ES2898844T3 - Ligandos para integrina alphavbeta6, síntesis y usos de los mismos - Google Patents

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Abstract

Compuesto, que se une a integrina avb6, representado por la siguiente fórmula general (I): Ciclo-(Arg-X1-Asp-X2-X3-X4-X5-X6-X7) (I) en la que los grupos variables X1 a X7 tienen los siguientes significados X1: Gly, X2: Leu, Ile, Nle, Val, Phe, X3: Ala, X4: Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Lys, Tyr, Trp, X5: D-Pro, N-Me-D-Lys X6: Pro, N-Me-aminoácidos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac), y X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp o en la que la subsecuencia -X5-X6- representa un mimético de giro b que difiere de los significados anteriores, o sales, ésteres, solvatos, polimorfos o formas modificadas farmacéuticamente aceptables del mismo representados por la siguiente fórmula general (II): (X0)n1L(X8)n2 en la que X0 representa el compuesto de fórmula general (I) tal como se especificó anteriormente (excluyendo un átomo de hidrógeno para permitir la unión al ligador), L representa un ligador, X8 representa el resto efector y en la que n1 y n2 se seleccionan cada uno independientemente del intervalo de 1 a 5, preferiblemente de manera que cada uno de n1 y n2 representa 1, en la que n1+n2 representa el número de valencias del ligador y está preferiblemente en el intervalo de desde 2 hasta 6, más preferiblemente 2-5.

Description

DESCRIPCIÓN
Ligandos para integrina a vp6, síntesis y usos de los mismos
1. Campo técnico
La presente invención se refiere al campo de los productos farmacéuticos basados en péptidos. En particular, la presente invención proporciona péptidos y péptidos modificados, que se unen a integrina a vp6 con alta actividad y selectividad. Debido a estas propiedades de unión, los compuestos inventivos son útiles en una variedad de aplicaciones incluyendo el uso como agente terapéutico, agente de diagnóstico, resto de direccionamiento y herramienta de investigación biomolecular.
2. Antecedentes de la invención
La familia de receptores de integrina heterodiméricos humanos consiste en 24 miembros, que difieren entre sí en las subunidades a y p . Ocho integrinas de esta superfamilia (a vp1, a vp3, a vp5, a vp6, a vp8, a 5p1, a 8p1 y a IIbp3) pueden reconocer el fragmento tripeptídico RGD en ligandos naturales y artificiales con actividad y selectividad variables. El papel de los subtipos de integrina individuales y sus interferencias se ha investigado solo parcialmente debido a la falta de ligandos activos y altamente selectivos que puedan interaccionar con un solo subtipo de integrina.
No obstante, ya se ha establecido la importancia de distintos subtipos de integrina en diferentes enfermedades. Eso hace que las integrinas sean de gran interés desde el punto de vista médico. Por ejemplo, el virus de la fiebre aftosa (FMDV) usa la integrina a vp6 para entrar en las células huésped y está altamente regulada por incremento en el transcurso de múltiples tipos de cáncer y fibrosis.
Hasta ahora, sólo se conocen algunos ligandos que sean muy activos para la integrina a vp6 y, al mismo tiempo, que no posean afinidad de unión hacia otras integrinas que reconocen RGD. Desgraciadamente, su inestabilidad metabólica, su alto peso molecular y la complejidad de sus estructuras limitan su aplicación médica.
Se demostró que el FMDV posee el motivo RXDLXXL, que es responsable de la interacción selectiva con la integrina a vp6 en una estructura de a -hélice. Los intentos por obtener ligandos de a vp6 selectivos a través de la incorporación del motivo RXDLXXL en péptidos cíclicos dieron como resultado péptidos de 10-12 meros (documento WO 01/05810 de Merck-Serono). El mejor compuesto de esta familia, ciclo(RTDLdALR-Abu-Abu), tenía una actividad de CI50 de a vp6 de aproximadamente 1 nM. Sin embargo, su selectividad contra la integrina a vp3 se informó sin valores exactos y falta por completo la información sobre su selectividad contra otros subtipos de integrina.
3. Sumario de la invención
Teniendo en cuenta la situación anterior, existe la necesidad de ligandos de a vp6 funcionalizados o no funcionalizados novedosos que puedan usarse como fármacos o como herramientas para el diagnóstico y la obtención de imágenes moleculares (trazadores PET/SPECT/UV-Vis), para el recubrimiento de superficies relevantes en medicina o para investigaciones biofísicas de la función de este subtipo de integrina.
Se encontró sorprendentemente que los péptidos cíclicos de 9 meros de bajo peso molecular de fórmula general (I) poseen actividad subnanomolar para la integrina a vp6 y muestran alta selectividad contra otras integrinas que se unen a RGD. Una característica estructural de los compuestos de la invención es la presencia de una secuencia dipeptídica, que puede ser D-Pro-L-Pro o una secuencia relacionada, que induce una conformación óptima de los aminoácidos responsables de la unión al receptor de a vp6.
A diferencia de los péptidos divulgados en el documento WO 01/05810, los compuestos de la presente invención tienen una secuencia de aminoácidos más corta (nonapéptidos). Se encontró que la secuencia r Gd LXXL, notificada previamente como un motivo esencial de ligandos selectivos de a vp6 lineales, no es necesaria para lograr la unión a a vp6 con alta selectividad. Por tanto, los compuestos de la presente invención se caracterizan por la fórmula general (I)
Ciclo-(Arg-X1-Asp-X2-X3-X4-X5-X6-X7) (I)
Los grupos variables en la fórmula general (I) tienen los significados especificados en la reivindicación 1 adjunta. Las realizaciones preferidas de los compuestos de la presente invención se caracterizan en las reivindicaciones dependientes 2 a 7 adjuntas.
La unión altamente activa y selectiva a la integrina a vp6 permite usar los compuestos de la presente invención como un fármaco para el tratamiento de indicaciones médicas en las que la expresión de la integrina a vp6 está regulada por incremento y/o en las que la integrina a vp6 está implicada en el mecanismo molecular de la indicación. Tales usos terapéuticos de los compuestos de la presente invención se especifican en las reivindicaciones 8 a 12 adjuntas.
La sustitución de L-prolina por N-metil-L-lisina es posible y permite funcionalizar ligandos, por ejemplo, con tintes fluorescentes u otros grupos de marcaje sin pérdida de actividad o selectividad. Los ligandos marcados con fluorescencia pueden aplicarse para aplicaciones de diagnóstico. Tales aplicaciones se especifican en la reivindicación 13 adjunta.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas tal como se especifican en las reivindicaciones 8-12 y 14 adjuntas, así como un dispositivo que puede obtenerse mediante la unión covalente o no covalente de un compuesto de la invención tal como se especifica en la reivindicación 16 adjunta. Finalmente, proporciona métodos para la síntesis de los compuestos de la presente invención. Tales métodos se especifican en la reivindicación 15 adjunta.
Se ha demostrado satisfactoriamente la idoneidad para aplicaciones de diagnóstico de la línea de células cancerosas HN que posee altos niveles de expresión de integrina a vp6. En las mismas condiciones, las células cancerosas OVMZ6 con expresión baja de integrina a vp6 y alta de integrina a vp3 fueron indetectables. Se estableció un perfil completo de la actividad del ligando hacia seis integrinas de unión a RGD (a vp3, a vp5, a vp6, a vp8, a IIbp , a 5p1). Muestra que los compuestos de la presente invención poseen selectividad para a vp6 (al menos dos órdenes de magnitud) tanto en ensayos de unión en fase sólida como en experimentos celulares.
4. Descripción de las figuras
La figura 1 muestra los resultados de la obtención de imágenes biológicas por fluorescencia marcado con Cy5.5 10 de la línea celular HN de carcinoma epidermoide bucal humano (OSCC), con un alto nivel de expresión de integrina a vp6 (a) y de la línea celular de cáncer de ovario humano OVMZ6 con bajo nivel de expresión de integrina a vp6 y alto nivel de expresión de integrina a vp3 (b).
La figura 2a muestra cromatogramas de HPLC del péptido RTDLDSLRT (compuesto comparativo) después de diferentes intervalos de incubación con plasma humano. Los cromatogramas de HPLC se muestran para los puntos de tiempo de 0 min, 30 min, 60 min, 120 min y 180 min (de arriba a abajo).
La figura 2b muestra cromatogramas de HPLC del compuesto a modo de ejemplo 18 después de diferentes intervalos de incubación con plasma humano. Los cromatogramas de HPLC se muestran para los puntos de tiempo de 0 min, 30 min, 60 min, 120 min y 180 min (de arriba a abajo).
La figura 2c muestra cromatogramas de HPLC del compuesto a modo de ejemplo 23 después de diferentes intervalos de incubación con plasma humano. Los cromatogramas de HPLC se muestran para los puntos de tiempo de 0 min, 30 min, 60 min, 120 min y 180 min (de arriba a abajo).
5. Descripción detallada
5.1. Definiciones
A menos que se especifique lo contrario, se utiliza la nomenclatura de aminoácidos convencional. A menos que se especifique lo contrario, los aminoácidos son L-estereoisómeros. A menos que se especifique lo contrario, los restos de aminoácidos se unen entre sí a través de enlaces peptídicos.
Sar se refiere a sarcosina.
Nle se refiere a norleucina.
Me se refiere a un grupo metilo.
N-Me-aminoácido se refiere a un grupo, en el que el grupo a -amino porta un grupo metilo. Lys(Ac) se refiere a un residuo de lisina, en el que el grupo o -amino porta un grupo acetilo.
A menos que el contexto indique lo contrario, las referencias al “compuesto de la invención” deben entenderse como referencias no solo al compuesto de la presente invención según la fórmula general (I) descrita a continuación en el presente documento, sino también como referencias a las sales, ésteres, solvatos, polimorfos o formas modificadas farmacéuticamente aceptables del mismo tal como se representa mediante la fórmula general (II) descrita a continuación en el presente documento.
El término “aminoácido” se refiere en general a un compuesto orgánico que comprende tanto un grupo ácido carboxílico como un grupo amina. A menos que se especifique lo contrario, se pretende que el término “aminoácido” abarque tanto aminoácidos naturales como sintéticos, pero en el que se prefiere el uso de aminoácidos naturales. El término “aminoácido natural” y expresiones equivalentes se refieren a los aminoácidos que se encuentran comúnmente en las proteínas que se producen de manera natural. Los ejemplos de aminoácidos naturales incluyen, sin limitación, alanina (Ala), cisteína (Cys), ácido aspártico (Asp), ácido glutámico (Glu), fenilalanina (Phe), glicina (Gly), histidina (His), isoleucina (Ile), lisina (Lys), leucina (Leu), metionina (Met), asparagina (Asp), prolina (Pro), glutamina (Gln), arginina (Arg), serina (Ser), treonina (Thr), valina (Val ), triptófano (Trp) y tirosina (Tyr).
Se entenderá que “sustitución” o “sustituido por” incluye la condición implícita de que tal sustitución es según la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución da como resultado un compuesto estable, por ejemplo, que no experimenta transformación de manera espontánea tal como por reordenamiento, ciclación, eliminación, etc. Tal como se usa en este documento, el término “sustituido” pretende incluir todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más. A menos que se especifique lo contrario, el término “sustituido”, cuando está asociado con cualquiera de los grupos siguientes, se refiere a un grupo sustituido en una o más posiciones con sustituyentes tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, acilo, amino (incluyendo amino simple, mono y dialquilamino, mono y diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (incluyendo carbamoílo y ureido), alquilcarboniloxilo, arilcarboniloxilo, alcoxicarboniloxilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, carboxilato, aminocarbonilo, mono y dialquilaminocarbonilo, ciano, azido, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, tio, alquiltio, ariltio, alquiltiocarbonilo, tiocarboxilato, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxilo, ariloxicarboniloxilo, benciloxilo, bencilo, sulfinilo, alquilsulfinilo, sulfonilo, sulfato, sulfonato, sulfonamida, fosfato, fosfonato, fosfinato, oxo, guanidina, imino, formilo y similares. Cualquiera de los sustituyentes anteriores puede sustituirse adicionalmente si es permisible, por ejemplo si el grupo contiene un grupo alquilo, un grupo arilo u otro.
A menos que se especifique lo contrario, se pretende que todas las abreviaturas tengan su significado usado comúnmente tal como el representado, por ejemplo, por la Comisión sobre Nomenclatura Bioquímica de la IUPAC-IUP en Biochemistry 11, 1972, 942-944.
A menos que se especifique lo contrario, los compuestos de la presente invención son “farmacéuticamente aceptables”, lo que significa que los compuestos respectivos son adecuados para su uso con humanos y/o animales sin provocar efectos adversos (tal como irritación o toxicidad), compatibles con una relación beneficio/riesgo razonable.
El término “o” se emplea generalmente en su sentido que incluye “y/o” a menos que el contenido indique claramente lo contrario.
Las estructuras químicas en el presente documento están dibujadas según las normas convencionales conocidas en la técnica. Así, cuando un átomo, tal como un átomo de carbono, según está dibujado parece tener una valencia no satisfecha, entonces se supone que esa valencia está satisfecha por un átomo de hidrógeno aunque ese átomo de hidrógeno no esté dibujado necesariamente de manera explícita. Debe inferirse que los átomos de hidrógeno son parte del compuesto.
El símbolo “-” en general representa un enlace entre dos átomos en la cadena. Además, el símbolo “-” también representa el punto de unión del sustituyente a un compuesto. Así, por ejemplo, arilalquilo(C1-C6)- indica un grupo arilalquilo, tal como bencilo, unido al compuesto a través del resto alquilo.
Cuando se indica que múltiples sustituyentes están unidos a una estructura, debe entenderse que el sustituyente puede ser igual o diferente.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alquilo” se refiere a hidrocarburos saturados que tienen desde uno hasta dieciséis átomos de carbono, más preferiblemente desde uno hasta seis átomos de carbono, incluyendo grupos alquilo lineales o ramificados. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, sin limitación, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, isopropilo, tere-butilo, sec-butilo, isobutilo, y similares. El término “alquilo C1-Cn” se refiere a un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta el número “n” indicado de átomos de carbono. El término grupo “alquileno” se refiere a un grupo derivado de un grupo alquilo tal como se definió anteriormente, pero que tiene dos valencias en lugar de la valencia única del grupo alquilo. Preferiblemente, las dos valencias libres están en extremos terminales opuestos del grupo alquileno.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alquenilo” se refiere a hidrocarburos insaturados que tienen desde dos hasta dieciséis átomos de carbono, más preferiblemente desde dos hasta seis átomos de carbono, incluyendo grupos alquenilo lineales o ramificados, y que comprenden entre uno y seis dobles enlaces carbonocarbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, sin limitación, vinilo, alilo, 1-propen-2-ilo, 1-buten-3-ilo, 1-buten-4-ilo, 2-buten-4-ilo, 1-penten-5-ilo, 1,3-pentadien-5-ilo, y similares. El término alquenilo incluye tanto grupos alquenilo no sustituidos como grupos alquenilo sustituidos. El término “alquenilo C2-Cn” se refiere a un grupo alquenilo que tiene desde 2 hasta el número “n” indicado de átomos de carbono. El término grupo “alquenileno” se refiere a un grupo derivado de un grupo alquenilo tal como se definió anteriormente, pero que tiene dos valencias en lugar de la valencia única del grupo alquenilo. Preferiblemente, las dos valencias libres están en extremos terminales opuestos del grupo alquenileno.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alquinilo” se refiere a hidrocarburos insaturados que tienen desde dos hasta doce átomos de carbono, más preferiblemente desde dos hasta seis átomos de carbono, incluyendo grupos alquinilo lineales o ramificados, y que comprenden entre uno y seis triples enlaces carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, sin limitación, etinilo, 1 -propin-3-ilo, 1 -butin-4-ilo, 2-butin-4-ilo, 1 -pentin-5-ilo, 1,3-pentadiin-5-ilo, y similares. El término alquinilo incluye tanto grupos alquinilo no sustituidos como grupos alquinilo sustituidos. El término “alquinilo C2-Cn” se refiere a un grupo alquinilo que tiene desde 2 hasta el número “n” indicado de átomos de carbono. El término grupo “alquinileno” se refiere a un grupo derivado de un grupo alquinilo tal como se definió anteriormente, pero que tiene dos valencias en lugar de la valencia única del grupo alquinilo. Preferiblemente, las dos valencias libres están en extremos terminales opuestos del grupo alquinileno.
Los términos “cicloalquilo”, “carbocíclico” y expresiones equivalentes se refieren a un grupo que comprende un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado (no aromático) en sistema de anillos monocíclico o policíclico, incluyendo sistemas de anillos carbocíclicos espiro (que comparten un átomo) o condensados (que comparten al menos un enlace), que tienen desde tres hasta quince miembros de anillo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopenten-1-ilo, ciclopenten-2-ilo, ciclopenten-3-ilo, ciclohexilo, ciclohexen-1-ilo, ciclohexen-2-ilo, ciclohexen-3-ilo, cicloheptilo, biciclo[4.3.0]nonanilo, norbornilo, y similares. El término cicloalquilo incluye tanto grupos cicloalquilo no sustituidos como grupos cicloalquilo sustituidos. El término “cicloalquilo C3-Cn” se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene desde 3 hasta el número “n” indicado de átomos de carbono en la estructura de anillo.
El término “heterocicloalquilo” y expresiones equivalentes se refieren a un grupo que comprende un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado (no aromático) en sistema de anillos monocíclico o policíclico, incluyendo sistemas de anillos carbocíclicos espiro (que comparten un átomo) o condensados (que comparten al menos un enlace), que tienen desde tres hasta quince miembros de anillo, donde uno o más (hasta seis) miembros de anillo son heteroátomos sustituidos o no sustituidos (por ejemplo N, O, S, P) o grupos que contienen tales heteroátomos (por ejemplo NH, NRx (Rx es alquilo, acilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo), PO2, SO, SO2, y similares). Los grupos heterocicloalquilo pueden estar unidos por C o pueden estar unidos por heteroátomos (por ejemplo a través de un átomo de nitrógeno) cuando esto es posible. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, sin limitación, pirrolidino, tetrahidrofuranilo, tetrahidroditienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, quinolizinilo, y azúcares, y similares. El término heterocicloalquilo incluye tanto grupos heterocicloalquilo no sustituidos como grupos heterocicloalquilo sustituidos. El término “heterocicloalquilo C3-Cn” se refiere a un grupo heterocicloalquilo que tiene desde 3 hasta el número “n” indicado de átomos (carbono o heteroátomo o grupo) en la estructura de anillo, incluyendo al menos un hetero-grupo o átomo tal como se definió anteriormente.
Los términos “arilo” y “anillo arilo” se refieren a grupos aromáticos que tienen 4n+2 rc(pi) electrones, en los que n es un número entero desde 1 hasta 3, en un sistema monocíclico o policíclico conjugado (condensado o no) y que tienen de seis a catorce átomos de anillo. Un sistema de anillos policíclico incluye al menos un anillo aromático. El arilo puede unirse directamente, o conectarse a través de un grupo alquilo C1-C3 (también denominado arilalquilo o aralquilo). Los ejemplos de grupos arilo incluyen, sin limitación, fenilo, bencilo, fenetilo, 1 -feniletilo, tolilo, naftilo, bifenilo, terfenilo, indenilo, benzociclooctenilo, benzocicloheptenilo, azulenilo, acenaftilenilo, fluorenilo, fenantrenilo, antracenilo, y similares. El término arilo incluye tanto grupos arilo no sustituidos como grupos arilo sustituidos. El término “arilo C6-Cn” se refiere a un grupo arilo que tiene desde 6 hasta el número “n” indicado de carbonos en la estructura de anillo.
Los términos “heteroarilo” y “anillo heteroarilo” se refieren a grupos aromáticos que tienen 4n+2 rc(pi) electrones, en los que n es un número entero desde 1 hasta 3, en un sistema monocíclico o policíclico conjugado (condensado o no) y que tienen de cinco a catorce miembros de anillo, incluyendo de uno a seis heteroátomos sustituidos o no sustituidos (por ejemplo N, O, S) o grupos que contienen tales heteroátomos (por ejemplo NH, NRx (Rx es alquilo, acilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo), SO, y similares). Un sistema de anillos policíclico incluye al menos un anillo heteroaromático. Los heteroarilos pueden unirse directamente, o conectarse a través de un grupo alquilo C1-C3 (también denominado heteroarilalquilo o heteroaralquilo). Los grupos heteroarilo pueden estar unidos por C o pueden estar unidos por heteroátomos (por ejemplo a través de un átomo de nitrógeno), cuando esto es posible. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo; isooxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, 3H-indolilo, indolinilo, isoindolilo, cromenilo, isocromenilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotienilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinolizinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, furopiridinilo, carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, dibenzofuranilo, y similares. El término heteroarilo incluye tanto grupos heteroarilo no sustituidos como grupos heteroarilo sustituidos. El término “heteroarilo C5-Cn se refiere a un grupo heteroarilo que tiene desde 5 hasta el número “n” indicado de átomos (carbono o heteroátomo o grupo) en la estructura de anillo, incluyendo al menos un hetero-grupo o átomo tal como se definió anteriormente.
Los términos “heterociclo” o “heterocíclico” o “heterociclilo” incluyen grupos heterocicloalquilo y heteroarilo. Los ejemplos de heterociclos incluyen, sin limitación, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4a H-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2.3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, xantenilo, y similares. El término heterociclo incluye tanto grupos heterocíclicos no sustituidos como grupos heterocíclicos sustituidos.
El término “amina” o “amino,” tal como se usa en el presente documento, se refiere a un resto no sustituido o sustituido de la fórmula -NRaRb, en la que Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heterociclilo, o Ra y Rb, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman un anillo heterocíclico. El término “amida” o “aminocarbonilo” incluye compuestos o restos que contienen un átomo de nitrógeno que se une al carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. El término acilamino se refiere a un grupo amino unido directamente a un grupo acilo tal como se define en el presente documento.
El término “nitro” significa -NO2; el término “halógeno” se refiere a sustituyentes de bromo, cloro, flúor o yodo; el término “tiol” significa SH; y el término “hidroxilo” o “hidroxi” significa -OH. El término “alquiltio” se refiere a un grupo alquilo, que tiene un grupo sulfhidrilo unido al mismo. Los grupos alquiltio adecuados incluyen grupos que tienen de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, preferiblemente desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono. El término “alquilcarboxilo” tal como se usa en el presente documento significa un grupo alquilo que tiene un grupo carboxilo unido al mismo.
El término “alcoxilo” tal como se usa en el presente documento significa un grupo alquilo que tiene un átomo de oxígeno unido al mismo. Los grupos alcoxilo representativos incluyen grupos que tienen de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, terc-butoxilo y similares. Los ejemplos de grupos alcoxilo incluyen grupos metoxilo, etoxilo, isopropiloxilo, propoxilo, butoxilo, pentoxilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, clorometoxilo, diclorometoxilo, triclorometoxilo y similares. El término alcoxilo incluye grupos alcoxilo tanto no sustituidos como sustituidos, etc., así como grupos alquiloxilo halogenados.
El término “carbonilo” o “carboxilo” incluye compuestos y restos que contienen un carbono conectado con un doble enlace a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de restos que contienen un carbonilo incluyen aldehídos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, ésteres, anhídridos, etc. El término “acilo” se refiere a un grupo carbonilo que está unido a través de su átomo de carbono a un hidrógeno (es decir, formilo), un grupo alifático (alquilo C1-Cn, alquenilo C1-Cn, alquinilo C1-Cn, en el que n es un número entero desde 2 hasta 10; por ejemplo acetilo, un grupo cicloalquilo (por ejemplo cicloalquilo C3-C8), un grupo heterocíclico (por ejemplo heterocicloalquilo C3-C8 y heteroarilo C5-C6), un grupo aromático (por ejemplo arilo C6, por ejemplo, benzoílo), y similares. Los grupos acilo pueden ser grupos acilo no sustituidos o sustituidos (por ejemplo saliciloílo).
El término “solvato” se refiere a una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente, ya sean orgánicas o inorgánicas. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En determinados casos, el solvato puede aislarse, por ejemplo cuando se incorpora una o más moléculas de disolvente en la red cristalina del sólido cristalino. “Solvato” engloba solvatos tanto en fase de disolución como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos, hemietanolatos, y similares, preferiblemente hidratos.
Una “sal farmacéuticamente aceptable” de un compuesto significa una sal de un compuesto que es farmacéuticamente aceptable. Son deseables las sales de un compuesto que conservan o mejoran las propiedades y la eficacia biológica de los ácidos y bases libres del compuesto original tal como se define en el presente documento o que se aprovechan de una funcionalidad intrínsecamente básica, ácida o cargada en la molécula y que no es indeseable desde el punto de vista biológico o de otro modo. También se describen ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977). Tales sales incluyen: 1
(1) sales de adición de ácido, formadas sobre una funcionalidad básica o cargada positivamente, mediante la adición de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido fosfórico, agentes formadores de carbonato y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido piválico, ácido tbutilacético, ácido p-hidroxibutírico, ácido valérico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido ciclohexilaminosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido sulfanílico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido laurilsulfónico, ácido laurilsulfúrico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido láurico, ácido embónico (pamoico), ácido palmoico, ácido pantoténico, ácido lactobiónico, ácido algínico, ácido galactárico, ácido galacturónico, ácido glucónico, ácido glucoheptónico, ácido glutámico, ácido naftoico, ácido hidroxinaptoico, ácido salicílico, ácido ascórbico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares;
(2) sales de adición de base, formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original o bien se reemplaza por un ion metálico, incluyendo un ion de metal alcalino (por ejemplo, litio, sodio, potasio), un ion alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio, calcio, bario), u otros iones metálicos tales como aluminio, zinc, hierro y similares; o bien coordina con una base orgánica tal como amoniaco, etilamina, dietilamina, etilendiamina, W-W-dibenciletilendiamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, piperazina, cloroprocaína, procaína, colina, lisina y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se preparan haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Pueden prepararse sales in situ, durante el aislamiento o la purificación final del agente o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado de la invención en su forma de ácido o base libre con la base o el ácido correspondiente deseado, y aislando la sal así formada. El término “sales farmacéuticamente aceptables” también incluye compuestos zwiteriónicos que contienen un grupo catiónico unido covalentemente a un grupo aniónico, ya que son “sales internas”.
Todos los ácidos, sales, bases y otras formas iónicas y no iónicas de los compuestos descritos se incluyen como compuestos de la invención. Por ejemplo, si un compuesto se muestra como un ácido en el presente documento, también se incluyen las formas de sal del compuesto. Asimismo, si un compuesto se muestra como una sal, también se incluyen las formas ácida y/o básica.
“Vehículo farmacéuticamente aceptable” o “portador farmacéuticamente aceptable” se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente, o portador con el que se administra un compuesto.
“Composición farmacéutica” se refiere a al menos un compuesto y al menos un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable, con el que se administra el compuesto a un paciente.
5.2. Compuestos de la invención
Los compuestos de la presente invención se caracterizan por la siguiente fórmula general (I):
Ciclo-(Arg-X1-Asp-X2-X3-X4-X5-X6-X7) (I)
en la que los grupos variables X1 a X7 tienen los siguientes significados
X1: Gly,
X2: Leu, Ile, Nle, Val, Phe
X3: Ala
X4: Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Lys, Tyr, Trp,
X5: D-Pro, N-Me-D-Lys,
X6: Pro, N-Me-aminoácidos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac)
X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp
La subsecuencia -X5-X6- también puede representar un mimético de giro p que difiere de los significados anteriores, tal como se divulga, por ejemplo, en U. Nagai, K. Sato, Tetr. Lett. 1985, 26, 647; Feigel et. al. JACS 1986, 108, 181; H. Diaz, J.W. Kelly, Tetr. Lett. 1991, 32, 5725; Feigel et. al. Helv. Chem. Acta 1994, 77, 70; J. A. Robinson et. al. Angew. Chem. 2004, 116, 2161; y Kessler et. al. J. Am. Chem. Soc.1996, 118, 7881.
Los compuestos de la presente invención también pueden estar en forma de sales, ésteres, solvatos, polimorfos o formas modificadas farmacéuticamente aceptables de los mismos. La sal farmacéuticamente aceptable puede incluir, por ejemplo, sales formadas por la reacción de residuos ácidos con sustancias alcalinas orgánicas o inorgánicas así como sales formadas por la reacción de residuos básicos con ácidos orgánicos o inorgánicos. Las sales preferidas son sulfatos, nitratos, cloruros, bromuros, fosfatos, sulfonatos, tartratos, formiatos, maleatos, malatos, citratos, benzoatos, ascorbatos, etc. Los ésteres farmacéuticamente aceptables pueden ser ésteres formados por la reacción de grupos hidroxilo de cadena lateral en residuos de Tyr con ácidos carboxílicos adecuados que tienen normalmente desde 2 hasta 20 átomos de carbono. Los solvatos pueden formarse cristalizando los compuestos de la invención con cualquier disolvente farmacéuticamente aceptable incluyendo, por ejemplo, agua y etanol. En cuanto a los polimorfos, no existe ninguna limitación particular. También puede usarse la forma amorfa. Las formas modificadas del compuesto de la presente invención incluyen los compuestos modificados específicos que se describen a continuación con referencia a la fórmula general (II). Formas modificadas adicionales del compuesto de la presente invención pueden incluir compuestos de la presente invención que se han modificado mediante la unión covalente de restos farmacéuticamente aceptables tales como grupos alquilo C1-20 a través de grupos hidrolizables para generar una forma de profármaco de los compuestos de la presente invención. Tales modificaciones adecuadas se describen, por ejemplo, en la página 11 en las líneas 10 a 25 del documento WO 01/05810.
Los compuestos preferidos de la presente invención se caracterizan por la fórmula general (I) anterior, en la que los grupos variables X1 a X7 tienen los siguientes significados más específicos. A continuación, el símbolo # caracteriza los grupos variables que no son según la invención, de modo que los compuestos que contienen estos grupos son compuestos comparativos no según la invención.
Realización 1
X1: Gly
X2: Leu, Ile, Nle, Val, Phe
X3: Gly#, Ala
X4: Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro, N-Me-D-Aminoácidos lipófilos#
X6: Pro, N-Me-Aminoácidos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac)
X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp
Realización 2
X1: Ser#, Gly, Thr#
X2: Leu, Nle
X3: Gly#, Ala
X4: Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro, N-Me-D-Aminoácidos lipófilos#
X6: Pro, N-Me-Aminoácidos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac)
X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp
Realización 3
X1: Ser#, Gly, Thr#
X2: Leu
X3: Gly#, Ala
X4: Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro, N-Me-D-Aminoácidos lipófilos#
X6: Pro, N-Me-Aminoácidos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac)
X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp Realización 4
X1: Ser#, Gly, Thr#
X2: Leu, Ile, Nle, Val, Phe
X3: Gly#, Ala
X4: Leu, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro, N-Me-D-Aminoácidos lipófilos#
X6: Pro, N-Me-Aminoácidos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac) X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp Realización 5
X1: Ser#, Gly, Thr#
X2: Leu, Ile, Nle, Val, Phe
X3: Gly#, Ala
X4: Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro
X6: Pro, N-Me-Aminoácidos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac) X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp Realización 6
X1: Ser#, Gly, Thr#
X2: Leu, Ile, Nle, Val, Phe
X3: Gly#, Ala
X4: Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro, N-Me-D-Aminoácidos lipófilos#
X6: Pro, Sar, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac)
X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp Realización 7
X1: Ser#, Gly, Thr#
X2: Leu, Ile, Nle, Val, Phe
X3: Gly#, Ala
X4: Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro, N-Me-D-Aminoácidos lipófilos#
X6: Pro, N-Me-Aminoácidos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac) X7: Ala, Phe, Tyr, Trp
Realización 1.1
X1: Gly
X2: Leu
X3: Gly#, Ala
X4: Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro, N-Me-D-Aminoácidos lipófilos#
X6: Pro, N-Me-Aminoácidos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac) X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp Realización 1.2
X1: Gly
X2: Leu
X3: Ala
X4: Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro, N-Me-D-Aminoácidos lipófilos#
X6: Pro, N-Me-Aminoácidos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac) X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp Realización 1.3
X1: Gly
X2: Leu
X3: Ala
X4: Leu, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro, N-Me-D-Aminoácidos lipófilos#
X6: Pro, N-Me-Aminoácidos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac) X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp Realización 1.4
X1: Gly
X2: Leu
X3: Ala
X4: Leu, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro
X6: Pro, N-Me-Aminoácidos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac) X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp Realización 1.5
X1: Gly
X2: Leu
X3: Ala
X4: Leu, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro
X6: Pro, Sar, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac)
X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp Realización 1.6
X1: Gly
X2: Leu
X3: Ala
X4: Leu, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro
X6: Pro, Sar, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac)
X7: Ala, Phe, Tyr, Trp
Realización 1.7
X1: Gly
X2: Leu
X3: Ala
X4: Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro
X6: Pro, N-Me-Aminoácidos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac) X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp Realización 1.8
X1: Gly
X2: Leu
X3: Ala
X4: Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro
X6: Pro, Sar, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac)
X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp Realización 1.9
X1: Gly
X2: Leu, Nle
X3: Gly, Ala
X4: Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro, N-Me-D-Aminoácidos lipófilos#
X6: Pro, N-Me-Aminoácidos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac) X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp Realización 1.10
X1: Gly
X2: Leu, Nle
X3: Ala
X4: Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro, N-Me-D-Aminoácidos lipófilos#
X6: Pro, N-Me-Aminoácidos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac) X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp Realización 1.11
X1: Gly
X2: Leu, Nle
X3: Ala
X4: Leu, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro, N-Me-D-Aminoácidos lipófilos#
X6: Pro, N-Me-Aminoácidos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac) X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp Realización 1.12
X1: Gly
X2: Leu, Nle
X3: Ala
X4: Leu, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro
X6: Pro, N-Me-Aminoácidos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac) X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp Realización 1.13
X1: Gly
X2: Leu, Nle
X3: Ala
X4: Leu, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro
X6: Pro, Sar, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac)
X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp Realización 1.14
X1: Gly
X2: Leu, Nle
X3: Ala
X4: Leu, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro
X6: Pro, Sar, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac)
X7: Ala, Phe, Tyr, Trp
Realización 1.15
X1: Gly
X2: Leu, Nle
X3: Gly#, Ala
X4: Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro
X6: Pro, N-Me-Aminoácidos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac) X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp Realización 1.16
X1: Gly
X2: Leu, Nle
X3: Gly#, Ala
X4: Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro
X6: Pro, Sar, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac)
X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp Realización 1.17
X1: Gly
X2: Leu, Nle
X3: Ala
X4: Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro
X6: Pro, Sar, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac)
X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp Realización 1.18
X1: Gly
X2: Leu, Nle
X3: Ala
X4: Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro
X6: Pro, Sar, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac)
X7: Ala, Phe, Tyr, Trp
Realización 2.1
X1: Ser#, Gly, Thr#
X2: Leu, Nle
X3: Ala
X4: Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro, N-Me-D-Aminoácidos lipófilos#
X6: Pro, N-Me-Aminoácidos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac) X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp Realización 2.2
X1: Ser#, Gly, Thr#
X2: Leu, Nle
X3: Ala
X4: Leu, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro, N-Me-D-Aminoácidos lipófilos#
X6: Pro, N-Me-Aminoácidos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac) X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp Realización 2.3
X1: Ser#, Gly, Thr#
X2: Leu, Nle
X3: Ala
X4: Leu, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro
X6: Pro, N-Me-Aminoácidos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac) X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp Realización 2.4
X1: Ser#, Gly, Thr#
X2: Leu, Nle
X3: Ala
X4: Leu, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro
X6: Pro, Sar, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac)
X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp Realización 2.5
X1: Ser#, Gly, Thr#
X2: Leu, Nle
X3: Ala
X4: Leu, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro
X6: Pro, Sar, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac)
X7: Ala, Phe, Tyr, Trp
Realización 2.6
X1: Ser#, Gly, Thr#
X2: Leu, Nle
X3: Ala
X4: Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro
X6: Pro, N-Me-Aminoácidos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac) X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp Realización 2.7
X1: Ser#, Gly, Thr#
X2: Leu, Nle
X3: Ala
X4: Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro
X6: Pro, Sar, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac)
X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp Realización 2.8
X1: Ser#, Gly, Thr#
X2: Leu, Nle
X3: Ala
X4: Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro
X6: Pro, Sar, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac)
X7: Ala, Phe, Tyr, Trp
Realización 2.9
X1: Ser#, Gly, Thr#
X2: Leu
X3: Ala
X4: Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro, N-Me-D-Aminoácidos lipófilos#
X6: Pro, N-Me-Aminoácidos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac) X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp Realización 2.10
X1: Ser#, Gly, Thr#
X2: Leu
X3: Ala
X4: Leu, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro, N-Me-D-Aminoácidos lipófilos#
X6: Pro, N-Me-Aminoácidos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac) X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp Realización 2.11
X1: Ser#, Gly, Thr#
X2: Leu
X3: Ala
X4: Leu, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro
X6: Pro, N-Me-Aminoácidos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac) X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp Realización 2.12
X1: Ser#, Gly, Thr#
X2: Leu
X3: Ala
X4: Leu, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro
X6: Pro, Sar, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac)
X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp Realización 2.13
X1: Ser#, Gly, Thr#
X2: Leu
X3: Ala
X4: Leu, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro
X6: Pro, Sar, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac)
X7: Ala, Phe, Tyr, Trp
Realización 2.14
X1: Ser#, Gly, Thr#
X2: Leu
X3: Ala
X4: Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro
X6: Pro, N-Me-Aminoácidos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac) X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp Realización 2.15
X1: Ser#, Gly, Thr#
X2: Leu
X3: Ala
X4: Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro
X6: Pro, Sar, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac)
X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp Realización 2.16
X1: Ser#, Gly, Thr#
X2: Leu
X3: Ala
X4: Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro
X6: Pro, Sar, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac)
X7: Ala, Phe, Tyr, Trp
Realización 3.1
X1: Ser#, Gly, Thr#
X2: Leu, Ile, Nle, Val, Phe
X3: Gly#, Ala
X4: Leu, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro
X6: Pro, N-Me-Aminoácidos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac) X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp Realización 3.2
X1: Ser#, Gly, Thr#
X2: Leu, Ile, Nle, Val, Phe
X3: Gly#, Ala
X4: Leu, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro
X6: Pro, Sar, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac)
X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp Realización 3.3
X1: Ser#, Gly, Thr#
X2: Leu, Ile, Nle, Val, Phe
X3: Gly#, Ala
X4: Leu, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro
X6: Pro, Sar, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac)
X7: Ala, Phe, Tyr, Trp
Realización 3.4
X1: Ser#, Gly, Thr#
X2: Leu, Ile, Nle, Val, Phe
X3: Gly#, Ala
X4: Leu, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro
X6: Pro, N-Me-Aminoácidos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac) X7: Ala, Phe, Tyr, Trp
Realización 4.1
X1: Ser#, Gly, Thr#
X2: Leu, Ile, Nle, Val, Phe
X3: Gly#, Ala
X4: Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro
X6: Pro, Sar, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac)
X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp Realización 4.2
X1: Ser#, Gly, Thr#
X2: Leu, Ile, Nle, Val, Phe
X3: Gly#, Ala
X4: Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro
X6: Pro, Sar, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac)
X7: Ala, Phe, Tyr, Trp
Realización 4.3
X1: Ser#, Gly, Thr#
X2: Leu, Ile, Nle, Val, Phe
X3: Gly#, Ala
X4: Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
X5: D-Pro
X6: Pro, N-Me-Aminoácidos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac) X7: Ala, Phe, Tyr, Trp
Realización 5.1
X1: Ser#, Gly, Thr#
X2: Leu, Ile, Nle, Val, Phe
X3: Gly#, Ala
X4: Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Lys, Tyr, Trp, Arg#
D-Pro, N-Me-D-Aminoácidos lipófilos#
X6: Pro, Sar, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac)
X7: Ala, Phe, Tyr, Trp
5.3. Compuestos modificados de la invención
La presente invención también se refiere a compuestos modificados. Estos son compuestos de la presente invención, tal como se especificó anteriormente, en los que al menos un resto efector X8 está unido al péptido a través de un ligador L adecuado. El ligador también puede ser multivalente para permitir la unión de dos o más compuestos de la presente invención y/o dos o más restos efectores X8. Preferiblemente, el ligador según esta realización tiene un total de 3-6 valencias y más preferiblemente 3-5 valencias. La una o más valencias adicionales del ligador pueden usarse para unir compuestos adicionales de la invención y/o restos efectores adicionales.
Por tanto, las realizaciones específicas de la presente invención pueden caracterizarse mediante la siguiente fórmula general (II):
(X0)n1L(X8)n2 (II)
en la que X0 representa el compuesto peptídico de la invención tal como se especificó anteriormente (excluyendo un átomo de hidrógeno para permitir la unión al ligador), L representa el ligador, X8 representa el resto efector y en la que n1 y n2 se seleccionan cada uno independientemente del intervalo de 1 a 5 en la que n1+n2 representa el número de valencias del ligador y está preferiblemente en el intervalo de desde 2 hasta 6, más preferiblemente 3-5 con la condición de que cada uno de n1 y n2 es al menos 1. Un compuesto modificado preferido de la presente invención es el compuesto en el que n1 = 1 y n2 = 1, es decir compuestos de la siguiente fórmula general (IIa):
X0-L-X8 (IIa)
en la que los significados de X0, L y X8 son iguales a los descritos anteriormente.
5.3.1 Posición de modificación
En principio, la posición de la modificación no está restringida particularmente, siempre que dicha modificación no afecte significativamente a la fuerza y selectividad de la unión del compuesto a la integrina avp6. Dentro del alcance de esta condición, los compuestos modificados de la invención pueden derivarse de los compuestos peptídicos especificados anteriormente reemplazando cualquier átomo de hidrógeno por -L-X8 Esto incluye todos los compuestos de la invención descritos anteriormente, en los que los compuestos descritos anteriormente como preferidos también se prefieren en el contexto de esta modificación.
Considerando que se cree que el tramo de aminoácidos R-X1-D es el más significativo para unirse a la integrina avp6, una realización preferida de este aspecto de la presente invención es modificar el compuesto peptídico inventivo en la posición de uno de los residuos restantes X2, X3, X4, X5, X6 o X7. Incluso es más preferido modificar uno de los residuos X4, X5, X6 o X7. Lo más preferiblemente, se modifica el residuo X6.
Dentro del alcance de esta realización más preferida, es particularmente ventajoso usar N-Me-Lys como residuo X6 y unir el resto de modificación -L-X8 a través del grupo ro-amino. Por tanto, se prefiere particularmente en el contexto de esta realización usar los compuestos de la presente invención mencionados anteriormente, en los que X6 representa N-Me-Lys.
La unión del resto de modificación -L-X8 puede realizarse, por ejemplo, mediante la formación de un enlace amida haciendo reaccionar dicho grupo ro-amino con un grupo carboxilo activado formando un grupo terminal del ligador L. Por supuesto, también pueden usarse otros grupos funcionales para unir el ligador al residuo de aminoácido objetivo y siendo el grupo amino del residuo X6 preferiblemente N-Me-Lys.
5.3.2 Ligador
El grupo ligador L puede ser cualquier grupo atómico bivalente en el que la distancia más corta entre las dos valencias es desde 3 hasta 60 enlaces covalentes, preferiblemente desde 5 hasta 40 enlaces covalentes, más preferiblemente desde 8 hasta 30 enlaces covalentes.
El ligador puede consistir en o contener elementos estructurales lineales, ramificados y/o cíclicos que normalmente consisten en átomos seleccionados de C, H, N, O, S y P. El número total de átomos pesados (es decir, átomos distintos del hidrógeno) en el ligador (incluyendo los sustituyentes presentes opcionalmente) puede estar dentro del intervalo de 2 y 250, preferiblemente de 4 a 100 y más preferiblemente de 7 a 60.
El ligador también puede portar uno o más sustituyentes. Tales sustituyentes se seleccionan preferiblemente de los sustituyentes definidos anteriormente y más preferiblemente del grupo que consiste en amino, halógeno, ciano, nitro, ácido carboxílico, éster carboxílico, alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20, alquinilo C3-C20, cicloalquilo C3-C20, cicloalquenilo C4-C20, cicloalquinilo C8-C20, arilo C6-C20, alquil C1-C6-arilo C6-C20, heteroarilo, heterociclo de 5-7 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, S y P.
Los elementos estructurales preferidos contenidos en el ligador se seleccionan de etilenglicol, polietilenglicol (PEG) tal como PEG con 2-15 unidades de repetición de etilenglicol, propilenglicol, polipropilenglicol (PPG) tal como PPG con 2-15 unidades de repetición de propilenglicol, aminoácidos, oligopéptidos tales como (Gly)m con m=2-15, sacáridos tales como galactosa y oligosacáridos tales como sacarosa y otros oligosacáridos con 2-15 unidades de repetición de monosacárido. Elementos estructurales adicionales que pueden contenerse en el ligador son grupos alquileno, grupos alquenileno o grupos alquinileno, teniendo cada uno de ellos preferiblemente 2-20 átomos de carbono y teniendo incorporado cada uno de ellos opcionalmente uno o más grupos carbonilo y/o estando sustituidos opcionalmente tal como se explicó anteriormente. Dichos elementos estructurales portan ventajosamente grupos funcionales en sus extremos terminales para permitir la unión a X0, X8 o a otros elementos estructurales del ligador. Dichos grupos funcionales de derivan preferiblemente de grupos hidroxilo, grupos amino y grupos carboxilo.
Naturalmente, estos elementos estructurales también pueden combinarse. Ligadores preferidos se divulgan en “Ligands for Mapping a vp3-Integrin Expression in vivo" de M. Schottelius et al. en Acc. Chem. Res. 2009, 42, 969-980, especialmente los ligadores que forman parte de las estructuras mostradas en las figuras 12 y 14; “Dimerization of a Phage-Display Selected Peptide for Imaging of a vp6-Integrin: Two Approaches to the Multivalent Effect” de A.N. Singh et al. en Theranostics 214, 4, 756-760, especialmente tal como se muestra en el esquema 1. Un ligador adicional se muestra en “Synthesis and biological evaluation of a peptide-paclitaxel conjugate which targets the integrin a vp6” de S. Li et al. en Bioorganic & Medicinal Chemistry 2011, 19, 5480-5489, y especialmente los compuestos de la figura 1. Naturalmente, también es posible combinar dos o más elementos estructurales diferentes mencionados anteriormente para formar un ligador.
En sus extremos terminales, el ligador puede contener grupos funcionales activos para facilitar la unión al compuesto peptídico cíclico de la invención y la unión al resto efector X8.
Según otra realización preferida, se usa un ligador, que contiene un grupo hidrolizable que permite escindir los dos restos unidos. El uso de un ligador escindible de este tipo puede ser ventajoso, por ejemplo cuando el compuesto peptídico X0 se usa para dirigir un resto efector X8 terapéuticamente activo (por ejemplo, un agente citotóxico) a una célula que expresa la integrina a vp6 (véase a continuación). Los grupos hidrolizables adecuados pueden seleccionarse de ésteres tales como -C(O)-O- y -O-C(O)-, amida (péptido) tal como -C(O)-NH- y -NH-C(O)-, carbamato tal como -NH-C(O)-O- y -OC(O)-NH-, urea tal como -NH-C(O)-NH- y anhídrido tal como -C(O)-OC(O)-. Por supuesto, es posible combinar dos o más de estos grupos hidrolizables y/o combinar uno o más de estos grupos hidrolizables con uno o más de los grupos de ligador opcionalmente sustituidos especificados anteriormente.
5.3.3 Resto efector X8
El resto efector puede ser un resto adecuado para marcar el compuesto de la invención, por ejemplo en marcaje con fines de obtención de imágenes tales como marcaje de fluorescencia, tomografía por emisión de positrones (PET), tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), obtención de imágenes ópticas o obtención de imágenes por resonancia magnética (MRI), obtención de imágenes mediante CT basada en rayos X, gammagrafía, ecografía y termografía.
Los restos efectores adecuados para marcar los compuestos de la invención se divulgan, por ejemplo, en “Instrumentation and probes for molecular and cellular imaging” de Lecchi et al. en The Quarterly Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 2007, 51, 111-26, en “Ligands for Mapping a vp3-Integrin Expression in vivo" de M. Schottelius et al. en Acc. Cem. Res. 2009, 42, 969-980, en el esquema 1 de “Dimerization of a Phage-Display Selected Peptide for Imaging of a vp6-Integrin: Two Approaches to the Multivalent Effect” de A.N. Singh et al. en Theranostics 214, 4, 756-760, en el documento WO 01/05810 especialmente en la página 12, líneas 1 a 19 y en la referencia “The Molecular Probes® Handbook-A Guide to Fluorescent Probes and Labelling Technologies”, 11a Edición, 2010 de Molecular Probes, Inc./ThermoFisher Scientific.
Los restos efectores que pueden usarse como marcadores para la obtención de imágenes por SPECT o PET incluyen diversos radioisótopos y grupos atómicos que contienen uno o más de tales radioisótopos. Si el radioisótopo es un átomo metálico, se prefiere unirlo en forma de complejo de quelato. Los grupos quelantes adecuados pueden seleccionarse de 1,10-fenantrolina, ácido etilendiaminatetraacético, 2,2'-bipiridina, DOTA, NODAGA (véase por ejemplo S. Neubauer et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 11656-9), o No Po (J. ¿imecek, J. Notni, T.G. Kapp, H. Kessler, H.-J. Wester, Molecular Pharmaceutics 2014, 11, 1687-95), TRAP (J. Notni, J. Simecek, P. Hermann, H.-J. Wester. “TRAP, a Powerful and Versatile Framework for Gallium-68 Radiopharmaceuticals” Chem. Eur. J. 2011, 17, 14718-14722.). Complejos de quelatos adecuados de 99mTc se divulgan en “99mTc-Labeled Cystine Knot Peptide Targeting Integrin a vp6 for Tumor SPECT Imaging” de X. Zhu et al. en Molecular Pharmaceutics 2014, 11, 1208-1217. Los radioisótopos no metálicos se unen preferiblemente de manera covalente a grupos orgánicos. Grupos atómicos adecuados que portan radioisótopos no metálicos se divulgan en la entrada de Wikipedia “List of PET radiotracers” (versión de 16 de septiembre de 2015).
Por tanto, los restos efectores que pueden usarse para la obtención de radioimágenes pueden incluir diversos radioisótopos y grupos atómicos (tales como complejos de quelato) que contienen los mismos. Los radioisótopos adecuados incluyen 11C, 13N, 15O, 18F, 64Cu, 68Ga, 88Y, 89Zr, 90Y, 99mTc, 111In, 123I, 124I, 131I y 177Lu. Entre estos radioisótopos, es ventajoso usar 99mTc, 111In, 123I o 131I para la obtención de imágenes por SPECT y usar 11C, 13N, 15O, 18F, 68Ga, 82Rb o 89Zr para la obtención de imágenes por PET. Los materiales adecuados para su uso como restos efectores (después de unirse al ligador L) se enumeran en las entradas de Wikipedia para “Single-photon emission computed tomography”, “List of PET radiotracers” (en sus versiones de 16 de septiembre de 2015). La entrada de Wikipedia “Medicinal radiocompounds” (versión de 16 de septiembre de 2015) proporciona información adicional sobre tales compuestos.
La obtención de imágenes con la técnica de MRI puede efectuarse usando un agente de contraste adecuado como el resto efector X8. Los más preferidos son los complejos de quelato de Gd(III). Una descripción de agentes de contraste adecuados se encuentra, por ejemplo, en la entrada de Wikipedia “MRI Contrast Agent “(versión de 16 de septiembre de 2015) y en los documentos citados en ella. Los complejos de quelato pueden ser los mismos que los comentados anteriormente para los restos efectores para su uso en la obtención de imágenes por SPECT o PET.
Los restos efectores que pueden usarse para el marcaje de fluorescencia incluyen marcadores de ThermoFisher disponibles comercialmente como la serie Cy® tales como CY® 3, 5, 5,5, 7, 7,5 y la serie AlexaFluor® tales como AlexaFluor® 350, 405, 488, 532, 546, 555, 568, 594, 647, 680 y 750 así como los colorantes fluoresceína, pireno, rodamina, BODIPY y sus análogos.
Los restos efectores que pueden usarse para la obtención de imágenes mediante tecnología basada en rayos X pueden incluir, por ejemplo, yodo y grupos atómicos que contienen yodo. Los materiales adecuados para su uso como restos efectores (después de unirse al ligador L) se enumeran en la entrada de Wikipedia “Radiocontrast agent” (versión de 16 de septiembre de 2015).
El resto efector también puede ser un resto que tiene actividad terapéutica. Por ejemplo, el efector también puede representar un reactivo tóxico para la eliminación selectiva de células que portan a vp6 (medicina personalizada).
Los restos efectores adecuados para su uso como agentes terapéuticos puede ser cualquier molécula de fármaco activo adecuada para el tratamiento de una indicación o estado médico en el que la integrina a vp6 está regulada por incremento o está implicada en el mecanismo patológico de otro modo. Preferiblemente, es un fármaco para el tratamiento del cáncer, una enfermedad vírica o fibrosis.
Más específicamente, el fármaco terapéutico contra el cáncer puede seleccionarse de fármacos terapéuticos adecuados para tratar el cáncer. Por ejemplo, el fármaco anticanceroso puede seleccionarse del grupo que consiste en agentes alquilantes, antimetabolitos, antraciclinas, alcaloides vegetales, inhibidores de topoisomerasa y otros fármacos antitumorales. Más específicamente, pueden mencionarse los siguientes: compuestos a base de platino, antibióticos con actividad anticancerosa, antraciclinas, antracenodionas, agentes alquilantes, antimetabolitos, agentes antimitóticos, taxanos, taxoides, inhibidores de microtúbulos, alcaloides de la vinca, antagonistas de folato, inhibidores de topoisomerasa, antiestrógenos, antiandrógenos, inhibidores de aromatasa, análogos de GnRh, inhibidores de 5a -reductasa, bisfosfonatos, un inhibidor metabólico, preferiblemente un inhibidor de mTOR; un inhibidor epigenético, preferiblemente un inhibidor de DNMT; un antibiótico de antraciclina; una camptoteca; una antraciclina; inhibidores de histona desacetilasa (HDAC), inhibidores de proteasoma, inhibidores de JAK2, inhibidores de tirosina quinasa (TKI), inhibidores de PI3K, inhibidores de proteína quinasa, inhibidores de serina/treonina quinasas, inhibidores de la señalización intracelular, inhibidores de señalización de Ras/Raf, inhibidores de MEK, inhibidores de AKT, inhibidores de proteínas de señalización de supervivencia, inhibidores de quinasas dependientes de ciclina, anticuerpos monoclonales terapéuticos, agonistas de la ruta TRAIL, agentes antiangiogénicos, inhibidores de metaloproteinasa, inhibidores de catepsina, inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno tipo uroquinasa, inmunoconjugados, conjugados de anticuerpo-fármaco, fragmentos de anticuerpo, anticuerpos biespecíficos, acopladores biespecíficos de células T (BiTE). Dicho fármaco anticanceroso se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en 5-fluorouracilo, cisplatino, hidrocloruro de irinotecán, epirubicina, paclitaxel, docetaxel, camptotecina, doxorubicina, rapamicina, 5-azacitidina, doxorubicina, irinotecán, topotecán (tipo 1, inhibidores de la apoisomerasa), amsacrina, etopósido, fosfato de etopósido y tenipósido (inhibidores de topoisomerasa tipo 2); UFT, capecitabina, CPT-II, oxaliplatino, ciclofosfamida, metotrexato, navelbina, epirubicina, mitoxantrona, raloxifeno, mitomicina, carboplatino, gemcitabina, etopósido y topotecán.
El fármaco terapéutico también puede ser un anticuerpo seleccionado de cetuximab, panitumumab, nimotuzumab, trastuzumab, pertuzumab, rituximab, ofatumumab, veltuzumab, alemtuzumab, labetuzumab, adecatumumab, oregovomab, onartuzumab; apomab, mapatumumab, lexatumumab, conatumumab, tigatuzumab, catumaxomab, blinatumomab, ibritumomab triuxetán, tositumomab, brentuximab vedotina, gemtuzumab ozogamicina, clivatuzumab tetraxetano, pemtumomab, trastuzumab emtansina, bevacizumab, etaracizumab, volociximab, ramucirumab, aflibercept.
Aun otra posibilidad es usar un grupo atómico que contiene un radioisótopo para su uso en radioterapia. Radioisótopos adecuados y grupos atómicos que contienen los mismos, así como sus aplicaciones, se describen en la entrada de Wikipedia en alemán “Radionuklidtherapie” (versión de 16 de septiembre de 2015). Estas sustancias pueden usarse en el contexto de la presente invención mediante la unión covalente al compuesto peptídico X0 de la presente invención a través del ligador L.
Tales fármacos terapéuticos se divulgan, por ejemplo, en “Cancer Drugs” de Judith Matray-Devoti, Chelsea House, 2006; “Physicians' Cancer Chemotherapy Drug Manual 2015” de Edward Chu, Vincent T DeVita, Jr., Jones & Bartlett Learning 2015; “Cancer Chemotherapy y Biotherapy: Principles and Practice” de Bruce A. Chabner, Dan L. Longo, Wolters Kluwer, 2011; “Drugs in Cancer Care” de Rachel Midgley, Mark R. Middleton, Andrew Dickman, David Kerr (Eds.), Oxford University Press 2013. Los fármacos divulgados en estos libros pueden usarse como agentes terapéuticos cuando se pone en práctica la presente invención. Por tanto, las divulgaciones de fármacos terapéuticos en estas referencias se incorporan al presente documento.
El fármaco terapéutico para el tratamiento de una enfermedad vírica puede ser un fármaco terapéutico adecuado para el tratamiento de una enfermedad vírica seleccionado del grupo que consiste en fármacos antivirales para suprimir la proliferación de HCMV tales como ganciclovir, foscarnet, valganciclovir; inhibidores de neuraminidasa de virus tales como Tamiflu (oseltamivir) y Relenza (zanamivir); interferón alfa; en hepatitis B, pueden usarse agentes antivirales orales tales como lamivudina o adefovir; en hepatitis C, pueden usarse ribavirina, sofosbuvir, ledipasvir, faldaprevir; en la gripe, sustancias que destruyen la actividad del canal iónico de la proteína M2 del virus influenza tal como amantadina y rimantadina. Pueden usarse fármacos antivirales adicionales tales como Arbidol. Tales fármacos terapéuticos se divulgan, por ejemplo, en “Antiviral Drugs” de John S. Driscoll, Wiley, 2002, “Antiviral Drug Strategies” de Erik De Clercq, Wiley VCH, 2011, “Antiviral Strategies” de Hans-Georg Krausslich, Ralf Bartenschlager, Springer 2009; “Current Trends in Antiviral Drug Development; Antivirals: latest developments and future progress” Henry Stewart Talks, 2013; “A Practical Guide to Clinical Virology” de L. R. Haaheim, John R. Pattison, Richard J. Whitley, Wiley, 2002.
El fármaco terapéutico para el tratamiento de la fibrosis puede seleccionarse de fármacos terapéuticos adecuados para el tratamiento de la fibrosis. Tales fármacos terapéuticos se divulgan, por ejemplo, en “Cystic Fibrosis in the 21st Century” de Andrew Bush (Ed.), S. Karger, 2006; “Liver Fibrosis: New Insights for the Healthcare Professional: 2013 Edition” de Q. Ahton Acton, Scholarly Editions, 2013; “Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Comprehensive Clinical Guide” de Keith C. Meyer, Steven D. Nathan, Springer, 2014; “New Insights into the Pathogenesis and Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Potential Role for Stem Cells in the Lung Parenchyma and Implications for Therapy” de M. Gharaee-Kermani et al. en Pharmaceutical Research, 2007, 24, 819-841; “Pulmonary Fibrosis: pathogenesis, etiology and regulation” de M.S. Wilson y T.A. Wynn en Mucosal Immunol. 2009, 2, 103-121. Los fármacos terapéuticos preferidos específicos se seleccionan preferiblemente de los fármacos y las clases de fármacos divulgados enumerados en la tabla II del artículo revisado de Gharaee-Kermani et al. citado anteriormente.
Además de los fármacos mencionados anteriormente, también es posible usar un fármaco basado en ácido nucleico. Este puede ser, por ejemplo, fármacos de ARNip, fármacos de ácido nucleico antisentido, ribozimas, ADN plasmídico para terapia génica. Fármacos adecuados de este tipo se divulgan, por ejemplo, en “Nucleic Acid-Based Drugs” de J.P. Wong (Ed.), Future Science Ltd. 2013 y “From Nucleic Acid Sequences to Molecular Medicine” de V.A. Erdmann y J. Barciszewski (Eds.) Springer 2012. Tales conceptos de fármacos basados en ácido nucleico pueden aplicarse al tratamiento de una cualquiera de las indicaciones médicas mencionadas en el presente documento, incluyendo cáncer, enfermedades víricas y fibrosis.
Cuando se unen los restos efectores X8 enumerados anteriormente al ligador L, es ventajoso unir covalentemente el ligador a una posición dentro del resto efector, de manera que la unión del ligador no interfiera con la actividad terapéutica del resto efector.
Alternativamente, el resto efector puede ser un grupo de anclaje que permite unir el compuesto de la invención a una superficie de una entidad mayor tal como la superficie de un dispositivo médico tal como un stent para la prevención de la proliferación y/o reestenosis. El compuesto de la invención también puede unirse a la superficie de un dispositivo de diagnóstico para permitir realizar pruebas de células y patologías asociadas, en las que la integrina avp6 está regulada por incremento. Aún otro uso posible es la unión del compuesto de la invención a un material portador de columna de cromatografía para permitir de ese modo aislar y/o purificar la integrina avp6 o los materiales biológicos que contienen la misma. Los grupos de anclaje adecuados para estas posibles aplicaciones se divulgan como “grupos de anclaje orgánicos” en el documento WO2007/065691 A, por ejemplo en la realización 5 de este documento de patente.
El grupo de anclaje también puede usarse para unir el compuesto de la invención a un liposoma u otra vesícula, por ejemplo, para usar el compuesto de la presente invención en el direccionamiento de fármacos. Se divulgan composiciones de liposomas adecuadas y vesículas relacionadas, así como su síntesis, por ejemplo en los documentos WO2010/113984, EP2153820 A1, WO2008/120736, WO2014/065245, US2013/136790 A1, WO2014/025042, US2014/112979 A1, WO2004/091578 A2, WO2004/047802 A2 y en la página 22 del documento WO 01/05810 A2 y también en “Lipid Nanoparticles: Production, Characterization and Stability” de R. Shah, Springer 2015. La unión puede lograrse a través de interacciones covalentes o no covalentes (tales como iónicas, de enlace de hidrógeno o hidrófobas). Pueden seleccionarse grupos de anclaje adecuados teniendo en cuenta la química de superficie de la superficie objetivo. Si el grupo de anclaje va a unirse a un liposoma u otra vesícula basada en lípidos, las interacciones preferidas son las interacciones iónicas e incluso más preferiblemente las interacciones hidrófobas entre las partes hidrófobas de los lípidos formadores de liposomas (normalmente fosfolípidos) y el grupo de anclaje. Los grupos de anclaje adecuados para este fin son grupos derivados de moléculas lipídicas en los que las moléculas lipídicas son las mismas que las moléculas lipídicas que forman el liposoma o son moléculas lipídicas capaces de incorporarse en la bicapa lipídica del liposoma.
El grupo de anclaje también puede usarse para unir covalentemente el compuesto de la invención a un portador tal como nanopartículas poliméricas o nanopartículas virales. Por tanto, los grupos de anclaje adecuados incluyen grupos funcionales que pueden reaccionar con grupos funcionales presentes en el portador. Estos pueden ser grupos funcionales adecuados para la formación de enlaces éster o amida, así como grupos funcionales adecuados para la “química click” tal como se divulga en la entrada de Wikipedia “Click chemistry” (versión de 16 de septiembre de 2015) y en las referencias citadas en ella. Por ejemplo, es ventajoso usar grupos azida y grupos alquino para cicloadiciones [3 2] catalizadas por cobre. Este enfoque lo describen M.L. Hovlid et al. en “Guiding plant virus particles to integrindisplaying cells” en Nanoscale 2012, 4, 3698 y en “A shortcut to high-affinity Ga-68 and Cu-64 radiopharmaceuticals: one-pot click chemistry trimerisation on the t Ra P platform” de Z. Baranyai et al. en Dalton Trans., 2015, 44, 11137. Los enfoques sintéticos adoptados en estos artículos pueden adaptarse al uso del compuesto de la presente invención. En una realización preferida del compuesto de fórmula (IIa) anterior, el ligador y el efector juntos están representados por uno de los restos -(C=O)-(CH2)n-CECH y -(C=O)-(CH2CH2O)m-CECH, seleccionándose n y m individualmente del grupo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10, que se une al grupo amino terminal del residuo de N-metil-lisina de X6 mediante la formación de enlaces amida. Se prefiere de manera similar si un grupo azida se une a este residuo, por ejemplo a través del enlace amida de uno de los siguientes restos -(C=O)-(CH2)n-N3 y -(C=O)-(CH2CH2O)m-CECH, seleccionándose n y m de nuevo del grupo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10. Naturalmente, la química click mencionada anteriormente también puede usarse para formar un grupo heterocíclico de 5 miembros que contiene N tal como se menciona en la sección 5.3.2 anterior como elemento ligador para unir otros restos efectores tal como se enumeró anteriormente.
La unión del compuesto de la invención a un liposoma u otra vesícula puede permitir usar el compuesto de la invención como un resto de direccionamiento para administrar específicamente el liposoma u otra vesícula y sus contenidos respectivos a una célula diana. El aumento resultante en la concentración local en las proximidades de la célula diana puede permitir lograr una eficacia terapéutica aumentada sin un aumento concomitante en los efectos secundarios. Incluso puede ser posible lograr la internalización del agente activo por la célula diana a través de mecanismos de transporte activo en analogía a S. Lucie et al. “Clustering and Internalización of Integrin a v p 3 With a Tetrameric RGD-synthetic Peptide” en Molecular Therapy 2009, 17, 837-843.
El resto efector junto con el ligador también puede seleccionarse de manera adecuada para crear un receptor de antígeno de células T quimérico funcional que puede usarse para aplicaciones de inmunoterapia, por ejemplo en el tratamiento del cáncer. Los métodos y materiales adecuados pueden adaptarse de “Conversion of a tumor-binding peptide identified by phage display to a functional chimeric T cell antigen receptor” de C.R.J. Pameijer et al. en Cancer Gene Therapy 2007, 14, 91-97.
El resto efector engloba no sólo el átomo o grupo atómico activo (por ejemplo, un átomo radiactivo en caso de radiomarcaje) sino también los átomos o grupos atómicos adicionales usados para la unión del átomo o grupo atómico activo. Por ejemplo, el resto efector puede englobar los ligandos y quelantes mostrados en las figuras 4 y 7 de “ Ligands for Mapping a vp3-Integrin Expression in vivo" de M. Schottelius et al. en Acc. Chem. Res. 2009, 42, 969-980 (junto con átomos activos seleccionados de manera adecuado) y también los complejos de átomo activo y ligando tal como se muestra en las figuras 4, 6, 10, 11, 12 y 14 de este artículo. En caso de duda, si no está claro qué átomos forman parte del ligador y qué átomos forman parte del resto efector, debe entenderse que el resto efector comprende sólo el átomo activo o grupo atómico, el grupo atómico más pequeño (grupo funcional) requerido para unir el átomo activo o grupo atómico y el átomo o grupo atómico (grupo funcional) requerido para unir el resto efector a un extremo terminal del ligador.
5.4. Síntesis de compuestos de la invención
Los compuestos de la invención pueden sintetizarse usando metodología de péptidos convencional tal como síntesis de péptidos en fase sólida usando Fmoc como grupo protector. Las técnicas disponibles se describen, por ejemplo, en J. Chatterjee, B. Laufer, H. Kessler, Nat. Protoc. 2012, 7, 432-444.
La ciclación del péptido puede efectuarse usando técnicas convencionales. Por ejemplo, la ciclación puede llevarse a cabo en soporte sólido o en disolución usando reactivos HBTU/HOBt/DIEA, PyBop/DIEA o PyClock/DIEA. Los métodos de ciclación disponibles se describen, por ejemplo, en J. Chatterjee, B. Laufer, H. Kessler, Nat. Protoc. 2012, 7, 432-444 y las referencias citadas en él.
5.5. Composiciones farmacéuticas
Los compuestos de la presente invención pueden formularse con excipientes para producir composiciones farmacéuticas. Estas pueden ser composiciones farmacéuticas para administración oral o parenteral incluyendo por ejemplo administración intravenosa, administración intramuscular, administración transdérmica, administración transmucosa, administración pulmonar, administración intranasal, así como cualquier otra forma de administración que permita presentar el compuesto de la presente invención a las células diana en las que la integrina avp6 está regulada por incremento o está implicada en el mecanismo patológico de otro modo.
Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyendo administración intravenosa, administración intramuscular, administración transdérmica, administración transmucosa, administración pulmonar y administración intranasal pueden obtenerse usando los métodos y materiales divulgados en “Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications” de Kennet E. Avis, Herbert A. Lieberman, Leon Lachman, M. Dekker, 1993 y en “Remington The Science and Practice of Pharmacy” editado por Allen, Loyd V., Jr, Pharmaceutical Press, 22a Ed.
2012; “Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen” de R.H. Müller y G.E. Hildebrand, WVG, 2a Ed. 1998, “Arzneiformen richtig anwenden” de Kircher, Wolfgang, Deutscher Apotheker Verlag, 3a Ed. 2007; “Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie: Mit einer Einführung in die Biopharmazie” de Kurt H. Bauer, Karl-Heinz Fromming, Claus Führer, WVG 2012; “Pharmazeutische Technologie: Für Studium und Beruf (Wissen und Praxis)” de Alfred Fahr, Rudolf Voigt, Deutscher Apotheker Verlag, 12a Ed. 2015.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral pueden obtenerse usando los métodos y materiales divulgados en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Segunda Edición, Volumen 3 de Herbert A. Lieberman et al., Taylor & Francis 1990; “Die Tablette” de A. Bauer-Brandl, W.A. Ritschel, Editio Cantor Verlag, 3a Ed. 2011 así como en los documentos citados anteriormente en relación con las formas de administración parenteral.
Estrategias de formulación disponibles adicionales se describen y se comentan, por ejemplo, en Ther. Deliv. 2015 Feb;6(2): 149-63 “Challenges in the delivery of peptide drugs: an industry perspective” de Lewis AL1, Richard J.; Biotechnol. Adv. 14 de febrero de 2015. pii: S0734-9750(15)00023-3. doi: 10,1016/j.biotechadv.2015,01,010. [Epub ahead of print] “Recent advances in topical delivery of proteins and peptides mediated by soft matter nanocarriers” de Witting, Obst, Friess, Hedtrich; Protein Pept Lett. 2014;21(11):1087-101, “Novel non-invasive protein an peptide drug delivery approaches” de Wallis L, Kleynhans E, Toit TD, Gouws C, Steyn D, Steenekamp J, Viljoen J, Hamman J; Protein Pept Lett. 2014;21 (11): 1102-20, “Recent advances in protein and Peptide drug delivery: a special emphasis on polymeric nanoparticles” de Patel A, Patel M, Yang X, Mitra AK; y Curr Drug Deliv. Abril de 2007;4(2): 141-51, “Recent advances in protein and peptide drug delivery systems” de Malik DK1, Baboota S, Ahuja A, Hasan S, Ali J; y ACS Symposium Series Vol. 567 “Formulation and Delivery of Proteins and Peptides” de American Chemical Society 1994, Cleland JL y Langer R (Eds.).
5.6. Uso como fármaco terapéutico
5.6.1. Tratamiento del cáncer
Debido a su unión altamente activa y selectiva a la integrina avp6, los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar aquellos tipos de cáncer en los que la integrina avp6 está regulada por incremento o está implicada de otro modo en el mecanismo patológico. Tales tipos de cáncer incluyen carcinoma epidermoide de cabeza y cuello tal como carcinoma epidermoide bucal, carcinoma epidermoide de laringe, carcinoma epidermoide de orofaringe, carcinoma epidermoide de nasofaringe, carcinoma epidermoide de hipofaringe. Otros tipos de cáncer que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen cáncer de colon, carcinoma de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y cáncer gástrico. Tales cánceres pueden tratarse en cualquier mamífero y preferiblemente en humanos.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse al paciente por ejemplo mediante administración intravenosa, transmucosa, transdérmica, intranasal. Las dosificaciones adecuadas pueden estar en el intervalo de 0,1 a 2000 mg/día, preferiblemente de 1 a 1000 mg/día. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, etc. durante cualquier periodo de tiempo, en el que múltiples periodos de tiempo pueden interrumpirse por uno o más periodos de tiempo en los que los compuestos de la presente invención no se administran.
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse como un componente en terapia de combinación. Pueden combinarse con uno o más de otros agentes terapéuticos eficaces en el tratamiento del cáncer tales como los agentes terapéuticos enumerados anteriormente y/o a continuación. Tal terapia de combinación puede llevarse a cabo administrando de manera simultánea o secuencial los dos o más agentes terapéuticos.
5.6.2. Tratamiento de la fibrosis
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse para tratar la fibrosis y en particular cuando la integrina avp6 está regulada por incremento, por ejemplo entre otras, fibrosis pulmonar, fibrosis quística, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis endomiocárdica, enfermedad de Crohn y artofibrosis.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse para el tratamiento de la fibrosis mediante cualquier forma de administración adecuada incluyendo administración intravenosa, transmucosa, pulmonar e intranasal. Las dosificaciones y esquemas de administración pueden ser iguales a los especificados anteriormente para el tratamiento del cáncer. También es posible la terapia de combinación, en la que uno o más de otros agentes terapéuticos se seleccionan de otros agentes terapéuticos adecuados para el tratamiento de la fibrosis, por ejemplo tal como citó anteriormente mediante referencia cruzada con el artículo revisado por Gharaee-Kermani et al. Los compuestos de la presente invención así como el uno o más de otros agentes terapéuticos pueden administrarse de manera simultánea o secuencial.
5.6.3. Tratamiento de enfermedades víricas
Determinados tipos de virus usan la integrina avp6 para entrar en las células huésped. Estos son, por ejemplo, el virus de la fiebre aftosa, parechovirus 1 humano y virus de Coxsackie A9, que es el causante de la meningitis y otros estados médicos. Los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar tales enfermedades víricas boqueando la entrada del virus en la célula huésped.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse para el tratamiento de tales enfermedades víricas mediante cualquier forma de administración adecuada incluyendo administración intravenosa, transmucosa, pulmonar, intranasal e intramuscular. La dosificación y los esquemas de administración pueden ser iguales a los descritos anteriormente con respecto al tratamiento del cáncer. También es factible la terapia de combinación que implica los compuestos de la presente invención así como uno o más de otros fármacos antivirales. En este caso, los compuestos de la presente invención y el uno o más de otros fármacos antivirales, por ejemplo tal como se enumeró anteriormente, pueden administrarse de manera simultánea o secuencial.
5.6.4. Tratamiento de otros estados médicos
Además de los estados médicos mencionados anteriormente, los compuestos de la presente invención también son adecuados para el tratamiento de estados médicos seleccionado de disfunciones de la córnea, enfermedad pulmonar intersticial, trombosis, infarto de miocardio, enfermedad miocárdica coronaria, arteriosclerosis, osteoporosis, inflamación, psoriasis y heridas abiertas.
El experto en la técnica puede identificar las dosificaciones, formas de administración, esquemas de administración, grupos de paciente, etc. adecuados basándose en el conocimiento general común y en el procedimiento de rutina.
5.7. Uso como agente de diagnóstico
Los compuestos de la presente invención también son adecuados para su uso como agente de diagnóstico. En este caso, se usan ventajosamente los compuestos de la presente invención de fórmula general (II), en la que el resto efector X8 es un grupo de marcaje tal como se describió anteriormente. Dependiendo del método analítico/de diagnóstico elegido que vaya a usarse, se selecciona un grupo de marcaje adecuado. El método analítico/de diagnóstico elegido también determina la dosificación, la forma y el momento de la administración del agente de diagnóstico de la presente invención.
Los agentes de diagnóstico de la presente invención son adecuados para prácticamente cualquier método analítico/de diagnóstico que implica el uso de agentes de diagnóstico. Los agentes de diagnóstico de la presente invención son particularmente adecuados para métodos de obtención de imágenes tales como obtención de imágenes basada en fluorescencia, tomografía por emisión de positrones (PET), tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), obtención de imágenes ópticas o obtención de imágenes por resonancia magnética (MRI), obtención de imágenes mediante CT basada en rayos X, gammagrafía, ecografía y termografía.
5.8. Uso para direccionamiento de fármacos
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse como agentes de direccionamiento junto con otros agentes terapéuticos y portadores adecuados. Normalmente, el otro agente terapéutico está contenido dentro de un portador adecuado, mientras que los compuestos de la presente invención se unen a la superficie del portador. La unión selectiva de los compuestos de la presente invención a la integrina avp6 da lugar a una concentración local aumentada del complejo de direccionamiento que incluye el otro agente terapéutico en las proximidades de las células diana. Este aumento local en la concentración del otro agente terapéutico puede mejorar favorablemente la razón de efectos terapéuticos beneficiosos con respecto a efectos secundarios no deseados.
Los portadores adecuados para el direccionamiento de fármacos pueden seleccionarse de liposomas, nanopartículas incluyendo nanopartículas poliméricas y nanopartículas virales, micelas, microesferas compuestas por polímero biodegradable, etc. Los materiales y métodos que pueden usarse en la presente invención se comentan en los documentos US2015/202316 A1, US2014/178296 A1, CN103446053 A, CN103520207 A, TW201121573 A, “Guiding plant virus particles to integrin-displaying cells” de M. L. Hovlid et al. en Nanoscale 2012, 4, 3698, “Solid-phase-assisted synthesis of targeting peptide-PEG-oligo(ethane amino)amides for receptor-mediated gene delivery” de I. Martin et al., Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 3258 y “Advanced targeted therapies in cancer: Drug nanocarriers, the future of chemotherapy” de Perez-Herrero E., Fernandez-Medarde A., Eur. J. Pharm. Biopharm. 2015, 93, 52-79 y las referencias citadas en ellos. Naturalmente, será necesario sustituir los restos de direccionamiento y posiblemente también los agentes farmacológicos descritos en estos documentos por el compuesto de la presente invención. Dependiendo del uso previsto, también puede ser apropiado reemplazar los agentes terapéuticos y/o los agentes de obtención de imágenes de estos documentos por los agentes terapéuticos y/o los agentes de obtención de imágenes apropiados para el uso previsto.
El otro agente terapéutico que va a dirigirse no está limitado particularmente. Naturalmente, es razonable usar el enfoque de direccionamiento de fármacos para tratar un estado médico en el que la integrina avp6 está regulada por incremento o está implicada de otro modo en el mecanismo patológico. Por tanto, el otro agente terapéutico se selecciona ventajosamente entre agentes terapéuticos que son adecuados para tratar un estado médico de este tipo incluyendo especialmente los fármacos divulgados anteriormente.
Los conceptos de direccionamiento de fármacos adecuados los describe U. Kiran Marelli et al. en “Tumor targeting via integrin ligands” en Frontiers in Oncology, 2013, 3, 1-12. Los conceptos de direccionamiento de fármacos y especialmente los sistemas de portador y fármacos divulgados en este artículo de revisión y en los documentos citados en él también pueden usarse en el contexto de la presente invención.
5.9. Uso investigación biomolecular
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse para obtener información adicional sobre los mecanismos moleculares que subyacen a los estados médicos particulares de interés, como ligandos para purificar la integrina avp6 en columnas de cromatografía de afinidad, o para el análisis de FACS. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse para investigar funciones de integrinas individuales y/o interferencia entre diferentes tipos de integrina. Por tanto, la presente invención también se refiere a dispositivos para su uso en estas técnicas, en los que el compuesto modificado de la presente invención (o sus sales o ésteres) se une de manera covalente o no covalente a través del resto efector X8 a los dispositivos respectivos tales como un material de soporte de fase estacionaria de cromatografía. Cuando se usan los compuestos de la presente invención en análisis de FACS, resulta apropiada usar el compuesto de la invención en forma de un compuesto modificado, en el que el resto efector X8 es o contiene un marcador de fluorescencia.
6. Ejemplos
6.1. Información general
Productos químicos: Todos los reactivos y disolventes se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional.
Cromatografía: Se realizó HPLC-ESI-EM analítica en un dispositivo Hewlett-Packard Serie HP 1100 equipado con un espectrómetro de masas Finnigan LCQ usando una columna YMC-Hydrosphere C18 (tamaño de poro de 12 nm, tamaño de partícula de 3 pm, 125 mm * 2,1 mm) o columna YMC-Octyl C8 (tamaño de poro de 20 nm, tamaño de partícula de 5 pm, 250 mm * 2,1 mm) y H2O (ácido fórmico al 0,1% v/v) / MeCN (ácido fórmico al 0,1% v/v) como eluyentes. Se realizó la HPLC semipreparativa usando un instrumento Beckmann (System Gold, módulo de suministro de disolvente 126, detector UV 166), una columna YMC ODS-A (20 * 250 mm, 5 pm), velocidad de flujo: 8 ml/min, gradientes lineales de H2O (TFA al 0,1% v/v) y MeCN (TFA al 0,1% v/v).
RMN: Se registraron los espectros de 1H-RMN y 13C-RMN a 295 K en un espectrómetro Bruker DMX de 500 MHz, Bruker AV de 360 MHz o Bruker AV de 250 MHz (Bruker, Karlsruhe, Alemania). Los desplazamientos químicos (8) se facilitan en partes por millón (ppm). Se usaron los siguientes picos de disolvente como patrones internos: DMSO-ds: 2,50 ppm (1H-RMN) y 39,52 ppm (13C-RMN); CHCla: 7,26 ppm (1H-RMN) y 77,16 ppm (13C-RMN). [Gottlieb, H.E.; Kotlyar, V.; Nudelman, A. Chemical Shifts of Common Laboratory Solvents as Trace Impurities. J. Org. Chem. 1997, 62, 7512-7515.]
6.2. Ejemplo 1: Síntesis de compuestos peptídicos
Se prepararon péptidos cíclicos según la síntesis de péptidos en fase sólida con Fmoc (Fmoc-SPPS) convencional usando una resina de cloruro de tritilo-poliestireno (TCP) seguido de ciclación en disolución. Se realizó W-metilación en una resina según el método notificado anteriormente111 con una excepción: se realizó protección de W-nosilo en diclorometano (DCM) en lugar de W-metilpirrolidina (NMP).
Se usaron los siguientes grupos lábiles ácidos para la protección de las cadenas laterales de aminoácidos: Pbf para arginina; fBu para treonina, ácido aspártico y tirosina; Boc para lisina y triptófano. Se retiraron usando una mezcla de ácido trifluoroacético (TFA)/DCM/triisopropilsilano (TIPS)/agua (80:10:5:5) durante 1,5 h a t.a. Se utilizó protección con Dde de la cadena lateral de lisina en el caso de la gran síntesis del péptido cíclico 18 y sus derivados funcionalizados 23 y 24. La desprotección selectiva de Dde se realizó usando una disolución al 2% en volumen de hidrato de hidrazina en dimetilformamida (DMF) durante 30 min a t.a. sin ningún efecto sobre los grupos protectores Pbf o tBu.
La síntesis de 24 se realizó usando el conjugado 18-LysNH-C(O)CH2CH2CH2CH2CH2NH2 purificado mediante HPLC (1 equiv.; preparado mediante acoplamiento peptídico habitual de 18 desprotegido de Dde con Fmoc-ácido 6-aminohexanoico seguido por desprotección con TFA/DCM/TIPS/agua (80:10:5:5) durante 1,5 h), cianina 5.5-éster de NHS (1,1 equiv.), D I P e A (10 equiv.) en DMF durante 1 h (monitorización mediante HPLC-EM) seguido por evaporación, desprotección con TFA/DCM/TIPS/agua (80:10:5:5) durante 1,5 h y purificación con HPLC semipreparativa.
6.3. Ejemplo 2: Ensayo de unión a integrina
Se determinaron la actividad y selectividad de los ligandos de integrina mediante un ensayo de unión en fase sólida según los protocolos notificados previamente usando proteínas de matriz extracelular recubiertas e integrinas solubles: fibronectina (Fn) para a 5p1, proteína activadora latente (LAP) para a vp6 y a vp8, vitronectina (Vn) para a vp3 y a vp5, fibrinógeno (Fbg) para a IIbp3.
Se usaron los siguientes compuestos como patrones internos: cilengitida, c(-RGDf(NMe)V-) (a vp3 - 0,54 nM, a 5p 1 -8 nM),[3] péptido lineal RTDLDSLRT[4] (a vp6 - 33 nM; a vp8 - 100 nM) y tirofibání5] (a IIbp3 - 1,2 nM).
Los resultados obtenidos en el ensayo de unión de integrina se resumen en la tabla 1 a continuación.
Tabla 1. Optimización de la estructura de péptidos cíclicos.
Figure imgf000028_0001
[a] ESI-EM encontrado, [M+H]+,
[b] Tiempo de retención, HPCL analítica (5-90%, 15 min),
[c] Tiempo de retención, HPCL analítica (5-50%, 15 min),
[d] Tiempo de retención, HPCL analítica (0-70%, 10 min),
[e] Tiempo de retención, HPCL analítica (5-95%, 10 min),
[f] Lys(Ac),
* Compuesto comparativo.
En la tabla 2 se proporciona un perfil completo de péptidos cíclicos seleccionados.
Tabla 2.
Figure imgf000029_0001
[a] Lys(Ac).
6.4. Ejemplo 3: Obtención de imágenes biológicas de células cancerosas
Métodos y materiales:
Líneas celulares y condiciones de cultivo
Se adquirió la línea celular HN de carcinoma epidermoide bucal (OSCC) humano de la Colección Alemana de Microorganismos y Cultivos Celulares, Braunschweig, Alemania (DSMZ n.° ACC 417). Las células HN se derivan de una metástasis de ganglios linfáticos cervicales de un OSCC altamente agresivo e invasivo del paladar blando.[9] Como células de control, se usó la línea celular de cáncer de ovario humano OVMZ6 con baja expresión de integrin avp6 y alta expresión de integrin avp3.[10] Todas las células se cultivaron en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) (Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri, EE.UU.), complementado con suero bovino fetal (FCS) al 10% (v/v) (Gibco, LifeTechnologies™, Carlsbad, California, EE.UU.).
Detección inmunocitoquímica de la integrina a v p6
Se hicieron crecer células HN y OVMZ6 sobre portaobjetos de microcámara recubiertos con fibronectina (Nunc® Lab-Tek® Chamber Slide™ System, Sigma-Aldrich), se fijaron en paraformaldehído (PFA) al 2% (p/v) durante 15 min a temperatura ambiente (TA), se lavaron una vez en PBS y luego se bloquearon durante 1 h a t.a. en solución salina tamponada con fosfato (PBS), albúmina sérica bovina (BSA) al 2% (p/v). Se incubaron anticuerpos monoclonales dirigidos contra la integrina a vp6 (1,6 pg/ml) en las células en PBS, BSA al 1% (p/v), durante 2 horas a t.a., seguido por la adición de una IgG secundaria de cabra anti-ratón marcada con Alexa-488 (0,6 g/ml) durante 45 min a t.a Se montaron los portaobjetos en PBS y se evaluó la intensidad de fluorescencia mediante el microscopio Zeiss LSM 700 (Zeiss, Jena, Alemania). Para convertir la intensidad de la tinción de fluorescencia en colores de una escala de brillo, se aplicó la tabla de consulta (LUT) “de naranja a blanco” proporcionada con el software de escaneo de LSM, Zen (Zeiss): baja intensidad (rojo), intensidad media (amarillo) y alta intensidad (blanco).
Experimentos de unión celular del conjugado 9-Cy5.5 dirigido a integrina a vP6
Se cultivaron células HN y OVMZ6 durante 24 h en portaobjetos de microcámara recubiertos con fibronectina a una densidad de 25x103/pocillo, posteriormente se fijaron en PFA al 2% (p/v) durante 15 min a t.a. y se lavaron en PBS. Al compuesto conjugado con Cy5.5, 18-Cy5.5, disuelto en PBS, se le aplicó dimetilsulfóxido (DMSO) al 5% (v/v) a una concentración final de 10 pM durante 1 h a t.a., seguido por 3 lavados en PBS. Para demostrar la especificidad de unión de 18-Cy5.5 a la integrina a vp6, se incubó su análogo no marcado 18 en células con un exceso molar de 10 veces durante 1 h a t.a. antes de la adición de 18-Cy5.5 (10 pM). Como péptido de control sirvió el ciclo sin unión (RbetaADfK) marcado a través del grupo NH2 de la cadena lateral de lisina con colorante fluorescente Cy5.5. Después del período de incubación, las células se lavaron 6 veces en PBS y se montaron en portaobjetos. La intensidad de la señal de fluorescencia se detectó mediante el microscopio Zeiss LSM 700 (Zeiss) tal como se describió anteriormente.
Resultados
Los resultados se muestran en la figura 1. Los niveles de expresión de la integrina avp6 se verificaron en la línea celular HN[9] de OSCC mediante tinción inmunocitoquímica, revelando altos niveles de expresión de esta integrina, que se localizaba en las membranas celulares. Como línea celular de control, se usaron células cancerosas de ovario humano OVMZ6 con niveles bajos de integrina avp6 endógena que, sin embargo, mostraron niveles elevados de integrina avp3 tras la transfección estable de las células[10]. La incubación de células HN con 18-Cy5.5 dio como resultado una fuerte intensidad de señal de fluorescencia en las membranas celulares, mientras que el péptido no se unió a las células OVMZ6. Estos datos indicaron que la intensidad de unión de 18-Cy5.5 se correlacionaba con los niveles de expresión de la integrina avp6 y que 18-Cy5.5 no reconoció la integrina avp3 celular, lo que demuestra su fuerte capacidad de discriminación entre diferentes miembros de la misma subfamilia de integrinas. La especificidad de la actividad unión de 18-Cy5.5 a las células se demostró incubando previamente las células con un exceso molar de 10 veces del análogo no marcado de 18-Cy5.5 antes de la adición de 18-Cy5.5. Los experimentos de competencia de unión mediante la adición en primer lugar del análogo no marcado de 18-Cy5.5, seguido por la incubación de células con su 9-Cy5.5 dio como resultado una fuerte reducción en la intensidad de la señal de fluorescencia. Esta capacidad de competencia demostró un direccionamiento del compuesto hacia la integrina avp6 altamente específico. Como control adicional, se administró el ciclo(RbetaADfK)-ahx-Cy5.5 sin unión, que no dio como resultado intensidad de la señal de fluorescencia.
6.5. Ejemplo 4: Ensayos de estabilidad en plasma
Materiales
Se extrajo plasma humano de adultos sanos con su consentimiento informado por escrito. Se obtuvieron el agua y el ACN de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Se realizó la HPLC-ESI-EM analítica en un dispositivo Agilent Technologies Serie 1200 equipado con un dispositivo de CL/EM de cuadrupolo 6110 de Agilent Technologies usando una columna Phenomenex Luna C18 (5 pm, 4,6 * 150 mm) y H2O (TFA al 0,1% v/v) / MeCN (TFA al 0,1% v/v) como eluyentes.
Métodos
Se preparó una disolución de 1 mg/ml de cada péptido (péptido de control, compuesto 18 y compuesto 23) en agua, y se mezclaron alícuotas de 150 pl con 150 pl de plasma calentado previamente (37°C). En puntos de tiempo seleccionados (0, 30, 60, 120 y 240 min), se recogieron muestras (50 pl) y se mezclaron con TFA al 1% en acetonitrilo (75 pl) para precipitar las proteínas plasmáticas que se retiraron mediante centrifugación a 13.000 rpm durante 10 minutos. Se analizó el sobrenadante mediante HPLC-ESI-EM usando una columna Phenomenex Luna C18 (5 pm, 4,6 x 150 mm) y un gradiente de elución del 10% - 90% de disolvente B durante 20 min (Disolvente A: TFA al 0,1% en agua; disolvente B: TFA al 0,1% en ACN) a una velocidad de flujo de 1 ml/min.
Los resultados se muestran en las figuras 2a a 2c. También se resumen en la tabla 3 a continuación.
Tabla 3. Caracterizaciones de ESI-EM de péptido de control, compuestos 18 y 23 a diferentes intervalos de incubación
Figure imgf000030_0001
[a] ESI-EM encontrado, [M+H]+,
[b] Lys(Ac)
[c] pico a 8,429 min
[d] pico a 8,645 min
Los resultados anteriores revelan que los compuestos sometidos a prueba de la invención son estables en plasma humano durante al menos 180 min, que es el intervalo de tiempo probado más prolongado.
Los ejemplos de la presente invención se proporcionan únicamente con fines ilustrativos. No se pretende que limiten la presente invención. El alcance de la presente invención está definido por las reivindicaciones adjuntas, que deben interpretarse a la luz de la presente descripción. Los expertos en la técnica reconocerán, o podrán determinar, utilizando únicamente experimentación de rutina, numerosos equivalentes a los procedimientos, realizaciones,

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Compuesto, que se une a integrina avp6, representado por la siguiente fórmula general (I):
    Ciclo-(Arg-X1-Asp-X2-X3-X4-X5-X6-X7) (I)
    en la que los grupos variables X1 a X7 tienen los siguientes significados
    X1: Gly,
    X2: Leu, Ile, Nle, Val, Phe,
    X3: Ala,
    X4: Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Lys, Tyr, Trp,
    X5: D-Pro, N-Me-D-Lys
    X6: Pro, N-Me-aminoácidos, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac), y
    X7: Ala, Leu, Ile, Nle, Val, Phe, Tyr, Trp
    o en la que la subsecuencia -X5-X6- representa un mimético de giro p que difiere de los significados anteriores, o sales, ésteres, solvatos, polimorfos o formas modificadas farmacéuticamente aceptables del mismo representados por la siguiente fórmula general (II):
    (X0)n1 L(X8)n2
    en la que X0 representa el compuesto de fórmula general (I) tal como se especificó anteriormente (excluyendo un átomo de hidrógeno para permitir la unión al ligador), L representa un ligador, X8 representa el resto efector y en la que n1 y n2 se seleccionan cada uno independientemente del intervalo de 1 a 5, preferiblemente de manera que cada uno de n1 y n2 representa 1, en la que n1+n2 representa el número de valencias del ligador y está preferiblemente en el intervalo de desde 2 hasta 6, más preferiblemente 2-5.
    Compuesto o sales, ésteres, solvatos, polimorfos o formas modificadas farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 1, en los que uno o más de los grupos variables X1 a X7tienen los siguientes significados específicos
    (a) X1: Gly y/o
    (b) X2: Leu, Ile, Nle, Val y/o
    (c) X3: Ala y/o
    (d) X4: Leu, Phe, Lys, Tyr, Trp y/o
    (e) X5: D-Pro y/o
    (f) X6: Pro, N-Me-Lys, Sar, N-Me-Lys(Ac) y/o
    (g) X7: Ala, Phe, Tyr, Trp
    y los grupos variables restantes X1 a X7 tienen los mismos significados que los especificados en la reivindicación 1.
    Compuesto o sales, ésteres, solvatos, polimorfos o formas modificadas farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 1, en los que el compuesto se selecciona de:
    Ciclo-(Ala-Arg-Gly-Asp-Leu-Ala-Leu-D-Pro-Pro),
    Ciclo-(Ala-Arg-Gly-Asp-Leu-Ala-Phe-D-Pro-Pro),
    Ciclo-(Ala-Arg-Gly-Asp-Leu-Ala-Lys-D-Pro-Pro),
    Ciclo-(Phe-Arg-Gly-Asp-Leu-Ala-Leu-D-Pro-Pro),
    Ciclo-(Ala-Arg-Gly-Asp-Leu-Ala-Leu-D-Pro-Sar),
    Ciclo-(Ala-Arg-Gly-Asp-Leu-Ala-Leu-D-Pro-(NMe)Lys),
    Ciclo-(Ala-Arg-Gly-Asp-Leu-Ala-Phe-D-Pro-(NMe) Lys),
    Ciclo-(Phe-Arg-Gly-Asp-Leu-Ala-Phe-D-Pro-(NMe) Lys),
    Ciclo-(Phe-Arg-Gly-Asp-Leu-Ala-Tyr-D-Pro-(NMe) Lys),
    Ciclo-(Phe-Arg-Gly-Asp-Leu-Ala-Trp-D-Pro-(NMe) Lys),
    Ciclo-(Tyr-Arg-Gly-Asp-Leu-Ala-Phe-D-Pro-(NMe) Lys),
    Ciclo-(Trp-Arg-Gly-Asp-Leu-Ala-Phe-D-Pro-(NMe) Lys), y
    Ciclo-(Phe-Arg-Gly-Asp-Leu-Ala-Arg-D-Pro-(NMe) Lys).
    4. Compuesto modificado según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el ligador se selecciona del grupo que consiste en etilenglicol, polietilenglicol (PEG), propilenglicol, polipropilenglicol (PPG), aminoácidos, oligopéptidos, sacáridos y oligosacáridos y combinaciones de los mismos.
    5. Compuesto modificado según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el resto efector X8 se selecciona de
    (i) un grupo atómico adecuado para marcar el compuesto de la invención, preferiblemente un grupo de marcaje para su uso en marcaje de fluorescencia, tomografía por emisión de positrones (PET), tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), obtención de imágenes ópticas o obtención de imágenes por resonancia magnética (MRI),
    (ii) un grupo atómico que tiene actividad terapéutica, preferiblemente actividad terapéutica adecuada para el tratamiento del cáncer, una enfermedad vírica o fibrosis, o
    (iii) un grupo atómico adecuado para su uso como grupo de anclaje para hacer que el compuesto sea adecuado para la unión covalente o no covalente a otras entidades.
    6. Compuesto modificado según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el ligador se une al compuesto de fórmula general (I) a través de una cadena lateral de uno de los grupos variables X4, X5, X6 o X7 y preferiblemente a través del grupo variable X6.
    7. Compuesto modificado según la reivindicación 5, en el que el resto X8 es un grupo atómico adecuado para marcaje de fluorescencia.
    8. Composición farmacéutica que comprende un compuesto o sales, ésteres, solvatos, polimorfos o formas modificadas farmacéuticamente aceptables del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
    9. Composición farmacéutica que comprende un componente que puede obtenerse mediante la unión covalente de un compuesto o sales, ésteres, solvatos, polimorfos o formas modificadas farmacéuticamente aceptables del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 a través del resto efector X8 a una entidad más grande, en la que la entidad más grande es preferiblemente un portador tal como una cápside de virus. 10. Compuesto o sales, ésteres, solvatos, polimorfos o formas modificadas farmacéuticamente aceptables del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o composición farmacéutica según la reivindicación 8 ó 9, para su uso en el tratamiento de un estado médico en el que la integrina avp6 está regulada por incremento y/o está implicada en el mecanismo patológico.
    11. Compuesto o sales, ésteres, solvatos, polimorfos o formas modificadas farmacéuticamente aceptables del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o composición farmacéutica según la reivindicación 8 ó 9, para su uso según la reivindicación 10, en los que el estado médico se selecciona de cáncer, infecciones y especialmente infecciones víricas, fibrosis, disfunciones de la córnea, enfermedad pulmonar intersticial, trombosis, infarto de miocardio, enfermedad miocárdica coronaria, arteriosclerosis, osteoporosis, inflamación, psoriasis y heridas abiertas.
    12. Compuesto o sales, ésteres, solvatos, polimorfos o formas modificadas farmacéuticamente aceptables del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o composición farmacéutica según la reivindicación 8 ó 9, para su uso según la reivindicación 10 u 11, en los que el estado médico que va a tratarse es cáncer seleccionado de carcinoma epidermoide bucal, carcinoma epidermoide de laringe, carcinoma epidermoide de orofaringe, carcinoma epidermoide de nasofaringe, carcinoma epidermoide de hipofaringe, cáncer de colon, carcinoma de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y cáncer gástrico, infecciones víricas provocadas por un virus seleccionado de virus de la fiebre aftosa, parechovirus 1 humano y virus de Coxsackie A9, o fibrosis seleccionado de fibrosis pulmonar, fibrosis quística, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis endomiocárdica, enfermedad de Crohn y artofibrosis.
    Uso de un compuesto modificado o sales, ésteres, solvatos, polimorfos o formas modificadas farmacéuticamente aceptables del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o composición farmacéutica según la reivindicación 8 ó 9, como agente de diagnóstico en un método seleccionado de marcaje de fluorescencia, tomografía por emisión de positrones (PET), tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), obtención de imágenes ópticas y obtención de imágenes por resonancia magnética (MRI).
    Composición farmacéutica según la reivindicación 8 ó 9 o composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en la que la composición farmacéutica se formula para administrarse mediante administración intravenosa, administración intramuscular, administración transdérmica, administración transmucosa, administración pulmonar, administración intranasal y administración oral.
    Procedimiento para preparar el compuesto o sales, ésteres, solvatos, polimorfos o formas modificadas farmacéuticamente aceptables del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el procedimiento incluye una primera etapa de generar una molécula precursora lineal usando técnicas de síntesis de péptidos en fase sólida basada en Fmoc, seguida por una segunda etapa en la que la molécula precursora lineal se cicla para producir un compuesto de fórmula general (I),
    que incluye opcionalmente una etapa adicional de modificar el compuesto de fórmula general (I) para producir un compuesto de fórmula general (II).
    Dispositivo que puede obtenerse mediante la unión covalente o no covalente de un compuesto o sales, ésteres, solvatos, polimorfos o formas modificadas farmacéuticamente aceptables del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 a través del resto efector X8 a una entidad más grande, en el que la entidad más grande es preferiblemente un dispositivo médico tal como un stent, un dispositivo de diagnóstico, un dispositivo analítico o un dispositivo para purificar o separar sustancias químicas o biológicas.
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