muerte celular inmunogénica (ICD, forma siglada de immunogenic cell death), un tipo de apoptosis no convencional que se asocia a la activación de una respuesta inmunitaria adaptativa contra antígenos asociados a células muertas. Además, se ha demostrado que determinados quimioterápicos que interactúan con la tubulina (docetaxel, MMAE, DM1) inducen la maduración de células dendríticas (CD), desencadenando de este modo respuestas inmunitarias posteriores.
Se espera que las terapias combinadas de agentes que dañan el ADN o las opciones terapéuticas que desencadenan la maduración de la ICD o de las CD con un ICI conduzcan a una sinergia en términos de eficacia antitumoral. Las terapias combinadas de un ADC con un ICI son objeto de varios ensayos clínicos en curso.
Los ejemplos de ICI adecuados para su uso en conformidad con la presente invención incluyen anticuerpos contra CTLA-4, tales como ipilimumab (Yervoy™) y tremelimumab, anticuerpos contra PD-1 tales como nivolumab (Opdivo™) y pembrolizumab (Keytruda™), anticuerpos contra PD-L1 tales como atezolizumab (Tecentriq™), avelumab y RG7446, y anticuerpos tales como elotuzumab. El compuesto ADC de fórmula (I) y el ICI pueden coadministrarse o administrarse secuencialmente. En una realización en conformidad con la presente invención, el compuesto ADC de fórmula (I) se administra en primer lugar, seguido de la administración del ICI (por ejemplo, para reactivar el sistema inmunitario del paciente).
La presente invención aún se refiere, adicionalmente, a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de pacientes con cáncer con IHQ para HER23+ o IHQ para HER22+/FISH positivo resistentes a T-DM1.
Las formulaciones farmacéuticas típicas de proteínas terapéuticas, tales como los anticuerpos monoclonales y los ADC, toman la forma de polvos o de polvos compactos para suspensión liofilizados, que precisan disolución (acuosa) (es decir, reconstitución) antes de la infusión intravenosa, o de soluciones congeladas (acuosas), que precisan descongelación antes de su uso. En particular, en conformidad con la presente invención, la composición farmacéutica se proporciona en forma un polvo compacto para suspensión liofilizado.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para su inclusión en la composición farmacéutica (antes de la criodesecación) en conformidad con la presente invención incluyen soluciones tampón (por ejemplo, sales que contienen citrato, histidina o succinato en agua), lioprotectores (por ejemplo, sacarosa o trehalosa), modificadores de la tonicidad (por ejemplo, cloruro de sodio), tensioactivos (por ejemplo, polisorbato) y formador de masa (por ejemplo, manitol o glicina). Los excipientes utilizados para las formulaciones proteicas criodesecadas se seleccionan por su capacidad para prevenir la desnaturalización de las proteínas durante el proceso de criodesecación, así como durante el almacenamiento.
En una realización en conformidad con la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica en polvo liofilizado en donde, cuando se reconstituye con 8 ml de agua (por ejemplo, agua para inyección bacteriostática o estéril), SYD985 está presente en una cantidad de aproximadamente 10 mg/ml, la concentración de histidina es de aproximadamente 5 mM, la cantidad de polisorbato 20 es de aproximadamente el 0,01 % (m/v) y el pH es de aproximadamente 5,7.
Una cantidad (dosis) terapéuticamente eficaz de SYD985 para su uso en conformidad con la presente invención se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0,6 mg/kg a aproximadamente 3 mg/kg de peso corporal del paciente, particularmente en el intervalo de aproximadamente 0,9 mg/kg a aproximadamente 2,4 mg/kg, más particularmente en el intervalo de aproximadamente 0,9 mg/kg a aproximadamente 2,1 mg/kg, incluso más particularmente en el intervalo de aproximadamente 1,2 mg/kg a aproximadamente 2,1 mg/kg, y muy particularmente en el intervalo de aproximadamente 1,2 mg/kg a aproximadamente 1,8 mg/kg de peso corporal del paciente por administración. Normalmente, la administración se hace mediante infusión intravenosa (i.v.).
En conformidad con la presente invención, SYD985 se administra cada semana, cada 2 semanas o cada 3 semanas, preferentemente cada 3 semanas, hasta la progresión de la enfermedad o el desarrollo de una toxicidad inaceptable. En un primer estudio en el ser humano de fase I en dos partes, se demostró que SYD985 se tolera bien hasta una dosis de 1,8 mg/kg de peso corporal del paciente por administración i.v. cada 3 semanas.
Se pueden utilizar regímenes de tratamiento (dosis) alternativos - incluidos los adecuados para la terapia combinada de un compuesto ADC de fórmula (I) con un ICI tal como ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab -dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad del paciente y otros factores que el médico responsable considere apropiados. Por ejemplo, un régimen de tratamiento en el que se proporciona una dosis particular de SYD985 cada 3 semanas durante varios ciclos seguido de una dosis más baja cada 3 semanas (por ejemplo, 1,2 mg/kg cada 3 semanas durante 4 ciclos seguido de 0,9 mg/kg cada 3 semanas) o un régimen de tratamiento en el que se proporciona una dosis particular de SYD985 cada 3 semanas durante varios ciclos seguido de la misma dosis cada 6 semanas (por ejemplo, 1,2 mg/kg cada 3 semanas durante 4 ciclos seguido de 1,2 mg/kg cada 6 semanas ).
En una realización de la presente invención, el paciente es tratado, preferentemente cada 3 semanas, con una dosis de SYD985 en el intervalo de aproximadamente 0,9 mg/kg a aproximadamente 2,1 mg/kg, particularmente en el intervalo de aproximadamente 1,2 mg/kg a aproximadamente 2,1 mg/kg, más particularmente en el intervalo de aproximadamente 1,2 mg/kg a aproximadamente 1,8 mg/kg de peso corporal del paciente por administración i.v. En otra realización de la presente invención, el paciente es tratado, preferentemente cada 3 semanas, con una dosis de SYD985 en el intervalo de aproximadamente 0,6 mg/kg a aproximadamente 2,1 mg/kg, particularmente en el intervalo de aproximadamente 0,9 mg/kg a aproximadamente 1,8 mg/kg, más particularmente en el intervalo de aproximadamente 0,9 mg/kg a aproximadamente 1,5 mg/kg de peso corporal del paciente por administración i.v. En otra realización en conformidad con la presente invención, el paciente es tratado, preferentemente cada 3 semanas, con una dosis de SYD985 de aproximadamente 0,9 mg/kg, aproximadamente 1,2 mg/kg, aproximadamente 1,5 mg/kg, aproximadamente 1,8 mg/kg o aproximadamente 2,1 mg/kg de peso corporal del paciente por administración i.v.
En aún otra realización en conformidad con la presente invención, el paciente es tratado, preferentemente cada 3 semanas, con una dosis de SYD985 de aproximadamente 1,2 mg/kg de peso corporal del paciente por administración i.v.
En una realización del método de tratamiento de una paciente con cáncer de mama con IHQ para HER2 3+ o IHQ para HER2 2+/FISH positivo resistente a T-DM1, el compuesto se administra a una dosis de aproximadamente 0,9 mg/kg a aproximadamente 2,1 mg/kg de peso corporal del paciente por administración i.v. cada 3 semanas, preferentemente de aproximadamente 1,2 mg/kg a aproximadamente 1,8 mg/kg de peso corporal del paciente por administración intravenosa cada 3 semanas.
En otra realización del método de tratamiento de una paciente con cáncer de mama con IHQ para HER23+ o IHQ para HER22+/FISH positivo resistente a T-DM1, la dosis es de aproximadamente 0,9 mg/kg de peso corporal del paciente por administración i.v. cada 3 semanas.
En otra realización más del método de tratamiento de una paciente con cáncer de mama con IHQ para HER23+ o IHQ para HER22+/FISH positivo resistente a T-DM1, la dosis es de aproximadamente 1,2 mg/kg de peso corporal del paciente por administración i.v. cada 3 semanas.
En otra realización más del método de tratamiento de una paciente con cáncer de mama con IHQ para HER23+ o IHQ para HER22+/FISH positivo resistente a T-DM1, la dosis es de aproximadamente 1,5 mg/kg de peso corporal del paciente por administración i.v. cada 3 semanas.
En otra realización más del método de tratamiento de una paciente con cáncer de mama con IHQ para HER23+ o IHQ para HER22+/FISH positivo resistente a T-DM1, la dosis es de aproximadamente 1,8 mg/kg de peso corporal del paciente por administración i.v. cada 3 semanas.
En otra realización más del método de tratamiento de una paciente con cáncer de mama con IHQ para HER23+ o IHQ para HER22+/FISH positivo resistente a T-DM1, la dosis es de aproximadamente 2,1 mg/kg de peso corporal del paciente por administración i.v. cada 3 semanas.
En otra realización en conformidad con la presente invención, el tratamiento con un compuesto ADC de fórmula (I), preferentemente SYD985 con una DAR promedio de aproximadamente 2,8, va seguido de un tratamiento con un ICI, preferentemente ipilimumab (Yervoy™), nivolumab (Opdivo™), pembrolizumab (Keytruda™) o atezolizumab (Tecentriq™).
Ejemplos
Primer estudio clínico en el ser humano
Se inició un primer estudio en el ser humano de fase I en dos partes (con cohortes expandidas) con el conjugado de anticuerpo-fármaco SYD985 (trastuzumab vc-seco-DUBA), con una DAR promedio de aproximadamente 2,8, para evaluar la seguridad, la farmacocinética y la eficacia en pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos (es decir, NCT02277717). La parte I es la parte de aumento de la dosis en la que se proporcionó una dosis baja de SYD985 a tres o seis pacientes con cáncer (mujeres u hombres que tenían tumores sólidos de cualquier origen). Si era bien tolerada, se proporcionaba una dosis más alta de SYD985 a otros tres o seis pacientes con cáncer. Esto continuó hasta que ya no fue seguro aumentar más la dosis. Cualquier nivel de dosis podía ampliarse con pacientes adicionales. En la parte II del estudio, varios grupos de pacientes con un tipo específico de cáncer (incluidos tumores de mama y gástricos) recibirán la dosis de SYD985 seleccionada para un mayor desarrollo. Todos los pacientes de ambas partes del estudio recibirán infusiones de SYD985 (i.v.) hasta que el cáncer progrese o se desarrolle una toxicidad inaceptable.
Resultados
SYD985 se toleró bien hasta una dosis de 1,8 mg/kg de peso corporal del paciente por administración i.v. cada 3 semanas. Se observó una eficacia prometedora a dosis de >1,2 mg/kg de peso corporal del paciente. Se observaron respuestas parciales (de acuerdo con RECIST 1.1; véase E.A. Eisenhower et al. en Eur. J. Cancer 45 (2009) 228­ 247) en cinco pacientes con cáncer de mama con IHQ para HER23+ o IHQ para HER22+/FISH positivo resistentes a trastuzumab y T-DM1.
Criterios de respuesta para las lesiones diana
Respuesta completa (RC): Desaparición de todas las lesiones diana. Cualquier ganglio linfático patológico (ya sea diana o no diana) debe tener una reducción en el eje corto a <10 mm.
Respuesta parcial (RP): Una disminución de al menos el 30 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros de la situación inicial.
Enfermedad progresiva (EP): Un aumento de al menos el 20 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña en el estudio (esto incluye la suma en la situación inicial si es la más pequeña en el estudio). Además del aumento relativo del 20 %, la suma también debe demostrar un aumento absoluto de al menos 5 mm. La aparición de una o más lesiones nuevas también se considera progresión.
Enfermedad estable (EE): Ni reducción suficiente para calificar para RP ni aumento suficiente para calificar para EP, tomando como referencia los diámetros de suma más pequeños durante el estudio.
Los datos representativos se resumen a continuación en la Tabla 1.
^ -
Figure imgf000008_0001
La Figura 1 muestra una tomografía computarizada (TC) (A: situación inicial, B: después de 6 infusiones i.v. de SYD985 1,2 mg/kg cada 3 semanas) del pulmón de una paciente de 59 años con cáncer de mama positivo para HER2 con metástasis pulmonares y óseas, es decir, el paciente 1 de la Tabla 1 anterior. Este paciente fue resistente a trastuzumab y T-DM1. La RP se logró después de 2 infusiones i.v. de SYD985 1,2 mg/kg cada 3 semanas, alcanzando una respuesta completa (RC) en las lesiones pulmonares diana después de 6 infusiones i.v. de SYD985 1.2 mg/kg cada 3 semanas.
Más notablemente, después del tratamiento con SYD985 a dosis de 1,2 mg/kg en adelante, particularmente a una dosis de 1,2 mg/kg cada tres semanas, se observaron tasas de respuesta muy altas y respuestas duraderas en pacientes cuyos cánceres eran resistentes a los agentes dirigidos a HER2, incluyendo trastuzumab y T-DM1.
Parte II del estudio de fase I (ensayo de SYD985.001)
En la parte II del estudio de fase I, una (primera) cohorte ampliada de 48 pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2 (terminal) (es decir, IHQ para HER2 3+ o IHQ para HER2 2+/FISH positivo) se tratan con SYD985 a una dosis inicial de 1,2 mg/kg en los siguientes tres regímenes de dosis: i) 1,2 mg/kg cada 3 semanas, ii) 1.2 mg/kg cada 3 semanas durante 4 ciclos seguido de 0,9 mg/kg cada 3 semanas, y iii) 1,2 mg/kg cada 3 semanas durante 4 ciclos seguido de 1,2 mg/kg cada 6 semanas.
La Parte II se inició en abril de 2016. Los datos de esta cohorte permitirán diseñar un primer ensayo pivotal con SYD985.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000009_0001
para su uso en el tratamiento de pacientes con cáncer con IHQ positivo para HER2 3+ o IHQ positivo para HER2 2+/FISH, resistentes a trastuzumab emtansina, en donde 2,6-2,9 representa una DAR promedio para el compuesto.
2. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la DAR promedio para el compuesto es de aproximadamente 2,8.
3. El compuesto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde el paciente es resistente tanto a trastuzumab como a trastuzumab emtansina.
4. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el paciente es resistente a trastuzumab, a lapatinib y a trastuzumab emtansina.
5. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el paciente es una paciente con cáncer de mama.
6. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de pacientes con cáncer con IHQ positivo para HER23+ o IHQ positivo para HER22+/FISH, resistentes a trastuzumab emtansina.
7. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el paciente es tratado, preferentemente cada 3 semanas, con una dosis en el intervalo de aproximadamente 0,9 mg/kg a aproximadamente 2,1 mg/kg de peso corporal del paciente por administración intravenosa, preferentemente de aproximadamente 1,2 a aproximadamente 1,8 mg/kg de peso corporal del paciente por administración intravenosa.
8. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la dosis es de aproximadamente 0,9 mg/kg, aproximadamente 1,2 mg/kg, aproximadamente 1,5 mg/kg, aproximadamente 1,8 mg/kg o aproximadamente 2,1 mg/kg de peso corporal del paciente, preferentemente de aproximadamente 1,2 mg/kg de peso corporal del paciente.
9. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la DAR promedio para el compuesto es de aproximadamente 2,8.
10. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 6, en donde la DAR promedio para el compuesto es de aproximadamente 2,8, el paciente es una paciente con cáncer de mama y la paciente se trata con una dosis de aproximadamente 1,2 mg/kg de peso corporal del paciente cada 3 semanas por administración intravenosa.
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