KR20220103992A - 리포솜 아나마이신에 의한 폐 표적화 항암 요법 - Google Patents

리포솜 아나마이신에 의한 폐 표적화 항암 요법 Download PDF

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Abstract

리포솜 아나마이신 제제 (L-Ann)의 치료적 유효량을 환자에게 투여하여 폐에 국재화된 암 세포를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

리포솜 아나마이신에 의한 폐 표적화 항암 요법
본 출원은 2019년 11월 21일 출원된 미국 가출원 제62/938,845호에 대한 우선권 및 이의 이득을 청구하고, 이의 전문은 본 명세서에 참조로 편입된다.
아나마이신은 고유한 생물학적 성질을 갖는 비-심장독성 안트라사이클린 항생제이다. 우리의 초기 연구들은 아나마이신이 독소루비신 (DOX)과 교차-내성이 아니고, 상이한 유형의 암에서 DOX 내성의 주요 기전인 P-당단백질 1 (P-gp) [aka ATP-결합 카세트 서브-패밀리 B 구성원 1 (ABCB1) 또는 다제 내성 단백질 1 (MDR1)]에 대한 약한 기질이라는 것을 밝혀주었다. DOX와 대조적으로, 아나마이신은 특히 다제 내성 (MDR) 세포주에서, 상대적으로 높은 수준의 세포 축적을 획득하고, MDR 세포를 포함한 암 세포에서 상당한 DNA 손상을 유도한다. 임상적으로, 아나마이신은 그의 생체내 활성이 상이한 종양 모델에서 입증된 리포솜 제제 (L-아나마이신)로 투여된다.
놀랍게도, 리포솜 (L-아나마이신)에 제제화된 아나마이신 및 L-아나마이신의 약동학 및 장기 분포는 폐 조직 중에서 예상치 않게 높은 수준의 아나마이신을 밝혀주었다. 폐 내 아나마이신 수준 (AUC, 24시간)은 혈장에 비해서 10배 이상 더 컸다. 중요하게, 높은 폐 흡수 아나마이신은 DOX의 6배 내지 7배를 초과하는 수준을 야기시켰다. 아나마이신의 높은 세포내 흡수 및 고유한 분포는 부분적으로 MDR 암 세포에 대한 높은 L-아나마이신의 활성이 원인일 수 있다.
따라서, 폐에서 암을 치료하는 방법으로서 이를 필요로 하는 환자에게 리포솜 아나마이신의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것인 치료 방법이 제공된다.
본 명세서에 개시된 개시의 이들 및 다른 양태는 특허 개시가 진행되면서 더욱 상세히 기재될 것이다.
본 특허 또는 출원 파일은 색상으로 작성된 적어도 하나의 도면을 함유한다. 색상 도면(들)이 존재하는 본 특허 또는 특허 출원 공개물의 사본은 요청 및 필요한 수수료 지불 시 사무국이 제공하게 될 것이다.
하기 도면에서, 오차 막대는 평균의 표준 오차를 나타내고; 화살표는 투여 시점을 표시한다.
도 1 은 약물의 단일 정맥내 투여 이후 폐 및 혈장에서 아나마이신의 PK 및 생체분포 분석을 도시한다. 오차 막대는 평균의 표준 오차 (SEM)를 나타낸다.
도 2-7 은 L-아나마이신이 처리된 CT26 종양-보유 마우스의 종양 진행 및 생존을 도시한다. 도 2-4 및 5 는 각각 2개의 상이한 용량 수준: 2 mg/kg 및 4 mg/kg으로 L-Ann이 처리된 마우스에 대한 BLI 신호의 종단 분석을 나타낸다. 도 6 은 종양 이식 후 58일에 BLI의 분포를 도시한다. 도 7 은 L-아나마이신을 처리한 CT26 종양 보유 마우스의 카플란-마이어 분석 (Kaplan-Mayer) (생존률)을 도시한다.
도 8 은 L-아나마이신을 처리하 4T1 종양-보유 마우스의 종양 진행 및 생존을 도시한다.
도 9 는 L-Ann 처리된 4T1 종양 보유 마우스에 대한 BLI 신호의 종단 분석을 도시한다.
도 10 은 L-아나마이신을 처리한 4TI 종양 보유 마우스의 카플란-마이어 분석 (생존률)을 도시한다.
본 명세서는 폐에서 암 (폐-국재 종양)을 치료하는 방법을 개시하고, 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 리포솜 아나마이신의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
일정 구현예에서, 폐에서 암의 치료는 다음 중 하나 이상을 포함한다: (a) 환자의 생존 시간 증가; (b) 원발성 암의 부피 감소; (c) 원발성 암의 성장 지연; (d) 전이성 종양의 수 감소; (e) 전이성 종양의 부피 감소; 및 (f) 전이성 종양의 성장 지연.
일정 구현예에서, 폐에서 암의 치료는 아나마이신의 반복된 투여가 사용 금지된 중증도의 폐의 아나마이신-유도 독성을 야기시키지 않는다.
일정 구현예에서, 폐에서 암의 치료는 아나마이신의 반복된 투여가 사용 금지된 중증도의 아나마이신-유도 전신 독성을 야기시키지 않는다.
일정 구현예에서, 환자는 폐에 원발성 또는 전이성 암을 갖는다.
일정 구현예에서, 화자는 폐에 원발성 암을 갖는다. 일정 구현예에서, 원발성 폐암은 소세포 폐암 (SCLC) 또는 비-소세포 폐암 (NSCLC)이다. 일정 구현예에서, 비-소세포 폐암은 선암종, 편평 세포 암종, 거대 세포암종, 및 미분화 NSCLC로부터 선택된다.
일정 구현예에서, 환자는 폐에 전이성 암을 갖는다. 전이성 폐암은 거의 모든 다른 조직에서 기원하여 폐로 확산될 수 있다. 예를 들어, 전이된 암은 유방 또는 결장 암일 수 있다. 일정 구현예에서, 전이성 암은 방광암, 유방암, 직결장암, 두경부암, 신장암, 흑색종, 췌장암, 전립선암, 및 난소암으로부터 선택되는 원발성 암의 전이이다. 일정 구현예에서, 전이성 암은 육종의 전이이다. 일정 구현예에서, 전이성 암은 원발 부위 불명 암 유래이다.
일정 구현예에서, 폐의 암은 중피종이다.
방법은 약물 조성물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 투여 단계는 적합하게 비경구일 수 있고 정맥내, 동맥내, 근육내, 림프내, 복강내, 피하, 흉막내, 척추강내 주사 또는 국소 도포 용량에 의할 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 투여는 종양 퇴행 또는 소멸이 달성될 때까지 반복되는 용법이고, 종양 요법의 형태 예컨대 수술 또는 다른 작용제와의 화학요법과 함께 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 투여되는 용량은 투여되는 포유동물 대상체에 대해서 대략 125 내지 280 mg/㎡ 이다.
일정 구현예에서, 투여는 매주 반복된다. 일정 구현예에서, 투여는 2주, 3주, 또는 4주 마다 반복된다.
일정 구현예에서, 방법은 적어도 하나의 화학요법제의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함한다.
일정 구현예에서, 적어도 하나의 화학요법제는 악티노마이신, 아파티닙, 알렉티닙, 아스파라기나제, 아자시티딘, 아자티오프린, 비칼루타미드, 블레오마이신, 보르테조밉, 캄프토테신, 카르보플라틴, 카페시타빈, 세르티닙, 세툭시맙, 시스플라틴, 클로람부실, 크리조티닙, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다우노루비신, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 엘로티닙, 에피루비신, 에포틸론, 에토포시드, 플루다라빈, 플루타민, 플루오로우라실, 포스타마티닙, 제피티닙, 젬시타빈, 히드록시우레아, 이브루티닙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이필리무맙, 이리노테칸, 라파티닙, 레트로졸, 메클로레타민, 머캅토푸린, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미톡산트론, 닐로티닙, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔보시클립, 파니투무맙, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 셀루메티닙, 소라페닙, 수니티닙, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 티오구아닌, 토포테칸, 트라스투주맙, 트레멜리무맙, 발루비신, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 및 이의 조합으로부터 선택된다.
일정 구현예에서, 적어도 하나의 화학요법제는
사이클로포스파미드, 독소루비신, 및 빈크리스틴;
미토마이신, 빈데신 및 시스플라틴;
시스플라틴 및 비노렐빈; 및
시스플라틴, 에토포시드 및 이포스파미드로부터 선택되는 병용물을 포함한다.
일정 구현예에서, 방법은 적어도 하나의 면역요법제의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함한다. 면역요법의 예는 단일클론 항체, 면역 체크포인트 억제제, 암 백신 및 비특이적 면역요법을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일정 구현예에서, 적어도 하나의 면역요법제는 클로로퀸, 히드록시클로로퀸, 피시바닐, 크레스틴, 스키조필란, 렌티난, 렌티난우베니멕스, 인터페론, 인터루킨, 마크로파지 콜로니 자극 인자, 과립구 콜로니 자극 인자, 에리쓰로포이어틴, 림포톡신, BCG 백신, 코리네박테리움 파르븀 (Corynebacterium parvum), 레바미솔, 다당류 K, 프로코다졸, 항-CTLA4 항체 (예를 들어, 이필리무맙, 트레멜리무맙), 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙), 및 항-PD-L1 항체로부터 선택된다.
일정 구현예에서, 방법은 폐암을 절제하는 단계 및 방사선 요법을 투여하는 단계 중 하나 또는 둘 모두를 더 포함한다.
아나마이신은 리포솜-기반 제제에 제공된다. 일정 구현예에서, 리포솜 아나마이신은 아나마이신, 하나 이상의 지질, 및 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 포함한다.
지질은 미셀 및 지질 이중층을 형성하고, 리포솜, 에토솜, 및 다른 나노- 제제를 제조하는데 광범위하게 사용되는 하나 이상의 인지질을 포함할 수 있다. 적합한 인지질의 예는 디미리스토일포스파티딜콜린 (DMPC) 및 디미리스토일포스파티딜글리세롤 (DMPG)을 포함한다.
일정 구현예에서, 지질은 디미리스토일포스파티딜콜린 (DMPC) 및 디미리스토일포스파티딜글리세롤 (DMPG)을 포함하고, 비이온성 계면활성제는 솔비탄의 에톡실화 이후에 카르복실산의 첨가로 형성된 폴리솔베이트-유형 계면활성제를 포함한다.
비이온성 계면활성제는 전형적으로 소수성 부모 구조에 결합된, 공유적으로 결합된 산소-함유 친수성 기를 갖는다. 비이온성 계면활성제는 솔비탄의 에톡실화와 이후 카르복실산의 첨가로부터 형성된, 폴리솔베이트-유형 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트 (예를 들어, 폴리솔베이트 20)을 포함할 수 있다.
일정 구현예에서, 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트를 포함한다.
일정 구현예에서, 리포솜 아나마이신은 예를 들어, 모든 목적을 위해서 그 전문이 참조로 편입되는, 미국 특허 제7,238,366호에 기술된 바와 같이, 수화를 통해서 수성 리포솜 조성물로 재구성되는 프리리포솜 동결건조물 조성물로서 제공된다.
일정 구현예에서, 프리리포솜 아나마이신 동결건조물은
1.8 내지 2.2 중량%의 아나마이신;
3.0 내지 3.4 중량%의 폴리솔베이트 20; 및
94.4 내지 95.2 중량%의 DMPC 및 DMPG로부터 선택되는 지질을 포함한다.
일정 구현예에서, DMPC는 65.3 내지 67.3 중량%이고, DMPG는 27.1 내지 29.9 중량%이다.
일정 구현예에서, 각각의 이들 양은 예를 들어, 제공된 중량%의 10%를 더하거나 또는 빼서 어느 정도 가변적일 수 있다.
정의
값의 범위가 개시되고, 표기 "n1 부터... n2" 또는 "n1 내지 n2"가 사용될 때, n1 및 n2 는 수이고, 달리 명시되지 않으면, 이러한 표기는 그 수 자체와 그들 사이의 범위를 포함하고자 한다. 이러한 범위는 정수일 수 있거나 또는 말단 값을 포함하여 그 사이에서 연속적일 수 있다. 예로서, "2개 내지 6개 탄소" 범위는 탄소가 정수 단위로 있으므로, 2개, 3개, 4개, 5개, 및 6개 탄소를 포함하고자 한다. 예로서, "1 μM 내지 3 μM (마이크로몰)" 범위와 비교하면, 이것은 1 μM, 3 μM, 및 유의한 수치까지 그 사이의 모든 수치 (예를 들어, 1.255 μM, 2.1 μM, 2.9999 μM 등)를 포함하고자 한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약"은 오차 범위 내 변수같은 값을 표시하는, 이것이 수식하는 수치 값을 한정하고자 한다. 특정한 오차 범위, 예컨대 데이터 표 또는 도표에 제공되는 평균 값에 대한 표준 편차가 인용되지 않을 때, 용어 "약"은 인용된 값을 포괄하는 범위 및 유효 수치를 고려하여, 역시 그 수치를 올림 또는 내림하여 포함되는 범위를 의미한다는 것을 이해해야 한다.
용어 "아나마이신"은 하기 구조를 갖는, 화합물, (7S,9S)-7-(((2R,3R,4R,5R,6S)-4,5-디히드록시-3-아이오도-6-메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-6,9,11-트리히드록시-9-(2-히드록시아세틸)-7,8,9,10-테트라히드로테트라센-5,12-디온을 의미한다:
Figure pct00001
용어 "고순도 아나마이신 프리리포솜 동결건조물"은 검증된 표준 샘플을 사용하여 HPLC로 분석하여 95% 이상의 아나마이신인 물질의 순도를 의미한다. 일부 구현예에서, 아나마이신은 적어도 96% 순수, 또는 적어도 97% 순수, 또는 적어도 98% 순수, 또는 적어도 99% 순수하다.
용어 "리포솜", "리포솜의" 등은 일반적으로 지질, 지방산, 지질 이중층 유형 구조, 단일막 소포체 및 비정질 지질 소포체를 포함하는 구형 구조를 의미하는 것이다. 고전적으로, 리포솜은 포획된 수성 부피를 함유하는 완전하게 밀폐된 지질 이중층 막이다. 리포솜은 아나마이신이 이중층 내부에 있을 수 있고, 이중층의 일부일 수 있고, 이중층에 흡착될 수 있는 비-고전적인 형태를 포함한다. 리포솜은 단일막 소포체 (단일 이중층 막 보유) 또는 다중막 소포체 (각각이 수성층에 의해 다음의 것으로부터 분리된, 다수 막 이중층을 특징으로 하는 양파-유사 구조)일 수 있다. 이중층은 소수성 "꼬리부" 영역 및 친수성 "머리부" 영역을 갖는 2개 지질 단일층으로 구성된다. 막 이중층의 구조는 지질 단일층의 소수성 (비극성) "꼬리부"가 이중층의 중심을 향해서 배향되는 한편 친수성 "머리부"는 수성층을 향해 배향된다.
용어 "프리리포솜-동결건조물" 및 "프리리포솜의 동결건조물"은 수성 용액의 첨가 시 리포솜을 형성하게 되는 비-수성 재료를 의미한다. 일부 구현예에서, 비-수성 재료는 건조 (비-액상, 비-겔로서) 재료이다. 동결건조물은 비-휘발성 재료로부터 냉동 액체의 승화의 건조 잔류물, 회전 증발 및 유사한 절차의 잔류물, 및 (교반 존재 또는 부재에서) 수성층의 첨가 시에, 리포솜을 생성하는 건조 조성물을 포함하고자 광범위하게 사용된다. 특히 "프리리포솜-동결건조물"은 동결건조 이후 리포솜 형태로 존재하지 않는다는 것을 이해해야 한다.
용어 "지질"은 지방산 또는 그들 유도체인 약학적으로 허용가능한 유기 화합물의 임의의 부류를 의미한다. 일부 구현예에서, 지질은 인지질, 예컨대 DMPC 및 DPMG를 포함하는 포스파티딜콜린이지만, 또한 다른 지질, 예컨대 계란 포스파티딜에탄올아민을 포함할 수 있다.
용어 "비-이온성 계면활성제"는 소수성 부모 구조에 결합된, 공유적으로 결합된 산소-함유 친수성 기를 갖는 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 의미한다. 적합한 비이온성 계면활성제는 에톡실레이트, 지방 알콜 에톡실레이트, 알킬페놀 에톡실레이트, 지방산 에톡실레이트, 에톡실화 지방 에스테르 및 오일, 에톡실화 아민, 지방산 아미드, 말단 차단된 에톡실레이트, 폴록사머, 폴리히드록시 화합물의 지방산 에스테르, 글리세롤의 지방산 에스테르, 및 솔비톨의 지방산 에스테르를 포함한다. 일부 구현예에서, 비이온성 계면활성제는 솔비탄의 에톡실화와 이후 카르복실산의 첨가로부터 형성된 폴리솔베이트-유형 계면활성제이다. 일부 구현예에서, 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트 (폴리솔베이트 20), 및 폴리에톡실화 솔비탄 모노올레산 (폴리솔베이트 80)을 포함한다.
"폴리솔베이트 20"는 일반 솔비탄 당에 연결된 상이한 길이 사슬의 폴리옥시에틸렌의 혼합물로 이루어진 상업적으로 입수가능한 비이온성 계면활성제 (ICI Americas Inc.)를 의미한다. 이들 폴리옥시에틸렌 당은 또한 지방산에 연결된다. 이 재료의 상표명은 Tween™ 20이고; 조성물은 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트 (대략 1300의 MW)이다. 폴리솔베이트 20은 하기에 표시된 바와 같고, w+x+y+z=20 이다.
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용어 "약학적으로 허용가능한 산"은 당분야에서 인간 환자에게 투여에 적합하고 충분히 허용되는 것으로 알려진 임의의 유기산 및 무기산을 의미한다. 이러한 염은 1-히드록시-2-나프토산, 2,2-디클로로아세트산, 2-히드록시에탄술폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세타미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르브산 (L), 아스파르트산 (L), 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르산 (+), 캄포르-10-술폰산 (+), 카프르산 (데카노산), 카프로산 (헥산산), 카프릴산 (옥탄산), 카본산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 젠티스산, 글루코헵톤산 (D), 글루콘산 (D), 글루쿠론산 (D), 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 히드로브롬산, 염산, 이소부티르산, 락트산 (DL), 락토바이온산, 라우르산, 말레산, 말산 (- L), 말론산, 만델산 (DL), 메탄술폰산 , 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루탐산 (- L), 살리실산, 세박산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타르타르산 (+ L), 티오시안산, 톨루엔술폰산 (p), 운데실렌산. 약학적으로 허용가능한 산은 염산 및 황산을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "질환"은 일반적으로 증상성인 것을 의도하고, 모두가 정상 기능을 손상시키고, 전형적으로 구별되는 징후 및 증상이 나타나고, 인간 또는 동물에게 감소된 삶의 지속기간 또는 삶의 질을 초래하는 인간 또는 동물 신체 또는 이의 일부 중 하나의 비정상적인 상태를 반영한다는 점에서, "장애", "증후군" 및 "병태" (의학적 병태로서)와 상호교환적으로 사용된다.
용어 "환자"는 일반적으로 용어 "대상체"와 동의어이고 인간을 포함한 모든 포유동물을 포함한다. 바람직하게, 환자는 인간이다.
어구 "치료적으로 유효한"은 질환 또는 장애의 치료에서 사용되거나 또는 임상 종료점에 영향을 미치는 활성 성분의 양을 정하고자 한다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 과도한 독성, 자극, 및 알레르기 반응없이 환자의 조직과 접촉에 사용하기 적합하고, 타당한 이득/위험 비율에 맞고, 그들이 의도되는 용도에 효과적인 화합물 (또는 염, 프로드러그, 호변이성체, 양쪽이온 형태 등)을 의미한다.
일정 구현예에서, 질환 발생 위험성, 또는 악화 상태로 질환 진행의 위험성에 있는 대상체의 "치료" 또는 "치료하는"에 대한 언급은 예방을 포함하고자 한다. 예를 들어, 질환의 예방은 임의 수준에서 질환과 관련된 임의 효과의 완전한 배제를 의미하지 않지만, 대신에 임상적으로 유의하거나 또는 검출가능한 수준으로 질환의 증상의 예방을 의미할 수 있다. 질환의 예방은 또한 질환의 후기 단계까지 질환의 진행의 예방을 의미할 수 있다.
용어 "병용 요법"은 치료적 병태 또는 장애를 치료하기 위한 둘 이상의 치료제의 투여를 의미한다. 이러한 투여는 실질적으로 동시 방식으로, 예컨대 고정 비율의 활성 성분을 갖는 단일 캡슐, 또는 각각의 활성 성분에 대한 다수의, 별도 캡슐로 이들 치료제의 공-투여를 포괄한다. 또한, 이러한 투여는 또한 순차적 방식으로 각 유형의 치료제의 사용을 포괄한다. 양쪽 경우에, 치료 용법은 본 명세서에 기술된 병태 또는 장애의 치료에서 약물 병용의 유리한 효과를 제공할 것이다.
병용 요법이 "동시에" 투여되는 경우에, 이것은 리포솜 아나마이신 및 추가 항-암 물질 둘 모두를 포함하는 단일 제형 (예를 들어, 정제); 및 또한 각각의 병용 파트너 중 하나를 각각 별도로 포함하는 별도 제형의 동시 투약으로 환자의 치료를 포함한다.
병용이 "순차적으로" 또는 "별도로" 투여되는 경우에, 이것은 제1 제형의 리포솜 아나마이신으로 환자의 치료에 이어서 추가의 항-암 물질을 포함하는 제2 제형으로 동일 환자의 치료; 또는 특정 항-암 물질을 포함하는 단일 제형으로 환자의 치료에 이어서, 제2 제형으로 동일 환자의 치료를 포함한다. 순차적 또는 별도 용량 간 간격은 본 명세서의 정보를 참조하여 당업자가 판단할 것이다.
추가 구현예는 하기 실시예에 개시된 구현예를 포함하고, 이는 임의 방식으로 제한으로서 해석되어서는 안된다.
실시예
실시예 1: 암컷 CD-1 마우스에서 L-아나마이신의 약동학 및 생체분포의 결정
L-아나마이신의 약동학 및 생체분포는 4 mg/kg로 L-아나마이신의 단일 볼러스 주사 이후에, 암컷 CD-1 마우스에서 조사하였다. 동물은 몇몇 시점 (n=5-8)에 안락사되었고, 혈액 채혈하고 하기 장기의 추출을 후속하였다: 폐, 신장, 간, 심장, 뇌, 췌장 및 비장. 마우스 조직은 메탄올 중 100 mg/mL로 균질화하였다. 다음으로 조직 균질물은 10x 부피의 아세토니트릴 w/0.1% 포름산을 사용해 단백질 침전을 통해 추출하였다. 혈장 및 조직 용해물 중 아나마이신의 농도는 LC/MS/MS를 사용해 수행하였다. 샘플은 Waters QuattroPremier XE 질량 분광계 및 Waters Acquity Classic UPLC를 사용해 분석하였다. 검출은 전기분무 음성 이온화에 의하였다. 아나마이신은 둘 모두 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴 및 물의 선형 구배를 사용해 Phenomenex Luna 페닐-헥실 3 ㎛ 2.1x150 mm 컬럼을 사용하여 크로마토그래피로 분해하였다.
도 1 은 L-아나마이신 투여 후 상이한 시점에 아나마이신의 혈장 및 폐 수준을 표시한다. 주입 후 1분에 검출된 폐 및 혈장 중 약물의 수준은 각각 138.7 ㎍/g 및 15.86 ㎍/mL로서, 뜻밖의 발견으로, 216 μM 및 25 μM에 상응한다. 혈장에 비해서 폐에서 유의하게 더 높은 수준의 아나마이신이 전체 연구 전반에서 검출되었고 약물 투여 후 30분에 28.7의 최고 비율이 기록되었다. 도 1 은 약물의 단일 정맥내 투여 이후에 아나마이신의 PK 및 생체분포를 보여준다.
실시예 2: 결장 암의 동계 "폐 전이성" CT26 모델에서 L-아나마이신 효능
L-아나마이신 (L-Ann)의 효능은 CT26 세포가 정맥내 주사된 Balb/c에서 시험되었다. 암컷 Balb/c 마우스 (8주령)는 200 ㎕의 PBS 중 2.5 x 105 CT26WT-Luc-neo 세포가 i.v. 주사되었다. 종양 진행은 BLI를 사용해 모니터링되었다. 생물발광 신호는 D-루시페린 (100 ㎕의 15 mg/mL)의 피하 투여 후 10분에 IVIS Lumina 100 Imager (FOV=25, F1, 비닝 8, 자동 노출 시간)를 사용해 획득되었다. BLI 매개변수는 전체 연구 동안 변화되지 않고 유지되었다. 이미지는 Living Image 소프트웨어, 버전 4.5.5를 사용해 분석되었다. 정량을 위해서, ROI는 전체 마우스 상에서 도출되었고 정규화 빛 단위 (p/sec/㎠/sr)를 사용하였다.
17일에, 마우스는 1주에 1회 (총 5 용량), 정맥내로 제공되는, 비히클 또는 2 또는 4 mg/kg (각각 4 및 8 mL/kg)의 L-Anna를 투약받는 3개 그룹 (n = 11-12)으로 임의추출되었다. 주사 부피는 개별적으로 체중에 따라 조정되었다. 종양 성장은 1주에 1회 BLI 이미지화를 사용해 모니터링되었다. 연속 BLI 분석을 위해서, 최대로 기록된 BLI 신호는 폐사 마우스로 추정되었다. 그룹 간 신호의 분포는 크루스칼-왈리스 (Kruskal-Wallis) 검정을 사용해 분석하였다.
L-아나마이신으로 처리된 CT26 종양-보유 마우스의 종양 진행 및 생존은 도 2-4에 도시된다. 생물발광 이미지화 (BLI)를 기반으로, 마우스는 도 2-4에 도시된 바와 같이 대부분 폐-국재된 종양을 보였다. 2 및 4 mg/kg의 L-Ann이 처리된 마우스에서 종양 진행의 용량-의존적 지연이 관찰되었다. 4 mg/kg의 L-Anna 일정의 마우스는 지속적인 종양 퇴행을 보였다. 도 2-4 및 5 는 2개의 상이한 투약 수준: 2 mg/kg 및 4 mg/kg의 L-Ann으로 처리된 마우스에 대한 BLI 신호의 종단 분석을 나타낸다. 도 6 은 종양 이식 후 58일에 BLI의 분포를 도시한다. 종양 성장의 억제는 분명하게 마우스의 개선된 생존으로 해석되었고, 비히클-처리된 마우스의 중간치 생존은 46일이었다. 2 mg/kg 또는 4 mg/kg 투약 그룹은 아직 중앙치 생존 매개변수를 확립하도록 허용하는 폐사 수준에 도달하지 않았다. 도 7 은 L-아나마이신이 처리된 CT26 종양-보유 마우스의 카플란-마이어 분석을 통한 생존률을 도시한다. 특히, 연구 58일까지 4 mg/kg으로 처리된 그룹에서 폐사가 보고되지 않았다. 이러한 실험에서, 중앙치 생존은 117.5일에 도달하였다.
실시예 3: 삼중 음성 유방암의 동계 "폐 전이성" 4T1 모델에서 L-아나마이신 효능
L-아나마이신 (L-Ann)의 효능은 4T1 세포가 정맥내 주사된 Balb/c에서 시험되었다. 암컷 Balb/c 마우스는 2 x 104 4T1-Luc 세포가 i.v. 주사되었다. 종양 성장은 1주에 1회 BLI 이미지화를 사용하여 모니터링되었다. 생물발광 신호는 D-루시페린 (100 ㎕의 15 mg/mL)이 피하 투여 이후 10분에 IVIS Lumina 100 Imager (FOV=25, F1, 비닝 8, 자동 노출 시간)를 사용해 획득하였다. BLI 매개변수는 전체 연구 동안 변하지 않게 유지되었다. 이미지는 Living Image 소프트웨어, 버전 4.5.5를 사용해 분석되었다. 정량을 위해서, ROI는 전체 마우스에서 도출되었고 정규화 빛 단위 (p/sec/㎠/sr)를 사용하였다.
접종 후 8일에 개시되는 치료는 1주 1회 주사되는 4 mg/kg의 L-Ann의 6회 용량으로 이루어졌다. 8일에, 마우스는 비히클 (염수 8 mL/kg) 또는 4 mg/kg의 L-Anna (8 mL/kg)를 투약받는 2개 그룹 (n = 10)으로 임의 추출되었다. 연속 BLI 분석을 위해서 최대로 기록된 BLI 신호는 폐사 마우스로 추정하였다. 생존 그래프는 카플란-마이어 분석을 사용해 분석하였다. P 값은 Graph Pad Prism에서 Log-순위 (만텔-콕스 (Mantel-Cox)) 검정을 사용해 계산되었다.
생물발광 이미지화 (BLI)를 기반으로, 마우스는 대부분 폐-국재화된 종양을 보였다 (도 8). L-Ann으로 처리된 마우스에서 종양 진행의 분명한 지연이 관찰되었다. 처리된 그룹은 제1 용량 투여 후 8일만큼 초기에 비히클을 받은 동물과 비교했을 때 유의하게 낮은 생물발광 신호를 보였고 (p = 0.046) 연구 전반에서 계속 확산되었다 (도 8 및 도 9). 중요하게, 종양 성장의 감소는 개선된 생존과 상관있었고, 비히클 그룹에 대한 중간치 생존률은 23일인데 반해서, L-Ann-처리된 마우스는 53일까지 연장되었다 (생존률 2.26, p<0.0001, 도 10).
실시에 4: MCA205 RFP 육종 모델에서 L-아나마이신 효능
L-아나마이신 (L-Ann)의 효능은 MCA205 세포가 정맥내로 주사된 Balb/c에서 시험되었다. 암컷 Balb/c 마우스는 1 x 105 MCA205 세포가 i.v. 주사되었다.
접종 후 4일에 개시된 치료는 1주 1회 주사되는 4 mg/kg의 L-Ann으로 이루어졌다. 4일에, 마우스는 비히클 (염수 8 mL/kg) 또는 4 mg/kg (8 mL/kg)의 L-Anna를 받는 2개 그룹 (n = 10)으로 임의 추출되었다. 생존 그래프는 카플란-마이어 분석을 사용해 분석되었다. P 값은 Graph Pad Prism에서 Log-순위 (만텔-콕스)를 사용해 계산되었다.
L-Ann으로 처리된 마우스에서 종양 진행의 분명한 지연이 관찰되었다. 중요하게, 종양 성장의 감소는 개선된 생존과 상관있었고, 비히클 그룹에 대한 중간치 생존률은 21일인데 비해서, L-Ann-처리된 마우스 경우에, 87.5일까지 연장되었다 (417%의 생존률 (대조군의 %), p<0.0001).
요약
본 명세서에 표시된 바와 같이, 아나마이신은 폐에 신속하게 축적되고, 4 mg/kg의 L-아나마이신의 단일 볼러스 주사를 받은 CD-1 마우스는 주사 후 단지 1분 안에 폐에서 높은 수준의 아나마이신을 획득하였다. 전체 연구 동안 혈장에 비해서 폐에서 유의하게 더 높은 수준의 아나마이신이 검출되었고 28.7의 최고 비율이 약물 투여 후 30분에 기록되었다. 실시예 1 및 도 1을 참조한다. 아나마이신이 폐에 축적될 뿐만 아니라, 실시예 2 (CT26 결장 암), 실시예 3 (4T1 삼중 음성 유방암), 및 실시예 4 (MCA205 육종)에서 더욱 논의된 바와 같이, 3마리 동계 "폐 전이성" 마우스 모델에서 유의하게 종양 성장이 감소되고 생존이 개선된다.
본 출원에서 인용하는, 미국 또는 외국의 모든 참조, 특허 또는 출원은 그들 전체로 본 명세서에 표기된 바와 같이 참조로 본 명세서에 편입된다. 임의의 불일치가 발생한 경우에, 본 명세서에 문자 그대로 개시된 자료가 우선한다.
전술한 설명을 통해서, 당업자는 본 발명의 필수 특징을 확인할 수 있고, 이의 정신 및 범주를 벗어나지 않고, 다양한 용법 및 방법을 위해 이를 조정하기 위해 본 발명의 다양한 변화 및 변형을 만들 수 있다.

Claims (25)

  1. 폐에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 환자에게 리포솜 아나마이신의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것인 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 환자는 폐에 원발성 또는 전이성 암을 갖는 것인 치료 방법.
  3. 제2항에 있어서, 원발성 폐암은 비-소세포 폐 암종 (NSCLC) 또는 소세포 폐 암종 (SCLC)인 치료 방법.
  4. 제3항에 있어서, 원발성 폐암은 선암종, 편평-세포 암종, 및 거대 세포 암종으로부터 선택되는 비-소세포 폐암인 치료 방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 환자는 폐에 전이성 암을 갖는 것인 치료 방법.
  6. 제5항에 있어서, 전이성 암은 방광암, 유방암, 직결장암, 두경부암, 신장암, 흑색종, 췌장암, 전립선암, 및 난소암으로부터 선택되는 원발성 암의 전이인 치료 방법.
  7. 제5항에 있어서, 전이성 암은 육종의 전이인 치료 방법.
  8. 제5항에 있어서, 전이성 암은 원발 부위 불명 암 유래인 치료 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 적어도 하나의 화학요법제의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함하는 것인 치료 방법.
  10. 제9항에 있어서, 적어도 하나의 화학요법제는 악티노마이신, 아파티닙, 알렉티닙, 아스파라기나제, 아자시티딘, 아자티오프린, 비칼루타미드, 블레오마이신, 보르테조밉, 캄프토테신, 카르보플라틴, 카페시타빈, 세르티닙, 세툭시맙, 시스플라틴, 클로람부실, 크리조티닙, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다우노루비신, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 엘로티닙, 에피루비신, 에포틸론, 에토포시드, 플루다라빈, 플루타민, 플루오로우라실, 포스타마티닙, 제피티닙, 젬시타빈, 히드록시우레아, 이브루티닙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이필리무맙, 이리노테칸, 라파티닙, 레트로졸, 메클로레타민, 머캅토푸린, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미톡산트론, 닐로티닙, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔보시클립, 파니투무맙, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 셀루메티닙, 소라페닙, 수니티닙, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 티오구아닌, 토포테칸, 트라스투주맙, 트레멜리무맙, 발루비신, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 및 이의 조합으로부터 선택되는 것인 치료 방법.
  11. 제9항에 있어서, 적어도 하나의 화학요법제는
    사이클로포스파미드, 독소루비신, 및 빈크리스틴;
    미토마이신, 빈데신 및 시스플라틴;
    시스플라틴 및 비노렐빈; 및
    시스플라틴, 에토포시드 및 이포스파미드로부터 선택되는 병용물을 포함하는 것인 치료 방법.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 적어도 하나의 면역요법제의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함하는 것인 치료 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 폐암을 절제하는 단계 및 방사선 요법을 투여하는 단계 중 하나 또는 둘 모두를 더 포함하는 것인 치료 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 폐에서 암의 치료는 하기 중 하나 이상을 포함하는 것인 치료 방법: (a) 환자의 생존 시간 증가; (b) 원발성 암의 부피 감소; (c) 원발성 암의 성장 지연; (d) 전이성 종양의 수 감소; (e) 전이성 종양의 부피 감소; 및 (f) 전이성 종양의 성장 지연.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 폐에서 암의 치료는 아나마이신의 반복된 투여가 사용 금지된 중증도의 폐의 아나마이신-유도 독성을 야기시키지 않는 것인 치료 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 폐에서 암의 치료는 아나마이신의 반복된 투여가 사용 금지된 중증도의 아나마이신-유도 전신 독성을 야기하지 않는 것인 치료 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 투여는 매주 반복되는 것인 치료 방법.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 투여는 2주, 3주, 또는 4주마다 반복되는 것인 치료 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, 리포솜 아나마이신은 아나마이신, 하나 이상의 지질, 및 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하는 것인 치료 방법.
  20. 제19항에 있어서, 지질은 디미리스토일포스파티딜콜린 (DMPC) 및 디미리스토일포스파티딜글리세롤 (DMPG)을 포함하는 것인 치료 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 비이온성 계면활성제는 솔비탄의 에톡실화와 이후 카르복실산의 첨가로 형성된 폴리솔베이트-유형 계면활성제를 포함하는 것인 치료 방법.
  22. 제21항에 있어서, 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트를 포함하는 것인 치료 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 있어서, 리포솜 아나마이신은 투여 전 수화를 통해서 수성 리포솜 조성물로 재구성되는 프리리포솜 동결건조물 조성물로서 제공되는 것인 치료 방법.
  24. 제23항에 있어서, 프리리포솜 아나마이신 동결건조물은
    1.8 내지 2.2 중량%의 아나마이신;
    3.0 내지 3.4 중량%의 폴리솔베이트 20; 및
    94.4 내지 95.2 중량%의 DMPC 및 DMPG로부터 선택되는 지질을 포함하는 것인 치료 방법.
  25. 제24항에 있어서, DMPC는 65.3 내지 67.3 중량%이고, DMPG는 27.1 내지 29.9 중량%인 치료 방법.
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