ES2211602T3 - Quelantes macrociclicos para productos metalofarmaceuticos. - Google Patents

Quelantes macrociclicos para productos metalofarmaceuticos.

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ES2211602T3 ES00961605T ES00961605T ES2211602T3 ES 2211602 T3 ES2211602 T3 ES 2211602T3 ES 00961605 T ES00961605 T ES 00961605T ES 00961605 T ES00961605 T ES 00961605T ES 2211602 T3 ES2211602 T3 ES 2211602T3
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Abstract

Un compuesto de **fórmulas** y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en las que: R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente en cada caso entre el grupo: alquilo (C1-C10) sustituido con 0-5 R5, alquenilo (C2-C10) sustituido con 0-5 R5 y arilo sustituido con 0-5 R5; R5 se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, alquilo (C1-C10) sustituido con 0-5 R13, alquenilo (C2-C10) sustituido con 0-5 R13, arilo sustituido con 0-5 R13 y heterociclo sustituido con 0-5 R13; X se selecciona entre el grupo: BR6R7, C(=O), SiR6R7, GeR6R7, SnR6R7, NR8, PR9, P(=O)R9, P(=O)OH, P(=S)R9, AsR9 y As(=O)R9; A se selecciona entre el grupo: CH2, NR10 y O; Q1, Q2, y Q3 son independientemente -(CR11R12)n-

Description

Quelantes macrocíclicos para productos metalofarmacéuticos.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a quelantes macrocíclicos nuevos y quelatos metálicos de los mismos, a los procedimientos de preparación de los quelatos y complejos metálicos, y a las composiciones farmacéuticas que comprenden los quelantes macrocíclicos y complejos metálicos. Esta invención se refiere particularmente al uso de los nuevos quelatos metálicos como agentes de contraste en la formación de imágenes por rayos X, formación de imágenes por resonancia magnética (abreviadamente en inglés MRI) y productos radiofarmacéuticos. Esta invención también se refiere a quelantes bifuncionales nuevos (abreviadamente en inglés BFC) para unir isótopos diagnósticos y terapéuticos a las moléculas directoras biológicamente activas tales como proteínas, péptidos, peptidomiméticos y ligandos de receptores no peptídicos. Además los quelantes macrocíclicos son útiles para destoxificación de metales
pesados.
Antecedentes de la invención
Las modalidades de formación de imágenes de médicas, tales como MRI, rayos X, escintigrafía gamma, y barrido de CT, se han vuelto herramientas extremadamente importantes en la diagnosis y tratamiento de diversas dolencias y enfermedades. La formación de imágenes de partes del cuerpo internas se basa en el contraste entre el órgano dirigido a diana y los tejidos circundantes. Los órganos o tejidos dirigidos a diana son visibles mediante el uso de un agente de contraste metalofarmacéutico particular. En diagnósticos de rayos X, el contraste incrementado de órganos internos, tales como el riñón, el tracto urinario, el tracto digestivo, el sistema vascular del corazón, tumor y los así expuestos, se obtiene mediante la administración de un agente de contraste que es sustancialmente radioopaco. En los diagnósticos de protón por MRI convencionales, un aumento de contraste de órganos y tejidos internos se puede obtener mediante la administración de composiciones que contienen especies de metales paramagnéticos, que incrementan la relajación de los protones circundantes. En los diagnósticos por ultrasonidos, un mejor contraste se obtiene mediante la administración de composiciones que tienen impedancias acústicas diferentes a las de la sangre y otros tejidos. En la escintigrafía gamma, un mejor contraste del órgano interno se obtiene mediante la localización específica de un producto radiofarmacéutico.
La unión de los iones metálicos a las biomoléculas tales como anticuerpos, de fragmentos de anticuerpos, de péptidos, de peptidomiméticos y ligandos de receptores no peptídicos conduce a productos farmacéuticos de diagnóstico y metalofarmacéuticos terapéuticos específicos diana. Estos incluyen iones metálicos fluorescentes, radiactivos y paramagnéticos unidos a proteínas que se pueden usar como sondas in vivo en sistemas biológicos e in vitro en sistemas analíticos como radioinmunoensayos. Por ejemplo, la unión de radionúclidos a anticuerpos monoclonales que reconocen antígenos asociados a tumores proporciona radioinmunoconjugados útiles para diagnosis y terapia de cáncer. Los anticuerpos monoclonales se usan como vehículos de radioisótopos deseados para el tumor in vivo.
Los productos radiofarmacéuticos se pueden clasificar en dos clases principales: aquellos cuya biodistribución se determina exclusivamente por medio de sus propiedades químicas y físicas; y aquellos cuya última distribución se determina mediante unión a receptores u otras interacciones biológicas. La última clase a menudo se llama frecuentemente productos radiofarmacéuticos específicos para diana. En general, un producto radiofarmacéutico específico para diana se puede dividir en cuatro partes: una molécula directora, un engarce, un quelante bfuncional (abreviadamente en inglés BFC), y un radionúclido. La molécula directora sirve como un vehículo que lleva el radionúclido al lugar del receptor en el momento deseado. Las moléculas directoras pueden ser macromoléculas tales como anticuerpos; también pueden ser pequeñas biomoléculas (abreviadamente BM) tales como péptidos, de peptidomiméticos y ligandos de receptores no peptídicos. La elección de la biomolécula depende de la enfermedad o estado de enfermedad que va a ser diana. El radionúclido es la fuente de radiación. La selección de radionúclido depende del uso médico propuesto (diagnóstico o terapéutico) del producto radiofarmacéutico. Entre la molécula directora y el radionúclido está el BFC, que se une fuertemente al ion metálico y se une covalentemente a la molécula directora bien directamente o mediante un engarce. La selección de un BFC está ampliamente determinada por la naturaleza y el estado de oxidación del radionúclido metálico. El engarce puede ser una sencilla cadena de hidrocarburo o un polietilenglicol (abreviadamente en inglés PEG) largo; que a menudo se usa para la modificación de la farmacocinética. Algunas veces, un engarce metabolizable se usa para aumentar el aclaramiento de la sangre y reducir la actividad de fondo, por lo tanto mejorando la relación diana-fondo.
El uso de radionúclidos metálicos ofrece muchas oportunidades para diseñar nuevos productos radiofarmacéuticos modificando el entorno de coordinación alrededor del metal con una diversidad de quelantes. La química de coordinación del radionúclido metálico determinará la geometría del quelato metálico y la estabilidad de la solución del producto radiofarmacéutico. Los radionúclidos metálicos diferentes tienen distintas químicas de coordinación, y requieren los BFC con diferentes átomos dadores y marcos conservados de ligandos. Para los productos radiofarmacéuticos "esenciales metálicos", la biodistribución se determina exclusivamente mediante las propiedades físicas del quelato metálico. Para los productos radiofarmacéuticos específicos diana, la "diana metálica" no es del todo inocente debido a que la captación y biodistribución diana estará afectada por el quelato metálico, el engarce y la biomolécula directora. Esto es especialmente verdad para los productos radiofarmacéuticos a base de pequeñas moléculas tales como péptidos, debido al hecho de que en muchos casos el quelato metálico contribuye grandemente al tamaño y peso molecular global. Por lo tanto, el diseño y selección de BFC es muy importante para el desarrollo de un nuevo producto farmacéutico.
El mismo principio usado para los productos metalo-radiofarmacéuticos específicos para diana también se aplica a los agentes de contraste de MRI específicos para diana y agentes de ultrasonidos. A diferencia del producto metalo-radiofarmacéutico específico para diana, donde un exceso de biomolécula no marcada puede competir con el conjugado radiomarcado-BFC-biomolécula y bloquean el ensamblaje del ligando del receptor radiomarcado, MRI y agentes de contraste de ultrasonidos no contienen exceso de conjugado BFC-biomolécula. La saturación de los lugares de recepción maximizará el contraste entre los tejidos enfermos y tejido normal con tal que el uso de una cantidad relativamente grande de complejo metal-BFC biomolécula no produzca efectos secundarios no deseados.
Varios sistemas BFC tales como ácido etilendiaminotetraacético (abreviadamente en inglés EDTA) y ácido dietilentriaminopentaacético (abreviadamente en inglés DPTA), así como sus derivados, se ha descrito que forman quelatos metálicos termodinámicamente estables cuando se unen a proteínas. Sin embargo, la inestabilidad in vivo del radioinmunoconjugado o el quelato en condiciones fisiológicas da como resultado la rotura de estos complejos. Por lo tanto, existe una continua necesidad de nuevos BFC con una estructura de ligando macrocíclica para el radiomarcado de biomoléculas tales como anticuerpos, de fragmentos de anticuerpos, de péptidos, de peptidomiméticos y ligandos de receptores no peptídicos.
Para un producto radiofarmacéutico terapéutico o un agente de contraste de MRI, es especialmente importante mantener el quelato metálico intacto en condiciones fisiológicas, particularmente en presencia de quelantes nativos, tales como transferrina, que tiene una afinidad muy alta para iones metálicos lantánidos metálicos. Esto requiere que el quelante forme un quelato metálico con estabilidad termodinámica e inercia cinética. Los quelantes macrocíclicos con cavidades tridimensionales son de particular interés debido a que forman complejos metálicos con alta estabilidad. A menudo exhiben selectividad para ciertos iones metálicos basándose en el tamaño del metal y la química de coordinación, y capacidad para adoptar una conformación preorganizada en la forma no complejada, que facilita la formación de complejos metálica.
Los macrociclos poliaza se han usado ampliamente como quelantes para una diversidad de metales de transición. El documento WO 94 26275 describe los compuestos del ácido 2-piridilmetilenpoliazamacrociclofosfónico, sus derivados y sus complejos con iones Gd (III), Mn (II), Mn (III) o Fe (III), como agentes de contraste en formación de imágenes de resonancia magnética. Se usan los compuestos tales como N-(2-piridilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, N-(2-piridilmetil)-N',N'',N'''-tris(metilendietilfosfonato)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, N-(2-piridilmetil)-N',N'',N'''-tris(metilendipropilfosfonato)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, N-(2-piridilmetil)-N',N'',N'''-ácido triacético-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, N-(2-piridilmetil)-N',N'',N'''-tris(éster etílico del ácido metilenfosfónico)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano. Los poliaminocarboxilatos macrocíclicos tales como el ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético (abreviadamente en inglés DOTA) y ácido 1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano-1,4,8,11-tetraacético (abreviadamente TETA) se sabe que forman complejos metálicos altamente estables debido a su marco conservado de ligando macrocíclico altamente preorganizado. Sus complejos con Gd se han usado ampliamente como agentes de contraste de MIR. Los agentes incluyen complejos de gadolinio Gd-DOTA (Dotarem™, Guebert/Francia), Gd-HP-DO3A (ProHance™, Bracco/Italia), y Gd -DO3A-butrol (Gadovist™, Schering/Alemania). Estos quelantes macrocíclicos también se han usado como los BFC para el radiomarcado de proteínas y péptidos con diversos radionúclidos de diagnóstico y terapéuticos (tales como ^{111}In y ^{90}Y). En todos aquellos casos, las uniones entre dadores de N del macrociclo son bien puentes de etileno o de propileno.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona quelantes macrocíclicos que pueden formar rápidamente quelantes metálicos altamente estables, que son útiles como productos metalo-radiofarmacéuticos de diagnóstico o terapéuticos, o agentes de contraste de formación de imágenes de resonancia magnética. Los quelantes macrocíclicos también pueden servir como quelantes bifuncionales (abreviadamente en inglés BFC) para unir iones metálicos a grupos biodirectores que incluyen proteínas, péptidos, peptidomiméticos y no péptidos que se unen in vivo a un receptor o enzima que se expresa o se regula positivamente en un sitio o en un estado de enfermedad. Los productos metalofarmacéuticos específicos diana de la presente invención son útiles en la diagnosis de una enfermedad mediante formación de imágenes por resonancia magnética o escintigrafía o en el tratamiento de enfermedades mediante radioterapia sistémica.
Los quelantes macrocíclicos novedosos descritos en esta invención comprenden uno o más enlaces que contienen heteroátomos entre los dadores de N del macrociclo. Esto es significativo porque los heteroátomos también se pueden unir al centro metálico. Los quelantes macrocíclicos se espera que formen complejos estables con iones metálicos divalentes o trivalentes tales como Cu^{2+}, Ga^{3+}, In^{3+}, Y^{3+}, Sm^{3+}, Gd^{3+}, Dy^{3+}, Ho^{3+}, Yb^{3+}, y Lu^{3+}. Debido al efecto macrocíclico, los complejos metálicos son cinéticamente inertes con respecto a la disociación, que es importante para el desarrollo de productos metalofarmacéuticos.
La utilidad de estos nuevos quelantes y sus quelatos metálicos depende de la elección de los brazos quelantes e ion metálico. Por ejemplo, si los grupos sustituyentes en los cuatro átomos de nitrógeno son todos fosfonometilo (CH_{2}PO_{3}H_{2}) o una combinación de grupos carboximetilo y fosfonometilo, se pueden usar los quelatos radiolantánidos como productos radiofarmacéuticos terapéuticos para paliación del dolor óseo o para el tratamiento de metástasis ósea. Si los grupos N-sustituyentes son todos grupos carboximetilo, se pueden usar los correspondientes complejos lantánidos (particularmente gadolinio) como agentes de contraste de MRI. Si los grupos N-sustituyentes son grupos alquilo, los quelantes macrocíclicos pueden formar complejos de coordinación seis con Cu^{2+}, Ga^{3+}, In^{3+}, con cuatro dadores de N en las posiciones ecuatoriales y los dos heteroátomos, tales como oxígenos de fosfinato, en los dos sitios apicales restantes. Tanto los sustituyentes en los heteroátomos como las funcionalidades del ácido carboxílico se pueden usar para la unión de biomoléculas tales como proteínas, péptidos, peptidomiméticos, carbohidratos, ácidos grasos y polinucleótidos. Estos quelantes macrocíclicos también se pueden funcionalizar en los átomos de carbono de la estructura central macrocíclica.
La utilidad de estas moléculas también incluyen (1) uso como quelantes para el tratamiento de intoxicación de metales pesados, (2) uso como quelantes para formar quelatos de metales radiactivos que se pueden usar como la fuente de radiación (cuando se proporcionan los radioisótopos apropiados) en un vehículo o dispositivo de liberación controlada, y (3) uso como agentes terapéuticos por sí mismos para el tratamiento de enfermedades óseas metabólicas tales como osteoporosis, si los grupos sustituyentes en los cuatro átomos de nitrógeno son todos fosfonometilo (CH_{2}PO_{3}H_{2}) o una combinación de grupos carboximetilo y fosfonometilo. Los quelantes marcados con ^{32/33}P son también útiles como productos radiofarmacéuticos terapéuticos para cáncer de huesos ya que los polifosfonatos tienen alta afinidad de unión hacia el hueso.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona quelantes macrocíclicos que pueden formar rápidamente quelatos metálicos altamente estables, que son útiles como productos metalo-radiofarmacéuticos de diagnóstico o terapéuticos, o agentes de contraste de formación imágenes por resonancia magnética. Los quelantes macrocíclicos también pueden servir como quelantes bifuncionales (abreviadamente en inglés BFC) pata unir los iones metálicos a los grupos biodirectores que incluyen proteínas, péptidos, peptidomiméticos y no péptidos que se unen in vivo a un receptor o enzima que se expresa o se regula positivamente en un sitio o estado de enfermedad. Los productos metalofarmacéuticos específicos diana de la presente invención son útiles en la diagnosis de enfermedad mediante formación de imágenes por resonancia magnética o escintigrafía o en el tratamiento de enfermedades mediante radioterapia sistémica.
[1] Una realización de la presente invención es un compuesto de fórmulas (I) o (II):
1
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en las que:
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente en cada caso entre el grupo: alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{5}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{5} y arilo sustituido con 0-5 R^{5};
R^{5} se elige independientemente en cada caso entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, arilo sustituido con 0-5 R^{13} y heterociclo sustituido con 0-5 R^{13};
X se selecciona entre el grupo: BR^{6}R^{7}, C(=O), SiR^{6}R^{7}, GeR^{6}R^{7}, SnR^{6}R^{7}, NR^{8}, PR^{9}, P(=O)R^{9}, P(=O)OH, P(=S)R^{9}, AsR^{9} y As(=O)R^{9};
A se selecciona entre el grupo: CH_{2}, NR^{10} y O;
Q^{1}, Q^{2}, y Q^{3} son independientemente -(CR^{11}R^{12})_{n}-, en el que: n es 2-5;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre el grupo: alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, y arilo sustituido con 0-5 R^{13};
o alternativamente, R^{6} y R^{7} se pueden tomar juntos para formar un puente transanular, dicho puente seleccionado entre el grupo: alquilo (C_{3}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13} y ortoarilo sustituido con 0-3 R^{13};
R^{8} se selecciona entre el grupo: OR^{14}, C(=O)R^{14}, S(=O)_{2}R^{14} y P(=O) (OR^{14});
R^{9} se selecciona entre el grupo: OR^{14}, NR^{15}R^{16} y CH_{2}NR^{15}R^{16};
R^{10}, R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{17}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{17} y arilo sustituido con 0-3 R^{17};
R^{13} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, OH, NHR^{18}, C(=O)R^{18}, OC(=O)R^{18}, OC(=O)OR^{18}, C(=O)OR^{18}, C(=O)NR_{2}^{18}, PO_{3}R_{2}^{18}, SR^{18}, SOR^{18}, SO_{2}R^{18}, NHC(=O)R^{18}, NHC(=O)NHR^{18}, CH_{2}OR^{18}, CH_{3} y NHC(=S)NHR^{18};
R^{14}, R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente entre el grupo: alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, y arilo sustituido con 0-5 R^{13};
o, alternativamente, dos R^{14}o R^{15} y R^{16} se pueden tomar juntos para formar un puente transanular, dicho puente seleccionado entre el grupo: alquilo (C_{3}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13} y ortoarilo sustituido con 0-3 R^{13};
R^{17} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, OH, NHR^{18}, C(=O)R^{18}, OC(=O)R^{18}, OC(=O)OR^{18}, C(=O)OR^{18}, C(=O)NR_{2}^{18}, PO_{3}R_{2}^{18}, SR^{18}, SOR^{18}, SO_{2}R^{18}, NHC(=O)R^{18}, NHC(=O)NHR^{18} y NHC(=S)NHR^{18}; y
R^{18} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo y fenilo.
[2] Otra realización de la presente invención es un compuesto de la realización [1], en el que:
X se selecciona entre el grupo: NR^{8}, PR^{9} y P(=O)R^{9};
A es CH_{2};
R^{8} se selecciona entre: OR^{13}, C(=O)R^{13} y S(=O)_{2}R^{13}; y
R^{9} es CH_{2}NR^{14}R^{15};
[3] Otra realización de la presente invención es un compuesto de la realización [1], en el que:
X es P(=O)OH
A es CH_{2};
Q^{1}, Q^{2}, y Q^{3} son independientemente -(CR^{11}R^{12})_{n}-, en el que: n es 2 ó 3;
R^{8} se selecciona entre: OR^{13}, C(=O)R^{13} y S(=O)_{2}R^{13}; y
R^{9} es CH_{2}NR^{14}R^{15};
R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{5}) sustituido con 0-3 R^{17} y arilo sustituido con 0-1 R^{17};
R^{17} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, OH, NHR^{18}, C(=O)R^{18}, OC(=O)R^{18}, OC(=O)OR^{18}, C(=O)OR^{18}, C(=O)NR_{2}^{18}, PO_{3}R_{2}^{18}, SO_{2}R^{18}, NHC(=O)R^{18}, NHC(=O)NHR^{18} y NHC(=S)NHR^{18}; y
R^{18} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H y alquilo (C_{1}-C_{3}).
[4] Otra realización de la presente invención es un compuesto de la realización [3], en el que:
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente en cada caso CH_{2} - heterociclo sustituido con 0-3 R^{13}; y
R^{13} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, OH, NH_{2}, COOH, PO_{3}H_{2}, CH_{2}OH, CH_{3} y SO_{3}H.
[5] Otra realización de la presente invención son los compuestos de la realización [1] que se seleccionan entre el grupo:
2
3
[6] Otra realización de la presente invención es un producto radiofarmacéutico de fórmulas (III) o (IV):
4
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en las que:
M se selecciona entre el grupo: ^{64}Cu, ^{67}Cu, ^{67}Ga, ^{68}Ga, ^{99m}Tc, ^{111}In, ^{90}Y, ^{149}Pr, ^{153}Sm, ^{159}Gd, ^{166}Ho, ^{169}Yb, ^{177}Lu, ^{186}Re y ^{188}Re;
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente en cada caso entre el grupo: alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{5}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{5} y arilo sustituido con 0-5 R^{5};
R^{5} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, arilo sustituido con 0-5 R^{13}y heterociclo sustituido con 0-5 R^{13};
X se selecciona entre el grupo: BR^{6}R^{7}, C(=O), SiR^{6}R^{7}, GeR^{6}R^{7}, SnR^{6}R^{7}, NR^{8}, PR^{9}, P(=O)R^{9}, P(=O)OH, P(=S)R^{9}, AsR^{9} y As(=O)R^{9};
A se selecciona entre el grupo: CH_{2}, NR^{10} y O;
Q^{1}, Q^{2}, y Q^{3} son independientemente -(CR^{11}R^{12})_{n}-, en el que: n es 2-5;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre el grupo: alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, y arilo sustituido con 0-5 R^{13};
o alternativamente, R^{6} y R^{7} se pueden tomar juntos para formar un puente transanular, dicho puente seleccionado entre el grupo: alquilo (C_{3}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13} y ortoarilo sustituido con 0-3 R^{13};
R^{8} se selecciona entre el grupo: OR^{14}, C(=O)R^{14}, S(=O)_{2}R^{14} y P(=O) (OR^{14});
R^{9} se selecciona entre el grupo: OR^{14}, NR^{15}R^{16} y CH_{2}NR^{15}R^{16};
R^{10}, R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{17}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{17} y arilo sustituido con 0-3 R^{17};
R^{13} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, OH, NHR^{18}, C(=O)R^{18}, OC(=O)R^{18}, OC(=O)OR^{18}, C(=O)OR^{18}, C(=O)NR_{2}^{18}, PO_{3}R_{2}^{18}, SR^{18}, SOR^{18}, SO_{2}R^{18}, NHC(=O)R^{18}, NHC(=O)NHR^{18}, CH_{2}OR^{18}, CH_{3} y NHC(=S)NHR^{18};
R^{14}, R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente entre el grupo: alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, y arilo sustituido con 0-5 R^{13};
o, alternativamente, dos R^{14}o R^{15} y R^{16} se pueden tomar juntos para formar un puente transanular, dicho puente seleccionado entre el grupo: alquilo (C_{3}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13} y ortoarilo sustituido con 0-3 R^{13};
R^{17} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, OH, NHR^{18}, C(=O)R^{18}, OC(=O)R^{18}, OC(=O)OR^{18}, C(=O)OR^{18}, C(=O)NR_{2}^{18}, PO_{3}R_{2}^{18}, SR^{18}, SOR^{18}, SO_{2}R^{18}, NHC(=O)R^{18}, NHC(=O)NHR^{18} y NHC(=S)NHR^{18};
R^{18} se selecciona en cada caso entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo y fenilo.
[7] Otra realización de la presente invención es un producto radiofarmacéutico de la realización [6], en el que:
X se selecciona entre el grupo: NR^{8}, PR^{9} y P(=O)R^{9};
A es CH_{2};
R^{8} se selecciona entre el grupo: OR^{13}, C(=O)R^{13} y S(=O)_{2}R^{13}; y
R^{9} es CH_{2}NR^{14}R^{15};
[8] Otra realización de la presente invención es un producto radiofarmacéutico de la realización [6], en el que:
X es P(=O)OH;
A es CH_{2};
Q^{1}, Q^{2}, y Q^{3} son independientemente -(CR^{11}R^{12})_{n}-, en el que: n es 2 ó 3;
R^{8} se selecciona entre: OR^{13}, C(=O)R^{13} y S(=O)_{2}R^{13}; y
R^{9} es CH_{2}NR^{14}R^{15};
R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{5}) sustituido con 0-3 R^{17} y arilo sustituido con 0-1 R^{17};
R^{17} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, OH, NHR^{18}, C(=O)R^{18}, OC(=O)R^{18}, OC(=O)OR^{18}, C(=O)OR^{18}, C(=O)NR_{2}^{18}, PO_{3}R_{2}^{18}, SO_{2}R^{18}, NHC(=O)R^{18}, NHC(=O)NHR^{18} y NHC(=S)NHR^{18}; y
R^{18} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H y alquilo (C_{1}-C_{3}).
[9] Otra realización de la presente invención es un producto radiofarmacéutico de la realización [8], en el que:
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente en cada caso CH_{2}-heterociclo sustituido con 0-3 R^{13}; y
R^{13} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, OH, NH_{2}, COOH, PO_{3}H_{2}, CH_{2}OH, CH_{3} y SO_{3}H.
[10] Otra realización de la presente invención es un producto radiofarmacéutico de fórmula:
5
en la que:
M se selecciona entre el grupo: ^{64}Cu, ^{67}Cu, ^{67}Ga, ^{68}Ga, ^{99m}Tc, ^{111}In, ^{90}Y, ^{149}Pr, ^{153}Sm, ^{159}Gd, ^{166}Ho, ^{169}Yb, ^{177}Lu, ^{186}Re y ^{188}Re;
[11] Otra realización de la presente invención es un producto radiofarmacéutico de fórmula:
6
en la que:
M se selecciona entre el grupo: ^{64}Cu, ^{67}Cu, ^{67}Ga, ^{68}Ga, ^{99m}Tc, ^{111}In, ^{90}Y, ^{149}Pr, ^{153}Sm, ^{159}Gd, ^{166}Ho, ^{169}Yb, ^{177}Lu, ^{186}Re y ^{188}Re;
[12] Otra realización de la presente invención es un agente de contraste de MRI de fórmulas (V) o (VI):
7
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en las que:
M es un ion metálico paramagnético de número atómico seleccionado entre el grupo: 21-29, 42-44 y 58-70;
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente en cada caso entre el grupo: alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{5}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{5} y arilo sustituido con 0-5 R^{5};
R^{5} se elige independientemente en cada caso entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, arilo sustituido con 0-5 R^{13}y heterociclo sustituido con 0-5 R^{13};
X se selecciona entre el grupo: BR^{6}R^{7}, C(=O), SiR^{6}R^{7}, GeR^{6}R^{7}, SnR^{6}R^{7}, NR^{8}, PR^{9}, P(=O)R^{9}, P(=O)OH, P(=S)R^{9}, AsR^{9} y As(=O)R^{9};
A se selecciona entre el grupo: CH_{2}, NR^{10} y O;
Q^{1}, Q^{2}, y Q^{3} son independientemente -(CR^{11}R^{12})_{n}-, en el que: n es 2-5;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre el grupo: alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, y arilo sustituido con 0-5 R^{13};
o alternativamente, R^{6} y R^{7} se pueden tomar juntos para formar un puente transanular, dicho puente seleccionado entre el grupo: alquilo (C_{3}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13} y ortoarilo sustituido con 0-3 R^{13};
R^{8} se selecciona entre el grupo: OR^{14}, C(=O)R^{14}, S(=O)_{2}R^{14} y P(=O) (OR^{14});
R^{9} se selecciona entre el grupo: OR^{14}, NR^{15}R^{16} y CH_{2}NR^{15}R^{16};
R^{10}, R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{17}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{17} y arilo sustituido con 0-3 R^{17};
R^{13} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, OH, NHR^{18}, C(=O)R^{18}, OC(=O)R^{18}, OC(=O)OR^{18}, C(=O)OR^{18}, C(=O)NR_{2}^{18}, PO_{3}R_{2}^{18}, SR^{18}, SOR^{18}, SO_{2}R^{18}, NHC(=O)R^{18}, NHC(=O)NHR^{18}, CH_{2}OR^{18}, CH_{3} y NHC(=S)NHR^{18};
R^{14}, R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente entre el grupo: alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, y arilo sustituido con 0-5 R^{13};
o, alternativamente, dos R^{14}o R^{15} y R^{16} se pueden tomar juntos para formar un puente transanular, dicho puente seleccionado entre el grupo: alquilo (C_{3}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13} y ortoarilo sustituido con 0-3 R^{13};
R^{17} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, OH, NHR^{18}, C(=O)R^{18}, OC(=O)R^{18}, OC(=O)OR^{18}, C(=O)OR^{18}, C(=O)NR_{2}^{18}, PO_{3}R_{2}^{18}, SR^{18}, SOR^{18}, SO_{2}R^{18}, NHC(=O)R^{18}, NHC(=O)NHR^{18} y NHC(=S)NHR^{18}; y
R^{18} se selecciona en cada caso entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo y fenilo.
[13] Otra realización de la presente invención es un agente de contraste de MRI de la realización [12] en el que:
X se selecciona entre el grupo: NR^{8}, PR^{9} y P(=O)R^{9};
A es CH_{2};
R^{8} se selecciona entre el grupo: OR^{13}, C(=O)R^{13} y S(=O)_{2}R^{13}; y
R^{9} es CH_{2}NR^{14}R^{15};
[14] Otra realización de la presente invención es un agente de contraste de MRI de la realización [12] en el que:
X es P(=O)OH
A es CH_{2};
Q^{1}, Q^{2}, y Q^{3} son independientemente -(CR^{11}R^{12})_{n}-, en el que: n es 2 ó 3;
R^{8} se selecciona entre: OR^{13}, C(=O)R^{13} y S(=O)_{2}R^{13}; y
R^{9} es CH_{2}NR^{14}R^{15};
R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente entre el grupo: H,alquilo (C_{1}-C_{5}) sustituido con 0-3 R^{17} y arilo sustituido con 0-1 R^{17};
R^{17} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, OH, NHR^{18}, C(=O)R^{18}, OC(=O)R^{18}, OC(=O)OR^{18}, C(=O)OR^{18}, C(=O)NR_{2}^{18}, PO_{3}R_{2}^{18}, SO_{2}R^{18}, NHC(=O)R^{18}, NHC(=O)NHR^{18} y NHC(=S)NHR^{18}; y
R^{18} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H y alquilo (C_{1}-C_{3}).
[15] Otra realización de la presente invención es un agente de contraste de MRI de la realización [14] en el que:
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente en cada caso CH_{2} - heterociclo sustituido con 0-3 R^{13}; y
R^{13} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, OH, NH_{2}, COOH, PO_{3}H_{2}, CH_{2}OH, CH_{3} y SO_{3}H.
[16] Otra realización de la presente invención es un agente de contraste de MRI de fórmula:
8
en la que:
M es un ion metálico paramagnético de número atómico seleccionado entre el grupo: 21-29, 42-44 y 58-70.
[17] Otra realización de la presente invención es un agente de contraste de MRI de fórmula:
9
en la que:
M es un ion metálico paramagnético de número atómico seleccionado entre el grupo: 21-29, 42-44 y 58-70.
[18] Otra realización de la presente invención es un conjugado de fórmula:
C_{h}-L_{n}-W,
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
en la que:
C_{h} es un quelante de fórmula (VII) u (VIII):
10
en la que:
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente en cada caso entre el grupo: alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{5}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{5} y arilo sustituido con 0-5 R^{5};
R^{5} se elige independientemente en cada caso entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, arilo sustituido con 0-5 R^{13}y heterociclo sustituido con 0-5 R^{13};
X se selecciona entre el grupo: BR^{6}R^{7}, C(=O), SiR^{6}R^{7}, GeR^{6}R^{7}, SnR^{6}R^{7}, NR^{8}, PR^{9}, P(=O)R^{9}, P(=O)OH, P(=S)R^{9}, AsR^{9} y As(=O)R^{9};
A se selecciona entre el grupo: CH_{2}, NR^{10} y O;
Q^{1}, Q^{2}, y Q^{3} son independientemente -(CR^{11}R^{12})_{n}-, en el que: n es 2-5;
\newpage
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre el grupo: alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, y arilo sustituido con 0-5 R^{13};
o alternativamente R^{6} y R^{7} se pueden tomar juntos para formar un puente transanular, dicho puente seleccionado entre el grupo: alquilo (C_{3}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13} y ortoarilo sustituido con 0-3 R^{13};
R^{8} se selecciona entre el grupo: OR^{14}, C(=O)R^{14}, S(=O)_{2}R^{14} y P(=O) (OR^{14});
R^{9} se selecciona entre el grupo: OR^{14}, NR^{15}R^{16} y CH_{2}NR^{15}R^{16};
R^{10}, R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{17}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{17} y arilo sustituido con 0-3 R^{17};
R^{13} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, OH, NHR^{18}, C(=O)R^{18}, OC(=O)R^{18}, OC(=O)OR^{18}, C(=O)OR^{18}, C(=O)NR_{2}^{18}, PO_{3}R_{2}^{18}, SR^{18}, SOR^{18}, SO_{2}R^{18}, NHC(=O)R^{18}, NHC(=O)NHR^{18}, CH_{2}OR^{18}, CH_{3}, NHC(=S)NHR^{18} y un enlace a L_{n};
R^{14}, R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente entre el grupo: alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, y arilo sustituido con 0-5 R^{13};
o, alternativamente, dos R^{14}o R^{15} y R^{16} se pueden tomar juntos para formar un puente transanular, dicho puente seleccionado entre el grupo: alquilo (C_{3}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13} y ortoarilo sustituido con 0-3 R^{13};
R^{17} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, OH, NHR^{18}, C(=O)R^{18}, OC(=O)R^{18}, OC(=O)OR^{18}, C(=O)OR^{18}, C(=O)NR_{2}^{18}, PO_{3}R_{2}^{18}, SR^{18}, SOR^{18}, SO_{2}R^{18}, NHC(=O)R^{18}, NHC(=O)NHR^{18} y NHC(=S)NHR^{18} y un enlace a L_{n};
R^{18} se selecciona en cada caso entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo y fenilo y un enlace a L_{n};
L_{n} es un grupo de unión de fórmula:
L^{1}-[Y^{1} (CR^{19}R^{20})_{f} (Z^{1})_{f''}Y^{2}]_{f'}-L^{2},
en la que:
L^{1} es -[(CH_{2})_{g}Z^{1}]_{g'}-(CR^{19}R^{20})_{g''}-;
L^{2} es -(CR^{19}R^{20})_{g''}-[Z^{1} (CH_{2})_{g}]_{g'}-
g es independientemente 0-10;
g' es independientemente 0-1;
g'' es independientemente 0-10;
f es independientemente 0-10;
f' es independientemente 0-10;
f'' es independientemente 0-1;
Y^{1} e Y^{2}, en cada caso, se seleccionan independientemente entre el grupo: un enlace, O, NR^{20}, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR^{20}, S, SO, SO_{2}, NHC(=O), (NH)_{2}C(=O) y (NH)_{2}C=S;
R^{19} y R^{20} se seleccionan independientemente entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{21} y alcarilo en el que el arilo está sustituido con 0-5 R^{21};
R^{21} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: NHR^{22}, C(=O)R^{22}, OC(=O)R^{22}, OC(=O)OR^{22}, C(=O)OR^{22}, C(=O)NR_{2}^{22}, -CN, SR^{22}, SOR^{22}, SO_{2}R^{22}, NHC(=O)R^{22}, NHC(=O)NHR^{22}, NHC(=S)NHR^{22} y un enlace a W;
R^{22} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo, fenilo y un enlace a W; y
W es una molécula biológicamente activa seleccionada entre el grupo: ligandos de receptores IIb/IIIa, péptidos de unión a fibrina, péptidos de unión a leucocitos, péptidos quimiotácticos, análogos de somatostatina, péptidos de unión a selectina, antagonistas de receptores de vitronectina e inhibidores de tirosinaquinasa.
[19] Otra realización de la presente invención es un conjugado de la realización [18], en el que:
X se selecciona entre el grupo: NR^{8}, PR^{9} y P(=O)R^{9};
A es CH_{2};
R^{8} se selecciona entre el grupo: OR^{13}, C(=O)R^{13} y S(=O)_{2}R^{13};
R^{9} es CH_{2}NR^{14}R^{15};
g es independientemente 0-5;
g'' es independientemente 0-5;
f es independientemente 0-5;
f' es independientemente 0-5;
Y^{1} e Y^{2}, en cada caso, se seleccionan independientemente entre el grupo: un enlace, O, NR^{20}, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, SO, SO_{2}, NHC(=O), (NH)_{2}C(=O) y (NH)_{2}C=S;
R^{21} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: NHR^{22}, C(=O)R^{22}, OC(=O)R^{22}, OC(=O)OR^{22}, C(=O)OR^{22}, C(=O)NR_{2}^{22}, SO_{2}R^{22}, NHC(=O)R^{22}, NHC(=O)NHR^{22}, NHC(=S)NHR^{22} y un enlace a W;
[20] Otra realización de la presente invención es un conjugado de la realización [18], en el que:
X es P(=O)OH;
A es CH_{2};
Q^{1}, Q^{2}, y Q^{3} son independientemente -(CR^{11}R^{12})_{n}-, en el que: n es 2-3;
R^{8} se selecciona entre el grupo: OR^{13}, C(=O)R^{13} y S(=O)_{2}R^{13};
R^{9} es CH_{2}NR^{14}R^{15};
R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{5}) sustituido con 0-3 R^{17} y arilo sustituido con 0-1 R^{17};
R^{17} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, OH, NHR^{18}, C(=O)R^{18}, OC(=O)R^{18}, OC(=O)OR^{18}, C(=O)OR^{18}, C(=O)NR_{2}^{18}, PO_{3}R_{2}^{18}, SO_{2}R^{18}, NHC(=O)R^{18}, NHC(=O)NHR^{18} y NHC(=S)NHR^{18}; y
R^{18} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H y alquilo (C_{1}-C_{3}),
g es independientemente 0-5;
g'' es independientemente 0-5;
f es independientemente 0-5;
f' es independientemente 0-5;
Y^{1} e Y^{2}, en cada caso, se seleccionan independientemente entre el grupo: un enlace, O, NR^{20}, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, SO, SO_{2}, NHC(=O), (NH)_{2}C(=O) y (NH)_{2}C=S; y
R^{21} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: NHR^{22}, C(=O)R^{22}, OC(=O)R^{22}, OC(=O)OR^{22}, C(=O)OR^{22}, C(=O)NR_{2}^{22}, SO_{2}R^{22}, NHC(=O)R^{22}, NHC(=O)NHR^{22}, NHC(=S)NHR^{22} y un enlace a W;
[21] Otra realización de la presente invención es un conjugado de la realización [19], en el que:
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente en cada caso CH_{2} - heterociclo sustituido con 0-3 R^{13}; y
R^{13} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, OH, NH_{2}, COOH, PO_{3}H_{2}, CH_{2}OH, CH_{3} y SO_{3}H.
[22] Otra realización de la presente invención es un conjugado de la realización [21] en el que:
C_{h} se selecciona entre el grupo:
11
12
[23] Otra realización de la presente invención es un producto radiofarmacéutico de fórmula:
M-C_{h}-L_{n}-W,
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
en la que:
M se selecciona entre el grupo: ^{64}Cu, ^{67}Cu, ^{67}Ga, ^{68}Ga, ^{99m}Tc, ^{111}In, ^{90}Y, ^{149}Pr, ^{153}Sm, ^{159}Gd, ^{166}Ho, ^{169}Yb, ^{177}Lu, ^{186}Re y ^{188}Re;
C_{h} es un quelante de fórmula (IX) o (X):
13
en la que:
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente en cada caso entre el grupo: alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{5}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{5} y arilo sustituido con 0-5 R^{5};
R^{5} se elige independientemente en cada caso entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, arilo sustituido con 0-5 R^{13}y heterociclo sustituido con 0-5 R^{13};
X se selecciona entre el grupo: BR^{6}R^{7}, C(=O), SiR^{6}R^{7}, GeR^{6}R^{7}, SnR^{6}R^{7}, NR^{8}, PR^{9}, P(=O)R^{9}, P(=O)OH, P(=S)R^{9}, AsR^{9} y As(=O)R^{9};
A se selecciona entre el grupo: CH_{2}, NR^{10} y O;
Q^{1}, Q^{2}, y Q^{3} son independientemente -(CR^{11}R^{12})_{n}-, en el que n: es 2-5;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre el grupo: alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, y arilo sustituido con 0-5 R^{13};
o alternativamente, R^{6} y R^{7} se pueden tomar juntos para formar un puente transanular, dicho puente seleccionado entre el grupo: alquilo (C_{3}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13} y ortoarilo sustituido con 0-3 R^{13};
R^{8} se selecciona entre el grupo: OR^{14}, C(=O)R^{14}, S(=O)_{2}R^{14} y P(=O) (OR^{14});
R^{9} se selecciona entre el grupo: OR^{14}, NR^{15}R^{16} y CH_{2}NR^{15}R^{16};
R^{10}, R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{17}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{17} y arilo sustituido con 0-3 R^{17};
R^{13} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, OH, NHR^{18}, C(=O)R^{18}, OC(=O)R^{18}, OC(=O)OR^{18}, C(=O)OR^{18}, C(=O)NR_{2}^{18}, PO_{3}R_{2}^{18}, SR^{18}, SOR^{18}, SO_{2}R^{18}, NHC(=O)R^{18}, NHC(=O)NHR^{18}, CH_{2}OR^{18}, CH_{3}, NHC(=S)NHR^{18} y un enlace a L_{n};
R^{14}, R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente entre el grupo: alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, y arilo sustituido con 0-5 R^{13};
o, alternativamente, dos R^{14}o R^{15} y R^{16} se pueden tomar juntos para formar un puente transanular, dicho puente seleccionado entre el grupo: alquilo (C_{3}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13} y ortoarilo sustituido con 0-3 R^{13};
R^{17} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, OH, NHR^{18}, C(=O)R^{18}, OC(=O)R^{18}, OC(=O)OR^{18}, C(=O)OR^{18}, C(=O)NR_{2}^{18}, PO_{3}R_{2}^{18}, SR^{18}, SOR^{18}, SO_{2}R^{18}, NHC(=O)R^{18}, NHC(=O)NHR^{18} y NHC(=S)NHR^{18} y un enlace a L_{n};
R^{18} se selecciona en cada caso entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo y fenilo y un enlace a L_{n}:
L_{n} es un grupo de unión de fórmula:
L^{1}-[Y^{1} (CR^{19}R^{20})_{f} (Z^{1})_{f''}Y^{2}]_{f'}-L^{2},
en el que:
L^{1} es -[(CH_{2})_{g}Z^{1}]_{g'}-(CR^{19}R^{20})_{g''}-;
L^{2} es -(CR^{19}R^{20})_{g''}-[Z^{1} (CH_{2})_{g}]_{g'}-
g es independientemente 0-10;
g' es independientemente 0-1;
g'' es independientemente 0-10;
f es independientemente 0-10;
f' es independientemente 0-10;
f'' es independientemente 0-1;
Y^{1} e Y^{2}, en cada caso, se seleccionan independientemente entre el grupo: un enlace, O, NR^{20}, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR^{20}, S, SO, SO_{2}, NHC(=O), (NH)_{2}C(=O) y (NH)_{2}C=S;
R^{19} y R^{20} se seleccionan independientemente en cada caso entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{21} y alcarilo en el que el arilo está sustituido con 0-5 R^{21};
R^{21} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: NHR^{22}, C(=O)R^{22}, OC(=O)R^{22}, OC(=O)OR^{22}, C(=O)OR^{22}, C(=O)NR_{2}^{22}, -CN, SR^{22}, SOR^{22}, SO_{2}R^{22}, NHC(=O)R^{22}, NHC(=O)NHR^{22}, NHC(=S)NHR^{22} y un enlace a W;
R^{22} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo, fenilo y un enlace a W; y
W es una molécula biológicamente activa seleccionada entre el grupo: ligandos de receptores IIb/IIIa, péptidos de unión a fibrina, péptidos de unión a leucocitos, péptidos quimiotácticos, análogos de somatostatina, péptidos de unión a selectina, antagonistas de receptores de vitronectina e inhibidores de tirosinaquinasa.
[24] Otra realización de la presente invención es un conjugado de la realización [23], en el que:
X se selecciona entre el grupo: NR^{8}, PR^{9}, P(=O)R^{9} y P(=OS)R^{9};
A es CH_{2};
R^{8} se selecciona entre el grupo: OR^{13}, C(=O)R^{13} y S(=O)_{2}R^{13};
R^{9} es CH_{2}NR^{14}R^{15};
g es independientemente 0-5;
g'' es independientemente 0-5;
f es independientemente 0-5;
f' es independientemente 0-5;
Y^{1} e Y^{2}, en cada caso, se seleccionan independientemente entre el grupo: un enlace, O, NR^{20}, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, SO, SO_{2}, NHC(=O), (NH)_{2}C(=O) y (NH)_{2}C=S; y
R^{21} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: NHR^{22}, C(=O)R^{22}, OC(=O)R^{22}, OC(=O)OR^{22}, C(=O)OR^{22}, C(=O)NR_{2}^{22}, SO_{2}R^{22}, NHC(=O)R^{22}, NHC(=O)NHR^{22}, NHC(=S)NHR^{22} y un enlace a W.
[25] Otra realización de la presente invención es un conjugado de la realización [23], en el que:
X es P(=O)OH;
A es CH_{2};
Q^{1}, Q^{2}, y Q^{3} son independientemente -(CR^{11}R^{12})_{n}-, en el que n es 2-3;
R^{8} se selecciona entre el grupo: OR^{13}, C(=O)R^{13} y S(=O)_{2}R^{13};
R^{9} es CH_{2}NR^{14}R^{15};
R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{5}) sustituido con 0-3 R^{17} y arilo sustituido con 0-1 R^{17};
R^{17} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, OH, NHR^{18}, C(=O)R^{18}, OC(=O)R^{18}, OC(=O)OR^{18}, C(=O)OR^{18}, C(=O)NR_{2}^{18}, PO_{3}R_{2}^{18}, SO_{2}R^{18}, NHC(=O)R^{18}, NHC(=O)NHR^{18} y NHC(=S)NHR^{18}; y
R^{18} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H y alquilo (C_{1}-C_{3}),
g es independientemente 0-5;
g'' es independientemente 0-5;
f es independientemente 0-5;
f' es independientemente 0-5;
Y^{1} e Y^{2}, en cada caso, se seleccionan independientemente entre el grupo: un enlace, O, NR^{20}, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, SO, SO_{2}, NHC(=O), (NH)_{2}C(=O) y (NH)_{2}C=S; y
R^{21} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: NHR^{22}, C(=O)R^{22}, OC(=O)R^{22}, OC(=O)OR^{22}, C(=O)OR^{22}, C(=O)NR_{2}^{22}, SO_{2}R^{22}, NHC(=O)R^{22}, NHC(=O)NHR^{22}, NHC(=S)NHR^{22} y un enlace a W;
[26] Otra realización de la presente invención es un conjugado de la realización [25], en el que:
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente en cada caso entre el grupo: H, CH_{2}COOH, CH_{2}PO_{3}H_{2} y CH_{2}-heterociclo sustituido con 0-3 R^{13}; y
R^{13} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, OH, NH_{2}, COOH, PO_{3}H_{2}, CH_{2}OH, CH_{3} y SO_{3}H.
[27] Otra realización de la presente invención es un conjugado de la realización [26] en el que:
C_{h} se selecciona entre el grupo:
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[28] Otra realización de la presente invención es un producto radiofarmacéutico de fórmula:
M-C_{h}-L_{n}-W,
y la sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que:
M es un ion metálico paramagnético de número atómico seleccionado entre el grupo: 21-29, 42-44 y 58-70;
C_{h} es un quelante de fórmula (XI) o (XII):
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en la que:
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente en cada caso entre el grupo: alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{5}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{5} y arilo sustituido con 0-5 R^{5};
R^{5} se elige independientemente en cada caso entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, arilo sustituido con 0-5 R^{13}y heterociclo sustituido con 0-5 R^{13};
X se selecciona entre el grupo: BR^{6}R^{7}, C(=O), SiR^{6}R^{7}, GeR^{6}R^{7}, SnR^{6}R^{7}, NR^{8}, PR^{9}, P(=O)R^{9}, P(=O)OH, P(=S)R^{9}, AsR^{9} y As(=O)R^{9};
A se selecciona entre el grupo: CH_{2}, NR^{10} y O;
Q^{1}, Q^{2}, y Q^{3} son independientemente -(CR^{11}R^{12})_{n}-, en el que: n es 2-5;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre el grupo: alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, y arilo sustituido con 0-5 R^{13};
o alternativamente R^{6} y R^{7} se pueden tomar juntos para formar un puente transanular, dicho puente seleccionado entre el grupo: alquilo (C_{3}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13} y ortoarilo sustituido con 0-3 R^{13};
R^{8} se selecciona entre el grupo: OR^{14}, C(=O)R^{14}, S(=O)_{2}R^{14} y P(=O) (OR^{14});
R^{9} se selecciona entre el grupo: OR^{14}, NR^{15}R^{16} y CH_{2}NR^{15}R^{16};
R^{10}, R^{11} y R^{12} se seleccionan entre el grupo: H, alquilo (C_{1} - C_{10}) sustituido con 0-5 R^{17}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{17} y arilo sustituido con 0-3 R^{17};
R^{13} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, OH, NHR^{18}, C(=O)R^{18}, OC(=O)R^{18}, OC(=O)OR^{18}, C(=O)OR^{18}, C(=O)NR_{2}^{18}, PO_{3}R_{2}^{18}, SR^{18}, SOR^{18}, SO_{2}R^{18}, NHC(=O)R^{18}, NHC(=O)NHR^{18}, CH_{2}OR^{18}, CH_{3}, NHC(=S)NHR^{18} y un enlace a L_{n};
R^{14}, R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente entre el grupo: alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, y arilo sustituido con 0-5 R^{13};
o, alternativamente, dos R^{14}o R^{15} y R^{16} se pueden tomar juntos para formar un puente transanular, dicho puente seleccionado entre el grupo: alquilo (C_{3}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13} y ortoarilo sustituido con 0-3 R^{13};
R^{17} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, OH, NHR^{18}, C(=O)R^{18}, OC(=O)R^{18}, OC(=O)OR^{18}, C(=O)OR^{18}, C(=O)NR_{2}^{18}, PO_{3}R_{2}^{18}, SR^{18}, SOR^{18}, SO_{2}R^{18}, NHC(=O)R^{18}, NHC(=O)NHR^{18} y NHC(=S)NHR^{18} y un enlace a L_{n};
R^{18} se selecciona en cada caso entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo y fenilo y un enlace a L_{n};
L_{n} es un grupo de unión de fórmula:
L^{1}-[Y^{1} (CR^{19}R^{20})_{f} (Z^{1})_{f''}Y^{2}]_{f'}-L^{2},
en el que:
L^{1} es -[(CH_{2})_{g}Z^{1}]_{g'}-(CR^{19}R^{20})_{g''}-;
L^{2} es -(CR^{19}R^{20})_{g''}-[Z^{1} (CH_{2})_{g}]_{g'}-
g es independientemente 0-10;
g' es independientemente 0-1;
g'' es independientemente 0-10;
f es independientemente 0-10;
f' es independientemente 0-10;
f'' es independientemente 0-1;
Y^{1} e Y^{2}, en cada caso, se seleccionan independientemente entre el grupo: un enlace, O, NR^{20}, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR^{20}, S, SO, SO_{2}, NHC(=O), (NH)_{2}C(=O) y (NH)_{2}C=S;
R^{19} y R^{20} se seleccionan independientemente en cada caso entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{21} y alcarilo en el que el arilo está sustituido con 0-5 R^{21};
R^{21} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: NHR^{22}, C(=O)R^{22}, OC(=O)R^{22}, OC(=O)OR^{22}, C(=O)OR^{22}, C(=O)NR_{2}^{22}, -CN, SR^{22}, SOR^{22}, SO_{2}R^{22}, NHC(=O)R^{22}, NHC(=O)NHR^{22}, NHC(=S)NHR^{22} y un enlace a W;
R^{22} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo, fenilo y un enlace a W; y
W es una molécula biológicamente activa seleccionada entre el grupo: ligandos de receptores IIb/IIIa, péptidos de unión a fibrina, péptidos de unión a leucocitos, péptidos quimiotácticos, análogos de somatostatina, péptidos de unión a selectina, antagonistas de receptores de vitronectina e inhibidores de tirosinaquinasa.
[29] Otra realización de la presente invención es un conjugado de la realización [28], en el que:
X se selecciona entre el grupo: NR^{8}, PR^{9} y P(=O)R^{9};
A es CH_{2};
R^{8} se selecciona entre el grupo: OR^{13}, C(=O)R^{13} y S(=O)_{2}R^{13};
R^{9} es CH_{2}NR^{14}R^{15};
g es independientemente 0-5;
g'' es independientemente 0-5;
f es independientemente 0-5;
f' es independientemente 0-5;
Y^{1} e Y^{2}, en cada caso, se seleccionan independientemente entre el grupo: un enlace, O, NR^{20}, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, SO, SO_{2}, NHC(=O), (NH)_{2}C(=O) y (NH)_{2}C=S; y
R^{21} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: NHR^{22}, C(=O)R^{22}, OC(=O)R^{22}, OC(=O)OR^{22}, C(=O)OR^{22}, C(=O)NR_{2}^{22}, SO_{2}R^{22}, NHC(=O)R^{22}, NHC(=O)NHR^{22}, NHC(=S)NHR^{22} y un enlace a W;
[30] Otra realización de la presente invención es un conjugado de la realización [28], en el que:
X es P(=O)OH;
A es CH_{2};
Q^{1}, Q^{2}, y Q^{3} son independientemente -(CR^{11}R^{12})_{n}-, en el que: n es 2-3;
R^{8} se selecciona entre el grupo: OR^{13}, C(=O)R^{13} y S(=O)_{2}R^{13}; y
R^{9} es CH_{2}NR^{14}R^{15};
R^{11} y R^{12} se seleccionan entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{5}) sustituido con 0-3 R^{17} y arilo sustituido con 0-1 R^{17};
R^{17} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, OH, NHR^{18}, C(=O)R^{18}, OC(=O)R^{18}, OC(=O)OR^{18}, C(=O)OR^{18}, C(=O)NR_{2}^{18}, PO_{3}R_{2}^{18}, SO_{2}R^{18}, NHC(=O)R^{18}, NHC(=O)NHR^{18} y NHC(=S)NHR^{1}; y
R^{18} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H y alquilo (C_{1}-C_{3}),
g es independientemente 0-5;
g'' es independientemente 0-5;
f es independientemente 0-5;
f' es independientemente 0-5;
Y^{1} e Y^{2}, en cada caso, se seleccionan independientemente entre el grupo: un enlace, O, NR^{20}, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, SO, SO_{2}, NHC(=O), (NH)_{2}C(=O) y (NH)_{2}C=S; y
R^{21} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: NHR^{22}, C(=O)R^{22}, OC(=O)R^{22}, OC(=O)OR^{22}, C(=O)OR^{22}, C(=O)NR_{2}^{22}, SO_{2}R^{22}, NHC(=O)R^{22}, NHC(=O)NHR^{22}, NHC(=S)NHR^{22} y un enlace a W;
[31] Otra realización de la presente invención es un conjugado de la realización [29], en el que:
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente en cada caso CH_{2} - heterociclo sustituido con 0-3 R^{13}; y
R^{13} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, OH, NH_{2}, COOH, PO_{3}H_{2}, CH_{2}OH, CH_{3} y SO_{3}H.
[32] Otra realización de la presente invención es un conjugado de la realización [31] en el que:
C_{h} se selecciona entre el grupo:
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Definiciones
Los compuestos descritos en este documento pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Se sabe bien en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tal como mediante la resolución de las formas racémicas o mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activas. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N, y los similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en este documento, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y se pueden aislar en forma de una mezcla de isómeros o como formas isómeras separadas. Se proponen todas las formas quirales, diastereoisómeras, racémicas y todas las formas geométricas isómeras de una estructura, salvo que se indique específicamente la estereoquímica o forma isómera específica. Todos los procedimientos usados para preparar los compuestos de la presente invención e intermedios formados en ella se consideran que son parte de la presente invención.
El término "sustituido", como se usa en este documento, significa que uno cualquiera o más de los hidrógenos del átomo designado está reemplazado con una selección entre el grupo indicado, con tal que no se exceda la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución de cómo resultado un compuesto estable. Cuando un sustitutente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan dos hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en los restos aromáticos. Cuando se dice que un sistema de anillo (por ejemplo, carbocíclico o heterocíclico) está sustituido con un grupo carbonilo o un doble enlace, se quiere decir que el grupo carbonilo o doble enlace es parte (por ejemplo, en el interior) del anillo.
La presente invención propone incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero números másicos diferentes. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C14.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R^{9}) se presenta más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada caso es independiente de su definición en cada otro caso. Así por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-2 R^{9}, entonces dicho grupo puede opcionalmente estar sustituido con hasta dos grupos R^{9} y R^{9} en cada caso se selecciona independientemente entre la definición de R^{9}. También, se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables solamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cuza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede estar unido a cualquier átomo en el anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo mediante el que dicho sustituyente se une al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente puede estar unido mediante cualquier átomo en dicho sustituyente. Las combinaciones de los sustituyentes y/o variables solamente se permiten si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Como se usa en este documento, "alquilo" pretende incluir grupos hidrocarburos alifáticos saturados tanto de cadena lineal como ramificada que tienen los números de átomos especificados. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo,i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo y s-pentilo. "Haloalquilo" pretende incluir grupos hidrocarburos alifáticos saturados tanto de cadena lineal como ramificada que tienen el número de átomos especificado, sustituidos uno 1 o más halógenos (por ejemplo, -C_{v}F_{w} en el que v = 1 a 3 y w = 1 a (2v + 1)). Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo. "Alcoxi" representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido mediante un puente de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi y s-pentoxi. "Cicloalquilo" propone incluir grupos de anillos saturados tales como ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. "Alquenilo" pretende incluir cadenas de hidrocarburos de una configuración bien lineal o ramificada y uno o más enlaces carbono-carbono no saturados que se pueden presentar en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como etenilo y propenilo. "Alquinilo" pretende incluir cadenas de hidrocarburos de una configuración bien lineal o ramificada y uno o más triples enlaces carbono-carbono que se pueden presentar en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como etinilo y propinilo.
"Halo" o "halógeno" como se usa en este documento se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo; y "contraion" se usa para representar una especie pequeña, cargada negativamente tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato.
Como se usa en este documento, "carbociclo" o "resto carbocíclico" pretende significar cualquier monocíclico o bicíclico de 3- a 7- eslabones o bicíclico o tricíclico de 7- a 13 eslabones, cualquier de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, o aromático. Los ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclnonano, [4.4.0]biciclodecano, [2.2,2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo y tetrahidronaftilo.
Como se usa en este documento el término "heterociclo" o "sistema heterocíclico" pretende significar un anillo monocíclico o bicíclico estable de 5- a 7- eslabones o heterocíclico bicíclico de 7- a 10- eslabones que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático), y que consta de átomos de carbono y entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el que los anillos heterocíclicos anteriormente mencionados están condensados con un anillo de benceno. Los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados. El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de lugar a una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en este documento pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Un nitrógeno en el heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no estén adyacentes uno al otro. Se prefiere que el número total de átomos de carbonos de S y O en el heterociclo no sea más de 1. Como se usa en este documento, el término "sistema heterocíclico aromático" o "heteroarilo" pretende significar un anillo aromático monocíclico o bicíclico estable de 5- a 7- eslabones o bicíclico heterocíclico de 7- a 10- eslabones que consta de átomos de carbono y entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no sea mayor que 1.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benziosoaxzolilo, benzisotiazolilo, benzimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro [2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. Los heterociclos preferidos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, indolilo, imidazolilo, indolilo, benzimidazolilo, 1H-indazolilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, oxindoilo, benzoxazolinilo e isatinoílo. También incluidos son anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
El término "aminoácido" como se usa en este documento significa un compuesto orgánico que contiene tanto un grupo amino básico como un grupo carboxilo ácido. Se incluyen en este término los aminoácidos naturales (por ejemplo, los aminoácidos L), aminoácidos modificados e inusuales (por ejemplo, aminoácidos D), así como aminoácidos que se sabe que existen biológicamente en forma libre o combinada pero usualmente no existen en las proteínas. Se incluyen en este término los aminoácidos modificados e inusuales, tales como los descritos en, por ejemplo, Roberts y Velaccio (1983) The Peptides, 5: 342-429. Los aminoácidos que existen en las proteínas naturales incluyen pero no se limitan a, alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, serina, treonina, tirosina, triptófano, prolina y valina. Los aminoácidos no proteínicos naturales incluyen, pero no se limitan a, ácido arginosuccínico, citrulina, ácido cisteino sulfínico, 3,4-dihidroxifenilalanina, homocisteína, homoserina, ornitina, 3-monoyodotirosina, 3,5-diyodotirosina, 3,5,5'-triyodotironina y 3,3'5,5'-tetrayodotironina. Los aminoácidos modificados o inusuales que se pueden usar para practicar la invención incluyen, pero no se limitan a, aminoácidos D, hidroxilisina, 4-hidroxiprolina, un aminoácido N-Cbz protegido, ácido 2,4-diaminobutírico, homoarginina, norleucina, ácido N-metilaminobutírico, naftilalanina, fenilglicina, \beta-fenilprolina, terc-leucina, 4-aminociclohexilalanina, N-metilnorleucina, 3,4-deshidroprolina, N,N-dimetilaminoglicina, N-metilaminoglicina, ácido 4-aminopiperadina-4-carboxílico, ácido 6-aminocaproico, ácido trans-4-(aminometil)ciclohexanocarboxílico, ácido 2-, 3-, y 4-(aminometil)benzoico, ácido 1-aminociclopentanocarboxílico, ácido 1-aminociclopropanocarboxílico y ácido 2-bencil-5-aminopentanoico.
El término "péptido" como se usa en este documento significa un compuesto lineal que consta de dos o más aminoácidos (como se ha definido en este documento) que están unidos mediante un enlace peptídico. Un "péptido" como se usa en la invención actualmente reivindicada pretende designar un resto con un peso molecular inferior a 10.000 daltons, preferiblemente inferior a 5.000 Daltons, y más preferiblemente inferior a 2.500 Daltons. El término "péptido" también incluye compuestos que contienen tanto componentes péptidicos como no peptídicos, tales como restos pseudopetídicos o peptidomiméticos u otros componente no aminoácido. Dicho compuesto conteniendo componentes tanto peptídicos como no peptídicos también se pueden denominar "análogo de péptido".
Un "pseudopéptido" o "peptidomimético" es un compuesto que imita la estructura de un resto aminoácido o un péptido, por ejemplo, usando grupos de unión diferentes a los enlaces amida entre el mimético de péptido y un resto aminoácido (enlaces pseudopeptídicos) y/o usando sustituyentes no aminoácido y/o un resto aminoácido modificado. Un "resto pseudopeptídico" significa la porción de un pseudopéptido o peptidomimético que está presente en un péptido.
El término "enlace peptídico" significa un enlace amida covalente formado por la pérdida de una molécula de agua entre el grupo carboxilo de un aminoácido y el grupo amino de un segundo aminoácido.
El término "enlaces pseudopeptídicos" incluye isósteros unidos a péptidos que se pueden usar en lugar de o como sustitutos para el enlace normal amida. Estos enlaces sustitutos o "equivalente" de amida se forman a partir de combinaciones de átomos no encontrados normalmente en péptidos o proteínas que imitan los requerimientos espaciales del enlace amida y que deben estabilizar la molécula frente a la degradación enzimática.
El término "no péptido" se refiere a un compuesto que comprende preferiblemente menos de tres enlaces amida en el compuesto del núcleo de la estructura central o preferiblemente menos de tres aminoácidos o miméticos de aminoácidos.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en este documento para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico razonable, adecuados para uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesiva, u otro problema o complicación, proporcionado una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en este documento "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto precursor se modifica elaborando sales de ácidos o de base de los mismos. Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de restos básicos tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales convencionales no tóxicas o las sales de amonio cuaternario o el compuesto precursor formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo dichas sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico e isetiónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido mediante procedimientos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido adecuada en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª edición, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418.
Ya que se sabe que los profármacos potencian numerosas cualidades deseables de los productos farmacéuticos (por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, fabricación) los compuestos de la presente invención se pueden distribuir en forma de profármacos. De este modo, la presente invención propone cubrir los profármacos de los compuestos reivindicados actualmente, los procedimientos de distribución de los mismos y las composiciones que contienen los mismos. "Profármacos" pretende incluir cualquier vehículo unido covalentemente que libera un fármaco precursor activo de la presente invención in vivo cuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de la presente invención se preparan mediante la modificación de los grupos funcionales presentes en el compuesto de manera que las modificaciones se escinden, bien en manipulación rutinaria o in vivo, al compuesto precursor. Los profármacos incluyen los compuestos de la presente invención en los que un grupo hidroxi, amino, o sulfhidrilo se une a cualquier grupo que, cuando el profármaco de la presente invención se administra a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre, o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de los profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina en os compuestos de la presente invención.
"Compuesto estable" y "estructura estable" indican un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz.
La esfera de coordinación de los radionúclidos incluye todos los ligandos o grupos unidos al radionúclido. Para que un radionúclido de metal de transición, M, sea estable típicamente tiene un número de coordinación (número de átomos dadores) que comprende un número entero mayor o igual que 4 y menor o igual que 9; es decir hay entre 4 y 9 átomos unidos al metal y se dice que tiene una esfera de coordinación completa. El número de coordinación requerido para un complejo radionúclido estable se determina mediante la identidad del radionúclido, su estado de oxidación, y el tipo de átomos dadores. Si el quelante no proporciona todos los átomos necesarios para estabilizar el radionúclido metálico completando su esfera de coordinación, la esfera de coordinación se completa mediante átomos dadores de otros ligandos, denominados auxiliares o coligandos, que también pueden ser terminales o quelantes.
Los adyuvantes de liofilización útiles en la preparación de kits de diagnóstico útiles para la preparación de los productos radiofarmacéuticos incluyen, pero no se limitan a, manitol, lactosa, sorbitol, dextrano, Ficoll y polivinilpirrolidiona (abreviadamente en inglés PVP).
Los adyuvantes de estabilización útiles en la preparación de los productos radiofarmacéuticos y en los kits de diagnóstico útiles para la preparación de dichos productos radiofarmacéuticos incluyen pero no se limitan a ácido ascórbico, cisteína, monotioglicerol, bisulfito sódico, metabisulfito sódico, ácido gentísico e inositol.
Los adyuvantes de solubilización útiles en la preparación de los productos radiofarmacéuticos y en los kits de diagnóstico útiles para la preparación de dichos productos radiofarmacéuticos incluyen pero no se limitan a etanol, glicerina, polietilenglicol, propilenglicol, monooleato de polioxietilen sorbitán, monooleato de sorbitán, polisorbatos, copolímeros de bloque de poli(oxietileno)poli(oxipropileno)poli(oxietileno) (plurónicos) y lecitina. Los adyuvantes solubilizantes preferidos son polietilenglicol y Plurónicos.
Los bacteriostáticos útiles en la preparación de productos radiofarmacéuticos y en los kits de diagnóstico útiles para la preparación de dichos productos radiofarmacéuticos incluyen pero no se limitan a alcohol bencílico, cloruro de benzalconio, clorobutanol y metil, propil o butilparabeno.
Síntesis de macrociclos nuevos Quelantes macrocíclicos con puentes de ácido fosfínico
Los ácidos organofosfínicos son derivados orgánicos de ácido fosfínico (H_{2}PO_{2}H) en el que uno o ambos de los átomos de hidrógeno en los átomos de fósforo se reemplazan con grupos orgánicos. En general, los enlaces P-C son muy estables a la hidrólisis, oxidación y descomposición térmica. Se sabe que el ácido fosfínico experimenta reacciones de Mannich con aminas primarias o secundarias en presencia de paraformaldehído en exceso en condiciones ácidas fuertes (Maier, L. y Smith, M. J. Phosphorus and Sulfur, 1980, 8, 67-72; Varga, T. R. Synyhetic Communication, 1997, 27, 2899-2903). En la presente invención, el ácido fosfínico se hace reaccionar con una diamina secundaria en presencia de formaldehído para formar un quelante macrocíclico nuevo que contiene dos puentes de ácido fosfínico. Por ejemplo, TETA (PO)_{2} se preparó mediante la reacción de ácido fosfínico con un equivalente de ácido etilendiamino-N,N'-diacético (abreviadamente en inglés EDDA) en presencia de paraformaldehído en exceso en HCl 6 N a 105-110ºC (esquema I). Para una ciclación exitosa, se prefiere una dilución alta.
Esquema I
Reacción de Mannich de ácido fosfínico con diamina secundaria y formaldehído
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Esquema II
Reacción de Mannich de Bis(hidroximetil)fosfina con diamina secundaria
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Quelantes macrocíclicos que contienen dos puentes fosfina-P o fosfina-Oxo
Se sabe que las hidroximetilfosfinas experimentan las reacciones de Mannich con aminas primarias y secundarias (Märkl, V. G., y col. Tetrahedron Letters, 1980, 21, 1409-1412). Las reacciones de Mannich se han revisado ampliamente (Tramotini, M. y Angiolini, L. Tetrahedron, 1990, 1791-1823; Tramotini, M, SYNTHESIS, 1976, 703-775). Recientemente, se describieron las reacciones de Mannich de una etapa de hidroximetilfosfinas con una diversidad de aminas, aminoácidos y péptidos (Katti, K. V. y col, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1658-1664). En la presente invención la reacción de Mannich (Esquema II) de bis (hidroximetil)fosfina con un equivalente de una amina secundaria a pH 3-5 se usa para producir nuevos quelantes macrocíclicos que contienen dos puentes que contienen fosfina. La oxidación de los átomos de fosfina (III) de estos quelantes macrocíclicos darán como resultado la formación de nuevos quelantes macrocíclicos que contienen dos puentes fosfina-oxo. Los quelantes macrocíclicos que contienen dos puentes fosfina-oxo conectados medinate un engarce (Esquema II) son de particular interés porque el engarce entre los dos átomos P puede forzar al macrociclo tetraaza a adoptar una conformación preorganizada para la quelación metálica, que potenciará la estabilidad termodinámica e inercia cinética de sus complejos metálicos lantánidos. El engarce puede también tener un grupo bifuncional útil para la unión de biomoléculas. De este modo, son útiles como BFC para el radiomarcado de biomoléculas tales como anticuerpos, péptidos, peptidomiméticos y ligandos de receptores peptídicos.
Alternativamente, estos quelantes macrocíclicos se pueden preparar a partir de un intermedio bicíclico (Esquema III), derivado de la reacción de una diamina con derivados de glioxal (Argese, M., y col., patente de Estados Unidos Nº 5.880.281 (1999). La condensación de bis (hidroximetil)fosfina o bis (hidroximetilarsina) con el intermedio bicíclico dará como resultado la formación de un compuesto tetracíclico con la formula general mostrada en el esquema III. La oxidación e hidrólisis del intermedio tetracíclico produce el correspondiente macrociclo de tetraaza, que reacciona fácilmente con haluro de alquilo (particularmente bromuro de alquilo) en presencia de un exceso de base tal como trieltilamina para proporcionar el macrociclo de tetraaza alquilado. Los dos sustituyentes en los puentes fosfina-oxo se pueden conectar mediante un engarce alquilo o arilo (esquema II). El engarce puede contener uno o más grupos funcionales útiles par ala unión de biomoléculas.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema III
Rutas alternativas para la síntesis de quelantes macrocíclicos con dos puentes que contienen heteroátomos
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Esquema IV
Síntesis de macrociclos derivatizados con hidroxiamina
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Quelantes macrocíclicos derivatizados con hidroxiamina
Los quelantes macrocíclicos que contienen el resto hidroxiamina son de interés debido a que la hidroxiamina-O puede formar enlaces estables con diversos heteroátomos tales como B, Si, Ge, Sn y P. La síntesis de estos quelantes macrocíclicos implica diversas reacciones por etapas (esquema IV). Primero, la hidroxiamina protegida con O-bencilo reacciona con un aldehído o dicetona para formar la base de Schiff, que se puede reducir fácilmente para proporcionar una bis-hidroxiamina protegida con O-bencilo. La bis-hidroxiamina reacciona con bromoacetato de t-butilo en presencia de una base tal como trietilamina para producir el éster t-butílico del ácido tilendi(benciloxamina)-N,N-diacético. La desprotección de los grupos O-bencilo se logra mediante hidrogenación catalítica para proporcionar ácido etilendi(hidroxiamina)-N,N-diacético, que reacciona con, pero no se limita a organoborato sustituido, dicloruro de organoestaño, dicloruro de organogermilo, tiofosforodicloruro o fosforodicloruro para producir el quelante macrocíclico en forma de su éster t-butilílico. La hidrólisis ácida del éster t-butilílico produce el quelante macrocíclico en su forma ácida. Los dos sustituyentes en los heteroátomos pueden contener uno o más grupos funcionales útiles para la unión de biomoléculas.
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Esquema V
Síntesis de macrociclos derivatizados con hidrazina
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Macrociclos derivatizados con hidrazina
La síntesis de los quelantes macrocíclicos que contienen el resto hidrazina también implican diversas reacciones por etapas (Esquema V). Primero, la hidrazina protegida con Boc reacciona con un dialdehído para formar la hidrazona. La reducción de la hidrazona (Wu, P. L y col., SYNTHESIS, 1995, 435 - 438; y las referencias citadas en ese documento) para proporcionar la bishidrazina protegida con Boc, que reacciona con bromoacetato t-butilo para producir el éster t-butílico del ácido N,N'-diaminoetilendiamina-N,N'-diacético. La desprotección del grupo Boc se logra usando bien TFA anhidro (ácido trifluoroacético) o una mezcla 50:50 de TFA y diclorometano para proporcionar ácido N,N'-diaminoetilendiamino-N,N'-diacético, que reacciona con, pero no se limita a dicloruro de organoestaño sustituido, dicloruro de organogermilo, dicloruro de carbonilo, fosfodicloruro o tiofosforodicloruro para producir el quelante macrocíclico en forma de su tetraéster t-butilílico. La hidrólisis ácida del tetraéster t-butilílico produce el quelante macrocíclico en su forma ácida. La ventaja de los puentes que contienen hidrazina es que los sustituyentes (grupos R^{9}) se pueden usar para la unión de biomoléculas.
Alternativamente, la síntesis de quelantes macrocíclicos que contienen los restos hidrazina se pueden lograr según el esquema VI, que implica la formación de una hidrazona cíclica, la reducción de los dobles enlaces de hidrazona (Wu, P. L y col., SYNTHESIS, 1995, 435-438; y las referencias contenidas en ese documento), seguido de la reacción con bromoacetato de t-butilo, y la hidrólisis de los grupos ésteres t-butílicos. Los quelantes macrocíclicos con los dos heteroátomos formadores de puentes conectados mediante un engarce (R^{5}-R^{5}, R^{5}-R^{6}, R^{6}-R^{6}) son de especial interés debido a que el engarce puede forzar el macrociclo de tetraaza para que se preorganice altamente para la quelación metálica. El engarce también puede contener un grupo bifuncional útil para la unión de biomoléculas.
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Esquema VI
Ruta alternativa para la síntesis de macrociclos derivatizados con hidrazina
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Quelantes macrocíclicos con un puente que contiene un heteroátomo
La reacción de Mannich es la condensación de un compuesto que tiene átomos de hidrógeno activos (el sustrato) con formaldehído y una amina:
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Las estructuras de los productos dependen de la naturaleza de los sustratos ya que el resto amina es el mismo que se indica en el esquema VII. Los sustratos incluyen pero no se limitan a ácido fosfínico, bis (hidroximetil) fosfina, bis (hidroximetil) arsina, amida, sulfonamida, o heterociclo que contiene N. Las reacciones de Mannich se han revisado ampliamente (Tramotini, M. y Angiolini, L., Tetrahedron, 1990, 1791-1823; Tramotini, M. SYNTHESIS, 1976, 703-775).
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Esquema VII
Síntesis de quelantes macrocíclicos con un puente de heteroátomos
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El esquema VII muestra la síntesis de quelantes con un puente que contiene heteroátomos. El intermedio clave contiene dos átomos de N de amina secundaria. La síntesis del intermedio clave se puede lograr según el esquema VIII. Como otras aminas secundarias, la tetraamina N,N,N,N sustituida se espera que experimente reacciones de Mannich con diversos sustratos (Esquema VIII).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema VIII
Síntesis de ácido 1,4,7,10-tetraazadecano-1,4,7,10-tetraacético (o su forma éster)
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Los quelantes macrocíclicos que contienen un heteroátomo de silicio también se pueden sintetizar también según el esquema IX. Primero, se prepara 1,1'-(1,2-etanodiil)bis[4,5-dihidro-1H]imidazolina, preparada mediante la reacción de trietilentetraamina con dimetilacetal en DMF (Athey, P. y Kimble, K. L. Documento WO 95/14726). Esta se hace reaccionar con bis (clorometil)silano sustituido en presencia de carbonato potásico para proporcionar el intermedio ciclado, que se puede hidrolizar fácilmente en condiciones básicas para producir la tetraamina macrocíclica. La tetraamina macrocíclica reacciona con 4 equivalentes de acetato de t-butilo en presencia de una base tal como trietilamina. La hidrólisis del tetraéster de t-butilo produce el quelante macrocíclico en su forma de ácido libre. Los sustituyentes (grupos R^{5} y R^{6}) en el heteroátomo de silicio puede contener los restos funcionales para la unión de biomoléculas. Uno de los cuatro brazos de acetato también se puede usar para la unión de biomoléculas. De este modo, estos quelantes macrocíclicos son útiles como BFC para el radiomarcado de biomoléculas.
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Esquema IX
Síntesis de quelantes macrocíclicos 1,4,7,10-tetraaza con un puente de heteroátomo de silicio 
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Esquema X
Síntesis de macrocidos 1,4,7,10-tetraaza
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Alternativamente, los quelantes macrocíclicos se pueden sintetizar a partir de un intermedio tricíciclico (Esquemas X y XI), preparado a partir de la reacción de una tetraamina con derivados de glicoxal (Weisman, G. R. y col. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 335-338; Kolinski, R. A., y col. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 2217-2220; Argese, M., y col., Patente de Estados Unidos Nº 5.880.281 (1999)). La reacción de los sustratos de Mannich, que incluyen pero no se limitan a ácido fosfínico, bis (hidroximetil) fosfina, bis (hidroximetil) arsina, amida, sulfonamida, o heterociclo que contiene N, con el intermedio tricíclico da como resultado la formación de una diversidad de compuestos tetracíclicos. La oxidación e hidrólisis de los compuestos tetracíclicos produce los correspondientes macrociclos tetraaza, que reaccionan fácilmente con haluro de alquilo (particularmente bromuro de alquilo) en presencia de un exceso de base tal como trietilamina para proporcionar los macrociclos tetraaza alquilados. Los dos sustituyentes en los puentes fosfina-oxo se pueden conectar mediante un engarce alquilo o arilo (esquema II). El engarce puede contener uno o más grupos funcionales útiles para la unión de biomoléculas.
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Esquema XI
Ruta alternativa para la síntesis de quelantes macrocíclicos con un puente que contiene heteroátomos
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Quelantes macrocíclicos que contienen un resto hidroxiamina
El esquema XII muestra la síntesis de ejemplos de quelantes macrocíclicos que contienen el resto hidroxiamina. Primero, la hidroxiamina O-protegida reacciona con dialdehído para formar la correspondiente base de Schiff. La base de Schiff se puede reducir fácilmente para proporcionar la bis-hidroxiamina O-bencilo protegida en presencia de una base tal como Et_{3}N para producir el tetraéster de t-butilo de 1,10-bis(benzoxi-1,4,7,10-tetraazadecano-ácido 1,4,7,10-tetraacético. La desprotección del grupo O-bencilo se logra mediante hidrogenación catalítica para proporcionar 1,10-dihidroxi-1,4,7,10-tetraazadecano-ácido 1,4,7,10-tetraacético, que puede reaccionar con el borato orgánico sustituido, dicloruro de organoestaño, dicloruro de organogermilo, o fosforodicloruro para producir el quelante macrocíclico en forma de su éster t-butílico. La hidrólisis del tetraéster t-butílico produce el quelante macrocíclico en su forma ácida. Los sustituyentes (grupos R^{5}, R^{6} y R^{8}) en el heteroátomo del puente puede contener los grupos bifuncionales para la unión de biomoléculas. Uno de los cuatro brazos de acetato también se puede usar para la unión de biomoléculas. De este modo, estos quelantes macrocíclicos son útiles como BFC para el radiomarcado de biomoléculas.
Esquema XII
Síntesis de quelantes macrocíclicos derivatizados con hidroxamina
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Esquema XIII
Síntesis de quelantes macrocíclicos derivatizados con hidrazina
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Quelantes macrocíclicos que contienen un resto de hidrazina
El esquema XIII muestra la síntesis de los ejemplos de quelantes macrocíclicos que contienen restos hidrazina. Primero, la hidrazina BOC protegida reacciona con dialdehído para formar la correspondiente hidrazona. La reducción de hidrazona (Shing y col., Inorg. Chem. 1994, 33, 736-741; Shing y col., Nucl. Med. Biol. 1995, 22, 849-857) proporciona la bis-hidrazina Boc protegida, que reacciona con bromoacetato de etilo en presencia de una base tal como Et_{3}N para producir el éster tetraetílico de 1,10-bis (Boc-amino)-1,4,7,10-tetraazadecano-ácido 1,4,7,10-tetraacético. La desprotección del grupo Boc se logra usando una mezcla de TFA y diclorometano para proporcionar el éster tetraetílico de 1,10-diamina-1,4,7, 10-tetraazadecano-ácido 1,4,7,10-tetraacético, que puede reaccionar con el dicloruro de carbonilo sustituido, dicloruro de organoestaño, dicloruro de organogermilo o fosforodicloruro para producir el quelante macrocíclico en forma de su éster tetraetílico. La hidrólisis del tetraéster produce el quelante macrocíclico en su forma ácida. Los sustituyentes (grupos R^{5}, R^{6} y R^{8}) en el heteroátomo del puente puede contener los grupos bifuncionales para la unión de biomoléculas. Uno de los cuatro brazos de acetatos también se puede usar para la unión de biomoléculas. De este modo, estos quelantes macrocíclicos son útiles como BFC para el radiomarcado de biomoléculas.
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Esquema XIV
Una ruta alternativa de síntesis de quelantes macrocíclicos derivatizados con hidrazina
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Alternativamente, la síntesis de quelantes macrocíclicos que contienen un resto hidrazina también se pueden lograr según el esquema XIV, que implica la formación de una hidrazona cíclica, seguida de la reducción de hidrazona (Shing y col., Inorg. Chem. 1994, 33, 736-741; Shing y col., Nucl. Med. Biol. 1995, 22, 849-857), reacción con haluro de alquilo, particularmente bromuro, en presencia de una base e hidrólisis de los grupos de ésteres t-butílicos.
Los compuestos farmacéuticos biodirigidos de la presente invención tienen las fórmulas, (W)_{d}-L_{n}(C_{h}-X), y (W)_{d}-L_{n}(C_{h}-X^{1})_{d}, en la que W representa un péptido, polipéptido, peptidomimético o no péptido que se une a un receptor o enzima expresada o regulada positivamente en la vasculatura de los tumores angiogénicos, d es 1-10, L_{n} representa un grupo de unión opcional, C_{h} representa un quelante metálico novedoso de la presente invención, d' es 1-100, X representa un radioisótopo y X^{1}representa un ion metálico paramagnético.
Los productos farmacéuticos de la presente invención se pueden sintetizar mediante diversos métodos. Un método implica la síntesis del resto péptido, polipéptido, peptidomimético o no péptido diana, W, y unión directa de uno o más restos, W, a uno o más quelantes metálicos, C_{h}. Otro método implica la unión de uno o más restos W al grupo de unión, L_{n}, que después se une a uno o más quelantes metálicos, C_{h}. Otro método, útil en la síntesis de productos farmacéuticos en los que d es 1, implica la síntesis del resto W-L_{n}, juntos, mediante la incorporación del grupo que lleva L_{n} en la síntesis del péptido, polipéptido, peptidomimético o no péptido. El resto resultante, W-L_{n}, después se une a uno o más quelantes metálicos C_{h}. Otro método implica la síntesis de un péptido, polipéptido, peptidomimético o no péptido, W, que lleva un fragmento del grupo de unión, L_{n}, uno o más de los que se unen después al resto del grupo de unión y después a uno o más quelantes metálicos, C_{h}.
Los péptidos, polipéptidos, peptidomiméticos y no péptidos, W, que opcionalmente llevan un grupo de unión, L_{n}, o un fragmento del grupo de unión, se puede sintetizar usando los procedimientos de síntesis habituales conocidos por los expertos en la técnica. Los procedimientos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los procedimientos descritos más adelante.
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Generalmente los péptidos, polipéptidos y peptidomiméticos se alargan mediante la desprotección de la amina alfa del residuo terminal C y acoplando el siguiente aminoácido protegido adecuadamente mediante una unión peptídica que usa los procedimientos descritos. Este procedimiento de desprotección y acoplamiento se repite hasta que se obtiene la secuencia deseada. Este acoplamiento se puede realizar con los aminoácidos constituyentes de una manera progresiva, o condensación de fragmentos (dos o varios aminoácidos), o combinación de ambos procedimientos, o mediante la síntesis de péptidos en fase sólida según el procedimiento descrito originalmente por Merrifield, J. Am. Chem. Soc., 85., 2149-2154 (1963).
Los péptidos, polipéptidos y peptidomiméticos también se pueden sintetizar usando equipo sintetizador automático. Además de lo anteriormente descrito, los procedimientos para la síntesis de los péptidos, polipéptidos y peptidomiméticos se describen en el documento de "Solid Phase Peptide Synthesis", segunda edición, Pierce Chemical Co., Rockford, IL (1984); Gross, Meienhofer, Udenfriend, Eds., “The Peptides: Análisis, Synthesis, Biology”, Vol. 1, 2, 3, 5 y 9, Academia Press, Nueva York, (1980-1987); Bodanszky, "Peptide Chemistry: A Practical Textbook", Springer-Verlag, Nueva York (1988); y Bodanszky y col., "The Practice of Peptide Synthesis" Springer-Verlag, Nueva York (1984).
El acoplamiento entre dos derivados de aminoácidos, un aminoácido y un péptido, polipéptido o peptidomimético, dos fragmentos de péptidos, polipéptidos o peptidomiméticos, o la ciclación de un péptido, polipéptido o peptidomimético se pueden llevar a cabo usando procedimientos de acoplamiento habituales tales como el procedimiento de la azida, procedimiento del anhídrido mixto de ácido carbónico (cloroformiato de isobutilo), procedimiento de la carbodiimida (diciclohexilcarbodiimida, disopropilcarbodiimida, o carbodiimidas hidrosolubles), procedimiento del éster activo (éster p-nitrofenílico, éster imido N-hidrosuccínico ), procedimiento del reactivo de K de Woodward, procedimiento del carbonildiimidazol, reactivos de fósforo tal como BOP-C1, o procedimiento de oxidación-reducción. Algunos de estos procedimientos (especialmente la carbodiimida) se pueden potenciar mediante la adición de 1-hidroxibenzotriazol. Estas reacciones de acoplamiento se pueden realizar bien en solución (fase líquida) o fase sólida.
Los grupos funcionales de los aminoácidos o miméticos de aminoácidos constituyentes se deben proteger durante las reacciones de acoplamiento para evitar las uniones no deseadas que se forman. Los grupos protectores que se pueden usar se enumeran en el documento de Green, "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Nueva York (1981) y “The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology”, Vol. 3, Academia Press, Nueva York (1981).
El grupo carboxilo alfa del resto C-terminal se protege habitualmente mediante un éster que se puede escindir para dar el grupo carboxílico. Estos grupos protectores incluyen: 1) ésteres alquílicos tales como de metilo y t-butilo, 2) ésteres arílicos tales como de bencilo y de bencilo sustituido, o 3) ésteres que se pueden escindir mediante tratamiento con una base suave o medios reductores suaves tales como ésteres de tricloroetilo y de fenacilo. En caso de fase sólida, el aminoácido C-terminal se une a un vehículo insoluble (habitualmente poliestireno). Estos vehículos insolubles contienen un grupo que reaccionará con el grupo carboxilo para formar un enlace que es estable para las condiciones de alargamiento pero se escinde más tarde. Los ejemplos de los cuales son: resina de oxima (DeGrado y Kaiser (1980) J. Org. Chem. 45, 1295 - 1300) resina de cloro o bromoetilo, resina de hidroximetilo, y resina de aminometilo. Muchas de estas resinas están comercialmente disponibles con el aminoácido C-terminal deseado ya incorporado.
El grupo amino alfa de cada aminoácido se debe proteger. Se puede usar cualquier grupo protector conocido en la técnica. Los ejemplos de éstos son: 1) tipos acilo tales como formilo, trifluoroacetilo, ftalilo, y p-toluensulfonilo; 2) tipos de carbamatos aromáticos tales como benciloxicarbonilo (abreviadamente en inglés (Cbz) y benciloxicarbonilos sustituidos, 1-(p-bifenil)-1-metiletoxicarbonilo, y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (abreviadamente en inglés Fmoc); 3) tipos de carbamatos alifáticos tales como terc-butiloxicarbonilo (abreviadamente en inglés Boc), etoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, y aliloxicarbonilo; 4) tipos de carbamatos alquílicos cíclicos tales como ciclopentiloxicarbonilo y adamantiloxicarbonilo; 5) tipos alquílicos tales como trifenilmetilo y bencilo; 6) trialquilsilano tal como trimetilsilano; y 7) tipos que contienen tiol tales como feniltiocarbonilo y ditianosuccinoílo. El grupo protector amino alfa preferido es bien Boc o Fmoc. Muchos derivados de aminoácidos o de miméticos de aminoácidos protegidos adecuadamente para la síntesis de péptidos están comercialmente disponibles.
El grupo protector de amimo alfa se escinde antes del acoplamiento del siguiente aminoácido. Cuando se usa el grupo Boc, los procedimientos elegidos son ácido trifluoroacético, puro o en diclorometano, o HCl en dioxano. Después la sal de amonio resultante se neutraliza bien antes del acoplamiento o in situ con soluciones básicas tales como tampones acuosos, o aminas terciarias en diclorometano o dimetilformamida. Cuando se usa el grupo Fmoc, los reactivos elegidos son piperidina o piperidinas sustituidas en dimetilformamida, pero se puede usar cualquier amina secundaria o soluciones básicas acuosas. La desprotección se lleva a cabo a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente.
Cualquiera de los aminoácidos o miméticos de aminoácidos que llevan funcionalidades de cadenas secundarias se deben proteger durante la preparación del péptido usando cualquiera de los grupos anteriormente identificados. Los expertos en la técnica apreciarán que la selección y uso de los grupos protectores apropiados para estas cadenas secundarias dependerá del aminoácido o mimético de aminoácido y de la presencia de otros grupos protectores en el péptido, polipéptido o peptidomimético. La selección de dicho grupo protector es importante porque no se debe eliminar durante la desprotección y acoplamiento del grupo amino alfa.
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Por ejemplo, cuando se elige Boc para la protección de la amina alfa son aceptables los siguientes grupos protectores: restos p-toluensulfonilo (tosilo) y nitro para arginina; benciloxicarbonilo, benciloxicarbonilos sustituidos, tosilo o triifluoroacetilo para lisina; ésteres benzílicos o alquílicos tales como ciclopentilo para ácidos glutámico y aspártico; éteres bencílicos para serina y treonina; éteres bencílicos, éteres bencílicos sustituidos o 2-bromobenciloxicarbonilo para tirosina; p-metilbencilo, p-metoxibencilo, acetamidometilo, bencilo o t-butilsulfonilo para cisteína; y el indol de triptófano se puede bien dejar sin proteger o proteger con un grupo formilo.
Cuando se elige Fmoc para la protección de la amina alfa habitualmente son aceptables los grupos protectores a base de terc-butilo. Por ejemplo, se puede usar Boc para lisina, éter terc-butílico para serina, treonina y tirosina, y éster terc-butílico para ácidos glutámico y aspártico.
Una vez que se ha completado al alargamiento del péptido, polipéptido o peptidomimético, o el alargamiento y ciclación de un péptido o peptidomimético cíclico todos los grupos protectores se eliminan. Para la síntesis en fase líquida los grupos protectores se eliminan de cualquier manera según se disponga por la elección de los grupos protectores. Estos procedimientos los conocen bien los expertos en la técnica.
Cuando se usa una síntesis en fase sólida para sintetizar un péptido o peptidomimético cíclico, el péptido o peptidomimético se debe eliminar de la resina sin eliminar simultáneamente los grupos protectores de los grupos funcionales que pudieran interferir con el proceso de ciclación. De este modo, si se va a ciclar en solución el péptido o petidomimético, las condiciones de escisión se necesitan elegir de manera que se generen un carboxilato-a libre y un grupo amino-a sin eliminar simultáneamente otros grupos protectores. Alternativamente, el péptido o peptidomimético se pueden eliminar de la resina mediante hidrazinólisis y después acoplarse mediante el procedimiento de azida. Otro procedimiento muy conveniente implica la síntesis de péptidos o peptidomiméticos en una resina de oxima, seguida de desplazamiento nucleófilo intramolecular de la resina, que genera un péptido o peptidomimético cíclico (Osapay, Profit y Taylor (1990) Tetrahedron Letters 43, 6121-6124). Cuando se emplea la resina de oxima, se elige generalmente el esquema de protección con Boc. Después, el procedimiento preferido para eliminar los grupos protectores de las cadenas laterales generalmente implica el tratamiento con HF anhidro que contiene aditivos tales como sulfuro de dimetilo, anisol, tioanisol, o p-cresol a 0ºC. La escisión del péptido o peptidomimético también se puede lograr mediante otros reactivos ácidos tales como mezclas de ácido trifluorometansulfónico/ácido trifluoroacético.
Los aminoácidos no usuales usados en esta invención se pueden sintetizar mediante procedimientos habituales familiares para los expertos en la técnica ("The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 5, pp. 342-449, Academia Press, Nueva York (1981)). Los N-alquilaminoácidos se pueden preparar usando procedimientos descritos en trabajo previo de (Cheung y col., (1977) Can. J. Chem. 55, 906; Freidinger y col., (1982) J. Org. Chem. 48, 77 (1982))
Los procedimientos sintéticos adicionales que se pueden usar por los expertos en la técnica para sintetizar los restos de péptidos, polipéptidos y peptidomiméticos dirigidos se describen en la patente de Estados Unidos 5.879.657.
La unión de los grupos de enlace, L_{n}, a los péptidos, polipéptidos peptidomiméticos y no péptidos, W, quelantes, C_{h}, a los péptidos, polipéptidos peptidomiméticos y no péptidos, W, o los grupos de enlace, L_{n}; y péptidos, polipéptidos peptidomiméticos y no péptidos que llevan un fragmento del grupo de enlace al resto del grupo de enlace, en combinación formando el resto, (W)_{d}-L_{n}, y después al resto C_{h}; todos se pueden realizar mediante las técnicas habituales. Éstas incluyen, pero no se limitan a, amidación, esterificación, alquilación, y la formación de ureas o tioureas. Los procedimientos para realizar estas uniones se pueden encontrar en Brinkley, M., Bioconjugate Chemistry 1992, 3 (1).
El grupo de enlace L_{n} puede servir en varios papeles. Primero proporciona un grupo espaciador entre el quelante metálico y uno o más de los péptidos, polipéptidos, peptidomiméticos, o no péptidos, W, de manera que minimice la posibilidad de que los restos C_{h}-X, C_{h}-X^{1}, interfieran con la interacción de las secuencias de identificación de W con los receptores diana. La necesidad de incorporación de un grupo de enlace en un reactivo depende de la identidad de W, C_{h}-X y C_{h}-X^{1}. Si C_{h}-X y C_{h}-X^{1} no se pueden unir a W sin disminuir sustancialmente su afinidad para los receptores, entonces se usa un grupo de enlace. Un grupo de enlace también proporciona un medio de unir independientemente péptidos, polipéptidos, peptidomiméticos y no péptidos múltiples, W, a un grupo que se une a C_{h}-X, o C_{h}-X^{1}.
El grupo de enlace también proporciona un medio de incorporar un modificador farmacocinético en los productos farmacéuticos de la invención. El modificador farmacocinético sirve para dirigir la biodistribución de los productos farmacéuticos inyectados distintos de la interacción de los restos directores, W, con los receptores diana. Una amplia diversidad de grupos funcionales puede servir como modificadores farmacocinéticos, que incluyen, pero no se limitan a, carbohidratos, polialquilenglicoles, péptidos u otros poliaminoácidos y ciclodextrinas. Los modificadores se pueden usar para aumentar o disminuir la hidrofilicidad y aumentar o disminuir la velocidad de aclaramiento de sangre. Los modificadores también se pueden usar para dirigir la vía de eliminación de los productos farmacéuticos. Los modificadores farmacocinéticos preferidos son los que dan como resultado moderación para aclaramiento rápido de sangre y aumentar la excreción renal.
Para la diagnosis de trastornos tromboembólicos o aterosclerosis, W se selecciona del grupo que incluye los compuestos antagonistas de receptores cíclicos IIb/IIIb descritos en la patente de Estados Unidos 5.879.657; los péptidos que contienen RGD descritos en las patentes de Estados Unidos números 4.578-079, 4.792.525, las solicitudes de patentes PCT US88/04403, PCT US89/01742, PCT US90/03788, PCT US91/02356 y por Ojima y col., reunión nº 204 de la Amer. Chem. Soc., 1992, Resumen 44; los péptidos que son antagonistas de los receptores de fibrinógeno descritos en las solicitudes de la patente europea 90/202015.5, 90/202030.4, 90/202032.2, 90/202032.0, 90/311148.2, 90/311151.6, 90/311537.6, los péptidos y polipéptidos de unión específica descritos como ligandos de receptores IIb/iiia, ligandos para el sitio de polimerización de fibrina, derivados de laminina, ligandos para fibrinógeno, o ligandos de trombina en el documento PCT WO 93/23085 (excluyendo los grupos de unión a tecnecio); los oligopéptidos que corresponden a la proteína IIIa descrita en el documento PCT WO90/00178; los péptidos a base de hirudina descritos en el documento PCT WO90/03391; los ligandos de los receptores IIb/IIIa descritos en el documento PCT WO90/15818; los péptidos de los trombos, de unión a plaquetas o de unión a la placa aterosclerótica descritos en el documento PCT WO92/13572 (excluyendo los grupos de unión a tecnecio); o documento GB 9313965.7; los péptidos de unión a fibrina descritos en las patentes de Estados Unidos números 4.427.646 y 5.270.030; los péptidos a base de hirudina descritos en la patente de Estados Unidos Nº 5.279.812; las proteínas de unión a fibrina descritas en la patente de Estados Unidos Nº 5.217.705; los derivados de guanina que se unen al receptor IIb/IIIb descrito en la patente de Estados Unidos Nº 5.086.069; o los derivados de tirosina descritos en la solicitud de patente europea 0478328A1, y por Hartman y col., J. Med. Chem., 1992, 35, 4640; o lipoproteína de baja densidad (abreviadamente en inglés LDL) oxidada.
Para la diagnosis de infección, inflamación o rechazo de transplante, W se selecciona del grupo que incluye los péptidos de unión a leucocitos descritos en el documento PCT WO93/11719 (excluyendo el grupo de unión a tecnecio), documento PCT WO92/13572 (excluyendo el grupo de unión a tecnecio) o la patente de Estados Unidos Nº de serie 08/140000; los péptidos quimiotácticos descritos en la solicitud de patente europea 90108734.6 o el documento de A. Fischman y col., Semin. Nuc. Med., 1994, 24, 154; los agentes leucoestimuladores descritos en la patente de Estados Unidos Nº 5.277.892; o los antagonistas LTB4 descritos en la solicitud de patente PCT WO98/15295.
Para la diagnosis de cáncer, W se selecciona del grupo de análogos de somatostatina descritos en la solicitud de Reino Unido 8927255.3 o PCT WO94/00489, los péptidos de unión a selectina descritos en el documento PCT WO94/05269, los dominios de función biológica descritos en el documento PCT WO93/12819, factor 4 de plaquetas o los factores de crecimiento (PDGF, VEGF, EGF, FGF, TNF, MCSF o las interleuquinas Il1-8).
W también puede ser un compuesto que se une a un receptor que se expresa o se regula positivamente en la vasculatura de tumores anigiogénicos. Para dirigir los receptores de VEGF, Flk-1/KDR, Flt-1 y neuropilina-1, los restos directores comprenden péptidos, polipéptidos o peptidomiméticos que se unen con alta afinidad a los receptores. Por ejemplo, se han sintetizado los péptidos que comprenden una porción de 23 aminoácidos del dominio terminal C de VEGF, que inhiben competitivamente la unión de VEGF a VEGFR (Soker y col., J. Biol. Chem., 1997, 272, 31582-8). Los péptidos lineales de residuos de 11 a 23 aminoácidos que se unen al receptor FGF básico (bFGFR) se describen en el documento de Cosic y col., Mol and Cell. Biochem., 1994, 130, 1-9. Un antagonista preferido de péptidos lineales del bFGFR es el péptido de 16 aminoácidos Met-Trp-Tyr-Arg-Pro-Asp-Leu-Asp-Glu-Arg-Lys-Gln-Gln-Lys-Arg-Glu. Gho y col., (Cancer Research, 1997, 3733-40) describen la identificación de péptidos pequeños que se unen con alta afinidad al receptor de angiogenina en la superficie de las células endoteliales. Un péptido preferido es Ala-Gln-Leu-Ala-Gly-Glu-Cys-Arg-Glu-Asn-Val-Cys-Met-Gly-Ile-Glu-Gly-Arg, en el que los dos residuos Cys forman un enlace disulfuro intramolecular. Yayon y col., (Proc. Natl. Acad. Sci, Estados Unidos, 1993, 90, 10643-7) describen otros antagonistas de péptidos lineales de FGFR, identificados de una genoteca de péptidos mostrados de fagos aleatorios. Dos octapéptidos lineales, Ala-Pro-Ser-Gly-His-Tyr-Lys-Gly y Lys-Arg-Thr-Gly-Gln-Tyr-Lys-Leu se prefieren para la unión inhibidora de bFGF a su receptor.
Los restos directores para integrinas que se expresan en vasculatura tumoral incluyen péptidos, polipéptidos y peptidomiméticos que se unen a avB3, avB5, a5B1, a4B1, a1B1, y a2B2. Pierschbacher y Rouslahti (J. Biol. Chem., 1987, 262, 17294-8) describen péptidos que se unen selectivamente a a5B1 y avB3. La patente de Estados Unidos Nº 5.536.814 describe péptidos que se unen con alta afinidad a la integrina a5B1. Burgess y Lim (J. Med. Chem., 1996, 39, 4520-6) describen la síntesis de tres péptidos que se unen con alta afinidad a avB3: ciclo [Arg-Gly-Asp-Arg-Gly-Asp], ciclo [Arg-Gly-Asp-Arg-Gly-D-Asp], y el péptido lineal Arg-Gly-Asp-Arg-Gly-Asp. Las patentes de Estados Unidos números 5.770.565. y 5.766.591 describen péptidos que se unen con alta afinidad a avB3. Las patentes de Estados Unidos números 5.767.071 y 5.780.426 describen péptidos cíclicos que tienen un aminoácido Arg exocíclico que tienen alta afinidad para avB3. Srivatsa y col., (Cardiovascular Res., 1997, 36, 408-28) describen los antagonistas de péptidos cíclicos para azB3, ciclo [Ala-Arg-Gly-Asp-Mamb]. Tran y col., (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 997-1002) describen el péptido cíclico ciclo [Arg-Gly-Asp-Val-Gly-Ser- BTD-Ser-Gly-Val-Ala] que se une con alta afinidad a avB3. Arap y col., (Science, 1998, 279, 377-88) describen péptidos cíclicos que se unen a avB3 y avB5, Cys-Asp-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys, y ciclo [Cys-Asn-Gly-Asp-Cys]. Corbett y col., (Biorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1371-6) describen una serie de peptidomiméticos selectivos de avB3. Y Huber y col., (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36, 1374-89) describen antagonistas de avB3 de péptidos y peptidomiméticos obtenidos de genotecas de péptidos.
Alternativamente los restos directores alternativos para vasculatura tumoral incluyen compuestos que interactúan con tirosinaquinasas receptoras. Las tirosinaquinasas receptoras (abreviadamente en inglés Tk) son proteínas de membrana, que juegan un papel clave en la transducción de señales mitógenas a través de la célula al núcleo (Rewcastle, G. W. y col., J. Med. Chem. 1995, 38, 3482-3487; Thompson, A. M. y col, J. Med. Chem. 1997, 40, 3915-3925). De las muchas de las Tk que se han identificado y caracterizado, las de la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico (abreviadamente en inglés EGFR) son particularmente importantes y se han implicado en una diversidad de procesos proliferativos celulares ectópicos. La sobreexpresión del receptor de EGR humano está en gran medida amplificado en diversos tumores humanos (Fry, D. W., Exp. Opin. Invest. Drugs 1994, 3, 577-595, Jardines, L y col., Pathobiology 1993, 61, 268-282), acompañada de una sobrefosforilación de sus dianas de proteínas. Esta fosforilación incrementaba de residuos de tirosina del sustrato mediante proteínas TK oncogénicas es una etapa esencial en la transformación neoplásica. Consecuentemente, ha habido gran interés en desarrollar inhibidores de Tk (abreviadamente en inglés TKI) como fármacos anticáncer (Burke, T. R. Jr., Drugs Future 1992 17, 119-131; Chang, C. J. y Geahlen R., J. Nat. Prod. 1992, 55, 1529-1560). La sobreexpresión de los receptores de EGF en células tumorales también proporciona el fundamento para el desarrollo de productos radiofarmacéuticos de diagnóstico y terapéuticos mediante la unión de un quelante y un radionúclido en el ligando del receptor de TK (inhibidor de tirosinaquinasa).
W también puede representar proteínas, anticuerpos, fragmentos de anticuerpos, péptidos, polipéptidos o peptidomiméticos que se unen a receptores o sitios de unión en otros tejidos, órganos, enzimas o fluidos. Los ejemplos incluyen las proteínas \beta-amiloides que se ha demostrado que se acumulan en pacientes con enfermedad de Alzheimer, factor naturético atrial derivado de péptidos que se unen a receptores miocárdicos y renales, anticuerpos de antimiosina que se unen a áreas de tejidos infartados, o derivados de nitroimidazol que se localizan en áreas hipóxicas in vivo.
Ejemplos
N,N-dibenciletilendiamina, ácido etilendiamino-N,N'-diacético, paraformaldehído, ácido fosfínico y clorhidrato de piridoxal se compran en Aldrich. N,N' bis (piridoxi) etilendiamina se preparó mediante la reducción de N,N'-bis (piridoxiliden) etilendiamina con borohidruro de potasio según la bibliografía (Inorg. Chem 1994, 23, 1188-1192).
Instrumentos. Los espectros de ^{1}H RMN se registraron en un espectrómetro Bruker de 270 MHz. Los datos de ^{1}H RMN se describieron como \delta (ppm) relativos a TMS. Los análisis de EM por electropulverización se realizaron usando un espectrómetro de masas VG Quattro. Los espectros de CL-EM se recogieron usando un sistema de CL/DSM HP1100 con interfase de electropulverización de API. Los procedimientos de HPLC líquida de alto rendimiento usaban un instrumento Hewlett Packard Modelo 1090 con detector radiométrico que usa una sonda de yoduro de sodio.
Ejemplo I Síntesis de TETA (PO)_{2}
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Ácido etilendiamino-N,N'-diacético (3,4 g, 19,3 mmol) se suspendió en HCl 6 N (50 ml) y la mezcla resultante se calentó hasta 105-110ºC con agitación vigorosa. Después se añadió paraformaldehído (2,8 g, 93 mmol) para proporcionar una solución transparente. Se añadió ácido fosfínico (2 ml de solución acuosa al 50%, 19,3 mmol) en cuatro porciones iguales durante 15-20 minutos. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3-4 horas, tiempo durante el que se formó un precipitado blanco. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El sólido blanco se separó mediante filtración, se lavó con HCl 6 N (5 ml) y acetona (5 ml) y se secó a vacío durante una noche. El rendimiento fue de 0,43 g. ^{1}H RMN (en D_{2}O, + KOD, desplazamiento químico \delta en ppm relativo a TMS): 3,53 (s, 8H, NCH_{2}COOH); 3,44 (s, 8H, NCH_{2}CH_{2}N); 3,27 (d, 8H, NCH_{2}P, J_{H-P} = 12,9 Hz). ^{31}P RMN (desplazamiento químico \delta en ppm relativo a ácido fosfórico): 24,8 ppm. EM por electropulverización EM: m/z = 531,3 para [M-H]^{-1} (M = C_{16}H_{30}N_{4}O_{12}P_{2}), 265,1 [M-2H]^{-2}, 132,0 para [M-4H]^{-4}.
Ejemplo II Síntesis de TETB (PO)_{2}
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N,N'-dibenciletilendiamina (4,86 g, 19,3 mmol) se añadió lentamente a una solución de HCl 6 N (50 ml) para proporcionar una suspensión blanca. La mezcla resultante se calentó hasta 105-110ºC con agitación vigorosa. Después se añadió paraformaldehído (2,8 g, 93 mmol) para proporcionar una solución transparente. Se añadió ácido fosfínico (2 ml de solución acuosa al 50%, 19,3 mmol) en cuatro porciones iguales durante 15-20 minutos. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante otros 60 minutos, y se dejó que se enfriara a temperatura ambiente, y después se filtró. El filtrado se evaporó para proporcionar un sólido blanco, que después se recristalizó con acetona/metanol. El sólido blanco se secó a vacío durante una noche proporcionando 4,5 g del producto 70% referido a N,N-dibenciletilendiamina). EM por electropulverización (forma negativa): m/z = 659, 2 para [M-H]^{-1} (M = C_{36}H_{45}N_{4}O_{4}P_{2}) y 329,2 para [M-2H]^{-2}. ^{1}H RMN (en D_{2}O, desplazamiento químico \delta en ppm): 3,36 (d, 8H, PCH_{2}); 3,70 (s, 8H, CH_{2}CH_{2}); 4,40 (s, 8H, PhH_{2}) y 7,00-7,38 (m, 20H, C_{6}H_{5}).
Ejemplo III Síntesis de TETPD (PO)_{2}
37
N,N'-bis(piridoxil)etilendiamina) (3,65 g, 10 mmol) se añadió lentamente a una solución de HCl 6 N (50 ml) y la mezcla resultante se calentó hasta 105-110ºC con agitación vigorosa. Después se añadió paraformaldehído (2,8 g, 93 mmol) para proporcionar una solución transparente. Se añadió ácido fosfínico (2 ml de solución acuosa al 50%, 19,3 mmol) en cuatro porciones iguales durante 15-20 minutos. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante otras 2 horas. La solución resultante se concentró para proporcionar un residuo gomoso, que se redisolvió en 30-40 ml de metanol caliente. Después la solución se añadió lentamente a 150 ml de acetona para proporcionar un sólido blanco. El sólido se recristalizó con acetona/metanol. El sólido blanco se secó a vacío durante una noche. El rendimiento fue de \sim 4,2 g (\sim 79%). EM por electropulverización (forma negativa): m/z = 903,12 para [M-H]^{-1} (C_{40}H_{57}N_{8}O_{12}P_{2}) y 451,3 para [M-2H]^{-2}. ^{1}H RMN (en D_{2}O, desplazamiento químico \delta en ppm): 2,45 (s, 12H, CH_{3}); 2,96 (d, 8H, PCH_{2}); 3,30 (s, 8H, CH_{2}CH_{2}), 4,30 (s, 8H, Py-CH_{2}) y 7,80 (2, 4H, Py).
Ejemplo IV Síntesis de [GdtTETA (PO)_{2}]
A una mezcla TETA (PO)_{2} (53 mg, 0,1 mmol) y nitrato de gadolinio pentahidrato (43 mg, 0,1 mmol) en metanol (5 ml) y agua (1 ml) se añadió gota a gota hidróxido de sodio 1 N hasta que el pH se ajustó a \sim 7,0. La solución resultante se calentó a reflujo durante 10-15 minutos, y después se dejó reposar a temperatura ambiente para evaporar los disolventes lentamente mientras que se formaba un sólido. Se recogió el sólido, se lavó con una pequeña cantidad de metanol y acetona, y después se secó a vacío durante una noche. El rendimiento fue de 45 mg. EM por electropulverización (forma negativa): m/z = 708,1 para [M + Na-H]^{-}, 686,1 para [M-1]^{-1} (C_{16}H_{26}N_{4}O_{12}P_{2}Gd), y 342,5 para [M-2H]^{-2}.
Ejemplo V Síntesis de [LuTETA (PO)_{2}]
(0,1 mmol) y cloruro de lutecio hexahidrato (40 mg, 0,1 mmol) en metanol (5 ml) y agua (1 ml) se añadió gota a gota hidróxido sódico 1 N hasta que el pH se ajustó a \sim 7,0. La solución resultante se agitó durante 15-20 minutos y después se dejó reposar a temperatura ambiente para proporcionar un sólido blanco. Se recogió el sólido, se lavó con metanol (5 ml) y acetona (3 ml) y después se secó a vacío durante una noche. El rendimiento fue de 40 mg. ^{1}H RMN (en D_{2}O, desplazamiento químico \delta en ppm relativo a TMS): 2,80 (bs, 8H, NCH_{2}COO); 3,1 (bs, 8H, NCH_{2}CH_{2}N); 8 (bs, 8H, NCH_{2}P). ^{31}P RMN (desplazamiento químico \delta en ppm relativo a ácido fosfórico): 34,9 ppm. EM por electropulverización EM: m/z = 747,1 para [M + 2Na-2H]^{-1}, 725,1 para [M + Na-H]^{-}, 703,1 para [M]^{-} C_{16}H_{26}N_{4}O_{12}P_{2}Lu), 351,2 para [M-2H]^{-2}, y 132,0 para [M-3H]^{-4}.
Ejemplo VI Síntesis de [Cu_{2}TETPD (PO)_{2}]
A una solución de TETPD (PO)_{2} (500 mg, 0,5 mmol) en metanol (50 ml) se añadió cloruro de cobre (II) trihidrato (400 mg, 0,1 mmol) para proporcionar una solución verde oscuro con algún precipitado. Tras la adición de agua (8-10 ml), se filtró la solución resultante. El filtrado se dejó reposar a temperatura ambiente para evaporar los disolventes lentamente mientras se formaba un sólido verde oscuro. Se recogió el sólido, se lavó con acetona y después se secó a vacío durante una noche. El rendimiento fue de 185 mg. EM por electropulverización (forma positiva): m/z = 1027,1 para [M + 1]^{+}, (C_{40}H_{54}N_{8}O_{12}P_{2}Cu_{2}), 514,0 para [M + 2H]^{2+}, y 258,6 para [M-2H]^{+4}.
Ejemplo VII Síntesis de complejo de ^{111}In de TETA (PO)_{2}
A un vial blindado con plomo (vial automuestreador de HPLC de 300 \mul) se le añadieron 10 \mul de solución de ^{111}InCl_{3} (50 mCi/ml en HCl 0,05 N), seguidos de 100 \mul de solución de TETA (PO)_{2}(10 mg/ml en tampón acetato de amonio 0,5 M, pH = 6,95) y 50 \mul de tampón acetato de amonio 0,5 M (pH = 6,95). El volumen total era \sim 160 \mul y el pH de la mezcla de reacción era \sim 6,5. La mezcla se calentó a 80ºC durante 30 minutos, y después se analizó mediante ITLC. Él rendimiento de radiomarcado fue del 98,2%.
Ejemplo VIII Síntesis de complejo de ^{111}Lu de TETA (PO)_{2}
A un vial blindado con plomo (vial automuestreador de HPLC de 300 \mul) se le añadieron 10 \mul de solución de ^{111}LuCl_{3} (100 mCi/ml en HCl 0,05 N), seguidos de 100 \mul de solución de TETA (PO)_{2} (10 mg/ml en tampón acetato de amonio 0,5 M, pH = 6,95) y 100 \mul de tampón acetato de amonio 0,5 M (pH = 6,95). El volumen total era 210 \mul y el pH de la mezcla de reacción era \sim 6,5. La mezcla se calentó a 80ºC durante 30 minutos, y después se analizó mediante ITLC. Él rendimiento de radiomarcado fue del 97,0%.
Ejemplo IX Síntesis de complejo de ^{90}Y de TETA (PO)_{2}
A un vial blindado con plomo (vial automuestreador de HPLC de 300 \mul) se le añadieron 10 \mul de solución de ^{90}YCl_{3} (100 mCi/ml en HCl 0,05 N), seguidos de 100 \mul de solución de TETA (PO)_{2}(10 mg/ml en tampón acetato de amonio 0,5 M, pH = 6,95) y 100 \mul de tampón acetato de amonio 0,5 M (pH = 6,95). El volumen total era 210 \mul y el pH de la mezcla de reacción era \sim 6,5. La mezcla se calentó a 100ºC durante 10 minutos, y después se analizó mediante ITLC. Él rendimiento de radiomarcado fue > 95,0%.
Utilidad
Los productos radiofarmacéuticos de diagnóstico se administran mediante inyección intravenosa, habitualmente en solución salina, a una dosis entre 1 y 100 mCi por 70 kg de peso corporal, o preferiblemente a una dosis entre 5 y 50 mCi. La formación de imágenes se realiza usando procedimientos conocidos.
Los productos radiofarmacéuticos diagnósticos se administran mediante inyección intravenosa, habitualmente en solución salina, a una dosis entre 0,1 y 100 mCi por 70 kg de peso corporal, o preferiblemente a una dosis entre 0,5 y 5 mCi por 70 kg de peso corporal.
Los agentes de contraste de formación de imagen por resonancia magnética de la presente invención se pueden usar de una manera similar como otros agentes de MRI como se describe en la patente de Estados Unidos 5.155.215; patente de Estados Unidos Nº 5.087.440; Margerstadt y col., Magn. Reson. Med., 1986, 3, 808; Runge y col., Radiology, 1988, 166, 835; y Bousquet y col., Radiology, 1988, 166, 693. Generalmente, las soluciones acuosas estériles de los agentes de contraste se administran a un paciente intravenosamente en dosificaciones que varían entre 0,01 y 1,0 mmol por kg de peso corporal.
Los productos metalofarmacéuticos específicos para diana de la presente invención se puede evaluar en los siguientes modelos representativos in vitro e in vivo.
Ensayo de unión de neutrófilos humanos LTB4 (abreviadamente en inglés PMN)
Se dispuso sangre heparinizada en un gradiente de ficol seguido de su sedimentación con dextrano. Esto dio como resultado preparaciones que contenían > 95% de neutrófilos (abreviadamente en inglés PMN). La solución de PMN se ajustó para lograr una concentración de 8 x 10^{6} PMN/ml. En este ensayo el agente de ensayo competirá activamente con 3[H] LTB4 para el receptor de LTB4 de PMN. Muy brevemente, el ensayo se realizó como sigue, [3H]LTB4 (1 nM) y agente de ensayo se dispusieron en una microplaca de 96 pocillos con filtros (0,65 \mum de tamaño de poro). Se añadió solución de PMN (8 x 10^{6}/ml) y la microplaca se incubó durante 10 minutos a 4ºC. Después la microplaca se colocó en un sistema de filtración de placas; se lavaron los pocillos con solución salina fría (3 x) y se secaron. Los filtros se retiraron de la microplaca; se pusieron en líquido de centelleo y se determinó la concentración de [3H]LTB4.
Modelo de infección focal de cobayas
La función del modelo es valorar rápidamente una capacidad del agente para detectar inflamación/infección así como determinar la biodistribución. Muy brevemente, el procedimiento es como sigue: una aguja de trocar nº 10 se usó para introducir una pieza de una cinta umbilical sumergida en una solución de caseinato sódico al 6% en el flanco derecho y se situó en el lado izquierdo de la cavidad peritoneal de cobayas anestesiados. La colocación de la tira sumergida servía como el sitio focal para el reclutamiento de glóbulos blancos durante las siguientes dieciocho horas. Dieciocho horas más tarde los cobayas se anestesiaron y se les administró el agente de ensayo a través de la vena safena lateral. En el momento apropiado de posinyección, los animales se sacrificaron y se determinó la captación focal. Durante todo el curso del estudio la sangre se recogió mediante punción cardiaca. La captación y las relaciones diana/fondo se determinaron mediante contajes en pocillo.
Modelo de infección focal de conejos
La función del modelo es valorar rápidamente una capacidad del agente para detectar inflamación/infección mediante escintigrafía así como determinar la biodistribución. El protocolo tiene lugar durante dos días y comprende la inducción de una infección, formación de imagen, seguida de una biodistribución. Muy brevemente, el procedimiento es como sigue: el día 1, 2 x 10^{9} colonias de E. coli se administran intramuscularmente en el muslo a conejos anestesiados. Se permitió a la infección causar daños durante 24 horas antes de la administración intravenosa del agente de ensayo. Antes de la administración del agente de ensayo, el animal se anestesió, se intubó y se controló para valorar la presión arterial y ritmo cardíaco y hematología. Se tomaron las imágenes en serie de los anteriores de 5 minutos en un período de 4 horas. Al final del protocolo el animal se sacrificó con una sobredosis de pentobarbital y se valoró la captación del agente de ensayo en diversos órganos mediante contajes en pocillo.
Modelo canino de trombosis venosa profunda
Este modelo incorpora la triada de casos (estado hipercoagulante, periodo de estasis, entorno de bajo nivel de corte) esencial para la formación de un trombo venoso rico en fibrina que crece activamente. El procedimiento fue como sigue: perros adultos callejeros de cualquier sexo (9-13 kg) se anestesiaron con pentobarbital sódico (35 mg/kg, i.v.) y se ventilaron con aire ambiente mediante un tubo endotraqueal (12 golpes/min, 25 ml/kg). Para la determinación de la presión arterial, la arteria femoral derecha se canuló con un catéter de polietileno llenado con solución salina (PE-240) y se conectó a un transductor de presión de Statham (P23ID; Oxnard, CA). La presión arterial media se determinó al amortiguar la señal de presión pulsátil. El ritmo cardíaco se controló usando un cardiotaquímetro (Biotech, Grass Quincy, MA) que funcionaba a partir de un electrocardiograma de II guías generado por guías en el limbo. La vena femoral derecha se canuló (PE-240) para administración de los fármacos. Se aisló un segmento de 5 cm de ambas venas yugulares, se soltó de la fascia y se suturó con hilo de seda. Una onda microtermister se situó en el recipiente que sirve como medida indirecta del flujo venoso. Un catéter de globo de embolectomía se utilizó para inducir el periodo de 15 minutos de estasis tiempo durante el que después se indujo un estado hipercoagulable usando 5 U de trombina (American Diagnosticia, Greenwich CT) administrada en el segmento ocluido. Quince minutos después, se reestableció en flujo desinflando el globo. Los productos radiofarmacéuticos se infundieron durante los primeros 5 minutos de reflujo y la velocidad de incorporación se controló usando escintigrafía gamma.
Modelo de derivación arteriovenosa
Perros adultos mestizos de cualquier sexo (9-13 kg) se anestesiaron con pentobarbital sódico (35 mg/kg, i.v.) y se ventilaron con aire ambiente mediante un tubo endotraqueal (12 golpes/min, 25 ml/kg). Para la determinación de la presión arterial, la arteria femoral izquierda se canuló con un catéter de polietileno llenado con solución salina (PE-240) y se conectó a un transductor de presión de Statham (P23ID); Oxnard, CA). La presión arterial media se determinó mediante amortiguamiento de la señal de presión pulsátil. El ritmo cardíaco se controló usando un cardiotaquímetro (Biotech, Grass Quincy, MA) que funcionaba a partir de un electriocardiograma de II guías generado por guías en el limbo. Una vena yugular se canuló (PE-240) para administración de los fármacos. Se canularon ambas arterias femorales y las venas femorales con tubo de polietileno tratado con silicio (Sigmacote, Sigma Chemical Co. St. Louis, MO), llenado con solución salina (PE-200) y conectado con un tubo tratado con silicio de 5 cm de sección (PE-240) para formar una derivación arteriovenosa extracorpórea (abreviadamente A-V). La abertura de la derivación se midió usando un sistema de flujo doppler (modelo VF-1, Cristal Biotech inc, Horkinton, MA) y sonda de flujo (2-2,3 mm, Tritonics Med. Ins., Iowa City, IA) situada proximal al lugar de la derivación. Todos los parámetros se controlaron continuamente en un polígrafo (modelo 7D Grass) a una velocidad de papel de 10 mm/min 0 25 mm/sec.
Tras la finalización de un periodo es estabilización posquirúrgico de 15 minutos, se formó un trombo oclusivo mediante la introducción de una superficie trombogénica (hebras 4-0 finas trenzadas, de 5 cm de longitud, Ethicon Inc., Somerville, Nj) dentro de la derivación, actuando una derivación con la otra como control. Se emplearon dos periodos consecutivos de 1 hora con el agente de ensayo administrado como infusión durante 5 minutos comenzando 5 minutos antes de la inserción de la superficie trombogénica. Al final de cada periodo de derivación de 1 hora, se retiró cuidadosamente la seda y se pesó y se determinó el porcentaje de incorporación mediante contaje en pocillo. El peso del trombo se calculó sustrayendo el peso de la seda antes de la colocación del peso total de la seda al retirarlo de la derivación. La sangre arterial se retiró antes de la primera derivación y cada 30 minutos después para la determinación de aclaramiento de la sangre, agregación de plaquetas inducida por colágeno en sangre completa, desgranulación de plaquetas inducida por trombina (liberación de ATP en plaquetas), tiempo de protrombina y recuento de plaquetas. El tiempo de hemorragia patrón también se realizó a intervalo de 30 minutos.
Ensayo de receptores a_{v}b_{3} de la placenta humana inmovilizados
Las condiciones de ensayo se desarrollaron y validaron usando [I-125] vitronectina. La validación del ensayo incluyó análisis en formato de Scatchard (n = 3) en el que se determinaron el número de receptores (Bmax) y kd (afinidad). El formato del ensayo es tal que los compuestos se seleccionan preliminarmente a concentraciones finales de 10 y 100 nM antes de la determinación de CI_{50}. Tres patrones (vitronectina, anticuerpo anti a_{v}b_{3}, LM609, y anti a_{v}b_{5}, P1F6) y cinco péptidos de referencia se han evaluado para la determinación de CI_{50}. En resumen, el procedimiento implica la inmovilización de los receptores aislados previamente en placas de 96 pocillos y la incubación durante una noche. Los receptores se aislaron de placenta humana, normal, reciente, no infecciosa (exenta de VIH, hepatitis B y C, sífilis y VLTH). El tejido se lisó y los restos de tejido se retiraron mediante centrifugación. Se filtraron los lisados Se aislaron los receptores mediante cromatografía de afinidad usando el anticuerpo inmovilizado a_{v}b_{3}. Después las placas se lavaron 3 x con tampón de lavado. Se añade tampón de bloqueo y las placas se incuban durante 120 minutos a temperatura ambiente. Durante este tiempo, los compuestos a ensayar y [I-125]vitronectina se premezclan en una placa de depósito. El tampón de bloqueo se retira y se pipetea la mezcla del compuesto. La competición se lleva a cabo durante 60 minutos a temperatura ambiente. Después el material no unido se retira y se separan los pocillos y se cuentan mediante centelleo gamma.
Otros ensayos de unión a receptores
Los ensayos de células completas para la determinación de la afinidad de unión de productos farmacéuticos de la presente invención para los receptores de VEGF, Flk-1/KDr y Flt-1, se describen en Ortega y col., AMER. J. Pathol., 1997, 151, 1215-1224, y Dougher y col., Growth Factors, 1997, 14, 257-268. Un ensayo in vitro para la determinación de la afinidad de productos farmacéuticos de la presente invención para el receptor de bFGF se describe en Yayon y col., Proc. Natl. Acad. Sci Estados Unidos, 1993, 90, 10643-10647. Gho y col., Cancer Reseacrch, 1997, 57, 3733-40, describen los ensayos para los péptidos de unión a receptores de anigiogenina. Senger y col., Proc. Natl. Acad. Sci Estados Unidos, 1997, 94, 13612-13617 describen los ensayos para antagonistas de las integrinas a1B1 y a2B1. La patente de Estadios Unidos Nº 5.536.814 describe los ensayos para los compuestos que se unen a la integrina a5B1.
Formación de imágenes de Oncomouse®
El estudio implica el uso del Oncomouse® c-Neu y ratones FVB simultáneamente como controles. Los ratones se anestesian con pentobarbital sódico y se inyectan con aproximadamente 0,5 mCi de productos radiofarmacéuticos. Antes de la inyección, las localizaciones tumorales en cada Oncomouse® se registraron y se midió el tamaño tumoral usando calibres. Los animales se colocan en la parte anterior de la cámara de manera que se forme la imagen de la parte anterior o posterior de los animales. Las imágenes dinámicas de 5 minutos se adquieren en serie durante dos horas usando una matriz de 256 x 256 y un zoom de 2 x. Tras la finalización del estudio, se evaluaron las imágenes circunscribiendo el tumor como la región diana de interés (abreviadamente en inglés ROI) y sitio de fondo en el área del cuello debajo de las glándulas salivares carótidas.
Este modelo también se puede usar para valorar la eficacia de los productos radiofarmacéuticos de la presente invención que comprenden un isótopo que emite alfa, beta o electrones Auger. Los productos radiofarmacéuticos se administran en cantidades adecuadas y la incorporación en los tumores se puede cuantificar bien no invasivamente mediante la formación de imágenes para los isótopos con una emisión gama que puede formar imágenes coincidentes o mediante la escisión de los tumores y contaje de la cantidad de radiactividad presente mediante técnicas habituales. El efecto terapéutico de los productos radiofarmacéuticos se puede valorar controlando la velocidad de crecimiento de los tumores en ratones de control frente a los ratones a los que se administraron los productos radiofarmacéuticos de la invención.
Este modelo también se puede usar para valorar los compuestos de la presente invención que comprenden metales paramagnéticos como agentes de contraste de MRI. Después de la administración de la cantidad apropiada de los compuestos paramagnéticos, el animal entero se puede colocar en un formador de imágenes de resonancia magnética disponible para representar las imágenes de los tumores. La eficacia de los agentes de contraste se puede ver fácilmente mediante la comparación de las imágenes obtenidas de los animales a los que no se les administra un agente de contraste.
Modelo Matrigel de conejo
Este modelo se adaptó a partir de un modelo de matrigel propuesto para el estudio de angiogénesis en ratones. Matrigel (Becton & Dickinson, Estados Unidos) es una membrana basal rica en laminina, colágeno IV, entactina, HSPG y otros factores de crecimiento. Cuando se combinan con factores de crecimiento tales como bFGF [500 ng/ml] o VEGF [2 \mug/ml] y se inyectan subcutáneamente en la región central abdominal del ratón, solidifica en un gel y estimula la angiogénesis en el sitio de inyección en 4-8 días. En el modelo de conejo, conejos blancos de Nueva Zelanda (2,5-3,0 kg) se inyectaron con 2,0 ml de matrigel, más 1 \mug de bFGF y 4 \mug de VEGF. Después el producto radiofarmacéutico se inyecta 7 días después y se obtienen las imágenes.
Este modelo también se puede usar para valorar la eficacia de los productos radiofarmacéuticos de la presente invención que comprenden un isótopo que emite beta, alfa o electrones Auger. Los productos radiofarmacéuticos se administran en cantidades apropiadas y la captación en los sitios angiogénicos se puede cuantificar bien no invasivamente mediante la formación de imágenes para los isótopos con una emisión gama que puede formar imágenes coincidentes o mediante los sitios angiogénicos y contaje de la cantidad de radiactividad presente mediante técnicas habituales. El efecto terapéutico de los productos radiofarmacéuticos se puede valorar controlando la velocidad de crecimiento de los sitios angiogénicos en los conejos de control frente a los conejos a los que se administraron los productos radiofarmacéuticos de la invención.
Este modelo también se puede usar para valorar los compuestos de la presente invención que comprenden metales paramagnéticos como agentes de contraste de MRI. Después de la administración de la cantidad apropiada de los compuestos paramagnéticos, el animal entero se puede colocar en un formador de imágenes de resonancia magnética disponible para representar las imágenes de los sitios angiogénicos. La eficacia de los agentes de contraste se puede ver fácilmente mediante la comparación de las imágenes obtenidas de los animales a los que no se les administra un agente de contraste.
Modelo de tumor espontáneo canino
Perros adultos con tumores mamarios espontáneos se sedaron con xilazina (20 mg/kg)/atropina (1 ml/kg). Tras la sedación los animales se intubaron usando ketamina (5 mg/kg)/diazepan (0,25 mg/kg) para anestesias totales. El control químico continuará con ketamina (3 mg/kg)/xilazina (6 mg/kg) evaluando según sea necesario. Si se requiere los animales se ventilaron con aire ambiente mediante un tubo endotraqueal (12 golpes/min, 25 ml/kg). Se catetizaron las venas periféricas usando catéteres 20G I. V., uno que sirve como puerto de infusión del compuesto mientras que el otro para la extracción de muestras de sangre. El ritmo cardíaco y ECG se controlaron usando un cardiotaquímetro (Biotech, Grass Quincy, MA) que funcionaba a partir de un electriocardiograma de II guías generado por guías en el limbo. Las muestras de sangre se toman generalmente a \sim 10 minutos (control), fin de infusión, (1 minutos), 15 minutos, 30 minutos, 60 minutos, 60 minutos, 90 minutos y 120 minutos para número total de glóbulos y contaje. La dosis radiofarmacéutica fue de 300 \muCi/kg administrada en forma de bolo i. v. con un flujo rápido de solución salina. Los parámetros se controlaron continuamente en un polígrafo (Modelo 7E Grass) a una velocidad de papel de 10 mm/min ó 10mm/segundo.
La formación de las imágenes laterales fue durante 2 horas con una matriz 256 x 256, sin zoom,, imágenes dinámicas de 5 minutos. Una fuente conocida se sitúa en el campo de imagen (20-90 \muci) para evaluar la región de la captación de interés (abreviadamente en inglés ROI). Las imágenes también se tomaron 24 horas después de la inyección para determinar la retención del compuesto en el tumor. La captación se determina tomando la fracción de los conteos totales en un área inscrita para ROI/fuente y multiplicando el valor de \muCi conocido. El resultado es \muCi para la ROI.
Este modelo también se puede usar para valorar la eficacia de los productos radiofarmacéuticos de la presente invención que comprenden un isótopo que emite beta, alfa o electrones Auger. Los productos radiofarmacéuticos se administran en cantidades apropiadas y la captación en los tumores se puede cuantificar bien no invasivamente mediante la formación de imágenes para los isótopos con una emisión gama que puede formar imágenes coincidentes o mediante escisión y contaje de la cantidad de radiactividad presente mediante técnicas habituales. El efecto terapéutico de los productos radiofarmacéuticos se puede valorar controlando el tamaño de los tumores con el tiempo.
Este modelo también se puede usar para valorar los compuestos de la presente invención que comprenden metales paramagnéticos como agentes de contraste de MRI. Después de la administración de la cantidad apropiada de los compuestos paramagnéticos, el animal entero se puede colocar en un formador de imágenes de resonancia magnética disponible para representar las imágenes de los tumores. La eficacia de los agentes de contraste se puede ver fácilmente mediante la comparación de las imágenes obtenidas de los animales a os que no se les administra un agente de contraste.
Obviamente, son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención a la luz de las enseñanzas anteriores. Por lo tanto se entenderá que en el alcance de las reivindicaciones anexas, la invención se puede practicar de una manera diferente a como específicamente se describe en este documento.

Claims (18)

1. Un compuesto de fórmulas (I) o (II):
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y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en las que:
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente en cada caso entre el grupo: alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{5}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{5} y arilo sustituido con 0-5 R^{5};
R^{5} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, arilo sustituido con 0-5 R^{13} y heterociclo sustituido con 0-5 R^{13};
X se selecciona entre el grupo: BR^{6}R^{7}, C(=O), SiR^{6}R^{7}, GeR^{6}R^{7}, SnR^{6}R^{7}, NR^{8}, PR^{9}, P(=O)R^{9}, P(=O)OH, P(=S)R^{9}, AsR^{9} y As(=O)R^{9};
A se selecciona entre el grupo: CH_{2}, NR^{10} y O;
Q^{1}, Q^{2}, y Q^{3} son independientemente -(CR^{11}R^{12})_{n}-, en el que: n es 2-5;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre el grupo: alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, y arilo sustituido con 0-5 R^{13};
o alternativamente R^{6} y R^{7} se pueden tomar juntos para formar un puente transanular, dicho puente seleccionado entre el grupo: alquilo (C_{3}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13} y ortoarilo sustituido con 0 - 3 R^{13};
R^{8} se selecciona entre el grupo: OR^{14}, C(=O)R^{14}, S(=O)_{2}R^{14} y P(=O) (OR^{14});
R^{9} se selecciona entre el grupo: OR^{14}, NR^{15}R^{16} y CH_{2}NR^{15}R^{16};
R^{10}, R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{17}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{17} y arilo sustituido con 0-3 R^{17};
R^{13} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, OH, NHR^{18}, C(=O)R^{18}, OC(=O)R^{18}, OC(=O)OR^{18}, C(=O)OR^{18}, C(=O)NR_{2}^{18}, PO_{3}R_{2}^{18}, SR^{18}, SOR^{18}, SO_{2}R^{18}, NHC(=O)R^{18}, NHC(=O)NHR^{18}, CH_{2}OR^{18}, CH_{3} y NHC(=S)NHR^{18};
R^{14}, R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente entre el grupo: alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, y arilo sustituido con 0-5 R^{13};
o, alternativamente, dos R^{14}o R^{15} y R^{16} se pueden tomar juntos para formar un puente transanular, dicho puente seleccionado entre el grupo: alquilo (C_{3}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13} y ortoarilo sustituido con 0-3 R^{13};
R^{17} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, OH, NHR^{18}, C(=O)R^{18}, OC(=O)R^{18}, OC(=O)OR^{18}, C(=O)OR^{18}, C(=O)NR_{2}^{18}, PO_{3}R_{2}^{18}, SR^{18}, SOR^{18}, SO_{2}R^{18}, NHC(=O)R^{18}, NHC(=O)NHR^{18} y NHC(=S)NHR^{18}; y
R^{18} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo y fenilo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
X se selecciona entre el grupo: NR^{8}, PR^{9} y P(=O)R^{9};
A es CH_{2};
R^{8} se selecciona entre el grupo: OR^{13}, C(=O)R^{13} y S(=O)_{2}R^{13}; y
R^{9} es CH_{2}NR^{14}R^{15}.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
X es P(=O)OH
A es CH_{2};
Q^{1}, Q^{2}, y Q^{3} son independientemente -(CR^{11}R^{12})_{n}-, en el que: n es 2 ó 3;
R^{8} se selecciona entre el grupo: OR^{13}, C(=O)R^{13} y S(=O)_{2}R^{13};
R^{9} es CH_{2}NR^{14}R^{15};
R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{5}) sustituido con 0-3 R^{17} y arilo sustituido con 0-1 R^{17};
R^{17} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, OH, NHR^{18}, C(=O)R^{18}, OC(=O)R^{18}, OC(=O)OR^{18}, C(=O)OR^{18}, C(=O)NR_{2}^{18}, PO_{3}R_{2}^{18}, SO_{2}R^{18}, NHC(=O)R^{18}, NHC(=O)NHR^{18} y NHC(=S)NHR^{18}; y
R^{18} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H y alquilo (C_{1}-C_{3}).
4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que:
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente en cada caso CH_{2}-heterociclo sustituido con 0-3 R^{13}; y
R^{13} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, OH, NH_{2}, COOH, PO_{3}H_{2}, CH_{2}OH, CH_{3} y SO_{3}H.
5. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por:
39
40
6. Un producto radiofarmacéutico que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 de fórmulas (III) o (IV):
41
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en las que:
M se selecciona entre el grupo: ^{64}Cu, ^{67}Cu, ^{67}Ga, ^{68}Ga, ^{99m}Tc, ^{111}In, ^{90}Y, ^{149}Pr, ^{153}Sm, ^{159}Gd, ^{166}Ho, ^{169}Yb, ^{177}Lu, ^{186}Re y ^{188}Re.
7. Un producto radiofarmacéuticos según la reivindicación 6, de fórmula:
42
en la que:
M se selecciona entre el grupo: ^{64}Cu, ^{67}Cu, ^{67}Ga, ^{68}Ga, ^{99m}Tc, ^{111}In, ^{90}Y, ^{149}Pr, ^{153}Sm, ^{159}Gd, ^{166}Ho, ^{169}Yb, ^{177}Lu, ^{186}Re y ^{188}Re.
8. Un producto radiofarmacéuticos según la reivindicación 6 de fórmula:
43
en la que:
M se selecciona entre el grupo: ^{64}Cu, ^{67}Cu, ^{67}Ga, ^{68}Ga, ^{99m}Tc, ^{111}In, ^{90}Y, ^{149}Pr, ^{153}Sm, ^{159}Gd, ^{166}Ho, ^{169}Yb, ^{177}Lu, ^{186}Re y ^{188}Re.
9. Un agente de contraste de MRI que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, de fórmulas (V) o (VI):
44
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo en las que:
M es un ion metálico paramagnético de número atómico seleccionado entre el grupo: 21-29, 42-44 y 58-70.
10. Un agente de contraste de MRI según la reivindicación 9, de fórmula:
45
en la que:
M es un ion metálico paramagnético de número atómico seleccionado entre el grupo: 21-29, 42-44 y 58-70.
11. Un agente de contraste de MRI según la reivindicación 9 de fórmula:
46
en la que:
M es un ion metálico paramagnético de número atómico seleccionado entre el grupo: 21-29, 42-44 y 58-70.
12. Un conjugado de fórmula:
C_{h}-L_{n}-W,
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
en la que:
C_{h} es un quelante de fórmula (VII) u (VIII):
47
en la que:
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente en cada caso entre el grupo: alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{5}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{5} y arilo sustituido con 0-5 R^{5};
R^{5} se elige independientemente en cada caso entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, arilo sustituido con 0-5 R^{13}y heterociclo sustituido con 0-5 R^{13};
X se selecciona entre el grupo: BR^{6}R^{7}, C(=O), SiR^{6}R^{7}, GeR^{6}R^{7}, SnR^{6}R^{7}, NR^{8}, PR^{9}, P(=O)R^{9}, P(=O)OH, P(=S)R^{9}, AsR^{9} y As(=O)R^{9};
A se selecciona entre el grupo: CH_{2}, NR^{10} y O;
Q^{1}, Q^{2}, y Q^{3} son independientemente -(CR^{11}R^{12})_{n}-, en el que: n es 2-5;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre el grupo: alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, y arilo sustituido con 0-5 R^{13};
o alternativamente R^{6} y R^{7} se pueden tomar juntos para formar un puente transanular, dicho puente seleccionado entre el grupo: alquilo (C_{3}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13} y ortoarilo sustituido con 0-3 R^{13};
R^{8} se selecciona entre el grupo: OR^{14}, C(=O)R^{14}, S(=O)_{2}R^{14} y P(=O) (OR^{14});
R^{9} se selecciona entre el grupo: OR^{14}, NR^{15}R^{16} y CH_{2}NR^{15}R^{16};
R^{10}, R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{17}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{17} y arilo sustituido con 0-3 R^{17};
R^{13} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, OH, NHR^{18}, C(=O)R^{18}, OC(=O)R^{18}, OC(=O)OR^{18}, C(=O)OR^{18}, C(=O)NR_{2}^{18}, PO_{3}R_{2}^{18}, SR^{18}, SOR^{18}, SO_{2}R^{18}, NHC(=O)R^{18}, NHC(=O)NHR^{18}, CH_{2}OR^{18}, CH_{3}, NHC(=S)NHR^{18} y un enlace a L_{n};
R^{14}, R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente entre el grupo: alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, alquenilo (C_{2}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13}, y arilo sustituido con 0-5 R^{13};
o, alternativamente, dos R^{14} o R^{15} y R^{16} se pueden tomar juntos para formar un puente transanular, dicho puente seleccionado entre el grupo: alquilo (C_{3}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{13} y ortoarilo sustituido con 0-3 R^{13};
R^{17} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, OH, NHR^{18}, C(=O)R^{18}, OC(=O)R^{18}, OC(=O)OR^{18}, C(=O)OR^{18}, C(=O)NR_{2}^{18}, PO_{3}R_{2}^{18}, SR^{18}, SOR^{18}, SO_{2}R^{18}, NHC(=O)R^{18}, NHC(=O)NHR^{18} y NHC(=S)NHR^{18} y un enlace a L_{n};
R^{18} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo y fenilo y un enlace a L_{n}:
L_{n} es un grupo de unión de fórmula:
L^{1}-[Y^{1} (CR^{19}R^{20})_{f} (Z^{1})_{f''}Y^{2}]_{f'}-L^{2},
en la que:
L^{1} es -[(CH_{2})_{g}Z^{1}]_{g'}-(CR^{19}R^{20})_{g''}-;
L^{2} es -(CR^{19}R^{20})_{g''}-[Z^{1} (CH_{2})_{g}]_{g'}-
g es independientemente 0-10;
g' es independientemente 0-1;
g'' es independientemente 0-10;
f es independientemente 0-10;
f' es independientemente 0-10;
f'' es independientemente 0-1;
Y^{1} e Y^{2}, en cada caso, se seleccionan independientemente entre el grupo: un enlace, O, NR^{20}, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR^{20}, S, SO, SO_{2}, NHC(=O), (NH)_{2}C(=O) y (NH)_{2}C=S;
R^{19} y R^{20} se seleccionan independientemente en cada caso entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con 0-5 R^{21} y alcarilo en el que el arilo está sustituido con 0-5 R^{21};
R^{21} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: NHR^{22}, C(=O)R^{22}, OC(=O)R^{22}, OC(=O)OR^{22}, C(=O)OR^{22}, C(=O)NR_{2}^{22}, -CN, SR^{22}, SOR^{22}, SO_{2}R^{22}, NHC(=O)R^{22}, NHC(=O)NHR^{22}, NHC(=S)NHR^{22} y un enlace a W;
R^{22} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo, fenilo y un enlace a W; y
W es una molécula biológicamente activa seleccionada entre el grupo: ligandos de receptores IIb/IIIa, péptidos de unión a fibrina, péptidos de unión a leucocitos, péptidos quimiotácticos, análogos de somatostatina, péptidos de unión a selectina, antagonistas de receptores de vitronectina e inhibidores de tirosinaquinasa.
13. Un conjugado de la reivindicación 12, en el que:
X se selecciona entre el grupo: NR^{8}, PR^{9} y P(=O)R^{9};
A es CH_{2};
R^{8} se selecciona entre el grupo: OR^{13}, C(=O)R^{13} y S(=O)_{2}R^{13};
R^{9} es CH_{2}NR^{14}R^{15};
g es independientemente 0-5;
g'' es independientemente 0-5;
f es independientemente 0-5;
f' es independientemente 0-5;
Y^{1} e Y^{2}, en cada caso, se seleccionan independientemente entre el grupo: un enlace, O, NR^{20}, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, SO, SO_{2}, NHC(=O), (NH)_{2}C(=O) y (NH)_{2}C=S; y
R^{21} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: NHR^{22}, C(=O)R^{22}, OC(=O)R^{22}, OC(=O)OR^{22}, C(=O)OR^{22}, C(=O)NR_{2}^{22}, SO_{2}R^{22}, NHC(=O)R^{22}, NHC(=O)NHR^{22}, NHC(=S)NHR^{22} y un enlace a W.
14. Un conjugado de la reivindicación 12, en el que:
X es P(=O)OH;
A es CH_{2};
R^{8} se selecciona entre el grupo: OR^{13}, C(=O)R^{13} y S(=O)_{2}R^{13};
R^{9} es CH_{2}NR^{14}R^{15};
Q^{1}, Q^{2}, y Q^{3} son independientemente -(CR^{11}R^{12})_{n}-, en el que: n es 2-3;
R^{11} y R^{12} se seleccionan entre el grupo: H, alquilo (C_{1}-C_{5}) sustituido con 0-3 R^{17} y arilo sustituido con 0-1 R^{17};
R^{17} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, OH, NHR^{18}, C(=O)R^{18}, OC(=O)R^{18}, OC(=O)OR^{18}, C(=O)OR^{18}, C(=O)NR_{2}^{18}, PO_{3}R_{2}^{18}, SO_{2}R^{18}, NHC(=O)R^{18}, NHC(=O)NHR^{18} y NHC(=S)NHR^{18};
R^{18} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H y alquilo (C_{1}-C_{3}),
g es independientemente 0-5;
g'' es independientemente 0-5;
f es independientemente 0-5;
f' es independientemente 0-5;
Y^{1} e Y^{2}, en cada caso, se seleccionan independientemente entre el grupo: un enlace, O, NR^{20}, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, SO, SO_{2}, NHC(=O), (NH)_{2}C(=O) y (NH)_{2}C=S; y
R^{21} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: NHR^{22}, C(=O)R^{22}, OC(=O)R^{22}, OC(=O)OR^{22}, C(=O)OR^{22}, C(=O)NR_{2}^{22}, SO_{2}R^{22}, NHC(=O)R^{22}, NHC(=O)NHR^{22}, NHC(=S)NHR^{22} y un enlace a W.
15. Un conjugado de la reivindicación 14, en el que:
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente en cada caso CH_{2}-heterociclo sustituido con 0-3 R^{13}; y
R^{13} se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo: H, OH, NH_{2}, COOH, PO_{3}H_{2}, CH_{2}OH, CH_{3} y SO_{3}H.
16. Un conjugado de la reivindicación 12, en el que:
C_{h} se selecciona entre el grupo:
48
49
17. Un producto radiofarmacéutico que comprende un conjugado según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16 de fórmula:
M-C_{h}-L_{n}-W,
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
en la que:
M se selecciona entre el grupo: ^{64}Cu, ^{67}Cu, ^{67}Ga, ^{68}Ga, ^{99m}Tc, ^{111}In, ^{90}Y, ^{149}Pr, ^{153}Sm, ^{159}Gd, ^{166}Ho, ^{169}Yb, ^{177}Lu, ^{186}Re y ^{188}Re.
18. Un producto radiofarmacéutico que comprende un conjugado según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16 de fórmula:
M-C_{h}-L_{n}-W,
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
en la que:
M es un ion metálico paramagnético de número atómico seleccionado entre el grupo: 21-29, 42-44 y 58-70.
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