JP5981214B2 - リンパ腫の治療のための組成物および方法 - Google Patents
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Description
本特許出願は、米国特許仮出願第60/127,444号(1999年4月1日出願)および第60/137,194号(1999年6月2日出願)(これらの記載内容は各々、参照により本明細書中に含まれる)に対する優先権を請求する。
本発明は、哺乳類における新形成、特に再発形態の新形成の治療のための方法および組成物に関する。
新しい治療方法の開発に向けての長年の探究にもかかわらず、リンパ系の癌またはリンパ腫は、依然として全く一般的である。例えば、55,000例の非ホジキンリンパ腫(NHL)を含めて、米国において60,000人以上の人々が毎年リンパ腫と診断されており、これらの数は絶えず増大つつある。さらに、リンパ腫患者に関する生存率は依然として低いので、これらの疾患に罹患した者の予後はしばしば不十分である。これらの疾患を治療するための新しい方法が必要とされているのは明らかである。
リポソーム封入ビンカアルカロイド、例えばビンクリスチンは、新形成の最前線治療に、ならびに再発形態の新形成の治療のために、特にリンパ腫、例えば非ホジキンリンパ腫のために特に有用である、ということがここに発見された。したがって、本明細書中では、これらのおよびその他の癌の治療のための方法が提供される。
本発明は、非ホジキンリンパ腫を含めた新形成の治療のための薬剤の調製におけるリポソーム封入ビンカアルカロイドの使用も提供する。ある種の使用においては、ビンカアルカロイドは、例えば、約2.4〜約3.4 mg/m2の用量で薬剤中に存在し、7〜21日毎に、最も好ましくは14日毎に1回投与される。
「新形成」とは、本明細書中で用いる場合、細胞のあらゆる異常成長、腫瘍、悪性滲出、疣、ポリープ、非固形腫瘍、嚢胞およびその他の成長を指す。新形成の部位は種々の細胞型を含有し、その例としては、新生物形成細胞、血管内皮または免疫系細胞、例えばマクロファージおよび白血球等が挙げられるが、これらに限定されない。
「外科手術」とは、動物からの細胞の、例えば癌細胞の直接除去または切除である。最もしばしば、癌細胞は腫瘍(例えばリンパ腫に起因する)の形態であり、これは動物から除去される。
「遊離形態」治療薬、または「遊離治療薬」とは、リポソームに封入されていない治療薬を指す。普通は、薬剤は別記しない限り、「遊離」しているかまたは「遊離形態」であると考えられる。遊離形態のビンカアルカロイドは、しかしながら、他の試薬、例えば他の化学療法的化合物、製剤担体または錯化作用物質と組合せても存在し得る、即ち、本用語は、本明細書中で用いる場合、ビンカアルカロイドの脂質処方物を特定的に除外するだけである。
本発明は、患者における新形成の治療方法を提供する。本発明は、リポソーム封入ビンカアルカロイドが種々の形態のリンパ腫の治療に非常に有効である、という発見に基づいている。特に、リポソーム封入ビンカアルカロイドの投与はリンパ腫患者の生存中央値を増大する、という驚くべき発見がなされた。特に好ましい態様では、スフィンゴミエリンおよびコレステロールベースのリポソーム中に封入されたビンクリスチンは、非ホジキンリンパ腫、特に再発形態の非ホジキンリンパ腫(NHL)の治療に用いられる。本発明は、とりわけ、軽度悪性度、形質転換化および攻撃的形態のNHLの治療方法も提供する。
本明細書中に記載した方法は、あらゆる型の癌を治療するために用い得る。特にこれらの方法は、血液およびリンパ系の癌、例えばリンパ腫、白血病および骨髄腫に適用し得る。
別の型の腫瘍、例えば神経芽細胞腫、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌他も、本明細書中に記載した方法を用いて治療し得る。
本発明の多数の態様において、リポソーム封入ビンカアルカロイドは、癌の最前線治療として用いられる。好ましい態様では、リポソーム封入ビンカアルカロイドは、リンパ腫、特に非ホジキンリンパ腫を治療するために用いられる。本明細書中で用いる場合、「最前線治療」とは、再発性または難治性癌と対照をなして、癌を呈示する患者のための一次治療を指す。
本発明の方法は、原発性、再発性、形質転換化または難治性形態の癌を治療するために用い得る。しばしば、再発癌患者は、化学療法、放射線療法、骨髄移植、ホルモン療法、外科手術等を含めた1以上の処置を施されている。このような治療に応答する患者の中で、彼等は安定疾患、部分応答(即ち、腫瘍または癌マーカーレベルは少なくとも50%減少する)または完全応答(即ち、腫瘍ならびにマーカーは検出不可能になる)を示し得る。これらのシナリオのいずれかにおいて、癌はその後再出現し、癌の再発を示し得る。
本発明のある種の態様では、リポソームアルカロイドが、「耐性」癌、即ち治療に対する完全応答を前に示したことがあるが、しかしその後、第2回またはその後の治療に対する耐性を示す癌に対して用いられる。
本発明は、天然アルカロイド、例えばビンカアルカロイド、あるいは天然アルカロイドの任意の合成誘導体の使用を含み得る。ビンカアルカロイドとしては、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンドリン、ビンデシン、ビンロイロシン、ビンロシジン、ビンオレルビンまたはそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンドリンに関しては、Merck Index, 11th Edition(1989)entries 9887、9891及び9893参照)。その他の適切なアルカロイドの例としては、ポドフィリン、ポドフィロトキシンおよびそれらの誘導体(例えば、エトポシド、エトポシドホスフェート、テニポシド等)、カンプトテシン(例えば、イリノテカン、トポテカン等)、タキサン(タキソール等)およびそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。前記の化合物はすべて、当業者には周知であり、市販供給元から、合成により、または天然供給源からの精製により容易に入手可能である。
本発明のリポソームを調製するために、両親媒性、中性、陽イオン性および陰イオン性脂質を含めた多数の脂質の任意のものを用い得る。このような脂質は単独でまたは組合せて用い得るし、二層安定化化合物、例えばポリアミドオリゴマー(例えば、Ansellによる米国特許出願「Polyamide Oligomers」、米国特許第号09/218,988(1998年12月22日提出)参照)、ペプチド、タンパク質、洗剤、脂質誘導体、例えばホスファチジルエタノールアミンと結合したPEGおよびセラミドと連結したPEG(米国特許第号08/485,608参照)も含み得る。好ましい態様では、宿主免疫系によるリポソームの排除を低減する隠蔽剤、例えば、ポリアミドオリゴマー複合体、例えばATTA−脂質(米国特許出願第08/996,783号(1998年2月2日提出)参照)、およびPEG−脂質複合体(米国特許出願第08/486,214号、08/316,407号および08/485,608号参照)も含み得る。
例えば、以下に記載されているように、リポソームを調製するためには種々の方法が利用可能である:Szoka他、「Ann. Rev. Biophys. Bioeng.」9:467(1980)、米国特許第4,186,183号、第4,217,344号、第4,235,871号、第4,261,975号、第4,485,054号、第4,501,728号、第4,774,085号、第4,837,028号、第4,946,787号、PCT公開WO91/17424号、Deamer及びBangham「Biochim. Biophys. Acta」443:629-634(1976);Fraley他、「Proc. Natl. Acad. Sci. USA」76:3348-3352(1979);Hope他、「Biochim. Biophys. Acta」812:55-65(1985);Mayer他、「Biochim. Biophys. Acta」858:161-168(1986);Williams他、「Proc. Natl. Acad. Sci.」85:242-246(1988);「the text Liposomes」Marc J. Ostro編、Marcel Dekker, Inc., New York, 1983, Chapter 1およびHope他、「Chem. Phys. Lip.」40:89(1986)(これらの記載内容は、参照により本明細書中に含まれる)。適切な方法としては、音波処理、押出、高圧/均質化、微小流動化、洗剤透析、小リポソーム小胞のカルシウム誘導性融合およびエーテル注入法が挙げられ、これらはすべて当業界で周知であるが、これらに限定されない。
好ましい態様では、当業者に既知の慣用的方法を用いて空リポソームが調製される。
多数の方法のいずれかを用いて、ビンカアルカロイドおよび/またはその他の薬剤をリポソームに負荷し得る。このような方法としては、例えば封入法および膜貫通能負荷法が挙げられる。一般的には、このような方法の後、ビンカアルカロイドは約0.1 mg/mL〜約0.5 mg/mlで存在する。好ましくはビンカアルカロイドは、約0.15〜0.2 mg/mLで存在する。
ある態様では、細胞型または組織に特異的なターゲッティング部分を用いて、本発明のリポソームを標的化するのが望ましい。種々のターゲッティング部分、例えば配位子、細胞表面受容体、糖タンパク質、ビタミン(例えば、リボフラビン)およびモノクローナル抗体を用いたリポソームのターゲッティングは、従来記載されている(例えば、米国特許第4,957,773号および第4,603,044号参照。これらの教示内容は、参照により本明細書中に含まれる)。ターゲッティング部分は、全タンパク質またはその断片を含み得る。
リポソーム封入ビンカアルカロイドは、非経口、静脈内、全身、局所、腫瘍内、筋内、皮下、腹腔内、吸入または任意のこのような送達方法を含めた多数の方法のいずれかで投与し得る。好ましい態様では、製剤組成物は、注射により静脈内に投与される。一態様では、患者は、例えば30分、60分、90分またはそれ以上の時間、流通静脈内線を介して、リポソーム封入ビンカアルカロイド(単一剤)の静脈内注入を施される。このような注入は、定期的に、例えば1、3、5、7、10、14、21または28日毎にまたはそれ以上の日数に1回、好ましくは7〜21日毎に1回、最も好ましくは14日毎に1回、施すことができる。本明細書中で用いる場合、リポソームビンカアルカロイドの各投与は、1「コース」の処置とみなされる。
多数の態様において、リポソーム封入ビンカアルカロイドは、1つ以上の付加的構成成分または療法と組合せて投与される。例えば、多数のビンカアルカロイドは同時投与し得るし、あるいは1以上のビンカアルカロイドは、別の治療化合物、例えばシクロホスファミド、ドキソルビシン、プレドニソン、その他のアルカロイド、例えばタキサン、カンプトテシンおよび/またはポドフィリン、その他の化学療法剤、例えばアンチセンス薬または抗腫瘍ワクチンと組合せて投与し得る。好ましい態様では、リポソーム封入ビンクリスチンは、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびプレドニソンと同時投与し得る。ある種の態様では、多数の化合物が同一リポソーム中に負荷される。他の態様では、リポソーム封入ビンカアルカロイドは別々に生成され、その後、同時投与のために他の化合物と併用される。あるいは、ある種の療法は、予定順序で、例えばCHOPまたはリポ−CHOPで、連続的に投与される。リポソーム封入ビンクリスチンは、CVP組合せで、あるいはシクロホスファミド−ビンクリスチン−プレドニソンでも処方し得る。
当業者に既知のその他の組合せ療法は、本発明の方法とともに用い得る。
以下の実施例は本発明を説明するために提供されたものであり、本発明を限定するものではない。
実施例1:リポソーム封入ビンクリスチンの作製
6バイアルキットを用いて、リポソーム封入ビンクリスチン(硫酸ビンクリスチンリポソーム注射剤)を調製した。バイアル1および2は、マンニトールおよび酢酸ナトリウムを含む緩衝液、pH4.5〜4.7中の硫酸ビンクリスチン溶液(1 mg/mLビンカサールPFS(登録商標)(SP Pharmaceuticals LLC, Albuqueque, NM))を含有し、バイアル3は、300 mMクエン酸塩、pH4.0を含む緩衝液中の空リポソーム(100 mg/mLスフィンゴミエリン/コレステロールリポソーム、約60/40〜50/50比、さらに好ましくは55/45 mol%/mol%)を含有し、バイアル4および5は、アルカリ性リン酸塩緩衝液(14.2 mg/mL二塩基性リン酸ナトリウム7水和物)を含有し、ならびにバイアル6は空滅菌バイアルであった。薄膜水和、および米国特許第5,741,516号に記載されているような標準的押出技法を用いて、前記の空リポソームを調製した。
最終生成物は、0.16 mg/mLの硫酸ビンクリスチンおよび3.2 mg/mLの総脂質を含有した。
再発性非ホジキンリンパ腫(NHL)を有する患者50名およびリンパ芽球性リンパ腫(ALL)を有する1名が、本試験に含まれた。各患者は少なくとも16歳で、HIVまたは他のいかなる重篤感染も有さず、中枢神経系のいかなる疾患も有さず、そして正常腎機能を有して、好中球は少なくとも0.5 K、血小板は少なくとも50 Kであった。14日毎に1回投与する2.0 mg/m2の静脈内リポソームビンクリスチンを12用量まで、各患者に投与した。使用したリポソームは、スフィンゴミエリンおよびコレステロールを含んでいた。
51名の患者のうち35名を評価した。これら35名の患者の年齢の中央値は62歳(19〜86歳の範囲)であり、このうち21名が男性であった。12名の患者が濾胞性NHLを、7名が形質転換化、11名が散在性大細胞、3名が外套細胞、1名がNK細胞リンパ腫および1名がALLを有した。臨床等級は、患者の1名で高く、17名が攻撃的で、10名が軽度悪性度、7名が形質転換化であった。血清LDHは、35名の患者のうち16名で高く、B2マイクログロブリンは30名の患者のうち19名で3.0 mg/Lより大きかった。前治療養生法の中央値は、3(1〜10の範囲)であった。35名の患者のうち18名が、リポソーム封入ビンクロスチン直前の養生法に対して難治性であった。35名すべてが、予めビンクリスチン投与を受けていた。NHLを有する34名の患者に関しては、14名が完全または部分応答を示し、全応答率は40%(95%信頼区間:24%〜58%)であった。臨床等級による応答は、表1に示す通りであった。
応答継続期間中央値は、4ヶ月であった。応答患者の半数が治療後少なくとも4ヶ月間応答を保持するという事実は、過去に極貧予後を示した異種群の患者に関しては、意外で、予期せぬことであり、臨床的に印象的な応答であった。
前記の結果は、全用量のリポソームビンクリスチンは、重度予備処置集団においてさえ、良好な活性で再発NHLに投与し得るということを実証する。
本実施例は、リンパ腫、特に非ホジキンリンパ腫(低分化型または中等度分化型)を示す患者の治療のための、他の化学療法と組合せた、最前線治療としてのリポソームビンカアルカロイドの使用を説明する。形質転換化または攻撃的NHLを示す患者は、最前線治療としてこの改良型組合せ治療を摂取し得るし、あるいは医者は、全実施例に記載したような単一剤OncoTCS(商標)治療を選択し得る。下記の組合せ療法養生法は、毒性を非常に低減して、本発明のリポソーム中に送達する場合、非常に高用量のビンクリスチンを投与し得るという意外な結果を利用する。
シクロホスファミド(750 mg/m2IV、d1)
ヒドロキシダウノルビシン(50 mg/m2IV、d1)
OncoTCS(商標)(2.0 mg/m2IV、d1(最高値なし))
プレドニソン(100 mgPOqdx5日)
改良型CHOP治療を受けている患者は、部分的および完全寛解率、寛解期間/処置後の再発時間、および生存時間中央値において、標準CHOPを上回る有意の改善を示すと予測される。
さらなる試験では、異なる種類のリンパ腫を示す50名のヒト患者を、実施例2に記載したような単剤リポソームビンクリスチンで処置した。結果は、以下の表に示す通りであった。
図1は、本明細書中に記載した方法を用いた臨床試験に関する結果を提供する。これは、軽度悪性度、形質転換化、再発性および攻撃的後骨髄移植片(BMT)形態の非ホジキンリンパ腫の治療において、本発明の方法が特に有効である、ということを実証している。
図2は、再発性攻撃的NHLを有する評価可能患者の数、完全応答または寛解(CR)を示したこのような患者の数、部分応答または寛解(PR)を示したこのような患者の数、CRまたはPRを示したパーセンテージ、ならびに各パーセンテージ値に関する95%信頼区間を示す結果を提供する。これらのデータは、前治療を1回、前治療を2回またはそれ以上受けたことのある患者、そして後者群のうち、本試験の直前の治療に応答した者および前の治療に応答しなかった者に関して示している。
本試験は、本発明の方法が各部類の患者を治療するのに非常に有効であることを実証する。
Claims (24)
- リポソーム封入ビンクリスチンを含有する、ヒトにおける癌を治療するための医薬組成物であって、
前記リポソームが、スフィンゴミエリンとコレステロールを75/25(モル%スフィンゴミエリン/モル%コレステロール)〜50/50(モル%スフィンゴミエリン/モル%コレステロール)の比で含むとともに、ビンクリスチンを0.1〜0.5mg/mlの濃度で含み、
前記リポソーム封入ビンクリスチンが2.0mg/m2体表面積〜2.4mg/m2体表面積の用量で静脈内投与される、前記医薬組成物。 - スフィンゴミエリンとコレステロールとの前記比が、70/30(モル%スフィンゴミエリン/モル%コレステロール)〜55/45(モル%スフィンゴミエリン/モル%コレステロール)、又は約60/40(モル%スフィンゴミエリン/モル%コレステロール)である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ビンクリスチンの濃度が0.15〜0.2mg/mlである、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記ビンクリスチンの濃度が、0.16mg/mlである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記投与されるリポソーム封入ビンクリスチンの用量が、3〜6mg/用量に対応する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記リポソーム封入ビンクリスチンが、最大12コースまでの処置コースで投与される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記リポソーム封入ビンクリスチンが、30〜90分間又はそれ以上にわたる静脈内注入によって投与される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記リポソーム封入ビンクリスチンが、1、3、5、7、10、14、21又は28日ごとに又はそれ以上の日数ごとに、あるいは7〜21日ごとに静脈内注入によって投与される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記リポソーム封入ビンクリスチンが、7日ごとに60分間にわたる静脈内注入によって投与される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記癌がリンパ腫、白血病又は骨髄腫であるか、あるいは非ホジキンリンパ腫(NHL)又は急性リンパ性白血病(ALL)である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記癌が再発性又は難治性である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記リポソーム封入ビンクリスチンが、少なくとも1つの付加的な化合物又は治療とともに同時投与される、請求項1〜11のいずれか1項に医薬組成物。
- 前記付加的な化合物又は治療が、放射線療法、骨髄移植、ホルモン療法、外科手術、シクロホスファミド、ドキソルビシン、プレドニソン、タキサン、カンプトテシン、ポドフィリン、抗腫瘍抗体、アンチセンス薬、及び抗腫瘍ワクチンからなる群より選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記付加的な化合物又は治療が、シクロホスファミド、ドキソルビシン、プレドニソン及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記リポソーム封入ビンクリスチンが、神経毒性の処置とともに同時投与される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ビンクリスチンが硫酸ビンクリスチンである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 癌を治療するための医薬組成物の製造におけるリポソーム封入ビンクリスチンの使用であって、
前記リポソームが、スフィンゴミエリンとコレステロールを75/25(モル%スフィンゴミエリン/モル%コレステロール)〜50/50(モル%スフィンゴミエリン/モル%コレステロール)の比で含むとともに、ビンクリスチンを0.1〜0.5mg/mlの濃度で含み、
前記リポソーム封入ビンクリスチンが2.0mg/m2体表面積〜2.4mg/m2体表面積の用量で静脈内投与されるように処方される、前記使用。 - 請求項1〜16のいずれか1項に記載の医薬組成物の製造方法であって、
(a)1mg/ml〜5mg/mlの硫酸ビンクリスチンを含有する第1のビンクリスチン溶液を、空のリポソームを含有する第2の溶液と、緩衝液中、pH4.0で混合すること、ここで、前記リポソームは、スフィンゴミエリンとコレステロールを75/25(モル%スフィンゴミエリン/モル%コレステロール)〜50/50(モル%スフィンゴミエリン/モル%コレステロール)の比で含む;
(b)アルカリ性リン酸塩緩衝液を含有する第3の溶液を加えること;並びに
(c)硫酸ビンクリスチンの濃度が0.1〜0.5mg/mlであるリポソーム封入ビンクリスチンを含む前記医薬組成物を形成すること
を含む、前記方法。 - 哺乳類における癌の治療に用いるためのキットであって、
(a)硫酸ビンクリスチンを1mg/ml溶液として含有する第1のバイアル;
(b)クエン酸塩緩衝溶液中のリポソームを含有する第2のバイアルであって、前記リポソームがスフィンゴミエリンとコレステロールを75/25(モル%スフィンゴミエリン/モル%コレステロール)〜50/50(モル%スフィンゴミエリン/モル%コレステロール)の比で含み、前記リポソームの内部及び外部のpHが酸性である前記第2のバイアル;
(c)アルカリ性リン酸塩緩衝液を含有する第3のバイアルであって、前記第2のバイアルの溶液と前記第3のバイアルの溶液とを混ぜ合わせることで前記リポソームの外部のpHが7.0〜7.5になるように、前記アルカリ性リン酸塩緩衝液が前記第2のバイアルの溶液よりも高いpHを有する前記第3のバイアル;並びに
(d)リポソーム封入ビンクリスチンの製造に関する説明書、及びヒトの癌の治療におけるリポソーム封入ビンクリスチンの使用に関する説明書
を含み、ここで前記リポソーム封入ビンクリスチンが、ビンクリスチンを0.1〜0.5mg/mlの濃度で含み、前記リポソーム封入ビンクリスチンが2.0mg/m2体表面積〜2.4mg/m2体表面積の用量で静脈内投与される、前記キット。 - 前記アルカリ性リン酸塩緩衝液のpHが9.0である、請求項19に記載のキット。
- 前記リポソームの内部及び外部のpHが3.0〜5.0、好ましくは4.0である、請求項19又は20に記載のキット。
- 前記第1のバイアルが100mg/mlのマンニトールをさらに含有する、請求項19〜21のいずれか1項に記載のキット。
- 前記リポソームがスフィンゴミエリンとコレステロールを60/40(モル%スフィンゴミエリン/モル%コレステロール)の比で含む、請求項19〜22のいずれか1項に記載のキット。
- (a)前記第1のバイアルにおける前記ビンクリスチンの1mg/ml溶液が、マンニトールを100mg/mlの濃度で含有するとともに、3.5〜5.5の範囲のpHを有し;
(b)前記第2のバイアルがクエン酸塩緩衝溶液を含み、前記クエン酸塩緩衝溶液が、スフィンゴミエリンとコレステロールを60/40(モル%スフィンゴミエリン/モル%コレステロール)の比で含むリポソームを含有し;そして
(c)前記第3のバイアルが、二塩基性リン酸ナトリウムを14.2mg/mlの濃度で含有する緩衝溶液を含有する、
請求項19に記載のキット。
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