CN100377704C - 脂质体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种含有含有包封于脂质体内的疏脂性治疗剂的制剂，它能改善药效和/或降低毒性。

Description

脂质体制剂
发明优先权
本申请要求2002年11月26日申请的申请号为US60/429,122的美国临时申请的优先权。
发明背景
脂质体是一种由磷脂和胆固醇组成的亚微球形囊泡，它围绕着含水核形成一疏水性双层。
已经在多种治疗剂中使用过这些结构，而且部分基于其自身的疏水性(双层包载)或亲水性(在含水隔室包载)使得药物被包载在脂质体中。
通常地，将药物包封于脂质体内能改变生物分布类型和药物的药物动力学。在某些情况下，已经发现脂质体包封可降低毒性。尤其是，已经对所谓的长循环脂质体制剂进行了广泛的研究，它可避开通过吞噬细胞系统的器官吸收，而主要在肝和脾吸收。这种长循环脂质体可包含一种可变的水溶性的聚合物链表面包衣，它防止脂质体和在脂质体吸收中起作用的血浆组分之间的相互作用，或者这些脂质体可被制成不具有这种包衣而是饱和的、长链的磷脂和胆固醇。
三十多年来顺铂已经被广泛用于治疗许多实体肿瘤并且在治疗癌症中继续扮演着重要的角色。虽然这种化合物是有效的抗肿瘤药剂，但由于其严重的蓄积肾毒性、神经毒性、骨髓抑制毒性和耳毒性，它的用途已经受到了限制。
已经对长循环(如聚乙二醇化的(pegylated))脂质体中的顺铂(SPI-077)的药物动力学、组织分布和疗效作了研究(参见，M.S.Newman et al.，Cancer Chemother Pharmacol，1999，43，524；S.Bandak et al.，Anti-Cancer Drugs，1999，10，911-920；M.D.DeMario et al.，Proceedings of ASCO，1998，17，883；P.K.Working et al.，Toxicological Sciences，1998，46，155-165；J.M.Terwogt et al.，Cancer Chemother Pharmacol，2002，49，201-210；C.T.Colbern et al.，Journal of Inorganic Biochemistry，1999，77，117-120 and G.J.Veal et al.，British Journal of Cancer，2001，84，1029-1035)。对聚乙二醇包衣脂质体(Peg-coated)的多柔比星的抗肿瘤活性也进行了研究(R-L Hong，Clinical CancerResearch，1999，5，3645-3652)。
Alza公司(如今是Johnson & Johnson)开发了SPI-077，它是一种脂质体顺铂，已经通过了I-II期临床实验。SPI-077候选品制成PEG-包衣的长循环脂质体，导致最低限度地从脂质体中释放出游离的药物，从而避免了游离药物通常的肾清除机制。SPI-077的副作用特征明显好于游离药物，然而在一些有限的人体实验中也发现SPI-077具有较低的效能，显然已经放弃了对那些脂质体制剂的进一步研究。
虽然已发现包封于长循环聚乙二醇脂质体降低了某种具体治疗剂的毒性，但并未发现这种包封对改善大范围治疗剂的功效均有效。例如，在一份报道中发现实际上聚乙二醇(pegylated)脂质体包封的顺铂对头和颈的鳞状癌没有活性(参见K.J.Harrington et al.，Analsof Oncology，2001，12，493-496)。这种普遍性成功的缺乏源于不能适当平衡提高的脂质体循环寿命与具体药物释放曲线的关系。因此，虽然研究人员已经成功地增加了包封于聚乙二醇脂质体药物的循环寿命，其有利于促进在肿瘤生长点的脂质体的蓄积，但他们不能从用作某种治疗剂的这些脂质体获得可接受的药物释放。因此，已经发现包封于这类聚乙二醇脂质体的药物相对于相应的非包封的药物通常表现出相似的或减弱的临床活性。
已经对脂质体传递到疾病部位和两性并可梯度装填的抗肿瘤剂米托蒽醌的脂质体(DMPC/胆固醇)包封制剂的药物释放之间的平衡进行了研究(H.J.Lim et al.，The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，1997，281，566-573)。在BDF1小鼠模型中发现这种脂质体制剂能改善化合物抗肿瘤的活性。还研究了programmable fusogenic囊泡中的米托蒽醌的抗肿瘤作用(G.Adlakha-Hutcheon et al.，Nature Biotechnology，1999，17，775-779)。相比其它三种脂质体制剂它的抗肿瘤活性得到了提高。
尽管人们已经对长循环脂质体进行过广泛的研究，仍然需要通常能用于改善治疗指数和治疗剂活性的脂质体制剂。虽然已经报道过某种具体的两亲药剂米托蒽醌脂质体制剂能提高抗癌活性，但并没有任何脂质体体系已经被证实能普遍用于改善治疗指数和非两亲治疗剂的活性。
发明概述
本申请人发现在脂质体内包封疏脂性治疗剂能获得有益的治疗效果，它能将药剂消除半衰期增加到至少和游离药物的值一样大，但小于通常通过长循环获得的值(例如pegylated脂质体)。这种脂质体体系对于改善治疗指数和/或疏脂性治疗剂的活性是有用的。因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种包含包封在脂质体内的疏脂性治疗剂的制剂，其中1)当作为制剂的一部分对动物给药时，治疗剂的消除半衰期至少与当不存在脂质体对相同动物给药时治疗剂的消除半衰期一样长，和其中2)当作为制剂的一部分对大鼠给药时，治疗剂的消除半衰期小于大约14小时。
与游离的药物具有相同消除半衰期的脂质体制剂仍然可以在组织分布或降低分布体积上给出有益的变化。在后一情况中，甚至对于相同的消除半衰期，可以获得相对于游离药物提高的曲线下的面积(AUC)。
本发明还提供一种改善治疗剂功效的方法，包括在脂质体中包封药剂，其中1)当作为制剂的一部分对动物给药时，治疗剂的消除半衰期至少与当不存在脂质体对相同动物给药时的治疗剂的消除半衰期一样长，和其中2)当作为制剂的一部分对大鼠给药时，治疗剂的消除半衰期小于大约14小时。
本发明还提供一种在动物中产生抗癌(例如抗肿瘤剂)作用的方法，包括对动物施用有效量的本发明制剂，其中治疗剂为抗癌剂。
本发明还提供一种在动物中产生抗生素作用的方法，包括给动物施用有效量的本发明制剂，其中的治疗剂为抗生素。
本发明还提供了一种用于医药治疗的本发明制剂。
本发明还提供本发明制剂的用途，其中治疗剂是一种抗癌化合物以制备用于在哺乳动物中产生抗癌作用的药物。
本发明还提供了本发明制剂的用途，其中的治疗剂是一种抗生素以制备用于在哺乳动物中产生抗生素作用的药物。
本发明还提供一种药物组合物，其中含有与药学上可接受的稀释剂或载体结合的本发明制剂。
本发明还提供了在本发明中所公开的用于制备本发明制剂的方法和中间体。
附图简要说明
图1显示了在下面实验C中使用顺铂脂质体制剂的小鼠存活数据。
图2显示了在下面的实验B中顺铂脂质体的最大耐受剂量。
图3显示了在下面的实验C中脂质体顺铂和游离顺铂的药效。
图4显示了在下面的实验A中顺铂脂质体制剂的血浆水平。
图5-7显示了在下面的实验A中阿米卡星(amikacin)脂质体制剂的血浆水平。
图8显示了在下面的实验A中万古霉素(vancomycin)脂质体制剂的血浆水平。
图9显示了在下面的实验D中脂质体顺铂(在MTD下给药)对小鼠中人乳腺肿瘤MaTu生长的作用。
发明详述
脂质体包含一种含有形成脂质的脂质体的脂质层。通常，脂质包括至少一种磷脂酰胆碱，它提供脂质体主要的包装/包载/结构要素。通常地，磷脂酰胆碱主要包括C16或更长的脂肪酸链。链的长度保证了脂质体结构、完整性和稳定性。任选地，脂肪酸链之一具有至少一个双键。
本文所用到的术语“磷脂酰胆碱”包括Soy PC、Egg PC、二反式油酰磷脂酰胆碱(DEPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、1-棕榈酰-2-油酰磷脂酰胆碱(POPC)、二山嵛酰磷脂酰胆碱(DBPC)和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)。
本文所使用的术语“Soy-PC”是指包括各种单-、二-、三-不饱和及饱和脂肪酸的磷脂酰胆碱组分。通常Soy-PC包括以大约12重量％-33重量％的量存在的棕榈酸；以大约3重量％-8重量％的量存在的硬脂酸；以大约4重量％-22重量％的量存在的油酸；以大约60重量％-66重量％的量存在的亚油酸；和以大约5重量％-8重量％的量存在的亚麻酸。
本文所使用的术语“Egg-PC”是指磷脂酰胆碱组分，其包括但不限于各种饱和及不饱和的脂肪酸。通常Egg-PC含有棕榈酸的量大约为34重量％；硬脂酸的量大约为10重量％；油酸的量大约为31重量％；并且亚油酸的量大约为18重量％。
胆固醇通常提供脂质体的稳定性。通常磷脂酰胆碱与胆固醇的摩尔比率大约为0.5∶1到大约4∶1。优选的是，磷脂酰胆碱与胆固醇的摩尔比率约为1∶1到大约2∶1。更优选的是，磷脂酰胆碱与胆固醇的摩尔比率约为2∶1。
本文所使用的术语“总脂质”包括磷脂酰胆碱和任何存在的阴离子磷脂。
所述脂质体还可含有用以维持动物血清等渗性的生理学可接受的盐。可使用任意能实现动物血清等渗性的药学上可接受的盐，例如NaCl。
在具体的实施方案中，所述脂质体不是聚乙二醇化的。
脂质体的制备
本发明的脂质体含有磷脂和胆固醇脂质层。通常，磷脂与胆固醇的比率为足以形成当在对动物给药不会溶解或碎裂的脂质体。磷脂和胆固醇能在适宜的溶剂或混和溶剂中溶解。经过合适的时间量后，通过真空干燥和/或喷雾干燥除去溶剂。所得的固体物质可存放或立即使用。
随后，在适当温度下使所得固体物质在含适当浓度治疗剂的水溶液中进行水合，从而得到多层脂质体(multilameller vesicles)(MLV)。含有MLV的溶液能通过均化作用降低尺寸从而形成小单层脂质体(Small Unilamellar Vesicles)(SUV)，使药物被动地被包载在形成的SUV内部。所得的脂质体溶液可进行纯化除去未包封治疗剂，例如通过色谱法或过滤，然后过滤以供使用。
阴离子磷脂
可使用阴离子磷脂并且通常对脂质体能提供库仑特性。这能在贮存时有助于稳定体系，并且能防止融合或聚集或结絮；它还能促进或能够进行冷冻干燥。本发明制剂中特别有用的是磷脂酸中的磷脂、磷脂酰甘油和磷脂酰丝氨酸类(PA、PG和PS)。阴离子磷脂通常主要含有C16或更长的脂肪酸链。
在一个实施方案中，阴离子磷脂选自于Egg-PG(卵-磷脂酰甘油)、Soy-PG(大豆-磷脂酰甘油)、DSPG(二反式油酰-磷脂酰甘油)、DPPG(二棕榈酰磷脂酰甘油)、DEPG(二反式油酰磷脂酰甘油)、DOPG(二油酰磷脂酰甘油)、DSPA(二硬脂酰磷脂酸)、DPPA(二棕榈酰磷脂酸)、DEPA(二反式油酰磷脂酸)、DOPA(二油酰磷脂酸)、DSPS(二硬脂酰磷脂酰丝氨酸)、DPPS(二棕榈酰磷脂酰丝氨酸)、DEPS(二反式油酰磷脂酰丝氨酸)和DOPS(二油酰磷脂酰丝氨酸)以及它们的混合物。
阴离子磷脂的另一个实施方案是DSPG。
治疗剂
许多高效而又有用的药剂存在具有较差最优药物动力学和/或生物分布的缺陷。于是，这些药物的治疗用途受到了限制。通过修饰药物动力学或生物分布，本发明的脂质体分散体系能用于改善药物的功效或毒性或两方面都得到改善、或改善药物的给药方案。本文所使用的术语治疗剂包括诊断剂。
术语“疏脂性治疗剂”包括具有足够水溶性的化合物，从而通过被动包封获得有用水平的装填量，而且一旦装填显然是不可渗透的。术语排斥试剂是指它们都是两亲性的并且被有效梯度地载入脂质体。因此，本发明制剂通常是通过被动脂质体装填来制备的。
术语治疗剂包括但不局限于：止痛剂、麻醉剂、抗痤疮剂、抗生素、抗细菌剂、抗癌剂、抗胆碱能药、抗凝血剂、抗运动障碍剂、抗吐剂、抗纤维化剂、抗真菌剂、抗青光眼剂、抗炎剂、抗肿瘤剂、抗骨质疏松症剂、抗变形性骨炎剂、抗帕金森剂、抗孢子剂(antisporatic)、退热剂、防腐药、抗血栓形成剂、抗病毒剂、钙调节剂、角质软化剂或致硬化剂。
在一个实施方案中，本发明治疗剂是抗癌剂、抗生素(例如氨基苷或糖肽)、核苷、核苷酸、DNA、RNA、蛋白质或肽。在另一个实施方案中，本发明治疗剂是抗肿瘤剂。在另一个实施方案中，所述治疗剂是顺铂、顺铂衍生物、阿米卡星(amikacin)或万古霉素(vancomycin)。
顺铂衍生物
在一个实施方案中，所述治疗剂可以是天然的顺铂，在另一个实施方案中，所述治疗剂可以是顺铂衍生物，优选的是亲水性的顺铂衍生物。
这里天然顺铂又称顺铂是一种含有被两个氯原子和两个氨分子以顺式位置围绕的中心铂原子的重金属络合物。它是一种分子量为300.1的黄色粉末。室温下它溶解于水中或1mg/ml的盐水中，并具有207℃的熔点。
顺铂中的氯原子容易被亲核试剂进行化学置换反应，亲核试剂例如水或巯基。在水介质中，水分子是潜在的配体，它可替换氯原子以形成一羟基一氯顺式二胺铂(II)。
所述药物可配制成每毫升水含1mg顺铂和9mgNaCl的无菌溶液，并以这种形式以大约20-120mg/m2的剂量静脉内给药用于肿瘤治疗。所述药物可单独给药或与其它化学治疗剂联合给药，可进行一次性推注或在几个小时内缓慢输注。
顺铂能作为单一药剂给药，例如每4周一次以100mg/m2的剂量进行静脉给药，或连续5天以每天20mg/m2顺铂的剂量进行快速静脉输注并以4周的时间间隔重复。
当作为有效的单一药剂时，顺铂常常与其它药剂联合给药，包括长春碱(vinblastine)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素(actinomycin)、阿霉素(adriamycin)、强的松(prednisone)、长春新碱(vincristine)及其它。例如，可以24小时输注进行60mg/m2顺铂和60mg/m2阿霉素的给药来治疗卵巢癌。
本发明的另一个实施方案中，在脂质体内部被包载的顺铂化合物是顺铂衍生物。已经合成了许多顺铂的衍生物。这些类似物包括卡铂(carboplatin)、奥马铂、奥沙利铂(oxaliplatin)、DWA2114R((-)-(R)-2-氨基甲基吡咯烷(1，1-环丁烷二羧酸合(dicarboxylato))铂)、折尼铂、恩洛铂、洛铂、CI-973(SP-4-3(R)-1，1-环丁烷-二羧酸合(2-)-(2-甲基-1，4-丁二胺-N，N′)铂)、254-S萘达铂和JM-216(双-乙酸-氨合-二氯-环己胺-铂(IV)。已知这些顺铂类似物例如螺铂(spiroplatin)的毒性比天然顺铂更大。尽管具有更大毒性的类似物以游离形式进行静脉给药是不期望的，但这种类似物可以脂质体包载的形式使用，其可降低药物的毒性。
对本发明的目的来说，优选使用的是具有一些水溶性的类似物例如卡铂、异丙铂(iproplatin)及其它，以使药物主要被包载在脂质体的内部的含水隔室中。
在本发明的一个实施方案中，顺铂类似物是卡铂，(1，1-环丁烷-二羧基-二胺铂)，它在4-座标面铂络合物中含有机配体。
相对量
本发明的一个实施方案中，相对于磷脂酰胆碱基于脂质的分散体含有0.05-60％摩尔的阴离子磷脂。
在一个实施方案中，总脂质(磷脂酰胆碱+阴离子磷脂)与治疗剂的重量比大于1∶1。
在另一个实施方案中，总脂质(磷脂酰胆碱+阴离子磷脂)与治疗剂的重量比大于5∶1。
在另一个实施方案中，总脂质(磷脂酰胆碱+阴离子磷脂)与治疗剂的重量比大于10∶1。
在另一个实施方案中，总脂质(磷脂酰胆碱+阴离子磷脂)与治疗剂的重量比大于20∶1。
在一个实施方案中，本发明提供一种在脂质体内含有疏脂性治疗剂的制剂，所述脂质体含有的HSPC∶胆固醇∶DSPG的比率大约为4∶1∶0.1。
在另一个实施方案中，本发明提供一种在脂质体内含有疏脂性治疗剂的制剂，所述脂质体含有的DEPC∶胆固醇的比率大约为2∶1。
在另一个实施方案中，本发明提供一种在脂质体内含有疏脂性治疗剂的制剂，所述脂质体含有的DEPC∶胆固醇∶DSPG的比率大约为2∶1∶0.1。
在另一个实施方案中，本发明提供一种在脂质体内含有疏脂性治疗剂的制剂，所述脂质体含有的DOPC∶胆固醇的比率大约为2∶1。
在另一个具体的实施方案中，本发明提供一种在脂质体内含有疏脂性治疗剂的制剂，其中含有DMPC∶胆固醇∶DSPG的比率大约为2∶1∶0.1。
制剂
本发明制剂能以适合选择的给药途径的各种剂型对哺乳动物宿主、例如人给药。例如，它们能被配制以非肠道给药。而且，基于脂质的分散体能被配制通过输注或注射皮下、肌内、静脉内或腹膜内给药。这些制剂可同时含有适当数量的防止微生物生长的防腐剂、缓冲剂或抗氧化剂。
能通过比较它们的体外活性和在动物模型中的体内活性来决定本发明制剂的有效剂量。对本领域技术人员而言根据在小鼠及其它动物的有效剂量外推至人类的方法是已知的，例如参见美国专利US.Pat.No.4,938,949。
通常，本发明单元剂型治疗剂的浓度大约为组合物的0.5-50重量％，优选约为组合物的2-20重量％。
用于治疗中所需治疗剂的量将依据具体的药剂以及给药途径、治疗的自然条件、年龄和病人的状况而变化；所需要的量最终决定于出诊医生或临床医生。
所需要制剂的量可方便地一次给药或以适宜的间隔时间分开给药，例如每天两次、三次、四或更多次给予分剂量。可进一步将服药的次数细分，例如分成多次不连续的宽松地间隔给药。
在具体实施方案中，本发明提供了一种包含包封在脂质体内的疏脂性治疗剂的制剂，其中1)当作为制剂的一部分对动物给药时，治疗剂的消除半衰期至少大约是当不存在脂质体对相同动物给药时治疗剂的消除半衰期的1.5倍，和其中2)当作为制剂的一部分对大鼠给药时，治疗剂的消除半衰期小于大约14小时。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含包封在脂质体内的疏脂性治疗剂的制剂，其中1)当作为制剂的一部分对动物给药时，治疗剂的消除半衰期至少大约是当不存在脂质体对相同动物给药时治疗剂的消除半衰期的2倍，和其中2)当作为制剂的一部分对大鼠给药时制剂中治疗剂的消除半衰期小于大约14小时。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含包封在脂质体内的疏脂性治疗剂的制剂，其中1)当作为制剂的一部分对动物给药时，治疗剂的消除半衰期至少大约是当不存在脂质体对动物给药时治疗剂的消除半衰期的3倍，和其中2)当作为制剂的一部分对大鼠给药时，治疗剂的消除半衰期小于大约14小时。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含包封在脂质体内的疏脂性治疗剂的制剂，其中1)当作为制剂的一部分对动物给药时，治疗剂的消除半衰期至少大约是当不存在脂质体对相同动物给药时治疗剂的消除半衰期的1.5倍，和其中2)当作为制剂的一部分对大鼠给药时，治疗剂的消除半衰期小于大约12小时。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含包封在脂质体内的疏脂性治疗剂的制剂，其中1)当作为制剂的一部分对动物给药时，治疗剂的消除半衰期至少大约是当不存在脂质体对相同动物给药时治疗剂的消除半衰期的2倍，和其中2)当作为制剂的一部分对大鼠给药时，治疗剂的消除半衰期小于大约12小时。
在一个实施方案中，本发明提供一种包含包封在脂质体内的疏脂性治疗剂的制剂，其中1)当作为制剂的一部分对动物给药时，治疗剂的消除半衰期至少大约是当不存在脂质体对相同动物给药时治疗剂的消除半衰期的3倍，和其中2)当作为制剂的一部分对大鼠给药时，治疗剂的消除半衰期小于大约12小时。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含包封在脂质体内的疏脂性治疗剂的制剂，其中1)当作为制剂的一部分对动物给药时，治疗剂的消除半衰期至少大约是当不存在脂质体对相同动物给药时治疗剂的消除半衰期的1.5倍，和其中2)当作为制剂的一部分对大鼠给药时，治疗剂的消除半衰期小于大约10小时。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含包封在脂质体内的疏脂性治疗剂的制剂，其中1)当作为制剂的一部分对动物给药时，治疗剂的消除半衰期至少大约是当不存在脂质体对相同动物给药时治疗剂的消除半衰期的2倍，和其中2)当作为制剂的一部分对大鼠给药时，治疗剂的消除半衰期小于大约10小时。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含包封在脂质体内的疏脂性治疗剂的制剂，其中1)当作为制剂的一部分对动物给药时，治疗剂的消除半衰期至少大约是当不存在脂质体对相同动物给药时治疗剂的消除半衰期的3倍，和其中2)当作为制剂的一部分对大鼠给药时，治疗剂的消除半衰期小于大约10小时。
在一体实施方案中，本发明提供了一种包含包封在脂质体内的疏脂性治疗剂的制剂，其中1)当作为制剂的一部分对动物给药时，治疗剂的消除半衰期至少大约是当不存在脂质体对相同动物给药时治疗剂的消除半衰期的1.5倍，和其中2)当作为制剂的一部分对大鼠给药时，治疗剂的消除半衰期小于大约8小时。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含包封在脂质体内的疏脂性治疗剂的制剂，其中1)当作为制剂的一部分对动物给药时，治疗剂的消除半衰期至少大约是当对不存在脂质体相同动物给药时治疗剂的消除半衰期的2倍，和其中2)当作为制剂的一部分对大鼠给药时，治疗剂的消除半衰期小于大约8小时。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含包封在脂质体内的疏脂性治疗剂的制剂，其中1)当作为制剂的一部分对动物给药时，治疗剂的消除半衰期至少大约是当不存在脂质体对相同动物给药时治疗剂的消除半衰期的3倍，和其中2)当作为制剂的一部分对小鼠给药时，治疗剂的消除半衰期小于大约8小时。
能在已知的动物模型的排列中测定本发明制剂形式的治疗剂和游离治疗剂的药物动力学数据(血浆浓度对注射后时间)。例如，它能利用实验A在大鼠中测定。
实验方法A-药物动力学(PK)
药物动力学数据(血浆浓度对注射后时间)可由脂质体制剂与相应的游离药物的一次用药来获得。
使用重量约为150g的雌性Sprague Dawley或Wistar大鼠。
通常地，每个剂量组6只大鼠。在EDTA管中收集抽出的200ml血浆(从眼框窦采样)，在进行药物化学分析前冷冻样品。通过对一重或二重指数衰减方程拟合数据来测定消除半衰期。
代表性制剂的血浆浓度包括：图4中显示的顺铂；图5-7中显示的阿米卡星；图8中显示的万古霉素。
下表中显示了各种顺铂(CDDP)制剂的消除半衰期。
  CDDP制剂   消除半衰期(小时)
  HSPC∶CHOL(2∶1)   15-20
  HSPC/CHOL/DSPG(2∶1∶0.1)   15-20
  HSPC/CHOL(4∶1)   6.6
  DOPC/CHOL(2∶1)   1
  DEPC∶CHOL(2∶1)   3
  HSPC/CHOL/DSPG(4∶1∶0.1)   3.9
  DEPC/CHOL/DSPG(2∶1∶0.1)   3.6
  DMPC∶CHOL∶DSPG(2∶1∶0.1)   1-4
下表中显示了各种阿米卡星制剂的消除半衰期。
  阿米卡星制剂   消除半衰期(小时)
  HSPC∶CHOL 2∶1   14.7
  HSPC∶CHOL∶DSPG 2∶1∶0.1   10.8
  DPPC∶CHOL 2∶1   10.8
  DPPC∶CHOL∶DSPG 2∶1∶0.1   11.0
  DEPC∶CHOL 2∶1   23.4
  DEPC∶CHOL∶DSPG 2∶1∶0.1   17.6
  DOPC∶CHOL 2∶1   7.5
  DOPC∶CHOL∶DSPG 2∶1∶0.1   7.2
  HSPC∶CHOL∶DOPC 1∶0.63∶0.25   9.1
  HSPC∶CHOL∶DOPC 1∶1.25∶1.5   13.3
  HSPC∶CHOL∶DMPC 1∶0.63∶0.25   16.6
  HSPC∶CHOL∶DMPC 1∶1.25∶1.5   12.9
下表中显示了各种万古霉素制剂的消除半衰期。
  万古霉素制剂   消除半衰期(小时)
  HSPC∶CHOL 2∶1   20.3
  HSPC∶CHOL∶DSPG 2∶1∶0.1   17.5
  DPPC∶CHOL 2∶1   17.0
  DPPC∶CHOL∶DSPG 2∶1∶0.1   16.9
  DEPC∶CHOL 2∶1   6.4
  DEPC∶CHOL∶DSPG 2∶1∶0.1   6.3
  DOPC∶CHOL 2∶1   2.2
  DOPC∶CHOL∶DSPG 2∶1∶0.1   2.6
可在已知动物模型的排列中测量本发明制剂形式的治疗剂和游离治疗剂的最大耐药剂量。例如，它能利用实验B来测定。
实验方法B-最大耐受量(MTD)
分别以脂质体制剂和游离的药物的形式通过静脉注射对裸鼠(NCr.nu/nu-小鼠)给药，然后测量各种制剂的最大耐受量(MTD)。通常是通过给予每个剂量组中两只小鼠一定的剂量范围直至找到MTD。
通过评估体重、致死率、行为变化和/或尸体解剖的迹象来决定MTD的估计量。通常持续对小鼠进行四星期的观测，每星期测量体重两次。在图2中显示了含有顺铂制剂的数据。
能在已知的动物模型排列中测量以本发明制剂形式的治疗剂和游离治疗剂的抗白血病活性。例如，利用实验C在小鼠中测定。
实验方法C-对P-388白血病的功效
对B6D2F-1小鼠(每组6只)注射来自P388白血病细胞系的细胞(在0天给每只小鼠静脉注射106个B-淋巴性白血病P388细胞)。通常用本发明制剂和游离的药物分别以先前测定的MTD量对小鼠在第一天或第一天、第二天和第三天进行治疗。计算使用特定实验项目治疗的小鼠和那些用对照物(盐水)治疗的小鼠的半数存活时间中值的增加百分比作为功效。实验的持续时间通常为3-4周(或者如果长期存活，则进行45天)。在图1和图3中显示了含有顺铂制剂的代表性数据。
能在已知的动物模型排列中测定本发明制剂形式的治疗剂和游离治疗剂的抗癌活性。例如，利用实验D在大鼠中测定。
实验方法D-乳腺癌异种移植物模型
将MaTu或MT-3人体乳腺癌细胞皮下植入裸鼠并随后进行分别用脂质体制剂、游离的药物和盐水对照物的治疗。治疗在肿瘤移植后的第十天开始，对相应的药剂分别以MTD的剂量一次用药或每天一次连续三天用药。
在整个研究期间的几个时间点上测量肿瘤体积直至约在肿瘤移植34天后研究结束。已绘制了各实验项目相对肿瘤体积中值(每个肿瘤体积测量作为相对于研究第十天测量的肿瘤体积)。图9中显示了含有顺铂制剂的代表性数据。乳腺癌模型实验的六种脂质体制剂中的四种在肿瘤体积的减少上比顺铂对照物显示出更好的效果。
通过下面描述本发明制剂的参考实施例来进一步详细地说明本发明。本领域技术人员在不脱离本发明目的和精神上对本发明在材料和方法方面的许多改变是显而易见的。
实施例
脂质体制备的通用程序
以如下的摩尔比例来配制含有包括氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二反式油酰磷脂酰胆碱(DEPC)、胆固醇(Chol)和二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)的各种脂质体的脂质膜或喷雾干燥的脂质粉末。
HSPC∶Chol∶DSPG为a)2∶1∶0 b)2∶1∶0.1c)4∶1∶0 d)4∶1∶0.1
DOPC∶Chol∶DSPG为a)2∶1∶0 b)2∶1∶0.1
DEPC∶Chol∶DSPG为a)2∶1∶0 b)2∶1∶0.1
DMPC∶Chol∶DSPG为a)2∶1∶0.1
脂质膜的制备
在氯仿∶甲醇为1∶1(V/V)的有机溶剂体系中制备各种脂质成分的储备液。各种脂质成分的最终浓度分别为：HSPC、DOPC、DEPC和Chol为200mg/ml；以及DSPG为50mg/ml。依据指定的摩尔比率移取脂质溶液并将它们在锥形管中混和。最终的脂质浓度在200mg/ml左右。随后在温度设定为65℃的加热块上加热的同时由通过溶液的流动氮来除去溶剂。然后将形成的脂质膜放在真空干燥器中以除去残留的有机溶剂直至使用。
喷雾干燥的脂质粉末的制备
称出所有的脂质成分并将它们在圆底烧瓶中混和，向脂质粉末中加入氯仿∶甲醇为1∶1(V/V)的溶剂，最后得到的脂质浓度大约为200mg/ml。随后在指定的参数设置下用YAMATO GB-21喷雾干燥器将脂质溶液进行喷雾干燥以形成脂质粉末。在真空下通过3-5天的干燥除去脂质粉末中的残留溶剂。
顺铂(CDDP)储备液的制备
称出顺铂粉末，向药物粉末中加入200mM pH＝6.4氯化钠溶液最终得到10mg/ml的CDDP储备液。将CDDP药物溶液在70℃进行大约为2-3分钟的探针超声处理以确保所有的药物都得到溶解。随后将储备液保持在70℃的水浴中以维持澄清的、无沉淀的溶液。
通过探针超声处理由脂质膜或喷雾干燥的脂质粉末的脂质体制备
称出脂质膜或脂质粉末，在70℃的水浴下用脂质浓度大约为150mg/ml的CDDP储备液进行水合。将水合溶液经过探针超声处理直至溶液变成透明状。超声处理的通常温度为70℃，通常超声处理时间为15-20分钟。超声处理完成后，将脂质体经过下列净化过程之一：a)将脂质体冷却至室温大约4小时，通过离心过滤除去黄色沉淀，将没有沉淀的清液在sephadex G-50柱中与9％蔗糖缓冲交换；或者b)完成超声处理后，立即用200mM氯化钠溶液对脂质体进行1∶10的稀释；稀释的溶液进行超滤净化/与9％蔗糖缓冲交换；并在室温下通过0.22微米的醋酸纤维素过滤器将脂质体溶液进行无菌过滤。
通过均化由喷雾干燥的脂质粉末的脂质体制备
称出脂质粉末，在70℃的水浴下用脂质浓度大约为100mmg/ml的CDDP储备液进行水合。使用Niro均化器以10,000PSI在70℃对水合溶液进行均化作用直至溶液变透明。均化过程通常进行20次。均质化过程完成后，立即用200mM氯化钠溶液对脂质体溶液进行1∶10的稀释。然后将稀释的溶液进行超滤净化/与9％蔗糖缓冲交换。通过0.22微米的醋酸纤维素过滤器在室温下对脂质体溶液进行无菌过滤。
实施例1
如上所述制备含有顺铂的脂质体。
代表性脂质体的特征数据如下表所示：
  编号   脂质组成   摩尔比   A600   大小(nm)   体积％   pH
  1   HSPC/Chol   2∶1   0.699   51.7   100
  2   HSPC/Chol/DSPG   2∶1∶0.1   0.368   45.4   100
  3   HSPC/Chol   4∶1   0.894   52.8   100   5.59
  4   DOPC/Chol   2∶1   0.224   42.2   100   4.87
  5   DEPC/Chol   2∶1   0.211   31.1   100   4.83
  6   HSPC/Chol/DSPG   4∶1∶0.1   0.613   42.4   100   5.46
  7   DEPC/Chol/DSPG   2∶1∶0.1   0.240   35.0   100   5.58
  8   DMPC/Chol/DSPG   2∶1∶0.1   0.473   37.0   100   5.62
  9   HSPC/Chol   2∶1   1.310   43.9   100   6.55
  10   HSPC/Chol/DSPG   2∶1∶0.1   0.815   43.7   100   6.39
  11   HSPC/Chol   4∶1   1.922   63.4   100   7.04
  12   DOPC/Chol   2∶1   0.493   41.1   100   6.72
  13   DEPC/Chol   2∶1   1.179   30.5   100   6.37
  14   HSPC/Chol/DSPG   4∶1∶0.1   0.753   61.4   100   6.66
  15   DEPC/Chol/DSPG   2∶1∶0.1   0.277   29.2   100   6.00
  16   DMPC/Chol/DSPG   2∶1∶0.1   0.502   40.0   100   5.68
  17   DEPC/Chol   2∶1   1.143   39.9   100   7.05
  18   HSPC/Chol/DSPG   0   0.868   33.9   100   5.18
  19   DEPC/Chol/DSPG   2∶1∶0.1   0.960   41.8   100   6.10
  20   HSPC/Chol/DSPG   4∶1∶0.1   0.648   27.4   100   6.28
  21   DEPC/Chol/DSPG   2∶1∶0.1   0.270   31.1   100   5.20
  22   HSPC/Chol   4∶1   1.858   78.6   100   5.75
  23   DOPC/Chol   2∶1   0.304   38.2   100   5.24
  24   DEPC/Chol   2∶1   0.905   35.6   100   6.31
  25   DOPC/Chol/DSPG   2∶1∶0.1   0.182   39.5   81   5.50
  26   DOPC/Chol   2∶1   0.189   50.4   100   5.49
实施例2
如下制备含阿米卡星的脂质体。
阿米卡星(AMK)储备液的制备
称出阿米卡星游离碱粉末并与注射用水(WFI)混和。将阿米卡星浆液的pH滴定至大约PH为6.5。储备液的最终体积由加入的WFI量决定。最终阿米卡星储备液的浓度大约为250mg/ml、PH大约为6.5。
通过探针超声处理由脂质膜或喷雾干燥的脂质粉末的脂质体制备
称出适当量的脂质。将脂质与脂质浓度为300mg/ml的阿米卡星储备液进行水合作用。然后在65℃下将混合物保温大约10-20分钟并在大约60℃下超声处理20分钟或直至溶液变成透明。在超声处理完成后，用10mM pH＝6.5的琥珀酸钠在9％蔗糖中的溶液对脂质体溶液进行1∶1的稀释。然后将稀释后的脂质体溶液、通过sephadex柱与10mMpH＝6.5的在9％蔗糖中的琥珀酸钠进行缓冲交换以除去游离的药物。在室温下通过0.22微米的醋酸纤维素过滤器过滤脂质体。
代表性脂质体的特征数据如下表所示：
  脂质组成   摩尔比   A600   大小(nm)   体积％   pH
  HSPC/Chol   2∶1   1.553   63.3   100   6.68
  HSPC/Chol/DSPG   2∶1∶0.1   1.347   59.2   100   6.71
  DPPC/Chol/DSPG   2∶1∶0.1   1.111   52.9   100   6.84
  DEPC/Chol   2∶1   1.161   54.1   100   6.41
  DEPC/Chol/DSPG   2∶1∶0.1   1.075   47.1   100   6.54
  DOPC/Chol   2∶1   1.085   78.7   100   6.56
  DOPC/Chol/DSPG   2∶1∶0.1   0.693   67.1   100   6.20
  DPPC/Chol   2∶1   1.323   57.3   100   6.51
  HSPC/Chol/DOPC   1∶0.63∶0.25   2.074   71.5   100   6.38
  HSPC/Chol/DOPC   1∶1.25∶1.5   1.138   82.5   100   6.41
  HSPC/Chol/DMPC   1∶0.75∶0.5   2.337   64.2   96   6.32
  HSPC/Chol/DMPC   1∶1.25∶1.5   2.257   63.3   100   6.46
实施例3
如下制备含有万古霉素的脂质体。
万古霉素(VANCO)储备液的制备
称出万古霉素盐酸盐粉末并与合适量的0.15M盐酸(HCl)溶液混和。在65℃的水浴中加热该浆液以确保药物的完全溶解。适量改变储备液的最终体积以得到浓度大约为300mg/ml和PH值大约为2.4的储备液。
通过探针超声处理由脂质膜或喷雾干燥的脂质粉末的脂质体制备
称出适当量的脂质。将脂质与脂质浓度为300mg/ml的万古霉素储备液进行水合作用。将混合物在60℃左右进行超声处理20分钟或直至溶液变成透明。在超声处理完成后，将脂质体溶液用酸性9％蔗糖溶液进行1∶1稀释。然后将稀释后的脂质体溶液通过sephadex柱与10mMpH＝6.5的9％蔗糖中的氯化铵进行缓冲交换以除去游离的药物。在室温下通过0.22微米的醋酸纤维素过滤器过滤脂质体。
代表性脂质体的特征数据如下表所示：
  脂质组成   摩尔比   A600   大小(nm)   体积％   pH
  DPPC/Chol   2∶1   1.566   42.9   100   5.82
  DPPC/Chol/DSPG   2∶1∶0.1   0.505   31.1   100   5.90
  HSPC/Chol   2∶1   2.569   75.3   100   6.64
  HSPC/Chol/DSPG   2∶1∶0.1   2.515   64.3   100   6.59
  DEPC/Chol   2∶1   1.343   28.1   100   5.98
  DEPC/Chol/DSPG   2∶1∶0.1   0.862   34.3   100   6.31
  DOPC/Chol   2∶1   0.615   31.1   100   5.81
  DOPC/Chol/DSPG   2∶1∶0.1   0.886   35.0   100   5.79
实施例4
下面举例说明了含有本发明基于脂质的分散体的代表性药物剂型，它们可在动物中(例如人类)用于治疗或预防用途。
(i)注射剂1(1mg/ml)                     mg/ml
′治疗剂′                             1.0
磷脂酰胆碱                             40
胆固醇                                 10
蔗糖                                   90
0.1N氢氧化钠溶液                       适量
(调节PH至7.0-7.5)
注射用水                               适量至1ml
(ii)注射剂2(10mg/ml)                   mg/ml
′治疗剂′                10
磷脂酰胆碱                60
胆固醇                    15
阴离子性磷脂              3
0.1 N氢氧化钠溶液         适量
(PH调节至7.0-7.5)
蔗糖                      90
注射用水                  适量至1ml
上述制剂可通过药物领域公知的常规方法获得。
所有的出版物，专利和专利文件通过参考引入本文，就好象被单个引入一样。本发明已经以参考的形式描绘了各种具体的和优选的实施方案和技术。应当理解的是许多变化和改进仍然在本发明的精神和范围之内。

Claims (27)

1.含有包封在脂质体内的疏脂性治疗剂的制剂，
其中脂质体含有：a)一种或多种磷脂酰胆碱；b)胆固醇；和任选的c)一种或多种阴离子性磷脂；
其中磷脂酰胆碱与胆固醇的摩尔比为0.5∶1至4∶1；
其中通过动态光散射测量的平均粒径小于100nm。
2.根据权利要求1的制剂，其中所述的磷脂酰胆碱是二反式油酰磷脂酰胆碱或二油酰磷脂酰胆碱。
3.根据权利要求1的制剂，其中所述的磷脂酰胆碱是氢化大豆磷脂酰胆碱。
4.根据权利要求1的制剂，其中所述的磷脂酰胆碱是二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱。
5.权利要求1-4任一项的制剂，其中的治疗剂是：止痛剂、麻醉剂、抗痤疮剂、抗生素、抗细菌剂、抗癌剂、抗胆碱能药、抗凝血剂、抗运动障碍剂、抗纤维化剂、抗真菌剂、抗青光眼剂、抗炎剂、抗肿瘤剂、抗骨质疏松症剂、抗变形性骨炎剂、抗帕金森剂、抗孢子剂、退热剂、防腐药、抗血栓形成剂、钙调节剂、角质软化剂或致硬化剂。
6.权利要求1-4任一项所述的制剂，其中治疗剂是抗癌剂、抗生素、核苷、核苷酸、DNA、RNA、蛋白质或肽。
7.权利要求1-4任一项所述的制剂，其中治疗剂是顺铂、顺铂衍生物、阿米卡星或万古霉素。
8.权利要求1-4任一项所述的制剂，其中磷脂酰胆碱与胆固醇的摩尔比为1∶1至2∶1。
9.权利要求1-4任一项所述的制剂，其中磷脂酰胆碱与胆固醇的摩尔比为2∶1。
10.权利要求1-4中任一项所述的制剂，其中脂质体是SUV或MLV。
11.权利要求1-4中任一项所述的制剂，其中总脂质与治疗剂的重量比大于5∶1。
12.权利要求1-4中任一项所述的制剂，其中总脂质与治疗剂的重量比大于10∶1。
13.权利要求1-4中任一项所述的制剂，其中总脂质与治疗剂的重量比大于20∶1。
14.权利要求1-4任一项的制剂，其中所述的阴离子磷脂选自卵-磷脂酰甘油、大豆-磷脂酰甘油、二反式油酰-磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二反式油酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸、二反式油酰磷脂酸、二油酰磷脂酸、二硬脂酰磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸、二反式油酰磷脂酰丝氨酸和二油酰磷脂酰丝氨酸以及它们的混合物。
15.权利要求3的制剂，其中脂质体含有氢化大豆磷脂酰胆碱∶胆固醇∶二反式油酰-磷脂酰甘油的比例为4∶1∶0.1。
16.权利要求2的制剂，其中脂质体含有二反式油酰磷脂酰胆碱∶胆固醇的比例为2∶1。
17.权利要求2的制剂，其中脂质体含有二反式油酰磷脂酰胆碱∶胆固醇∶二反式油酰-磷脂酰甘油的比例为2∶1∶0.1。
18.权利要求2的制剂，其中脂质体含有二油酰磷脂酰胆碱∶胆固醇的比例为2∶1。
19.权利要求4的制剂，其中脂质体含有二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱∶胆固醇∶二反式油酰-磷脂酰甘油的比例为2∶1∶0.1。
20.权利要求1-4任一项所述的制剂，其中治疗剂是顺铂。
21.权利要求1-4任一项所述的制剂，其中治疗剂是阿米卡星或万古霉素。
22.含有权利要求1-4任一项制剂的单位剂型。
23.权利要求22的单位剂型，其中以用于非肠道给药形式来配制。
24.权利要求1-21任一项所述制剂用于制备在哺乳动物中产生抗癌作用的药物的用途。
25.权利要求1-21任一项所述制剂用于制备在哺乳动物中产生抗生素作用的药物的用途。
26.药物组合物，其中含有权利要求1-21任一项所述的制剂和药学上可接受的稀释剂或载体。
27.权利要求26的组合物，其中以用于非肠道给药的形式来配制。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101229127B (zh) * 2002-11-26 2012-10-10 吉里德科学公司 脂质体制剂

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9186322B2 (en) * 2002-08-02 2015-11-17 Insmed Incorporated Platinum aggregates and process for producing the same
US7718189B2 (en) 2002-10-29 2010-05-18 Transave, Inc. Sustained release of antiinfectives
NZ548195A (en) * 2004-01-14 2011-01-28 Gilead Sciences Inc Lipid-based dispersions useful for drug delivery
US8658203B2 (en) 2004-05-03 2014-02-25 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Liposomes useful for drug delivery to the brain
ES2616047T3 (es) 2004-05-03 2017-06-09 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Liposomas útiles para la administración de fármacos
CZ296459B6 (cs) * 2004-09-14 2006-03-15 Pliva-Lachema A. S. Perorální farmaceutická kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo
DE502005008880D1 (de) 2004-10-18 2010-03-04 Polymun Scient Immunbio Forsch Liposomale zusammensetzung einen wirkstoff zur relaxierung glatter muskulatur enthaltend, die herstellung dieser zusammensetzung und deren therapeutische verwendung
EP1811963A4 (en) * 2004-11-08 2010-01-06 Transave Inc METHOD FOR CREATING TREATMENT WITH INTRAPERITONEALLY APPLIED PLATINUM COMPOUND FORMULATIONS ON LIPID BASIS
DE102005063375A1 (de) * 2005-09-15 2007-04-19 Schülke & Mayr GmbH Antimikrobielle Zubereitungen mit einem Gehalt an Octenidindihydrochlorid verkapselt in Liposomen
US9107824B2 (en) 2005-11-08 2015-08-18 Insmed Incorporated Methods of treating cancer with high potency lipid-based platinum compound formulations administered intraperitoneally
EP3067047B1 (en) 2005-12-08 2022-04-20 Insmed Incorporated Lipid-based compositions of antiinfectives for treating pulmonary infections
CZ300590B6 (cs) * 2006-06-20 2009-06-24 Pliva - Lachema A. S. Farmaceutická kompozice pro injekcní podání
CZ300424B6 (cs) * 2006-06-20 2009-05-13 Pliva - Lachema A. S. Farmaceutická kompozice pro perorální podání
US20100034874A1 (en) * 2006-12-08 2010-02-11 Katayama Chemical Industries Co., Ltd. Liposome encapsulating ammine-platinum complex at high concentration, and method for production of the liposome
CN101209243B (zh) * 2006-12-29 2010-12-08 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种脂质体药物及其制备方法
EP2146692A1 (en) * 2007-03-19 2010-01-27 Fresenius Kabi Oncology Limited Proliposomal and liposomal compositions
WO2008137717A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Transave, Inc. Compositions of multicationic drugs for reducing interactions with polyanionic biomolecules and methods and uses thereof
US9119783B2 (en) 2007-05-07 2015-09-01 Insmed Incorporated Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
US9114081B2 (en) 2007-05-07 2015-08-25 Insmed Incorporated Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
US9333214B2 (en) 2007-05-07 2016-05-10 Insmed Incorporated Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
CA2703179C (en) * 2007-10-23 2016-06-07 Transave, Inc. Liposomal vancomycin formulations
CN101756902B (zh) * 2008-12-23 2011-10-05 上海医药工业研究院 一种可乐定多囊脂质体及其制备方法
PE20120923A1 (es) 2009-03-30 2012-08-27 Eisai Randd Man Co Ltd Composiciones farmaceuticas comprendiendo liposomas que contiene eribulina o una sal del mismo
EP2440176A2 (en) * 2009-06-08 2012-04-18 Epitarget AS Acoustically sensitive drug delivery particles comprising non-lamellar forming phosphatidylcholine
US8956600B2 (en) * 2009-08-10 2015-02-17 Taiwan Liposome Co. Ltd. Ophthalmic drug delivery system containing phospholipid and cholesterol
US10143652B2 (en) 2009-09-23 2018-12-04 Curirx Inc. Methods for the preparation of liposomes
WO2011038073A1 (en) * 2009-09-23 2011-03-31 Formatech, Inc. Methods for the preparation of liposomes comprising docetaxel
US9566238B2 (en) 2010-06-19 2017-02-14 Western University Of Health Sciences Formulation of PEGylated-liposome encapsulated glycopeptide antibiotics
WO2012020790A1 (ja) * 2010-08-11 2012-02-16 学校法人慶應義塾 感染症治療薬
JP5813011B2 (ja) * 2010-12-27 2015-11-17 テルモ株式会社 リポソーム組成物およびその製造方法
CN103181897B (zh) * 2011-12-30 2015-06-10 沈阳药科大学 吉非替尼脂质体制剂及其制备方法
TWI620578B (zh) * 2012-02-10 2018-04-11 台灣微脂體股份有限公司 用以減少眼用類固醇的倂發症之藥學組成物
GB201204384D0 (en) 2012-03-13 2012-04-25 Univ Dundee Anti-flammatory agents
KR102277921B1 (ko) 2012-05-21 2021-07-14 인스메드 인코포레이티드 폐 감염을 치료하기 위한 시스템
WO2013186286A1 (en) * 2012-06-14 2013-12-19 Universitaet Bern Tailored liposomes for the treatment of bacterial infections
DK2892524T3 (da) 2012-09-04 2021-01-25 Eleison Pharmaceuticals LLC Forebyggelse af pulmonalt kræfttilbagefald med lipid-komplekseret cisplatin
WO2014047116A1 (en) * 2012-09-18 2014-03-27 Comfort Care For Animals Llc Encapsulating liposomes
AU2013352259B2 (en) 2012-11-29 2018-06-14 Insmed Incorporated Stabilized vancomycin formulations
KR101454515B1 (ko) * 2012-12-04 2014-10-23 바이오스펙트럼 주식회사 베라트릭 산 또는 이의 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부상태 개선용 조성물
EA022183B1 (ru) * 2012-12-24 2015-11-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" Способ получения липосомальной формы цитохрома с
KR101512223B1 (ko) * 2013-02-22 2015-04-24 가톨릭대학교 산학협력단 펜톡시필린을 포함하는 항암치료 보조제
US10220095B2 (en) 2013-03-15 2019-03-05 Taiwan Liposome Company, Ltd Controlled drug release liposome compositions and methods thereof
KR102392423B1 (ko) * 2013-10-02 2022-05-02 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 Wnt 조성물 및 정제 방법
WO2015148985A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-01 The Regents Of The University Of California Liposomal drug encapsulation
ES2820226T3 (es) 2014-05-15 2021-04-20 Insmed Inc Métodos para tratar infecciones pulmonares micobacterianas no tuberculosas
CN107427482A (zh) * 2015-01-21 2017-12-01 帕西拉制药有限公司 凝血酸的多囊脂质体制剂
TWI678213B (zh) * 2015-07-22 2019-12-01 美商史倍壯製藥公司 用於長春新鹼硫酸鹽脂質體注射之即可使用的調配物
HRP20211776T8 (hr) 2015-09-18 2022-03-18 Technische Universität München Ligandi za integrin alfavbeta6, njihova sinteza i upotreba
US10456360B2 (en) 2015-10-16 2019-10-29 Ipsen Biopharm Ltd. Stabilizing camptothecin pharmaceutical compositions
PL3373910T3 (pl) * 2015-11-10 2023-10-09 Children's Research Institute, Children's National Medical Center Preparat echinomycyny, sposób wytwarzania i sposób stosowania
CN109937046A (zh) 2016-09-09 2019-06-25 艾利西斯股份有限公司 脂质体抗癌组合物
EP3596105B1 (en) 2017-03-17 2023-12-27 Technische Universität München Ligands for integrin .alpha.v.beta.8, synthesis and uses thereof
WO2019082139A1 (en) * 2017-10-27 2019-05-02 Shilpa Medicare Limited LIPOSOMAL FINGOLIMOD HYDROCHLORIDE INJECTION
JP7460534B2 (ja) 2018-03-30 2024-04-02 インスメッド インコーポレイテッド リポソーム医薬品の連続製造方法
JP7140418B2 (ja) * 2018-05-07 2022-09-21 ファルモサ バイオファーマ インコーポレイテッド トレプロスチニルの制御放出のための医薬組成物
CN110711178A (zh) * 2018-07-11 2020-01-21 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 盐酸米托蒽醌脂质体治疗非霍奇金淋巴瘤的用途
TWI755629B (zh) * 2018-09-13 2022-02-21 台灣微脂體股份有限公司 含鎮靜藥物之緩釋藥物組合物及其用途
CN109078001B (zh) * 2018-09-21 2021-05-07 深圳浦瑞健康科技有限公司 一种万古霉素纳米脂质体组合物及其制备方法
US11083705B2 (en) 2019-07-26 2021-08-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumor
CN114831940B (zh) * 2022-05-11 2023-10-31 南通大学 一种负载抗癌药物的载药体系及其制备方法与应用
WO2024067849A1 (zh) * 2022-09-30 2024-04-04 上海济煜医药科技有限公司 一种脂质体药物组合物及其制备方法和应用

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3993754A (en) * 1974-10-09 1976-11-23 The United States Of America As Represented By The United States Energy Research And Development Administration Liposome-encapsulated actinomycin for cancer chemotherapy
WO1986001102A1 (en) * 1984-08-08 1986-02-27 The Liposome Company, Inc. Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
EP0290296A2 (en) * 1987-03-05 1988-11-09 The Liposome Company, Inc. Liposomal formulations with a high antineoplastic agent/lipid ratio
US4885172A (en) * 1985-06-26 1989-12-05 The Liposome Company, Inc. Composition for targeting, storing and loading of liposomes
US4938949A (en) * 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
US5380531A (en) * 1990-07-31 1995-01-10 The Liposome Company, Inc. Accumulations of amino acids and peptides into liposomes
US5616341A (en) * 1987-03-05 1997-04-01 The Liposome Company, Inc. High drug:lipid formulations of liposomal antineoplastic agents
CN1331592A (zh) * 1998-12-24 2002-01-16 P·N·吉罗莱马托斯股份有限公司 脂质体尼氟酸新的皮透抗炎药物
CN1361682A (zh) * 1999-07-16 2002-07-31 阿尔萨公司 抗冻/融损害的脂质体组合物

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4086257A (en) * 1976-10-12 1978-04-25 Sears Barry D Phosphatidyl quaternary ammonium compounds
CH624011A5 (zh) * 1977-08-05 1981-07-15 Battelle Memorial Institute
US4235871A (en) * 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4522803A (en) * 1983-02-04 1985-06-11 The Liposome Company, Inc. Stable plurilamellar vesicles, their preparation and use
US4588578A (en) * 1983-08-08 1986-05-13 The Liposome Company, Inc. Lipid vesicles prepared in a monophase
US5008050A (en) * 1984-06-20 1991-04-16 The Liposome Company, Inc. Extrusion technique for producing unilamellar vesicles
US4880635B1 (en) * 1984-08-08 1996-07-02 Liposome Company Dehydrated liposomes
US5736155A (en) * 1984-08-08 1998-04-07 The Liposome Company, Inc. Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
US5077056A (en) * 1984-08-08 1991-12-31 The Liposome Company, Inc. Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
US4753788A (en) * 1985-01-31 1988-06-28 Vestar Research Inc. Method for preparing small vesicles using microemulsification
US5409704A (en) * 1985-06-26 1995-04-25 The Liposome Company, Inc. Liposomes comprising aminoglycoside phosphates and methods of production and use
US5204112A (en) * 1986-06-16 1993-04-20 The Liposome Company, Inc. Induction of asymmetry in vesicles
US5252263A (en) * 1986-06-16 1993-10-12 The Liposome Company, Inc. Induction of asymmetry in vesicles
JP2710847B2 (ja) * 1987-11-04 1998-02-10 ネクスター・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド 中性子捕獲療法剤およびその製法
US5328678A (en) * 1987-11-04 1994-07-12 Vestar, Inc. Composition and method of use for liposome encapsulated compounds for neutron capture tumor therapy
US4946683A (en) * 1987-11-18 1990-08-07 Vestar, Inc. Multiple step entrapment/loading procedure for preparing lipophilic drug-containing liposomes
IL91664A (en) * 1988-09-28 1993-05-13 Yissum Res Dev Co Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release
US4999199A (en) * 1988-11-10 1991-03-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Pharmaceutical formulations: liposomes incorporating aromatic polyene antibiotics
US4935171A (en) * 1989-01-27 1990-06-19 Vestar, Inc. Method for vesicle formation
US5032404A (en) * 1989-02-23 1991-07-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Lipsome-incorporation of polyenes
AU635541B2 (en) * 1989-05-17 1993-03-25 Research Corporation Technologies, Inc. Method and composition for the treatment of thrombosis in a mammal
US4945683A (en) * 1989-07-10 1990-08-07 J. D. Phillips Corporation Abrasive belt grinding machine
EP0546951A1 (en) * 1991-12-13 1993-06-16 The Liposome Company, Inc. Combination of liposome encapsulated antineoplastic agents, such as doxorubicin with colony stimulating factors
US5958449A (en) * 1992-12-02 1999-09-28 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Antibiotic formulation and use for bacterial infections
AU3244393A (en) * 1992-12-02 1994-06-22 Vestar, Inc. Antibiotic formulation and process
US5759571A (en) * 1993-05-11 1998-06-02 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Antibiotic formulation and use for drug resistant infections
US5741516A (en) * 1994-06-20 1998-04-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Sphingosomes for enhanced drug delivery
EP0796088A4 (en) * 1995-01-05 1998-12-09 Univ California PREVENTING LIPOSOME AND BIOLOGICAL CELL OUTFLOW DURING THERMOTROPIC PHASE TRANSITION
US5869092A (en) * 1995-01-05 1999-02-09 The Regents Of The University Of California Prevention of leakage and phase separation during thermotropic phase transition in liposomes and biological cells
AU5557796A (en) * 1995-04-18 1996-11-07 Dehlinger, Peter J. Liposome drug-loading method and composition
DE69725747T2 (de) * 1996-08-23 2004-07-29 Sequus Pharmaceuticals, Inc., Menlo Park Liposome enthaltend cisplatin
US6056973A (en) * 1996-10-11 2000-05-02 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic liposome composition and method of preparation
EP1037610A4 (en) * 1997-09-16 2004-07-07 Osi Pharm Inc COMPOSITIONS BASED ON LIPOSOMES COMPRISING CAMPTOTHECIN
US6740335B1 (en) * 1997-09-16 2004-05-25 Osi Pharmaceuticals, Inc. Liposomal camptothecin formulations
US6511676B1 (en) * 1999-11-05 2003-01-28 Teni Boulikas Therapy for human cancers using cisplatin and other drugs or genes encapsulated into liposomes
PL360470A1 (en) * 2000-06-09 2004-09-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Liposomal benzoquinazoline thymidylate synthase inhibitor formulations
DE60222580T2 (de) * 2001-11-13 2008-06-12 Celator Pharmaceuticals, Inc. Lipidträgerzusammensetzungen und verfahren zur verbesserten wirkstoffzurückhaltung
PT1443900E (pt) * 2001-11-13 2012-08-01 Celator Pharmaceuticals Inc Composições de veículo lipídico com estabilidade melhorada no sangue
CA2506749A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-10 Gilead Sciences, Inc. Method of drug loading in liposomes by gradient
WO2009032416A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-12 Exxonmobill Upstream Research Company Well performance modeling in a collaborative well planning environment
AU2008316703B2 (en) * 2007-10-25 2012-09-27 Trellis Bioscience, Inc. Anti-RSV G protein antibodies

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3993754A (en) * 1974-10-09 1976-11-23 The United States Of America As Represented By The United States Energy Research And Development Administration Liposome-encapsulated actinomycin for cancer chemotherapy
WO1986001102A1 (en) * 1984-08-08 1986-02-27 The Liposome Company, Inc. Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
US4885172A (en) * 1985-06-26 1989-12-05 The Liposome Company, Inc. Composition for targeting, storing and loading of liposomes
EP0290296A2 (en) * 1987-03-05 1988-11-09 The Liposome Company, Inc. Liposomal formulations with a high antineoplastic agent/lipid ratio
US5616341A (en) * 1987-03-05 1997-04-01 The Liposome Company, Inc. High drug:lipid formulations of liposomal antineoplastic agents
US4938949A (en) * 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
US5380531A (en) * 1990-07-31 1995-01-10 The Liposome Company, Inc. Accumulations of amino acids and peptides into liposomes
CN1331592A (zh) * 1998-12-24 2002-01-16 P·N·吉罗莱马托斯股份有限公司 脂质体尼氟酸新的皮透抗炎药物
CN1361682A (zh) * 1999-07-16 2002-07-31 阿尔萨公司 抗冻/融损害的脂质体组合物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101229127B (zh) * 2002-11-26 2012-10-10 吉里德科学公司 脂质体制剂

Also Published As

Publication number Publication date
CN100367931C (zh) 2008-02-13
WO2004047800A3 (en) 2004-08-12
CN101229127A (zh) 2008-07-30
JP2006515578A (ja) 2006-06-01
US20040170677A1 (en) 2004-09-02
JP4874548B2 (ja) 2012-02-15
JP2010235634A (ja) 2010-10-21
US20100119590A1 (en) 2010-05-13
AU2003295954A1 (en) 2004-06-18
AU2003293140A8 (en) 2004-06-18
JP2006509769A (ja) 2006-03-23
JP4874547B2 (ja) 2012-02-15
WO2004047801A3 (en) 2004-08-19
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