JP2023502253A - リポソームアナマイシンによる肺標的抗癌療法 - Google Patents
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Abstract
提供されるのは、リポソームアナマイシン製剤(L-Ann)の治療上有効な量を、そのような患者に投与することにより、肺に局在している癌細胞を処置する方法である。
Description
本出願は、2019年11月21日に出願された米国特許出願第62/938,845号に対する優先権及びこの明細書の利益を主張しており、この明細書の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
アナマイシン(Annamycin)は、独特の生物学的特性を有する非心毒性アントラサイクリン抗生物質である。本発明者らの以前の研究により、アナマイシンは、ドキソルビシン(DOX)との交差耐性を示さず、且つ様々なタイプの癌におけるDOX耐性の主要な機序であるP-糖タンパク質1(P-gp)[別名ATP-結合カセットサブファミリBメンバー1(ABCB1)又は多剤耐性タンパク質1(MDR1)]の乏しい基質であることが示された。アナマイシンは、DOXとは対照的に、特に多剤耐性(MDR)細胞系において、比較的高レベルの細胞蓄積を達成し、MDR細胞を含む癌細胞において顕著なDNA損傷を誘発する。臨床的には、アナマイシンは、リポソーム製剤(L-アナマイシン)で投与され、この製剤のインビボでの活性は、様々な腫瘍モデルで実証されている。
驚くべきことに、アナマイシン及びリポソームで製剤化されたL-アナマイシン(L-アナマイシン)の薬物動態及び臓器分布の研究から、肺組織中ではアナマイシンが予想外に高レベルであることが明らかになった。肺中でのアナマイシンレベル(AUC、24時間)は、血清中と比べて10倍を超えて高かった。重要なことに、アナマイシンの肺への高い取り込みにより、DOXと比べて6~7倍を超えるレベルとなった。アナマイシンの高い細胞内取り込み及び独特な分布が、MDR癌細胞に対するL-アナマイシンの高い活性の一因の可能性がある。
従って、提供されるのは、肺の癌を処置する方法であって、リポソームアナマイシン(liposomal annamycin)の治療上有効な量を、必要な患者に投与することを含む方法である。
本明細書で開示されている本開示のこれらの及び他の態様は、本特許の開示が進むにつれて、より詳細に説明されるだろう。
本特許又は出願のファイルは、カラーで作成された少なくとも1枚の図面を含む。カラー図面を含むこの特許又は特許出願の公報の写しは、請求及び必要な手数料の支払により、官庁により提供されるだろう。
下記の図面において、エラーバーは、平均の標準誤差を表し、矢印は、投与点を示す。
本明細書で開示されているのは、肺の癌(肺局在性腫瘍)を処置する方法であって、リポソームアナマイシンの治療上有効な量を、必要な患者に投与することを含む方法である。
ある特定の実施形態では、肺の癌を処置することは、下記の内の1つ又は複数を含む:(a)患者の生存期間を延ばすこと;(b)原発性癌の体積を減少させること;(c)原発性癌の増殖を遅延させること;(d)転移性腫瘍の数を減少させること;(e)転移性腫瘍の体積を減少させること;及び(f)転移性腫瘍の増殖を遅延させること。
ある特定の実施形態では、肺の癌を処置することにより、アナマイシンの反復投与が禁忌となるような重症度の肺のアナマイシン誘発性毒性が生じない。
ある特定の実施形態では、肺の癌を処置することにより、アナマイシンの反復投与が禁忌となるような重症度のアナマイシン誘発性全身毒性が生じない。
ある特定の実施形態では、患者は、肺に原発性癌又は転移性癌がある。
ある特定の実施形態では、患者は、肺に原発性癌がある。ある特定の実施形態では、この原発性肺癌は、小細胞肺癌(SCLC)又は非小細胞肺癌(NSCLC)である。ある特定の実施形態では、この非小細胞肺癌は、腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、及び未分化NSCLCから選択される。
ある特定の実施形態では、患者は、肺に転移性癌がある。転移性肺癌は、ほとんど全ての他の組織で発生して肺へと転移し得る。例えば、この転移性癌は、乳癌又は結腸癌であり得る。ある特定の実施形態では、この転移性癌は、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、腎癌、黒色腫、膵癌、前立腺癌、及び卵巣癌から選択される原発性癌の転移である。ある特定の実施形態では、この転移性癌は、肉腫の転移である。ある特定の実施形態では、この転移性癌は、原発不明癌(cancer of unknown primary origin)である。
ある特定の実施形態では、肺の癌は、中皮腫である。
本方法は、薬物組成物の有効な量を哺乳動物に投与することを含む。この投与する工程は、好適には、非経口的であり得、且つ静脈内、動脈内、筋肉内、リンパ管内、腹腔内、皮下、胸膜内、くも膜下腔内注射によるか、又は局所的な塗布投与によることができる。いくつかの実施形態では、そのような投与は、腫瘍の退縮又は消失が達成されるまでの反復レジメンであり、且つ手術又は異なる薬剤による化学療法等の腫瘍治療の形態と併用され得る。
いくつかの実施形態では、投与される用量は、投与される哺乳動物対象に対して約125~280mg/m2である。
ある特定の実施形態では、この投与することを毎週反復する。ある特定の実施形態では、この投与することを、2週間毎に、3週間毎に、又は4週間毎に反復する。
ある特定の実施形態では、本方法は、対象に、少なくとも1種の化学療法剤の有効な量を投与することをさらに含む。
ある特定の実施形態では、この少なくとも1種の化学療法剤は、下記から選択される:アクチノマイシン、アファチニブ、アレクチニブ、アスパラギナーゼ、アザシチジン、アザチオプリン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カンプトテシン、カルボプラチン、カペシタビン、セルチニブ(certinib)、セツキシマブ、シスプラチン、クロラムブシル、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エルロチニブ、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フルダラビン、フルタミン(flutamine)、フルオロウラシル、フォスタマチニブ(fostamatinib)、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イピリムマブ、イリノテカン、ラパチニブ、レトロゾール、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニロチニブ、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パルボシクリブ、パニツムマブ、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、セルメチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、トラスツズマブ、トレメリムマブ、バルルビシン、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、及びこれらの組み合わせ。
ある特定の実施形態では、少なくとも1種の化学療法剤は、
シクロホスファミド、ドキソルビシン、及びビンクリスチン;
マイトマイシン、ビンデシン、及びシスプラチン;
シスプラチン及びビノレルビン;
並びに
シスプラチン、エトポシド、及びイホスファミド
から選択される組み合わせを含む。
シクロホスファミド、ドキソルビシン、及びビンクリスチン;
マイトマイシン、ビンデシン、及びシスプラチン;
シスプラチン及びビノレルビン;
並びに
シスプラチン、エトポシド、及びイホスファミド
から選択される組み合わせを含む。
ある特定の実施形態では、本方法は、対象に、少なくとも1種の免疫療法剤の有効な量を投与することをさらに含む。免疫療法の例として下記が挙げられるが、これらに限定されない:モノクローナル抗体、免疫チェックポイント阻害剤、癌ワクチン、及び非特異的免疫療法。ある特定の実施形態では、少なくとも1種の免疫療法剤は、下記から選択される:クロロキン、ヒドロキシクロロキン、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、果粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン、リンホトキシン、BCGワクチン、コリネバクテリウム・パルバム(Corynebacterium parvum)、レバミゾール、ポリサッカライドK、プロコダゾール(Procodazole)、抗CTLA4抗体(例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ)、抗PD-1抗体(例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ)、及び抗PD-L1抗体。
ある特定の実施形態では、本方法は、肺癌を切除すること、及び放射線療法を投与することの一方又は両方をさらに含む。
アナマイシンは、リポソーム系製剤で提供される。ある特定の実施形態では、リポソームアナマイシンは、アナマイシンと、1種又は複数種の脂質と、1種又は複数種の非イオン性界面活性剤とを含む。
脂質は、1種又は複数種のリン脂質を含み得、このリン脂質は、ミセル及び脂質二重層を形成し、且つリポソーム製剤、エトソーム(ethosomal)製剤、及び他のナノ製剤を調製するために広く使用されている。好適なリン脂質の例として、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)及びジミリストイルホスファチジルグリセロール(DMPG)が挙げられる。
ある特定の実施形態では、脂質は、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)及びジミリストイルホスファチジルグリセロール(DMPG)を含み、非イオン性界面活性剤は、ソルビタンのエトキシ化、続いてカルボン酸の付加により形成されているポリソルベート型界面活性剤を含む。
非イオン性界面活性剤は、典型的には、共有結合した酸素含有親水基を有しており、この親水基は、疎水性の親構造に結合している。非イオン性界面活性剤は、ソルビタンのエトキシ化、続いてカルボン酸の付加により形成されているポリソルベート型界面活性剤(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(例えばポリソルベート20))を含み得る。
ある特定の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートを含む。
ある特定の実施形態では、リポソームアナマイシンは、例えば米国特許第7,238,366号明細書(全ての目的のために、全体が参照により組み込まれる)で説明されているように、水和により水性リポソーム組成物に再構成されるプレリポソーム凍結乾燥組成物(preliposomal lyophilizate composition)として提供される。
ある特定の実施形態では、プレリポソームアナマイシン凍結乾燥物は、
1.8~2.2wt%のアナマイシン;
3.0~3.4wt%のポリソルベート20;
及び
94.4~95.2wt%の、DMPC及びDMPGから選択される脂質
を含む。
1.8~2.2wt%のアナマイシン;
3.0~3.4wt%のポリソルベート20;
及び
94.4~95.2wt%の、DMPC及びDMPGから選択される脂質
を含む。
ある特定の実施形態では、DMPCは、65.3~67.3wt%であり、DMPGは、27.1~29.9wt%である。
ある特定の実施形態では、これらの量のそれぞれは、多少変動し得、例えば、所与の重量パーセントのプラスマイナス10%で変動し得る。
定義
数値の範囲が開示されており、且つ「n1・・・~n2(from n1 … to n2)」又は「n1・・・~n2(between n1 … and n2)」(ここで、n1及びn2は、数値である)という表記が使用されている場合には、別途規定されない限り、この表記は、これらの数値自体と、これらの数値の間の範囲とを含むことが意図されている。この範囲は、終了値の間及びこの終了値を含む整数又は連続であり得る。例として、「2~6個の炭素」という範囲は、炭素が整数単位で生じることから、2、3、4、5、及び6個の炭素を含むことが意図されている。対照的に、例として、「1~3μM(マイクロモル濃度)」という範囲は、1μM、3μMと、任意の数の有効数字までの間の全て(例えば、1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)とを含むことが意図されている。
数値の範囲が開示されており、且つ「n1・・・~n2(from n1 … to n2)」又は「n1・・・~n2(between n1 … and n2)」(ここで、n1及びn2は、数値である)という表記が使用されている場合には、別途規定されない限り、この表記は、これらの数値自体と、これらの数値の間の範囲とを含むことが意図されている。この範囲は、終了値の間及びこの終了値を含む整数又は連続であり得る。例として、「2~6個の炭素」という範囲は、炭素が整数単位で生じることから、2、3、4、5、及び6個の炭素を含むことが意図されている。対照的に、例として、「1~3μM(マイクロモル濃度)」という範囲は、1μM、3μMと、任意の数の有効数字までの間の全て(例えば、1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)とを含むことが意図されている。
「約」という用語は、本明細書で使用される場合、この用語が修飾する数値の意味を修飾することが意図されており、そのような値を許容誤差内での変数として示す。データのグラフ又は表で示された平均値に対する標準偏差等の特定の許容誤差が列挙されていない場合には、「約」という用語は、列挙された値を包含するであろう範囲と、有効数字を考慮してこの数字に切り上げられるか又は切り下げられることにより含まれるであろう範囲とを意味すると理解されるべきである。
「アナマイシン」という用語は、下記の構造:
を有する化合物(7S,9S)-7-(((2R,3R,4R,5R,6S)-4,5-ジヒドロキシ-3-ヨード-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-6,9,11-トリヒドロキシ-9-(2-ヒドロキシアセチル)-7,8,9,10-テトラヒドロテトラセン-5,12-ジオンを意味するものとする。
「高純度アナマイシンプレリポソーム凍結乾燥物」という用語は、検証された標準サンプルを使用してHPLCにより分析した場合に、95%以上のアナマイシンである材料の純度を意味するものとする。一部の実施形態では、アナマイシンは、少なくとも96%純粋であるか、又は少なくとも97%純粋であるか、又は少なくとも98%純粋であるか、又は少なくとも99%純粋である。
「リポソーム」、「リポソームの」という用語、及び同類のものは、脂質、脂肪酸、脂質二重層型構造、単層小胞、及び非晶質脂質小胞を含む一般的に球状の構造を意味するものとする。古典的には、リポソームは、封入された水性体積を含む完全に密閉された脂質二重層膜である。リポソームは、アナマイシンが二重層の内側に存在し得、二重層の一部であり得、及び二重層上に吸収され得る非古典的な形態が含む。リポソームは、単層小胞(単一の二重層膜を有する)であり得るか、又は多層小胞(それぞれが水層により次から分離されている複数の膜二重層を特徴とするタマネギ様構造)であり得る。二重層は、疎水性「テイル」領域と、親水性「ヘッド」領域とを有する2つの脂質単層で構成されている。膜二重層の構造は、脂質単層の疎水性(非極性)の「テイル」が二重層の中心に向いており、親水性の「ヘッド」が水相に向いているようになっている。
「プレリポソーム凍結乾燥物(preliposome-lyophilizate)」及び「プレリポソーム凍結乾燥物(preliposomal lyophilizate)」という用語は、水溶液の添加時にリポソームを形成する非水性物質を意味するものとする。一部の実施形態では、この非水性物質は、乾燥(非液体、非ゲル)物質である。凍結乾燥物は、不揮発性物質からの凍結液体の昇華の乾燥残留物、回転蒸発(roto evaporation)及び同様の手順の残留物、並びに水相の添加時に(撹拌の有無にかかわらず)リポソームを生じる乾燥組成物を含むように広く使用される。「プレリポソーム凍結乾燥物」は、凍結乾燥後にリポソーム形態ではないことを、特に理解すべきである。
「脂質」という用語は、脂肪酸又はその誘導体である、薬学的に許容される有機化合物のクラスの内のいずれかを指す。一部の実施形態では、脂質は、DMPC及びDPMGを含むホスファチジルコリン等のリン脂質であるが、卵ホスファチジルエタノールアミン等の他の脂質も含み得る。
「非イオン性界面活性剤」は、共有結合した酸素含有親水基を有する薬学的に許容される界面活性剤を指し、この親水基は、疎水性の親構造に結合している。好適な非イオン性界面活性剤として、下記が挙げられる:エトキシレート、脂肪アルコールエトキシレート、アルキルフェノールエトキシレート、脂肪酸エトキシレート、エトキシル化脂肪エステル及びオイル、エトキシル化アミン、脂肪酸アミド、末端でブロックされたエトキシレート、ポロクサマー、ポリヒドロキシ化合物の脂肪酸エステル、グリセロールの脂肪酸エステル、及びソルビトールの脂肪酸エステル。一部の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ソルビタンのエトキシ化、続いてカルボン酸の付加により形成されているポリソルベート型界面活性剤である。一部の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(ポリソルベート20)及びポリエトキシ化ソルビタンモノオレイン酸(ポリソルベート80)を含む。
「ポリソルベート20」は、一般的なソルビタン糖に様々な長さのポリオキシエチレンの鎖が連結されている混合物からなる市販の非イオン性界面活性剤(ICI Americas Inc.)を指す。これらのポリオキシエチレン糖はまた、脂肪酸にも連結されている。この物質の商品名はTween(商標)20であり、組成はポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(MW 約1300)である。下記に示すポリソルベート20の場合、w+x+y+z=20である。
「薬学的に許容される酸」という用語は、良好な耐容性を示し且つヒト患者への投与に適していることが当該技術分野で既知であるあらゆる有機酸及び無機酸を指す。そのような塩として、下記が挙げられる:1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、2,2-ジクロロ酢酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、2-オキソグルタル酸、4-アセトアミド安息香酸、4-アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸(L)、アスパラギン酸(L)、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳酸(+)、樟脳-10-スルホン酸(+)、カプリン酸(デカン酸)、カプロン酸(ヘキサン酸)、カプリル酸(オクタン酸)、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸(D)、グルコン酸(D)、グルクロン酸(D)、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸(DL)、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マイレン酸、リンゴ酸(-L)、マロン酸、マンデル酸(DL)、メタンスルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸(-L)、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸(+L)、チオシアン酸、トルエンスルホン酸(p)、ウンデシレン酸。薬学的に許容される酸として、塩酸及び硫酸が挙げられる。
「疾患」という用語は、本明細書で使用される場合、全てが、正常な機能を損ない、典型的には特徴的な徴候及び症状で現れ、且つヒト又は動物の生命の期間又は生活の質を低下させる、ヒト又は動物の身体又はその一部の異常な状態を反映するという点で、「障害」、「症候群」、及び「状態」(医学的状態)という用語と一般的に同義であり且つ互換的に使用されることが意図されている。
「患者」という用語は、一般的に、「対象」という用語と同義であり、ヒト等の全ての哺乳動物を含む。好ましくは、患者は、ヒトである。
「治療上有効な」という語句は、疾患若しくは障害の処置で使用されるか又は臨床的エンドポイントの効果に対して使用される有効成分の量を限定することが意図されている。
「治療上許容される」という用語は、過度の毒性、刺激、及びアレルギー反応を起こすことなく患者の組織と接触して使用されるのに適しており、合理的な利益/リスク比に見合っており、且つ意図された使用に有効である化合物(又は塩、プロドラッグ、互変異性体、双性イオン形態等)を指す。
ある特定の実施形態では、疾患を発症するリスクがあるか又は疾患がより悪い状態に進行するリスクがある対象「を処置すること」又は「の処置」への言及は、予防を含むことが意図されている。例えば、疾患の予防は、あらゆるレベルで疾患に関連するあらゆる影響の完全な阻止を意味し得ず、代わりに、臨床的に重要な又は検出可能なレベルまでの疾患の症状の予防を意味し得る。疾患の予防はまた、この疾患の後期への疾患の進行の予防も意味し得る。
「組み合わせ療法」という用語は、治療状態又は障害を処置するための2種以上の治療薬の投与を意味する。そのような投与は、実質的に同時での(例えば、有効成分が固定の比率で入っている単一カプセルでの、又は各有効成分のための複数の別々のカプセルでの)これらの治療薬の共投与を包含する。加えて、そのような投与はまた、連続的な各タイプの治療薬の使用も包含する。いずれの場合でも、処置レジメンは、本明細書で説明されている状態又は障害の処置での薬物の組み合わせの有益な効果をもたらすだろう。
組み合わせ療法が「同時」に投与される場合には、このことは、リポソームアナマイシン及び追加の抗癌物質の両方を含む単一剤形(例えば錠剤)による患者の処置を含み、それぞれの組み合わせパートナーの内の1つをそれぞれが別々に含む別々の剤形の同時投与も含む。
組み合わせ療法が「連続的に」又は「別々に」投与される場合には、このことは、第1の剤形のリポソームアナマイシンによる患者の処置、続いて追加の抗癌物質を含む第2の剤形による同一の患者の処置を含むか、又は特定の抗癌物質を含む単一剤形による患者の処置、続いてリポソームアナマイシンを含む別の剤形による同一の患者の処置を含む。連続的な又は別々の用量の間隔は、本明細書中の情報を参照して当業者により判断され得る。
さらなる実施形態は、下記の実施例で開示されている実施形態を含み、これは、限定的であると決して解釈されるべきでない。
実施例1:雌CD-1マウスにおけるL-アナマイシンの薬物動態及び生体内分布の決定
4mg/kgでのL-アナマイシンの単回ボーラス注射後に、雌CD-1マウスにおいて、L-アナマイシンの薬物動態及び生体内分布を調べた。動物を、いつくかの時点で安楽死させ(n=5~8)、続いて採血し、且つ下記の臓器を摘出した:肺、腎臓、肝臓、心臓、脳、膵臓、及び脾臓。マウスの組織を、メタノール中において100mg/mLでホモジナイズした。次いで、組織ホモジネートを、アセトニトリルw/0.1%のギ酸の10倍体積を使用するタンパク質沈殿により抽出した。血漿及び組織溶解物中のアナマイシンの濃度測定を、LC/MS/MSを使用して実施した。サンプルを、Waters QuattroPremier XE質量分析計及びWaters Acquity Classic UPLCを使用して分析した。エレクトロスプレー負イオン化(electrospray negative ionization)により検出した。アナマイシンを、水及びアセトニトリル(両方とも0.1%ギ酸を含む)の線形勾配を使用するPhenomenex Luna フェニル-ヘキシル 3μm 2.1×150mmカラムを使用して、クロマトグラフィーにより分離した。
4mg/kgでのL-アナマイシンの単回ボーラス注射後に、雌CD-1マウスにおいて、L-アナマイシンの薬物動態及び生体内分布を調べた。動物を、いつくかの時点で安楽死させ(n=5~8)、続いて採血し、且つ下記の臓器を摘出した:肺、腎臓、肝臓、心臓、脳、膵臓、及び脾臓。マウスの組織を、メタノール中において100mg/mLでホモジナイズした。次いで、組織ホモジネートを、アセトニトリルw/0.1%のギ酸の10倍体積を使用するタンパク質沈殿により抽出した。血漿及び組織溶解物中のアナマイシンの濃度測定を、LC/MS/MSを使用して実施した。サンプルを、Waters QuattroPremier XE質量分析計及びWaters Acquity Classic UPLCを使用して分析した。エレクトロスプレー負イオン化(electrospray negative ionization)により検出した。アナマイシンを、水及びアセトニトリル(両方とも0.1%ギ酸を含む)の線形勾配を使用するPhenomenex Luna フェニル-ヘキシル 3μm 2.1×150mmカラムを使用して、クロマトグラフィーにより分離した。
図1は、L-アナマイシン投与後の様々な時点でのアナマイシンの血漿レベル及び肺レベルを示す。注射後1分で検出された肺及び血漿中の薬物のレベルは、それぞれ138.7μg/g及び15.86μg/mlであり、これらは216uM及び25uMに相当し、予想外の発見であった。この研究全体を通して、血漿中と比べて肺中のアナマイシンの有意に高いレベルが検出され、最高の比率は、薬物投与後30分で記録された28.7であった。図1は、薬物の単回静脈内投与後のアナマイシンのPK及び生体内分布の分析を示す。
実施例2:結腸癌の同系「肺転移」CT26モデルにおけるL-アナマイシンの有効性
L-アナマイシン(L-Ann)の有効性を、CT26細胞を静脈内注射したBalb/cで試験した。雌Balb/cマウス(8週齢)に、PBS 200μl中の2.5×105個のCT26WT-Luc-neo細胞をiv注射した。腫瘍進行を、BLIを使用してモニタリングした。IVIS Lumina 100 Imager(FOV=25、F1、ビニング8、自動露光時間)を使用して、D-ルシフェリン(15mg/mlで100μl)の皮下投与後10分で生物発光シグナルを取得した。この全研究中に、BLIパラメータを変更しなかった。画像を、Living Imageソフトウェア、バージョン4.5.5を使用して分析した。定量のために、マウス全体にROIを描画し、正規化された放射輝度単位(p/秒/cm2/sr)を使用した。
L-アナマイシン(L-Ann)の有効性を、CT26細胞を静脈内注射したBalb/cで試験した。雌Balb/cマウス(8週齢)に、PBS 200μl中の2.5×105個のCT26WT-Luc-neo細胞をiv注射した。腫瘍進行を、BLIを使用してモニタリングした。IVIS Lumina 100 Imager(FOV=25、F1、ビニング8、自動露光時間)を使用して、D-ルシフェリン(15mg/mlで100μl)の皮下投与後10分で生物発光シグナルを取得した。この全研究中に、BLIパラメータを変更しなかった。画像を、Living Imageソフトウェア、バージョン4.5.5を使用して分析した。定量のために、マウス全体にROIを描画し、正規化された放射輝度単位(p/秒/cm2/sr)を使用した。
17日目に、マウスを3つの群(n=11~12)に無作為に分け、週に1回、2又は4mg/kg(それぞれ4及び8ml/kg)でビヒクル又はL-Annを静脈内投与した(合計5回の用量)。注射量を、個別に体重に調整した。週に1回、BLIイメージングを使用して、腫瘍増殖をモニタリングした。連続的なBLI分析では、死亡したマウスに関して、最大記録BLIシグナルを仮定した。群間のシグナルの分布を、Kruskal-Wallis検定を使用して分析した。
L-アナマイシンで処置されたCT26腫瘍担持マウスの腫瘍進行及び生存を、図2~4に示す。生物発光イメージング(BLI)に基づいて、図2~4に示すように、マウスは、肺局在性腫瘍を主に示した。2及び4mg/kgでのL-Annで処置されたマウスにおける腫瘍進行の用量依存的遅延が観察された。L-Ann 4mg/kgスケジュールでのマウスは、持続的な腫瘍退縮を示した。図2~4及び5は、下記の2つの異なる投与レベル:2及び4mg/kgにてL-Annにより処置されたマウスに関するBLIシグナルの長期的分析を表す。図6は、腫瘍移植後58日目でのBLIの分布を示す。腫瘍増殖の阻害は、マウスの生存の改善へと明らかにつながっており、ビヒクルで処置されたマウスの生存中央値は、46日であった。2又は4mg/kgの投与群はいずれも、生存パラメータの中央値の確立を可能にする死亡率レベルに依然として達しておらず、図7は、L-アナマイシンで処置されたCT26腫瘍担持マウスのKaplan-Mayer分析の生存率を示す。注目すべきことに、この研究の58日目までは、4mg/kgで処置された群では死亡は報告されなかった。この実験では、生存中央値は117.5日に達した。
実施例3:トリプルネガティブ乳癌の同系「肺転移」4T1モデルにおけるL-アナマイシンの有効性
L-アナマイシン(L-Ann)の有効性を、4T1細胞を静脈内注射したBalb/cで試験した。雌Balb/cマウスに、2×104個の4T1-Luc細胞をiv注射した。腫瘍増殖を、週に1回、BLIイメージングを使用してモニタリングした。IVIS Lumina 100 Imager(FOV=25、F1、ビニング8、自動露光時間)を使用して、D-ルシフェリン(15mg/mlで100μl)の皮下投与後10分で生物発光シグナルを取得した。この全研究中に、BLIパラメータを変更しなかった。画像を、Living Imageソフトウェア、バージョン4.5.5を使用して分析した。定量のために、マウス全体にROIを描画し、正規化された放射輝度単位(p/秒/cm2/sr)を使用した。
L-アナマイシン(L-Ann)の有効性を、4T1細胞を静脈内注射したBalb/cで試験した。雌Balb/cマウスに、2×104個の4T1-Luc細胞をiv注射した。腫瘍増殖を、週に1回、BLIイメージングを使用してモニタリングした。IVIS Lumina 100 Imager(FOV=25、F1、ビニング8、自動露光時間)を使用して、D-ルシフェリン(15mg/mlで100μl)の皮下投与後10分で生物発光シグナルを取得した。この全研究中に、BLIパラメータを変更しなかった。画像を、Living Imageソフトウェア、バージョン4.5.5を使用して分析した。定量のために、マウス全体にROIを描画し、正規化された放射輝度単位(p/秒/cm2/sr)を使用した。
接種の8日後に開始した処置は、週に1回注射する4mg/kgでのL-Annの6回の用量からなった。8日目に、マウスを2つの群(n=10)に無作為に分け、ビヒクル(生理食塩水8ml/kg)又は4mg/kg(8ml/kg)でのL-Annを投与した。連続的なBLI分析では、死亡したマウスに関して、最大記録BLIシグナルを仮定した。生存曲線を、Kaplan-Mayer分析を使用して分析した。Graph Pad PrismでLog-rank(Mantel-Cox)検定を使用して、P値を算出した。
生物発光イメージング(BLI)に基づいて、マウスは、肺局在性腫瘍を主に示した(図8)。L-Annで処置されたマウスにおける腫瘍進行の明確な遅延が観察された。処置群は、早ければ最初の用量の投与の8日後に、ビヒクルが投与された動物と比較した場合に有意に低い生物発光シグナルを示し(p=0.046)、この研究全体を通して広がり続けた(図8及び図9)。重要なことに、腫瘍増殖の減少は、生存の改善と相関しており、ビヒクル群の生存率中央値は23日であり、L-Ann処置マウスの場合は53日まで延長された(生存率2.26、p<0.0001、図10)。
実施例4:MCA205 RFP肉腫モデルにおけるL-アナマイシンの有効性
L-アナマイシン(L-Ann)の有効性を、MCA205細胞を静脈内注射したBalb/cで試験した。雌Balb/cマウスに、1×105個のMCA205細胞を注射した。
L-アナマイシン(L-Ann)の有効性を、MCA205細胞を静脈内注射したBalb/cで試験した。雌Balb/cマウスに、1×105個のMCA205細胞を注射した。
接種の4日後に開始した処置は、週に1回注射する4mg/kgでのL-Annからなった。4日目に、マウスを2つの群(n=10)に無作為に分け、ビヒクル(生理食塩水8ml/kg)又は4mg/kg(8ml/kg)でのL-Annを投与した。生存曲線を、Kaplan-Mayer分析を使用して分析した。Graph Pad PrismでLog-rank(Mantel-Cox)検定を使用して、P値を算出した。
L-Annで処置されたマウスにおける腫瘍進行の明確な遅延が観察された。重要なことに、腫瘍増殖の減少は、生存の改善と相関しており、ビヒクル群の生存率中央値は21日であり、L-Ann処置マウスの場合は87.5日まで延長された(417%の生存(コントロールの%)、p<0.0001)。
概要
本明細書で示されているように、アナマイシンは肺中に速やかに蓄積し、4mg/kgでL-アナマイシンが単回ボーラス注射されたCD-1マウスは、注射後ちょうど1分で肺中における高レベルのアナマイシンを達成した。研究全体を通して、血漿と比べて肺中で有意に高いレベルのアナマイシンが検出され、最高比率は、薬物投与後30分で記録された28.7であった。実施例1及び図1を参照されたい。アナマイシンは、肺中に蓄積するだけでなく、実施例2(CT26結腸癌)、実施例3(4T1トリプルネガティブ乳癌)、及び実施例4(MCA205肉腫)でさらに検討されているように、癌の3種の同系「肺転移」マウスモデルにおいて、腫瘍増殖を有意に減少させ、且つ生存を改善する。
本明細書で示されているように、アナマイシンは肺中に速やかに蓄積し、4mg/kgでL-アナマイシンが単回ボーラス注射されたCD-1マウスは、注射後ちょうど1分で肺中における高レベルのアナマイシンを達成した。研究全体を通して、血漿と比べて肺中で有意に高いレベルのアナマイシンが検出され、最高比率は、薬物投与後30分で記録された28.7であった。実施例1及び図1を参照されたい。アナマイシンは、肺中に蓄積するだけでなく、実施例2(CT26結腸癌)、実施例3(4T1トリプルネガティブ乳癌)、及び実施例4(MCA205肉腫)でさらに検討されているように、癌の3種の同系「肺転移」マウスモデルにおいて、腫瘍増殖を有意に減少させ、且つ生存を改善する。
本出願で引用されている全ての参考文献、特許又は出願(米国又は外国)は、その全体が本明細書に記載されていたかのように、参照により本明細書に組み込まれる。矛盾が生じた場合には、本明細書に文字通り開示されている資料が優先される。
上記の説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認し得、且つその趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明を様々な使用及び方法に適合させるために本発明の様々な変更及び修正を行ない得る。
Claims (25)
- 肺の癌を処置する方法であって、リポソームアナマイシンの治療上有効な量を、必要な患者に投与することを含む方法。
- 前記患者は、前記肺に原発性癌又は転移性癌がある、請求項1に記載の方法。
- 前記原発性肺癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)又は小細胞肺癌(SCLC)である、請求項2に記載の方法。
- 前記原発性肺癌は、腺癌、扁平上皮癌、及び大細胞癌から選択される非小細胞肺癌である、請求項3に記載の方法。
- 前記患者は、前記肺に転移性癌がある、請求項2に記載の方法。
- 前記転移性癌は、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、腎癌、黒色腫、膵癌、前立腺癌、及び卵巣癌から選択される原発性癌の転移である、請求項5に記載の方法。
- 前記転移性癌は、肉腫の転移である、請求項5に記載の方法。
- 前記転移性癌は、原発不明癌である、請求項5に記載の方法。
- 前記対象に、少なくとも1種の化学療法剤の有効な量を投与することをさらに含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の化学療法剤は、アクチノマイシン、アファチニブ、アレクチニブ、アスパラギナーゼ、アザシチジン、アザチオプリン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カンプトテシン、カルボプラチン、カペシタビン、セルチニブ、セツキシマブ、シスプラチン、クロラムブシル、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エルロチニブ、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フルダラビン、フルタミン、フルオロウラシル、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イピリムマブ、イリノテカン、ラパチニブ、レトロゾール、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニロチニブ、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パルボシクリブ、パニツムマブ、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、セルメチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、トラスツズマブ、トレメリムマブ、バルルビシン、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、及びこれらの組み合わせから選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の化学療法剤は、
シクロホスファミド、ドキソルビシン、及びビンクリスチン;
マイトマイシン、ビンデシン、及びシスプラチン;
シスプラチン及びビノレルビン;
並びに
シスプラチン、エトポシド、及びイホスファミド
から選択される組み合わせを含む、請求項9に記載の方法。 - 前記対象に、少なくとも1種の免疫療法剤の有効な量を投与することをさらに含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肺癌を切除すること、及び放射線療法を投与することの一方又は両方をさらに含む、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肺の癌を処置することは、(a)前記患者の生存期間を延ばすこと;(b)前記原発性癌の体積を減少させること;(c)前記原発性癌の増殖を遅延させること;(d)転移性腫瘍の数を減少させること;(e)転移性腫瘍の体積を減少させること;及び(f)転移性腫瘍の増殖を遅延させることの内の1つ又は複数を含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肺の癌を処置することにより、前記アナマイシンの反復投与が禁忌となるような重症度の前記肺のアナマイシン誘発性毒性が生じない、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肺の癌を処置することにより、前記アナマイシンの反復投与が禁忌となるような重症度のアナマイシン誘発性全身毒性が生じない、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与することを毎週反復する、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与することを、2週間毎に、3週間毎に、又は4週間毎に反復する、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リポソームアナマイシンは、アナマイシンと、1種又は複数種の脂質と、1種又は複数種の非イオン性界面活性剤とを含む、請求項1~18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記脂質は、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)及びジミリストイルホスファチジルグリセロール(DMPG)を含む、請求項19に記載の方法。
- 前記非イオン性界面活性剤は、ソルビタンのエトキシ化、続いてカルボン酸の付加により形成されているポリソルベート型界面活性剤を含む、請求項19又は20に記載の方法。
- 前記非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートを含む、請求項21に記載の方法。
- 前記リポソームアナマイシンは、投与前に水和により水性リポソーム組成物に再構成されるプレリポソーム凍結乾燥組成物として提供される、請求項1~22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プレリポソームアナマイシン凍結乾燥物は、
1.8~2.2wt%のアナマイシン;
3.0~3.4wt%のポリソルベート20;
及び
94.4~95.2wt%の、DMPC及びDMPGから選択される脂質
を含む、請求項23に記載の方法。 - 前記DMPCは、65.3~67.3wt%であり、前記DMPGは、27.1~29.9wt%である、請求項24に記載の方法。
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