JP4874547B2 - 勾配によるリポソームへの薬物充填方法 - Google Patents
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Description
本願は、米国仮特許出願番号60/429,122(2002年11月26日出願)からの優先権を主張する。
リポソームは、内部に水性物を取り込んだ完全に閉鎖された脂質二分子膜である。リポソームは、単層の小胞(単一の膜二重層を有する)、または多重膜小胞(各々が水性層によって隣の層から隔てられた複数の膜二重層によって特徴づけられたタマネギ状の構造)である場合がある。この二重層は、疎水性の「テイル」領域および親水性「ヘッド」領域を有する2つの脂質単層からなる。この膜二重層の構造は、脂質単層の疎水性(無極性)「テイル」が二重層の中心方向へ配向し、一方親水性「頭部」は水性相の方へ配向するような状態である。
高い薬物:脂質比を好ましく有し、リポソーム中の製剤(例えば抗腫瘍薬)をカプセル化するための方法を提供する。リポソームは、膜内外pH勾配を使用した能動的な機序によって薬物を充填するプロセスにより作成することができる。この技術を使用して、取込み効率は100%近くに達する。使用された薬物:脂質比は、旧来のリポソーム処方物における比率よりも高く、リポソームからの薬物の放出率が低減されている。充填後は、残留する酸は、低温で浸透性のある塩基である失活剤で失活される。このため残留する酸性度は減少し、(例えば加水分解に対する)化学的安定性が向上する。これにより投与に先立つ、リポソームおよび薬物の両者の安定性が維持される。しかしながら、このリポソームがインビボで投与される場合、失活剤が速やかにリポソームから遊離されるので、pH勾配が現れる。
本明細書において「一実施形態」、「実施形態」、「実施形態例」などと示した場合は、記載された実施形態が特定の特徴、構造、または特性を含んでいるが、すべての実施形態が特定の特徴、構造、または特性を必ずしも含んでいないことを表すものとする。またこのような用語は必ずしも同じ実施形態を指していない。さらに、特定の特徴、構造、あるいは特性が実施形態と関連して記述される場合、明示的な記載の有無にかかわらず、他の実施形態と関連するこのような特徴、構造、あるいは特性に影響を及ぼすことは当業者における知識の範囲内にあることを示す。
本明細書で使用される用語「リポソーム」は、米国特許第4,753,788号明細書に記載されるように、単層小胞あるいは多層小胞を指す。
[1] 本発明は、内部がより低く/外部がより高いpH勾配を有する勾配充填されたリポソームを形成する改善された方法を提供し、その方法は、以下:
(a)処方物のプロトン化形態が電荷を帯び、リポソームの膜を透過し得ず、そしてその処方物の非プロトン化形態が電荷を帯びず、そのリポソームの膜を透過し得る温度で、約60mMまでの酸水溶液中でリポソーム溶液を処方物と接触させる工程;
(b)上記処方物の非プロトン化形態がそのリポソームの膜を透過し得ない温度まで、その溶液を冷却する工程;
(c)内部リポソームのpHを上昇させるのに有効な量で、溶液を弱塩基と接触させて、内部がより低く/外部がより高いpH勾配を有する勾配充填されたリポソームを提供する工程
を包含する。
[2] 本発明はまた、実施形態[1]に記載の方法を提供し、ここで、上記リポソームが、ホスファチジルコリンを含む。
[3] 本発明はまた、実施形態[1]〜[2]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、上記リポソームが、ジステアロイルホスファチジルコリン、水素化ダイズホスファチジルコリン、水素化卵ホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、およびジエライドイルホスファチジルコリンの群から選択されるホスファチジルコリンを含む。
[4] 本発明はまた、実施形態[1]〜[3]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記リポソームが、コレステロールをさらに含む。
[5] 本発明はまた、実施形態[1]〜[4]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記リポソームが、ホスファチジルグリセロールをさらに含む。
[6] 本発明はまた、実施形態[1]〜[5]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記リポソームが、非ホスファチジル脂質をさらに含む。
[7] 本発明はまた、実施形態[1]〜[6]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記非ホスファチジル脂質が、スフィンゴミエリンを含む。
[8] 本発明はまた、実施形態[1]〜[7]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、上記リポソームが、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジラウリルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、およびジステアロイルホスファチジルグリセロールの群から選択されるホスファチジルグリセロールをさらに含む。
[9] 本発明はまた、実施形態[1]〜[8]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記リポソームがホスファチジルコリンを含み、さらにコレステロールを含む。
[10] 本発明はまた、実施形態[1]〜[9]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記リポソームが、ホスファチジルコリンを含み、さらにコレステロールを含み、そのコレステロールに対するそのホスファチジルコリンのモル比が、約1:0.01〜約1:1である。
[11] 本発明はまた、実施形態[1]〜[10]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記リポソームが、ホスファチジルコリンを含み、さらにコレステロールを含み、そのコレステロールに対するそのホスファチジルコリンのモル比が、約1.5:1.0〜約3.0:1.0である。
[12] 本発明はまた、実施形態[1]〜[11]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記リポソームが単層であり、約100nm未満である。
[13] 本発明はまた、実施形態[1]〜[12]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記処方物に対する上記リポソームの重量比が、約200:1までである、。
[14] 本発明はまた、実施形態[1]〜[13]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記処方物に対する上記リポソームの重量比が、約1:1〜約100:1である。
[15] 本発明はまた、実施形態[1]〜[14]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記処方物に対する上記リポソームの重量比が、約1:1〜約50:1である。
[16] 本発明はまた、実施形態[1]〜[15]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記酸が、約1×10−2未満の酸解離定数を有する。
[17] 本発明はまた、実施形態[1]〜[16]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記酸が、約1×10−4未満の酸解離定数を有する。
[18] 本発明はまた、実施形態[1]〜[17]に記載の方法を提供し、ここで、上記酸が、約1×10−5未満の酸解離定数を有する。
[19] 本発明はまた、実施形態[1]〜[18]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記酸が、上記リポソームに対して約1×10−4cm/秒よりも大きな透過係数を有する。
[20] 本発明はまた、実施形態[1]〜[19]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記酸が、ギ酸、酢酸、プロパン酸、酪酸、ペンタン酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、安息香酸、アコニット酸、ベラトルム酸、リン酸、硫酸、およびこれらの組み合わせの群から選択される。
[21] 本発明はまた、実施形態[1]〜[20]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記酸がクエン酸である。
[22] 本発明はまた、実施形態[1]〜[21]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、約50mMまでの酸が使用される。
[23] 本発明はまた、実施形態[1]〜[22]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、水性媒体中に溶解された場合、上記処方物は荷電状態で存在する。
[24] 本発明はまた、実施形態[1]〜[23]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記処方物が、プロトン化し得る少なくとも1つの非環式もしくは環状アミノ基を含む有機化合物である。
[25] 本発明はまた、実施形態[1]〜[24]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記処方物が、少なくとも1つの一級アミン基、少なくとも1つの二級アミン基、少なくとも1つの三級アミン基、少なくとも1つの4級アミン基、またはこれらの任意の組み合わせを含む有機化合物である。
[26] 本発明はまた、実施形態[1]〜[25]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記処方物が、抗腫瘍薬である。
[27] 本発明はまた、実施形態[1]〜[26]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記処方物が、2つ以上の抗腫瘍薬の組み合わせである。
[28] 本発明はまた、実施形態[1]〜[27]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記処方物が、イオン化塩基性抗腫瘍薬である。
[29] 本発明はまた、実施形態[1]〜[28]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記処方物が、アントラサイクリン化学療法薬、アントラセンジオン、両親媒性薬物、またはビンカアルカロイドである。
[30] 本発明はまた、実施形態[29]に記載の方法を提供し、ここで、上記アントラサイクリン化学療法薬が、ドキソルビシン、エピルビシン、およびダウノルビシンの群から選択される。
[31] 本発明はまた、実施形態[29]に記載の方法を提供し、ここで、上記アントラセンジオンが、ミトキサントロンである。
[32] 本発明はまた、実施形態[29]に記載の方法を提供し、ここで、上記両親媒性薬物が、親油性アミンである。
[33] 本発明はまた、実施形態[20]に記載の方法を提供し、ここで、上記ビンカアルカロイドが、ビンクリスチンおよびビンブラスチンの群から選択される。
[34] 本発明はまた、実施形態[1]〜[28]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記処方物が、抗腫瘍性抗生物質である。
[35] 本発明はまた、実施形態[1]〜[34]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記処方物が、カンプトセシンでもその類似体でもない。
[36] 本発明はまた、実施形態[1]〜[28]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記処方物が、アルキル化剤である。
[37] 本発明はまた、実施形態[36]に記載の方法を提供し、ここで、上記アルキル化剤が、シクロホスファミドおよび塩酸メクロレタミンの群から選択される。
[38] 本発明はまた、実施形態[1]〜[28]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記処方物が、プリン誘導体またはピリミジン誘導体である。
[39] 本発明はまた、実施形態[38]に記載の方法を提供し、ここで、上記プリン誘導体またはピリミジン誘導体が、5−フルオロウラシルである。
[40] 本発明はまた、実施形態[1]〜[39]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、工程(a)における温度が、約40℃〜約70℃である。
[41] 本発明はまた、実施形態[1]〜[40]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、工程(a)における温度が、約50℃〜約60℃である。
[42] 本発明はまた、実施形態[1]〜[41]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記溶液が、工程(b)において、約0℃〜約30℃の温度まで冷却される。
[43] 本発明はまた、実施形態[1]〜[42]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、工程(a)における溶液が、以下:
(i)上記リポソームおよび上記酸の水溶液を接触させること;
(ii)その溶液をホモジナイズすること;および
(iii)必要に応じて任意の外部酸を除去すること
を包含するプロセスによって調製される。
[44] 本発明はまた、実施形態[43]に記載の方法を提供し、ここで、上記外部酸が、工程(iii)において、その外部酸を濾過することによって除去される。
[45] 本発明はまた、実施形態[1]〜[44]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記弱塩基が、膜浸透性アミンである。
[46] 本発明はまた、実施形態[1]〜[45]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記弱塩基が、アンモニウム塩またはアルキルアミンである。
[47] 本発明はまた、実施形態[1]〜[46]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記弱塩基が、一価または多価対イオンを有するアンモニウム塩である。
[48] 本発明はまた、実施形態[1]〜[47]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記弱塩基が、硫酸アンモニウム、水酸化アンモニウム、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム、リン酸アンモニウム、クエン酸アンモニウム、コハク酸アンモニウム、アンモニウムラクトビオネート、炭酸アンモニウム、酒石酸アンモニウム、シュウ酸アンモニウム、およびこれらの組み合わせの群から選択される。
[49] 本発明はまた、実施形態[1]〜[47]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記弱塩基が、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、およびプロピルアミンの群から選択されるアルキルアミンである。
[50] 本発明はまた、実施形態[1]〜[49]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、工程(c)の間、または工程(c)の後に、充填されなかった処方物をすべて除去する工程をさらに包含する。
[51] 本発明はまた、実施形態[50]に記載の方法を提供し、ここで、上記充填されなかった薬物の除去工程は、その充填されなかった薬物を交流濾過または透析によって除去することを利用する。
[52] 本発明はまた、実施形態[1]〜[51]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、工程(c)の後、上記リポソームを脱水する工程をさらに包含する。
[53] 本発明はまた、実施形態[52]に記載の方法を提供し、ここで、上記脱水工程は、約1atm未満の圧力で行なわれる。
[54] 本発明はまた、実施形態[52]に記載の方法を提供し、ここで、上記脱水工程は、上記リポソームをあらかじめ凍結させることで行われる。
[55] 本発明はまた、実施形態[52]に記載の方法を提供し、ここで、上記脱水工程が、1つ以上の保護単糖類糖、1つ以上の保護二糖類糖、またはこれらの組み合わせの存在下で行われる。
[56] 本発明はまた、実施形態[55]に記載の方法を提供し、ここで、上記保護糖がトレハロース、ショ糖、マルトース、およびラクトースの群から選択される。
[57] 本発明はまた、実施形態[52]に記載の方法を提供し、ここで、上記脱水工程の後に、上記リポソームを再水和する工程をさらに包含する。
[58] 本発明はまた、実施形態[1]〜[57]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記リポソームが、単層小胞である。
[59] 本発明はまた、実施形態[1]〜[57]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記リポソームが、多層小胞である。
[60] 本発明はまた、実施形態[1]〜[59]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、約90重量%を超える上記処方物が、上記リポソーム中に捕捉される。
[61] 本発明はまた、実施形態[1]〜[60]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、工程(c)の後、上記リポソームが薬学的に受容可能なキャリアと接触する工程をさらに含む。
[62] 本発明はまた、実施形態[1]〜[61]のうちのいずれか1つに記載の方法を提供し、ここで、上記酸が、約20mM〜約60mMで存在する。
[63] 本発明はまた、薬学的組成物を調製するための方法を提供し、その方法は、以下:
(a)処方物のプロトン化形態が電荷を帯び、リポソームの膜を透過し得ず、そしてその処方物の非プロトン化形態が電荷を帯びず、リポソームの膜を透過し得る温度で、約60mMまでの酸の水溶液中でリポソーム溶液をその処方物と接触させる工程;
(b)その処方物の非プロトン化形態がリポソームの膜を透過し得ない温度まで、その溶液を冷却する工程;
(c)内部リポソームのpHを上昇させるのに有効な量で、その溶液を弱塩基と接触させて、内部がより低く/外部がより高いpH勾配を有する勾配充填されたリポソームを提供する工程;および
(d)そのリポソームを薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、薬学的組成物を提供する工程、
を包含する。
[64] 本発明はまた、実施形態[63]に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法を提供する。
[65] 本発明はまた、癌に苦しめられている哺乳動物を処置するための方法を提供し、その方法は、その哺乳動物に実施形態[63]に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで、その薬学的組成物は、抗腫瘍薬である。
[66] 本発明はまた、実施形態[65]に記載の方法を提供し、ここで、上記癌は、腫瘍、卵巣癌、肺小細胞癌(SCLC)、非肺小細胞癌(NSCLC)、白血病、肉腫、結腸直腸癌、頭部癌、頚部癌、または乳癌である。
[67] 本発明はまた、実施形態[65]に記載の方法を提供し、ここで、上記リポソーム処方物を介する上記抗腫瘍薬の投与は、遊離形態での抗腫瘍薬の投与に関連する毒性プロフィールよりも低い毒性プロフィールを有する。
[68] 本発明はまた、実施形態[67]に記載の方法を提供し、ここで、上記毒性は、胃腸毒性および累積的用量依存性不可逆性心筋症の群から選択される。
[69] 本発明はまた、実施形態[65]に記載の方法を提供し、ここで、上記抗腫瘍薬の投与は、発生率、重症度、またはこれらの組み合わせにおいて、遊離形態での抗腫瘍薬の投与に関連する望ましくない副作用よりも低い望ましくない副作用を有する。
[70] 本発明はまた、実施形態[69]に記載の方法を提供し、ここで、上記望ましくない副作用は、骨髄抑制、脱毛症、粘膜炎、悪心、嘔吐、および摂食障害の群から選択される。
[71] 以下:
(a)処方物のプロトン化形態が電荷を帯び、リポソームの膜を透過し得ず、そして該処方物の非プロトン化形態は荷電を帯びず、リポソームの膜を透過し得る温度で、約60mMまでの酸の水溶液中で、リポソーム溶液を該処方物と接触させる工程;
(b)該処方物の非プロトン化形態がリポソームの膜を透過し得ない温度まで、該溶液を冷却する工程;および
(c)内部リポソームのpH値を上昇させるのに有効な量で、該溶液を弱塩基と接触させて、内部が低く/外部がより高いpH勾配を有する勾配充填されたリポソームを提供する工程、
を包含するプロセスによって調製される、内部がより低く/外部がより高いpH勾配を有する勾配充填されたリポソーム。
I.V.投与でヌードマウス(NCr.nu/nu−マウス)に各処方物を投与し、続いてそれぞれの処方物の最大耐量(MTD)を判定した。一般に、投与群当たり2匹のマウスにより、MTDが判明するまでの範囲の投与が与えられた。MTDの評価は、体重、死亡率、行動の変化、および/または剖検における徴候の評価によって決定された。実験の一般的な期間では、週2回の体重測定と共に4週間マウスの観察を行う。
ヌードマウスに、MaTuまたはMT−3ヒト乳癌細胞を皮下に移植し、続いて処方物および生理食塩対照群による処置を行った。処置は腫瘍移植後10日目より開始し、それぞれの薬物のMTDで3日連続して一日1回以上投薬する動物より構成された。腫瘍移植後、約34日後に試験を終了するまでの試験期間中、いくつかの時点で腫瘍容積を測定した。それぞれの試験物質について、相対腫瘍容積中央値(試験の10日目に計測された腫瘍のサイズに関連したそれぞれの個体の腫瘍サイズ測定値)をプロットした。ビノレルビンを含む処方物における代表的なデータを図1に示す。
多様なモル比の水素化ダイズホスファチジルコリン(HSPC)、コレステロール(コレステロール)、およびジステアロイルホスファチジルグリセロール(DSPG)を含む多様なリン脂質を含む噴霧乾燥された脂質粉末を調製した。試験された脂質比率は、HSPC:コレステロール:DSPGa)2:1:0、b)2:1:0.1である。
全ての脂質成分を秤量し、最終脂質濃度が約200mg/mlとなるように、丸底フラスコ中でクロロホルム:メタノール1:1(v/v)の溶媒を脂質粉末に加えた。続いて、計画されたパラメータ設定でYAMATO GB−21噴霧乾燥機を使用し、脂質溶液を噴霧乾燥させ、脂質粉末を形成させた。減圧下で3〜5日間トレードライヤーに脂質を放置し、脂質粉末中の残留溶媒を除去した。
必要な薬物を秤量し、注射用蒸留水(WFI)の中に溶解した。通常薬物ストック溶液の濃度は約20mg/mlである。ビノレルビン(NAV)、エピルビシン(EPR)、ミトキサントロン(MITO)、ビンクリスチン(VCR)、およびドキソルビシン(DOXO)のストック溶液を調製した。
あらかじめ決定された濃度に基づいて、対イオン粉末を秤量し、WFI中に溶解した。必要に応じ、対イオン溶液の最終pH値を設計されたpH値に調整した。以下の対イオンの溶液を調製した。クエン酸(CA)、硫酸アンモニウム(NH4)2S04)、クエン酸トリアンモニウム(NH4)3クエン酸塩)、およびラクトビオン酸(LBA)。
脂質フィルムまたは脂質粉末を秤量し、実験計画に依存して100mg/mlから150mg/mlの間の脂質濃度で、所望の対イオン溶液と水和させた。溶液が半透明になるまで、水和溶液をプローブ超音波処理にかけた。超音波処理の一般的な温度は65℃であり、一般な超音波処理時間は15〜20分である。超音波処理の終了後、リポソームを以下の洗浄プロセスのうちの1つにより処理した。a)リポソームを室温まで冷却し、9%ショ糖による緩衝液交換のためのセファデックスG−50カラムに透明な溶液を加えた。あるいは、b)超音波処理の完了後、直ちにリポソーム溶液を同じ対イオン溶液で1〜3倍に希釈し、続いてこの希釈液を9%ショ糖による洗浄/緩衝液交換のための限外濾過(U.F.)に提供した。リポソームの最終脂質濃度は、U.F.プロセスを通じて約50mg/mlに維持された。
脂質粉末を秤量し、50mg/ml〜75mg/mlの間の脂質濃度の所望の対イオン溶液で水和させた。10,000PSI、約55℃でニロホモジナイザを使用して、溶液が半透明になるまで水和溶液を均質化させた。一般的な均質化プロセスは約10パスを採用した。均質化終了後、リポソーム溶液は9%ショ糖による洗浄/緩衝液交換のための限外濾過を行った。
適切な量の空のリポソームを測定し、この空のリポソームに計算量の薬物ストック溶液を加えた。一般的な初期薬物対脂質比は重量比で20:1であった。続いて、システムを55℃でインキュベートし、水酸化ナトリウムを使用してシステムのpH値を所望のpH値、一般にpH5.8〜pH6.5に調整した。システムは、20〜30分間の充填/インキュベート時間が一般に与えられた。続いて、薬物充填後リポソームをカラム分離またはU.F.プロセスを通し、9%ショ糖または(失活用)設計された緩衝液による緩衝液交換を行い、さらに未充填の遊離の薬物を除去した。酢酸セルロース0.22ミクロンのフィルタにより、このリポソームを室温で濾過した。
NAVストック溶液は約36mg/mlであった。空のリポソームの脂質濃度は33.2mg/mlであった。適切な量の空のリポソームを測定した。薬物ストック溶液の計算量を空のリポソームに加えた。また薬物対脂質比は重量比で20:1であった。続いてシステムを55℃でインキュベートし、水酸化ナトリウムを使用してシステムのpHを6.0に調整した。薬物充填のためにシステムを55℃で20分間インキュベートした。続いて、薬物充填後リポソームを洗浄プロセスに通し、9%のショ糖による緩衝液交換によって任意の未充填の遊離の薬物を除去した。失活を行う場合は、緩衝液交換のための溶液が設計された失活溶液となる。酢酸セルロース0.22ミクロンフィルターで室温でリポソームを濾過した。リポソームの評価結果を下表に示す。試験Aによる効力試験の結果を図1に示す。リポソーム処方物の1回量は、遊離薬物(市販製品ナベルビン)の等毒性投与量と比較して、有意に効力が改善された。試験BによるMTDも遊離薬物に対してリポソーム中では増加した(xxmg/kgからyymg/kgまで)。
MITOストック溶液は約20mg/mlであった。空のリポソームの脂質濃度は50mg/mlであった。適切な量の空のリポソームを測定した。薬物ストック溶液の計算量を空のリポソームに加えた。また薬物対脂質比は重量比で20:1であった。システムを55℃でインキュベートし、水酸化ナトリウムを使用してシステムのpHを8.0に調整した。薬物充填のためにシステムを55℃で20分間インキュベートした。続いて、薬物充填後リポソームを洗浄プロセスに通し、9%のショ糖による緩衝液交換によって任意の未充填の遊離の薬物を除去した。失活を行う場合は、緩衝液交換のための溶液が設計された失活溶液となる。酢酸セルロース0.22ミクロンフィルターで室温でリポソームを濾過した。リポソームの評価の結果を下表に示す。
EPRストック溶液は約20mg/mlであった。空のリポソームの脂質濃度は50mg/mlであった。適切な量の空のリポソームを測定した。薬物ストック溶液の計算量を空のリポソームに加えた。また薬物対脂質比は重量比で20:1であった。システムを55℃でインキュベートし、水酸化ナトリウムを使用してシステムのpHを6.0に調整した。薬物充填のためにシステムを55℃で20分間インキュベートした。続いて、薬物充填後リポソームを洗浄プロセスに通し、9%のショ糖による緩衝液交換によって任意の未充填の遊離の薬物を除去した。失活を行う場合は、緩衝液交換のための溶液が設計された失活溶液となる。酢酸セルロース0.22ミクロンフィルターで室温でリポソームを濾過した。リポソームの評価の結果を下表に示す。
(i)注射液1(1mg/ml) mg/ml
「治療薬」 1.0
フォスファチジルコリン 40
コレステロール 10
ショ糖 90
0.1N 水酸化ナトリウム溶液
(7.0−7.5にpHを調整) q.s.
注射用蒸留水 q.s.1ml添加
(ii)注射液2(10mg/ml) mg/ml
「治療薬」 10
フォスファチジルコリン 60
コレステロール 15
陰イオン性リン脂質 3
0.1N 水酸化ナトリウム溶液
(7.0−7.5にpHを調整) q.s.
注射用蒸留水 q.s.1ml添加
。
Claims (64)
- 勾配充填されたリポソームを形成する方法であって、該方法は、以下:
(a)製剤のプロトン化形態が電荷を帯び、リポソームの膜を透過し得ず、そして該製剤の非プロトン化形態が電荷を帯びず、該リポソームの膜を透過し得る温度で、リポソーム溶液を製剤と接触させる工程であって、該リポソームが、60mMまでの酸の水溶液を含み、該製剤が、アントラサイクリン化学療法剤、アントラセンジオン、両親媒性薬物およびビンカアルカロイドからなる群より選択される、工程;
(b)該溶液のpHを5.0以上に上昇させることによって、該リポソームに該製剤を積極的に充填する工程;
(c)該製剤の非プロトン化形態が該リポソームの膜を透過し得ない温度まで、該溶液を冷却する工程;および
(d)該冷却する工程が完了した後に、内部リポソームのpHを上昇させるのに有効な量で、溶液を膜浸透性弱塩基と接触させて、勾配充填されたリポソームを提供する工程、を包含する、方法。 - 前記リポソームが、ホスファチジルコリンを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記リポソームが、ジステアロイルホスファチジルコリン、水素化ダイズホスファチジルコリン、水素化卵ホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、およびジエライドイルホスファチジルコリンの群から選択されるホスファチジルコリンを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記リポソームが、コレステロールをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記リポソームが、ホスファチジルグリセロールをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記リポソームが、非ホスファチジル脂質をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記非ホスファチジル脂質が、スフィンゴミエリンを含む、請求項6に記載の方法。
- 前記リポソームが、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジラウリルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、およびジステアロイルホスファチジルグリセロールの群から選択されるホスファチジルグリセロールをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記リポソームがホスファチジルコリンを含み、さらにコレステロールを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記リポソームが、ホスファチジルコリンを含み、さらにコレステロールを含み、該コレステロールに対する該ホスファチジルコリンのモル比が、1:0.01〜1:1である、請求項1に記載の方法。
- 前記リポソームが、ホスファチジルコリンを含み、さらにコレステロールを含み、該コレステロールに対する該ホスファチジルコリンのモル比が、1.5:1.0〜3.0:1.0である、請求項1に記載の方法。
- 前記リポソームが単層であり、100nm未満の粒径を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記製剤に対する前記リポソームの重量比が、200:1までである、請求項1に記載の方法。
- 前記製剤に対する前記リポソームの重量比が、1:1〜100:1である、請求項1に記載の方法。
- 前記製剤に対する前記リポソームの重量比が、1:1〜50:1である、請求項1に記載の方法。
- 前記酸が、1×10−2未満の酸解離定数を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記酸が、1×10−4未満の酸解離定数を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記酸が、1×10−5未満の酸解離定数を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記酸が、前記リポソームに対して1×10−4cm/秒よりも大きな透過係数を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記酸が、ギ酸、酢酸、プロパン酸、酪酸、ペンタン酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、安息香酸、アコニット酸、ベラトルム酸、リン酸、硫酸、およびこれらの組み合わせの群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記酸がクエン酸である、請求項1に記載の方法。
- 50mMまでの酸が使用される、請求項1に記載の方法。
- 水性媒体中に溶解された場合、前記製剤は荷電状態で存在する、請求項1に記載の方法。
- 前記製剤が、プロトン化され得る少なくとも1つの非環式もしくは環状アミノ基を含む有機化合物である、請求項1に記載の方法。
- 前記製剤が、少なくとも1つの一級アミン基、少なくとも1つの二級アミン基、少なくとも1つの三級アミン基、少なくとも1つの4級アミン基、またはこれらの任意の組み合わせを含む有機化合物である、請求項1に記載の方法。
- 前記製剤が、抗腫瘍薬である、請求項1に記載の方法。
- 前記製剤が、2つ以上の抗腫瘍薬の組み合わせである、請求項1に記載の方法。
- 前記製剤が、イオン化塩基性抗腫瘍薬である、請求項1に記載の方法。
- 前記アントラサイクリン化学療法薬が、ドキソルビシン、エピルビシン、およびダウノルビシンの群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記アントラセンジオンが、ミトキサントロンである、請求項1に記載の方法。
- 前記両親媒性薬物が、親油性アミンである、請求項1に記載の方法。
- 前記ビンカアルカロイドが、ビンクリスチンおよびビンブラスチンの群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 工程(a)における温度が、40℃〜70℃である、請求項1に記載の方法。
- 工程(a)における温度が、50℃〜60℃である、請求項1に記載の方法。
- 工程(a)における溶液が、以下:
(i)前記リポソームおよび前記酸の水溶液を接触させること;および
(ii)該溶液をホモジナイズすること
を包含するプロセスによって調製される、請求項1に記載の方法。 - (iii)任意の外部酸を除去することをさらに包含する、請求項35に記載の方法。
- 前記外部酸が、工程(iii)において、該外部酸を濾過することによって除去される、請求項36に記載の方法。
- 前記膜浸透性弱塩基が、膜浸透性アミンである、請求項1に記載の方法。
- 前記膜浸透性弱塩基が、アンモニウム塩またはアルキルアミンである、請求項1に記載の方法。
- 前記膜浸透性弱塩基が、一価または多価対イオンを有するアンモニウム塩である、請求項1に記載の方法。
- 前記膜浸透性弱塩基が、硫酸アンモニウム、水酸化アンモニウム、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム、リン酸アンモニウム、クエン酸アンモニウム、コハク酸アンモニウム、アンモニウムラクトビオネート、炭酸アンモニウム、酒石酸アンモニウム、シュウ酸アンモニウム、およびこれらの組み合わせの群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記膜浸透性弱塩基が、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、およびプロピルアミンの群から選択されるアルキルアミンである、請求項1に記載の方法。
- 工程(c)の間、または工程(c)の後に、充填されなかった製剤をすべて除去する工程をさらに包含する、請求項1に記載の方法。
- 前記充填されなかった薬物の除去工程は、該充填されなかった薬物を交流濾過または透析によって除去することを利用する、請求項43に記載の方法。
- 工程(c)の後、前記リポソームを脱水する工程をさらに包含する、請求項1に記載の方法。
- 前記脱水工程は、1atm未満の圧力で行なわれる、請求項45に記載の方法。
- 前記脱水工程は、前記リポソームをあらかじめ凍結させることで行われる、請求項45に記載の方法。
- 前記脱水工程が、1つ以上の保護単糖類糖、1つ以上の保護二糖類糖、またはこれらの組み合わせの存在下で行われる、請求項45に記載の方法。
- 前記保護糖がトレハロース、ショ糖、マルトース、およびラクトースの群から選択される、請求項48に記載の方法。
- 前記脱水工程の後に、前記リポソームを再水和する工程をさらに包含する、請求項45に記載の方法。
- 前記リポソームが、単層小胞である、請求項1に記載の方法。
- 前記リポソームが、多層小胞である、請求項1に記載の方法。
- 前記製剤の総重量の90重量%を超える量が、前記リポソーム中に捕捉される、請求項1に記載の方法。
- 工程(c)の後、前記リポソームを薬学的に受容可能なキャリアと接触させる工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記酸が、20mM〜60mMで存在する、請求項1に記載の方法。
- 薬学的組成物を調製するための方法であって、以下:
(a)製剤のプロトン化形態が電荷を帯び、リポソームの膜を透過し得ず、そして該製剤の非プロトン化形態が電荷を帯びず、リポソームの膜を透過し得る温度で、リポソーム溶液を該製剤と接触させる工程であって、該リポソームが、60mMまでの酸の水溶液を含み、該製剤が、アントラサイクリン化学療法剤、アントラセンジオン、両親媒性薬物およびビンカアルカロイドからなる群より選択される、工程;
(b)該溶液のpHを5.0以上に上昇させることによって、該リポソームに該製剤を積極的に充填する工程;
(c)該製剤の非プロトン化形態がリポソームの膜を透過し得ない温度まで、該溶液を冷却する工程;
(d)該冷却する工程が完了した後に、内部リポソームのpHを上昇させるのに有効な量で、該溶液を膜浸透性弱塩基と接触させて、勾配充填されたリポソームを提供する工程;および
(e)該リポソームを薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、薬学的組成物を提供する工程、
を包含する、方法。 - 請求項56に記載の方法によって調製され、そして哺乳動物に投与される、薬学的組成物。
- 癌に苦しめられている哺乳動物を処置するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、請求項56に記載の方法によって調製され、そして該哺乳動物に投与され、ここで、前記製剤は、抗腫瘍薬である、薬学的組成物。
- 前記癌は、腫瘍、卵巣癌、肺小細胞癌(SCLC)、非肺小細胞癌(NSCLC)、白血病、肉腫、結腸直腸癌、頭部癌、頚部癌、または乳癌である、請求項58に記載の組成物。
- 前記リポソーム処方物を介する前記抗腫瘍薬の投与は、遊離形態での抗腫瘍薬の投与に関連する毒性プロフィールよりも低い毒性プロフィールを有する、請求項58に記載の組成物。
- 前記毒性は、胃腸毒性および累積的用量依存性不可逆性心筋症の群から選択される、請求項60に記載の組成物。
- 前記抗腫瘍薬の投与は、発生率、重症度、またはこれらの組み合わせにおいて、遊離形態での抗腫瘍薬の投与に関連する望ましくない副作用よりも低い望ましくない副作用を有する、請求項58に記載の組成物。
- 前記望ましくない副作用は、骨髄抑制、脱毛症、粘膜炎、悪心、嘔吐、および摂食障害の群から選択される、請求項62に記載の組成物。
- 以下:
(a)製剤のプロトン化形態が電荷を帯び、リポソームの膜を透過し得ず、そして該製剤の非プロトン化形態は荷電を帯びず、リポソームの膜を透過し得る温度で、リポソーム溶液を該製剤と接触させる工程であって、該リポソームが、60mMまでの酸の水溶液を含み、該製剤が、アントラサイクリン化学療法剤、アントラセンジオン、両親媒性薬物およびビンカアルカロイドからなる群より選択される、工程;
(b)該溶液のpHを5.0以上に上昇させることによって、該リポソームに該製剤を積極的に充填する工程;
(c)該製剤の非プロトン化形態がリポソームの膜を透過し得ない温度まで、該溶液を冷却する工程;および
(d)該冷却する工程が完了した後に、内部リポソームのpH値を上昇させるのに有効な量で、該溶液を膜浸透性弱塩基と接触させて、勾配充填されたリポソームを提供する工程、
を包含するプロセスによって調製される、勾配充填されたリポソーム。
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