RU2728101C2 - Лечение syd985 пациентов с t-dm1 рефрактерным раком - Google Patents

Лечение syd985 пациентов с t-dm1 рефрактерным раком Download PDF

Info

Publication number
RU2728101C2
RU2728101C2 RU2018114457A RU2018114457A RU2728101C2 RU 2728101 C2 RU2728101 C2 RU 2728101C2 RU 2018114457 A RU2018114457 A RU 2018114457A RU 2018114457 A RU2018114457 A RU 2018114457A RU 2728101 C2 RU2728101 C2 RU 2728101C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
patient
refractory
cancer
her2
patients
Prior art date
Application number
RU2018114457A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018114457A3 (ru
RU2018114457A (ru
Inventor
Геррит ВОРТМАН
Норберт Петер КОПЕР
Original Assignee
Байондис Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байондис Б.В. filed Critical Байондис Б.В.
Publication of RU2018114457A publication Critical patent/RU2018114457A/ru
Publication of RU2018114457A3 publication Critical patent/RU2018114457A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2728101C2 publication Critical patent/RU2728101C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и касается лечения рака, рефрактерного к трастузумаба эмтанзину (Т-ДМ1). Для этого вводят эффективное количество дуокармицин-содержащего конъюгата формулы (I)Это обеспечивает эффективное лечение за счет преодоления рефрактерности к противоопухолевой терапии у пациентов с HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком, особенно раком молочной железы. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр., 1 ил.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к лечению пациентов с раком, рефрактерным к трастузумаба этамнзину (T-DM1), особенно пациентов с раком молочной железы, рефрактерным к T-DM1.
ПРЕДШЕСТВУЮЩАЯ ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Антитела конъюгировали с множеством цитотоксических лекарственных средств, включая мелкие молекулы, которые связываются с ДНК (например, антрациклины), алкилируют или перекрестно сшивают ДНК (например, дуокармицины и димеры пирролобензодиазепина, соответственно), вызывают разрыв цепи ДНК (например, калихимицины) или разрушают микротрубочки (например, майтанзиноиды, ауристатины и тубулизины). Такие комбинированные молекулы называют как конъюгаты антител-лекарственных средств (ADC).
Дуокармицины, первоначально выделенные из культуральной среды видов Streptomyces, представляют собой члены семейства противоопухолевых антибиотиков, которые включают дуокармицин A, дуокармицин SA, и CC-1065. Дуокармицины связываются с малой бороздкой ДНК и впоследствии вызывают необратимое алкилирование ДНК. Это нарушает архитектуру нуклеиновой кислоты, что в конечном счете приводит к смерти опухолевой клетки.
В WO 2011/133039 описан ряд аналогов ДНК-алкилирующего агента CC-1065 и его HER2-таргетных ADC. В примере 15 ряд конъюгатов трастузумаба-дуокармицина тестировали в отношении трансплантатов N87 (т.е. HER2 IHC (иммуногистохимия) 3+ опухоли желудка) у голых мышей. Результаты показаны на фиг. 4A, 4B и 4C WO 2011/133039. После лечения разовой дозой 12 мг/кг в/в все шесть ADC уменьшали объем опухоли и улучшали выживаемость по сравнению с антителом трастузумабом, как таковым и контрольным носителем, не влияя на массу тела.
В M.M.C. van der Lee et al. in Mol. Cancer Ther. 2015, 14(3), 692-703 описан доклинический профиль HER2-таргетного ADC на основе дуокармицина SYD985. In vivo противоопухолевые исследования в моделях ксенотрансплантатов, полученных от пациентов с раком молочной железы (PDX), показали, что SYD985 является очень активным в моделях HER2 3+, 2+, и 1+, тогда как только T-DM1 продемонстрировал выраженную противоопухолевую активность в PDX моделях рака молочной железы HER2 3+. Авторы заключили, что такие свойства SYD985 могут позволить расширить целевую популяцию до пациентов, которые имеют низко HER2-экспрессирующий рак молочной железы, популяции пациентов с высокой, все еще неудовлетворенной медицинской необходимостью.
В WO 2015/104385 описаны дуокармицин-содержащие ADC для применения в лечении солидных опухолей у человека и гематологических злокачественных новообразований, экспрессирующих HER2, в частности для применения в лечении солидных опухолей человека с отрицательным тканевым статусом HER2 IHC 2+ или 1+ и HER2 FISH (флуоресцентная гибридизация in situ). На фиг. 1-11 противоопухолевую активность SYD985 сравнивали с T-DM1 в ряде из рака молочной железы, рака желудка, рака мочевого пузыря и рака яичника PDX моделях на животных. В WO 2015/104385 описан SYD985, который имеет среднее соотношение лекарственного средства к антителу (DAR) от 2,6 до 2,9.
Герцептин™ (трастузумаб), рекомбинантное гуманизированное IgG1 моноклональное антитело против HER2, было одобрено в US FDA в 1998 для лечения метастатического рака молочной железы и рака желудка, избыточно экспрессирующих HER2, т.е. HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительного и в 2006 для адъювантного лечения рака молочной железы, избыточно экспрессирующего HER2. Лекарственное средство было одобрено в Европе EMA в 2000.
Клинические исследования у пациентов с метастатическим раком молочной железы продемонстрировали, что существует клинически важная эффективность лечения трастузумабом, только если пациент имеет опухоль с избыточной экспрессией HER2 IHC или FISH положительной амплификацией гена, т.е. HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительный. По этой причине, существующие алгоритмы исследования HER2 нацелены на идентификацию тех пациентов, которые наиболее вероятно получат достоверное преимущество от HER2 таргетной терапии.
Кадсила™ (трастузумаба эмтанзин, адо-трастузумаба эмтанзин или T-DM1) представляет собой ADC, в котором трастузумаб связан с цитотоксическим анти-трубочковым агентом эмтанзином (DM1). T-DM1 обладает противоопухолевой активностью в моделях ксентрансплантатов опухолей, которые не отвечают на терапию трастузумабом в качестве единственного агента. В исследовании III фазы EMILIA пациентов с HER2 положительным местно распространенным или метастатическим раком молочной железы, ранее получавших трастузумаб и таксан, случайно распределяли на получение T-DM1 или лапатиниба плюс капецитабин. Лечение T-DM1 давало достоверно более длительное время выживания без прогрессирования и общей выживаемости, чем лечение лапатинибом плюс капецитабином.
Кадсила™ была одобрена FDA в США в 2013 для лечения пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, которые получали предшествующее лечение трастузумабом и таксаном. Лекарственное средство также было одобрено в 2013 MHLW в Японии (Ministry of Health, Labour and Welfare) и EMA в Европе. Одобренная в настоящее время схема включает введение дозы 3,6 мг/кг массы тела в/в раз в 3 недели.
В 2015, в исследовании II/III фазы GATSBY, в котором дозировку 2,4 мг/кг T-DM1 один раз в неделю сравнивали с введением раз в 3-недели 3,6 мг/кг T-DM1 или таксанов в качестве терапии второй линии у пациентов с распространенным раком желудка не достигли первичной конечной точки (3 года общей выживаемости).
Приемлемость такой же 3-недельной схемы введения 3,6 мг/кг T-DM1 для лечения немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) в настоящее время оценивается в исследовании II фазы.
Несмотря на улучшения по сравнению с трастузумабом для лечения HER2-положительного (метастатического) рака молочной железы посредством введения T-DM1 в клиническую практику, T-DM1 может вызывать некоторые проблемы с сердцем, печенью и легкими с дополнительными возможными серьезными реакциями, связанными с инфузией, кровотечениями, низким количеством тромбоцитов, повреждением нервов и кожными реакциями вокруг места инфузии. Впоследствии лечение T-DM1 может быть необходимо прекратить из-за (неприемлемой) токсичности.
Более того, пациенты с раком, особенно пациенты с (метастатическим) раком молочной железы, могут стать резистентными к лечению T-DM1, означая, что после начального положительного ответа на T-DM1 такое лечение прекращают из-за прогрессирования заболевания. Следовательно, существует высокая медицинская необходимость в новой HER2-таргетной терапии для лечения пациентов с T-DM1 рефрактерным раком.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Неожиданно было обнаружено, что возможно лечить пациентов, которые больше не отвечают на трастузумаб, конъюгированный с DM1 нагрузкой, трастузумабом, конъюгированным с нагрузкой дуокармицином, несмотря на тот факт, что оба конъюгата используют одно и то же антитело для доставки нагрузки.
В одном аспекте, изобретение относится к соединению по формуле (I) для применения в лечении пациентов с T-DM1 рефрактерным раком.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение по формуле (I) и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, для применения в лечении пациентов с T-DM1 рефрактерным раком.
В еще одном аспекте изобретение относится к способу лечения пациентов с T-DM1 рефрактерным раком, особенно пациентов с T-DM1 рефрактерным раком молочной железы, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по формуле (I).
В еще одном аспекте изобретение относится к комбинированной терапии соединением по формуле (I) с ингибитором контрольных точек иммунного ответа.
В еще одном аспекте изобретение относится к способу лечения пациента с T-DM1 рефрактерным раком, особенно пациента с T-DM1 рефрактерным раком молочной железы, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по формуле (I), с последующим введением терапевтически эффективного количества ингибитора контрольных точек иммунного ответа.
Другие аспекты и преимущества изобретения будут очевидны из следующего подробного описания изобретения. Варианты осуществления изобретения и преимущества описания будут реализованы и достигнуты посредством элементов и комбинаций, особенно обозначенных в приложенной формуле изобретения.
Понимают, что и вышепредставленная сущность и следующее подробное описание являются только примерными и объяснительными и не являются ограничивающими изобретение, которое заявлено.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг. 1 показано сканирование компьютерной томографии (КТ) (A: исходно, B: после 6 в/в инфузий 1,2 мг/кг SYD985 каждые 3 недели) легких 59-летней пациентки с HER2-положительным раком молочной железы с метастазами в легкие и кости.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к трастузумаб vc-seco-DUBA (SYD985) для применения в лечении пациентов с трастузумаба эмтанзин (T-DM1) рефрактерным раком, особенно пациентов с T-DM1 рефрактерным раком молочной железы.
Настоящее изобретение обеспечивает соединение по формуле (I)
Figure 00000001
для применения в лечении пациентов с T-DM1 рефрактерным раком, где 2,6-2,9 представляют собой средний DAR для соединения. Соединение по формуле (I) называют как SYD985 в настоящей спецификации. В одном варианте осуществления изобретения, SYD985 имеет средний DAR от 2,7 до 2,9. В специфических вариантах осуществления настоящего изобретения, SYD985 имеет средний DAR около 2,7, около 2,8, или около 2,9. В одном определенном варианте осуществления изобретения, SYD985 имеет средний DAR около 2,8.
Неожиданно, авторы изобретения обнаружили, что пациенты с HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком, особенно пациенты с HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком молочной железы, которые являются рефрактерными к i) T-DM1 отдельно, ii) трастузумабу и T-DM1, или iii) трастузумабу, лапатинибу и T-DM1, можно все еще успешно лечить SYD985, несмотря на тот факт, что SYD985 использует трастузумаб для доставки нагрузки дуокармицина. Следовательно, новая опция лечения становится доступной для пациентов, которые более не отвечают на лечение доступной в настоящее время HER2-таргетной терапией.
В контексте настоящего изобретения термин ʺрефрактерныйʺ обозначает ʺприобретший резистентность к определенному лекарственному средству(ам) (например, T-DM1)ʺ, в противоположность ʺрезистентности de novo к определенному лекарственному средству(ам) (например, T-DM1)ʺ, означая, что пациент исходно продемонстрировал ʺчастичный ответʺ или ʺстабилизацию заболеванияʺ после лечения установленным лекарственным средством(ами) (например, T-DM1), но такое лечение прекратили после по меньшей мере 2 циклов лечения из-за прогрессирования заболевания.
В одном варианте осуществления изобретения пациент с раком является рефрактерным к по меньшей мере одному дополнительному анти-HER2 средству в добавление к T-DM1, такому как трастузумаб, пертузумаб или лапатиниб, или к другому ингибитору тирозинкиназы, такому как гефитиниб, эрлотиниб, пазопаниб, кризотиниб или афатиниб. В другом варианте осуществления изобретения пациент с раком является рефрактерным к обоим и трастузумабу и T-DM1 или ко всем из трастузумаба, лапатиниба и T-DM1.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения пациентом с раком является пациент с HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком молочной железы, пациент с HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком желудка или пациент с HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком легкого, особенно пациент с HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком молочной железы, особенно пациент с HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным метастатическим раком молочной железы.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения пациента с T-DM1 рефрактерным HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком, особенно пациента с T-DM1 рефрактерным HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком молочной железы, пациента с HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком желудка или пациента с HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком легкого, точнее пациента с T-DM1 рефрактерным HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком молочной железы, наиболее точно пациента с HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным метастатическим раком молочной железы, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по формуле (I).
В одном варианте осуществления изобретения способ лечения пациента с T-DM1 рефрактерным HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком, средний DAR для соединения составляет около 2,8.
В другом варианте осуществления изобретения способ лечения пациента с T-DM1 рефрактерным HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком, пациент является рефрактерным к по меньшей мере одному дополнительному анти-HER2 средству в добавление к T-DM1, такому как трастузумаб, пертузумаб или лапатиниб, или к другому ингибитору тирозинкиназы, такому как гефитиниб, эрлотиниб, пазопаниб, кризотиниб или афатиниб.
В одном варианте осуществления способа лечения пациента с T-DM1 рефрактерным HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком, указанным T-DM1 рефрактерным раком является HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительный рак молочной железы, точнее указанным T-DM1 рефрактерным раком является HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительный метастатический рак молочной железы.
В одном варианте осуществления способа лечения пациента с T-DM1 рефрактерным HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком, пациентом является человек.
В другом варианте осуществления изобретения способа лечения пациента с T-DM1 рефрактерным HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком молочной железы, средний DAR для соединения составляет около 2,8.
В другом варианте осуществления способа лечения пациента с T-DM1 рефрактерным HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком молочной железы, пациент является рефрактерным и к трастузумабу, и к T-DM1 или к любому из трастузумаба, лапатиниба и T-DM1.
Настоящее изобретение еще дополнительно относится к комбинации соединения ADC по формуле (I) и ингибитора контрольной точки иммунного ответа (ICI) для применения в лечении пациентов с T-DM1 рефрактерным HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком, как описано в настоящем описании выше.
Одним из основных защитных механизмов против развития рака являются врожденная и адаптивная иммунные системы. Считают, что хромосомная нестабильность опухолевых клеток и мутационная нагрузка являются причиной повышенной экспрессии ассоциированных с опухолью неоантигенов, которые могут запускать специфический для опухоли иммунный ответ. К сожалению, экспрессия сигналов 'не ешь меня' в опухоли, таких как CTLA-4 и PD-1-ассоциированные сигнальные молекулы, может эффективно устранять противоопухолевый иммунный ответ. CTLA-4/PD-1/PD-L1 блокирующие антитела, известные как ингибиторы контрольной точки иммунного ответа (ICI), способны реактивировать такой бессимптомный противоопухолевый иммунный ответ в субпопуляции пациентов с раком, что привело к их одобрению в качестве монотерапии для лечения рака, т.е. Ервой™ (ипилимумаб), Кейтруда™ (пембролизумаб), Опдиво™ (ниволумаб) и Тецентрик™ (атеролизумаб).
Ожидают, что ДНК-повреждающие агенты, если сразу же не уничтожают опухолевые клетки, то увеличивают нагрузку нео-антигенов и посредством этого осуществляют новые противоопухолевые иммунные ответы. Было показано, что различные антрациклины, циклофосфамид, оксалиплатин и ионизирующее излучение индуцируют иммуногенную клеточную смерть (ICD), необычный тип апоптоза, который ассоциирован с активацией адаптивного иммунного ответа против антигенов, ассоциированных с мертвыми клетками. Кроме того, было показано, что определенные химиотерапевтические средства, взаимодействующие с тубулином (доцетаксел, MMAE, DM1), индуцируют созревание дендритных клеток (DC), посредством этого запуская последующие иммунные ответы.
Комбинированная терапия средствами, повреждающими ДНК, или средствами, которые запускают созревание ICD или DC с ICI, ожидаемо дают синергию в отношении противоопухолевой эффективности. Комбинированная терапия ADC с ICI является предметом ряда текущих клинических исследований.
Примеры подходящих ICI для применения в соответствии с настоящим изобретением включают антитела против CTLA-4, такие как ипилимумаб (Ервой™) и тремелимумаб, антитела против PD-1, такие как ниволюмаб (Оптиво™) и пембролизумаб (Кейтруда™), антитела против PD-L1, такие как атезолизумаб (Тесентрик™), авелумаб и RG7446, и антитела, такие как элотузумаб. Соединение ADC по формуле (I) и ICI оба могут вводиться совместно или вводиться последовательно. В одном варианте осуществления изобретения в соответствии с настоящим изобретением сначала вводят соединение ADC по формуле (I), с последующим введением ICI (например, для реактивации иммунной системы пациента).
Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, включающей соединение по формуле (I) и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, для применения в лечении пациентов с T-DM1 рефрактерным HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком.
Типичные фармацевтические композиции терапевтических белков, таких как моноклональные антитела и ADC, имеют форму лиофилизированных порошков или осадков, которые требуют (водного) растворения (т.е. восстановления) перед внутривенной инфузией или замороженных (водных) растворов, которые требуют оттаивания перед применением. Особенно в соответствии с настоящим изобретением фармацевтическую композицию обеспечивают в форме лиофилизированной лепешки.
Подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества для включения в фармацевтическую композицию (до лиофилизации) в соответствии с настоящим изобретением включают буферные растворы (например, содержащий соли цитрата, гистидина или сукцината в воде), лиопротектанты (например, сахароза или трегалоза), регуляторы тонуса (например, хлорид натрия), поверхностно-активные вещества (например, полисорбат), и наполнители (например, маннит или глицин). Вспомогательные вещества, используемые для лиофилизированных композиций белков, выбирают по их способности предотвращать денатурацию белка во время процесса лиофилизации, а также при хранении.
В одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают фармацевтическую композицию лиофилизированного порошка, где, при восстановлении 8 мл воды (например, бактериостатической или стерильной водой для инъекций), SYD985 присутствует в количестве около 10 мг/мл, концентрация гистидина составляет около 5 мM, количество полисорбата 20 составляет около 0,01% (масс/об), и pH составляет около 5,7.
Терапевтически эффективное количество (доза) SYD985 для применения в соответствии с настоящим изобретением лежит в диапазоне от около 0,6 мг/кг до около 3 мг/кг массы тела пациента, особенно в диапазоне от около 0,9 мг/кг до около 2,4 мг/кг, точнее в диапазоне от около 0,9 мг/кг до около 2,1 мг/кг, еще более предпочтительно в диапазоне от около 1,2 мг/кг до около 2,1 мг/кг, и наиболее предпочтительно в диапазоне от около 1,2 мг/кг до около 1,8 мг/кг массы тела пациента на введение. Введение обычно осуществляют посредством внутривенной (в/в) инфузии.
В соответствии с настоящим изобретением, SYD985 вводят каждую неделю, раз в 2 недели или раз в 3 недели, предпочтительно раз в 3 недели, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. В исследовании I фазы из двух частей впервые у человека, SYD985 был показан как хорошо переносимый до дозы 1,8 мг/кг массы тела пациента на в/в введение раз в 3 недели.
Альтернативная схема лечения (доза) - включая таковую, подходящую для комбинированной терапии соединения ADC по формуле (I) с ICI, таким как ипилимумаб, ниволумаб, пембролизумаб или атезолизумаб - может быть использована в зависимости от тяжести заболевания, возраста пациента и других факторов, которые могут быть расценены соответствующими лечащим врачом. Например, схема лечения, в которой определенную дозу SYD985 дают раз в 3 недели в ряде циклов с последующей более низкой дозой раз в 3 недели (например, 1,2 мг/кг раз в 3 недели в течение 4 циклов с последующими 0,9 мг/кг раз в 3 недели) или схема лечения, в которой определенную дозу SYD985 дают раз в 3 недели в течение ряда циклов с последующей той же дозой раз в 6 недель (например, 1,2 мг/кг раз в 3 недели в течение 4 циклов с последующими 1,2 мг/кг раз в 6 недель).
В одном варианте осуществления настоящего изобретения пациента лечат, предпочтительно каждые 3 недели, дозой SYD985 в диапазоне от около 0,9 мг/кг до около 2,1 мг/кг, особенно в диапазоне от около 1,2 мг/кг до около 2,1 мг/кг, более предпочтительно в диапазоне от около 1,2 мг/кг до около 1,8 мг/кг массы тела пациента посредством в/в введения.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения пациента лечат предпочтительно каждые 3 недели, дозой SYD985 в диапазоне от около 0,6 мг/кг до около 2,1 мг/кг, особенно в диапазон от около 0,9 мг/кг до около 1,8 мг/кг, более предпочтительно в диапазоне от около 0,9 мг/кг до около 1,5 мг/кг массы тела пациента на в/в введение.
В другом варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением пациента лечат, предпочтительно раз в 3 недели, дозой SYD985 около 0,9 мг/кг, около 1,2 мг/кг, около 1,5 мг/кг, около 1,8 мг/кг, или около 2,1 мг/кг массы тела пациента посредством в/в введения.
В еще одном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением пациента лечат, предпочтительно раз в 3 недели, дозой SYD985 около 1,2 мг/кг массы тела пациента посредством в/в введения.
В одном варианте осуществления способа лечения пациента с T-DM1 рефрактерным HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком молочной железы соединение вводят в дозе от около 0,9 мг/кг до около 2,1 мгkкг массы тела пациента посредством в/в введения раз в 3 недели, предпочтительно от около 1,2 до около 1,8 мг/кг массы тела пациента посредством внутривенного введения раз в 3 недели.
В другом варианте осуществления способа лечения пациента с T-DM1 рефрактерным HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком молочной железы, доза составляет около 0,9 мг/кг массы тела пациента посредством в/в введения раз в 3 недели.
В еще одном варианте осуществления способа лечения пациента с T-DM1 рефрактерным HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком молочной железы, доза составляет около 1,2 мг/кг массы тела пациента посредством в/в введения раз в 3 недели.
В еще одном варианте осуществления способа лечения пациента с T-DM1 рефрактерным HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком молочной железы, доза составляет около 1,5 мг/кг массы тела пациента посредством в/в введения раз в 3 недели.
В еще одном варианте осуществления способа лечения пациентов с T-DM1 рефрактерным HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком молочной железы, доза составляет около 1,8 мг/кг массы тела пациента посредством в/в введения раз в 3 недели.
В еще одном варианте осуществления способа лечения пациента с T-DM1 рефрактерным HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком молочной железы доза составляет около 2,1 мг/кг массы тела пациента посредством в/в введения раз в 3 недели.
В другом варианте осуществления изобретения в соответствии с настоящим изобретением, лечение соединением ADC по формуле (I), предпочтительно SYD985 со средним DAR около 2,8, следовало лечение ICI, предпочтительно ипилимумаб (Ервой™), ниволумаб (Опдиво™), пембролизумаб (Кейтруда™) или атезолизумаб (Тесентрик™).
ПРИМЕРЫ
Клиническое исследование впервые у человека
Исследование I фазы в двух частях впервые у человека (с расширяемыми когортами) с конъюгатом антитела-лекарственного средства SYD985 (трастузумаб vc-seco-DUBA), имеющий средний DAR около 2,8, начинали оценивать безопасность, фармакокинетику и эффективность у пациентов с местно распространенным или метастатическими солидными опухолями (т.е. NCT02277717). Часть I представляет собой часть повышения дозы, в котором низкую дозу SYD985 давали трем-шести пациентам с раком (мужчинам или женщинам, имеющим солидные опухоли любого происхождения). Если он хорошо переносился, более высокую дозу SYD985 давали другим трем-шести пациентам с раком. Это продолжалось, пока становилось небезопасно дополнительно увеличивать дозу. Любая доза может быть увеличена с использованием дополнительных пациентов. В части II исследования несколько групп пациентов со специфическим типом рака (включая опухоли молочной железы и желудка) будут получать дозу SYD985, выбранную для дальнейшей разработки. Все пациенты из обеих частей исследования будут получать (в/в) инфузии SYD985 до прогрессирования рака или развития неприемлемой токсичности.
Результаты
SYD985 хорошо переносился до дозы 1,8 мг/кг массы тела пациента при в/в введении раз в 3 недели. Многообещающую эффективность наблюдали в дозах ≥1,2 мг/кг массы тела пациента. Частичные ответы (в соответствии с RECIST 1.1; см. E.A. Eisenhower et al. in Eur. J. Cancer 45 (2009) 228-247) наблюдали у пяти пациентов с HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH положительным раком молочной железы, рефрактерных и к трастузумабу и к T-DM1.
Критерии ответа для поражений органов мишеней
Полный ответ (CR): исчезновение всех поражений органов мишеней. Любые патологические лимфатические узлы (и мишени и не мишени) должны иметь уменьшение по короткой оси до <10 мм.
Частичный ответ (PR): по меньшей мере 30% уменьшение суммарного диаметра поражений органов мишеней, принимая в виде контроля исходные суммарные диаметры.
Прогрессирование заболевания (PD): По меньшей мере 20% увеличение суммы диаметров поражений органов мишеней, принимая в качестве контроля наименьшую сумму в исследовании (это включает исходную сумму, если она является наименьшей в исследовании). В добавление к относительному увеличению 20%, сумма также должна демонстрировать абсолютное увеличение на по меньшей мере 5 мм. Появление одного или более новых поражений также расценивается прогрессированием.
Стабилизация заболевания (SD): отсутствие достаточного уменьшения для количественной оценки как PR и достаточного увеличения для количественной оценки как PD, принимая как референс минимальные суммарные диаметры в исследовании.
Характерные данные суммированы в таблице 1 ниже.
Таблица 1. Эффективность SYD985 у пациентов с HER2-положительным, T-DM1 рефрактерным1 раком молочной железы
Пациент Дозировка Продолжительность лечения Наилучший ответ Макс. % изменения от исходного
12 1,2 мг/кг раз в 3 недели 10 месяцев PR -100%
23 1,2 мг/кг раз в 3 недели 7 месяцев PR -75%
33 1,8 мг/кг раз в 3 недели 4 месяца PR -63%
43 1,8 мг/кг раз в 3 недели 8 месяцев PR -54%
53 2,4 мг/кг раз в 3 недели 2 месяца PR -30%
1 T-DM1 прекратили у всех пациентов из-за прогрессирования заболевания;
2 пациенты также получали ранее трастузумаб;
3 пациенты также получали ранее трастузумаб и лапатиниб.
На фиг. 1 показаны сканы компьютерной томографии (КТ) (A: исходно, B: после 6 в/в инфузий 1,2 мг/кг SYD985 раз в 3 недели) легкого 59-летнего пациентки с HER2-положительным раком молочной железы с метастазами в легкие и кости, т.е. пациентки 1 в таблице 1 выше. Эта пациентка оказалась рефрактерной к трастузумабу и T-DM1. PR достигали после 2 в/в инфузий 1,2 мг/кг SYD985 раз в 3 недели, достигая полного ответа (CR) в поражениях легкого после 6 в/в инфузий 1,2 мг/кг SYD985 раз в 3 недели.
Более заметно, очень высокие степени ответа и долговременные ответы наблюдали у пациентов, чей рак оказался рефрактерным к HER2-таргетным агентам, включая трастузумаб и T-DM1, с последующим лечением SYD985 в дозах от 1,2 мг/кг далее, особенно в дозе 1,2 мг/кг раз в три недели.
Часть II исследования I фазы (исследование SYD985.001)
В части II исследования I фазы расширенную (первую) когорту из 48 пациентов с (терминальной стадией) HER2-положительным (т.е., IHC HER2 3+ или IHC HER2 2+/FISH положительным) метастатическим раком молочной железы лечили SYD985 в исходной дозе 1,2 мг/кг по следующим трем схемам введения: i) 1,2 мг/кг раз в 3 недели, ii) 1,2 мг/кг раз в 3 недели в течение 4 циклов с последующими 0,9 мг/кг раз в 3 недели, и iii) 1,2 мг/кг раз в 3 недели в течение 4 циклов с последующими 1,2 мг/кг раз в 6 недель.
Часть II начинали в апреле 2016. Данные из этой когорты позволят создать первое опорное исследование с SYD985.
Все публикации, цитированные в настоящей спецификации, включены в настоящее описание в виде ссылки. Тогда как изобретение было описано со ссылкой на определенные варианты осуществления изобретения, очевидно, что модификации могут быть сделаны без отклонения от рамок изобретения. Такие модификации попадают в рамки приложенной формулы изобретения.

Claims (17)

1. Применение соединения формулы (I)
Figure 00000002
для лечения пациентов с раком положительным по HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH, рефрактерному к трастузумабу эмтанзину, где 2,6-2,9 представляет собой средний DAR для соединения.
2. Применение по п.1, где средний DAR для соединения составляет около 2,8.
3. Применение по любому из пп.1 или 2, где пациент является рефрактерным и к трастузумабу, и к трастузумабу эмтанзину.
4. Применение соединения по любому из пп.1-3, где пациент является рефрактерным и к трастузумабу, и к лапатинибу, и к трастузумабу эмтанзину.
5. Применение по любому из пп.1-4, где пациентом является пациент с раком молочной железы.
6. Применение по любому из пп.1-5, где пациента лечат предпочтительно раз в 3 недели, дозой в диапазоне от около 0,9 мг/кг до около 2,1 мг/кг массы тела пациента посредством внутривенного введения, предпочтительно от около 1,2 до около 1,8 мг/кг массы тела пациента посредством внутривенного введения.
7. Применение по п.6, где доза составляет около 0,9 мг/кг, около 1,2 мг/кг, около 1,5 мг/кг, около 1,8 мг/кг, или около 2,1 мг/кг массы тела пациента, предпочтительно около 1,2 мг/кг массы тела пациента.
8. Применение по п.1, где средний DAR соединения составляет около 2,8, пациентом является больной раком молочной железы, и пациент получает лечение дозой, равной около 1,2 мг/кг от массы пациента каждые 3 недели.
9. Способ лечения пациента раком, положительным по HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH, рефрактерным к трастузумабу эмтанзину, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по формуле (I)
Figure 00000002
где 2,6-2,9 представляет собой средний DAR для соединения.
10. Способ по п.9, где средний DAR для соединения составляет около 2,8.
11. Способ по п.9 или 10, где пациент является рефрактерным и к трастузумабу, и к трастузумаба эмтанзину.
12. Способ по п.11, где пациент является рефрактерным и к трастузумабу, и к лапатинибу, и к трастузумабу эмтанзину.
13. Способ по п.9 или 10, где указанным пациентом с раком является пациент с раком молочной железы.
RU2018114457A 2015-09-22 2016-09-21 Лечение syd985 пациентов с t-dm1 рефрактерным раком RU2728101C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15186258.8 2015-09-22
EP15186258 2015-09-22
EP16158710.0 2016-03-04
EP16158710 2016-03-04
EP16169699.2 2016-05-13
EP16169699 2016-05-13
PCT/EP2016/072464 WO2017050846A1 (en) 2015-09-22 2016-09-21 Syd985 treatment of t-dm1 refractory cancer patients

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018114457A RU2018114457A (ru) 2019-10-24
RU2018114457A3 RU2018114457A3 (ru) 2020-01-31
RU2728101C2 true RU2728101C2 (ru) 2020-07-28

Family

ID=57068063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018114457A RU2728101C2 (ru) 2015-09-22 2016-09-21 Лечение syd985 пациентов с t-dm1 рефрактерным раком

Country Status (21)

Country Link
US (1) US10821191B2 (ru)
EP (1) EP3352857B1 (ru)
JP (1) JP6591665B2 (ru)
KR (1) KR20180052761A (ru)
CN (1) CN108025190A (ru)
AU (1) AU2016328461B2 (ru)
BR (1) BR112018005494A2 (ru)
CA (1) CA2996600A1 (ru)
CL (1) CL2018000726A1 (ru)
CY (1) CY1123818T1 (ru)
DK (1) DK3352857T3 (ru)
ES (1) ES2854298T3 (ru)
HR (1) HRP20210418T1 (ru)
HU (1) HUE053614T2 (ru)
LT (1) LT3352857T (ru)
MX (1) MX2018003459A (ru)
MY (1) MY194488A (ru)
PL (1) PL3352857T3 (ru)
RU (1) RU2728101C2 (ru)
WO (1) WO2017050846A1 (ru)
ZA (1) ZA201801022B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3876997T (lt) * 2018-11-09 2022-11-10 Byondis B.V. Filtruojamos, duokarmiciną sudėtyje turinčio antikūno-vaisto konjugato kompozicijos ir susiję būdai
EP4076538A1 (en) * 2019-12-20 2022-10-26 Pfizer Inc. Treatment with site specific her2 antibody-drug conjugates
JP7455316B2 (ja) * 2021-10-20 2024-03-26 国立研究開発法人産業技術総合研究所 抗ガン剤、抗ガン剤のプロドラッグ、体外でガン細胞を死滅させる方法、ガンの治療方法、及びガンの治療装置

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2505544C2 (ru) * 2007-10-19 2014-01-27 Дженентек, Инк. Антитела против tenb2, сконструированные с цистеином, и конъюгаты антитело - лекарственное средство
WO2015104385A2 (en) * 2014-01-10 2015-07-16 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Duocarmycin adcs showing improved in vivo antitumor activity

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2796712C (en) 2010-04-21 2017-02-28 Syntarga B.V. Novel conjugates of cc-1065 analogs and bifunctional linkers

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2505544C2 (ru) * 2007-10-19 2014-01-27 Дженентек, Инк. Антитела против tenb2, сконструированные с цистеином, и конъюгаты антитело - лекарственное средство
WO2015104385A2 (en) * 2014-01-10 2015-07-16 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Duocarmycin adcs showing improved in vivo antitumor activity

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DOKTER W.H.A. et al. "Abstract 2652: In vitro and in vivo antitumor activity of SYD985, a novel HER2-targeting ADC: a comparison with T-DM1". Cancer Res. DOI:10.1158/1538-7445.AM2014-2652. Published October 2014, найдено 29.01.2020 из Интернет: https://cancerres.aacrjornals.org/content/74/19_supplement/2652. *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201801022B (en) 2021-05-26
LT3352857T (lt) 2021-02-25
KR20180052761A (ko) 2018-05-18
CA2996600A1 (en) 2017-03-30
HRP20210418T1 (hr) 2021-04-30
CL2018000726A1 (es) 2018-06-01
DK3352857T3 (da) 2021-03-01
PL3352857T3 (pl) 2021-08-02
US20180280533A1 (en) 2018-10-04
CY1123818T1 (el) 2022-05-27
HUE053614T2 (hu) 2021-07-28
JP6591665B2 (ja) 2019-10-16
RU2018114457A3 (ru) 2020-01-31
EP3352857A1 (en) 2018-08-01
MX2018003459A (es) 2018-06-06
RU2018114457A (ru) 2019-10-24
MY194488A (en) 2022-11-30
BR112018005494A2 (pt) 2018-10-09
CN108025190A (zh) 2018-05-11
ES2854298T3 (es) 2021-09-21
AU2016328461A1 (en) 2018-02-22
JP2018527402A (ja) 2018-09-20
AU2016328461B2 (en) 2021-04-08
US10821191B2 (en) 2020-11-03
WO2017050846A1 (en) 2017-03-30
EP3352857B1 (en) 2021-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Salas-Benito et al. Paradigms on immunotherapy combinations with chemotherapy
RU2762746C2 (ru) Применение комбинации антитела к pd-1 и ингибитора vegfr в изготовлении лекарственного средства для лечения злокачественных новообразований
JP6322413B2 (ja) 改善されたがん治療のための局所および全身性免疫修飾療法の組み合わせ
US9132281B2 (en) Focused radiation for augmenting immune-based therapies against neoplasms
CN111065411B (zh) Pd-1抗体和vegfr抑制剂联合治疗小细胞肺癌的用途
JP2014132009A5 (ru)
JP2012500180A5 (ru)
CN106572993A (zh) 用于治疗癌症的组合疗法
US20150344577A1 (en) Agents for treating tumors, use and method thereof
RU2728101C2 (ru) Лечение syd985 пациентов с t-dm1 рефрактерным раком
WO2019072220A1 (zh) Pd-1抗体和表观遗传调节剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途
KR20160021084A (ko) 사람에서 고형 종양의 치료를 위한 씨. 노비
JP2021535215A (ja) 疾患治療のためのｐａｒｐ阻害と組み合わせたｃｄ４７遮断
CN102458466A (zh) 使用抗-egfr剂和igf-1r特异性的抑制剂的组合治疗
Minami et al. Phase I study of LFA102 in patients with advanced breast cancer or castration-resistant prostate cancer
Wei et al. The promise and challenges of combination therapies with antibody-drug conjugates in solid tumors
NZ738527A (en) Nanoparticles for use as a therapeutic vaccine
Xu et al. Epidermal growth factor receptor-targeted therapy in colorectal cancer
CN102935228B (zh) 用于肿瘤治疗的试剂、其用途及方法
Navarro et al. American Association for Cancer Research (AACR)-106th Annual Meeting. Philadelphia, Pennsylvania, USA-April 18-22, 2015
CN112533604A (zh) 用于治疗癌症的组合疗法
WO2023210042A1 (ja) Ｉｌ－３４を発現する腫瘍を治療および／または予防するための医薬
Valentinuzzi et al. P08. 03 Interleukin-12 gene electrotransfer as an adjuvant immunotherapy to electrochemotherapy
Gore et al. Chemotherapy and Colorectal Cancer
Białczyk et al. Abscopal effect in solid tumors. Potential mechanisms, application of radioimmunotherapy, and a review of exemplary clinical cases

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant