CN110548145A - 治疗胰腺癌的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗胰腺癌的药物组合物，其包含嘧啶类抗代谢药物、紫杉烷类药物，以及肉毒杆菌毒素或其药学上可接受的类似物或衍生物和/或伊维菌素或其药学上可接受的类似物或衍生物。本发明还公开了所述组合物在制备治疗胰腺癌的药物中的用途。

Description

治疗胰腺癌的药物组合物
技术领域
本发明涉及增殖性疾病的治疗，更具体地，涉及用于治疗胰腺癌的药物组合物，以及所述组合物在制备治疗胰腺癌的药物中的用途。
背景技术
在欧洲和美国，胰腺癌是由于癌症导致的死亡的第四大主要原因。胰腺癌的发病率在过去20年不断提高。仅就美国而言，1997年的新病例为2.76万例，而估计2017年的新病例为5.367万例，增长达49％[1，2]。因此，预期到2030年，胰腺癌将成为第二位的癌症相关的死亡原因。
在外分泌胰腺癌中，80％以上为腺癌。几乎所有这些腺癌(90％)都是胰腺导管腺癌(PDAC)，5年存活率仅为5-8％。大多数患者在诊断时具有晚期PDAC，其患有局部的晚期癌症(占30％，存活期大约6-10个月)，或者患有转移癌(占50％，主要转移至肝脏和肺，存活期中值为3-5个月)。
目前使用的多种治疗选择包括扩大手术切除、新辅助治疗及随后切除，姑息性放疗和/或化疗，以及免疫治疗。只有小部分(10-15％)具有局部肿瘤的患者可以接受可能有疗效的手术切除。
尽管在诊断和治疗中有了一定的进展，但是患有晚期胰腺导管腺癌(PDAC)的患者的整体生存率在过去20年中没有太大的改善。实际上，在过去20年中，PDAC是欧洲唯一的死亡率数值未见改进的癌症。
近期，靶向神经-癌细胞的串扰的方案显示了在胃癌治疗中的有效前景[3]。
然而，无论公众、科学研究人员还是医师都迫切需要新的胰腺癌治疗方法以改进目前极差的预后状况[4]。
参考文献：
1：Ryan，D.P.，T.S.Hong and N.Bardeesy(2014).Pancreatic adenocarcinoma.NEngl J Med 371(22)：2140-2141；
2：Kleeff J，Korc M，Apte M.等人，Pancreatic cancer.Nat Rev DisPrimers.2016；2：16022；
3：Chun-Mei Zhao等人，″Denervation suppresses gastric tumorigenesis″，Science Translational Medicine，2014；6：250ra115；
4：Rahib L，Smith BD，Aizenberg R，et al.Projecting cancer incidence anddeaths to 2030：the unexpected burden of thyroid，liver，and pancreas cancers inthe United States.Cancer Res.2014；74：2913-2921。
发明内容
本发明的目的是在标准化疗的基础上，开发一种用于治疗胰腺癌的新的药物组合物。本发明人通过使用多种药物进行治疗试验，从而完成了本发明。
一个方面，本发明提供了一种用于治疗胰腺癌的药物组合物，其包含嘧啶类抗代谢药物、紫杉烷类药物，以及肉毒杆菌毒素或其药学上可接受的类似物或衍生物和/或伊维菌素或其药学上可接受的类似物或衍生物。
另一方面，本发明提供了第一方面所述的组合物在制备用于治疗胰腺癌的药物中的用途。
在一个实施方式中，所述药物组合物包含嘧啶类抗代谢药物、紫杉烷类药物，和肉毒杆菌毒素或其药学上可接受的类似物或衍生物。
在另一个实施方式中，所述药物组合物包含嘧啶类抗代谢药物、紫杉烷类药物，和伊维菌素或其药学上可接受的类似物或衍生物。
在进一步的实施方式中，所述药物组合物包含嘧啶类抗代谢药物、紫杉烷类药物，肉毒杆菌毒素或其药学上可接受的类似物或衍生物，和伊维菌素或其药学上可接受的类似物或衍生物。
在一个实施方式中，所述嘧啶类抗代谢药物选自：5-阿扎胞苷、卡培他滨、卡莫氟、阿糖胞苷、地西他滨、脱氧氟尿苷、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、曲沙他滨，和依诺他滨，但不限于此。优选地，所述嘧啶类抗代谢药物是吉西他滨。
在一个实施方式中，所述紫杉烷类药物选自：紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、拉洛他赛。优选地，所述紫杉烷类药物是紫杉醇。
在一个实施方式中，所述肉毒杆菌毒素包括肉毒杆菌毒素A、B、Ca、Cb、D、E、F和G。优选地，所述肉毒杆菌毒素是肉毒杆菌毒素A。更优选地，所述肉毒杆菌毒素是肉毒杆菌毒素A的轻链部分。
在一个实施方式中，所述伊维菌素包含伊维菌素B1a和伊维菌素B1b。所述伊维菌素的类似物或衍生物包括阿维菌素、多拉菌素，但不限于此。
在一个实施方式中，所述药物组合物包含治疗有效量的吉西他滨、紫杉醇，肉毒杆菌毒素A，和伊维菌素。
在一个实施方式中，所述嘧啶类抗代谢药物、紫杉烷类药物，以及肉毒杆菌毒素或其类似物或衍生物，和伊维菌素或其类似物或衍生物同时、分开、顺次或连续施用。
在一个实施方式中，所述肉毒杆菌毒素或其类似物或衍生物局部施用，例如局部注射。
在一个实施方式中，所述嘧啶类抗代谢药物、紫杉烷类药物，和/或伊维菌素或其类似物或衍生物全身施用，例如胃肠外施用，例如静脉内、动脉内、皮下、腹膜内注射或输注。
在一个实施方式中，所述胰腺癌是起源于腺管上皮的导管腺癌。优选地，所述胰腺癌是晚期胰腺导管腺癌(PDAC)。
本发明的药物组合物以及由所述组合物制备的药物可以用于治疗胰腺癌。因此，在另一方面，本发明提供了一种治疗胰腺癌的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的本发明的药物组合物。
以下将进一步描述本发明的其他特征、目标和优点。应当理解，所述详述仅作为举例说明而非限制性的。
附图说明
可以参照以下附图进一步理解本发明。
图1：显示根据实施例1中所述，使用肉毒杆菌毒素(左上)、伊维菌素(左下)、吉西他滨(右上)和紫杉醇(右下)处理，对UN-KC-6141细胞的生长抑制的曲线图。使用CCK-8试剂盒，在450nm下，评估细胞存活。数据为3-6次重复/处理平均值+标准偏差(SD)。
图2：显示根据实施例1所述，使用使用肉毒杆菌毒素、伊维菌素、吉西他滨和紫杉醇，及其各种组合处理，对UN-KC-6141细胞的生长抑制的柱状图。从左向右依次为：对照；肉毒杆菌毒素(0.25U)24小时；伊维菌素(11μM)24小时；肉毒杆菌毒素(0.25U)24小时+伊维菌素(11μM)24小时；吉西他滨(50nM)+紫杉醇(5nM)72小时；肉毒杆菌毒素(0.25U)24小时+吉西他滨(50nM)+紫杉醇(5nM)72小时；伊维菌素(11μM)24小时+吉西他滨(50nM)+紫杉醇(5nM)72小时；和肉毒杆菌毒素(0.25U)24小时+伊维菌素(11μM)24小时+吉西他滨(50nM)+紫杉醇(5nM)72小时。对吸光度数值的ANOVA和Dunnett事后测试(相对于对照)：**：p＜0.01，***：p＜0.001。
图3：显示根据实施例2，在无血清培养基中，使用肉毒杆菌毒素(2.5UBotox)、伊维菌素(11μM)或二者组合处理的UN-KC-614细胞的照片，其中显示了响应组合处理(BTX+IVM)形成囊泡和脂褐素体，表明伴随分泌吞噬的受损胞吐作用。
图4：显示根据实施例3，胰腺肿瘤重量(g)随时间的变化。柱体表示胰腺重量(平均值)+标准误差(SEM)。数据采用单项方差分析(One-Way ANOVA)和Dunnett事后测试(满足正态性假定)。
图5：显示根据实施例3，肿瘤体积在不同治疗后的变化的柱状图。从左向右依次为：对照；肉毒杆菌毒素；伊维菌素；肉毒杆菌毒素+伊维菌素；化疗(吉西他滨+紫杉醇)；肉毒杆菌素毒素+化疗；伊维菌素+化疗；肉毒杆菌毒素+伊维菌素+化疗。对吸光度数值的ANOVA和Dunnett事后测试(相对于对照)：**：p＜0.01，***：p＜0.001。
图6：显示使用Log-rank(Mantel-Cox)测试，对照组和采用肉毒杆菌毒素+伊维菌素+化疗治疗组的Kaplan-Meier生存曲线比较。治疗起点由短箭头标出。经治疗的生存曲线由长箭头标出。
图7：显示使用Log-rank(Mantel-Cox)测试，对照组和采用肉毒杆菌毒素+伊维菌素+化疗治疗组的Kaplan-Meier生存曲线比较。治疗起点(植入后第6天)由短箭头标出。经治疗的生存曲线由长箭头标出。
图8：显示肺转移组和采用肉毒杆菌毒素+伊维菌素+化疗治疗的转移组的照片，以及根据Log-rank(Mantel-Cox)测试，绘制的Kaplan-Meier生存曲线比较。
图9：显示肝转移组和采用肉毒杆菌毒素+伊维菌素+化疗治疗的转移组的照片，以及根据Log-rank(Mantel-Cox)测试，绘制的Kaplan-Meier生存曲线比较。
图10：显示使用伊维菌素和/或化疗(吉西他滨+紫杉醇)治疗的肺转移瘤的不同体积密度变化的柱状图。ANOVA和Dunnett事后测试(相对于对照)：**：p＜0.01，***：p＜0.001
图11：显示使用Log-rank(Mantel-Cox)测试，经过不同治疗的PDTA小鼠的Kaplan-Meier生存曲线比较。所述治疗为：对照(n＝24，生存中值＝26天)；肉毒杆菌毒素(n＝24，生存中值＝40天)；吉西他滨/紫杉醇(n＝30，生存中值＝21天)；伊维菌素+吉西他滨/紫杉醇(n＝24，生存中值＝89.5天)；和肉毒杆菌毒素+伊维菌素+吉西他滨/紫杉醇(n＝24，生存中值＝90.5天)。
发明详述
以下给出了在本文中使用的一些术语的定义。除非另有说明，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常理解的相同含义。在冲突的情况下，以本文件(包括定义)为准。
如本文所用的术语“包含”、“包括”和“含有”是指涵盖所述的要素或组合；并且不是指排除任何其他要素或组合。所述术语“包含”也可以被术语如“由...组成”或“基本上由...组成”所替换。
如本文所用的术语“治疗”是指阻止、缓解、或逆转现有病况、病症或疾病，或病况、病症或疾病的进展或严重度，包括但不限于缓解症状；减轻病况、病症或疾病的程度；稳定病况、病症或疾病的状态；延迟病况、病症或疾病的发作或减缓发作进程；改善病况、病症或疾病的状态。治疗还包括预防病况、病症或疾病的复发和/或转移，以及与不接受治疗的情况下相比延长的存活期。
肉毒杆菌毒素(Botulinum Toxin，BTX)是由肉毒杆菌(Clostridium botulinum)产生的神经毒素蛋白。肉毒杆菌毒素由经二硫键相连的一个100kD的重链和一个50kD轻链组成。根据肉毒杆菌毒素的抗原性，将其分为肉毒杆菌毒素A、B、Ca、Cb、D、E、F和G的类型，其中A和B类型最为常见。
肉毒杆菌毒素已经成功地用于很多神经疾病和非神经疾病，例如眼睑痉挛症、肌张力障碍、痉挛、慢性偏头痛、多汗症、流涎、神经原性逼尿肌过度活动，斜视和失弛缓症。肉毒杆菌毒素作为神经肌肉阻滞剂的作用机制已经得到深入理解，但其在其他疾病治疗中的作用机制尚不清楚。在注射到目标组织后，肉毒杆菌神经毒素的重链结合至特异性见于胆碱能神经末梢上的糖蛋白结构。在内化后，肉毒杆菌神经毒素的轻链与SNARE蛋白复合物结合，从而阻滞囊泡与质膜的融合。肉毒杆菌毒素抑制胞吐作用的持续时间取决于SNARE蛋白复合物的周转。
伊维菌素(Ivermectin，IVM)是一种半合成大环内酯类多组分抗生素，是由阿维链霉菌(Streptomyces avermitilis)产生的阿维菌素的衍生物，主要包含伊维菌素B1a(5-O-去甲基-22，23-双氢阿维菌素A1a)和伊维菌素B1b(5-O-去甲基-25-去(1-甲丙基)-22，23-双氢-25-(1-甲乙基)阿维菌素A1a)。
伊维菌素是广谱的抗寄生虫剂，通常用于寄生蠕虫和其他多细胞寄生虫的预防和治疗。在对人类的应用中，伊维菌素主要用于治疗头虱、疥螨病、盘尾丝虫病(又名河盲症，river blindness)，粪类圆线虫病和淋巴丝虫病。伊维菌素对其他蠕虫感染，例如蛔虫病、毛鞭虫病和蛲虫病，以及某些表皮寄生性皮肤病也是有效的。认为伊维菌素以高亲和力结合仅出现在无脊椎动物的神经和肌肉细胞中的谷氨酸门控氯化物通道，从而导致该通道失活，并最终导致寄生虫麻痹以及死亡。
胰腺癌起源于增殖失控的胰腺细胞。胰腺癌分为多个类型。最常见的胰腺导管腺癌占约全部病例的大约85％。因此，在本文中，所述“胰腺癌”是指胰腺导管腺癌。
胰腺癌通常通过电子计算机断层(CT)扫描进行分级。最常用的胰腺癌分级系统是由美国癌症联合委员会(AJCC)与国际抗癌联盟(UICC)一起连同制定的。AJCC-UICC分级系统基于肿瘤大小、向淋巴结的传播和转移，将胰腺癌分成从早期至晚期的4个主要阶段(I期至IV期)。
局部晚期的腺癌常侵犯的临近器官包括十二指肠、胃、横结肠、脾脏等。胰腺癌也经常侵犯到接近胰腺的血管和淋巴管，以及神经，使得手术治疗非常困难。胰腺癌(IV期)的典型转移部位包括肝脏、腹腔和肺，其在50％以上的晚期病例中出现。胰腺癌的预后极差，这是因为其通常在晚期才被诊断，此时癌症已经处于局部晚期或已经传播至身体其他部分。
吉西他滨已由美国食品和药物管理局(FDA)被批准用于胰腺癌治疗。在临床试验中，吉西他滨改进了患有晚期胰腺癌的患者的生活质量和存活期。
吉西他滨(Gemcitabine)是一种合成的胞嘧啶核苷衍生物，其用于治疗多种类型的癌症，包括乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胰腺癌和膀胱癌等。吉西他滨在进入人体后由胞嘧啶核苷脱氨酶代谢。类似于其他嘧啶类抗代谢药物，吉西他滨在代谢后掺入新形成的DNA中，最终导致DNA合成抑制和细胞死亡。
在临床实践中，胰腺癌应得到紧急治疗，但胰腺癌的治疗选择面很窄，以至于几乎没有时间窗口来尝试不同的治疗。如果患者对吉西他滨耐受不良，其病况将恶化。现已提出吉西他滨与白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)作为晚期胰腺导管腺癌(PDAC)的一线治疗。对于年龄≥65的患者，使用吉西他滨/白蛋白-紫杉醇治疗的整体中值存活期为8.5个月，而使用吉西他滨单方治疗的存活期为6.7个月。
紫杉醇(Paclitaxel，PTX)最初从太平洋紫杉(Taxus brevifolia)的树皮分离。紫杉醇是二萜生物碱类化合物，用于治疗多种类型的癌症，包括卵巢癌、乳腺癌、肺癌、卡波西肉瘤、宫颈癌和胰腺癌等。紫杉醇稳定微管聚合物，并且阻止其分解，导致染色体不能形成有丝分裂中期纺锤体，从而阻断有丝分裂进程。
常见的紫杉醇制剂包括紫杉醇注射液(Taxol)、紫杉醇脂质体，紫杉醇纳米制剂，例如白蛋白结合型紫杉醇制剂，官能化聚合物纳米颗粒控释紫杉醇制剂，几丁质纳米粒子负载的紫杉醇制剂，以及紫杉醇胶束剂、紫杉醇前药剂、紫杉醇环糊精复合物、紫杉醇包被支架等。
本发明提供了一种用于治疗胰腺癌的药物组合物，其包含嘧啶类抗代谢药物、紫杉烷类药物，以及肉毒杆菌毒素或其药学上可接受的类似物或衍生物和/或伊维菌素或其药学上可接受的类似物或衍生物。这种新的组合在胰腺导管腺癌小鼠模型中显示了存活期的显著改进。
不希望受到具体理论的束缚，本发明是基于本发明人的以下假设：肿瘤细胞在组织/器官中生长时，向循环系统中释放对宿主生命有害的“毒素”，因此，抑制癌细胞胞吐作用和/或胞吞作用并抑制肿瘤生长的治疗将改进存活期。相应地，本发明的药物组合物对胰腺导管腺癌患者存活期的显著改进可以通过组合中的药物之间的有益协同作用而得以解释。具体地，在使用本发明的药物组合物的治疗中，一方面，通过化疗(吉西他滨和紫杉醇)减小肿瘤体积，另一方面通过肉毒杆菌毒素抑制癌细胞的胞吐作用，和/或通过伊维菌素抑制癌细胞的胞吞作用，从而借助药物之间的协同作用实现存活期的显著改进。
在一个优选的实施方式中，本发明的药物组合物包含治疗有效量的吉西他滨、紫杉醇，肉毒杆菌毒素A，和伊维菌素。
如本文中使用的术语“治疗有效量”是指足以治愈、缓解或部分抑制给定疾病及其并发症的临床症状的量。治疗有效量也是其中所述药物的治疗有利作用大于该药物的任何毒性或有害作用的量。例如，所述治疗有效量的本发明药物组合物可降低受试者的肿瘤大小、延长生存期，或以其它方式改善症状。优选地，“治疗有效量”相对于未治疗受试者使肿瘤体积减少至少约20％、更优选地至少约40％、甚至更优选地至少约60％且更优选地至少约80％，或者相对于未治疗受试者使生存期延长至少约20％、更优选地至少约40％、甚至更优选地至少约60％且更优选地至少约80％。
本发明的药物组合物的治疗有效量或其中每种药物组分各自的治疗有效量可以由本领域技术人员根据诸如对象的疾病状态、年龄、性别和重量，以及所使用的具体药物组分在个体中引起期望应答的能力而确定。可使用常规的实验，确定适当的剂量，所有这些都在医师的能力范围之内。
本发明的药物组合物中的嘧啶类抗代谢药物、紫杉烷类药物，以及肉毒杆菌毒素或其类似物或衍生物，和伊维菌素或其类似物或衍生物可以经相同或者不同的施用途径、在基本相同的时间或在不同的时间进行施用。例如，所述嘧啶类抗代谢药物、紫杉烷类药物，以及肉毒杆菌毒素或其类似物或衍生物，和伊维菌素或其类似物或衍生物可以同时、分开、顺次或连续施用。
在期望将所述嘧啶类抗代谢药物、紫杉烷类药物，以及肉毒杆菌毒素或其类似物或衍生物，和伊维菌素或其类似物或衍生物以相同施用途径同时施用的情况下，它们可以作为不同的药物制剂或组合物，或者作为组合的药物制剂或组合物的一部分来进行施用。
优选地，本发明的药物组合物可以通过注射或输注施用，且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、真皮内、腹膜内、皮下、表皮下、局部注射和输注。
在一个实施方式中，所述肉毒杆菌毒素或其类似物或衍生物局部施用，例如局部微量注射。优选地，可以通过内镜超声引导下的细针穿刺活检进行肉毒杆菌毒素的注射。在一个实施方式，所述肉毒杆菌毒素的剂量为5-50U，例如20-40U。
在一个实施方式中，所述嘧啶类抗代谢药物、紫杉烷类药物，和/或伊维菌素或其类似物或衍生物全身施用，例如胃肠外施用，例如静脉内、动脉内、皮下、腹膜内注射或输注。在一个实施方式中，所述嘧啶类抗代谢药物，例如吉西他滨的剂量为10-40mg/kg，例如30mg/kg体重。在一个实施方式中，所述紫杉烷类药物的剂量为1-4mg/kg，例如2.5mg/kg体重。在一个实施方式中，伊维菌素的剂量为10-20mg/kg体重。
本发明的药物组合物还包含药学上可接受的载体或赋形剂。任选地本发明的药物组合物还可以包含一种或多种其它药学活性成分，另一治疗剂，特别是用于治疗胰腺癌的其他抗癌剂。
当以注射或输注剂的形式使用时，本发明的药物组合物可以配制为溶液、乳液、微乳液、或悬浮液的制剂，也可配制为脂质体或其它适用于注射或输注的制剂。所述制剂优选经过灭菌，并与血液等渗。在该情况下，所述制剂可以含有足以用于制备等渗溶液的量的普通盐、葡萄糖或甘油，并且可以含有常用的增溶剂、缓冲剂等。所述药物组合物或其任意药物组分也可以干粉的形式提供，用于在施用之前于水中重构。
适合用于制备所述制剂的溶剂没有特别限制，并且包括水、乙醇、丙二醇、聚氧乙基蓖麻油、氢化蓖麻油等。适合用于配制本发明的药物组合物的其他载体或赋形剂，例如等渗剂、增溶剂、缓冲剂等是本领域技术人员已知的。
此外，本发明的药物组合物也可以药盒的形式提供，其中所述嘧啶类抗代谢药物、紫杉烷类药物，以及肉毒杆菌毒素或其类似物或衍生物，和伊维菌素或其类似物或衍生物各自分别置于相同或不同的独立容器中。所述药盒还可以包含指导使用本发明的药物组合物的说明书或插页。
具体实施方式
现将通过以下非限定性的实施例，进一步描述本发明。
实施例1：对胰腺导管腺癌细胞的体外实验
在这个实施例中，研究了本发明药物组合物的组分在单独以及不同组合下对胰腺导管腺癌(PDAC)细胞的体外增殖抑制。
材料和方法
细胞培养：胰腺细胞系UN-KC-6141来源于具有KrasG12D；Pdx1-Cre(KC)突变的遗传工程化小鼠模型(Kras小鼠)的胰腺导管腺癌(PDAC)。所述细胞由内布拉斯加大学医学中心(University of Nebraska Medical Centre，Omaha，Nebraska，USA)提供，并在具有4.5g/L葡萄糖，10％胎牛血清，1％青霉素-链霉素的DMEM培养基(Dulbecco′s ModifiedEagle′s Medium)中，在保持在37℃和5％CO2的加湿培养箱中培养。
肉毒杆菌毒素测定：将UN-KC-6141细胞以2500个细胞/孔接种在96孔板中，并温育过夜2天，以允许生长至汇合。使用肉毒杆菌毒素(0.00625-0.4U/孔的浓度范围)或DMSO对照处理UN-KC-6141细胞。在24或48小时以后，使用CCK-8试剂盒(96992，Sigma Aldrich，Norway)，在450nm评估细胞存活。结果显示在图1中。
伊维菌素测定：将UN-KC-6141细胞以2500个细胞/孔接种在96孔板中，并温育过夜2天，以允许生长至汇合。使用伊维菌素(0-30μM/孔的浓度范围)或DMSO对照处理UN-KC-6141细胞。在6、12或24小时以后，使用CCK-8试剂盒(96992，Sigma Aldrich，Norway)，在450nm评估细胞存活。结果显示在图1中。
吉西他滨测定：将UN-KC-6141细胞以2500个细胞/孔接种在96孔板中，并温育过夜2天，以允许生长至汇合。使用无血清培养基(对照)或含肉毒杆菌毒素(终浓度0.25U肉毒杆菌毒素/孔)的无血清培养基处理UN-KC-6141细胞，并温育24小时。随后，使用吉西他滨(50-1000nM的浓度范围)或培养基对照处理细胞24小时。使用CCK-8试剂盒(96992，SigmaAldrich，Norway)评估生长抑制。数据表示为相对于对照处理细胞归一化的，提高浓度的吉西他滨的生长抑制％。结果显示在图1中。
紫杉醇测定：将UN-KC-6141细胞以2500个细胞/孔接种在96孔板中，并温育过夜2天，以允许生长至汇合。使用无血清培养基(对照)或含肉毒杆菌毒素(终浓度0.25U肉毒杆菌毒素/孔)的无血清培养基处理UN-KC-6141细胞，并温育24小时。随后，使用紫杉醇(1-1000nM的浓度范围)或培养基对照处理细胞24小时。使用CCK-8试剂盒(96992，SigmaAldrich，Norway)评估生长抑制。数据表示为相对于对照处理细胞归一化的，提高浓度的紫杉醇的生长抑制％。结果显示在图1中。
体外增殖实验：将UN-KC-6141细胞(#35)以1500个细胞/孔接种在96孔板中，并温育过夜。随后，使用无血清高葡萄糖DMEM培养基(D6429，RNBF3034)中的肉毒杆菌毒素(0.25U)或盐水(6％)进行处理。在温育24小时后，更换培养基，将细胞在磷酸缓冲盐水(PBS)中清洗，并使用伊维菌素(0或11μM)处理24小时(DMSO对照0.03％)。在伊维菌素处理后，更换培养基，并使用50nM吉西他滨和5nM紫杉醇，或培养基对照，处理72小时。使用CCK-8试剂盒(96992，Sigma Aldrich，Norway)，在450nm评估细胞存活。结果显示在图2中。
结果
在PDAC细胞中，肉毒杆菌毒素处理在细胞增殖中没有显著效果(大约10％的生长抑制)。在PDAC细胞中，伊维菌素以浓度和时间依赖性的方式抑制增殖，在处理24h时，IC50为13.07μM。在PDAC细胞中，吉西他滨或紫杉醇处理显示了对细胞增殖的浓度依赖性抑制，在处理24h时，二者的IC50分别为389.6nM和158.4nM(图1)。
在测试的组合中，伊维菌素在IC50浓度下增强了吉西他滨(72h IC50，50nM)与紫杉醇(72h IC50，5nM)对细胞增殖的抑制，而肉毒杆菌毒素处理则没有(p＝1.00 vs p＝0.005)(图2)。肉毒杆菌毒素(0.25U)+伊维菌素(11μM)+吉西他滨(50nM)+紫杉醇(5nM)的组合在体外显示了比任一单独处理更强的生长抑制(图2)。
实施例2：透射电子显微镜(TEM)实验
在标准条件下培养小鼠胰腺癌细胞UN-KC-6141，随后以0.35x10^6细胞/孔接种在6孔板中，并在处理前温育过夜。次日，更换培养基，使用PBS清洗细胞，并在无血清培养基中，使用肉毒杆菌毒素(2.5U/孔)、伊维菌素(11μM)，或二者的组合处理24小时。此外，还使用盐水(2.5％)或DMSO(0.044％)处理，作为对照。在温育24小时后，通过胰蛋白酶收获细胞，并将细胞团块在新解冻的戊二醛(2.5％，缓冲液中，4mL)固定数天，随后，进行CMIC加工：石蜡包埋，切片，并使用TEM成像。
如图3中所示，TEM照片显示了响应肉毒杆菌毒素处理的囊泡和脂褐素体形成，表明伴随分泌吞噬的受损胞吐作用。
实施例3：胰腺导管腺癌细胞移植小鼠的体内实验
在胰腺导管腺癌(PDAC)细胞体外实验的基础上，本发明人通过向免疫缺陷型小鼠原位(胰腺中)、经半脾脏注射(用于诱导肝转移)，或尾静脉注射(用于诱导肺转移)移植UN-KC-6141细胞而制备的PDAC植入小鼠模型(Kras小鼠)，确认了本发明药物组合物的治疗效果。
材料和方法
原位模型：在无菌PBS中制备2.25x106个细胞/mL的UN-KC-6141细胞悬浮液。将100μl包含2.25x105个细胞的悬浮液原位植入到C57BL/6小鼠(雄性，9-10周龄)的胰腺尾部。在植入后12天处死小鼠，并切除并取出肿瘤，测量肿瘤体积，并称重以获得肿瘤总重量。
转移模型：在无菌PBS中制备10x106个细胞/mL的UN-KC-6141细胞悬浮液。将100μl包含1x106个细胞的悬浮液通过半脾脏注射植入到C57BL/6小鼠(雄性，9-10周龄)以诱导肝转移，或通过尾静脉注射以诱导肺转移。在植入后12天处死小鼠，并切除并取出肿瘤，测量肿瘤体积，并称重以获得肿瘤总重量。
药物组合物治疗：将284只免疫缺陷型小鼠(C57BL/6，雄性，9-10周龄)分组如下：
在上述处理组中，肉毒杆菌毒素以0.25U/动物的剂量通过局部微注射施用；伊维菌素以10或20mg/kg动物体重的剂量通过静脉内(i.v.)注射施用；吉西他滨和紫杉醇分别以30mg/kg和2.5mg/kg动物体重的剂量通过静脉内(i.v.)注射施用。
此外，对于肉毒杆菌毒素+伊维菌素+化疗(第9组)，一部分小鼠在与肿瘤细胞植入同时开始治疗，而另一部分在肿瘤形成后(第6天)开始治疗。
结果
肿瘤的时间进展：在原位移植模型中，肿瘤以时间依赖性的模式发育(图4)。
肿瘤体积：在原位模型中，肿瘤体积没有受到单独的肉毒杆菌毒素或伊维菌素，或肉毒杆菌毒素和伊维菌素组合的影响，但在化疗(吉西他滨+紫杉醇)组中，肿瘤体积减小。单独的伊维菌素增强了化疗(吉西他滨+紫杉醇)的抑制作用，但肉毒杆菌毒素则没有。然而，化疗与肉毒杆菌毒素以及伊维菌素的组合显示了所有实验组中最强的PDAC抑制效果(图5)。
生存率：在接受2.25x105个PDAC细胞的悬浮液原位植入时，对照组的小鼠在18天内死亡(图6和7)。在1x106个PDAC细胞的悬浮液注射至血液循环(经尾静脉)以诱导肺转移，或注射至肝脏(经脾)以诱导肝转移时，小鼠可以存活至第17天(图8和9)。注意到小鼠有时具有副肿瘤综合征(例如发烧)，并且常突然死亡，这与此前报道的肿瘤细胞的过量负载导致动物死亡的观察结果一致。
在原位模型中，肉毒杆菌毒素、伊维菌素和化疗的组合使胰腺荷瘤Kras小鼠的整体生存期中值从12天提高至25-28天。重要的是，根据本发明的肉毒杆菌毒素、伊维菌素和化疗的组合治疗改进了PDAC细胞移植Kras小鼠的整体生存期中值，无论是在与肿瘤细胞植入同时(25天vs.12天，p＜0.001)开始治疗(图6)，还是在肿瘤形成后(第6天)(28天vs.12天，p＜0.001)开始治疗(图7)。具体地，对照组小鼠的死亡率在18天内达到100％。与PDAC细胞植入胰腺同时开始治疗的情况下，21天之内的死亡率为0％，在肿瘤形成后(第6天)开始治疗的情况下，17天之内的死亡率为0％。
在转移模型中，在没有治疗的情况下，具有肺转移或肝转移的对照组Kras小鼠的死亡率均在17天内达到100％，而在使用伊维菌素和化疗的组合进行治疗的情况下，直到第25天死亡率始终为0％，并且在试验结束时(第35天)的死亡率为29％(图8和9；部分数据未显示)。此外，在肺转移模型中，还观察到使用伊维菌素+化疗进行治疗的小鼠的肿瘤的体积密度显著降低(图10)。
基于以上数据可见，本发明的新的组合疗法显著改进了胰腺导管腺癌细胞移植小鼠的生存状况，超出了各组分单独处理时的效果，因此，显示了有益的协同作用。
实施例4：人源性肿瘤组织异种移植小鼠模型的体内实验
在本实施例中，采用人源性肿瘤组织异种移植(patient-derived human tumorxenograft models，PDTX)模型，进一步确认了本发明药物组合物的治疗效果。
根据中国专利申请号201810122091.4中的记载，构建PDTX模型。具体地，将来源于已经过临床药物测试的7名患者的人PDAC肿瘤植入168只免疫缺陷小鼠(NSG，雌性，6-8周龄)，以产生人源性肿瘤组织异种移植(PDTX)小鼠(接受率90％)。临床终点为死亡率和肿瘤体积。死亡率基于自然死亡或人工终点测定，即肿瘤体积大于2000mm3或体重减轻超过25％。
肉毒杆菌毒素局部施用，而其他药物通过腹内注射给予。分组如下：
在上述处理组中，肉毒杆菌毒素以0.25U/动物的剂量通过局部微注射施用；伊维菌素以10mg/kg动物体重的剂量通过静脉内(i.v.)注射施用；吉西他滨和紫杉醇分别以30mg/kg和2.5mg/kg动物体重的剂量通过静脉内(i.v.)注射施用。
结果：
参见图11，在PDTX小鼠模型中，在没有接受治疗的对照组中，死亡率在50天内达到100％，而接受伊维菌素+化疗或肉毒杆菌毒素+伊维菌素+化疗的小鼠，在50天内的死亡率为0％。在PDTX小鼠模型中，存活期中值在没有治疗的情况下为26天(n＝24)，在化疗(吉西他滨+紫杉醇)组(n＝30)中为21天，肉毒杆菌毒素组(n＝24)中为40天，伊维菌素+化疗组(n＝24)中为89.5天，且化疗+肉毒杆菌毒素+伊维菌素组(n＝24)中为90.5天。与化疗组合给予的伊维菌素显著提高了PDTX小鼠的生存率。
与实施例2中，显示单独的肉毒杆菌毒素或伊维菌素对肿瘤体积几乎没有影响，但在增强了化疗诱导的肿瘤缩小的实验结果相似，在本实施例中，在相同的时间点，肉毒杆菌毒素与没有治疗的对照相比，对肿瘤体积没有影响，但使生存时间从3-4周延长至6周(图11)，尽管肿瘤在此过程中持续生长。
在实验中，本发明的药物组合物显示几乎没有额外的严重副作用。因此，本发明的药物组合显示了显著改进PDAC患者整体生存率的巨大潜力。
实施例5：蛋白质组学研究
现已发现大约1500种蛋白与胰腺癌的后果相关。这些蛋白包括其高表达与不良预后相关的不利蛋白，例如C-Met和MUC-1，以及其高表达与更好存活相关的有利蛋白，例如转录因子PELP1。在本实施例中，通过收集PDAC细胞培养物，以及PDAC细胞移植小鼠模型的血清，进行了胰腺癌的蛋白质组学研究。
材料和方法
细胞处理：将UN-KC-6141细胞以5x104个细胞/孔，接种在使用完全生长培养基(DMEM+4.5g/L葡萄糖+10％FBS)的6孔板中，并温育过夜以允许生长至汇合。使用无血清培养基中的肉毒杆菌毒素(2.5U/孔)或盐水处理细胞。随后，弃去培养基，并使用伊维菌素(11μM)或DMSO对照(0.044％)处理细胞。在伊维菌素的24小时处理后，使用吉西他滨(50nM)和紫杉醇(5nM)，或DMSO对照(0.017％)，处理24小时。
培养基分析：收集在UN-KC-6141细胞培养之前(n＝6)和培养之后(n＝6)培养基上清，进行分析。
血清采集和分析：从周龄匹配的C57BL/6对照小鼠(n＝6)、具有建立的胰腺癌的C57BL/6小鼠(n＝6)，以及接受肉毒杆菌毒素、伊维菌素和化疗(吉西他滨+紫杉醇)的三元治疗的胰腺癌C57BL/6小鼠(n＝5)收集血清，并分析。将血液样品收集在血清-真空采血管中，在2-8℃下温育过夜，随后在4℃，以3000rpm离心10分钟。将血清转移至清洁的Eppendorf管中，并在-80℃贮存备用。在质谱分析之前，根据QIAGEN鼠白蛋白消除试剂盒，消除血清样品的白蛋白和IgG。
组织采集和分析：在异氟烷吸入麻醉下，处死小鼠。切除胰腺，称重并冷藏或保藏用于组织学分析。冷藏的组织在冰上解冻，并在室温下，向10mg的组织添加500μl含有7M尿素、2M硫脲、2.5％CHAPS、25mM DTT的裂解缓冲液，以避免尿素的沉淀/结晶。使用MagNALyser，将组织匀浆(20秒，5000rpm)，并在微离心机中以10000rpm离心15秒，重复4次。将样品在微离心机中以10000rpm离心60秒，随后使用振荡器(Multi Plate Shaker MPS-1，BioSan)，在室温下振荡温育30分钟。在温育后，将样品在10000rpm离心60秒，并将上清液转移到低结合EP管中。随后，将样品在16000g离心10分钟以除去细胞碎片，并将上清液转移到低结合EP管中。
蛋白质组学分析：使用Pierce 660nm测定试剂盒和BSA标准品，在NanoDrop One工作站上测量各样品中的蛋白质浓度。进行甲醇/氯仿沉甸甸，随后进行胰蛋白酶消化，最后在C18 Stage Tip柱上脱盐。在提取蛋白并制备肽之后，通过离子化、液相色谱(LC)和质谱(MS)分析样品。使用纳喷雾电喷雾离子化(ESI)源(Proxeon，Odense)用于离子化。液相MS/MS平台由与作为质谱仪偶联的Q Exactive Orbitrap(Thermo Scientific)的用于超高压液相色谱的Easy-nLC 1000(Thermo Scientific/Proxeon)组成。UHPLC/ESI-MS/MS是用于快速分析和高样品通量的流式分析技术。
结果
本发明人发现了多种参与胞吐作用/胞吞作用途径的分子(例如SNARE蛋白复合物)，响应伊维菌素和/或肉毒杆菌毒素处理而上调或下调，这与实施例2中电子显微镜显示的囊泡和脂褐素体形成相符，表明伴随分泌吞噬的受损胞吐作用(图4)。
在本实施例中，证实了肿瘤组织中参与胞吐作用/胞吞作用途径的分子在治疗后被抑制。这证实了在PDAC细胞移植Kras小鼠模型中观察到的显著改进是通过化疗对PDAC肿瘤体积的缩减，肉毒杆菌对癌细胞胞吐作用的抑制，以及伊维菌素对癌细胞胞吞作用的抑制，这三者共同的协同作用而实现的。

Claims (10)

1.用于治疗胰腺癌的药物组合物，其包含嘧啶类抗代谢药物、紫杉烷类药物，以及肉毒杆菌毒素或其药学上可接受的类似物或衍生物和/或伊维菌素或其药学上可接受的类似物或衍生物。
2.权利要求1所述的药物组合物，其包含嘧啶类抗代谢药物、紫杉烷类药物，和肉毒杆菌毒素或其药学上可接受的类似物或衍生物。
3.权利要求1所述的药物组合物，其包含嘧啶类抗代谢药物、紫杉烷类药物，和伊维菌素或其药学上可接受的类似物或衍生物。
4.权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其包含嘧啶类抗代谢药物、紫杉烷类药物，肉毒杆菌毒素或其药学上可接受的类似物或衍生物，和伊维菌素或其药学上可接受的类似物或衍生物。
5.权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中所述嘧啶类抗代谢药物选自：5-阿扎胞苷、卡培他滨、卡莫氟、阿糖胞苷、地西他滨、脱氧氟尿苷、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、曲沙他滨，和依诺他滨；优选地，所述嘧啶类抗代谢药物是吉西他滨。
6.权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中所述紫杉烷类药物选自：紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、拉洛他赛；优选地，所述紫杉烷类药物是紫杉醇。
7.权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其中所述肉毒杆菌毒素包括肉毒杆菌毒素A、B、Ca、Cb、D、E、F和G；优选地，所述肉毒杆菌毒素是肉毒杆菌毒素A；更优选地，所述肉毒杆菌毒素是肉毒杆菌毒素A的轻链部分。
8.权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中所述伊维菌素的类似物或衍生物选自阿维菌素和多拉菌素。
9.权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其包含治疗有效量的吉西他滨、紫杉醇，肉毒杆菌毒素A，和伊维菌素。
10.权利要求1-9中任一项所述的组合物在制备用于治疗胰腺癌的药物中的用途，其中所述胰腺癌是晚期胰腺导管腺癌(PDAC)。
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