ES2244608T3

ES2244608T3 - Complejos de ligandos ternarios utiles como radiofarmacos.

Info

Publication number: ES2244608T3
Application number: ES01924822T
Authority: ES
Inventors: Shuang Liu
Original assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date: 2000-04-07
Filing date: 2001-04-06
Publication date: 2005-12-16
Anticipated expiration: 2021-04-06
Also published as: EP1268497A1; AU2001251440A1; CA2404290A1; US20020012631A1; US6534038B2; DE60111729D1; ATE298757T1; EP1268497B1; WO2001077122A1; DE60111729T2

Abstract

Ligando auxiliar (AL2) de la fórmula: o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en los que: se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: C(O)R68, S(O)2R68, P (O)(OR68), C(O)NR68R69, S(O)2NR68R69 y C(O)OR68; R68 se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: alquilo C1_10 sustituido con 1-5 R70 y 0-2 R70a, alquenilo C2-10 sustituido con 1-5 R70 y 0-2 R70a, alquinilo C2-10 sustituido con 1-5 R70 y 02 R70a, arilo sustituido con 1-4 R70 y 0-1 R70a, heterociclo C3-10 sustituido con 1-4 R70 y 0-1 R70a y carbociclo C3-10 sustituido con 1-3 R70 y 0-2 R70a; R69 se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H, alquilo C1-10 sustituido con 1-5 R70 y 0-2 R70a, alquenilo C2-10 sustituido con 1-5 R70 y 0-2 R70a, alquinilo C2-10 sustituido con 1-5 R70 y 0-2 R70a, arilo sustituido con 1-3 R70 y 0-2 R70a, heterociclo C3-10 sustituido con 1-4 R70 y 0-1 R70a y carbociclo C3-10 sustituido con 1-4 R70 y 0-1 R70a.

Description

Complejos de ligandos ternarios útiles como radiofármacos.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a ligandos de fosfina altamente funcionalizada novedosos como ligandos auxiliares en radiofármacos que son útiles como agentes de obtención de imágenes para el diagnóstico de trastornos cardiovasculares tales como enfermedad tromboembólica o aterosclerosis, enfermedad infecciosa y cáncer y kits que los contienen. Los radiofármacos se componen de biomoléculas marcadas con ^{99m}Tc, con ligandos de fosfina altamente funcionalizada que se localizan selectivamente en lugares de enfermedad y que, por tanto, permiten que se obtenga una imagen de los lugares utilizando gammagrafía. La invención también proporciona métodos de uso de los radiofármacos como agentes de obtención de imágenes para el diagnóstico de trastornos cardiovasculares, tales como enfermedad tromboembólica o aterosclerosis, enfermedad infecciosa y cáncer.

Antecedentes de la invención

Los radiofármacos son fármacos que contienen un radionúclido, y se usan de forma rutinaria en los departamentos de medicina nuclear para el diagnóstico o tratamiento de diversas enfermedades. Son en su mayor parte compuestos orgánicos e inorgánicos pequeños con una composición definida. Pueden ser también macromoléculas tales como anticuerpos y fragmentos de anticuerpos que están marcados no estequiométricamente con un radionúclido. Los radiofármacos forman la base química para la medicina nuclear, un grupo de técnicas usadas para el diagnóstico y el tratamiento de diversas enfermedades. La información de diagnóstico in vivo se obtiene mediante inyección intravenosa del radiofármaco y determinando su biodistribución usando una cámara gamma. La biodistribución del radiofármaco depende de las propiedades físicas y químicas del radiofármaco y puede usarse para obtener información sobre la presencia, progresión y el estado de la enfermedad.

Los radiofármacos pueden dividirse en dos clases principales: aquellos cuya biodistribución está determinada exclusivamente por sus propiedades físicas y químicas; y aquellos cuya última distribución está determinada por su unión a receptores u otras interacciones biológicas. Esta última clase se llama con frecuencia radiofármacos de objetivo específico.

En general, un radiofármaco de objetivo específico puede dividirse en cuatro partes: una molécula de selección de objetivo, una molécula de enlace, un quelante bifuncional (BFC) y un radionúclido. La molécula de selección de objetivo sirve como vehículo, que transporta el radionúclido hasta el sitio del receptor en el tejido enfermo. Las moléculas de selección de objetivo pueden ser macromoléculas tales como anticuerpos. También pueden ser biomoléculas pequeñas (Q): péptidos, peptidomiméticos y ligandos de receptores no peptídicos. La elección de las biomoléculas depende de la enfermedad objetivo o del estado de la enfermedad. El radionúclido es la fuente de radiación. La selección del radionúclido depende del uso médico pretendido (de diagnóstico o terapéutico) del radiofármaco. Entre la molécula de selección de objetivo y el radionúclido está el BFC, de unión fuertemente al ión metálico a través de varios enlaces de coordinación y está unido de forma covalente a la molécula de selección de objetivo bien directamente o a través de una molécula de enlace. La selección de un BFC está determinada en gran parte por la naturaleza y el estado de oxidación del radionúclido metálico. La molécula de enlace puede ser una simple cadena de hidrocarburo o un polietilenglicol (PEG) largo, que se usa con frecuencia para la modificación de la farmacocinética. A veces, se usa una molécula de enlace metabolizable para incrementar el aclaramiento sanguíneo y para reducir la actividad de fondo, mejorando por lo tanto la relación de objetivo con respecto al fondo.

El uso de radionúclidos metálicos ofrece muchas oportunidades para diseñar nuevos radiofármacos modificando el entorno de coordinación alrededor del metal con diversos quelantes. La química de coordinación del radionúclido metálico determinará la geometría del quelato metálico y la estabilidad de la disolución del radiofármaco. Diferentes radionúclidos metálicos tienen diferentes químicas de coordinación, y requieren BFC con diferentes estructuras de ligandos y átomos donadores. Para los radiofármacos de "esencialmente metálicos", la biodistribución está determinada exclusivamente por las propiedades físicas del quelato metálico. Para los radiofármacos de objetivo específico, el "extremo metálico" no es totalmente inocuo porque la captación del objetivo y la biodistribución pueden verse afectadas por el quelato metálico, la molécula de enlace y la biomolécula de selección de objetivo. Esto se cumple especialmente para los radiofármacos a base de pequeñas moléculas tales como péptidos debido al hecho de que en muchos casos el quelato metálico contribuye enormemente al tamaño y al peso molecular globales. Por lo tanto, el diseño y la selección del BFC son muy importantes para el desarrollo de un nuevo radiofármaco.

Un BFC puede dividirse en tres partes: una unidad de unión, un grupo de conjugación, y un espaciador (si fuera necesario). Un BFC ideal es el que es capaz de formar un complejo de ^{99m}Tc estable con alto rendimiento y a muy baja concentración del conjugado BFC-Q. Hay varios requerimientos para un BFC ideal. En primer lugar, la unidad de unión puede estabilizar selectivamente un estado de oxidación intermedio o más bajo de Tc de manera que el complejo de ^{99m}Tc no esté sujeto a reacciones redox; los cambios en el estado de oxidación vienen acompañados a menudo por la transquelación de ^{99m}Tc desde un complejo de ^{99m}Tc-BFC-Ln-Q a los ligandos quelantes nativos en los sistemas biológicos. En segundo lugar, el BFC forma un complejo de ^{99m}Tc que tiene estabilidad termodinámica e inercia cinética con respecto a la disociación. En tercer lugar, el BFC forma un complejo de ^{99m}Tc con un número mínimo de isómeros ya que las diferentes formas isoméricas del quelato de ^{99m}Tc pueden tener un impacto significativo sobre las características biológicas del complejo de ^{99m}Tc-BFC-Ln-Q. Finalmente, el grupo de conjugación puede unirse fácilmente a la biomolécula.

En los radiofármacos de complejos de tecnecio simples tales como ^{99m}Tc-sestamibi, [^{99m}Tc(MIBI)_{6}]^{+} (MIBI = 2-metoxi-2-metilpropil-isonitrilo) y ^{99m}Tc-bicisato, [^{99m}TcO(ECD)] (ECD = éster dietílico de 1,1-etilen-dicicteína), el ligando (MIBI o ECD) está siempre presente en un gran exceso. El principal factor que influye en la cinética de marcado con ^{99m}Tc es la naturaleza de los átomos donadores y las condiciones de radiomarcado. Para los radiofármacos de objetivo específico basados en receptor, sin embargo, el uso de una gran cantidad de BFCA-Ln-Q puede dar como resultado la saturación del sitio del receptor, bloqueando el acoplamiento del BFC-Ln-Q marcado con ^{99m}Tc, así como efectos adversos no deseados. Para evitar estos problemas, la concentración de BFC-Ln-Q en el kit de radiofármaco tiene que ser muy baja (10^{-6} - 10^{-5} M). De otro modo, se necesita con frecuencia una purificación después del marcado para eliminar el exceso de BFC-Ln-Q no marcado, lo que lleva tiempo y por lo tanto no es adecuado para uso clínico. Comparado con la concentración de tecnecio total (\sim5 x 10^{-7} M) en 100 mCi de pertecnetato de [^{99m}Tc] (24 h antes de la elución), el BFC-Ln-Q no está en exceso de manera abrumadora. Por lo tanto, el BFC unido a la biomolécula debe tener una eficacia de radiomarcado muy alta para lograr una alta actividad específica, la cantidad de conjugado BFC-Ln-Q no marcado usado para sintetizar el radiofármaco. Se han usado diversos BFC para el marcado con ^{99m}Tc de biomoléculas, y se ha revisado de forma extensa (Horn, R. K. y Katzenellenbogen, J. A. Nucl. Med. Biol. 1997, 24, 485; Dewanjee, M. K. Semin. Nucl. Med. 1990, 20, 5; Jurisson, et al Chem. Rev. 1993, 93, 1137; Dilworth, J. R. y Parrott, S. J. Chem. Soc. Rev. 1998, 27, 43; Liu, et al Bioconj. Chem. 1997, 8, 621; Liu, et al Pure & Appl. Chem. 1991, 63, 427; Griffiths, et al Bioconj. Chem. 1992, 3, 91).

El uso de hidrazinas e hidrazidas como BFC para modificar proteínas para marcar con radionúclidos se ha descrito recientemente en la patente de los Estados Unidos número 5.206.370 de Schwartz et al. Para el marcado con tecnecio-99m, la proteína modificada con hidrazino se hace reaccionar con una especie de tecnecio reducida, formada por la reacción de pertecnetato de [^{99m}Tc] con un agente reductor en presencia de un ligando de dioxígeno quelante. El tecnecio se une a través de lo que se cree que son enlaces hidrazino o diazenido con la esfera de coordinación completada por los coligandos tales como glucoheptonato y lactato. Bridger et al en la solicitud de patente europea número EP 0569132 describe una serie de aminocarboxilatos funcionalizados y su uso para el radiomarcado de proteínas modificadas con hidrazino. Las mejoras se manifiestan por tiempos más cortos de reacción y actividades específicas mayores para la proteína radiomarcada. El mejor ejemplo es la tricina.

Archer et al, en la solicitud de patente europea número EP 0441953 describen una serie de complejos de ^{99m}Tc que tienen un sistema ternario de ligandos que comprende un ligando de hidrazino o diazenido, un ligando de fosfina y un haluro, en el que los sustituyentes del ligando de hidrazido o diazenido y los ligandos de fosfina pueden variar de forma independiente. Esta descripción no enseña ni sugiere como lograr el control superior de las propiedades biológicas que resultarán de un sistema ternario de ligandos en los que los sustituyentes de los tres tipos de ligandos pueden variar de forma independiente. Además, los radiofármacos descritos por Archer et al se forman con una actividad específica baja. Por lo tanto, permanece la necesidad de nuevos sistemas ternarios ligandos que formen radiofármacos con una actividad específica alta.

La patente de los Estados Unidos 5.744.120 describe complejos de radiofármacos con ligandos ternarios novedosos compuestos por una fosfina soluble en agua como uno de los tres ligandos. Estos complejos de ligandos ternarios se forman con buen rendimiento, muestran gran estabilidad en disolución, y se presentan con un número mínimo de formas isoméricas. El coligando de fosfina puede funcionalizarse para controlar las propiedades fisicoquímicas de los complejos de ligandos ternarios. El grado de control depende del grado de funcionalización de los coligandos de fosfina. Por lo tanto, es deseable y ventajoso descubrir complejos ligandos ternarios compuestos por coligandos de fosfina altamente funcionalizada, neutros y solubles en agua.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona radiofármacos ternarios de ^{99m}Tc novedosos compuestos por: biomoléculas quelantes modificadas, que incluyen antagonistas de IIb/IIIa, antagonistas del receptor de tuftsina, péptidos quimiotácticos, antagonistas del receptor de vitronectina e inhibidores de la tirosina cinasa, aminocarboxilatos; y coligandos de fosfina altamente funcionalizada. Estos radiofármacos se forman como un número mínimo de isómeros, cuya proporción relativa no cambia con el tiempo. Esta invención proporciona radiofármacos novedosos y métodos para usar los mismos como agentes de obtención de imágenes para el diagnóstico de trastornos cardiovasculares, tales como enfermedad tromboembólica o aterosclerosis, enfermedad infecciosa y cáncer. Los radiofármacos están compuestos por biomoléculas marcadas con ^{99m}Tc con ligandos de fosfinas altamente funcionalizada que se localizan de forma selectiva en los sitios de enfermedad y por lo tanto permiten obtener una imagen de los lugares usando gammagrafía. La presente invención proporciona además kits para la preparación de los radiofármacos.

Las fosfinas altamente funcionalizadas contienen funcionalidades hidroxilo o polihidroxilo. Estas funcionalidades son de gran interés porque pueden formar complejos de ^{99m}Tc neutros. Las fosfinas altamente funcionalizadas pueden contener funcionalidades carboxilo o policarboxilo, que se usan para incrementar la hidrofilicidad y para mejorar el aclaramiento sanguíneo y la excreción renal de la biomolécula marcada con ^{99m}Tc. Las fosfinas altamente funcionalizadas pueden también contener funcionalidades éster o poliéster metabolizables y formar complejos de ^{99m}Tc neutros (si no hay carga en la biomolécula), que pueden cruzar la membrana celular y unirse potencialmente a receptores intracelulares. Una vez dentro de la célula, la hidrólisis de uno o más grupos éster forma una especie de ^{99m}Tc cargada negativamente, que no puede difundirse fácilmente fuera de la célula. De esta forma, la captación celular diana puede mejorarse significativamente. Por otra parte, si el grupo éster se hidroliza en la sangre, se espera que la especie de ^{99m}Tc cargadas negativamente tenga un aclaramiento renal mayor y más rápido. Por lo tanto, la introducción de los grupos éster tiene dos ventajas potenciales: incrementar la captación celular diana y disminuir la actividad de fondo.

Descripción detallada de la invención

[1] Por tanto en una primera realización, la presente invención proporciona un ligando auxiliar (A_{L2}) de la fórmula:

1

o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en los que:

R^{67}: se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: C(O)R^{68}, S(O)_{2}R^{68}, P(O)(OR^{68}), C(O)NR^{68}R^{69}, S(O)_{2}NR^{68}R^{69} y C(O)OR^{68};

R^{68}: se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: alquilo C_{1-10} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a}, alquenilo C_{2-10} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a}, alquinilo C_{2-10} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a}, arilo sustituido con 1-4 R^{70} y 0-1 R^{70a}, heterociclo C_{3-10} sustituido con 1-4 R^{70} y 0-1 R^{70a} y carbociclo C_{3-10} sustituido con 1-3 R^{70} y 0-2 R^{70a};

R^{69}: se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H, alquilo C_{1-10} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a}, alquenilo C_{2-10} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a}, alquinilo C_{2-10} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a}, arilo sustituido con 1-3 R^{70} y 0-2 R^{70a}, heterociclo C_{3-10} sustituido con 1-4 R^{70} y 0-1 R^{70a} y carbociclo C_{3-10} sustituido con 1-4 R^{70} y 0-1 R^{70a};

R^{70}: se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: -OR^{71}, -CO_{2}R^{71}, -OC(=O)R^{71}, -OC(=O)OR^{71}, -OCH_{2}CO_{2}R^{71}, -NR^{72}C(=O)OR^{71}, -SO_{2}R^{71a}, -SO_{3}R^{71a}, -NR^{72}SO_{2}R^{71a}, -PO_{3}R^{71a} y alquilo C_{1-10} sustituido con 1-5 -OR^{71};

R^{70a}: se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: =O, F, Cl, Br, I, -CF_{3}, -CN, -NO_{2}, -C(=O)R^{71}, -C(=O)N(R^{71})_{2}, -N(R^{71})_{3}^{+}, -OC(=O)N(R^{71})_{2}, -NR^{71}C(=O)R^{71}, -NR^{72}C(=O)OR^{71a}, -NR^{71}C(=O)N(R^{71})_{2}, -NR^{72}SO_{2}N(R^{71})_{2}, -SO_{2}N(R^{71})_{2} y -N(R^{71})_{2};

R^{71}: se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-5 sustituyentes hidroxilo;

R^{71a}: se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-5 sustituyentes hidroxilo; y

R^{72}: se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-5 sustituyentes hidroxilo;

[2] En otra realización, la presente invención proporciona un ligando auxiliar según la primera realización, en el que:

R^{68}: se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: alquilo C_{1-10} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a} y heterociclilo C_{5-6} sustituido con 1-4 R^{70} y 0-1 R^{70a};

R^{69}: es H; y

R^{70}: se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: -OR^{71}, -SO_{3}R^{71a}, -CO_{2}R^{71} y alquilo C_{1-10} sustituido con 1-5 -OR^{71}.

[3] En otra realización, la presente invención proporciona un ligando auxiliar según la primera realización, en el que:

R^{67}: es C(O)NR^{68}R^{69};

R^{69}: es H; y

R^{70}: se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: -OR^{71}, -SO_{3}R^{71a}, -CO_{2}R^{71} y alquilo C_{1} sustituido con -OR^{71}.

[4] En otra realización, la presente invención proporciona un ligando auxiliar según la primera realización, en el que:

R^{67}: es C(O)NR^{68}R^{69};

R^{68}: se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: alquilo C_{1-6} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a} y heterociclilo C_{5-6} sustituido con 1-4 R^{70} y 0-1 R^{70a};

R^{69}: es H; y

[5] En otra realización, la presente invención proporciona un ligando auxiliar según la primera realización, en el que:

R^{67}: es C(O)NR^{68}R^{69};

R^{68}: es alquilo C_{1-6} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a};

R^{69}: es hidrógeno;

R^{70}: es -OR^{71}, -SO_{3}R^{71a}, -CO_{2}R^{71};

R^{71}: es H; y

R^{71a}: se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 1-5 sustituyentes hidroxilo.

[6] En otra realización, la presente invención proporciona un ligando auxiliar según la primera realización de la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

2

\vskip1.000000\baselineskip

R^{67}: es C(O)NR^{68}R^{69};

R^{68}: es alquilo C_{1-3} sustituido con 1-3 R^{70};

R^{69}: es hidrógeno;

R^{70}: es -OR^{71}, -SO_{3}R^{71a} o -CO_{2}R^{71}; y

R^{71}: se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1-2} sustituido con 1-2 sustituyentes hidroxilo.

\newpage

[7] En otra realización, la presente invención proporciona un ligando auxiliar según la primera realización de la fórmula:

3

R^{67}: es C(O)NR^{68}R^{69};

R^{68}: es alquilo C_{1-2} sustituido con 1-2 R^{70};

R^{69}: es hidrógeno;

R^{70}: es -OR^{71}; y

[8] En otra realización, la presente invención proporciona un ligando auxiliar según la primera realización de la fórmula:

4

R^{67}: es C(O)NR^{68}R^{69};

R^{68}: es alquilo C_{1-3} sustituido con 1-3 R^{70};

R^{69}: es hidrógeno;

R^{70}: es -SO_{3}R^{71a} o -CO_{2}R^{71}; y

R^{71}: se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1-2}.

[9] En otra realización, la presente invención proporciona un ligando auxiliar según la primera realización de la fórmula:

5

R^{67}: es C(O)NR^{68}R^{69};

R^{68}: es alquilo C_{1-3} sustituido con 0-3 -OR^{70} y 0-1 R^{70a};

R^{69}: es hidrógeno;

R^{70}: es -CO_{2}R^{71};

R^{71}: se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1-2}; y

R^{71a}: se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-5 sustituyentes hidroxilo.

[10] En otra realización, la presente invención proporciona un ligando auxiliar según la primera realización de la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

6

\vskip1.000000\baselineskip

R^{67}: es C(O)NR^{68}R^{69};

R^{68}: se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: tetrahidropiranilo sustituido con 1-4 R^{70} y 0-1 R^{70a} y tetrahidrofuranilo sustituido con 1-3 R^{70} y 0-1 R^{71a};

R^{69}: es hidrógeno;

R^{70}: se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: -OR^{71} y alquilo C_{1} sustituido con -OR^{71};

[11] En otra realización, la presente invención proporciona un ligando auxiliar según la primera realización seleccionado del grupo:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

7

8

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

9

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

10

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

11

12

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

[12] En otra realización, la presente invención proporciona un radiofármaco que comprende un ligando auxiliar según una cualquiera de las realizaciones 1-11, quelado con un radionúclido seleccionado del grupo que consiste en: ^{99m}Tc, ^{186}Re y ^{188}Re.

[13] En otra realización, la presente invención proporciona un radiofármaco según la realización 12, en el que:

R^{68}: se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: alquilo C_{1-10} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a} y heterociclilo C_{5-6} sustituido con -OR^{71} 1-4 R^{70} y 0-1 R^{70a};

R^{69}: es H; y

R^{70}: se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: -OR^{71}, -SO_{3}R^{71a}, -CO_{2}R^{71} y alquilo C_{1-6} sustituido con 1-5 -OR^{71}.

[14] En otra realización, la presente invención proporciona un radiofármaco según la realización 12, en el que:

R^{67}: es C(O)NR^{68}R^{69};

R^{69}: es H; y

[15] En otra realización, la presente invención proporciona un radiofármaco según la realización 12, en el que:

R^{67}: es C(O)NR^{68}R^{69};

R^{69}: es H; y

[16] En otra realización, la presente invención proporciona un radiofármaco según la realización 12, en el que:

R^{67}: es C(O)N-R^{68}R^{69};

R^{68}: es alquilo C_{1-6} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a};

R^{69}: es hidrógeno;

R^{70}: es -OR^{71}, -SO_{3}R^{71a}, -CO_{2}R^{71};

R^{71}: es H; y

[17] En otra realización, la presente invención proporciona un radiofármaco según la realización 12, en el que:

el ligando auxiliar es de la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

13

\vskip1.000000\baselineskip

R^{67}: es C(O)NR^{68}R^{69};

R^{68}: es alquilo C_{1-3} sustituido con 1-3 R^{70};

R^{69}: es hidrógeno;

R^{70}: es -OR^{71}, -SO_{3}R^{71a}, o -CO_{2}R^{71}; y

[18] En otra realización, la presente invención proporciona un radiofármaco según la realización 12, en el que:

el ligando auxiliar es de la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

14

\vskip1.000000\baselineskip

R^{67}: es C(O)NR^{68}R^{69};

R^{68}: es alquilo C_{1-2} sustituido con 1-2 R^{70};

R^{69}: es hidrógeno;

R^{70}: es -OR^{71}; y

\newpage

[19] En otra realización, la presente invención proporciona un radiofármaco según la realización 12, en el que:

el ligando auxiliar es de la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

15

\vskip1.000000\baselineskip

R^{67}: es C(O)NR^{68}R^{69};

R^{68}: es alquilo C_{1-3} sustituido con 1-3 R^{70};

R^{69}: es hidrógeno;

R^{70}: es -SO_{3}R^{71a} o -CO_{2}R^{71}; y

[20] En otra realización, la presente invención proporciona un radiofármaco según la realización 12, en el que:

el ligando auxiliar es de la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

16

\vskip1.000000\baselineskip

R^{67}: es C(O)NR^{68}R^{69};

R^{68}: es alquilo C_{1-3} sustituido con 0-3 R^{70} y 0-1 R^{70a};

R^{69}: es hidrógeno;

R^{70}: es -CO_{2}R^{71};

\newpage

[21] En otra realización, la presente invención proporciona un radiofármaco según la realización 12, en el que:

el ligando auxiliar es de la fórmula:

17

R^{67}: es C(O)NR^{68}R^{69};

R^{69}: es hidrógeno;

[22] En otra realización, la presente invención proporciona un radiofármaco según la realización 12, en el que el ligando auxiliar (AL_{2}) se selecciona del grupo que consiste en:

18

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

19

20

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

22

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

23

[23] En otra realización, la presente invención proporciona un radiofármaco de fórmula:

[(Q) _{d}.L_{n}-C_{h}.]_{x}-M_{t} \ (A_{L1})_{y} \ (A_{L2})_{z}

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en los que,

AL_{2}: un ligando auxiliar según una cualquiera de las realizaciones 1-11;

A_{L1}: es un primer ligando auxiliar y es un ligando de dioxígeno o un aminocarboxilato funcionalizado;

Q: es un grupo biológicamente activo;

d': es de 1 a 20;

L_{n}: es un grupo de unión de fórmula:

M^{1}-[Y^{1} (CR^{55}R^{56})_{f} \ (Z^{1})_{f''} \ Y^{2}]_{f'}-M^{2},

M^{1}: es -[(CH_{2})_{g}Z^{1}]_{g'}-(CR^{55}R^{56})_{g''-};

M^{2}: es -(CR^{55}R^{56})_{g''}-[Z^{1}(CH_{2})_{g}]_{g'-};

g: es independientemente 0-10;

g': es independientemente 0-1;

g'': es independientemente 0-10;

f: es independientemente 0-10;

f': es independientemente 0-10;

f'': es independientemente 0-1;

Y^{1} e Y^{2}, en cada aparición, se seleccionan independientemente de: un enlace, O, NR^{56}, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR^{56}, S, SO, SO_{2}, SO_{3}, NHC(=O), (NH)_{2}C(=O) y (NH)_{2}C=S;

Z^{1}: se selecciona independientemente, en cada aparición, de un sistema cíclico C_{6}-C_{14} saturado, parcialmente saturado ó aromático, carbocíclico sustituido con 0-4 R^{57}; y un sistema cíclico heterocíclico, opcionalmente sustituido con 0-4 R^{57};

R^{55} y R^{56} se seleccionan independientemente, en cada aparición, de: H, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-5 R^{57} y alcarilo en el que el arilo está sustituido con 0-5 R^{57};

R^{57}: se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo: H, OH, NHR^{58}, C(=O)R^{58}, OC(=O)R^{58}, OC(=O)OR^{58}, C(=O)OR^{58}, C(=O)NR^{58}, -CN, SR^{58}, SOR^{58}, SO_{2}R^{58}, NHC(=O)R^{58}, NHC(=O)NHR^{58} y NHC(=S)NHR^{58},

de manera alternativa, cuando se une a una molécula Q adicional, R^{57} se selecciona independientemente en cada aparición del grupo: O, NR^{58}, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)N, C=NR^{58}, S, SO, SO_{2}, SO_{3}, NHC(=O), (NH)_{2}C(=O) y (NH)_{2}C=S;

R^{58}: se selecciona independientemente en cada aparición del grupo: H, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo y fenilo;

x, y y z son independientemente 1 ó 2;

M_{t}: es un radionúclido de metal de transición seleccionado del grupo: ^{99m}Tc, ^{186}Re y ^{188}Re;

C_{h'}: es un quelante metálico de radionúclido coordinado a un radionúclido de metal de transición, y se selecciona independientemente en cada aparición, del grupo: R^{40}N=N^{+}=, R^{40}R^{41}N-N= y R^{40}N=N(H)-;

R^{40}: se selecciona independientemente en cada aparición del grupo: un enlace a L_{n}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{52}, arilo sustituido con 0-3 R^{52}, cicloalquilo sustituido con 0-3 R^{52}, heterociclo sustituido con 0-3 R^{52}, heterocicloalquilo sustituido con 0-3 R^{52}, aralquilo sustituido con 0-3 R^{52} y alcarilo sustituido con 0-3 R^{52};

\newpage

R^{41}: se selecciona independientemente del grupo: H, arilo sustituido con 0-3 R^{52}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{52} y un heterociclo sustituido con 0-3 R^{52};

R^{52}: se selecciona independientemente en cada aparición del grupo: un enlace a L_{n}, =O, F, Cl, Br, I, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}R^{53}, -C(=O)R^{53}, -C(=O)N(R^{53})_{2}, -CHO, -CH_{2}OR^{53}, -OC(=O)R^{53}, -OC(=O)OR^{53a}, -OR^{53}, -OC(=O)N(R^{53})_{2}, -NR^{53}C(=O)R^{53}, -N(R^{53})_{3}^{+}, -NR^{54}C(=O)OR^{53a}, -NR^{53}C(=O)N(R^{53})_{2}, -NR^{54}SO_{2}N(R^{53})_{2}, -NR^{54}SO_{2}R^{53a}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{53a}, -SR^{53}, -S(=O)R^{53a}, -SO_{2}N(R^{53})_{2}, -N(R^{53})_{2}, -NHC(=NH)NHR^{53}, -C(=NH)NHR^{53}, =NOR^{53}, NO_{2}, -C(=O)NHOR^{53}, -C(=O)NHNR^{53}R^{53a}, -OCH_{2}CO_{2}H y 2-(1-morfolino)etoxilo;

R^{53}, R^{53a} y R^{54} se seleccionan independientemente en cada aparición del grupo: H, alquilo C_{1}-C_{6} y un enlace a L_{n}.

[24] En otra realización, la presente invención proporciona una realización de un radiofármaco 23, en el que:

Q: es una biomolécula seleccionada del grupo: antagonistas del receptor IIb/IIIa, ligandos del receptor IIb/IIIa, péptidos de unión a fibrina, péptidos de unión a leucocitos, péptidos quimiotácticos, análogos de somatostatina, péptidos de unión a selectina, antagonistas del receptor de vitronectina, e inhibidores de la tirosina cinasa;

d': es 1 a 3;

L_{n}: es:

-(CR^{55}R^{56})_{g''}-[Y^{1}-(CR^{55}R^{56})_{f} \ Y^{2}]_{f'}-(CR^{55}R^{56})_{g''}-.

g'': es 0-5;

f: es 0-5;

f': es 1-5;

Y^{1} e Y^{2}, en cada aparición, se seleccionan independientemente de: O, NR^{56}, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH, C=NR^{56}, S, SO, SO_{2}, SO_{3}, NHC(=O), (NH)_{2}C(=O) y (NH)_{2}C=S;

R_{55} y R^{56} se seleccionan independientemente en cada aparición de: H, alquilo C_{1}-C_{6} y alcarilo;

x e y son 1;

Mt: es ^{99m}Tc;

Ch': es R^{40}N=N^{+}= o R^{40}R^{41}N-N=;

R^{40}: se selecciona independientemente en cada aparición del grupo: arilo sustituido con 0-3 R^{52} y heterociclo sustituido con 0-3 R^{52};

R^{41}: se selecciona independientemente del grupo: H, arilo sustituido con 0-1 R^{52}, alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con 0-1 R^{52} y un heterociclo sustituido con 0-1 R^{52};

R^{52}: se selecciona independientemente en cada aparición del grupo: un enlace a L_{n}, -CO_{2}R^{53}, -CH_{2}OR^{53}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{53a}, -N(R^{53})_{2}, -N(R^{53})_{3}^{+}, -NHC(=NH)NHR^{53} y -OCH_{2}CO_{2}H;

R^{53} y R^{53a} se seleccionan cada uno independientemente en cada aparición del grupo: H y alquilo C_{1}-C_{3};

A_{L1}: es un aminocarboxilato funcionalizado;

AL_{2}: es un ligando auxiliar de fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

24

R^{69}: es H; y

R^{70}: se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: -OR^{71}, -SO_{3}R^{71a} o -CO_{2}R^{71} y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 1-5 -OR^{71}.

[25] En otra realización, la presente invención proporciona un radiofármaco según la realización 23, en el que:

Q: es una biomolécula seleccionada del grupo: antagonistas del receptor IIb/IIIa y péptidos quimiotácticos;

d': es 1;

Y^{1} y Y^{2}, en cada aparición, se seleccionan independientemente de: O, NR^{56}, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH, C=NR^{56}, NHC(=O) y (NH)_{2}C(=O);

R^{55} y R^{56} son H;

z: es 1;

R^{40}: es un heterociclo sustituido con R^{52};

R^{41}: es H;

R^{52}: es un enlace a L_{n};

AL_{1}: es tricina;

AL_{2}: es un ligando auxiliar de fórmula:

25

R^{67}: es C(O)NR^{68}R^{69};

R^{69}: es H; y

R^{70}: y se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: -OR^{71}, -SO_{3}R^{71a}, -CO_{2}R^{71} y alquilo C_{1-10} sustituido con 1-5 -OR^{71}.

[26] En otra realización, la presente invención proporciona un radiofármaco según la realización 23, en el que:

AL_{2}: es un ligando auxiliar de fórmula:

26

R^{67}: es C(O)NR^{68}R^{69-};

R^{68}: se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a} y heterociclilo C_{5-6} sustituido con 1-4 R^{70} y 0-1 R^{70a};

R^{69}: es H; y

R^{70}: es -OR^{71}, -SO_{3}R^{71a}, -CO_{2}R^{71}.

[27] En otra realización, la presente invención proporciona un radiofármaco según la realización 23, en el que:

A_{L2}: es un ligando auxiliar de fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

27

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

R^{67}: es C(O)NR^{68}R^{69};

R^{68}: es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a};

R^{69}: es hidrógeno;

R^{70}: es -OR^{71}, -SO_{3}R^{71a}, -CO_{2}R^{71};

R^{71}: es H; y

[28] En otra realización, la presente invención proporciona un radiofármaco según la realización 23, en el que:

A_{L2}: es ligando auxiliar de la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

28

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

R^{67}: es C(O)NR^{68}R^{69};

R^{68}: es alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con 1-3 R^{70};

R^{69}: es hidrógeno;

R^{70}: es -OR^{71}, -SO_{3}R^{71a}, o -CO_{2}R^{71}; y

\newpage

[29] En otra realización, la presente invención proporciona un radiofármaco según la realización 23, en el que:

A_{L2}: es ligando auxiliar de la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

29

R^{67}: es C(O)NR^{68}R^{69};

R^{68}: es alquilo C_{1-2} sustituido con 1-2 R^{70};

R^{69}: es hidrógeno;

R^{70}: es -OR^{71}; y

[30] En otra realización, la presente invención proporciona un radiofármaco según la realización 23, en el que:

A_{L2}: es ligando auxiliar es de la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

30

R^{67}: es C(O)NR^{68}R^{69-};

R^{68}: es alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con 1-3 R^{70};

R^{69}: es hidrógeno;

R^{70}: es -SO_{3}R^{71a} o -CO_{2}R^{71}; y

[31] En otra realización, la presente invención proporciona un radiofármaco según la realización 23, en el que:

A_{L2}: es ligando auxiliar de la fórmula:

31

R^{67}: es C(O)NR^{68}R^{69};

R^{68}: alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con 1-3 R^{70} y 0-3 R^{70a};

R^{69}: es hidrógeno;

R^{70}: es -CO_{2}R^{71};

[32] En otra realización, la presente invención proporciona un radiofármaco según la realización 23, en el que:

A_{L2}: es ligando auxiliar de la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

32

R^{67}: es C(O)NR^{68}R^{69};

R^{69}: es hidrógeno;

R^{70}: se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: -OR^{71} y alquilo C_{1} sustituido con 1 -OR^{71};

[33] En otra realización, la presente invención proporciona un radiofármaco según la realización 23, en el que:

A_{L2}: se selecciona del grupo:

\vskip1.000000\baselineskip

33

34

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

35

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

36

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

37

y

38

\vskip1.000000\baselineskip

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

[34] En otra realización, la presente invención proporciona un radiofármaco de realización 23 en el que:

Q: es

\vskip1.000000\baselineskip

39

\vskip1.000000\baselineskip

d': es 1;

L_{n}: está unido a Q en el átomo de carbono designado con un * y tiene la fórmula:

-(C=O)NH(CH_{2})_{5}C(=O)NH-;

Ch': es

\vskip1.000000\baselineskip

40

y está unido a L_{n} en el átomo de carbono designado con un *;

M_{t}: es ^{99m}Tc; y

A_{L1}: es tricina.

\newpage

[35] En otra realización, la presente invención proporciona un radiofármaco según una cualquiera de las realizaciones 23-34, en el que el resto Q-L_{n} se selecciona del grupo:

41

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

42

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

43

44

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

45

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

46

47

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

48

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

49

50

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

51

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

52

53

\vskip1.000000\baselineskip

54

55

y

\vskip1.000000\baselineskip

56

en el que * indica el punto de unión al resto quelante (Ch).

[36] En otra realización, la presente invención proporciona un radiofármaco según una cualquiera de las realizaciones 23-34, en el que el radiofármaco se selecciona del grupo:

57

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

58

59

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

60

\newpage

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}

61

62

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

63

64

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

65

66

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

67

68

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

69

70

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

71

72

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

73

74

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

75

76

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

77

78

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

79

80

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

81

82

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

83

84

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

85

86

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

87

88

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

89

90

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

91

92

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

93

94

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

95

96

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

97

98

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

99

100

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

101

102

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

103

104

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

105

o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

\newpage

[37] En otra realización, la presente invención proporciona un método para obtener radioimágenes de un paciente que comprende:

(i) administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un radiofármaco según una cualquiera de las realizaciones 23-36; y

(ii) explorar al paciente usando un dispositivo de obtención de radioimágenes.

[38] En otra realización, la presente invención proporciona un método para visualizar los lugares de deposición de plaquetas en un paciente mediante la obtención de radioimágenes, que comprende:

(ii) explorar al paciente usando un dispositivo de obtención de radioimágenes;

en el que Q es un ligando del receptor IIb/IIIa o un péptido de unión a fibrina.

[39] En otra realización, la presente invención proporciona un método para determinar la deposición de plaquetas en un paciente, que comprende:

(i) administrar a dicho paciente un radiofármaco según una cualquiera de las realizaciones 23-36; y

(ii) obtener imágenes del paciente;

[40] En otra realización, la presente invención proporciona un método para diagnosticar un trastorno asociado con la deposición de plaquetas en un paciente, que comprende:

(i) administrar a dicho paciente una composición de radiofármaco según una cualquiera de las realizaciones 23-36; y

(ii) obtener imágenes del paciente;

[41] En otra realización, la presente invención proporciona un método para diagnosticar un trastorno tromboembólico o aterosclerosis en un paciente, que comprende:

(ii) generar una radioimagen de al menos una parte del cuerpo de dicho paciente;

[42] En otra realización, la presente invención proporciona un método para diagnosticar la infección, inflamación o rechazo de un trasplante en un paciente, que comprende:

en el que Q se selecciona del grupo que consiste en un péptido de unión a leucocitos, un péptido quimiotáctico y un antagonista del receptor LTB_{4}.

[43] En otra realización, la presente invención proporciona un método para detectar nueva vasculatura angiogénica en un paciente, que comprende:

en el que Q es un antagonista del receptor de vitronectina, un análogo de somatostatina, o un antagonista del receptor del factor de crecimiento.

\newpage

[44] En otra realización, la presente invención proporciona un kit para formar un complejo de radiofármaco que comprende los siguientes componentes:

(i) un ligando auxiliar según una cualquiera de las realizaciones 1-11;

(ii) opcionalmente un agente reductor; e

(iii) instrucciones para hacer reaccionar los componentes de dicho kit con una disolución de radionúclido.

[45] En otra realización, la presente invención proporciona un kit para preparar un radiofármaco que comprende:

(a) una cantidad predeterminada de un primer ligando auxiliar, A_{L2}, estéril farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las realizaciones 1-11;

(b) una cantidad predeterminada de un reactivo estéril farmacéuticamente aceptable de fórmula:

(Q)_{d}.L_{n}-C_{h};

(c) una cantidad predeterminada de un segundo ligando auxiliar, A_{L1}, estéril farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo: un ligando de dioxígeno y un aminocarboxilato funcionalizado;

(d) una cantidad predeterminada de un agente reductor estéril farmacéuticamente aceptable; y

(e) opcionalmente, una cantidad predeterminada de uno o más componentes estériles farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo: ligandos de transferencia, tampones, adyuvantes de liofilización, adyuvantes de estabilización, adyuvantes de solubilización y bacterióstatos;

en los que:

Q: es una biomolécula;

d': es de 1 a 20;

L_{n}: es un grupo de unión de fórmula:

M^{1}-[Y^{1}(CR^{55}R^{56})_{f}(Z^{1})_{f''} \ Y^{2}]_{f'}-M^{2},

M^{1}: es -[(CH_{2})_{g}Z^{1}]_{g'}-(CR^{55}R^{56})_{g''-};

M^{2}: es -(CR^{55}R^{56})_{g''}-[Z^{1}(CH_{2})_{g}]_{g'-};

g: es independientemente 0-10;

g': es independientemente 0-1;

g'': es independientemente 0-10;

f: es independientemente 0-10;

f': es independientemente 0-10;

f'': es independientemente 0-1;

Z^{1}: se selecciona independientemente en cada aparición de un sistema cíclico C_{6}-C_{14} saturado, parcialmente saturado o aromático carbocíclico, sustituido con 0-4 R^{57}; y un sistema cíclico heterocíclico, opcionalmente sustituido con 0-4 R^{57};

R^{55} y R^{56} se seleccionan independientemente cada vez que aparecen de: H, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-5 R^{57} y alcarilo en el que el arilo está sustituido con 0-5 R^{57};

R^{57}: se selecciona independientemente en cada aparición del grupo: H, OH, NHR^{58}, C(=O)R^{58}, OC(=O)R^{58}, OC(=O)OR^{58}, C(=O)OR^{58}, C(=O)NR^{58}, -CN, SR^{58}, SOR^{58}, SO_{2}R^{58}, NHC(=O)R^{58}, NHC(=O)NHR^{58} y NHC(=S)NHR^{58},

x, y y z son independientemente 1 ó 2;

[46] En otra realización, la presente invención proporciona un kit según la realización 45, en el que el resto Q-L_{n} se selecciona del grupo:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

106

107

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

108

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

109

110

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

111

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

112

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

113

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

114

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

1140

115

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

116

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

117

118

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

119

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

y

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

120

\vskip1.000000\baselineskip

en el que * indica el punto de unión con el resto quelante (Ch).

[47] En otra realización, la presente invención proporciona una composición de diagnóstico que comprende una cantidad eficaz para diagnóstico del radiofármaco según una cualquiera de las realizaciones 23-36 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Se aprecia que ciertas características de la invención, que se describen para que sirvan de aclaración en el contexto de las realizaciones separadas, pueden también proporcionarse en combinación en una única realización. Por el contrario, varias características de la invención que para abreviar se describen en el contexto de una única realización, pueden también proporcionarse de forma separada o como cualquier subcombinación.

Definiciones

Tal como se utiliza en el presente documento, "cantidad eficaz para el diagnóstico" se pretende que describa una cantidad de composición según la presente invención eficaz en la producción del efecto diagnóstico deseado.

Tal como se utiliza en el presente documento, "alquilo" pretende incluir grupos de hidrocarburo alifático saturado de cadena tanto lineal como ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono. Ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo y s-pentilo. "Haloalquilo" pretende incluir grupos de hidrocarburo alifático saturado de cadena tanto lineal como ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más halógenos (por ejemplo, -C_{v}F_{w}, en el que v = 1 a 3 y w = 1 a (2v+1)). Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo.

Tal como se utiliza en el presente documento, "alcoxilo" representa un grupo alquilo tal como se definió anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente de oxígeno. Ejemplos de alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, i-propoxilo, n-butoxilo, s-butoxilo, t-butoxilo, n-pentoxilo y s-pentoxilo.

Tal como se utiliza en el presente documento, "alquenilo" pretende incluir las cadenas hidrocarbonadas de una configuración lineal o ramificada y uno o más enlaces carbono-carbono insaturados que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como etenilo y propenilo.

Tal como se utiliza en el presente documento, "alquinilo" pretende incluir las cadenas hidrocarbonadas de una configuración lineal o ramificada y uno o más triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como etinilo y propinilo.

"Halo" o "halógeno" tal como se utiliza en el presente documento se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo; y "contraión" se utiliza para representar una pequeña especie, cargada negativamente, tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato.

El término "carbociclo" o "residuo carbocíclico" tal como se utiliza en el presente documento, pretende significar cualquiera monocíclico o bicíclico estable de 3 a 7 miembros, o bicíclico o tricíclico de 7 a 13 miembros, cualquiera de los cuales puede ser saturado (es decir un resto cicloalquilo), saturado parcialmente insaturado (es decir un resto cicloalquenilo) o aromático (es decir un resto arilo). Ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano, [2.2.0]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo y tetrahidronaftilo.

El término "cicloalquilo" tal como se utiliza en el presente documento, significa un sistema cíclico no aromático, mono o multicíclico, de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los tamaños de anillo preferidos de los anillos del sistema cíclico incluyen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. Ejemplos de cicloalquilo monocíclico incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Cicloalquilos multicíclicos a modo de ejemplo incluyen 1-decalina, norbornilo, (1 ó 2)-adamantilo y similares.

El término "cicloalquenilo" tal como se utiliza en el presente documento, significa un sistema cíclico no aromático, mono o multicíclico, de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los tamaños de anillo preferidos de los anillos del sistema cíclico incluyen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. Los cicloalquenilos monocíclicos a modo de ejemplo incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y similares. Un cicloalquenilo multicíclico a modo de ejemplo es norbornilenilo.

El término "arilo" tal como se utiliza en el presente documento, significa un sistema cíclico aromático, monocíclico o multicíclico, de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Grupos arilo a modo de ejemplo incluyen fenilo o naftilo, o fenilo sustituido o naftilo sustituido.

El término "heterociclo" o "sistema heterocíclico" tal como se utiliza en el presente documento, pretende significar un anillo estable de 5 a 7 miembros, monocíclico o bicíclico, o de 7 a 10 miembros bicíclico heterocíclico que es un anillo heterocíclico saturado (es decir, un resto heterociclilo), un anillo heterocíclico parcialmente insaturado (es decir, un resto heterociclenilo) o un anillo heterocíclico insaturado (es decir, un resto heteroarilo) y que consiste en átomos de carbono y desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S, e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente esté condensado a un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente estar oxidados. El anillo heterocíclico puede unirse en su grupo colgante a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Un nitrógeno del heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo supere a 1, entonces estos heteroátomos no estén adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea superior a 1.

Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]-tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo,tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. Heterociclos preferidos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, indolilo, benzoimidazolilo, 1H-indazolilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, e isatinoílo. También se incluyen espirocompuestos y de anillos condensados que contienen, por ejemplo los heterociclos anteriores.

El término "sistema heterocíclico aromático" o "heteroarilo" tal como se utiliza en el presente documento, significa un sistema cíclico aromático, monocíclico o multicíclico, de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, en el que uno o más de los átomos de carbono en el sistema cíclico es / son heteroelemento(s) distintos al carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. Los tamaños de anillo preferidos de los anillos del sistema cíclico incluyen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. La designación de los aza, oxa o tia como prefijo antes del heteroarilo define que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como átomo de anillo. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no sea superior a 1. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede ser un átomo de nitrógeno básico y también puede estar opcionalmente oxidado en el correspondiente N-óxido. Heteroarilo, tal como se utiliza en el presente documento, incluye a modo de ejemplo y sin limitación los descritos en Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, Nueva York, 1968), particularmente los capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, Nueva York, de 1950 hasta la actualidad), en particular los volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28; y "J. Am. Chem. Soc.", 82:5566 (1960). Grupos heteroarilo y heteroarilo sustituido a modo de ejemplo incluyen pirazinilo, tienilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1,2-a]piridina, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, tienopiridilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, benzoazaindol, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo, furanilo, imidazolilo, indolilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo.

El término "heterociclenilo" tal como se utiliza en el presente documento, significa un sistema cíclico no aromático, monocíclico o multicíclico, de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, en el que uno o más de los átomos de carbono en el sistema cíclico es / son heteroelemento(s) distintos al carbono, por ejemplo átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-nitrógeno. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea superior a 1. Los tamaños de anillo preferidos de los anillos del sistema cíclico incluyen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. La designación de los aza, oxa o tia como prefijo antes del heterociclenilo define que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como átomo de anillo. El átomo de nitrógeno de un heterociclenilo puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo también puede estar opcionalmente oxidado en el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. "Heterociclenilo", tal como se utiliza en el presente documento, incluye a modo de ejemplo y sin limitación los descritos en Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, Nueva York, 1968), particularmente los capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, Nueva York, de 1950 hasta la actualidad), en particular los volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28; y "J. Am. Chem. Soc.", 82:5566 (1960). Grupos azaheterociclenilo monocíclicos a modo de ejemplo incluyen 1,2,3,4- tetrahidrohidropiridina, 1,2-dihidropiridilo, 1,4-dihidropiridilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, 1,4,5,6-tetrahidropirimidina, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, y similares. Grupos oxaheterociclenilo a modo de ejemplo incluyen 3,4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo y fluorodihidrofuranilo. Se prefiere dihidrofuranilo. Un grupo oxaheterociclenilo multicíclico a modo de ejemplo es 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo. Los anillos tiaheterociclenilo monocíclicos preferidos incluyen dihidrotiofenilo y dihidrotiopiranilo; se prefiere más dihidrotiofenilo.

El término "heterociclilo" tal como se utiliza en el presente documento, significa un sistema cíclico no aromático saturado, monocíclico o multicíclico, de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, en el que uno o más de los átomos de carbono en el sistema cíclico es / son heteroelemento(s) distintos al carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no sea superior a 1. Los tamaños de anillo preferidos de los anillos del sistema cíclico incluyen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. La designación de los aza, oxa o tia como prefijo antes del heterociclilo define que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como átomo de anillo. El átomo de nitrógeno de un heterociclilo puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo también puede estar opcionalmente oxidado en el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. "Heterociclilo", tal como se utiliza en el presente documento, incluye a modo de ejemplo y sin limitación los descritos en Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, Nueva York, 1968), particularmente los capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, Nueva York, de 1950 hasta la actualidad), en particular los volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28; y "J. Am. Chem. Soc.", 82:5566 (1960). Los anillos heterociclilo monocíclicos a modo de ejemplo incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares.

El término "aminoácido" tal como se utiliza en el presente documento significa un compuesto orgánico que contiene tanto un grupo amino básico como un grupo carboxilo ácido. Incluidos dentro de esté término se encuentran los aminoácidos naturales (por ejemplo L-aminoácidos), aminoácidos modificados o poco comunes (por ejemplo D-aminoácidos), así como aminoácidos que se sabe que se producen biológicamente en forma libre o combinada pero que normalmente no aparecen en las proteínas. Incluidos dentro de este término, se encuentran aminoácidos modificados y poco comunes, tales como los descritos, por ejemplo, en Roberts y Vellaccio (1983) The Peptides, 5:342-429, cuya enseñanza se incorpora como referencia al presente documento. Los aminoácidos que aparecen en las proteínas naturales incluyen, pero no se limitan a, alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, serina, treonina, tirosina, tirosina, triptófano, prolina y valina. Los aminoácidos no proteicos naturales incluyen, pero no se limitan a, ácido arginosuccínico, citrulina, ácido cisteinsulfínico, 3,4-dihidroxifenilalanina, homocisteína, homoserina, ornitina, 3-monoyodotirosina, 3,5-diyodotirosina, 3,5,5'-triyodotironina y 3,3',5,5'-tetrayodotironina. Los aminoácidos modificados o poco comunes que pueden utilizarse para practicar la invención incluyen, pero no se limitan a, D-aminoácidos, hidroxilisina, 4-hidroxiprolina, un aminoácido protegido con N-Cbz, ácido 2,4-diaminobutírico, homoarginina, norleucina, ácido N-metilaminobutírico, naftilalanina, fenilglicina, \beta-fenilprolina, terc-leucina, 4-aminociclohexilalanina, N-metil-norleucina, 3,4-deshidroprolina, N,N-dimetilaminoglicina, N-metilaminoglicina, ácido 4-aminopiperidin-4-carboxílico, ácido 6-aminocaproico, ácido trans-4-(aminometil)-ciclohexanocarboxílico, ácidos 2, 3 y 4-(aminometil)-benzoico, ácido 1-aminociclopentanocarboxílico, ácido 1-aminociclopropanocarboxílico y ácido 2-bencil-5-aminopentanoico.

El término "péptido" tal como se utiliza en el presente documento significa un compuesto lineal que consiste en dos o más aminoácidos (tal como se definen en el presente documento) que están unidos por medio de un enlace peptídico. Un "péptido" tal como se utiliza en la invención reivindicada actualmente pretende referirse a un resto con un peso molecular inferior a 10.000 Dalton, preferible inferior a 5.000 Dalton y más preferiblemente inferior a 2.500 Dalton. El término "péptido" también incluye compuestos que contienen tanto componentes peptídicos como no peptídicos, tales como residuos pseudopeptídicos o peptidomiméticos u otros componentes que no son aminoácidos. Tal compuesto que contiene tanto componentes peptídicos como no peptídicos también puede denominarse como "análogo peptídico".

Un "pseudopéptido" o "peptidomimético" es un compuesto que imita la estructura de un residuo de aminoácido o un péptido, por ejemplo, utilizando grupos de unión distintos a los enlaces amida entre el peptidomimético y un residuo de aminoácido (enlaces pseudopeptídicos) y/o utilizando sustituyentes que no son aminoácidos y/o un residuo de aminoácido modificado. Un "residuo pseudopeptídico" significa que está presente parte de un pseudopéptido o peptidomimético en un péptido.

El término "enlace peptídico" significa un enlace covalente de tipo amida formado por la pérdida de una molécula de agua entre el grupo carboxilo de un aminoácido y el grupo amino de un segundo aminoácido.

El término "enlaces pseudopeptídicos" incluye isósteros de enlace peptídico que pueden utilizarse en lugar de o como sustituyente del enlace amida normal. Estos sustitutos o enlaces "equivalentes" al de tipo amida se forman a partir de combinaciones de átomos que no se encuentran normalmente en los péptidos o proteínas que imitan los requerimientos espaciales del enlace amida y que deben estabilizar la molécula frente a la degradación enzimática.

La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del criterio médico documentado, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, según una razón riesgo / beneficio razonable.

Tal como se utiliza en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto original se modifica preparando sales de ácido o base de los mismos. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos orgánicos o minerales de residuos básicos tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto original formadas, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico e isetiónico.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de base o ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiados, en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª Ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, pág. 1418, cuya descripción se incorpora como referencia al presente documento.

El término "profármacos farmacéuticamente aceptables" tal como se utiliza en el presente documento significa aquellos profármacos de los compuestos útiles según la presente invención que son, dentro del alcance del criterio médico documentado, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, según una razón riesgo / beneficio razonable y eficaces para su uso pretendido, así como las formas zwitteriónicas, cuando sea posible, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" significa compuestos que se transforman rápidamente in vivo para dar el compuesto original de la fórmula anterior, por ejemplo mediante hidrólisis en la sangre. Los grupos funcionales que pueden transformarse rápidamente, mediante escisión metabólica, forman in vivo una clase de grupos reactivos con el grupo carboxilo de los compuestos de esta invención. Incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como alcanoílo (tales como acetilo, propionilo, butirilo y similares), aroílo no sustituido y sustituido (tales como benzoílo y benzoílo sustituido), alcoxicarbonilo (tal como etoxicarbonilo), trialquilsililo (tal como trimetil y trietilsililo), monoésteres formados con ácidos dicarboxílicos (tales como succinilo) y similares. Debido a la facilidad con que se escinden in vivo los grupos escindibles metabólicamente de los compuestos útiles según esta invención, los compuestos que llevan tales grupos actúan como profármacos. Los compuestos que llevan los grupos escindibles metabólicamente tienen la ventaja de que pueden mostrar una biodisponibilidad mejorada como resultado del aumento de la solubilidad y/o la velocidad de absorción conferida al compuesto original en virtud de la presencia del grupo escindible metabólicamente. Los profármacos incluyen compuestos de la presente invención en los que un grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo está unido a cualquier grupo que, cuando se administra el profármaco de la presente invención a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre o sulfhidrilo libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales de alcohol y amina en los compuestos de la presente invención. Se facilita una completa discusión sobre profármacos en lo siguiente: Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, págs. 309-396, 1985; A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, ed., capítulo 5; "Design and Applications of Prodrugs" págs. 113-191, 1991; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, págs. 1-38, 1992; Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, pág. 285, 1988; Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al, 32, pág. 692, 1984; Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi y V. Stella, Vol. 14 de A. C. S. Symposium Series, y Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.

"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es lo suficientemente robusto como para permanecer intacto tras el aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y su formulación en un agente para diagnóstico o terapéutico eficaz.

La molécula Q biológicamente activa puede ser una proteína, anticuerpo, fragmento de anticuerpo, péptido o polipéptido o peptidomimético que está compuesto por una secuencia o unidad de reconocimiento para un receptor o sitio de unión expresado en el lugar de la enfermedad, o para un receptor o sitio de unión expresado en las plaquetas o leucocitos. La composición química exacta de Q se selecciona basándose en el estado de enfermedad a diagnosticar, el mecanismo de localización a utilizar y para proporcionar una combinación óptima de tasas de localización, aclaramiento y desintegración radiactiva.

Para los fines de esta invención, el término enfermedad tromboembólica se toma de manera que incluye trastornos venosos y arteriales y embolia pulmonar, que resultan de la formación de coágulos sanguíneos.

Para el diagnóstico de trastornos tromboembólicos o aterosclerosis, Q se selecciona del grupo que incluye los compuestos antagonistas del receptor IIb/IIIa cíclicos descritos en el documento WO 94/22494; los péptidos que contienen RGD descritos en las patentes de los EE.UU. 4.578.079, 4.792.525, las solicitudes WO 89/05150, WO 89/10135, WO 91/01331, WO 91/15515 y por Ojima et al., 204º Reunión de la Amer. Chem. Soc., 1992, Abstract 44; los péptidos que son antagonistas del receptor de fibrinógeno descritos en las solicitudes de patente europea EP 0410537, EP 0410539, EP 0410541, EP 0422937, EP 0422938, EP 0425212, los péptidos y polipéptidos de unión específica descritos como ligandos del receptor IIb/IIIa, ligandos para el sitio de polimerización de fibrina, derivados de laminina, ligandos para el fibrinógeno o ligandos de trombina en el documento WO 93/23085 (excluyendo los grupos de unión a tecnecio); los oligopéptidos que corresponden a la proteína IIIa descrita en el documento WO90/00178; péptidos basados en hirudina descritos en el documento WO90/03391; los ligandos del receptor IIb/IIIa descritos en el documento WO90/15818; los péptidos de unión a trombos, plaquetas o de unión a placas ateroscleróticas descritos en el documento WO92/13572 (excluyendo el grupo de unión a tecnecio) o el documento GB 2268494; los péptidos de unión a fibrina descritos en las patentes de los EE.UU. 4.427.646 y 5.270.030; los péptidos basados en hirudina descritos en la patente de los EE.UU. 5.279.812; o las proteínas de unión a fibrina descritas en la patente de los EE.UU. 5.217.705; los derivados de guanina que se unen al receptor IIb/IIIa descritos en la patente de los EE.UU. 5.086.069; o los derivados de tirosina descritos en la solicitud de patente europea 0478328A1, y por Hartman et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 4640; o lipoproteína de baja densidad (LDL) oxidada.

Para el diagnóstico de infección, inflamación o rechazo de un trasplante, Q se selecciona del grupo que incluye los péptidos de unión a leucocitos descritos en los documentos WO93/17719 (excluyendo el grupo de unión a tecnecio), WO92/13572 (excluyendo el grupo de unión a tecnecio) o US 5.792.444; los péptidos quimiotácticos descritos en la solicitud de patente europea EP 0398143 o A. Fischman et al., Semin. Nuc. Med., 1994, 24, 154; o los agentes leucoestimuladores descritos en la patente de los EE.UU. 5.277.892.

Para el diagnóstico de cáncer, Q se selecciona del grupo de análogos de la somatostatina descritos en la solicitud del RU, GB 2225579 o el documento WO94/00489, los péptidos de unión a selectina descritos en el documento WO94/05269, los dominios de función biológica descritos en el documento WO93/12819, el factor plaquetario 4 o los factores de crecimiento (PDGF, EGF, FGF, TNF, MCSF o Il-8).

Q puede representar también proteínas, anticuerpos, fragmentos de anticuerpos, péptidos, polipéptidos o peptidomiméticos que se unen a receptores o sitios de unión en otros tejidos, órganos, enzimas o fluidos. Los ejemplos incluyen las proteínas \beta-amiloides que se ha demostrado que se acumulan en pacientes con enfermedad de Alzheimer, péptidos derivados de factor natriurético auricular que se unen a receptores miocárdicos y renales, anticuerpos antimiosina que se unen a zonas de tejidos infartados o derivados de nitroimidazol que se localizan en zonas hipóxicas in vivo.

El grupo C_{h'} se denomina grupo hidrazido (de fórmula R^{40}R^{41}N-N=) o diazenido (fórmula R^{40}N=N^{+}= o R^{40}N=N(H)-) y sirve como el punto de unión del radionúclido del resto del radiofármaco designado por la fórmula (Q)_{d'}-L_{n} o (Q)_{d'}. Un grupo diazenido puede ser terminal (sólo un átomo del grupo está unido al radionúclido) o quelante. Con el fin de tener un grupo diazenido quelante al menos uno de los demás átomos del grupo, localizado en R^{40}, debe estar unido también al radionúclido. Los átomos unidos al metal se denominan átomos donadores.

El radionúclido de metal de transición, M_{t}, se selecciona del grupo: ^{99m}Tc, ^{186}Re y ^{188}Re. Para los fines de diagnóstico, ^{99m}Tc es el isótopo preferido. Su semivida de 6 horas y la energía de emisión de rayos gamma de 140 keV son casi ideales para la gammagrafía, que utiliza equipo y procedimientos bien establecidos para los expertos en la técnica. Los isótopos de renio también tienen energías de emisión de rayos gamma que son compatibles con la gammagrafía, sin embargo, también emiten partículas beta de alta energía que son más dañinas para los tejidos vivos. Estas emisiones de partículas beta pueden utilizarse para fines terapéuticos, por ejemplo, la radioterapia contra el cáncer.

La esfera de coordinación del radionúclido incluye todos los ligandos o grupos unidos al radionúclido. Para que un radionúclido de metal de transición, M_{t}, sea estable, normalmente tiene un número de coordinación (número de átomos donadores) compuesto por un número entero superior o igual a 4 e inferior o igual a 8; es decir, hay de 4 a 8 átomos unidos al metal y se dice que tiene una esfera de coordinación completa. El número de coordinación requerido para un complejo de radionúclido estable está determinado por la identidad del radionúclido, su estado de oxidación y el tipo de átomos donadores. Si la unidad quelante o de unión C_{h'} no proporciona todos los átomos necesarios para estabilizar el radionúclido metálico completando su esfera de coordinación, se completa la esfera de coordinación mediante átomos donadores de otros ligandos, denominados ligandos auxiliares o coligandos, que pueden ser terminales o
quelantes.

Un gran número de ligandos puede servir como ligandos auxiliares o coligandos, cuya elección está determinada por una variedad de consideraciones tales como la facilidad de síntesis del radiofármaco, las propiedades físicas y químicas del ligando auxiliar, la velocidad de formación, el rendimiento y el número de formas isoméricas de los radiofármacos resultantes, la capacidad para administrar dicho ligando auxiliar o coligando a un paciente sin consecuencias fisiológicas adversas para dicho paciente, y la compatibilidad del ligando en una formulación en kit liofilizada. La carga y lipofilicidad del ligando auxiliar afectará a la carga y lipofilicidad de los radiofármacos. Por ejemplo, el uso de 4,5-dihidroxi-1,3-bencenodisulfonatos da como resultado radiofármacos con dos grupos aniónicos adicionales debido a que los grupos sulfonato serán aniónicos en condiciones fisiológicas. El uso de 3,4-hidroxipiridinonas N-alquilsustituidas da como resultado radiofármacos con grados variables de lipofilicidad dependiendo del tamaño de los sustituyentes alquilo.

Los radiofármacos de la presente invención se componen de dos tipos de ligandos auxiliares o coligandos, designados como A_{L1} y A_{L2}. Los ligandos auxiliares A_{L1} están compuestos por dos o más átomos donadores duros tales como oxígeno y nitrógeno de amina (con hibridación sp^{3}). Los átomos donadores ocupan al menos dos de los sitios de la esfera de coordinación del metal radionúclido, M_{t}; el ligando auxiliar A_{L1} sirve como uno de los tres ligandos en el sistema ternario de ligandos. Los ejemplos de ligandos auxiliares A_{L1} incluyen, pero no se limitan a, ligandos de dioxígeno y aminocarboxilatos funcionalizados. Se dispone de un gran número de tales ligandos a partir de fuentes comerciales.

Los ligandos auxiliares de dioxígeno incluyen ligandos que se coordinan al ion metálico a través de al menos dos átomos donadores de oxígeno. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a: glucoheptonato, gluconato, 2-hidroxiisobutirato, lactato, tartrato, manitol, glucarato, maltol, ácido kójico, ácido 2,2-bis(hidroximetil)propiónico, 4,5-dihidroxi-1,3-bencenodisulfonato, o 1,2 ó 3,4-hidroxipiridinonas sustituidas o no sustituidas. (Los nombres de los ligandos en estos ejemplos se refieren a las formas protonadas o no protonadas de los ligandos).

Los aminocarboxilatos funcionalizados incluyen ligandos que tienen una combinación de átomos donadores de nitrógeno de amina y oxígeno. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a: ácido iminodiacético, ácido 2,3-diaminopropiónico, ácido nitrilotriacético, ácido N,N'-etilendiaminadiacético, ácido N,N,N'-etilendiaminatriacético, ácido hidroxietil-etilendiaminatriacético y N,N'-etilendiamina-bis-hidroxifenilglicina. (Los nombres de los ligandos en estos ejemplos se refieren a las formas protonadas o no protonadas de lo ligandos).

Se describe una serie de aminocarboxilatos funcionalizados por Bridger et al. en la patente de los EE.UU. número 5.350.837, que da como resultado velocidades de formación mejoradas de proteínas modificadas con hidrazino marcado con tecnecio. Se ha determinado que ciertos de estos aminocarboxilatos dan como resultado rendimientos mejorados de los radiofármacos de la presente invención. Los aminocarboxilatos funcionalizados como ligandos auxiliares A_{L1} preferidos son derivados de la glicina; el más preferido es la tricina (tris(hidroximetil)metil-glicina).

El segundo tipo de ligandos auxiliares A_{L2} son fosfinas sumamente funcionalizadas. Los ligandos A_{L2} son monodentados. Los ligandos auxiliares A_{L2} pueden sustituirse con grupos alquilo, arilo, alcoxilo, heterocíclicos, aralquilo, alquilarilo y arilalquilo y pueden llevar o no grupos funcionales compuestos por heteroátomos tales como oxígeno, nitrógeno, fósforo o azufre. Ejemplos de tales grupos funcionales incluyen pero no se limitan a: hidroxilo, carboxilo, carboxamida, nitro, éter, cetona, amino, amonio, sulfonato, sulfonamida, fosfonato y fosfonamida. Los grupos funcionales pueden elegirse para alterar la lipofilicidad y la solubilidad en agua de los ligandos, que puede afectar a las propiedades biológicas de los radiofármacos, tal como alterar la distribución en los tejidos, células o fluidos que no son diana, y el mecanismo y la velocidad de eliminación del organismo.

Los radiofármacos de la presente invención pueden prepararse fácilmente mezclando una sal de un radionúclido, un reactivo de fórmula 2, un ligando auxiliar A_{L1}, un ligando auxiliar A_{L2} y un agente reductor, en una disolución acuosa a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta 100ºC.

(2)(Q) _{d'}L_{n}-C_{h}

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en las que: Q, d' y L_{n} son tal como se definieron anteriormente, C_{h} es un quelante de metal radionúclido seleccionado del grupo: R^{40}R^{41}N-N=C(alquilo C_{1}-C_{3})_{2} y R^{40}NNH_{2}-, y R^{40}R^{41}N-N=C(R^{80})(R^{81}) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La síntesis de reactivos de fórmula 2 se describe en el documento WO 94/22494 y en el documento WO 96/40637.

Cuando C_{h} es un grupo hidrazona, entonces debe convertirse en primer lugar en la hidrazina libre de fórmula R^{40}R^{41}NNH_{2}, que puede estar protonada o no, antes de la complejación con el radionúclido metálico, M_{t}. La unidad quelante o de unión, C_{h}, cuando se une al radionúclido metálico, M_{t}, se designa como C_{h'}. La conversión del grupo hidrazona en la hidrazina puede producirse o bien antes de la reacción con el radionúclido, en cuyo caso el radionúclido y el ligando auxiliar o coligando o ligandos se combinan no con el reactivo sino con una forma hidrolizada del reactivo que lleva la unidad quelante o de unión, C_{h}, o bien en presencia del radionúclido, en cuyo caso el propio reactivo se combina con el radionúclido y el ligando auxiliar o coligando o ligandos. En este último caso, el pH de la mezcla de reacción debe ser neutro o ácido.

Alternativamente, los radiofármacos de la presente invención pueden prepararse mezclando en primer lugar una sal de un radionúclido, un ligando auxiliar A_{L1} y un agente reductor, en una disolución acuosa a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta 100ºC, para formar un complejo de radionúclido intermedio con el ligando auxiliar A_{L1}, añadiendo luego un reactivo de fórmula 2 y un ligando auxiliar A_{L2} y haciéndolos reaccionar adicionalmente a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta 100ºC.

Alternativamente, los radiofármacos de la presente invención pueden prepararse mezclando en primer lugar una sal de un radionúclido, un ligando auxiliar A_{L1}, un reactivo de fórmula 2 y un agente reductor, en una disolución acuosa a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta 100ºC, para formar un complejo de radionúclido intermedio, y añadiendo luego un ligando auxiliar A_{L2} y haciéndolos reaccionar adicionalmente a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta 100ºC.

El tiempo total de la preparación variará dependiendo del radionúclido, las identidades y cantidades de los reactivos y el procedimiento utilizado para la preparación. Las preparaciones pueden ser completas, dando como resultado > 80% de rendimiento del radiofármaco, en 1 minuto o pueden requerir más tiempo. Si se necesitan o desean radiofármacos de mayor pureza, los productos pueden purificarse mediante cualquiera de varias técnicas bien conocidas para los expertos en la técnica tales como cromatografía líquida, extracción en fase sólida, extracción con disolventes, diálisis o ultrafiltración.

Los radionúclidos de tecnecio y renio están preferiblemente en la forma química de pertecnetato o perrenato y un catión farmacéuticamente aceptable. La forma de sal de pertecnetato es preferiblemente pertecnetato de sodio tal como el obtenido a partir de generadores de Tc-99m comerciales. La cantidad de pertecnetato utilizada para preparar los radiofármacos de la presente invención puede oscilar desde 0,1 mCi hasta 1 Ci, o más preferiblemente desde 1 hasta 200 mCi.

La cantidad del reactivo 2 utilizada para preparar los radiofármacos de la presente invención puede oscilar desde 0,1 \mug hasta 10 mg, o más preferiblemente desde 0,5 \mug hasta 100 \mug. La cantidad utilizada vendrá dictada por las cantidades de los demás reactivos y la identidad de los radiofármacos de fórmula 1 que van a prepararse.

Las cantidades de los ligandos auxiliares A_{L1} pueden oscilar desde 0,1 mg hasta 1 g, o más preferiblemente desde 1 mg hasta 100 mg. La cantidad exacta para un radiofármaco particular es una función de la identidad de los radiofármacos de fórmula 1 que van a prepararse, el procedimiento utilizado y las cantidades y las identidades de los demás reactivos. Una cantidad demasiado grande de A_{L1} dará como resultado la formación de subproductos compuestos por A_{L1} marcado con tecnecio sin una molécula biológicamente activa o subproductos compuestos por moléculas biológicamente activas marcadas con tecnecio con el ligando auxiliar A_{L1} pero sin el ligando auxiliar A_{L2}. Una cantidad demasiado pequeña de A_{L1} dará como resultado otros subproductos tales como moléculas biológicamente activas marcadas con tecnecio con el ligando auxiliar A_{L2} pero sin el ligando auxiliar A_{L1}, o tecnecio hidrolizado reducido, o coloide de tecnecio.

Las cantidades de los ligandos auxiliares A_{L2} utilizadas pueden oscilar desde 1 mg hasta 1 g, o más preferiblemente desde 1 mg hasta 10 mg. La cantidad exacta para un radiofármaco particular es una función de la identidad de los radiofármacos de fórmula 1 que van a prepararse, el procedimiento utilizado y las cantidades y las identidades de los demás reactivos. Una cantidad demasiado grande de A_{L2} dará como resultado la formación de subproductos compuestos por A_{L2} marcado con tecnecio sin una molécula biológicamente activa o subproductos compuestos por moléculas biológicamente activas marcadas con tecnecio con el ligando auxiliar A_{L2} pero sin el ligando auxiliar A_{L1}. Si el resto (Q)_{d'}-L_{n}-C_{h'} lleva uno o más sustituyentes que están compuestos por un átomo donador blando, tal como se definió anteriormente, se requiere un exceso molar de al menos diez veces del ligando auxiliar A_{L2} con respecto al reactivo de fórmula 2 para evitar que el sustituyente interfiera en la coordinación del ligando auxiliar A_{L2} con respecto al radionúclido metálico M_{t}.

Los agentes reductores adecuados para la síntesis de los radiofármacos de la presente invención incluyen sales estannosas, sales de ditionito o bisulfito, sales de borohidruro y ácido formamidinsulfínico, en los que las sales son de cualquier forma farmacéuticamente aceptable. El agente reductor preferido es una sal estannosa. La cantidad de agente reductor utilizada puede oscilar desde 0,001 mg hasta 10 mg, o más preferiblemente desde 0,005 mg hasta 1 mg.

La estructura específica de un radiofármaco de la presente invención dependerá de la identidad de la biomolécula Q, el número d', la identidad de la molécula de unión L_{n}, la identidad del resto quelante C_{h'}, la identidad del ligando auxiliar A_{L1}, la identidad del ligando auxiliar A_{L2} y la identidad del radionúclido M_{t}. Las identidades de Q, L_{n} y C_{h'} y el número d' están determinados por la elección del reactivo de las fórmulas 2 ó 3. Para un reactivo dado de las fórmulas 2 ó 3, la cantidad del reactivo, la cantidad e identidad de los ligandos auxiliares A_{L1} y A_{L2}, la identidad del radionúclido M_{t} y las condiciones de síntesis empleados, determinarán la estructura del radiofármaco de fórmula 1.

Los radiofármacos sintetizados utilizando concentraciones de los reactivos de las fórmulas 2 ó 3 de < 100 \mug/mL, estarán compuestos por un grupo hidrazido o diazenido C_{h'}; el valor de x será de 1. Los sintetizados utilizando concentraciones > 1 mg/mL estarán compuestos por dos grupos hidrazido o diazenido; el valor de x será de 2. Los dos grupos C_{h'} pueden ser iguales o diferentes. Para la mayoría de las aplicaciones, sólo puede inyectarse una cantidad limitada de la molécula biológicamente activa y no da como resultado efectos secundarios no deseados, tales como toxicidad química, interferencia en un proceso biológico o una biodistribución alterada del radiofármaco. Por tanto, los radiofármacos con x igual a 2, que requieren concentraciones superiores de los reactivos de fórmula 2 compuestos en parte por la molécula biológicamente activa, tendrán que diluirse o purificarse tras la síntesis para evitar tales efectos secundarios.

Las identidades y las cantidades utilizadas de los ligandos auxiliares A_{L1} y A_{L2} determinarán los valores de las variables y y z. Los valores de y y z pueden ser independientemente un número entero de desde 1 hasta 2. En combinación, los valores de y y z darán como resultado una esfera de coordinación de tecnecio que se compone de al menos cinco y no más de siete átomos donadores. Para ligandos auxiliares A_{L2} monodentados, z puede ser un número entero de desde 1 hasta 2; para ligandos auxiliares A_{L2} bidentados o tridentados, z es 1. La combinación preferida para ligandos monodentados es y igual a 1 ó 2 y z igual a 1. La combinación preferida para ligandos bidentados o tridentados es y igual a 1 y z igual a 1.

Puesto que se sabe que los profármacos mejoran numerosas cualidades deseables de los radiofármacos (por ejemplo, la solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc...) los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma de profármaco. Por tanto, la presente invención pretende cubrir los profármacos de los compuestos reivindicados actualmente, los métodos de administración de los mismos y las composiciones que contienen los mismos.

Otro aspecto de la presente invención son los kits de diagnóstico para la preparación de radiofármacos útiles como agentes de obtención de imágenes para el diagnóstico de trastornos cardiovasculares, enfermedad infecciosa, enfermedad inflamatoria y cáncer. Los kits de diagnóstico de la presente invención comprenden uno o más viales que contienen la formulación estéril, no pirógena, compuesta por una cantidad predeterminada del reactivo de las fórmulas (Q)_{d'}-L_{n}-C_{h} o (Q)_{d'}-L_{n}-H_{z}, uno o dos ligandos auxiliares o coligandos, y opcionalmente otros componentes tales como agentes reductores, ligandos de transferencia, tampones, adyuvantes de liofilización, adyuvantes de estabilización, adyuvantes de solubilización y bacterióstatos. La inclusión de uno o más componentes opcionales en la formulación mejorará frecuentemente la facilidad de síntesis del radiofármaco por el usuario final que lo pone en práctica, la facilidad de fabricación del kit, el término de caducidad del kit o la estabilidad y término de caducidad del radiofármaco. La mejora conseguida mediante la inclusión de un componente opcional en la formulación debe compararse con la complejidad añadida de la formulación y el coste añadido para fabricar el kit. El uno o más viales que contienen toda o parte de la formulación pueden estar independientemente en la forma de una disolución estéril o de un sólido liofilizado.

Los tampones útiles en la preparación de radiofármacos y en kits de diagnóstico útiles para la preparación de dichos radiofármacos incluyen, pero no se limitan a, fosfato, citrato, sulfosalicilato y acetato. Puede encontrarse una lista más completa en la Farmacopea de los Estados Unidos.

Los adyuvantes de liofilización útiles en la preparación de kits de diagnóstico útiles para la preparación de radiofármacos incluyen, pero no se limitan a, manitol, lactosa, sorbitol, dextrano, Ficoll y polivinilpirrolidina (PVP).

Los adyuvantes de estabilización útiles en la preparación de radiofármacos y en kits de diagnóstico útiles para la preparación de dichos radiofármacos incluyen, pero no se limitan a, ácido ascórbico, cisteína, monotioglicerol, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, ácido gentísico e inositol.

Los adyuvantes de solubilización útiles en la preparación de radiofármacos y en kits de diagnóstico útiles para la preparación de dichos radiofármacos incluyen, pero no se limitan a, etanol, glicerina, polietilenglicol, propilenglicol, monooleato de polioxietileno y sorbitano, monooleato de sorbitano, polisorbatos, copolímeros de bloque de poli(oxietileno)-poli(oxipropileno)poli(oxietileno) (Pluronics) y lecitina. Los adyuvantes de solubilización preferidos son polietilenglicol y Pluronics.

Los bacterióstatos útiles en la preparación de radiofármacos y en kits de diagnóstico útiles para la preparación de dichos radiofármacos incluyen, pero no se limitan a, alcohol bencílico, cloruro de benzalconio, clorobutanol y metil, etil o butil-parabeno.

Un componente en un kit de diagnóstico también puede servir para más de una función. Un agente reductor también puede servir como adyuvante de estabilización, un tampón también puede servir como ligando de transferencia, un adyuvante de liofilización también puede servir como ligando de transferencia, auxiliar o coligando, etcétera.

Las cantidades predeterminadas de cada componente en la formulación están determinadas por una variedad de consideraciones que son, en algunos casos, específicas para ese componente y, en otros casos, dependientes de la cantidad de otro componente o de la presencia y cantidad de un componente opcional. En general, se utiliza la cantidad mínima de cada componente que facilitará el efecto deseado de la formulación. El efecto deseado de la formulación es que el usuario final que lo pone en práctica pueda sintetizar el radiofármaco y tenga un grado de certidumbre alto de que el radiofármaco puede inyectarse de manera segura a un paciente y que proporcionará información de diagnóstico sobre el estado patológico de ese paciente.

Los kits de diagnóstico de la presente invención también contendrán instrucciones por escrito para el usuario final que los pone en práctica a seguir para sintetizar los radiofármacos. Estas instrucciones pueden ponerse en uno o más de los viales o en el envase en el que se envasan el vial o viales para su transporte o puede ser un inserto separado, denominado prospecto.

Otro aspecto de la presente invención contempla un método de obtención de imágenes del lugar de la enfermedad trombótica en un paciente que supone: (1) sintetizar un radiofármaco utilizando un reactivo de la presente invención que puede localizar lugares de enfermedad trombótica debido a una interacción entre el grupo biológicamente activo, Q, del radiofármaco y un receptor o sitio de unión expresado en el lugar de la enfermedad, o con un receptor o sitio de unión en un componente sanguíneo endógeno que se acumula en el lugar; (2) administrar dicho radiofármaco a un paciente mediante inyección o infusión; (3) obtener imágenes del paciente utilizando gammagrafía planar o SPECT.

Otro aspecto de la presente invención contempla un método de obtención de imágenes del lugar de infección o de la enfermedad infecciosa en un paciente que supone: (1) sintetizar un radiofármaco utilizando un reactivo de la presente invención que puede localizar lugares de infección o de la enfermedad infecciosa debido a una interacción entre el grupo biológicamente activo, Q, del radiofármaco y un receptor o sitio de unión expresado en el lugar de la enfermedad, o con un receptor o sitio de unión en un componente sanguíneo endógeno que se acumula en el lugar; (2) administrar dicho radiofármaco a un paciente mediante inyección o infusión; (3) obtener imágenes del paciente utilizando gammagrafía planar o SPECT.

Otro aspecto de la presente invención contempla un método de obtención de imágenes del lugar de inflamación en un paciente que supone: (1) sintetizar un radiofármaco utilizando un reactivo de la presente invención que puede localizar lugares de inflamación debido a una interacción entre el grupo biológicamente activo, Q, del radiofármaco y un receptor o sitio de unión expresado en el lugar de inflamación, o con un receptor o sitio de unión en un componente sanguíneo endógeno que se acumula en el lugar; (2) administrar dicho radiofármaco a un paciente mediante inyección o infusión; (3) obtener imágenes del paciente utilizando gammagrafía planar o SPECT.

Otro aspecto de la presente invención contempla un método de obtención de imágenes del lugar de cáncer en un paciente que supone: (1) sintetizar un radiofármaco utilizando un reactivo de la presente invención que puede localizar lugares de cáncer debido a una interacción entre la biomolécula, Q, del radiofármaco y un receptor o sitio de unión expresado en el lugar del cáncer, o con un receptor o sitio de unión en un componente sanguíneo endógeno que se acumula en el lugar; (2) administrar dicho radiofármaco a un paciente mediante inyección o infusión; (3) obtener imágenes del paciente utilizando gammagrafía planar o SPECT.

Los radiofármacos se administran mediante inyección intravenosa, normalmente en solución salina, a una dosis de 1 a 100 mCi por 70 kg de peso corporal, o preferiblemente a una dosis de 5 a 50 mCi. La obtención de imágenes se realiza utilizando procedimientos conocidos.

Los compuestos descritos en el presente documento pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo sustituido asimétricamente pueden aislarse en las formas ópticamente activas o racémicas. Se sabe bien en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tal como mediante resolución de formas racémicas o mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. También pueden estar presentes muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N, y similares, en los compuestos descritos en el presente documento, y todos de tales isómeros estables se contemplan en la presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Se conciben todas las formas quirales, diastereoméricas, racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que se indique específicamente la estereoquímica o forma isomérica específica. Todos los procedimientos utilizados para preparar los compuestos de la presente invención y sus productos intermedios preparados en el presente documento se consideran parte de la presente invención. El término "sustituido", tal como se utiliza en el presente documento, significa que uno cualquiera o más de los hidrógenos en el átomo designado se sustituyen por una selección del grupo indicado, siempre que no se supere la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se sustituyen 2 hidrógenos del átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en restos aromáticos. Cuando se dice que se sustituye un sistema cíclico (por ejemplo, carbocíclico o heterocíclico) con un grupo carbonilo o un doble enlace, se pretende que el grupo carbonilo o el doble enlace forme parte (es decir, esté dentro) del anillo.

La presente invención pretende incluir todos los isótopos de los átomos que se encuentran en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos del hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos del carbono incluyen C-13 y C-14.

Cuando cualquier variable (por ejemplo, R^{6}) aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Por tanto y por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-2 R^{6}, entonces dicho grupo puede estar sustituido opcionalmente con hasta dos grupos R^{6} y R^{6} en cada aparición se selecciona independientemente de la definición de R^{6}. También son aceptables combinaciones de sustituyentes y/o variables, sólo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.

Cuando se muestra que un enlace con respecto a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces tal sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo a través del cual se une tal sustituyente al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente puede unirse a través de cualquier átomo en tal sustituyente. Son aceptables combinaciones de sustituyentes y/o variables, sólo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.

Otras características de la invención resultarán evidentes en el transcurso de las siguientes descripciones de realizaciones a modo de ejemplo, que se facilitan para la ilustración de la invención y que no pretenden ser limitantes de la misma.

Ejemplos

Se adquirieron a Aldrich 1-amino-1-desoxi-D-sorbitol, clorhidrato del éster dimetílico del ácido L-aspártico, clorhidrato del éster dietílico del ácido L-glutámico, clorhidrato de cloruro de isonicotinoílo y N-(2-hidroxietil)isonicotinamida. La síntesis de las fosfinas funcionales usa como material de partida ácido 4,4',4''-trifenilfosfina- tricarboxílico (p-TPPTC). El p-TPPTC se preparó a petición de la compañía STREM. Se obtuvo Na^{99m}TcO_{4} a partir de un generador de ^{99}Mo/^{99m}Tc Technelite®, DuPont Pharma, North Billerica, MA.

Instrumentos. Los espectros de ^{1}H-RMN se registraron en un espectrómetro Bruker de 270 MHz. Los datos de ^{1}H-RMN se notificaron como \delta (ppm) con respecto a TMS. Los análisis de EM por electrospray se realizaron usando un espectrómetro de masas VG Quattro. Los espectros CL-EM se recogieron usando un sistema CL/MSD HP1100 con interfaz de API-electrospray. Los métodos de HPLC líquida de alta resolución usaron un instrumento del modelo Hewlett Packard 1090 con detector radiométrico usando una sonda de yoduro de sodio.

121

A una suspensión de p-TPPTC (1,0 g, 5 mmoles) en acetonitrilo anhidro (100 ml) se añadió trietilamina (1,6 g, 16 mmoles) en 5 ml del mismo disolvente. La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno hasta que se obtuvo una disolución transparente y homogénea. Si fue necesario, la mezcla se calentó para dar una disolución transparente. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se enfrió hasta -35ºC. Se añadió cloroformiato de isobutilo (2,1 g, 15 mmoles) para dar una suspensión blanca. La suspensión se agitó a -35ºC durante 20 minutos, se calentó hasta 0-5ºC, y se agitó a 0-5ºC durante otros 15 minutos. Se añadió 1-amino-1-desoxi-sorbitol (2,75 g, 15 mmoles) a la mezcla de reacción en 75 ml de DMF (no muy soluble). La mezcla resultante se agitó a 0-5ºC durante 30 minutos, y después se calentó a reflujo durante 2 horas. Se eliminaron los disolventes a presión reducida, y al residuo se añadieron 30 ml de acetona, 30 ml de metanol y 100 ml de dietil éter para dar un líquido pegajoso con aspecto de gel. Se decantó y se desechó el disolvente. Se añadió al residuo 5 ml de disolución 5 N de hidróxido de sodio, seguido por la adición de 50 ml de metanol y 50 ml de acetona dando un semisólido. Se desecharon los disolventes, y el residuo se secó durante toda la noche a vacío dando una espuma blanca, que es muy higroscópica. El rendimiento fue de 2,85 g (65%). ^{1}H-RMN (en D_{2}O, desplazamientos químicos con respecto a TMS): 7,54 (d, 6H, J = 7,6 Hz); 7,08 (t, 6H, J = 7,5 Hz); 3,36 - 3,95 (m, 24H). ^{32}P-RMN (en D_{2}O, desplazamientos químicos en ppm con respecto a fosfato): -6,73. ESEM: M/z = 884,2 (M+1, M = C_{39}H_{54}N_{3}O_{18}P) y 906,2 (M+Na).

\vskip1.000000\baselineskip

122

A una suspensión de p-TPPTC (1,0 g, 5 mmoles) en acetonitrilo anhidro (100 ml) se añadió trietilamina (1,6 g, 16 mmoles). La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno hasta que se obtuvo una disolución transparente y homogénea. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se enfrió hasta -35ºC. Se añadió cloroformiato de isobutilo (2,1 g, 15 mmoles) para dar una suspensión blanca. La suspensión se agitó a -35ºC durante 15-20 minutos, después se calentó hasta 0-5ºC, y se agitó a 0-5ºC durante 15 minutos. Se añadió 2-(2-hidroxietil)amina (1,9 g, 15 mmoles) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a 0-5ºC durante 30 minutos, y después se calentó a reflujo durante 2 horas. Se eliminaron los disolventes a presión reducida, y al residuo se añadieron 5 ml de disolución 5 N de hidróxido de sodio, seguido por la adición de 20 ml de metanol y 50 ml de acetona dando un líquido espeso. Se desecharon los disolventes, y el residuo se secó durante toda la noche a vacío dando el producto como un semisólido. ^{1}H-RMN (en D_{2}O, desplazamientos químicos con respecto a TMS): 7,85 (d, 6H, J = 7,0 Hz); 7,22 (t, 6H, J = 7,0 Hz); 3,10 - 3,70 (m, 24H). ^{32}P-RMN (en D_{2}O, desplazamientos químicos en ppm con respecto a fosfato): -6,98. ESEM: M/z = 656,2 (M+1, M = C_{33}H_{42}N_{3}O_{9}P).

123

Se preparó p-TPTC-HE siguiendo el mismo procedimiento que para p-TPPTC-HEA. Tras la eliminación del disolvente, se obtuvo un residuo gomoso semisólido. El residuo se disolvió en \sim20 ml de metanol. Tras la adición de dietil éter (50 ml), se formó un precipitado blanco, y después se convirtió otra vez en el líquido gomoso. Se secó durante toda la noche a vacío para dar el producto como un semisólido. ^{1}H-RMN (en D_{2}O, desplazamientos químicos con respecto a TMS): 7,86 (d, 6H, J = 7,1 Hz); 7,30 (t, 6H, J = 7,0 Hz); 3,49 (t, 6H); 3,32(t, 6H). ^{32}P-RMN (en D_{2}O, desplazamientos químicos en ppm con respecto a fosfato): -6,95. ESEM (en modo positivo): M/z = 524,2 (M+1, M = C_{27}H_{30}N_{3}O_{6}P).

\vskip1.000000\baselineskip

124

\vskip1.000000\baselineskip

Se siguió un procedimiento similar a del p-TPPTC-SORB para preparar p-TPPTC-GLU excepto en que se usó éster dimetílico del ácido glutámico en lugar de 1-amino-1-desoxi-sorbitol. Tras la eliminación de los disolventes a presión reducida, se añadieron 7 ml de disolución 5 N de hidróxido sódico al residuo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20-30 minutos, seguido por la adición de 30 ml de acetona y 30 ml de metanol para dar un sólido amarillo pálido. El sólido se separó por filtración, y después se redisolvió en 5 ml de agua. Tras la adición de metanol (50 ml) se formó un precipitado. El precipitado se filtró, se lavó con metanol, y se secó a vacío durante toda la noche. El rendimiento fue de 2,4 g. Los datos de ^{1}H-RMN mostraron que el producto es una mezcla de p-TPPTC tri y difuncionalizado. ^{1}H-RMN (en D_{2}O, desplazamientos químicos con respecto a TMS): 7,85 (d, 6H, J = 7,1 Hz); 7,55 (t, 6H, J = 7,0 Hz); 4,37 (m, 3H) 1,92-2,36 (m, 12H). ^{32}P-RMN (en D_{2}O, desplazamientos químicos en ppm con respecto a fosfato): -6,42. ESEM (en modo negativo): M/z = 802,2 (M+Na-2, M = C_{36}H_{36}N_{3}O_{15}P).

Síntesis de complejos de ^{99m}Tc (Formulación estannosa). A un vial de 10 ml se añadieron 0,4 ml de disolución de tricina (100 mg/ml en tampón succinato 25 mM, pH = 5,0), 0,2 - 0.4 ml de biomolécula conjugada con hidrazino-nicotinamida (HYNIC) (50 - 100 \mug/mL en tampón succinato 25 mM, pH = 5,0), 0,2 mL de disolución de coligando de fosfina (10 - 25 mg/mL en tampón succinato 25 mM, pH = 5,0) 0,2 - 0,5 mL de disolución de ^{99m}TcO_{4}^{-}(100 - 200 mCi/mL en solución salina), y 25 \muL de disolución de SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (1,0 mg/mL en HCl 0,1 N). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 15 - 20 minutos. Tras enfriar a temperatura ambiente durante 10 minutos, la mezcla de reacción se analizó por radio-HPLC.

Síntesis de complejos de ^{99m}Tc (Formulación no estannosa). A un vial de 10 ml se añadieron 0,2-0,4 mL de disolución de tricina (100 mg/mL en tampón succinato 25 mM, pH = 5,0), 0,2 - 0.4 ml de biomolécula conjugada con HYNIC (50 - 100 \mug/mL en tampón succinato 25 mM, pH = 5,0), 0,2 mL de disolución de coligando de fosfina (20 - 30 \mug/mL en tampón succinato 25 mM, pH = 5,0) y 0,2 - 0,5 mL de disolución de ^{99m}TcO_{4}^{-}(100 - 200 mCi/ml en solución salina). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 15 - 20 minutos y después se analizó por radio-HPLC.

El método de CCF usó tiras de papel de gel de sílice de Gelman Sciences y una mezcla 1:1 de acetona y solución salina como eluyente. El método de HPLC usó una columna Zorbax C18, 250 x 4,6 mm y una velocidad de flujo de 1,0 ml/min. La fase móvil A contiene tampón fosfato de sodio 10 mM (pH = 6,0) y la fase móvil B es 100% de acetonitrilo. El detector usa una sonda radiométrica de yoduro de sodio (NaI). Para la caracterización de los complejos de [^{99m}Tc]HYNIC-Ln-Q se usaron los siguientes gradientes.

\vskip1.000000\baselineskip

Gradiente A	t(min)	0	30	31	35	36	40
	%B	7	12	50	50	7	7
Gradiente B	t(min)	0	20	21	26	27	35
	%B	0	25	75	75	0	0
Gradiente C	t(min)	0	30	31	35	36	40
	%B	0	20	70	70	0	0
Gradiente D	t(min)	0	20	21	26	27	35
	%B	0	75	75	75	0	0
Gradiente E	t(min)	0	30	31	35	36	40
	%B	5	30	70	70	5	5
Gradiente F	t(min)	0	30	31	35	36	40
	%B	12	20	70	70	12	12

\vskip1.000000\baselineskip

Complejos de ligandos ternarios de [^{99m}Tc]HYNIC-Ln-Q. Se prepararon nuevos complejos de [^{99m}Tc]HYNIC-Ln-Q mediante reducción directa de pertecnetato de [^{99m}Tc] con/sin cloruro estannoso en presencia de HYNIC-Ln-Q, tricina y coligando de fosfina. Los rendimientos para los complejos de tecnecio de ligandos ternarios de [^{99m}Tc (HYNIC-Ln-Q)(tricina)(L)] (L = L1-L4) fueron > 70%. La concentración de tricina puede variar desde 20 a 60 mg/mL. Usar concentraciones inferiores de tricita (<20 mg/mL) puede dar como resultado la formación de una cantidad significativa de coloide de [^{99m}Tc]. La concentración del coligando de fosfina fue de 1-10 mg/ml. La concentración de HYNIC-Ln-Q puede variar desde 10 hasta 50 \mug/ml para 50 mCi de pertecnetato de [^{99m}Tc]. La tabla 1 resume los datos de radio-HPLC para los complejos de ligandos ternarios de [^{99m}Tc]HYNIC-Ln-Q. En algunos casos, el complejo de tecnecio de ligandos ternarios muestra dos picos radiométricos en el cromatograma de HPLC debido a la resolución de los dos diastereómeros del complejo de [^{99m}Tc]HYNIC-Ln-Q. En la mayoría de los casos, la separación de las dos formas isoméricas de los complejos de ligandos ternarios de [^{99m}Tc]HYNIC-Ln-Q es muy difícil debido a los coligandos de fosfina altamente funcionalizada.

Q-Ln

a = ciclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-(6-aminohexanamida))

\vskip1.000000\baselineskip

125

\newpage

b = ciclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-(6-Asp-Asp)-hexanamida)))

\vskip1.000000\baselineskip

126

\vskip1.000000\baselineskip

c = ciclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-(6-Asp)hexanamida)))

\vskip1.000000\baselineskip

127

\vskip1.000000\baselineskip

d = ciclo(Arg-Gly-Asp-D-(O-aminopropil)-Tyr-Val)

\vskip1.000000\baselineskip

128

\newpage

e = ciclo(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys)

\vskip1.000000\baselineskip

129

\vskip1.000000\baselineskip

f = ciclo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys)

\vskip1.000000\baselineskip

130

\vskip1.000000\baselineskip

g =

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

131

\newpage

h = Glu-1,5-bis(ciclo(Arg-Gly-Asp-D-(O-aminopropil)-Tyr-Val)

\vskip1.000000\baselineskip

132

\vskip1.000000\baselineskip

i =

\vskip1.000000\baselineskip

133

\vskip1.000000\baselineskip

j = ciclo(Arg-Gly-Asp-Lys-Val)

\vskip1.000000\baselineskip

134

\newpage

k = D-Phe-(6-aminohexanamida)-Thr-Lys-Pro-Pro-Arg. (La flecha indica la posición para la unión del quelante).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

135

\vskip1.000000\baselineskip

l = D-Tyr-(6-aminohexanamida)-Thr-Lys-Pro-Pro-Arg. ((La flecha indica la posición para la unión del quelante).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

136

\vskip1.000000\baselineskip

m = 6-aminohexanamida-Thr-Lys-Pro-Pro-Arg. (La flecha indica la posición para la unión del quelante).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

137

\newpage

n = N-formil-Met-Leu-Phe-Lys

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

138

\vskip1.000000\baselineskip

o = N-(N-isopropilurea(Phe-Leu-Phe-Leu-Phe)-propilendiamina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

139

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

p = 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-(HYNIC)amidopropilamino]-pirido[4,3-d]pirimidina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

140

TABLA 3

141

Aunque esta invención se ha descrito con respecto a realizaciones específicas, los detalles de estas realizaciones no deben considerarse como limitaciones.

Utilidad

Los radiofármacos proporcionados en el presente documento son útiles como agentes de obtención de imágenes para el diagnóstico de trastornos cardiovasculares, tales como enfermedad tromboembólica o aterosclerosis, enfermedad infecciosa y cáncer. Los radiofármacos se componen de biomoléculas modificadas con hidrazino o diazenido marcado con ^{99m}Tc que se localizan específicamente en lugares de enfermedad y, por tanto, permiten que se obtenga una imagen de los lugares utilizando gammagrafía.

Modelo de trombosis venosa profunda en perros

Este modelo incorpora la tríada de acontecimientos (estado hipercoagulable, periodo de estasis, entorno de baja tensión de cizallamiento) esenciales para la formación de un trombo venoso rico en fibrina en crecimiento activo. El procedimiento fue el siguiente: se anestesiaron perros mestizos adultos de ambos sexos (9 - 13 kg) con pentobarbital sódico (35 mg/kg, i.v.) y se les conectó a ventilación de aire ambiental a través de una sonda endotraqueal (12 respiraciones/min, 25 ml/kg). Para la determinación de la tensión arterial, se canuló la arteria femoral derecha con un catéter de polietileno lleno de solución salina (PE-240) y se conectó a un transductor de presión Statham (P23ID; Oxnard, CA). Se determinó la tensión arterial media a través del amortiguamiento de una señal de presión pulsátil. Se monitorizó la frecuencia cardiaca utilizando un cardiotacómetro (Biotach, Grass Quincy, MA) excitado por un electrocardiograma de derivaciones II generado por derivaciones en las extremidades. Se canuló la vena femoral derecha (PE-240) para la administración del fármaco. Se aisló un segmento de 5 cm de ambas venas yugulares, se liberaron de la fascia y se delimitaron con sutura de seda. Se colocó una sonda con microtermistor en el vaso, que sirve como medida indirecta del flujo venoso. Se utilizó un catéter para embolectomía con balón para inducir el periodo de estasis de 15 minutos, tiempo durante el cual se indujo entonces un estado hipercoagulable utilizando 5 U de trombina (American Diagnosticia, Greenwich CT) administrado en el segmento ocluido. Quince minutos después, se restableció el flujo desinflando el balón. Se infundió el radiofármaco durante los 5 primeros minutos de nuevo flujo y se monitorizó la velocidad de incorporación mediante gammagrafía.

Modelo de derivación arteriovenosa en perros

Se anestesiaron perros mestizos adultos de ambos sexos (9 - 13 kg) con pentobarbital sódico (35 mg/kg, i.v.) y se les conectó a ventilación de aire ambiental a través de una sonda endotraqueal (12 respiraciones/min, 25 ml/kg). Para la determinación de la tensión arterial, se canuló la arteria carótida izquierda con un catéter de polietileno lleno de solución salina (PE-240) y se conectó a un transductor de presión Statham (P23ID; Oxnard, CA). Se determinó la tensión arterial media a través del amortiguamiento de una señal de presión pulsátil. Se monitorizó la frecuencia cardiaca utilizando un cardiotacómetro (Biotach, Grass Quincy, MA) excitado por un electrocardiograma de derivaciones II generado por derivaciones en las extremidades. Se canuló la vena yugular (PE-240) para la administración del fármaco. Se canularon ambas arterias femorales y venas femorales con sondas de polietileno llenas de solución salina (PE-240) tratadas con silicio (Sigma-cote, Sigma Chemical Co. San Luis, MO) y se conectaron con una sección de 5 cm de tubos tratados con silicio (PE-240) para formar derivaciones arteriovenosas extracorpóreas (A-V). Se monitorizó la permeabilidad de la derivación utilizando un sistema de flujo Doppler (modelo VF-1, Crystal Biotech Inc, Hopkinton, MA) y una sonda de flujo (2 - 2,3 mm, Titronics, Med. Inst., Iowa City, IA) colocada proximal al lugar de la derivación. Se monitorizaron todos los parámetros de manera continua en un registrador polígrafo (modelo 7D Grass) a una velocidad del papel de 10 mm/min o 25 mm/seg.

A la finalización de un periodo de estabilización posquirúrgica de 15 minutos, se formó un trombo oclusivo mediante la introducción de una superficie trombogénica (hilo de seda trenzado 4-0, de 5 cm de longitud, Ethicon Inc., Somerville, NJ) en la derivación, sirviendo una derivación con otra como control. Se emplearon dos periodos de derivación consecutivos de 1 hora con el agente de prueba administrado como una infusión durante 5 minutos, empezando 5 minutos antes de la inserción de la superficie trombogénica. Al final de cada periodo de derivación de 1 hora, se retiró cuidadosamente y se pesó la seda y se determinó el % de incorporación a través de un recuento en placa. Se calculó el peso del trombo restando el peso de la seda antes de la colocación del peso de la seda tras su retirada de la derivación. Se extrajo sangre arterial antes de la primera derivación y cada 30 minutos posteriormente para la determinación del aclaramiento sanguíneo, la agregación plaquetaria inducida por colágeno en sangre completa, la desgranulación plaquetaria inducida por trombina (liberación de ATP plaquetario), el tiempo de trombina y el número de plaquetas. También se realizó el tiempo de hemorragia patrón a intervalos de 30 minutos.

Los complejos en los que las moléculas biológicamente activas, Q, son péptidos quimiotácticos pueden evaluarse para determinar su utilidad clínica potencial como radiofármacos para el diagnóstico de infección realizando estudios de obtención de imágenes en un modelo de cobaya de infección focal.

Modelo de infección focal en cobayas

Se ponen en ayuno durante la noche cobayas Hartley; sexo no especificado; peso entre 200 - 250 gramos antes del procedimiento. Cada cobaya se anestesia con una mezcla de ketamina 25 - 55 mg/kg/i.m. y xilazina 2 - 5 mg/kg/i.m. Se utiliza una aguja trócar nº 10 para introducir un trozo de 2 pulgadas de cordón umbilical que se había sumergido en una disolución al 6% de caseinato de sodio (éste es el quimioatrayente) en el costado derecho y se coloca en el lado izquierdo de la cavidad peritoneal. La colocación del quimioatrayente sirve como sitio local para el reclutamiento de glóbulos blancos. El lugar de la punción se sella con Nexabain, un adhesivo cutáneo (si se requiere). Se permitió que los animales se recuperasen durante 18 horas.

Dieciocho horas después, se anestesiaron los cobayas con ketamina 25 - 55 mg/kg/i.m. y xilazina 2 - 5 mg/kg/i.m. para conseguir el estadio III / plano III de anestesia y garantizar la inyección apropiada del agente de prueba en la vena safena lateral. Una vez que se administra el agente de prueba, los cobayas se colocan detrás de una pantalla de plomo y se monitorizan durante 1 - 4 horas. En el momento tras la inyección apropiado, se sacrifican los animales con pentobarbital sódico 65 mg/kg, i.v. y se realiza una biodistribución. En todo el transcurso del estudio, se extraen muestras de sangre a través de punción cardiaca.

Claims

1. Ligando auxiliar (AL_{2}) de la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

143

\vskip1.000000\baselineskip

o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en los que:

R^{72}: se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: H y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-5 sustituyentes hidroxilo.

2. Ligando auxiliar según la reivindicación 1, en el que:

R^{69}: es H; y

3. Ligando auxiliar según la reivindicación 1, en el que:

R^{67}: es C(O)NR^{68}R^{69};

R^{69}: es H; y

4. Ligando auxiliar según la reivindicación 1, en el que:

R^{67}: es C(O)NR^{68}R^{69};

R^{69}: es H; y

5. Ligando auxiliar según la reivindicación 1 en el que:

R^{67}: es C(O)NR^{68}R^{69};

R^{68}: es alquilo C_{1-6} sustituido con 1-5 R^{70} y 0-2 R^{70a};

R^{69}: es hidrógeno;

R^{70}: es -OR^{71}, -SO_{3}R^{71}a, -CO_{2}R^{71};

R^{71}: es H; y

6. Ligando auxiliar según la reivindicación 1 en el que:

el ligando auxiliar es de la fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

144

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

R^{67}: es C(O)NR^{68}R^{69};

R^{68}: es alquilo C_{1-3} sustituido con 1-3 R^{70};

R^{69}: es hidrógeno;

R^{70}: es -OR^{71}, -SO_{3}R^{71a}, o -CO_{2}R^{71}; y

\newpage

7. Ligando auxiliar según la reivindicación 1 en el que:

el ligando auxiliar es de la fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

145

R^{67}: es C(O)NR^{68}R^{69};

R^{68}: es alquilo C_{1-2} sustituido con 1-2 R^{70};

R^{69}: es hidrógeno;

R^{70}: es -OR^{71}; y

8. Ligando auxiliar según la reivindicación 1 en el que:

el ligando auxiliar es de la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

146

R^{67}: es C(O)NR^{68}R^{69};

R^{68}: es alquilo C_{1-3} sustituido con 1-3 R^{70};

R^{69}: es hidrógeno;

R^{70}: es -SO_{3}R^{71a} o -CO_{2}R^{71}; y

9. Ligando auxiliar según la reivindicación 1 de la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

147

en el que:

R^{67}: es C(O)NR^{68}R^{69};

R^{69}: es hidrógeno;

R^{70}: se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: -OR^{71} y alquilo C_{1} sustituido con - OR^{71};

10. Ligando auxiliar según la reivindicación 1 seleccionado del grupo:

148

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

149

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

150

151

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

152

\vskip1.000000\baselineskip

y

\vskip1.000000\baselineskip

153

\vskip1.000000\baselineskip

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

11. Radiofármaco que comprende un ligando auxiliar según la reivindicación 1, quelado con un radionúclido seleccionado del grupo que consiste en: ^{99m}Tc, ^{186}Re y ^{188}Re.

12. Radiofármaco según la reivindicación 11, que comprende un ligando auxiliar según la reivindicación 2.

13. Radiofármaco según la reivindicación 11, que comprende un ligando auxiliar según la reivindicación 3.

14. Radiofármaco según la reivindicación 11, que comprende un ligando auxiliar según la reivindicación 4.

15. Radiofármaco según la reivindicación 11, que comprende un ligando auxiliar según la reivindicación 5.

16. Radiofármaco según la reivindicación 11, que comprende un ligando auxiliar según la reivindicación 6.

17. Radiofármaco según la reivindicación 11, que comprende un ligando auxiliar según la reivindicación 7.

18. Radiofármaco según la reivindicación 11, que comprende un ligando auxiliar según la reivindicación 8.

19. Radiofármaco según la reivindicación 11, que comprende un ligando auxiliar según la reivindicación 9.

20. Radiofármaco según la reivindicación 11, que comprende un ligando auxiliar según la reivindicación 10.

21. Radiofármaco de la fórmula:

[(Q) _{d}.L_{n}-C_{h}.]_{x}-M_{t} (A_{L1})_{y}(A_{L2})_{z}

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en el que,

AL_{2}: un ligando auxiliar según la reivindicación 1;

Q: es un grupo biológicamente activo;

d': es de 1 a 20;

L_{n}: es un grupo de unión de fórmula:

M^{1}-[Y^{1} (CR^{55}R^{56})_{f} (Z^{1})_{f''}Y^{2}]_{f'}-M^{2},

M^{1}: es -[(CH_{2})_{g}Z^{1}]_{g'}-(CR^{55}R^{56})_{g''-};

M^{2}: es -(CR^{55}R^{56})_{g''}-[Z^{1}(CH_{2})_{g}]_{g'-};

g: es independientemente 0-10;

g': es independientemente 0-1;

g'': es independientemente 0-10;

f: es independientemente 0-10;

f': es independientemente 0-10;

f'': es independientemente 0-1;

Z^{1}: se selecciona independientemente en cada aparición de un sistema cíclico C_{6}-C_{14} saturado, parcialmente saturado ó aromático carbocíclico, sustituido con 0-4 R^{57}; y un sistema en anillo heterocíclico, opcionalmente sustituido con 0-4 R^{57};

R^{55} y R^{56} se seleccionan independientemente en cada aparición de: H, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-5 R^{57} y alcarilo en el que el arilo está sustituido con 0-5 R^{57};

x, y y z son independientemente 1 ó 2;

R^{40}: se selecciona independientemente en cada aparición del grupo: un enlace a L_{n}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{52}, arilo sustituido con 0-3 R^{52}, cicloalquilo sustituido con 0-3 R^{52}, heterociclo sustituido con 0-3 R^{52}, heterocicloalquilo sustituido con 0-3 R^{52}, aralquilo sustituido con 0-3 R^{52} alcarilo sustituido con 0-3 R^{52};

R^{52}: se selecciona independientemente en cada aparición del grupo: un enlace a L_{n}, =O, F, Cl, Br, I, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}R^{53}, -C(=O)R^{53}, -C(=O)N(R^{53})_{2}, -CHO, -CH_{2}OR^{53}, -OC(=O)R^{53}, -OC(=O)OR^{53a}, -OR^{53}, -OC(=O)N(R^{53})_{2}, -NR^{53}C(=O)R^{53}, -N(R^{53})_{3}^{+}, -NR^{54}C(=O)OR^{53a}, -NR^{53}C(=O)N(R^{5}_{3})_{2}, -NR^{54}SO_{2}N(R^{5}_{3})_{2}, -NR^{54}SO_{2}R^{53a}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{53a}, -SR^{53}, -S(=O)R^{53a}, -SO_{2}N(R^{53})_{2}, -N(R^{53})_{2}, -NHC(=NH)NHR^{53}, -C(=NH)NHR^{53}, =NOR^{53}, NO_{2}, -C(=O)NHOR^{53}, -C(=O)NHNR^{53}R^{53a}, -OCH_{2}CO_{2}H y 2-(1-morfolino)etoxilo;

22. Radiofármaco según la reivindicación 21 en el que:

d': es de 1 a 3;

L_{n}: es:

-(CR^{55}R^{56})_{g''}-[Y^{1}-(CR^{55}R^{56})_{f}Y^{2}]_{f'} (CR^{55}R^{56})_{g''}-.

g'': es 0-5;

f: es 0-5;

f': es 1-5;

R^{55} y R^{56} se seleccionan independientemente en cada aparición de: H, alquilo C_{1}-C_{6} y alcarilo;

x e y son 1;

Mt: es ^{99m}Tc;

C_{h'}: es R^{40}N=N^{+}= o R^{40}R^{41}N-N=;

A_{L1}: es un aminocarboxilato funcionalizado;

AL_{2}: es un ligando auxiliar según la reivindicación 2:

23. Radiofármaco según la reivindicación 21 en el que:

d': es 1;

\newpage

Y^{1} e Y^{2}, en cada aparición, se seleccionan independientemente de: O, NR^{56}, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH, C=NR^{56}, NHC(=O) y (NH)_{2}C(=O);

R^{55} y R^{56} son H;

z: es 1;

R^{40}: es un heterociclo sustituido con R^{52};

R^{41}: es H;

R^{52}: es un enlace a L_{n};

AL_{1}: es tricina; y

AL_{2}: es un ligando auxiliar según la reivindicación 3.

24. Radiofármaco según la reivindicación 21, en el que:

AL_{2}: es un ligando auxiliar según la reivindicación 4.

25. Radiofármaco según la reivindicación 21, en el que:

AL_{2}: es un ligando auxiliar según la reivindicación 5.

26. Radiofármaco según la reivindicación 21, en el que:

AL_{2}: es un ligando auxiliar según la reivindicación 6.

27. Radiofármaco según la reivindicación 21, en el que:

AL_{2}: es un ligando auxiliar según la reivindicación 7.

28. Radiofármaco según la reivindicación 21, en el que:

AL_{2}: es un ligando auxiliar según la reivindicación 8.

29. Radiofármaco según la reivindicación 21, en el que:

AL_{2}: es un ligando auxiliar según la reivindicación 9.

30. Radiofármaco según la reivindicación 21, en el que:

AL_{2}: es un ligando auxiliar según la reivindicación 10.

31. Radiofármaco según la reivindicación 21, en el que:

Q: es

154

d': es 1;

-(C=O)NH(CH_{2})_{5}C(=O)NH-;

C_{h'}: es

155

y está unido a L_{n} en el átomo de carbono designado con un *;

Mt: es ^{99m}Tc; y

A_{L1}: es tricina.

32. Radiofármaco según la reivindicación 21, en el que el resto Q-Ln se selecciona del grupo:

156

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

157

158

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

159

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

160

161

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

162

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

163

164

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

165

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

166

167

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

168

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

169

170

\vskip1.000000\baselineskip

y

\vskip1.000000\baselineskip

171

\vskip1.000000\baselineskip

en el que * indica el punto de unión al resto quelante (Ch).

33. Radiofármaco según la reivindicación 21, en el que el radiofármaco se selecciona del grupo:

\vskip1.000000\baselineskip

172

173

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

174

175

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

176

177

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

178

179

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

180

181

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

182

183

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

184

185

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

186

187

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

188

189

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

190

191

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

192

193

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

194

195

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

196

197

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

198

199

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

200

201

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

202

203

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

204

205

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

206

207

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

208

209

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

210

211

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

212

213

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

214

215

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

216

217

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

218

219

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

220

o

una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

34. Uso de un radiofármaco según la reivindicación 21, en la fabricación de una composición para el diagnóstico de una enfermedad mediante la obtención de radioimágenes usando un dispositivo de obtención de radioimágenes.

35. Uso de un radiofármaco según la reivindicación 21, en la fabricación de una composición para visualizar los lugares de deposición de plaquetas en un paciente mediante la obtención de radioimágenes usando un dispositivo de obtención de radioimágenes;

36. Uso de un radiofármaco según la reivindicación 21, en la fabricación de una composición para determinar la deposición de plaquetas en un paciente mediante la obtención de radioimágenes usando un dispositivo de obtención de radioimágenes;

37. Uso de un radiofármaco según la reivindicación 21, en la fabricación de una composición para diagnosticar un trastorno asociado con la deposición de plaquetas en un paciente;

38. Uso de un radiofármaco según la reivindicación 21, en la fabricación de una composición para diagnosticar un trastorno tromboembólico o aterosclerosis en un paciente, que implica generar una radioimagen de al menos una parte del cuerpo de dicho paciente;

39. Uso de un radiofármaco según la reivindicación 21, en la fabricación de una composición para diagnosticar la infección, inflamación o rechazo de un trasplante en un paciente, que implica generar una radioimagen de al menos una parte del cuerpo de dicho paciente;

40. Uso de un radiofármaco según la reivindicación 21, en la fabricación de una composición para detectar nueva vasculatura angiogénica en un paciente, que implica generar una radioimagen de al menos una parte del cuerpo de dicho paciente;

41. Kit para formar un complejo de radiofármaco que comprende los siguientes componentes:

(i) un ligando auxiliar según la reivindicación 1;

(ii) opcionalmente un agente reductor; y

42. Kit para preparar un radiofármaco que comprende:

(a) una cantidad predeterminada de un primer ligando auxiliar, A_{L2}, estéril farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1;

(Q) _{d}.L_{n}-C_{h};

en los que:

Q, d', L_{n} y C_{h} son según se definen en la reivindicación 21.

43. Kit según la reivindicación 42, en el que el resto Q-Ln es según se define en la reivindicación 32.

44. Composición de diagnóstico que comprende una cantidad eficaz para diagnóstico del radiofármaco según la reivindicación 21 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.