JP2003509434A - 金属薬剤用大環状キレート剤 - Google Patents

金属薬剤用大環状キレート剤

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JP2003509434A JP2001523615A JP2001523615A JP2003509434A JP 2003509434 A JP2003509434 A JP 2003509434A JP 2001523615 A JP2001523615 A JP 2001523615A JP 2001523615 A JP2001523615 A JP 2001523615A JP 2003509434 A JP2003509434 A JP 2003509434A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、１つまたは２つのヘテロ原子含有架橋からなる大環状キレート剤と、それらを含む組成物と、医療、特に診断的撮像法および放射線療法におけるそれらの使用とに関する。本発明は特に、磁気共鳴撮像法（ＭＲＩ）および放射性薬剤における金属薬剤としての大環状キレート剤の金属キレートの使用に関する。本発明は、蛋白質、ペプチド、ペプチドミメティクス、および非ペプチド受容体リガンドなどの生物活性なターゲティング分子を、金属イオンおよび放射性同位体で標識するための二官能性キレート剤（ＢＦＣ）としての大環状キレート剤にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、新しい大環状キレート剤およびその金属キレートと、キレート剤お
よび金属錯体の調製法と、大環状キレート剤および金属錯体を含む薬剤組成物と
に関する。本発明は特に、Ｘ線撮像法、磁気共鳴撮像法（ＭＲＩ）および放射性
薬剤（ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）における造影剤としての新
しい金属キレートの使用に関する。本発明は、蛋白質、ペプチド、ペプチドミメ
ティクス（ｐｅｐｕｔｉｄｅｍｉｍｅｔｉｃｓ）、および非ペプチド受容体リガ
ンドなどの生物活性なターゲティング分子に診断用および治療用同位体を連結す
るための、新しい二官能性キレート剤（ＢＦＣ）にも関する。加えて、大環状キ
レート剤は重金属の解毒にも有用である。
【０００２】 （発明の背景） ＭＲＩ、Ｘ線、ガンマ線シンチグラフィ、およびＣＴスキャンなどの医用撮像
法は、種々の病気や疾患の診断および治療における非常に重要な道具となってき
た。体内の部分の撮像は、標的器官と周囲の組織との間のコントラストに頼って
いる。標的器官または組織は、特定の金属薬剤造影剤の使用によって可視化され
る。Ｘ線診断において、実質的に放射線不透過性の造影剤を投与することにより
、腎臓、尿路、消化管、心臓血管系、腫瘍などの内部器官のコントラストが増強
される。通常のプロトンＭＲＩ診断法において、周囲のプロトンの緩和度を高め
る常磁性金属種を含む組成物を投与することにより、内部器官および組織のコン
トラストを高めることができる。超音波診断法において、血液や他の組織と異な
る音響インピーダンスを有する組成物を投与することにより、コントラストが改
善される。ガンマ線シンチグラフィにおいて、放射性薬剤を特定の部位に局在化
させることにより、内部器官のコントラストが改善される。
【０００３】 抗体、抗体断片、ペプチド、ペプチドミメティクス、および非ペプチド受容体
リガンドなどの生体分子に金属イオンを結合することにより、有用な標的特異的
診断用および治療用の金属薬剤が得られる。これらには、生物系においてインビ
ボで、およびラジオイムノアッセイなどの分析系においてインビトロでプローブ
として用いることができる蛋白質に結合された蛍光、放射性および常磁性金属イ
オンが含まれる。例えば、腫瘍関連抗原を認識するモノクローナル抗体に放射性
核種を結合することにより、癌の診断および治療に有用な放射性免疫複合体が提
供される。モノクローナル抗体はインビボで腫瘍への望ましい放射性同位体の担
体として用いられる。
【０００４】 放射性薬剤は主に次の２つのクラスに分類される。すなわち、その生体内分布
（ｂｉｏｄｉｓｔｉｂｕｔｉｏｎ）がもっぱら化学的および物理的特性によって
決定されるものと、最終的分布が受容体結合または他の生物学的相互作用によっ
て決定されるものである。後者はしばしば、標的特異的放射性薬剤と呼ばれる。
一般に、標的特異的放射性薬剤は次の４つの部分に分けられる。ターゲティング
分子、リンカー、二官能性キレート剤（ＢＦＣ）、および放射性核種である。タ
ーゲティング分子は患部組織の受容体部位に放射性核種を運ぶ媒体としてはたら
く。ターゲティング分子は抗体などの高分子であってもよい。また、ペプチド、
ペプチドミメティクス、および非ペプチド受容体リガンドなどの小さい生体分子
（ＢＭ）であってもよい。生体分子の選択は標的となる疾患または疾患の状態に
拠る。放射性核種は放射線源である。放射性核種の選択は放射性薬剤の企図され
る医学的用途（診断用または治療用）に拠る。ターゲティング分子と放射性核種
との間にあるのがＢＦＣで、これは金属イオンに強く結合し、ターゲティング分
子に直接またはリンカーを通じて共有結合される。ＢＦＣの選択は、金属放射性
核種の性質および酸化状態によって主に決められる。リンカーは、薬物動態を改
変するために用いられることが多い、単純な炭化水素鎖または長いポリエチレン
グリコール（ＰＥＧ）であってもよい。血液クリアランスを高め、バックグラウ
ンド活性を低下させて、バックグラウンドに対する標的の比を改善するために、
代謝可能なリンカーを用いることもある。
【０００５】 金属放射性核種の使用により、種々のキレート剤を用いて金属周囲の配位環境
を改変することにより、新しい放射性薬剤を設計するための多くの機会が提供さ
れる。金属放射性核種の配位化学により、金属キレートの幾何学や放射性薬剤の
溶解安定性が決定される。異なる金属放射性核種は異なる配位化学を有し、異な
る供与体原子およびリガンド骨格を有するＢＦＣを必要とする。「金属が必須の
」放射性薬剤については、生体内分布はもっぱら金属キレートの物理的性質によ
って決定される。標的特異的放射性薬剤については、標的の取り込みおよび生体
内分布が金属キレート、リンカー、およびターゲティング生体分子によって影響
されるため、「金属タグ」はまったく無害というわけではない。多くの場合、金
属キレートは全体のサイズや分子量におおいに寄与するという事実から、このこ
とは特にペプチドなどの小分子に基づく放射性薬剤にあてはまる。したがって、
ＢＦＣの設計および選択は、新しい放射性薬剤の開発のために非常に重要である
。
【０００６】 標的特異的金属放射性薬剤に用いられるのと同じ原理が、標的特異的ＭＲＩ造
影剤および超音波剤にも適用される。過剰の非標識生体分子が放射性同位体標識
されたＢＦＣ−生体分子複合体と競合し、放射性同位体標識された受容体リガン
ドのドッキングを阻止することができる標的特異的金属放射性薬剤とは異なり、
ＭＲＩおよび超音波造影剤は過剰のＢＦＣ−生体分子複合体を含まない。比較的
大量の金属−ＢＦＣ−生体分子錯体が望まない副作用を引き起こさないという条
件で、受容体部位の飽和によって患部組織と正常な組織との間のコントラストが
最大となる。
【０００７】 エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびジエチレントリアミン五酢酸（Ｄ
ＴＰＡ）、ならびにその誘導体などのいくつかのＢＦＣ系は、蛋白質に結合する
と熱力学的に安定な金属キレートを形成することが報告されている。しかしなが
ら、放射性免疫複合体またはキレートはインビボの生理的条件下では不安定であ
るため、これらの錯体の崩壊が起こる。したがって、抗体、抗体断片、ペプチド
、ペプチドミメティクス、および非ペプチド受容体リガンドなどの生体分子を放
射性同位体標識するために、大環状リガンド骨格を有する新しいＢＦＣが継続し
て必要とされている。
【０００８】 治療用放射性薬剤またはＭＲＩ造影剤において、生理的条件下、特に三価のラ
ンタニド金属イオンに対して非常に高い親和性を持つトランスフェリンなどの生
来のキレート剤存在下で、金属キレートをそのまま状態に（ｉｎｔａｃｔ）維持
することは非常に重要である。このために、キレート剤は熱力学的に安定で、動
力学的に不活性な金属キレートを形成しなければならない。３次元の空隙を有す
る大環状キレート剤は安定性が高い金属錯体を形成するため、特に興味が持たれ
る。これらは、しばしば、金属のサイズおよび配位化学に基づいて特定の金属イ
オンに対する選択性、および金属錯体化を容易にする非錯体型の予備組織化され
た配座をとる能力を示す。
【０００９】 ポリアザ大環状分子は種々の遷移金属のキレート剤として広く用いられている
。１，４，７，１０−テトラアザシクロ−ドデカン−１，４，７，１０−四酢酸
（ＤＯＴＡ）および１，４，８，１１−テトラアザシクロ−テトラデカン−１，
４，８，１１−四酢酸（ＴＥＴＡ）などの大環状ポリアミノカルボン酸塩は、そ
の高度に予備組織化された大環状リガンド骨格により、非常に安定な金属錯体を
形成することが知られている。そのＧｄ錯体はＭＲＩ造影剤として広く用いられ
ている。具体例には、ガドリニウム錯体Ｇｄ−ＤＯＴＡ（Ｄｏｔａｒｅｍ（商標
）、Ｇｕｅｒｂｅｔ／フランス）、Ｇｄ−ＨＰ−ＤＯ３Ａ（ＰｒｏＨａｎｃｅ（
商標）、Ｂｒａｃｃｏ／イタリア）、およびＧｄ−ＤＯ３Ａ−ｂｕｔｒｏｌ（Ｇ
ａｄｏｖｉｓｔ（商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ／ドイツ）が含まれる。これらの大
環状キレート剤は、種々の診断用および治療用放射性核種（111Ｉｎおよび90Ｙ
など）を用いた蛋白質およびペプチドの放射性同位体標識のためのＢＦＣとして
も用いられている。これらすべての場合で、大環状分子のＮ−供与体の間の連結
基はエチレン−またはプロピレン−架橋のいずれかである。
【００１０】 （発明の概要） 本発明は、診断用もしくは治療用の金属放射性薬剤、または磁気共鳴撮像造影
剤として有用な、非常に安定な金属キレートを速やかに形成しうる大環状キレー
ト剤を提供する。大環状キレート剤は、部位あるいは疾患状態において発現また
はアップレギュレーションされる受容体または酵素にインビボで結合する蛋白質
、ペプチド、ペプチドミメティクス、および非ペプチドを含む生体指向性群（ｂ
ｉｏ−ｄｉｒｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ）に金属イオンを結合するための二官
能性キレート剤（ＢＦＣ）としても機能することができる。本発明の標的特異的
金属薬剤は、磁気共鳴撮像法もしくはシンチグラフィによる疾患の診断において
、または全身放射線療法による疾患の治療において有用である。
【００１１】 本発明に記載の新規大環状キレート剤は、大環状分子（ｍａｃｒｏｃｙｃｌｅ
）のＮ−供与体の間の１つ以上のヘテロ原子含有連結基からなる。ヘテロ原子は
金属中心にも結合することができるため、これは重要である。これらの大環状キ
レート剤はＣｕ2+、Ｇａ3+、Ｉｎ3+、Ｙ3+、Ｓｍ3+、Ｇｄ3+、Ｄｙ3+、Ｈｏ3+、
Ｙｂ3+、およびＬｕ3+などの二価または三価金属イオンと安定な錯体を形成する
と期待される。大環状分子の効果ゆえに、金属錯体は解離に関して動力学的に不
活性であり、これは金属薬剤を開発するために重要である。
【００１２】 これらの新しいキレート剤およびその金属キレートの用途は、キレートアーム
および金属イオンに依存する。例えば、４つの窒素原子上の置換基がすべてホス
ホノメチル（ＣＨ2ＰＯ3Ｈ2）またはカルボキシメチルとホスホノメチル基の組
み合わせである場合、骨痛の一時緩和のため、または骨転移治療のための治療用
放射性薬剤として放射性ランタニドキレートを用いることができる。Ｎ−置換基
がすべてカルボキシメチル基である場合、ＭＲＩ造影剤として対応するランタニ
ド（特にガドリニウム）錯体を用いることができる。Ｎ−置換基がアルキル基で
ある場合、大環状キレート剤はエクアトリアル位における４つのＮ−供与体およ
び残る２つのアピカル位におけるホスフィン酸の酸素などの２つのヘテロ原子と
のＣｕ2+、Ｇａ3+、Ｉｎ3+の６配位錯体を形成することができる。ヘテロ原子お
よびカルボン酸官能基上の両方の置換基を、蛋白質、ペプチド、ペプチドミメテ
ィクス、炭水化物、脂肪酸、およびポリヌクレオチドなどの生体分子の結合に用
いることができる。これらの大環状キレート剤は、大環状骨格の炭素原子におい
て官能基導入することもできる。
【００１３】 これらの分子の用途には次のものも含まれる。すなわち（１）重金属中毒の治
療のためのキレート剤としての使用、（２）制御放出媒体または装置における放
射線源（適当な放射線同位体を仮定した場合）として用いることができる放射性
金属キレートを形成するキレート剤としての使用、および（３）４つの窒素原子
上の置換基がすべてホスホノメチル（ＣＨ2ＰＯ3Ｈ2）またはカルボキシメチル
とホスホノメチル基の組み合わせである場合、骨粗鬆症などの代謝性骨疾患治療
のためのそれ自体での治療薬としての使用である。32/33Ｐ−標識キレート剤も
、ポリホスホネートは骨に対して高い結合親和性を有するため、骨癌の治療用放
射性薬剤として有用である。
【００１４】 （発明の詳細な説明） 本発明は、診断用もしくは治療用金属放射性薬剤、または磁気共鳴撮像造影剤
として有用な、非常に安定な金属キレートを速やかに形成することができる大環
状キレート剤を提供する。大環状キレート剤は、部位または疾患状態において発
現またはアップレギュレーションされる受容体または酵素にインビボで結合する
蛋白質、ペプチド、ペプチドミメティクス、および非ペプチドを含む、生体指向
性群に金属イオンを結合するための二官能性キレート剤（ＢＦＣ）としても機能
することができる。本発明の標的特異的金属薬剤は、磁気共鳴撮像法もしくはシ
ンチグラフィによる疾患の診断において、または全身放射線療法による疾患の治
療において有用である。
【００１５】 ［１］本発明の１つの実施形態は、下記の式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される
化合物およびその薬剤として許容される塩である：
【００１６】
【化１７】
【００１７】 式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれの場合に（ａｔ ｅａｃｈ ｏｃｃｕｒ
ｅｎｃｅ）、０〜５個のＲ5で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜５個のＲ5で
置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、および０〜５個のＲ5で置換されたアリールの
群から独立して選択され； Ｒ5はそれぞれの場合に、Ｈ、０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、
０〜５個のＲ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、０〜５個のＲ13で置換され
たアリールおよび０〜５個のＲ13で置換された複素環の群から独立して選択され
； Ｘは、ＢＲ6Ｒ7、Ｃ（＝Ｏ）、ＳｉＲ6Ｒ7、ＧｅＲ6Ｒ7、ＳｎＲ6Ｒ7、ＮＲ8
、ＰＲ9、Ｐ（＝Ｏ）Ｒ9、Ｐ（＝Ｓ）Ｒ9、ＡｓＲ9およびＡｓ（＝Ｏ）Ｒ9の群
から選択され； ＡはＣＨ2、ＮＲ10およびＯの群から選択され； Ｑ1、Ｑ2、およびＱ3は、独立して、−（ＣＲ11Ｒ12）n−であり、ただし、ｎ
は２〜５であり； Ｒ6およびＲ7は０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜５個の
Ｒ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜５個のＲ13で置換されたアリ
ールの群から独立して選択され； あるいは、Ｒ6およびＲ7は一緒になって渡環架橋を形成してもよく、該架橋は
０〜５個のＲ13で置換されたＣ3〜Ｃ10アルキルおよび０〜３個のＲ13で置換さ
れたオルトアリールの群から選択され； Ｒ8は、ＯＲ14、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ14、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ14およびＰ（＝Ｏ）（ＯＲ14 ）の群から選択され； Ｒ9は、ＯＲ14、ＮＲ15Ｒ16およびＣＨ2ＮＲ15Ｒ16の群から選択され； Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、０〜５個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキ
ル、０〜５個のＲ17で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜３個のＲ17で
置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ13は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＲ18、ＳＯＲ18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ
ＨＲ18、ＣＨ2ＯＲ18、ＣＨ3およびＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ18の群から独立して選
択され； Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、
０〜５個のＲ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜５個のＲ13で置換
されたアリールの群から独立して選択され； あるいは、２つのＲ14またはＲ15とＲ16とが一緒になって渡環架橋を形成して
もよく、該架橋は０〜５個のＲ13で置換されたＣ3〜Ｃ10アルキルおよび０〜３
個のＲ13で置換されたオルトアリールの群から選択され； Ｒ17は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＲ18、ＳＯＲ18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ
ＨＲ18およびＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ18の群から独立して選択され；かつ Ｒ18は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジルおよびフェニル
の群から独立して選択される。
【００１８】 ［２］本発明のもう１つの実施形態は、 Ｘは、ＮＲ8、ＰＲ9およびＰ（＝Ｏ）Ｒ9の群から選択され； Ａは、ＣＨ2であり； Ｒ8は、ＯＲ13、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13およびＳ（＝Ｏ）2Ｒ13から選択され；かつ Ｒ9は、ＣＨ2ＮＲ14Ｒ15である、実施形態［１］の化合物である。
【００１９】 ［３］本発明のもう１つの実施形態は、 Ｘは、Ｐ（＝Ｏ）ＯＨであり； Ａは、ＣＨ2であり； Ｑ1、Ｑ2、およびＱ3は、独立して、−（ＣＲ11Ｒ12）n−であり、ただし、ｎ
は２または３であり； Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキルおよび
０〜１個のＲ17で置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ17は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ18およびＮＨＣ
（＝Ｓ）ＮＨＲ18の群から独立して選択され；かつ Ｒ18は、それぞれの場合に、ＨおよびＣ1〜Ｃ3アルキルの群から独立して選択
される、実施形態［２］の化合物である。
【００２０】 ［４］本発明のもう１つの実施形態は、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれの場合に、Ｈ、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2Ｐ
Ｏ3Ｈ2および０〜３個のＲ13で置換されたＣＨ2−複素環の群から独立して選択
され；かつ Ｒ13は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＨ2Ｏ
Ｈ、ＣＨ3およびＳＯ3Ｈの群から独立して選択される、実施形態［３］の化合物
である。
【００２１】 ［５］本発明の他の実施形態は、下記の群から選択される実施形態［４］の化
合物である：
【００２２】
【化１８】
【００２３】 ［６］本発明のもう１つの実施形態は、下記の式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で
表される放射性薬剤およびその薬剤として許容される塩である：
【００２４】
【化１９】
【００２５】 式中、 Ｍは、64Ｃｕ、67Ｃｕ、67Ｇａ、68Ｇａ、99mＴｃ、111Ｉｎ、90Ｙ、149Ｐｒ
、153Ｓｍ、159Ｇｄ、166Ｈｏ、169Ｙｂ、177Ｌｕ、186Ｒｅおよび188Ｒｅの群
から選択され； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれの場合に、０〜５個のＲ5で置換された
Ｃ1〜Ｃ10アルキル、０〜５個のＲ5で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、および
０〜５個のＲ5で置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ5は、それぞれの場合に、Ｈ、０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキ
ル、０〜５個のＲ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、０〜５個のＲ13で置換
されたアリールおよび０〜５個のＲ13で置換された複素環の群から独立して選択
され； Ｘは、ＢＲ6Ｒ7、Ｃ（＝Ｏ）、ＳｉＲ6Ｒ7、ＧｅＲ6Ｒ7、ＳｎＲ6Ｒ7、ＮＲ8
、ＰＲ9、Ｐ（＝Ｏ）Ｒ9、Ｐ（＝Ｓ）Ｒ9、ＡｓＲ9およびＡｓ（＝Ｏ）Ｒ9の群
から選択され； Ａは、ＣＨ2、ＮＲ10およびＯの群から選択され； Ｑ1、Ｑ2、およびＱ3は、独立して、−（ＣＲ11Ｒ12）n−であり、ただし、ｎ
は２〜５であり； Ｒ6およびＲ7は、０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜５個
のＲ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜５個のＲ13で置換されたア
リールの群から独立して選択され； あるいは、Ｒ6およびＲ7は一緒になって渡環架橋を形成してもよく、該架橋は
０〜５個のＲ13で置換されたＣ3〜Ｃ10アルキルおよび０〜３個のＲ13で置換さ
れたオルトアリールの群から選択され； Ｒ8は、ＯＲ14、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ14、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ14およびＰ（＝Ｏ）（ＯＲ14 ）の群から選択され； Ｒ9は、ＯＲ14、ＮＲ15Ｒ16およびＣＨ2ＮＲ15Ｒ16の群から選択され； Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、０〜５個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキ
ル、０〜５個のＲ17で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜３個のＲ17で
置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ13は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＲ18、ＳＯＲ18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ
ＨＲ18、ＣＨ2ＯＲ18、ＣＨ3およびＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ18の群から独立して選
択され； Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、
０〜５個のＲ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜５個のＲ13で置換
されたアリールの群から独立して選択され； あるいは、２つのＲ14またはＲ15とＲ16とが一緒になって渡環架橋を形成して
もよく、該架橋は０〜５個のＲ13で置換されたＣ3〜Ｃ10アルキルおよび０〜３
個の Ｒ13で置換されたオルトアリールの群から選択され； Ｒ17は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＲ18、ＳＯＲ18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ
ＨＲ18およびＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ18の群から独立して選択され；かつ Ｒ18は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジルおよびフェニル
の群から独立して選択される。
【００２６】 ［７］本発明のもう１つの実施形態は、 Ｘは、ＮＲ8、ＰＲ9およびＰ（＝Ｏ）Ｒ9の群から選択され； Ａは、ＣＨ2であり； Ｒ8は、ＯＲ13、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13およびＳ（＝Ｏ）2Ｒ13から選択され；かつ Ｒ9は、ＣＨ2ＮＲ14Ｒ15である、実施形態［６］の放射性薬剤である。
【００２７】 ［８］本発明のもう１つの実施形態は、 Ｘは、Ｐ（＝Ｏ）ＯＨであり； Ａは、ＣＨ2であり； Ｑ1、Ｑ2、およびＱ3は、独立して、−（ＣＲ11Ｒ12）n−であり、ただし、ｎ
は２または３であり； Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキルおよび
０〜１個のＲ17で置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ17は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ18およびＮＨＣ
（＝Ｓ）ＮＨＲ18の群から独立して選択され；かつ Ｒ18は、それぞれの場合に、ＨおよびＣ1〜Ｃ3アルキルの群から独立して選択
される、実施形態［７］の放射性薬剤である。
【００２８】 ［９］本発明のもう１つの実施形態は、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれの場合に、Ｈ、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2Ｐ
Ｏ3Ｈ2および０〜３個のＲ13で置換されたＣＨ2−複素環の群から独立して選択
され；かつ Ｒ13は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＨ2Ｏ
Ｈ、ＣＨ3およびＳＯ3Ｈの群から独立して選択される、実施形態［８］の放射性
薬剤である。
【００２９】 ［１０］本発明のもう１つの実施形態は、下記の式の放射性薬剤である：
【００３０】
【化２０】
【００３１】 式中、 Ｍは、111Ｉｎ、90Ｙおよび177Ｌｕの群から選択される。
【００３２】 ［１１］本発明のもう１つの実施形態は、下記の式の放射性薬剤である：
【００３３】
【化２１】
【００３４】 式中、 Ｍは、64Ｃｕ、67Ｃｕ、67Ｇａ、68Ｇａ、99mＴｃ、111Ｉｎ、90Ｙ、149Ｐｒ
、153Ｓｍ、159Ｇｄ、166Ｈｏ、169Ｙｂ、177Ｌｕ、186Ｒｅおよび188Ｒｅの群
から選択される。
【００３５】 ［１２］本発明のもう１つの実施形態は、下記の式の放射性薬剤である：
【００３６】
【化２２】
【００３７】 式中、 Ｍは、64Ｃｕ、67Ｃｕ、67Ｇａ、68Ｇａ、99mＴｃ、111Ｉｎ、90Ｙ、149Ｐｒ
、153Ｓｍ、159Ｇｄ、166Ｈｏ、169Ｙｂ、177Ｌｕ、186Ｒｅおよび188Ｒｅの群
から選択される。
【００３８】 ［１３］本発明のもう１つの実施形態は、下記の式（Ｖ）または（ＶＩ）で表
されるＭＲＩ造影剤およびその薬剤として許容される塩である：
【００３９】
【化２３】
【００４０】 式中、 Ｍは、原子番号は、２１〜２９、４２〜４４および５８〜７０の群から選択さ
れる常磁性金属イオンであり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および Ｒ4は、それぞれの場合に、０〜５個のＲ5で置換され
たＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜５個のＲ5で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、およ
び０〜５個のＲ5で置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ5は、それぞれの場合に、Ｈ、０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキ
ル、０〜５個のＲ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、０〜５個のＲ13で置換
されたアリールおよび０〜５個のＲ13で置換された複素環の群から独立して選択
され； Ｘは、ＢＲ6Ｒ7、Ｃ（＝Ｏ）、ＳｉＲ6Ｒ7、ＧｅＲ6Ｒ7、ＳｎＲ6Ｒ7、ＮＲ8
、ＰＲ9、Ｐ（＝Ｏ）Ｒ9、Ｐ（＝Ｓ）Ｒ9、ＡｓＲ9およびＡｓ（＝Ｏ）Ｒ9の群
から選択され； Ａは、ＣＨ2、ＮＲ10およびＯの群から選択され； Ｑ1、Ｑ2、およびＱ3は、独立して、−（ＣＲ11Ｒ12）n−であり、ただし、ｎ
は２〜５であり； Ｒ6およびＲ7は、０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜５個
のＲ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜５個のＲ13で置換されたア
リールの群から独立して選択され； あるいは、Ｒ6およびＲ7は一緒になって渡環架橋を形成してもよく、該架橋は
０〜５個のＲ13で置換されたＣ3〜Ｃ10アルキルおよび０〜３個のＲ13で置換さ
れたオルトアリールの群から選択され； Ｒ8は、ＯＲ14、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ14、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ14およびＰ（＝Ｏ）（ＯＲ14 ）の群から選択され； Ｒ9は、ＯＲ14、ＮＲ15Ｒ16およびＣＨ2ＮＲ15Ｒ16の群から選択され； Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、０〜５個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキ
ル、０〜５個のＲ17で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜３個のＲ17で
置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ13は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＲ18、ＳＯＲ18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ
ＨＲ18、ＣＨ2ＯＲ18、ＣＨ3およびＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ18の群から独立して選
択され； Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、
０〜５個のＲ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜５個のＲ13で置換
されたアリールの群から独立して選択され； あるいは、２つのＲ14またはＲ15とＲ16とは一緒になって渡環架橋を形成して
もよく、該架橋は０〜５個のＲ13で置換されたＣ3〜Ｃ10アルキルおよび０〜３
個のＲ13で置換されたオルトアリールの群から選択され； Ｒ17は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＲ18、ＳＯＲ18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ
ＨＲ18およびＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ18の群から独立して選択され；かつ Ｒ18は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジルおよびフェニル
の群から独立して選択される。
【００４１】 ［１４］本発明のもう１つの実施形態は、 Ｘは、ＮＲ8、ＰＲ9およびＰ（＝Ｏ）Ｒ9の群から選択され； Ａは、ＣＨ2であり； Ｒ8は、ＯＲ13、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13およびＳ（＝Ｏ）2Ｒ13から選択され；かつ Ｒ9は、ＣＨ2ＮＲ14Ｒ15である、実施形態［１３］のＭＲＩ造影剤である。
【００４２】 ［１５］本発明のもう１つの実施形態は、 Ｘは、Ｐ（＝Ｏ）ＯＨであり； Ａは、ＣＨ2であり； Ｑ1、Ｑ2、およびＱ3は、独立して、−（ＣＲ11Ｒ12）n−であり、ただし、ｎ
は２または３であり； Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキルおよび
０〜１個のＲ17で置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ17は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ18およびＮＨＣ
（＝Ｓ）ＮＨＲ18の群から独立して選択され；かつ Ｒ18は、それぞれの場合に、ＨおよびＣ1〜Ｃ3アルキルの群から独立して選択
される、実施形態［１４］のＭＲＩ造影剤である。
【００４３】 ［１６］本発明のもう１つの実施形態は、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれの場合に、Ｈ、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2Ｐ
Ｏ3Ｈ2および０〜３個のＲ13で置換されたＣＨ2−複素環の群から独立して選択
され；かつ Ｒ13は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＨ2Ｏ
Ｈ、ＣＨ3およびＳＯ3Ｈの群から独立して選択される、実施形態［１５］のＭＲ
Ｉ造影剤である。
【００４４】 ［１７］本発明のもう１つの実施形態は、下記の式のＭＲＩ造影剤である：
【００４５】
【化２４】
【００４６】 式中、 Ｍは、原子番号が２１〜２９、４２〜４４および５８〜７０の群から選択され
る常磁性金属イオンである。
【００４７】 ［１８］本発明のもう１つの実施形態は、下記の式のＭＲＩ造影剤である：
【００４８】
【化２５】
【００４９】 式中、 Ｍは、原子番号が２１〜２９、４２〜４４および５８〜７０の群から選択され
る常磁性金属イオンである。
【００５０】 ［１９］本発明のもう１つの実施形態は、下記の式のＭＲＩ造影剤である：
【００５１】
【化２６】
【００５２】 式中、 Ｍは、原子番号が２１〜２９、４２〜４４および５８〜７０の群から選択され
る常磁性金属イオンである。
【００５３】 ［２０］本発明のもう１つの実施形態は、下記の式の複合体およびその薬剤と
して許容される塩である： Ｃh−Ｌn−Ｗ 式中、 Ｃhは、下記の式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）で表されるキレート剤であり
：
【００５４】
【化２７】
【００５５】 式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれの場合に、０〜５個のＲ5で置換された
Ｃ1〜Ｃ10アルキル、０〜５個のＲ5で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、および
０〜５個のＲ5で置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ5は、それぞれの場合に、Ｈ、０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキ
ル、０〜５個のＲ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、０〜５個のＲ13で置換
されたアリールおよび０〜５個のＲ13で置換された複素環の群から独立して選択
され； Ｘは、ＢＲ6Ｒ7、Ｃ（＝Ｏ）、ＳｉＲ6Ｒ7、ＧｅＲ6Ｒ7、ＳｎＲ6Ｒ7、ＮＲ8
、ＰＲ9、Ｐ（＝Ｏ）Ｒ9、Ｐ（＝Ｓ）Ｒ9、ＡｓＲ9およびＡｓ（＝Ｏ）Ｒ9の群
から選択され； Ａは、ＣＨ2、ＮＲ10およびＯの群から選択され； Ｑ1、Ｑ2、およびＱ3は、独立して、−（ＣＲ11Ｒ12）n−であり、ただし、ｎ
は２〜５であり； Ｒ6およびＲ7は、０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜５個
のＲ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜５個のＲ13で置換されたア
リールの群から独立して選択され； あるいは、Ｒ6およびＲ7は一緒になって渡環架橋を形成してもよく、該架橋は
０〜５個のＲ13で置換されたＣ3〜Ｃ10アルキルおよび０〜３個のＲ13で置換さ
れたオルトアリールの群から選択され； Ｒ8は、ＯＲ14、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ14、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ14およびＰ（＝Ｏ）（ＯＲ14 ）の群から選択され； Ｒ9は、ＯＲ14、ＮＲ15Ｒ16およびＣＨ2ＮＲ15Ｒ16の群から選択され； Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、０〜５個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキ
ル、０〜５個のＲ17で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜３個のＲ17で
置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ13は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＲ18、ＳＯＲ18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ
ＨＲ18、ＣＨ2ＯＲ18、ＣＨ3、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ18およびＬnとの結合の群
から独立して選択され； Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、
０〜５個のＲ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜５個のＲ13で置換
されたアリールの群から独立して選択され； あるいは、２つのＲ14またはＲ15とＲ16とが一緒になって渡環架橋を形成して
もよく、該架橋は０〜５個のＲ13で置換されたＣ3〜Ｃ10アルキルおよび０〜３
個のＲ13で置換されたオルトアリールの群から選択され； Ｒ17は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＲ18、ＳＯＲ18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ
ＨＲ18、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ18およびＬnとの結合の群から独立して選択され
； Ｒ18は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジル、フェニルおよ
びＬnとの結合の群から独立して選択され； Ｌnは下記の式の連結基であり： Ｌ1−［Ｙ1（ＣＲ19Ｒ20）f（Ｚ1）f’’Ｙ2］f’−Ｌ2 式中、 Ｌ1は、−［（ＣＨ2）gＺ1］g’−（ＣＲ19Ｒ20）g’’−であり； Ｌ2は、−（ＣＲ19Ｒ20）g’’−［Ｚ1（ＣＨ2）g］g’−であり； ｇは、独立に０〜１０であり； ｇ’は、独立に０〜１であり； ｇ’’は、独立に０〜１０であり； ｆは、独立に０〜１０であり； ｆ’は、独立に０〜１０であり； ｆ’’は、独立に０〜１であり； Ｙ1およびＹ2は、それぞれの場合に、結合、Ｏ、ＮＲ20、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）
Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ＝ＮＲ20、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ
Ｃ（＝Ｏ）、（ＮＨ）2Ｃ（＝Ｏ）および（ＮＨ）2Ｃ＝Ｓの群から独立して選択
され； Ｒ19およびＲ20は、それぞれの場合に、Ｈ、０〜５個のＲ21で置換されたＣ1
〜Ｃ10アルキル、およびアリールが０〜５個のＲ21で置換されているアルカリー
ルの群から独立して選択され； Ｒ21は、それぞれの場合に、ＮＨＲ22、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ22、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ22、
ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ22、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ22、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 22、−ＣＮ、ＳＲ22
、ＳＯＲ22、ＳＯ2Ｒ22、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ22、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ22、ＮＨ
Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ22およびＷとの結合の群から独立して選択され； Ｒ22は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジル、フェニルおよ
びＷとの結合の群から独立して選択され；かつ Ｗは、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体リガンド、フィブリン結合ペプチド、白血球結
合ペプチド、走化性ペプチド、ソマトスタチン類縁体、セレクチン結合ペプチド
、ビトロネクチン受容体アンタゴニストおよびチロシンキナーゼ阻害物質の群か
ら選択される生物活性分子である。
【００５６】 ［２１］本発明のもう１つの実施形態は、 Ｘは、ＮＲ8、ＰＲ9およびＰ（＝Ｏ）Ｒ9の群から選択され； Ａは、ＣＨ2であり； Ｒ8は、ＯＲ13、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13およびＳ（＝Ｏ）2Ｒ13から選択され； Ｒ9は、ＣＨ2ＮＲ14Ｒ15であり； ｇは、独立に０〜５であり； ｇ’’は、独立に０〜５であり； ｆは、独立に０〜５であり； ｆ’は、独立に０〜５であり； Ｙ1およびＹ2は、それぞれの場合に、結合、Ｏ、ＮＲ20、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）
Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨＣ（＝Ｏ）、（Ｎ
Ｈ）2Ｃ（＝Ｏ）および（ＮＨ）2Ｃ＝Ｓの群から独立して選択され；かつ Ｒ21は、それぞれの場合に、ＮＨＲ22、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ22、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ22、
ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ22、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ22、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 22、ＳＯ2Ｒ22、ＮＨ
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ22、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ22、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ22およびＷと
の結合の群から独立して選択される、実施形態［２０］の複合体である。
【００５７】 ［２２］本発明のもう１つの実施形態は、 Ｘは、Ｐ（＝Ｏ）ＯＨであり； Ａは、ＣＨ2であり； Ｑ1、Ｑ2、およびＱ3は、独立して、−（ＣＲ11Ｒ12）n−であり、ただし、ｎ
は２または３であり； Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキルおよび
０〜１個のＲ17で置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ17は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ18およびＮＨＣ
（＝Ｓ）ＮＨＲ18の群から独立して選択され；かつ Ｒ18は、それぞれの場合に、ＨおよびＣ1〜Ｃ3アルキルの群から独立して選択
される、実施形態［２１］の複合体である。
【００５８】 ［２３］本発明のもう１つの実施形態は、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれの場合に、Ｈ、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2Ｐ
Ｏ3Ｈ2および０〜３個のＲ13で置換されたＣＨ2−複素環の群から独立して選択
され；かつ Ｒ13は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＨ2Ｏ
Ｈ、ＣＨ3およびＳＯ3Ｈの群から独立して選択される、実施形態［２２］の複合
体である。
【００５９】 ［２４］本発明のもう１つの実施形態は、 Ｃhは、下記の群から選択される、実施形態［２３］の複合体である：
【００６０】
【化２８】
【００６１】 ［２５］本発明のもう１つの実施形態は、下記の式の放射性薬剤およびその薬
剤として許容される塩である： Ｍ−Ｃh−Ｌn−Ｗ 式中、 Ｍは、64Ｃｕ、67Ｃｕ、67Ｇａ、68Ｇａ、99mＴｃ、111Ｉｎ、90Ｙ、149Ｐｒ
、153Ｓｍ、159Ｇｄ、166Ｈｏ、169Ｙｂ、177Ｌｕ、186Ｒｅおよび188Ｒｅの群
から選択され； Ｃhは、下記の式（ＩＸ）または（Ｘ）で表されるキレート剤であり：
【００６２】
【化２９】
【００６３】 式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれの場合に、０〜５個のＲ5で置換された
Ｃ1〜Ｃ10アルキル、０〜５個のＲ5で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、および
０〜５個のＲ5で置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ5は、それぞれの場合に、Ｈ、０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキ
ル、０〜５個のＲ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、０〜５個のＲ13で置換
されたアリールおよび０〜５個のＲ13で置換された複素環の群から独立して選択
され； Ｘは、ＢＲ6Ｒ7、Ｃ（＝Ｏ）、ＳｉＲ6Ｒ7、ＧｅＲ6Ｒ7、ＳｎＲ6Ｒ7、ＮＲ8
、ＰＲ9、Ｐ（＝Ｏ）Ｒ9、Ｐ（＝Ｓ）Ｒ9、ＡｓＲ9およびＡｓ（＝Ｏ）Ｒ9の群
から選択され； Ａは、ＣＨ2、ＮＲ10およびＯの群から選択され； Ｑ1、Ｑ2、およびＱ3は、独立して、−（ＣＲ11Ｒ12）n−であり、ただし、ｎ
は２〜５であり； Ｒ6およびＲ7は、０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜５個
のＲ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜５個のＲ13で置換されたア
リールの群から独立して選択され； あるいは、Ｒ6およびＲ7は一緒になって渡環架橋を形成してもよく、該架橋は
０〜５個のＲ13で置換されたＣ3〜Ｃ10アルキルおよび０〜３個のＲ13で置換さ
れたオルトアリールの群から選択され； Ｒ8は、ＯＲ14、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ14、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ14およびＰ（＝Ｏ）（ＯＲ14 ）の群から選択され； Ｒ9は、ＯＲ14、ＮＲ15Ｒ16およびＣＨ2ＮＲ15Ｒ16の群から選択され； Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、０〜５個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキ
ル、０〜５個のＲ17で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜３個のＲ17で
置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ13は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＲ18、ＳＯＲ18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ
ＨＲ18、ＣＨ2ＯＲ18、ＣＨ3、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ18およびＬnとの結合の群
から独立して選択され； Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、
０〜５個のＲ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜５個のＲ13で置換
されたアリールの群から独立して選択され； あるいは、２つのＲ14またはＲ15とＲ16とが一緒になって渡環架橋を形成して
もよく、該架橋は０〜５個のＲ13で置換されたＣ3〜Ｃ10アルキルおよび０〜３
個のＲ13で置換されたオルトアリールの群から選択され； Ｒ17は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＲ18、ＳＯＲ18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ
ＨＲ18、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ18およびＬnとの結合の群から独立して選択され
； Ｒ18は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジル、フェニルおよ
びＬnとの結合の群から独立して選択され； Ｌnは、下記の式の連結基であり： Ｌ1−［Ｙ1（ＣＲ19Ｒ20）f（Ｚ1）f’’Ｙ2］f’−Ｌ2 式中、 Ｌ1は、−［（ＣＨ2）gＺ1］g’−（ＣＲ19Ｒ20）g’’−であり； Ｌ2は、−（ＣＲ19Ｒ20）g’’−［Ｚ1（ＣＨ2）g］g’−であり； ｇは、独立に０〜１０であり； ｇ’は、独立に０〜１であり； ｇ’’は、独立に０〜１０であり； ｆは、独立に０〜１０であり； ｆ’は、独立に０〜１０であり； ｆ’’は、独立に０〜１であり； Ｙ1およびＹ2は、それぞれの場合に、結合、Ｏ、ＮＲ20、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）
Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ＝ＮＲ20、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ
Ｃ（＝Ｏ）、（ＮＨ）2Ｃ（＝Ｏ）および（ＮＨ）2Ｃ＝Ｓの群から独立して選択
され； Ｒ19およびＲ20は、それぞれの場合に、Ｈ、０〜５個のＲ21で置換されたＣ1
〜Ｃ10アルキル、およびアリールが０〜５個のＲ21で置換されているアルカリー
ルの群から独立して選択され； Ｒ21は、それぞれの場合に、ＮＨＲ22、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ22、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ22、
ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ22、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ22、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 22、−ＣＮ、ＳＲ22
、ＳＯＲ22、ＳＯ2Ｒ22、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ22、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ22、ＮＨ
Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ22およびＷとの結合の群から独立して選択され； Ｒ22は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジル、フェニルおよ
びＷとの結合の群から独立して選択され；かつ Ｗは、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体リガンド、フィブリン結合ペプチド、白血球結
合ペプチド、走化性ペプチド、ソマトスタチン類縁体、セレクチン結合ペプチド
、ビトロネクチン受容体アンタゴニストおよびチロシンキナーゼ阻害物質の群か
ら選択される生物活性分子である。
【００６４】 ［２６］本発明のもう１つの実施形態は、 Ｘは、ＮＲ8、ＰＲ9およびＰ（＝Ｏ）Ｒ9の群から選択され； Ａは、ＣＨ2であり； Ｒ8は、ＯＲ13、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13およびＳ（＝Ｏ）2Ｒ13から選択され； Ｒ9は、ＣＨ2ＮＲ14Ｒ15であり； ｇは、独立に０〜５であり； ｇ’’は、独立に０〜５であり； ｆは、独立に０〜５であり； ｆ’は、独立に０〜５であり； Ｙ1およびＹ2は、それぞれの場合に、結合、Ｏ、ＮＲ20、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）
Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨＣ（＝Ｏ）、（Ｎ
Ｈ）2Ｃ（＝Ｏ）および（ＮＨ）2Ｃ＝Ｓの群から独立して選択され；かつ Ｒ21は、それぞれの場合に、ＮＨＲ22、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ22、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ22、
ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ22、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ22、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 22、ＳＯ2Ｒ22、ＮＨ
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ22、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ22、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ22およびＷと
の結合の群から独立して選択される、実施形態［２５］の複合体である。
【００６５】 ［２７］本発明のもう１つの実施形態は、 Ｘは、Ｐ（＝Ｏ）ＯＨであり； Ａは、ＣＨ2であり； Ｑ1、Ｑ2、およびＱ3は、独立して、−（ＣＲ11Ｒ12）n−であり、ただし、ｎ
は２または３であり； Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキルおよび
０〜１個のＲ17で置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ17は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ18およびＮＨＣ
（＝Ｓ）ＮＨＲ18の群から独立して選択され；かつ Ｒ18は、それぞれの場合に、ＨおよびＣ1〜Ｃ3アルキルの群から独立して選択
される、実施形態［２６］の複合体である。
【００６６】 ［２８］本発明のもう１つの実施形態は、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれの場合に、Ｈ、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2Ｐ
Ｏ3Ｈ2および０〜３個のＲ13で置換されたＣＨ2−複素環の群から独立して選択
され；かつ Ｒ13は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＨ2Ｏ
Ｈ、ＣＨ3およびＳＯ3Ｈの群から独立して選択される、実施形態［２７］の複合
体である。
【００６７】 ［２９］本発明のもう１つの実施形態は、 Ｃhは、下記の群から選択される、実施形態［２８］の複合体である：
【００６８】
【化３０】
【００６９】 ［３０］本発明のもう１つの実施形態は、下記の式の放射性薬剤およびその薬
剤として許容される塩である： Ｍ−Ｃh−Ｌn−Ｗ 式中、 Ｍは、原子番号が２１〜２９、４２〜４４および５８〜７０の群から選択され
る常磁性金属であり； Ｃhは、下記の式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）で表されるキレート剤であり：
【００７０】
【化３１】
【００７１】 式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれの場合に、０〜５個のＲ5で置換された
Ｃ1〜Ｃ10アルキル、０〜５個のＲ5で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、および
０〜５個のＲ5で置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ5は、それぞれの場合に、Ｈ、０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキ
ル、０〜５個のＲ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、０〜５個のＲ13で置換
されたアリールおよび０〜５個のＲ13で置換された複素環の群から独立して選択
され； Ｘは、ＢＲ6Ｒ7、Ｃ（＝Ｏ）、ＳｉＲ6Ｒ7、ＧｅＲ6Ｒ7、ＳｎＲ6Ｒ7、ＮＲ8
、ＰＲ9、Ｐ（＝Ｏ）Ｒ9、Ｐ（＝Ｓ）Ｒ9、ＡｓＲ9およびＡｓ（＝Ｏ）Ｒ9の群
から選択され； Ａは、ＣＨ2、ＮＲ10およびＯの群から選択され； Ｑ1、Ｑ2、およびＱ3は、独立して、−（ＣＲ11Ｒ12）n−であり、ただし、ｎ
は２〜５であり； Ｒ6およびＲ7は、０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜５個
のＲ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜５個のＲ13で置換されたア
リールの群から独立して選択され； あるいは、Ｒ6およびＲ7は一緒になって渡環架橋を形成してもよく、該架橋は
０〜５個のＲ13で置換されたＣ3〜Ｃ10アルキルおよび０〜３個のＲ13で置換さ
れたオルトアリールの群から選択され； Ｒ8は、ＯＲ14、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ14、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ14およびＰ（＝Ｏ）（ＯＲ14 ）の群から選択され； Ｒ9は、ＯＲ14、ＮＲ15Ｒ16およびＣＨ2ＮＲ15Ｒ16の群から選択され； Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、０〜５個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキ
ル、０〜５個のＲ17で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜３個のＲ17で
置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ13は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＲ18、ＳＯＲ18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ
ＨＲ18、ＣＨ2ＯＲ18、ＣＨ3、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ18およびＬnとの結合の群
から独立して選択され； Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、
０〜５個のＲ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜５個のＲ13で置換
されたアリールの群から独立して選択され； あるいは、２つのＲ14またはＲ15とＲ16とが一緒になって渡環架橋を形成して
もよく、該架橋は０〜５個のＲ13で置換されたＣ3〜Ｃ10アルキルおよび０〜３
個のＲ13で置換されたオルトアリールの群から選択され； Ｒ17は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＲ18、ＳＯＲ18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ
ＨＲ18、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ18およびＬnとの結合の群から独立して選択され
； Ｒ18は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジル、フェニルおよ
びＬnとの結合の群から独立して選択され； Ｌnは、下記の式の連結基であり： Ｌ1−［Ｙ1（ＣＲ19Ｒ20）f（Ｚ1）f’’Ｙ2］f’−Ｌ2 式中、 Ｌ1は、−［（ＣＨ2）gＺ1］g’−（ＣＲ19Ｒ20）g’’−であり； Ｌ2は、−（ＣＲ19Ｒ20）g’’−［Ｚ1（ＣＨ2）g］g’−であり； ｇは、独立に０〜１０であり； ｇ’は、独立に０〜１であり； ｇ’’は、独立に０〜１０であり； ｆは、独立に０〜１０であり； ｆ’は、独立に０〜１０であり； ｆ’’は、独立に０〜１であり； Ｙ1およびＹ2は、それぞれの場合に、結合、Ｏ、ＮＲ20、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）
Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ＝ＮＲ20、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ
Ｃ（＝Ｏ）、（ＮＨ）2Ｃ（＝Ｏ）および（ＮＨ）2Ｃ＝Ｓの群から独立して選択
され； Ｒ19およびＲ20は、それぞれの場合に、Ｈ、０〜５個のＲ21で置換されたＣ1
〜Ｃ10アルキル、およびアリールが０〜５個のＲ21で置換されているアルカリー
ルの群から独立して選択され； Ｒ21は、それぞれの場合に、ＮＨＲ22、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ22、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ22、
ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ22、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ22、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 22、−ＣＮ、ＳＲ22
、ＳＯＲ22、ＳＯ2Ｒ22、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ22、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ22、ＮＨ
Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ22およびＷとの結合の群から独立して選択され； Ｒ22は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジル、フェニルおよ
びＷとの結合の群から独立して選択され；かつ Ｗは、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体リガンド、フィブリン結合ペプチド、白血球結
合ペプチド、走化性ペプチド、ソマトスタチン類縁体、セレクチン結合ペプチド
、ビトロネクチン受容体アンタゴニストおよびチロシンキナーゼ阻害物質の群か
ら選択される生物活性分子である。
【００７２】 ［３１］本発明のもう１つの実施形態は、 Ｘは、ＮＲ8、ＰＲ9およびＰ（＝Ｏ）Ｒ9の群から選択され； Ａは、ＣＨ2であり； Ｒ8は、ＯＲ13、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13およびＳ（＝Ｏ）2Ｒ13から選択され； Ｒ9は、ＣＨ2ＮＲ14Ｒ15であり； ｇは、独立に０〜５であり； ｇ’’は、独立に０〜５であり； ｆは、独立に０〜５であり； ｆ’は、独立に０〜５であり； Ｙ1およびＹ2は、それぞれの場合に、結合、Ｏ、ＮＲ20、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）
Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨＣ（＝Ｏ）、（Ｎ
Ｈ）2Ｃ（＝Ｏ）および（ＮＨ）2Ｃ＝Ｓの群から独立して選択され；かつ Ｒ21は、それぞれの場合に、ＮＨＲ22、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ22、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ22、
ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ22、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ22、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 22、ＳＯ2Ｒ22、ＮＨ
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ22、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ22、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ22およびＷと
の結合の群から独立して選択される、実施形態［３０］の複合体である。
【００７３】 ［３２］本発明のもう１つの実施形態は、 Ｘは、Ｐ（＝Ｏ）ＯＨであり； Ａは、ＣＨ2であり； Ｑ1、Ｑ2、およびＱ3は、独立して、−（ＣＲ11Ｒ12）n−であり、ただし、ｎ
は２または３であり； Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキルおよび
０〜１個のＲ17で置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ17は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ18およびＮＨＣ
（＝Ｓ）ＮＨＲ18の群から独立して選択され；かつ Ｒ18は、それぞれの場合に、ＨおよびＣ1〜Ｃ3アルキルの群から独立して選択
される、実施形態［３１］の複合体である。
【００７４】 ［３３］本発明のもう１つの実施形態は、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれの場合に、Ｈ、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2Ｐ
Ｏ3Ｈ2および０〜３個のＲ13で置換されたＣＨ2−複素環の群から独立して選択
され；かつ Ｒ13は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＨ2Ｏ
Ｈ、ＣＨ3およびＳＯ3Ｈの群から独立して選択される、実施形態［３２］の複合
体である。
【００７５】 ［３４］本発明のもう１つの実施形態は、 Ｃhは、下記の群から選択される、実施形態［３３］の複合体である：
【００７６】
【化３２】
【００７７】 （定義） 本明細書に記載の化合物は不斉中心を有することができる。不斉置換された原
子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離することができる
。ラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成などによる光学活性体の
調製法は当技術分野において周知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多
くの幾何異性体が本明細書に記載の化合物中に存在でき、そのようなすべての安
定な異性体は本発明において企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス
幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として、または分離された異性体
として単離することができる。特定の立体化学または異性体が具体的に示されて
いない限り、１つの構造のすべてのキラル体、ジアステレオマー、ラセミ体およ
びすべての幾何異性体が企図される。本発明の化合物を調製するために用いられ
る方法およびそれにおいて製造される中間体はすべて、本発明の一部であるとみ
なす。
【００７８】 本明細書中で用いる「置換」なる用語は、指定した原子の通常の原子価を超え
ないとの条件、および置換によって化合物が安定になるとの条件で、指定した原
子上の任意の１つまたは複数の水素が示された基から選択された基で置き換えら
れることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）であるとき、原子上の２
つの水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環系（例
えば、炭素環または複素環）がカルボニル基または二重結合で置換されていると
されるときは、カルボニル基または二重結合が環の一部（すなわち、環内）であ
ることが意図される。
【００７９】 本発明は、本発明の化合物において存在する原子のすべての同位体を含むこと
が意図される。同位体は原子番号は同じであるが質量数が異なる原子を含む。一
般例であって非限定的であるが、水素の同位体には三重水素および重水素が含ま
れる。炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。
【００８０】 ある化合物の構成または式中に任意変数（例えば、Ｒ9）が２回以上現れると
き、それぞれの場合の定義は他のそれぞれの場合とは独立しているものとする。
したがって、例えば、ある基が０〜２個のＲ9で置換されていると示されている
場合、その基は２個までのＲ9基で任意に置換されていてもよく、それぞれの場
合のＲ9は独立してＲ9の定義から選択される。同様に、置換基および／または変
数の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合
にのみ許容される。
【００８１】 ある置換基への結合が、ある環の２つの原子をつなぐ結合を横切るようにして
示されている場合、その置換基はその環のどの原子に結合していてもよい。ある
置換基が、ある与えられた式の化合物の残部と、その置換基のどの原子を介して
結合するかが指示されずに列挙されている場合は、その置換基は、その置換基の
どの原子を介して結合していてもよい。置換基および／または変数の組合せは、
その組合せが安定な化合物を与える場合のみ許容される。
【００８２】 本明細書中で用いる「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する、分枝鎖お
よび直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。アルキルの例に
はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ
−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓ−ペンチルが含まれるが、これらに限定され
るものではない。「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロゲンで置換された
、特定の数の炭素原子を有する、分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基
を含むことが意図される（例えば、ｖ＝１から３で、ｗ＝１から（２ｖ＋１）で
ある、−ＣvＦw）。ハロアルキルの例には、トリフルオロメチル、トリクロロメ
チル、ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエチルが含まれるが、これら
に限定されるものではない。「アルコキシ」とは、酸素架橋を介して結合してい
る指定された数の炭素原子を有する上記で定義したアルキル基を表す。アルコキ
シの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブト
キシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｓ−ペントキシが
含まれるが、これらに限定されるものではない。「シクロアルキル」は、シクロ
プロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルなどの飽和環基を含むことが意
図される。「アルケニル」には、エテニル、プロペニルなどのような、直鎖また
は分枝構造のいずれの炭化水素鎖と、該炭素鎖に沿ってどの安定部位にあっても
よい１つ以上の不飽和炭素−炭素結合とが含まれることが意図されている。「ア
ルキニル」は、エテニル、プロペニルなどのような、直鎖または分枝鎖構造のい
ずれかの炭化水素鎖と、該炭素鎖に沿ってどの安定部位にあってもよい１つ以上
の不飽和炭素−炭素三重結合とが含まれることが意図されている。
【００８３】 本明細書中で用いる「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、お
よびヨウ素を意味し、「対イオン」は塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸、および
硫酸イオンなどの小さい、負に荷電した種を表すために用いられる。
【００８４】 本明細書中で用いる「炭素環」または「炭素環残基」は、任意の安定な３から
７員単環式もしくは二環式、または７から１３員二環式もしくは三環式残基であ
って、そのいずれも飽和、部分不飽和、または芳香族であってもよい残基を意味
することが意図される。そのような炭素環の例にはシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロ
オクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、
［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニ
ル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフ
チルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８５】 本明細書中で使用される「複素環基」または「複素環式系」という用語は、安
定な５から７員の単環式もしくは二環式または７から１０員の二環式の複素環を
意味し、それらは飽和、部分的に不飽和、または不飽和（芳香族）であって、炭
素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４のヘテロ
原子から構成され、また、上記で定義した複素環がベンゼン環に縮合したいずれ
の二環式基も含む。窒素およびイオウヘテロ原子は任意選択で酸化されていても
よい。複素環は、ヘテロ原子または炭素原子のいずれかにおいてその側基と結合
してもよく、これは安定な構造をもたらす。本明細書中に記載される複素環は、
得られる化合物が安定ならば、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよ
い。複素環中の窒素は任意選択で４級化されてもよい。複素環中のＳおよびＯ原
子の合計数が１を超える場合には、これらのヘテロ原子が互いと隣接しないこと
が好ましい。複素環中のＳおよびＯ原子の合計数が１以下であることが好ましい
。本明細書中で用いる「芳香族複素環系」または「複素アリール」という用語は
、安定な５から７員の単環式もしくは二環式または７から１０員の二環式の複素
環式芳香環であって、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選
択される１〜４個のヘテロ原子から構成されていることを意味している。芳香族
複素環中のＳおよびＯ原子の合計数は１以下であることが好ましい。
【００８６】 複素環の例にはアクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラ
ニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズ
チアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル
、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カル
バゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロ
キノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−
ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾ
リニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、イ
ンドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロ
マニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニ
ル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニ
ル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２
，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサ
ジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル
、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル
、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、
フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニ
ル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、
ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピ
リジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル
、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリ
ジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキ
ノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、
１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チア
ジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエ
ノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，
３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１
，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれるが、これらに限定され
るものではない。好ましい複素環にはピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリ
ル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリ
ル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソ
キサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、およびイサチノイルが
含まれるが、これらに限定されるものではない。同様に、例えば前述の複素環を
含む縮合環およびスピロ環も含まれる。
【００８７】 本明細書中で用いる「アミノ酸」なる用語は、塩基性のアミノ基と酸性のカル
ボキシル基の両方を含む有機化合物を意味する。この用語には、天然アミノ酸（
すなわち、Ｌ−アミノ酸）、修飾および異常アミノ酸（すなわち、Ｄ−アミノ酸
）、ならびに生物学的に遊離体または複合体で現れることが知られているが蛋白
質中には通常は存在しないアミノ酸が含まれる。この用語には、例えば、Ｒｏｂ
ｅｒｔｓ ａｎｄ Ｖｅｌｌａｃｃｉｏ（１９８３）Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ
，５：３４２−４２９に開示されているものなどの修飾および異常アミノ酸が含
まれ、この教示を参照として本明細書に取り入れる。天然蛋白質に現れるアミノ
酸には、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、
グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、
リシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、チロシン、チロ
シン、トリプトファン、プロリン、およびバリンが含まれるが、これらに限定さ
れるものではない。天然非蛋白質アミノ酸には、アルギノコハク酸、シトルリン
、システインスルフィン酸、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、ホモシス
テイン、ホモセリン、オルニチン、３−モノヨードチロシン、３，５−ジヨード
チロシン、３，５，５’−トリヨードチロニン、および３，３’，５，５’−テ
トラヨードチロニンが含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明を
実施するために用いることができる修飾および異常アミノ酸には、Ｄ−アミノ酸
、ヒドロキシリシン、４−ヒドロキシプロリン、Ｎ−Ｃｂｚ−保護アミノ酸、２
，４−ジアミノ酪酸、ホモアルギニン、ノルロイシン、Ｎ−メチルアミノ酪酸、
ナフチルアラニン、フェニルグリシン、β−フェニルプロリン、ｔｅｒｔ−ロイ
シン、４−アミノシクロヘキシルアラニン、Ｎ−メチル−ノルロイシン、３，４
−デヒドロプロリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノグリシン、Ｎ−メチルアミノグリ
シン、４−アミノピペリジン−４−カルボン酸、６−アミノカプロン酸、トラン
ス−４−（アミノメチル）−シクロヘキサンカルボン酸、２−、３−、および４
−（アミノメチル）−安息香酸、１−アミノシクロペンタンカルボン酸、１−ア
ミノシクロプロパンカルボン酸、ならびに２−ベンジル−５−アミノペンタン酸
が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８８】 本明細書中で用いる「ペプチド」なる用語は、ペプチド結合によって連結され
ている２つ以上のアミノ酸（本明細書の定義のとおり）からなる直鎖状化合物を
意味する。本件特許請求の範囲に記載される「ペプチド」は、分子量が１０，０
００ダルトン未満、好ましくは５，０００ダルトン未満、より好ましくは２，５
００ダルトン未満の部分を意味することが意図される。「ペプチド」なる用語は
ペプチドと、擬ペプチドもしくはペプチドミメティクス残基または他の非アミノ
酸成分などの非ペプチド成分の両方を含む化合物も含む。ペプチド成分と非ペプ
チド成分の両方を含む化合物は「ペプチド類縁体」とも呼ぶことができる。
【００８９】 「擬ペプチド」または「ペプチドミメティクス」は、例えばペプチドミメティ
クスとアミノ酸残基との間でアミド結合以外の連結基を用いることにより、およ
び／または非アミノ酸置換基および／もしくは修飾アミノ酸残基を用いることに
より、アミノ酸残基またはペプチドの構造をまねた（ｍｉｍｉｃ）化合物である
。「擬ペプチド残基」は擬ペプチドまたはペプチドミメティクスの一部がペプチ
ド中に存在していることを意味する。
【００９０】 「ペプチド結合」なる用語は、あるアミノ酸のカルボキシル基と別のアミノ酸
のアミノ基との間で水分子を失うことにより生成される共有アミド結合を意味す
る。
【００９１】 「擬ペプチド結合」なる用語は、通常のアミド結合の代わりにあるいは代用と
して用いてもよい、ペプチド結合イソステアを含む。これらの代用またはアミド
「等価」結合は、上記アミド結合の空間的要件を模倣し、酵素分解に対して分子
を安定化する、ペプチドまたは蛋白質中で通常は見られない原子の組み合わせか
ら形成される。
【００９２】 「非ペプチド」なる用語は、主鎖核化合物における好ましくは３つ未満のアミ
ド結合または好ましくは３つ未満のアミノ酸もしくはアミノ酸ミメティクスから
なる化合物を意味する。
【００９３】 「薬剤学的に許容される」という句は、本明細書中では、健全な医学的判断の
範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギ−反応、またはその他の問題、または
合併症をおこさず、それに見合う妥当な利益／危険比で、ヒトおよび動物の組織
に接触させて使用するのに適しているこれらの化合物、物質、組成物および／ま
たは剤形を意味するのに用いられる。
【００９４】 本明細書中で使用する「薬剤学的に許容される塩」は、親化合物をその酸また
は塩基の塩とすることによって修飾された、開示化合物の誘導体類を意味する。
薬剤として許容される塩の例にはアミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩
、およびカルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩が含まれるが、これ
らに限定されるものではない。薬剤学的に許容される塩には、例えば、非毒性の
無機酸または有機酸から形成される親化合物の通常の非毒性塩または４級アンモ
ニウム塩が含まれる。例えば、そのような通常の非毒性塩には、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などの無機酸由来の塩、ならび
に酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレ
イン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸
、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸
、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などの有機酸から調製さ
れた塩が含まれる。
【００９５】 本発明の薬剤学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物か
ら慣用的な化学的方法で合成することができる。一般に、そのような塩は遊離の
酸または塩基の形のこれらの化合物を化学量論量の適当な塩基または酸と水中も
しくは有機溶媒中、または両者の混合物中（一般に、エーテル、酢酸エチル、エ
タノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒質が好ま
しい）で反応させることによって調製することができる。適当な塩のリストは、
「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
」，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅ
ａｓｔｏｎ，ＰＡ，１０８５，ｐ．１４１８に記載されており、この開示を参照
として本明細書に取り入れる。
【００９６】 プロドラッグは薬剤の多数の望ましい特性（例えば、溶解性、バイオアベイラ
ビリティ、製造）を増強することが知られているため、本発明の化合物はプロド
ラッグ体で送達することもできる。したがって、本発明は、本件特許請求の範囲
に記載の化合物のプロドラッグ、該プロドラッグの送達法、および該プロドラッ
グを含む組成物を対象とすることが意図される。「プロドラッグ」は、そのよう
なプロドラッグが哺乳類の対象に投与されたときに、インビボで本発明の活性親
化合物を放出する任意の共有結合された担体を含むことが意図される。本発明の
プロドラッグは、化合物に存在する官能基を、修飾が通常の操作または生体内の
どちらかで切断されて元の化合物になるように、本発明の化合物に存在する官能
基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、
またはスルフヒドリル基が、本発明のプロドラッグが哺乳類の対象に投与された
ときに切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、または遊離スルフ
ヒドリル基を生成する任意の基に結合されている、本発明の化合物を含む。プロ
ドラッグの例には、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミノ官能基の酢
酸、ギ酸、および安息香酸誘導体が含まれるが、これらに限定されるものではな
い。
【００９７】 「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度への単
離、および有効な治療薬への製剤化に耐えられる十分な頑健性のある化合物を意
味する。
【００９８】 放射性核種の配位圏（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ ｓｐｈｅｒｅ）は、放射性
核種に結合したすべてのリガンドまたは基を含む。遷移金属放射性核種Ｍが安定
であるためには、典型的には４以上９以下の整数からなる配位数（供与体原子の
数）を有する。すなわち、４から９個の原子が金属に結合していれば、完全な配
位圏を有すると言われる。安定な放射性核種錯体のために必要な配位数は、放射
性核種が何であるか、その酸化状態、および供与体原子の種類によって決定され
る。キレート剤がその配位圏を完成することによって金属放射性核種を安定化す
るのに必要なすべての原子を提供しない場合、配位圏は、末端またはキレート形
成リガンドのいずれであってもよい、補助リガンド（ａｎｃｉｌｌａｒｙ ｌｉ
ｇａｎｄ）または共リガンド（ｃｏ−ｌｉｇａｎｄ）と呼ばれる他のリガンドか
らの供与体原子によって完成される。
【００９９】 放射性薬剤を調製するために有用な診断キットの調製において有用な凍結乾燥
補助剤には、マンニトール、乳糖、ソルビトール、デキストラン、フィコール、
およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が含まれるが、これらに限定されるもの
ではない。
【０１００】 放射性薬剤の調製、およびその放射性薬剤を調製するために有用な診断キット
において有用な安定化補助剤には、アスコルビン酸、システイン、モノチオグリ
セロール、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ゲンチジン酸、お
よびイノシトールが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０１】 放射性薬剤の調製、およびその放射性薬剤を調製するために有用な診断キット
において有用な可溶化補助剤には、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリ
コール、プロピレングリコール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン
、ソルビタンモノロエエート、ポリソルベート、ポリ（オキシエチレン）ポリ（
オキシプロピレン）ポリ（オキシエチレン）ブロック共重合体（Ｐｌｕｒｏｎｉ
ｃｓ）およびレシチンが含まれるが、これらに限定されるものではない。好まし
い可溶化補助剤はポリエチレングリコールおよびＰｌｕｒｏｎｉｃｓである。
【０１０２】 放射性薬剤の調製、およびその放射性薬剤を調製するために有用な診断キット
において有用な静菌剤には、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、クロ
ルブタノール、およびメチル、プロピルまたはブチルパラベンが含まれるが、こ
れらに限定されるものではない。
【０１０３】 （新しい大環状分子の合成） （ホスフィン酸架橋を有する大環状キレート剤） 有機ホスフィン酸はリン原子上の１つまたは両方の水素原子が有機基で置換さ
れているホスフィン酸（Ｈ2ＰＯ2Ｈ）の誘導体である。一般に、Ｐ−Ｃ結合は加
水分解、酸化、および熱分解に対して非常に安定である。ホスフィン酸は、強酸
性条件下、過剰のパラホルムアルデヒド存在下で１級または２級アミンとマンニ
ッヒ反応を起こすことが知られている（Ｍａｉｅｒ，Ｌ．ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ，
Ｍ．Ｊ．Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ａｎｄ Ｓｕｌｆｕｒ，１９８０，８，６７−
７２；Ｖａｒｇａ，Ｔ．Ｒ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ
，１９９７，２７，２８９９−２９０３）。本発明では、ホスフィン酸をホルム
アルデヒド存在下で２級アミンと反応させて、２つのホスフィン酸架橋を含む新
しい大環状キレート剤を生成する。例えば、６Ｎ ＨＣｌ中、１０５〜１１０℃
、過剰のパラホルムアルデヒド存在下での、ホスフィン酸の１当量のエチレンジ
アミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＥＤＤＡ）との反応により、ＴＥＴＡ（ＰＯ）2を
調製した（スキームＩ）。環化を成功させるために、高度に希釈することが好ま
しい。
【０１０４】 スキームＩ．ホスフィン酸と２級ジアミンおよびホルムアルデヒドとのマンニ
ッヒ反応
【０１０５】
【化３３】
【０１０６】 スキームＩＩ．ビス（ヒドロキシメチル）ホスフィンと２級ジアミンとのマン
ニッヒ反応
【０１０７】
【化３４】
【０１０８】 （２つのホスフィン−Ｐまたはホスフィン−オキソ架橋を含む大環状キレート
剤） ヒドロキシメチル−ホスフィンは１級または２級アミンとマンニッヒ反応を起
こすことが知られている（Ｍａｅｒｋｌ，Ｖ．Ｇ．，ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８０，２１，１４０９−１４１２）。マンニ
ッヒ反応はこれまでよく検討されている（Ｔｒａｍｏｔｉｎｉ，Ｍ．ａｎｄ Ａ
ｎｇｉｏｌｉｎｉ，Ｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９０，１７９１−１８２
３；Ｔｒａｍｏｔｉｎｉ，Ｍ．ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，１９７６，７０３−７７５
）。最近、ヒドロキシメチルホスフィンと種々のアミン、アミノ酸、およびペプ
チドとの１段階マンニッヒ反応（Ｋａｔｔｉ，Ｋ．Ｖ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，１６５８−１６６４）が報告された。本
発明では、ｐＨ３〜５でビス（ヒドロキシメチル）ホスフィンと１当量の２級ジ
アミンとのマンニッヒ反応（スキームＩＩ）を用いて、２つのホスフィン含有架
橋を含む新しい大環状キレート剤を製造する。これらの大環状キレート剤のホス
フィン（ＩＩＩ）原子の酸化により、２つのホスフィン−オキソ架橋を含む新し
い大環状キレート剤が生成することになる。リンカーを介して連結された２つの
ホスフィン−オキソ架橋を含む大環状キレート剤（スキームＩＩ）は、２つのＰ
原子の間のリンカーがテトラアザ大環状分子に金属錯化のための予備組織化され
た配座をとらせることができ、この配座は大環状キレート剤のランタニド金属錯
体の熱力学的安定性および動力学的不活性度を高めるため、特に興味が持たれる
。リンカーは生体分子結合のために有用な二官能性基を有することもできる。し
たがって、大環状キレート剤は、抗体、ペプチド、ペプチドミメティクス、およ
び非ペプチド受容体リガンドなどの生体分子を放射性同位体標識するためのＢＦ
Ｃとして有用である。
【０１０９】 あるいは、これらの大環状キレート剤は、ジアミンとグリコキサール誘導体と
の反応から誘導された二環式中間体から調製することもできる（スキームＩＩＩ
）（Ａｒｇｅｓｅ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ 米国特許第５８８０２８１号（１９９９
））。ビス（ヒドロキシメチル）ホスフィンまたはビス（ヒドロキシメチル）ア
ルシンと二環式中間体との縮合により、スキームＩＩＩに示す一般式を有する四
環式化合物が生成する。四環式中間体の酸化および加水分解により、対応するテ
トラアザ大環状分子が生成し、これはトリエチルアミンなどの過剰の塩基存在下
でハロゲン化アルキル（特に臭化アルキル）と容易に反応して、アルキル化テト
ラアザ大環状分子を生じる。ホスフィン−オキソ架橋上の２つの置換基はアルキ
ルまたはアリールリンカーを介して連結することができる（スキームＩＩ）。リ
ンカーは生体分子結合のために有用な１つまたは複数の二官能性基を含むことが
できる。
【０１１０】 スキームＩＩＩ．２つのヘテロ原子含有架橋を有する大環状キレート剤合成の
ための代替経路
【０１１１】
【化３５】
【０１１２】 スキームＩＶ．ヒドロキシアミンから誘導される大環状分子の合成
【０１１３】
【化３６】
【０１１４】 （ヒドロキシアミンから誘導される大環状キレート剤） ヒドロキシアミン部分を含む大環状キレート剤は、ヒドロキシアミン−ＯがＢ
、Ｓｉ、Ｇｅ、Ｓｎ、およびＰなどの種々のヘテロ原子と安定な結合を形成しう
るため、興味が持たれる。これらの大環状キレート剤の合成は数段階の反応を含
む（スキームＩＶ）。第一に、Ｏ−ベンジル保護ヒドロキシアミンがジアルデヒ
ドまたはジケトンと反応してシッフ塩基を生成し、これは容易に還元されてＯ−
ベンジル保護ビス−ヒドロキシアミンを生成することができる。ビス−ヒドロキ
シアミンはトリエチルアミンなどの塩基存在下で臭化酢酸ｔ−ブチルと反応して
エチレンジ（ベンジルオキシアミン）−Ｎ，Ｎ−二酢酸のｔ−ブチルエステルを
生成する。Ｏ−ベンジル基の脱保護は接触水素添加によって達成され、エチレン
ジ（ヒドロキシアミン）−Ｎ，Ｎ−二酢酸を生じ、該エチレンジ（ヒドロキシア
ミン）−Ｎ，Ｎ−二酢酸は、限定するものではないが置換された有機ボレート、
２塩化有機スズ、２塩化有機ゲルミル、チオホスホロジクロリドまたはホスホロ
ジクロリドと反応して大環状キレート剤をそのｔ−ブチルエステルとして生成す
る。ｔ−ブチルエステルの酸加水分解により、大環状キレート剤を酸の形で生成
する。ヘテロ原子上の２つの置換基は、生体分子の結合に有用な１つまたは複数
の二官能性基を含むこともできる。
【０１１５】 スキームＶ．ヒドラジンから誘導される大環状分子の合成
【０１１６】
【化３７】
【０１１７】 （ヒドラジンから誘導される大環状分子） ヒドラジン部分を含む大環状キレート剤の合成も数段階の反応を含む（スキー
ムＶ）。第一に、Ｂｏｃ−保護ヒドラジンはジアルデヒドと反応してヒドラゾン
を生成する。ヒドラゾンの還元（Ｗｕ，Ｐ．Ｌ．ｅｔ ａｌ，ＳＹＮＴＨＥＳＩ
Ｓ，１９９５，４３５−４３８；およびその参考文献）により、Ｂｏｃ−保護ビ
ス−ヒドラジンを生成し、これは臭化酢酸ｔ−ブチルと反応してＮ，Ｎ’−ジア
ミノエチレンジアミン−Ｎ’，Ｎ’−二酢酸のｔ−ブチルエステルを生成する。
Ｂｏｃ基の脱保護は無水ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）またはＴＦＡおよびジクロ
ロメタンの５０：５０混合物いずれかを用いて達成され、Ｎ，Ｎ’−ジアミノエ
チレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸を生じ、該Ｎ，Ｎ’−ジアミノエチレンジア
ミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸は、限定するものではないが置換された２塩化有機スズ
、２塩化有機ゲルミル、２塩化カルボニル、ホスホロジクロリドまたはチオホス
ホロジクロリドと反応して大環状キレート剤をそのｔ−ブチルテトラエステルと
して生成する。テトラエステルの酸加水分解により、大環状キレート剤を酸の形
で生成する。ヒドラジン含有架橋の利点は、置換基（Ｒ9基）を生体分子の結合
に使用できるということである。
【０１１８】 あるいは、ヒドラジン部分を含む大環状キレート剤の合成はスキームＶＩに従
って行うこともでき、該スキームＶＩは環状ヒドラゾンの生成、ヒドラゾン二重
結合の還元（Ｗｕ，Ｐ．Ｌ．ｅｔ ａｌ，ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，１９９５，４３
５−４３８；およびその参考文献）、続いて臭化酢酸ｔ−ブチルとの反応、およ
びｔ−ブチルエステル基の加水分解を含む。リンカー（Ｒ5−Ｒ5、Ｒ5−Ｒ6、Ｒ 6 −Ｒ6）を介して連結された２つの架橋ヘテロ原子を有する大環状キレート剤は
、リンカーがテトラアザ大環状分子を金属錯化のために高度に予備組織化させる
ため、特に興味が持たれる。リンカーは生体分子結合のために有用な二官能性基
を有することもできる。
【０１１９】 スキームＶＩ．ヒドラジンから誘導される大環状分子合成のための代替経路
【０１２０】
【化３８】
【０１２１】 （１つのヘテロ原子含有架橋を有する大環状キレート剤） マンニッヒ反応は、活性水素原子を有する化合物（基質）とホルムアルデヒド
およびアミンとの縮合である：
【０１２２】
【化３９】
【０１２３】 生成物の構造は、アミン部分はスキームＶＩＩに示すとおり同じであるため、
基質の性質に依存している。基質にはホスフィン酸、ビス（ヒドロキシメチル）
ホスフィン、ビス（ヒドロキシメチル）アルシン、アミド、スルホンアミド、ま
たはＮ−含有複素環が含まれるが、これらに限定されるものではない。マンニッ
ヒ反応はこれまでよく検討されている（Ｔｒａｍｏｔｉｎｉ，Ｍ．ａｎｄ Ａｎ
ｇｉｏｌｉｎｉ，Ｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９０，１７９１−１８２３
；Ｔｒａｍｏｔｉｎｉ，Ｍ．ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，１９７６，７０３−７７５）
。
【０１２４】 スキームＶＩＩ．１つのヘテロ原子架橋を有する大環状キレート剤の合成
【０１２５】
【化４０】
【０１２６】 スキームＶＩＩは１つのヘテロ原子含有架橋を有するテトラアザ大環状キレー
ト剤のいくつかの例の合成を示している。鍵となる中間体は２つの２級アミン−
Ｎ原子を含む。鍵となる中間体の合成はスキームＶＩＩＩに従って達成すること
ができる。他の２級アミンと同様、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−置換テトラアミンは種々の
基質とマンニッヒ反応を起こすことが期待される（スキームＶＩＩＩ）。
【０１２７】 スキームＶＩＩＩ．１、４、７、１０−テトラアザデカン−１、４、７、１０
−四酢酸（またはそのエステル型）の合成
【０１２８】
【化４１】
【０１２９】 ケイ素複素原子を含む大環状キレート剤はスキームＩＸに従って合成すること
もできる。第一に、ＤＭＦ中、トリエチレンテトラアミンをジメチルアセタール
と反応させることによって調製される、１，１’−（１，２−エタンジイル）−
ビス［４，５−ジヒドロ−１Ｈ］−イミダゾリン（Ａｔｈｅｙ，Ｐ．ａｎｄ Ｋ
ｉｍｂｌｅ，Ｋ．Ｌ．ＷＯ第９５／１４７２６号）。これを炭酸カリウム存在下
、置換ビス（クロロメチル）シランと反応させて環化中間体を生成し、これを塩
基性条件下で容易に加水分解し、大環状テトラアミンを生成することができる。
大環状テトラアミンは、トリエチルアミンなどの塩基存在下、４当量の酢酸ｔ−
ブチルと反応する。ｔ−ブチルテトラエステルの加水分解により、大環状キレー
ト剤が遊離酸の形で生成する。ケイ素ヘテロ原子上の置換基（Ｒ5およびＲ6基）
は生体分子結合のための官能部分を含むこともできる。４つのアセテートアーム
の１つを生体分子結合のために用いることもできる。したがって、これらの大環
状キレート剤は生体分子の放射性同位体標識のためのＢＦＣとして有用である。
【０１３０】 スキームＩＸ．ケイ素ヘテロ原子架橋を有する１、４、７、１０−テトラアザ
大環状キレート剤の合成
【０１３１】
【化４２】
【０１３２】 スキームＸ．１、４、７、１０−テトラアザ大環状分子の合成
【０１３３】
【化４３】
【０１３４】 あるいは、大環状キレート剤は、テトラアミンのグリコキサール誘導体との反
応から調製される（Ｗｅｉｓｍａｎ，Ｇ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８０，２１，３３５−３３８；Ｋｏｌｉｎｓｋｉ，Ｒ．
Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８１，２２，２２
１７−２２２０；Ａｒｇｅｓｅ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．米国特許第５８８０２８１
号（１９９９））三環式中間体から合成することもできる（スキームＸおよびＸ
Ｉ）。ホスフィン酸、ビス（ヒドロキシメチル）ホスフィン、ビス（ヒドロキシ
メチル）アルシン、アミド、スルホンアミド、またはＮ−含有複素環を含むがこ
れらに限定されるものではないマンニッヒ基質と三環式中間体との反応により、
種々の四環式化合物が生成する。四環式化合物の酸化および加水分解により、対
応するテトラアザ大環状分子が生じ、これはトリエチルアミンなどの過剰の塩基
存在下でハロゲン化アルキル（特に臭化アルキル）と容易に反応し、アルキル化
テトラアザ大環状分子を生成する。ホスフィン−オキソ架橋上の２つの置換基は
アルキルまたはアリールリンカーを介して連結されていてもよい（スキームＩＩ
）。リンカーは生体分子結合のために有用な１つまたは複数の二官能性基を含む
こともできる。
【０１３５】 スキームＸＩ．１つのヘテロ原子含有架橋を有する大環状キレート剤合成のた
めの代替経路
【０１３６】
【化４４】
【０１３７】 （ヒドロキシアミン部分を含む大環状キレート剤） スキームＸＩＩはヒドロキシアミン部分を含む大環状キレート剤の例の合成を
示している。第一に、Ｏ−ベンジル保護ヒドロキシアミンがジアルデヒドと反応
して対応するシッフ塩基を生成する。シッフ塩基は容易に還元されてＯ−ベンジ
ル保護ビス−ヒドロキシアミンを生成することができ、これはＥｔ3Ｎなどの塩
基存在下で臭化酢酸ｔ−ブチルと反応して１，１０−ビス（ベンズオキシ−１，
４，７，１０−テトラアザデカン−１，４，７，１０−四酢酸のｔ−ブチルテト
ラエステルを生成する。Ｏ−ベンジル基の脱保護は接触水素添加によって達成さ
れ、１，１０−ジヒドロキシ−１，４，７，１０−テトラアザデカン−１，４，
７，１０−四酢酸を生じ、これは置換有機水素化ホウ素、２塩化有機スズ、２塩
化有機ゲルミル、またはホスホロジクロリドと反応して大環状キレート剤をその
ｔ−ブチルエステルとして生成する。ｔ−ブチルテトラエステルの酸加水分解に
より、大環状キレート剤を酸の形で生成する。架橋ヘテロ原子上の置換基（Ｒ5
、Ｒ6およびＲ8基）は、生体分子結合のための二官能性基を含むこともできる。
４つのアセテートアームの１つを生体分子結合のために用いることもできる。し
たがって、これらの大環状キレート剤は生体分子の放射性同位体標識のためのＢ
ＦＣとして有用である。
【０１３８】 スキームＸＩＩ．ヒドロキシアミンから誘導される大環状キレート剤の合成
【０１３９】
【化４５】
【０１４０】 スキームＸＩＩＩ．ヒドラジンから誘導される大環状キレート剤の合成
【０１４１】
【化４６】
【０１４２】 （ヒドラジン部分を含む大環状キレート剤） スキームＸＩＩＩはヒドラジン部分を含む大環状キレート剤の例の合成を示し
ている。第一に、Ｂｏｃ−保護ヒドラジンはジアルデヒドと反応して対応するヒ
ドラゾンを生成する。ヒドラゾンの還元（Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｏｒｇ
．Ｃｈｅｍ．１９９４，３３，７３６−７４１；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ，Ｎｕ
ｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１９９５，２２，８４９−８５７）により、Ｂｏｃ−
保護ビス−ヒドラジンを生成し、これはＥｔ3Ｎなどの塩基存在下で臭化酢酸エ
チルと反応して１，１０−ビス（Ｂｏｃ−アミノ）−１，４，７，１０−テトラ
アザデカン−１，４，７，１０−四酢酸のテトラエチルエステルを生成する。Ｂ
ｏｃ基の脱保護はＴＦＡおよびジクロロメタンの混合物を用いて達成され、１，
１０−ジアミノ−１，４，７，１０−テトラアザデカン−１，４，７，１０−四
酢酸のテトラエチルエステルを生じ、これは置換２塩化カルボニル、２塩化有機
スズ、２塩化有機ゲルミル、ホスホロジクロリドまたはホスホロジクロリドと反
応して大環状キレート剤をそのテトラエチルエステルとして生成することができ
る。テトラエステルの加水分解により、大環状キレート剤をその酸の形で生成す
る。架橋ヘテロ原子上の置換基（Ｒ5、Ｒ6およびＲ8基）は、生体分子結合のた
めの二官能性基を含むこともできる。４つのアセテートアームの１つを生体分子
結合のために用いることもできる。したがって、これらの大環状キレート剤は生
体分子の放射性同位体標識のためのＢＦＣとして有用である。
【０１４３】 スキームＸＩＶ．ヒドラジンから誘導される大環状キレート剤合成のための代
替経路
【０１４４】
【化４７】
【０１４５】 あるいは、ヒドラジン部分を含む大環状キレート剤の合成はスキームＸＩＶに
従って行うこともでき、これは環状ヒドラゾンの生成、続いてヒドラゾンの還元
（Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３３，７３６−
７４１；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１９９５，２
２，８４９−８５７）、塩基存在下でのハロゲン化アルキル、特に臭化物との反
応、およびｔ−ブチルエステル基の加水分解を含む。
【０１４６】 本発明の生体ターゲティング（ｂｉｏ−ｔａｒｇｅｔｅｄ）薬剤は次式（Ｗ） d −Ｌn−（Ｃh−Ｘ）、および（Ｗ）d−Ｌn−（Ｃh−Ｘ1）d’を有し、式中、Ｗ
は、血管形成性腫瘍血管系において発現またはアップレギュレーションされる受
容体または酵素に結合する、ペプチド、ポリペプチド、ペプチドミメティクス、
または非ペプチドを意味し、ｄは１〜１０であり、Ｌnは任意の連結基を意味し
、Ｃhは本発明の新規金属キレート剤を意味し、ｄ’は１〜１００であり、Ｘは
放射性同位体を意味し、Ｘ1は常磁性金属イオンを意味する。
【０１４７】 本発明の薬剤はいくつかのアプローチによって合成することができる。１つの
アプローチには、ターゲティングペプチド、ポリペプチド、ペプチドミメティク
スまたは非ペプチド部分であるＷを合成すること、および１つまたは複数の部分
Ｗを１つまたは複数の金属キレート剤Ｃhへ直接結合させることが含まれる。別
のアプローチには、１つまたは複数の部分Ｗを連結基Ｌnに結合し、次いでこれ
を１つまたは複数の金属キレート剤Ｃhに結合することが含まれる。ｄが１であ
る薬剤の合成において有用である別のアプローチは、Ｌnを有する基をペプチド
、ポリペプチド、ペプチドミメティクスまたは非ペプチドの合成に組み込むこと
による、部分Ｗ−Ｌnの合成を含む。次いで、得られた部分Ｗ−Ｌnを１つまたは
複数の金属キレート剤Ｃhに結合する。別のアプローチは、連結基Ｌnの断片を有
する、ペプチド、ポリペプチド、ペプチドミメティクスまたは非ペプチドＷを合
成し、次いでその１つまたは複数を連結基の残りに結合し、次いで１つまたは複
数の金属キレート剤Ｃhに結合することを含む。
【０１４８】 任意選択で連結基Ｌnまたは連結基の断片を有する、ペプチド、ポリペプチド
、ペプチドミメティクスまたは非ペプチドＷは、当業者には知られている標準的
合成法を用いて合成することができる。好ましい方法には下記に記載の方法が含
まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１４９】 一般に、ペプチド、ポリペプチド、およびペプチドミメティクスは、記載され
た方法を用い、Ｃ末端残基のアルファ−アミンを脱保護し、適当に保護された次
のアミノ酸をペプチド結合を介して結合することによって伸長する。この脱保護
および結合法を、所望の配列が得られるまで繰り返す。この結合は、構成アミノ
酸を用いて逐次方式で、または断片（２つ以上のアミノ酸）の縮合、または両方
の方法の組み合わせで、あるいはＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．，８５，２１４９−２１５４（１９６３）によって最初に記述された方
法に従った固相ペプチド合成によって達成することができ、これらの開示を参照
として本明細書に取り入れる。
【０１５０】 ペプチド、ポリペプチド、およびペプチドミメティクスは、自動合成装置を用
いて合成することもできる。前述のものに加えて、ペプチド、ポリペプチド、お
よびペプチドミメティクス合成のための方法は、Ｓｔｅｗａｒｔ ａｎｄ Ｙｏ
ｕｎｇ，「Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，
２ｎｄ ｅｄ，Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，
ＩＬ（１９８４）；Ｇｒｏｓｓ，Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ
，Ｅｄｓ．，「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，２，３，５，ａｎｄ ９，Ａｃａｄｅｍｉ
ｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９８０−１９８７）；Ｂｏｄａｎｓｚ
ｋｙ，「Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｔｅ
ｘｔｂｏｏｋ」，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８
８）；ａｎｄ Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ他「Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅ
ｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ（１９８４）に記載されており、その開示を参照として本明細書に取り
入れる。
【０１５１】 ２つのアミノ酸誘導体、アミノ酸とペプチド、ポリペプチドまたはペプチドミ
メティクス、２つのペプチド、ポリペプチドまたはペプチドミメティクス断片の
間の結合、あるいはペプチド、ポリペプチドもしくはペプチドミメティクスの環
化は、アジド法、混合カルボン酸無水物（クロロギ酸イソブチル）法、カルボジ
イミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、ま
たは水溶性カルボジイミド）法、活性エステル（ｐ−ニトロフェニルエステル、
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）法、ウッドワード試薬Ｋ法、カルボニ
ルジイミダゾール法、ＢＯＰ−Ｃｌなどのリン試薬、または酸化還元法などの標
準的結合法を用いて実施することができる。これらの方法のいくつかは（特にカ
ルボジイミド法）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの添加により反応性を高
めることができる。これらのカップリング反応は溶液（液相）または固相のいず
れで実施されてもよい。
【０１５２】 構成アミノ酸またはアミノ酸ミメティクスの官能基は、望ましくない結合が生
成するのを避けるために結合反応中は保護しておかなければならない。用いるこ
とができる保護基はＧｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ
，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）および「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ：Ａｎａｌｙ
ｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）に記載されており、その開示を参
照として本明細書に取り入れる。
【０１５３】 Ｃ末端残基のアルファ−カルボキシル基は通常、切断してカルボン酸を生じる
ことができるエステルによって保護する。これらの保護基には、１）メチルおよ
びｔ−ブチルなどのアルキルエステル、２）ベンジルおよび置換ベンジルなどの
アリールエステル、または３）トリクロロエチルおよびフェナシルエステルなど
の緩和な塩基処理もしくは緩和な還元手段によって切断することができるエステ
ルが含まれる。固相の場合には、Ｃ末端アミノ酸は不溶性の担体（通常はポリス
チレン）に結合されている。これらの不溶性担体は、カルボキシル基と反応して
、伸長条件に対しては安定であるが後に容易に切断される結合を生成する基を含
む。その例としては、オキシム樹脂（ＤｅＧｒａｄｏ ａｎｄ Ｋａｉｓｅｒ（
１９８０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５，１２９５−１３００）、クロロまたは
ブロモメチル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂、およびアミノメチル樹脂がある。こ
れらの樹脂の多くは所望のＣ末端アミノ酸がすでに組み込まれて市販されている
。
【０１５４】 各アミノ酸のアルファ−アミノ基は保護しておかなければならない。当技術分
野において知られているいかなる保護基も用いることができる。これらの例とし
ては、１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンス
ルホニルなどのアシル型、２）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換
ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカル
ボニル、ならびに９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの
芳香族カルバメート型、３）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エ
トキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカ
ルボニルなどの脂肪族カルバメート型、４）シクロペンチルオキシカルボニルお
よびアダマンチルオキシカルボニルなどの環式アルキルカルバメート型、５）ト
リフェニルメチルおよびフェニルなどのアルキル型、６）トリメチルシランなど
のトリアルキルシラン、ならびに７）フェニルチオカルボニルおよびジチアスク
シノイルなどのチオール含有型がある。好ましいアルファ−アミノ保護基はＢｏ
ｃまたはＦｍｏｃのいずれかである。ペプチド合成のために適当に保護された多
くのアミノ酸またはアミノ酸様誘導体が市販されている。
【０１５５】 アルファ−アミノ保護基は、次のアミノ酸のカップリング前に切断する。Ｂｏ
ｃ基を用いるとき、選択する方法は、ニートでもしくはジクロロメタン中のトリ
フルオロ酢酸、またはジオキサン中のＨＣｌである。次いで、得られたアンモニ
ウム塩を、カップリング前にまたはインサイチューで、緩衝水溶液またはジクロ
ロメタンもしくはジメチルホルムアミド中の３級アミンなどの塩基性溶液で中和
する。Ｆｍｏｃ基を用いるときは、選択する試薬はジメチルホルムアミド中のピ
ペリジンまたは置換ピペリジンであるが、いかなる２級アミンまたは塩基性水溶
液も用いることができる。脱保護は０℃から室温の間の温度で実施する。
【０１５６】 側鎖官能基を有するいかなるアミノ酸またはアミノ酸ミメティクスも、ペプチ
ド調整中に前述の基のいずれかを用いて保護しなければならない。当業者であれ
ば、これらの側鎖官能基のための適当な保護基の選択および使用は、アミノ酸ま
たはアミノ酸ミメティクス、およびペプチド、ポリペプチドまたはペプチドミメ
ティクス中のその他の保護基の存在に拠ることを理解するであろう。そのような
保護基は、アルファ−アミノ基の脱保護およびカップリングの際に必ずしも除去
しなければならないことはないため、その選択は重要である。
【０１５７】 例えば、アルファ−アミン保護にＢｏｃを選択すると、次の保護基が許容され
る：アルギニンにはｐ−トルエンスルホニル（トシル）部分およびニトロ；リシ
ンにはベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、トシルまた
はトリフルオロアセチル；グルタミン酸およびアスパラギン酸にはベンジルまた
はシクロペンチルなどのアルキルエステル；セリンおよびトレオニンにはベンジ
ルエーテル；チロシンにはベンジルエーテル、置換ベンジルエーテルまたは２−
ブロモベンジルオキシカルボニル；システインにはｐ−メチルベンジル、ｐ−メ
トキシベンジル、アセトアミドメチル、ベンジル、またはｔ−ブチルスルホニル
；ならびにトリプトファンのインドールは未保護のままにすることもできるし、
ホルミル基で保護することもできる。
【０１５８】 アルファ−アミン保護にＦｍｏｃを選択すると、通常はｔｅｒｔ−ブチルを含
む保護基が許容される。例えば、リシンにはＢｏｃを用いることができ、セリン
、トレオニンおよびチロシンにはｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ならびにグルタミ
ン酸およびアスパラギン酸にはｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いることができる
。
【０１５９】 ペプチド、ポリペプチドもしくはペプチドミメティクスの伸長、または環状ペ
プチドもしくはペプチドミメティクスの伸長および環化がいったん完了すれば、
すべての保護基を除去する。液相合成の場合、保護基は、選択された保護基によ
り指示されるいかなる方法においても除去される。これらの方法は当業者には周
知である。
【０１６０】 環状ペプチドまたはペプチドミメティクスの合成に固相合成を用いるときは、
環化プロセスを妨げ得る、官能基からの保護基の同時除去を行うことなく、ペプ
チドまたはペプチドミメティクスを樹脂から除去しなければならない。したがっ
て、ペプチドまたはペプチドミメティクスを溶液中で環化する場合、切断条件は
、他の保護基を同時に除去することなく、遊離ａ−カルボキシレートおよび遊離
ａ−アミノ基が生成するように選択する必要がある。あるいは、ペプチドまたは
ペプチドミメティクスをヒドラジン分解によって樹脂から除去し、次いでアジド
法によって結合することもできる。もう１つの非常に簡便な方法は、オキシム樹
脂上でペプチドまたはペプチドミメティクスを合成し、続いて樹脂から分子内求
核置換する方法であって、環状ペプチドまたはペプチドミメティクスを生成する
（Ｏｓａｐａｙ，Ｐｒｏｆｉｔ，ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ（１９９０）Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４３，６１２１−６１２４）。オキシム樹脂を
用いるときは、Ｂｏｃ保護スキームが一般に選択される。次いで、側鎖保護基を
除去するための好ましい方法は一般に、０℃で、硫化ジメチル、アニソール、チ
オアニソール、またはｐ−クレゾールなどの無水ＨＦ含有添加剤による処理であ
る。ペプチドまたはペプチドミメティクスの切断は、トリフルオロメタンスルホ
ン酸／トリフルオロ酢酸混合物などの他の酸試薬によっても達成することができ
る。
【０１６１】 本発明において用いる異常アミノ酸は、当業者には周知である標準的方法によ
って合成することができる（「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．５，ｐｐ．３４２−４４９，Ａ
ｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１））。Ｎ−アルキル
アミノ酸は以前に報告されている方法を用いて調製することができ（Ｃｈｅｕｎ
ｇ他，（１９７７）Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．５５，９０６；Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅ
ｒ他，（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８，７７（１９８２））、この開
示を参照として本明細書に取り入れる。
【０１６２】 ペプチド、ポリペプチドおよびペプチドミメティクスターゲティング部分を合
成するために、当業者が用いることができる他の合成法は、米国特許第５８７９
６５７号に記載されており、その内容を参照として本明細書に取り入れる。
【０１６３】 連結基Ｌnのペプチド、ポリペプチド、ペプチドミメティクス、および非ペプ
チドＷへの結合；キレート剤Ｃhのペプチド、ポリペプチド、ペプチドミメティ
クス、および非ペプチドＷ、または連結基Ｌnへの結合；ならびに連結基の断片
を有するペプチド、ポリペプチド、ペプチドミメティクス、および非ペプチドの
連結基の残りへの結合と、部分（Ｗ）d−Ｌnの生成の組み合わせに次ぐ部分Ｃh
への結合はすべて、標準の技術によって実施することができる。これらにはアミ
ド化、エステル化、アルキル化、および尿素またはチオ尿素の生成が含まれるが
、これらに限定されるものではない。これらの結合を実施するための方法は、Ｂ
ｒｉｎｋｌｅｙ，Ｍ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９
９２，３（１）に記載されており、これを参照として本明細書に取り入れる。
【０１６４】 連結基Ｌnはいくつかの役割を果たすことができる。第一にこれは、部分Ｃh−
Ｘ、Ｃh−Ｘ1がＷの認識配列と標的受容体との相互作用に干渉する可能性を最小
にするために、金属キレート剤と、１つまたは複数のペプチド、ポリペプチド、
ペプチドミメティクス、または非ペプチドＷとの間のスペーシング基を提供する
。試薬中に連結基を組み込む必要性は、Ｗ、Ｃh−Ｘ、およびＣh−Ｘ1が何であ
るかに応じて異なる。Ｃh−Ｘ、およびＣh−Ｘ1を、Ｗの受容体に対する親和性
を実質的に減じることなくＷに結合することができない場合、連結基を用いる。
連結基は複数のペプチド、ポリペプチド、ペプチドミメティクス、および非ペプ
チドＷをＣh−ＸまたはＣh−Ｘ1に結合されている１つの基に独立に結合する手
段も提供する。
【０１６５】 連結基は薬物動態調節剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を本発明の薬剤に組み込む手段
も提供する。薬物動態調節剤は、ターゲティング部分Ｗの標的受容体との相互作
用以外によって、注射された薬剤の生体内分布を指示するはたらきをする。炭水
化物、ポリアルキレングリコール、ペプチドまたは他のポリアミノ酸、およびシ
クロデキストリンを含む、多様な官能基が薬物動態調節剤として機能しうるが、
これらの官能基に限定されることはない。調節剤は、親水性を増大または低下さ
せるため、および血液クリアランス速度を増大または低下させるために用いるこ
とができる。調節剤は薬剤の排出経路を指示するためにも用いることができる。
好ましい薬物動態調節剤は、中等度から早い血液クリアランスおよび高い腎排出
をもたらすようなものである。
【０１６６】 血栓塞栓症またはアテローム性動脈硬化症の診断には、Ｗは米国特許第５８７
９６５７号に記載の環状ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニスト化合物；米国特
許第４５７８０７９号、第４７９２５２５号、特許出願ＰＣＴ ＵＳ８８／０４
４０３号、ＰＣＴ ＵＳ８９／０１７４２号、ＰＣＴ ＵＳ９０／０３７８８号
、ＰＣＴ ＵＳ９１／０２３５６号およびＯｊｉｍａ ｅｔ．ａｌ．，２０４ｔ
ｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９２
，Ａｂｓｔｒａｃｔ ４４に記載のＲＧＤ含有ペプチド；欧州特許出願第９０／
２０２０１５．５号、第９０／２０２０３０．４号、第９０／２０２０３２．２
号、第９０／２０２０３２．０号、第９０／３１１１４８．２号、第９０／３１
１１５１．６号、第９０／３１１５３７．６号に記載のフィブリノゲン受容体ア
ンタゴニスト、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体リガンドとして記載されている特定の結
合ペプチドおよびポリペプチド、フィブリンの重合部位のリガンド、ラミニン誘
導体、フィブリノゲンのリガンド、もしくはＰＣＴ国際公開公報第９３／２３０
８５号のトロンビンリガンド（テクネチウム結合基を除く）であるペプチド；Ｐ
ＣＴ国際公開公報第９０／００１７８号に記載のＩＩＩａ蛋白質に対応するオリ
ゴペプチド；ＰＣＴ国際公開公報第９０／０３３９１号に記載のヒルジン型ペプ
チド；ＰＣＴ国際公開公報第９０／１５８１８号に記載のＩＩｂ／ＩＩＩａ受容
体リガンド；ＰＣＴ国際公開公報第９２／１３５７２号（テクネチウム結合基を
除く）もしくはＧＢ９３１３９６５．７号に記載の血小板結合もしくはアテロー
ム斑結合ペプチド；米国特許第４４２７６４６号および第５２７００３０号に記
載のフィブリン結合ペプチド；米国特許第５２７９８１２号に記載のヒルジン型
ペプチド；または米国特許第５２１７７０５号に記載のフィブリン結合蛋白質；
米国特許第５０８６０６９号に記載のＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体に結合するグアニ
ン誘導体；または欧州特許出願第０４７８３２８Ａ１号、およびＨａｒｔｍａｎ
ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，４６４０に記載の
チロシン誘導体；または酸化低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）を含む群から選択され
る。
【０１６７】 感染症、炎症または移植拒絶の診断には、ＷはＰＣＴ国際公開公報第９３／１
７７１９号（テクネチウム結合基を除く）、ＰＣＴ国際公開公報第９２／１３５
７２号（テクネチウム結合基を除く）もしくは米国特許出願第０８／１４０００
０号に記載の白血球結合ペプチド；欧州特許出願第９０１０８７３４．６もしく
はＡ．Ｆｉｓｃｈｍａｎ ｅｔ．ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ．Ｎｕｃ．Ｍｅｄ．，１９
９４，２４，１５４に記載の走化性ペプチド；米国特許第５２７７８９２号に記
載の白血球刺激物質；またはＰＣＴ特許出願国際公開公報第９８／１５２９５号
に記載のＬＴＢ４アンタゴニストを含む群から選択される。
【０１６８】 癌の診断には、ＷはＵＫ出願第８９２７２５５．３号もしくはＰＣＴ国際公開
公報第９４／００４８９号に記載のソマトスタチン類縁体、ＰＣＴ国際公開公報
第９４／０５２６９号に記載のセレクチン結合ペプチド、ＰＣＴ国際公開公報第
９３／１２８１９号に記載の生体機能ドメイン、血小板第４因子または成長因子
（ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、ＥＧＦ、ＦＧＦ、ＴＮＦ ＭＣＳＦまたはインターロイ
キンＩｌ１−８）の群から選択される。
【０１６９】 Ｗは、血管形成性腫瘍血管系において発現またはアップレギュレーションされ
る受容体に結合する化合物であってもよい。ＶＥＧＦ受容体、Ｆｌｋ−１／ＫＤ
Ｒ、Ｆｌｔ−１、およびニューロピリン−１を標的とするために、ターゲティン
グ部分は受容体に高い親和性で結合するペプチド、ポリペプチドまたはペプチド
ミメティクスからなる。例えば、ＶＥＧＦのＶＥＧＦＲへの結合を競合阻害する
、Ｃ末端がＶＥＧＦの２３アミノ酸部分からなるペプチドが合成されている（Ｓ
ｏｋｅｒ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，２７２，３１
５８２−８）。塩基性ＦＧＦ受容体（ｂＦＧＦＲ）に結合する１１から２３アミ
ノ酸残基の線形ペプチドが、Ｃｏｓｉｃ ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｌ．ａｎｄ Ｃｅ
ｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９４，１３０，１−９に記載されている。ｂＦＧ
ＦＲの好ましい線形ペプチドアンタゴニストは、１６アミノ酸ペプチドのＭｅｔ
−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ
−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕである。Ｇｈｏ他（Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，５７，３７３３−４０）は、内皮細胞表
面のアンジオジェニン受容体に高い親和性で結合する小ペプチドの同定について
記載している。好ましいペプチドはＡｌａ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−
Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−
Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇで、その中の２つのＣｙｓ残基が分子内ジスル
フィド結合を形成する。Ｙａｙｏｎ他（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ
，ＵＳＡ，１９９３，９０，１０６４３−７）は、ランダムファージ提示ペプチ
ドライブラリー（ｒａｎｄｏｍ ｐｈａｇｅ−ｄｉｓｐｌａｙｅｄ ｐｅｐｕｔ
ｉｄｅ ｌｉｂｒａｒｙ）から同定された、ＦＧＦＲの他の線形ペプチドアンタ
ゴニストを記載している。２つの線形オクタペプチド、Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ
−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−ＧｌｙおよびＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｇ
ｌｙ−Ｇｌｎ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−ＬｅｕがｂＦＧＦのその受容体への結合を阻害
するために好ましい。
【０１７０】 腫瘍血管系で発現されるインテグリンに対するターゲティング部分は、ａｖＢ
３、ａｖＢ５、ａ５Ｂ１、ａ４Ｂ１、ａ１Ｂ１、およびａ２Ｂ２に結合するペプ
チド、ポリペプチドおよびペプチドミメティクスを含む。Ｐｉｅｒｃｈｂａｃｈ
ｅｒおよびＲｏｕｓｌａｈｔｉ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，２６２
，１７２９４−８）は、ａ５Ｂ１およびａｖＢ３に選択的に結合するペプチドに
ついて記載している。米国特許第５５３６８１４号は、インテグリンａ５Ｂ１に
高い親和性で結合するペプチドを記載している。ＢｕｒｇｅｓｓおよびＬｉｍ（
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４５２０−６）は、ａｖＢ３に高い
親和性で結合する次の３つのペプチドの合成を開示している：シクロ［Ａｒｇ−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ］、シクロ［Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ａｓｐ］および線形ペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ。米国特許第５７７０５６５号および第５７６６５９１
号は、ａｖＢ３に高い親和性で結合するペプチドを開示している。米国特許第５
７６７０７１号および第５７８０４２６号は、ａｖＢ３に高い親和性を有する環
外Ａｒｇアミノ酸を有する環状ペプチドを開示している。Ｓｒｉｖａｔｓａ他（
Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓ．，１９９７，３６，４０８−２８）は
、ａｖＢ３の環状ペプチドアンタゴニスト、シクロ［Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−
Ａｓｐ−Ｍａｍｂ］を記載している。Ｔｒａｎ他（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９７，７，９９７−１００２）は、ａｖＢ３に高い親和
性で結合する環状ペプチド、シクロ［Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ
−Ｓｅｒ−ＢＴＤ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ａｌａ］を開示している。Ａｒａ
ｐ他（Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９８，２７９，３７７−８０）は、ａｖＢ３および
ａｖＢ５に結合する環状ペプチド、Ｃｙｓ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−
Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ、およびシクロ［Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ−Ｃｙｓ］を記載している。Ｃｏｒｂｅｔｔ他（Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９７，７，１３７１−６）は、一連のａｖＢ３選択的ペ
プチドミメティクスを記載している。そしてＨａｕｂｎｅｒ他（Ａｎｇｅｗ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９９７，３６，１３７４−８９）は、ペ
プチドライブラリーから得られたペプチドおよびペプチドミメティクスａｖＢ３
アンタゴニストを開示している。
【０１７１】 腫瘍血管系に対する他のターゲティング部分には、受容体チロシンキナーゼと
相互作用する化合物が含まれる。受容体チロシンキナーゼ（ＴＫ）は膜蛋白質で
、細胞を通過して細胞核への細胞分裂誘起シグナルの変換において主要な役割を
果たしている（Ｒｅｗｃａｓｔｌｅ，Ｇ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．１９９５，３８，３４８２−３４８７；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ａ．Ｍ．ｅｔ
ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，３９１５−３９２５）。同定
および特徴付けがされている多くのＴＫのうち、表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ
）ファミリーのものは特に重要であり、種々の異所性細胞増殖プロセスに関与し
ている。ヒトＥＧＦ受容体の過剰発現はいくつかのヒト腫瘍において大きく増幅
され（Ｆｒｙ，Ｄ．Ｗ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ １９
９４，３，５７７−５９５；Ｊａｒｄｉｎｅｓ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｐａｔｈｏ
ｂｉｏｌｏｇｙ １９９３，６１，２６８−２８２）、その蛋白質標的の過剰リ
ン酸化を伴う。腫瘍形成性ＴＫ蛋白質によって高められた基質チロシン残基のリ
ン酸化は、腫瘍性形質転換における必須のステップである。したがって、抗癌剤
としてのＴＫ阻害剤（ＴＫＩ）の開発には非常に興味が持たれてきた（Ｂｕｒｋ
ｅ，Ｔ．Ｒ．Ｊｒ．，Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒｅ １９９２ １７，１１９−１
３１；Ｃｈａｎｇ，Ｃ．Ｊ．ａｎｄ Ｇｅａｈｌｅｎ，Ｒ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒ
ｏｄ．１９９２，５５，１５２９−１５６０）。腫瘍細胞におけるＥＧＦ受容体
の過剰発現は、ＴＫ受容体リガンド（チロシンキナーゼ阻害剤）上にキレート剤
および放射性核種を結合することによる、診断用および治療用放射性薬剤開発の
基礎も提供する。
【０１７２】 Ｗは他の組織、器官、酵素または体液上の受容体または結合部位に結合する、
蛋白質、抗体、抗体断片、ペプチド、ポリペプチド、またはペプチドミメティク
スを意味することができる。例には、アルツハイマー病患者で蓄積することが明
らかにされているβ−アミロイド蛋白質、心筋および腎受容体に結合する心房性
ナトリウム利尿因子由来ペプチド、組織の梗塞領域に結合する抗ミオシン抗体、
またはインビボで低酸素領域に局在するニトロイミダゾール誘導体が含まれる。
【０１７３】 （実施例） Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−２酢酸
、パラホルムアルデヒド、ホスフィン酸、および塩酸ピリドキサールはＡｌｄｒ
ｉｃｈから購入した。Ｎ，Ｎ’−ビス（ピリドキシル）エチレンジアミンは、文
献に従い、Ｎ，Ｎ’−ビス（ピリドキシリデン）エチレンジアミンの水素化ホウ
素カリウムを用いた還元によって調製した（Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，
２３，１１８８−１１９２）。
【０１７４】 機器。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは２７０ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒスペクトロメー
ターで記録した。1Ｈ ＮＭＲデータはＴＭＳに対するδ（ｐｐｍ）で報告した
。エレクトロスプレーＭＳ分析はＶＧ Ｑｕａｔｒｏ質量分析計を用いて実施し
た。ＬＣ−ＭＳスペクトルはＡＰＩ−エレクトロスプレーインターフェイスを備
えたＨＰ１１００ ＬＣ／ＭＳＤ系を用いて収集した。高性能液体ＨＰＬＣ法は
、ヨウ化ナトリウムプローブを用いた放射分析検出器を備えたＨｅｗｌｅｔｔ
Ｐａｃｋａｒｄ Ｍｏｄｅｌ １０９０機器を用いた。
【０１７５】 （実施例Ｉ．ＴＥＴＡ（ＰＯ）2の合成）
【０１７６】
【化４８】
【０１７７】 エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−２酢酸（３．４ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）に懸濁し、得られた混合物を激しく撹拌しながら１０５〜
１１０℃に加熱した。次いでパラホルムアルデヒド（２．８ｇ、９３ｍｍｏｌ）
を加えて、澄明な溶液を得た。ホスフィン酸（５０％水溶液２ｍＬ、１９．３ｍ
ｍｏｌ）を４等分し、１５〜２０分かけて加えた。反応混合物を３〜４時間加熱
還流し、その間に白色沈殿物が生成した。反応混合物を室温まで放冷した。白色
固体をろ過によって分離し、６Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）およびアセトン（５ｍＬ）
で洗浄し、減圧下で一晩乾燥した。収量は０．４３ｇであった。1Ｈ ＮＭＲ（
Ｄ2Ｏ＋ＫＯＤ中、ＴＭＳに対する化学シフトδ（ｐｐｍ））：３．５３（ｓ、
８Ｈ、ＮＣＨ2ＣＯＯＨ）；３．４４（ｓ、８Ｈ、ＮＣＨ2ＣＨ2Ｎ）；３．２７
（ｄ、８Ｈ、ＮＣＨ2Ｐ、ＪH-P＝１２．９Ｈｚ）。31Ｐ ＮＭＲ（リン酸に対す
る化学シフトδ（ｐｐｍ））：２４．８ｐｐｍ。エレクトロスプレーＭＳ：ｍ／
ｚ＝［Ｍ−Ｈ］-1（Ｍ＝Ｃ16Ｈ30Ｎ4Ｏ12Ｐ2） ５３１．３、［Ｍ−２Ｈ］-2
２６５．１、［Ｍ−４Ｈ］-4 １３２．０。
【０１７８】 （実施例ＩＩ．ＴＥＴＢ（ＰＯ）2の合成）
【０１７９】
【化４９】
【０１８０】 Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン（４．８６ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を６
Ｎ ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）にゆっくり加え、白色スラリーを得た。得られた混
合物を激しく撹拌しながら１０５〜１１０℃に加熱した。次いでパラホルムアル
デヒド（２．８ｇ、９３ｍｍｏｌ）を加えて、澄明な溶液を得た。ホスフィン酸
（５０％水溶液２ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を４等分し、１５〜２０分かけて加
えた。反応混合物をさらに６０分間加熱還流し、室温まで放冷し、次いでろ過し
た。ろ液を蒸発させて白色固体を得、これを次いでアセトン／メタノールから再
結晶させた。白色固体を減圧下で一晩乾燥し、４．５ｇの生成物を得た（Ｎ，Ｎ
−ジベンジルエチレンジアミンから７０％）。エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ（
負イオンモード）：ｍ／ｚ＝［Ｍ−１］-（Ｃ36Ｈ45Ｎ4Ｏ4Ｐ2） ６５９．２お
よび［Ｍ−２］2- ３２９．２。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ中、化学シフトδ（ｐｐｍ
））：３．３６（ｄ、８Ｈ、ＰＣＨ2）、３．７０（ｓ、８Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2）、
４．４０（ｓ、８Ｈ、ＰｈＣＨ2）、および７．００〜７．３８（ｍ、２０Ｈ、
Ｃ6Ｈ5）。
【０１８１】 （実施例ＩＩＩ．ＴＥＴＰＤ（ＰＯ）2の合成）
【０１８２】
【化５０】
【０１８３】 Ｎ，Ｎ’−ビス（ピリドキシル）エチレンジアミン（３．６５ｇ、１０ｍｍｏ
ｌ）を６Ｎ ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）に加え、得られた混合物を激しく撹拌しな
がら１０５〜１１０℃に加熱した。次いでパラホルムアルデヒド（２．８ｇ、９
３ｍｍｏｌ）を加えて、澄明な溶液を得た。ホスフィン酸（５０％水溶液２ｍＬ
、１９．３ｍｍｏｌ）を４等分し、１５〜２０分かけて加えた。反応混合物をさ
らに２時間加熱還流した。得られた溶液を濃縮してゴム状残渣を得、これを３０
〜４０ｍＬの熱メタノールに再度溶解した。次いでこの溶液を１５０ｍＬのアセ
トンにゆっくり加え、白色固体を得た。白色固体をアセトン／メタノールから再
結晶させた。生成物を減圧下で一晩乾燥した。収量は約４．２ｇ（約７９％）で
あった。エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ（負イオンモード）：ｍ／ｚ＝［Ｍ−１
］-（Ｃ40Ｈ57Ｎ8Ｏ12Ｐ2） ９０３．１および［Ｍ−２］2- ４５１．３。1Ｈ
ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ中、化学シフトδ（ｐｐｍ））：２．４５（ｓ、１２Ｈ、ＣＨ3 ）、２．９６（ｄ、８Ｈ、ＰＣＨ2）、３．３０（ｓ、８Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2）、４
．３０（ｓ、８Ｈ、Ｐｙ−ＣＨ2）、および７．８０（２、４Ｈ、Ｐｙ）。
【０１８４】 （実施例ＩＶ．［ＧｄＴＥＴＡ（ＰＯ）2］の合成） メタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、ＴＥＴＡ（ＰＯ）2（５３ｍｇ
、０．１ｍｍｏｌｅ）および硝酸ガドリニウム５水和物（４３ｍｇ、０．１ｍｍ
ｏｌｅ）の混合物に、１Ｎ水酸化ナトリウムを滴加してｐＨ約７．０に調節した
。得られた溶液を１０〜１５分間加熱還流し、次いで室温で放置して溶媒をゆっ
くり蒸発させ、その間に白色固体が生成した。この固体を収集し、少量のメタノ
ールおよびアセトンで洗浄し、次いで減圧下で一晩乾燥した。収量は４５ｍｇで
あった。エレクトロスプレーＭＳ（負イオンモード）：ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｎａ−Ｈ
］- ７０８．１、［Ｍ−１］-（Ｃ16Ｈ26Ｎ4Ｏ12Ｐ2Ｇｄ） ６８６．１、およ
び［Ｍ−Ｈ］-2 ３４２．５。
【０１８５】 （実施例Ｖ．［ＬｕＴＥＴＡ（ＰＯ）2の合成） メタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、０．１ｍｍｏｌｅ）および塩酸
ルテニウム６水和物（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌｅ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム
を滴加してｐＨ約７．０に調節した。得られた溶液を１０〜１５分間加熱還流し
、次いで室温で放置して白色固体を得た。この固体を収集し、メタノール（５ｍ
Ｌ）およびアセトン（３ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で一晩乾燥した。収量は
４０ｍｇであった。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ中、ＴＭＳに対する化学シフトδ（ｐｐ
ｍ））：２．８０（ｂｓ、８Ｈ、ＮＣＨ2ＣＯＯ）、３．１（ｂｓ、８Ｈ、ＮＣ
Ｈ2ＣＨ2Ｎ）、８（ｂｓ、８Ｈ、ＮＣＨ2Ｐ）。31Ｐ ＮＭＲ（リン酸に対する
化学シフトδ（ｐｐｍ））：３４．９ｐｐｍ。エレクトロスプレーＭＳ（負イオ
ンモード）：ｍ／ｚ＝［Ｍ＋２Ｎａ−２Ｈ］- ７４７．１、［Ｍ＋Ｎａ−Ｈ］- ７２５．１、［Ｍ］-（Ｃ16Ｈ26Ｎ4Ｏ12Ｐ2Ｌｕ） ７０３．１、［Ｍ−Ｈ］- 2 ３５１．２、および［Ｍ−３Ｈ］-4 １３２．０。
【０１８６】 （実施例ＶＩ．［Ｃｕ2ＴＥＴＰＤ（ＰＯ）2］の合成） ＴＥＴＰＤ（ＰＯ）2（５００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌｅ）のメタノール（５０
ｍＬ）溶液に塩化銅（ＩＩ）三水和物（４００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌｅ）を加え
て、沈殿物を伴う暗緑色の溶液を得た。水（８〜１０ｍＬ）を加えた後、得られ
た溶液をろ過した。ろ液を室温で放置して溶媒をゆっくり蒸発させ、その間に暗
緑色固体が生成した。この固体を収集し、アセトンで洗浄し、次いで減圧下で一
晩乾燥した。収量は１８５ｍｇであった。エレクトロスプレーＭＳ（正イオンモ
ード）：ｍ／ｚ＝［Ｍ＋１］+（Ｃ40Ｈ54Ｎ8Ｏ12Ｐ2Ｃｕ2） １０２７．１、［
Ｍ＋２Ｈ］2+ ５１４．０および［Ｍ−２Ｈ］+4 ２５８．６。
【０１８７】 （実施例ＶＩＩ．ＴＥＴＡ（ＰＯ）2の111Ｉｎ錯体の合成） 鉛遮蔽したバイアル（３００μＬのＨＰＬＣ自動試料採取装置バイアル）に１
０μＬの111ＩｎＣｌ3溶液（０．０５Ｎ ＨＣｌ中、５０ｍＣｉ／ｍＬ）に続き
、１００μＬのＴＥＴＡ（ＰＯ）2溶液（０．５Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐ
Ｈ＝６．９５）中、１０ｍｇ／ｍＬ）、および５０μＬの０．５Ｍ酢酸アンモニ
ウム緩衝液（ｐＨ＝６．９５）を加えた。全容量は約１６０μＬとなり、反応混
合物のｐＨは約６．５であった。混合物を８０℃で３０分間加熱し、次いでＩＴ
ＬＣで分析した。放射性同位体標識収率は９８．２％であった。
【０１８８】 （実施例ＶＩＩＩ．ＴＥＴＡ（ＰＯ）2の177Ｌｕ錯体の合成） 鉛遮蔽したバイアル（３００μＬのＨＰＬＣ自動試料採取装置バイアル）に１
０μＬの177ＬｕＣｌ3溶液（０．０５Ｎ ＨＣｌ中、１００ｍＣｉ／ｍＬ）に続
き、１００μＬのＴＥＴＡ（ＰＯ）2溶液（０．５Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（
ｐＨ＝６．９５）中、１０ｍｇ／ｍＬ）、および１００μＬの０．５Ｍ酢酸アン
モニウム緩衝液（ｐＨ＝６．９５）を加えた。全容量は２１０μＬとなり、反応
混合物のｐＨは約６．５であった。混合物を８０℃で３０分間加熱し、次いでＩ
ＴＬＣで分析した。放射性同位体標識収率は９７．０％であった。
【０１８９】 （実施例ＩＸ．ＴＥＴＡ（ＰＯ）2の90Ｙ錯体の合成） 鉛遮蔽したバイアル（３００μＬのＨＰＬＣ自動試料採取装置バイアル）に１
０μＬの90ＹＣｌ3溶液（０．０５Ｎ ＨＣｌ中、１００ｍＣｉ／ｍＬ）に続き
、１００μＬのＴＥＴＡ（ＰＯ）2溶液（０．５Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐ
Ｈ＝６．９５）中、１０ｍｇ／ｍＬ）、および１００μＬの０．５Ｍ酢酸アンモ
ニウム緩衝液（ｐＨ＝６．９５）を加えた。全容量は２１０μＬとなり、反応混
合物のｐＨは約６．５であった。混合物を１００℃で１０分間加熱し、次いでＩ
ＴＬＣで分析した。放射性同位体標識収率は９５．０％より大きかった。
【０１９０】 （有用性） 診断用放射性薬剤は、通常は食塩水溶液で、体重７０ｋｇあたり１から１００
ｍＣｉの用量、または好ましくは５から５０ｍＣｉの用量で静脈内注射により投
与する。撮像を公知の方法を用いて行う。
【０１９１】 治療用放射性薬剤は、通常は食塩水溶液で、体重７０ｋｇあたり０．１から１
００ｍＣｉの用量、または好ましくは体重７０ｋｇあたり０．５から５ｍＣｉの
用量で静脈内注射により投与する。
【０１９２】 本発明の磁気共鳴撮像造影剤は、米国特許第５１５５２１５号、米国特許第５
０８７４４０号、Ｍａｒｇｅｒｓｔａｄｔ他，Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ．
，１９８６，３，８０８、Ｒｕｎｇｅ他，Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，１９８８，１６
６，８３５、およびＢｏｕｓｑｕｅｔ他，Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，１９８８，１６
６，６９３に記載のとおり、他のＭＲＩ造影剤と同様の様式で用いることができ
る。一般には、患者に造影剤の滅菌水溶液を体重１ｋｇあたり０．０１から１．
０ｍｍｏｌｅの範囲の用量で静脈内投与する。
【０１９３】 本発明の標的特異的金属薬剤は下記の代表的なインビトロおよびインビボモデ
ルで評価することができる。
【０１９４】 （ＬＴＢ４ヒト好中球（ＰＭＮ）結合アッセイ） ヘパリン添加血液をフィコール勾配上に置き、続いてデキストランと共に沈降
させた。これにより、＞９５％の好中球（ＰＭＮ）を含む調製物が得られた。こ
のＰＭＮ溶液を８×１０6ＰＭＮ／ｍｌの濃度となるように調節した。このアッ
セイでは、試験物質はＰＭＮ ＬＴＢ４受容体に対し、３［Ｈ］ＬＴＢ４と能動
的に競合する。非常に簡単に言えば、アッセイを次のとおりに行った：［３Ｈ］
ＬＴＢ４（１ｎＭ）および試験物質をフィルター（ポアサイズ０．６５μｍ）を
備えた９６穴マイクロプレートに加えた。ＰＭＮ溶液（８×１０6／ｍｌ）を加
え、マイクロプレートを４℃で１０分間インキュベートした。次いで、マイクロ
プレートをＭｉｌｌｉｐｏｒｅろ過系上に置いた。ウェルを冷食塩水（３×）で
洗浄し、乾燥した。フィルターをマイクロプレートから除去し、シンチレーショ
ン液中に入れ、［３Ｈ］ＬＴＢ４の濃度を定量した。
【０１９５】 （モルモット病巣感染モデル） このモデルの機能は、炎症／感染を検出し、生体内分布を調べる物質の能力を
迅速に評価することである。非常に簡単に言えば、この方法は次のとおりであっ
た：＃１０トロカール針を用いて６％カゼイン酸ナトリウム溶液に浸漬した臍帯
テープ片を麻酔モルモットの右側腹部に誘導し、腹腔の左側に固定した。この浸
漬片は、この後１８時間の白血球動員のための病巣部位としてはたらいた。１８
時間後、モルモットを麻酔し、試験物質を側伏在静脈から投与した。注射後適当
な時間に、モルモットを安楽死させ、病巣の取り込みを測定した。試験期間中は
心穿刺から採血した。取り込みおよび標的／バックグラウンド比を、ウェル計数
により測定した。
【０１９６】 （ウサギ病巣感染モデル） このモデルの機能は、シンチグラフィにより炎症／感染を検出し、生体内分布
を調べる物質の能力を迅速に評価することである。プロトコルは２日間にわたり
、感染誘導、撮像、続く生体内分布からなる。非常に簡単に言えば、この方法は
次のとおりであった：第１日に、大腸菌２×１０9コロニーを麻酔ウサギの大腿
に筋肉内投与した。感染を激発させて２４時間後に試験物質を静脈内投与した。
試験物質投与前に、ウサギを麻酔し、挿管して動脈圧および心拍数をモニターし
、血液検査を行った。前方から５分間の連続撮像を４時間行った。プロトコル終
了時、ウサギを過量のペントバルビタールで安楽死させ、種々の器官への試験物
質の取り込みをウェル計数により評価した。
【０１９７】 （イヌ深在静脈血栓症モデル） このモデルは、多フィブリンの活発に増大する静脈血栓が生じるのに必須の３
事象（凝固性亢進状態、うっ血期間、低ずれ環境）を組み込んでいる。この方法
は次のとおりであった：雌雄の雑種成犬（９〜１３ｋｇ）をペントバルビタール
ナトリウム（３５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）で麻酔し、気管内チューブから室内空
気で換気した（１２回／分、２５ｍｌ／ｋｇ）。動脈圧測定のために、右大腿動
脈に食塩水充填ポリエチレンカテーテル（ＰＥ−２４０）を挿管し、Ｓｔａｔｈ
ａｍ圧変換器（Ｐ２３ＩＤ；Ｏｘｎａｒｄ、ＣＡ）に接続した。平均動脈圧を拍
動性圧信号の減衰によって求めた。心拍数を、手足導出による心電図第ＩＩ導出
から誘発した心臓タコメーター（Ｂｉｏｔａｃｈ、Ｇｒａｓｓ Ｑｕｉｎｃｙ、
ＭＡ）を用いてモニターした。右大腿静脈に薬物投与のための挿管（ＰＥ−２４
０）を行った。両頸静脈を５ｃｍ摘出し、筋膜からはずし、絹縫合糸で周囲を囲
った。静脈血流を間接的に測定するマイクロサーミスタープローブを血管内に設
置した。バルーン塞栓摘出カテーテルを用いて、１５分間のうっ血を起こし、そ
の間に閉塞部分に投与した５Ｕのトロンビン（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｇｎｏ
ｓｔｉｃｉａ、Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ ＣＴ）を用いて凝固性亢進状態を誘導した
。１５分後、バルーンを収縮させて血流を回復させた。再灌流直後の５分間に放
射性薬剤を注入し、取り込み速度をガンマシンチグラフィを用いてモニターした
。
【０１９８】 （動静脈シャントモデル） 雌雄の雑種成犬（９〜１３ｋｇ）をペントバルビタールナトリウム（３５ｍｇ
／ｋｇ、ｉ．ｖ．）で麻酔し、気管内チューブから室内空気で換気した（１２回
／分、２５ｍｌ／ｋｇ）。動脈圧測定のために、左頚動脈に食塩水充填ポリエチ
レンカテーテル（ＰＥ−２４０）を挿管し、Ｓｔａｔｈａｍ圧変換器（Ｐ２３Ｉ
Ｄ；Ｏｘｎａｒｄ、ＣＡ）に接続した。平均動脈圧を拍動性圧信号の減衰によっ
て求めた。心拍数を、手足導出による心電図第ＩＩ導出から誘発した心臓タコメ
ーター（Ｂｉｏｔａｃｈ、Ｇｒａｓｓ Ｑｕｉｎｃｙ、ＭＡ）を用いてモニター
した。頚静脈に薬物投与のための挿管（ＰＥ−２４０）を行った。大腿動脈と大
腿静脈の両方にシリコン処理した（Ｓｉｇｍａｃｏｔｅ、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ｃｏ．Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、食塩水充填ポリエチレンチューブ
（ＰＥ−２００）を挿管し、５ｃｍの切断したシリコン処理チューブ（ＰＥ−２
４０）に接続して体外動静脈シャント（Ａ−Ｖ）を形成した。シャントの開存性
を、シャントの位置の近位に設置したドップラー流量系（モデルＶＦ−１、Ｃｒ
ｙｓｔａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｉｎｃ、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）および流量
プローブ（２〜２．３ｍｍ、Ｔｉｔｒｏｎｉｃｓ Ｍｅｄ．Ｉｎｓｔ．、Ｉｏｗ
ａ Ｃｉｔｙ、ＩＡ）を用いてモニターした。すべてのパラメーターをポリグラ
フ記録計（モデル７Ｄ Ｇｒａｓｓ）で、用紙速度１０ｍｍ／分または２５ｍｍ
／秒で連続的にモニターした。
【０１９９】 １５分間の術後安定化期間終了時に、血栓形成性表面（４−０編み絹糸、長さ
５ｃｍ、Ｅｔｈｉｃｏｎ Ｉｎｃ．、Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ、ＮＪ）を一方のシ
ャント内に導入することによって閉塞性血栓を形成し、他方のシャントは対照と
した。１時間のシャント期間を連続２回用い、試験物質を血栓形成性表面挿入の
５分前から５分間かけて注入投与した。各１時間のシャント期間終了時に、絹糸
を注意深く除去して秤量し、ウェル計数により取り込み率（％）を求めた。シャ
ントから除去した時点の絹糸全重量から、設置前の絹糸の重量を減じることによ
り、血栓重量を計算した。血液クリアランス、全血のコラーゲン誘発血小板凝集
、トロンビン誘発血小板脱顆粒（血小板ＡＴＰ放出）、プロトロンビン時間およ
び血小板数を求めるために、最初のシャント前と、その後３０分ごとに動脈血を
採取した。テンプレート法出血時間も、３０分ごとに実施した。
【０２００】 （固定化ヒト胎盤ａvｂ3受容体アッセイ） アッセイ条件は［Ｉ−１２５］ビトロネクチンを用いて定め、妥当性確認した
。アッセイの妥当性確認は、受容体数（Ｂｍａｘ）およびＫｄ（親和性）を求め
るスキャッチャード形式分析（ｎ＝３）を含んでいた。アッセイ形式は、化合物
をＩＣ５０を求める前に１０および１００ｎＭの最終濃度で予めスクリーニング
するものである。３つの標準（ビトロネクチン、抗ａvｂ3抗体、ＬＭ６０９、お
よび抗ａvｂ5、Ｐ１Ｆ６）および５つの基準ペプチドがＩＣ５０の決定のために
評価されている。要するに、この方法は先に単離した受容体を９６穴プレートに
固定化することと、一晩インキュベートすることとを含む。受容体は正常で、新
鮮な、非感染（ＨＩＶ、Ｂ型およびＣ型肝炎、梅毒、ならびにＨＴＬＶに感染し
ていない）ヒト胎盤から単離した。組織を溶解し、組織の破片を遠心分離によっ
て除去した。溶解産物をろ過した。受容体を固定化ａvｂ3抗体を用いたアフィニ
ティクロマトグラフィによって単離した。次いでプレートを洗浄緩衝液で３回洗
浄する。阻止緩衝液を加え、プレートを室温で１２０分間インキュベートする。
この間に、試験化合物および［Ｉ−１２５］ビトロネクチンを貯蔵プレート内で
予め混合する。阻止緩衝液を除去し、化合物混合物をピペットで移す。競合を室
温で６０分間行う。次いで、結合していない物質を除去し、ウェルを分離し、ガ
ンマシンチレーションによって計数する。
【０２０１】 （他の受容体結合アッセイ） 本発明の薬剤のＶＥＧＦ受容体、Ｆｌｋ−１／ＫＤＲおよびＦｌｔ−１に対す
る結合親和性を調べるための全細胞アッセイが、Ｏｒｔｅｇａ，ｅｔ．ａｌ．，
Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１９７７，１５１，１２１５−１２２４、およ
びＤｏｕｇｈｅｒ，ｅｔ．ａｌ．，Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ，１９９７，
１４，２５７−２６８に記載されている。本発明の薬剤のｂＦＧＦ受容体に対す
る親和性を調べるためのインビトロアッセイが、Ｙａｙｏｎ，ｅｔ．ａｌ．，Ｐ
ｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９３，９０，１０６４３−
１０６４７に記載されている。Ｇｈｏ ｅｔ．ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ，１９９７，５７，３７３３−４０は、アンギオゲニン受容体結合ペプ
チドのアッセイについて記載している。Ｓｅｎｇｅｒ，ｅｔ．ａｌ．，Ｐｒｏｃ
．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９７，９４，１３６１２−１３６
１７は、インテグリンａ１Ｂ１およびａ２Ｂ１のアンタゴニストのアッセイにつ
いて記載している。米国特許第５５３６８１４号は、インテグリンａ５Ｂ１に結
合する化合物のアッセイについて記載している。
【０２０２】 （オンコマウス（登録商標）撮像法） この試験は、ｃ−Ｎｅｕオンコマウス（登録商標）および対照としてのＦＶＢ
マウスの同時使用を含む。マウスをペントバルビタールナトリウムで麻酔し、約
０．５ｍＣｉの放射性薬剤を注射する。注射前に、各オンコマウス（登録商標）
の腫瘍の位置を記録し、腫瘍のサイズをカリパスを用いて測定する。マウスの前
方または後方から撮像するために、マウスをカメラヘッド上に置く。２５６×２
５６のマトリクスおよび２×ズームを用いて、５分間の動態像を２時間にわたっ
て連続的に取得する。試験完了後、腫瘍を標的とする興味領域（ＲＯＩ）として
周囲を囲い、バックグラウンドは頚動脈唾液腺の後の頚部領域として評価する。
【０２０３】 このモデルはベータ、アルファまたはオージェ電子放出同位体からなる本発明
の放射性薬剤の有効性を評価するためにも用いることができる。放射性薬剤を適
当な量で投与し、腫瘍への取り込みを、同時撮像可能なガンマ線放出によるこれ
ら同位体の撮像により非侵襲的に、または腫瘍を摘出して標準的技法で放射能の
量をカウントすることにより、定量することができる。放射性薬剤の治療効果は
、対照マウスと、本発明の放射性薬剤を投与したマウスにおける腫瘍の増殖速度
をモニターすることによって評価することができる。
【０２０４】 このモデルは、ＭＲＩ造影剤としての常磁性金属からなる本発明の化合物を評
価するためにも用いることができる。適量の常磁性化合物を投与した後、動物を
丸ごと市販の磁気共鳴撮像装置に設置して腫瘍を撮像することができる。造影剤
の有効性は、造影剤を投与していない動物から得た画像と比較することにより、
容易に明らかにすることができる。
【０２０５】 （ウサギマトリゲルモデル） このモデルはマウスにおける血管形成試験を企図したマトリゲルモデルから改
変した。マトリゲル（Ｂｅｃｔｏｎ ＆ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、ＵＳＡ）はラミ
ニン、コラーゲンＩＶ、エンタクチン、ＨＳＰＧおよび他の成長因子を多く含む
基底膜である。ｂＦＧＦ［５００ｎｇ／ｍｌ］またはＶＥＧＦ［２μｇ／ｍｌ］
などの成長因子と組み合わせて、マウスの腹部中央部に皮下注射すると、マトリ
ゲルはゲル状に固化して４〜８日以内に注射部位の血管形成を刺激する。ウサギ
モデルでは、ニュージーランド白ウサギ（２．５〜３．０ｋｇ）に２．０ｍｌの
マトリゲル、ならびに１μｇのｂＦＧＦおよび４μｇのＶＥＧＦを注射する。次
いで、７日後に放射性薬剤を注射して、画像を取得する。
【０２０６】 このモデルはベータ、アルファまたはオージェ電子放出同位体からなる本発明
の放射性薬剤の有効性を評価するためにも用いることができる。放射性薬剤を適
当な量で投与し、血管形成部位への取り込みを、同時撮像可能なガンマ線放出に
よるこれら同位体の撮像により非侵襲的に、または血管形成部位を摘出して標準
的技法で放射能の量をカウントすることにより、定量することができる。放射性
薬剤の治療効果は、対照ウサギと、本発明の放射性薬剤を投与したウサギにおけ
る血管形成部位の増殖速度をモニターすることによって評価することができる。
【０２０７】 このモデルは、ＭＲＩ造影剤としての常磁性金属からなる本発明の化合物を評
価するためにも用いることができる。適量の常磁性化合物を投与した後、動物を
丸ごと市販の磁気共鳴撮像装置に設置して血管形成部位を撮像することができる
。造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得た画像と比較すること
により、容易に明らかにすることができる。
【０２０８】 （イヌ自然発生腫瘍モデル） 自然発生乳癌を有する成犬をキシラジン（２０ｍｇ／ｋｇ）／アトロピン（１
ｍｌ／ｋｇ）で鎮静化した。鎮静後、全麻酔のためにケタミン（５ｍｇ／ｋｇ）
／ジアゼパム（０．２５ｍｇ／ｋｇ）を用いてイヌに挿管した。ケタミン（３ｍ
ｇ／ｋｇ）／キシラジン（６ｍｇ／ｋｇ）を必要に応じて滴定して、化学的抑制
を続けた。必要があれば、試験中、気管内チューブから室内空気で肺換気した（
１２回／分、２５ｍｌ／ｋｇ）。末梢静脈に２０Ｇ Ｉ．Ｖ．カテーテルを用い
て挿管し、１つは化合物の注入口とし、もう１つは血液サンプル採取用とした。
心拍数およびＥＫＧを、手足導出による心電図第ＩＩ導出から誘発した心臓タコ
メーター（Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｇｒａｓｓ Ｑｕｉｎｃｙ、ＭＡ）を用いてモニタ
ーした。血液サンプルは一般に、全血球数および血球計算のために、約１０分（
対照）、注入終了時（１分）、１５分、３０分、６０分、９０分、および１２０
分の時点で採取した。放射性薬剤の用量は、食塩水フラッシュと共にｉ．ｖ．ボ
ーラスとして３００μＣｉ／ｋｇ投与した。パラメーターをポリグラフ記録計（
モデル７Ｅ Ｇｒａｓｓ）で、用紙速度１０ｍｍ／分または１０ｍｍ／秒で連続
的にモニターした。
【０２０９】 側方撮像は２５６×２５６マトリクス、ズームなし、５分間の動態像で２時間
行った。公知の線源を画像領域（２０〜９０μＣｉ）内に置き、興味領域（ＲＯ
Ｉ）取り込みを評価した。注射の２４時間後にも画像を取得し、腫瘍内の化合物
の停留を調べた。取り込みは、ＲＯＩ／線源についてｉｎｓｃｒｉｂｅされた領
域における全カウントの割合を得、公知のμＣｉを乗じることによって求める。
結果はＲＯＩのμＣｉである。
【０２１０】 このモデルはベータ、アルファまたはオージェ電子放出同位体からなる本発明
の放射性薬剤の有効性を評価するためにも用いることができる。放射性薬剤を適
当な量で投与し、腫瘍への取り込みを、同時撮像可能なガンマ線放出によるこれ
ら同位体の撮像により非侵襲的に、または腫瘍を摘出して標準的技法で放射能の
量をカウントすることにより、定量することができる。放射性薬剤の治療効果は
、腫瘍のサイズを経時的にモニターすることによって評価することができる。
【０２１１】 このモデルは、ＭＲＩ造影剤としての常磁性金属からなる本発明の化合物を評
価するためにも用いることができる。適量の常磁性化合物を投与した後、動物を
丸ごと市販の磁気共鳴撮像装置に設置して腫瘍を撮像することができる。造影剤
の有効性は、造影剤を投与していない動物から得た画像と比較することにより、
容易に明らかにすることができる。
【０２１２】 明らかに、前述の教示に鑑み、本発明の多くの修正および改変が可能である。
したがって、添付の特許請求の範囲内で、本発明を本明細書に具体的に記載して
いる以外の様式で実施可能であることが理解されよう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｆ 5/00 Ｃ０７Ｆ 5/00 Ｇ Ｊ Ｃ０７Ｍ 5:00 Ｃ０７Ｍ 5:00 Ａ６１Ｋ 49/02 Ｂ Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＮ， ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ Ｏ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＶＮ，ＺＡ Ｆターム(参考） 4C076 CC50 DD63 DD65 EE59 4C085 HH03 HH07 KA29 KB07 KB09 KB11 KB12 KB54 KB59 4H048 AA01 AA03 AB20 VA30 VA45 VA56 VA70 VA86 VB10 4H050 AA01 AA03 AB20 AB82

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物およびその
    薬剤として許容される塩： 【化１】 式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれの場合に、０〜５個のＲ5で置換された
    Ｃ1〜Ｃ10アルキル、０〜５個のＲ5で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、および
    ０〜５個のＲ5で置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ5はそれぞれの場合に、Ｈ、０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、
    ０〜５個のＲ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、０〜５個のＲ13で置換され
    たアリールおよび０〜５個のＲ13で置換された複素環の群から独立して選択され
    ； Ｘは、ＢＲ6Ｒ7、Ｃ（＝Ｏ）、ＳｉＲ6Ｒ7、ＧｅＲ6Ｒ7、ＳｎＲ6Ｒ7、ＮＲ8
    、ＰＲ9、Ｐ（＝Ｏ）Ｒ9、Ｐ（＝Ｓ）Ｒ9、ＡｓＲ9およびＡｓ（＝Ｏ）Ｒ9の群
    から選択され； ＡはＣＨ2、ＮＲ10およびＯの群から選択され； Ｑ1、Ｑ2、およびＱ3は、独立して、−（ＣＲ11Ｒ12）n−であり、ただし、ｎ
    は２〜５であり； Ｒ6およびＲ7は０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜５個の
    Ｒ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜５個のＲ13で置換されたアリ
    ールの群から独立して選択され； あるいは、Ｒ6およびＲ7は一緒になって渡環架橋を形成してもよく、該架橋は
    ０〜５個のＲ13で置換されたＣ3〜Ｃ10アルキルおよび０〜３個のＲ13で置換さ
    れたオルトアリールの群から選択され； Ｒ8は、ＯＲ14、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ14、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ14およびＰ（＝Ｏ）（ＯＲ14 ）の群から選択され； Ｒ9は、ＯＲ14、ＮＲ15Ｒ16およびＣＨ2ＮＲ15Ｒ16の群から選択され； Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、０〜５個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキ
    ル、０〜５個のＲ17で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜３個のＲ17で
    置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ13は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
    Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＲ18、ＳＯＲ18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ
    ＨＲ18、ＣＨ2ＯＲ18、ＣＨ3およびＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ18の群から独立して選
    択され； Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、
    ０〜５個のＲ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜５個のＲ13で置換
    されたアリールの群から独立して選択され； あるいは、２つのＲ14またはＲ15とＲ16とが一緒になって渡環架橋を形成して
    もよく、該架橋は０〜５個のＲ13で置換されたＣ3〜Ｃ10アルキルおよび０〜３
    個のＲ13で置換されたオルトアリールの群から選択され； Ｒ17は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
    Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＲ18、ＳＯＲ18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ
    ＨＲ18およびＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ18の群から独立して選択され；かつ Ｒ18は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジルおよびフェニル
    の群から独立して選択される。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、式中、 Ｘは、ＮＲ8、ＰＲ9およびＰ（＝Ｏ）Ｒ9の群から選択され； Ａは、ＣＨ2であり； Ｒ8は、ＯＲ13、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13およびＳ（＝Ｏ）2Ｒ13から選択され；かつ Ｒ9は、ＣＨ2ＮＲ14Ｒ15である、ことを特徴とする化合物。
  3. 【請求項３】 請求項２に記載の化合物であって、式中、 Ｘは、Ｐ（＝Ｏ）ＯＨであり； Ａは、ＣＨ2であり； Ｑ1、Ｑ2、およびＱ3は、独立して、−（ＣＲ11Ｒ12）n−であり、ただし、ｎ
    は２または３であり； Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキルおよび
    ０〜１個のＲ17で置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ17は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
    Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ18およびＮＨＣ
    （＝Ｓ）ＮＨＲ18の群から独立して選択され；かつ Ｒ18は、それぞれの場合に、ＨおよびＣ1〜Ｃ3アルキルの群から独立して選択
    される、ことを特徴とする化合物。
  4. 【請求項４】 請求項３に記載の化合物であって、式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれの場合に、Ｈ、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2Ｐ
    Ｏ3Ｈ2および０〜３個のＲ13で置換されたＣＨ2−複素環の群から独立して選択
    され；かつ Ｒ13は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＨ2Ｏ
    Ｈ、ＣＨ3およびＳＯ3Ｈの群から独立して選択される、ことを特徴とする化合物
    。
  5. 【請求項５】 下記の群から選択されることを特徴とする請求項４に記載の
    化合物： 【化２】
  6. 【請求項６】 下記の式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で表される放射性薬剤お
    よびその薬剤として許容される塩： 【化３】 式中、 Ｍは、64Ｃｕ、67Ｃｕ、67Ｇａ、68Ｇａ、99mＴｃ、111Ｉｎ、90Ｙ、149Ｐｒ
    、153Ｓｍ、159Ｇｄ、166Ｈｏ、169Ｙｂ、177Ｌｕ、186Ｒｅおよび188Ｒｅの群
    から選択され； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれの場合に、０〜５個のＲ5で置換された
    Ｃ1〜Ｃ10アルキル、０〜５個のＲ5で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、および
    ０〜５個のＲ5で置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ5は、それぞれの場合に、Ｈ、０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキ
    ル、０〜５個のＲ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、０〜５個のＲ13で置換
    されたアリールおよび０〜５個のＲ13で置換された複素環の群から独立して選択
    され； Ｘは、ＢＲ6Ｒ7、Ｃ（＝Ｏ）、ＳｉＲ6Ｒ7、ＧｅＲ6Ｒ7、ＳｎＲ6Ｒ7、ＮＲ8
    、ＰＲ9、Ｐ（＝Ｏ）Ｒ9、Ｐ（＝Ｓ）Ｒ9、ＡｓＲ9およびＡｓ（＝Ｏ）Ｒ9の群
    から選択され； Ａは、ＣＨ2、ＮＲ10およびＯの群から選択され； Ｑ1、Ｑ2、およびＱ3は、独立して、−（ＣＲ11Ｒ12）n−であり、ただし、ｎ
    は２〜５であり； Ｒ6およびＲ7は、０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜５個
    のＲ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜５個のＲ13で置換されたア
    リールの群から独立して選択され； あるいは、Ｒ6およびＲ7は一緒になって渡環架橋を形成してもよく、該架橋は
    ０〜５個のＲ13で置換されたＣ3〜Ｃ10アルキルおよび０〜３個のＲ13で置換さ
    れたオルトアリールの群から選択され； Ｒ8は、ＯＲ14、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ14、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ14およびＰ（＝Ｏ）（ＯＲ14 ）の群から選択され； Ｒ9は、ＯＲ14、ＮＲ15Ｒ16およびＣＨ2ＮＲ15Ｒ16の群から選択され； Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、０〜５個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキ
    ル、０〜５個のＲ17で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜３個のＲ17で
    置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ13は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
    Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＲ18、ＳＯＲ18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ
    ＨＲ18、ＣＨ2ＯＲ18、ＣＨ3およびＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ18の群から独立して選
    択され； Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、
    ０〜５個のＲ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜５個のＲ13で置換
    されたアリールの群から独立して選択され； あるいは、２つのＲ14またはＲ15とＲ16とが一緒になって渡環架橋を形成して
    もよく、該架橋は０〜５個のＲ13で置換されたＣ3〜Ｃ10アルキルおよび０〜３
    個のＲ13で置換されたオルトアリールの群から選択され； Ｒ17は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
    Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＲ18、ＳＯＲ18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ
    ＨＲ18およびＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ18の群から独立して選択され；かつ Ｒ18は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジルおよびフェニル
    の群から独立して選択される。
  7. 【請求項７】 請求項６に記載の放射性薬剤であって、式中、 Ｘは、ＮＲ8、ＰＲ9およびＰ（＝Ｏ）Ｒ9の群から選択され； Ａは、ＣＨ2であり； Ｒ8は、ＯＲ13、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13およびＳ（＝Ｏ）2Ｒ13から選択され；かつ Ｒ9は、ＣＨ2ＮＲ14Ｒ15である、実施形態［６］の放射性薬剤である、ことを
    特徴とする放射性薬剤。
  8. 【請求項８】 請求項７に記載の放射性薬剤であって、式中、 Ｘは、Ｐ（＝Ｏ）ＯＨであり； Ａは、ＣＨ2であり； Ｑ1、Ｑ2、およびＱ3は、独立して、−（ＣＲ11Ｒ12）n−であり、ただし、ｎ
    は２または３であり； Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキルおよび
    ０〜１個のＲ17で置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ17は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
    Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ18およびＮＨＣ
    （＝Ｓ）ＮＨＲ18の群から独立して選択され；かつ Ｒ18は、それぞれの場合に、ＨおよびＣ1〜Ｃ3アルキルの群から独立して選択
    される、ことを特徴とする放射性薬剤。
  9. 【請求項９】 請求項８に記載の放射性薬剤であって、式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれの場合に、Ｈ、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2Ｐ
    Ｏ3Ｈ2および０〜３個のＲ13で置換されたＣＨ2−複素環の群から独立して選択
    され；かつ Ｒ13は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＨ2Ｏ
    Ｈ、ＣＨ3およびＳＯ3Ｈの群から独立して選択される、実施形態［８］の放射性
    薬剤である、ことを特徴とする放射性薬剤。
  10. 【請求項１０】 下記の式で表されることを特徴とする放射性薬剤であって
    、 【化４】 式中、 Ｍは、111Ｉｎ、90Ｙおよび177Ｌｕの群から選択される、ことを特徴とする放
    射性薬剤。
  11. 【請求項１１】 下記の式で表されることを特徴とする放射性薬剤であって
    、 【化５】 式中、 Ｍは、64Ｃｕ、67Ｃｕ、67Ｇａ、68Ｇａ、99mＴｃ、111Ｉｎ、90Ｙ、149Ｐｒ
    、153Ｓｍ、159Ｇｄ、166Ｈｏ、169Ｙｂ、177Ｌｕ、186Ｒｅおよび188Ｒｅの群
    から選択される、ことを特徴とする放射性薬剤。
  12. 【請求項１２】 下記の式で表されることを特徴とする放射性薬剤であって
    、 【化６】 式中、 Ｍは、64Ｃｕ、67Ｃｕ、67Ｇａ、68Ｇａ、99mＴｃ、111Ｉｎ、90Ｙ、149Ｐｒ
    、153Ｓｍ、159Ｇｄ、166Ｈｏ、169Ｙｂ、177Ｌｕ、186Ｒｅおよび188Ｒｅの群
    から選択される、ことを特徴とする放射性薬剤。
  13. 【請求項１３】 下記の式（Ｖ）または（ＶＩ）で表されるＭＲＩ造影剤お
    よびその薬剤として許容される塩： 【化７】 式中、 Ｍは、原子番号は、２１〜２９、４２〜４４および５８〜７０の群から選択さ
    れる常磁性金属イオンであり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれの場合に、０〜５個のＲ5で置換された
    Ｃ1〜Ｃ10アルキル、０〜５個のＲ5で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、および
    ０〜５個のＲ5で置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ5は、それぞれの場合に、Ｈ、０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキ
    ル、０〜５個のＲ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、０〜５個のＲ13で置換
    されたアリールおよび０〜５個のＲ13で置換された複素環の群から独立して選択
    され； Ｘは、ＢＲ6Ｒ7、Ｃ（＝Ｏ）、ＳｉＲ6Ｒ7、ＧｅＲ6Ｒ7、ＳｎＲ6Ｒ7、ＮＲ8
    、ＰＲ9、Ｐ（＝Ｏ）Ｒ9、Ｐ（＝Ｓ）Ｒ9、ＡｓＲ9およびＡｓ（＝Ｏ）Ｒ9の群
    から選択され； Ａは、ＣＨ2、ＮＲ10およびＯの群から選択され； Ｑ1、Ｑ2、およびＱ3は、独立して、−（ＣＲ11Ｒ12）n−であり、ただし、ｎ
    は２〜５であり； Ｒ6およびＲ7は、０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜５個
    のＲ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜５個のＲ13で置換されたア
    リールの群から独立して選択され； あるいは、Ｒ6およびＲ7は一緒になって渡環架橋を形成してもよく、該架橋は
    ０〜５個のＲ13で置換されたＣ3〜Ｃ10アルキルおよび０〜３個のＲ13で置換さ
    れたオルトアリールの群から選択され； Ｒ8は、ＯＲ14、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ14、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ14およびＰ（＝Ｏ）（ＯＲ14 ）の群から選択され； Ｒ9は、ＯＲ14、ＮＲ15Ｒ16およびＣＨ2ＮＲ15Ｒ16の群から選択され； Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、０〜５個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキ
    ル、０〜５個のＲ17で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜３個のＲ17で
    置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ13は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
    Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＲ18、ＳＯＲ18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ
    ＨＲ18、ＣＨ2ＯＲ18、ＣＨ3およびＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ18の群から独立して選
    択され； Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、
    ０〜５個のＲ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜５個のＲ13で置換
    されたアリールの群から独立して選択され； あるいは、２つのＲ14またはＲ15とＲ16とは一緒になって渡環架橋を形成して
    もよく、該架橋は０〜５個のＲ13で置換されたＣ3〜Ｃ10アルキルおよび０〜３
    個のＲ13で置換されたオルトアリールの群から選択され； Ｒ17は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
    Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＲ18、ＳＯＲ18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ
    ＨＲ18およびＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ18の群から独立して選択され；かつ Ｒ18は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジルおよびフェニル
    の群から独立して選択される。
  14. 【請求項１４】 請求項１３に記載のＭＲＩ造影剤であって、式中、 Ｘは、ＮＲ8、ＰＲ9およびＰ（＝Ｏ）Ｒ9の群から選択され； Ａは、ＣＨ2であり； Ｒ8は、ＯＲ13、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13およびＳ（＝Ｏ）2Ｒ13から選択され；かつ Ｒ9は、ＣＨ2ＮＲ14Ｒ15である、ことを特徴とするＭＲＩ造影剤。
  15. 【請求項１５】 請求項１４に記載のＭＲＩ造影剤であって、式中、 Ｘは、Ｐ（＝Ｏ）ＯＨであり； Ａは、ＣＨ2であり； Ｑ1、Ｑ2、およびＱ3は、独立して、−（ＣＲ11Ｒ12）n−であり、ただし、ｎ
    は２または３であり； Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキルおよび
    ０〜１個のＲ17で置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ17は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
    Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ18およびＮＨＣ
    （＝Ｓ）ＮＨＲ18の群から独立して選択され；かつ Ｒ18は、それぞれの場合に、ＨおよびＣ1〜Ｃ3アルキルの群から独立して選択
    される、ことを特徴とするＭＲＩ造影剤。
  16. 【請求項１６】 請求項１５に記載のＭＲＩ造影剤であって、式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれの場合に、Ｈ、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2Ｐ
    Ｏ3Ｈ2および０〜３個のＲ13で置換されたＣＨ2−複素環の群から独立して選択
    され；かつ Ｒ13は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＨ2Ｏ
    Ｈ、ＣＨ3およびＳＯ3Ｈの群から独立して選択される、ことを特徴とするＭＲＩ
    造影剤。
  17. 【請求項１７】 下記の式で表されるＭＲＩ造影剤であって、 【化８】 式中、 Ｍは、原子番号が２１〜２９、４２〜４４および５８〜７０の群から選択され
    る常磁性金属イオンである、ことを特徴とするＭＲＩ造影剤。
  18. 【請求項１８】 下記の式で表されるＭＲＩ造影剤であって、 【化９】 式中、 Ｍは、原子番号が２１〜２９、４２〜４４および５８〜７０の群から選択され
    る常磁性金属イオンである、ことを特徴とするＭＲＩ造影剤。
  19. 【請求項１９】 下記の式で表されるＭＲＩ造影剤であって、 【化１０】 式中、 Ｍは、原子番号が２１〜２９、４２〜４４および５８〜７０の群から選択され
    る常磁性金属イオンである、ことを特徴とするＭＲＩ造影剤。
  20. 【請求項２０】 下記の式で表される複合体およびその薬剤として許容され
    る塩： Ｃh−Ｌn−Ｗ 式中、 Ｃhは、下記の式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）で表されるキレート剤であり
    ： 【化１１】 式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれの場合に、０〜５個のＲ5で置換された
    Ｃ1〜Ｃ10アルキル、０〜５個のＲ5で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、および
    ０〜５個のＲ5で置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ5は、それぞれの場合に、Ｈ、０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキ
    ル、０〜５個のＲ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、０〜５個のＲ13で置換
    されたアリールおよび０〜５個のＲ13で置換された複素環の群から独立して選択
    され； Ｘは、ＢＲ6Ｒ7、Ｃ（＝Ｏ）、ＳｉＲ6Ｒ7、ＧｅＲ6Ｒ7、ＳｎＲ6Ｒ7、ＮＲ8
    、ＰＲ9、Ｐ（＝Ｏ）Ｒ9、Ｐ（＝Ｓ）Ｒ9、ＡｓＲ9およびＡｓ（＝Ｏ）Ｒ9の群
    から選択され； Ａは、ＣＨ2、ＮＲ10およびＯの群から選択され； Ｑ1、Ｑ2、およびＱ3は、独立して、−（ＣＲ11Ｒ12）n−であり、ただし、ｎ
    は２〜５であり； Ｒ6およびＲ7は、０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜５個
    のＲ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜５個のＲ13で置換されたア
    リールの群から独立して選択され； あるいは、Ｒ6およびＲ7は一緒になって渡環架橋を形成してもよく、該架橋は
    ０〜５個のＲ13で置換されたＣ3〜Ｃ10アルキルおよび０〜３個のＲ13で置換さ
    れたオルトアリールの群から選択され； Ｒ8は、ＯＲ14、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ14、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ14およびＰ（＝Ｏ）（ＯＲ14 ）の群から選択され； Ｒ9は、ＯＲ14、ＮＲ15Ｒ16およびＣＨ2ＮＲ15Ｒ16の群から選択され； Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、０〜５個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキ
    ル、０〜５個のＲ17で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜３個のＲ17で
    置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ13は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
    Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＲ18、ＳＯＲ18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ
    ＨＲ18、ＣＨ2ＯＲ18、ＣＨ3、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ18およびＬnとの結合の群
    から独立して選択され； Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、
    ０〜５個のＲ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜５個のＲ13で置換
    されたアリールの群から独立して選択され； あるいは、２つのＲ14またはＲ15とＲ16とが一緒になって渡環架橋を形成して
    もよく、該架橋は０〜５個のＲ13で置換されたＣ3〜Ｃ10アルキルおよび０〜３
    個のＲ13で置換されたオルトアリールの群から選択され； Ｒ17は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
    Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＲ18、ＳＯＲ18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ
    ＨＲ18、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ18およびＬnとの結合の群から独立して選択され
    ； Ｒ18は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジル、フェニルおよ
    びＬnとの結合の群から独立して選択され； Ｌnは下記の式の連結基であり： Ｌ1−［Ｙ1（ＣＲ19Ｒ20）f（Ｚ1）f’’Ｙ2］f’−Ｌ2 式中、 Ｌ1は、−［（ＣＨ2）gＺ1］g’−（ＣＲ19Ｒ20）g’’−であり； Ｌ2は、−（ＣＲ19Ｒ20）g’’−［Ｚ1（ＣＨ2）g］g’−であり； ｇは、独立に０〜１０であり； ｇ’は、独立に０〜１であり； ｇ’’は、独立に０〜１０であり； ｆは、独立に０〜１０であり； ｆ’は、独立に０〜１０であり； ｆ’’は、独立に０〜１であり； Ｙ1およびＹ2は、それぞれの場合に、結合、Ｏ、ＮＲ20、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）
    Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ＝ＮＲ20、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ
    Ｃ（＝Ｏ）、（ＮＨ）2Ｃ（＝Ｏ）および（ＮＨ）2Ｃ＝Ｓの群から独立して選択
    され； Ｒ19およびＲ20は、それぞれの場合に、Ｈ、０〜５個のＲ21で置換されたＣ1
    〜Ｃ10アルキル、およびアリールが０〜５個のＲ21で置換されているアルカリー
    ルの群から独立して選択され； Ｒ21は、それぞれの場合に、ＮＨＲ22、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ22、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ22、
    ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ22、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ22、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 22、−ＣＮ、ＳＲ22
    、ＳＯＲ22、ＳＯ2Ｒ22、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ22、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ22、ＮＨ
    Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ22およびＷとの結合の群から独立して選択され； Ｒ22は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジル、フェニルおよ
    びＷとの結合の群から独立して選択され；かつ Ｗは、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体リガンド、フィブリン結合ペプチド、白血球結
    合ペプチド、走化性ペプチド、ソマトスタチン類縁体、セレクチン結合ペプチド
    、ビトロネクチン受容体アンタゴニストおよびチロシンキナーゼ阻害物質の群か
    ら選択される生物活性分子である。
  21. 【請求項２１】 請求項２０に記載の複合体であって、式中、 Ｘは、ＮＲ8、ＰＲ9およびＰ（＝Ｏ）Ｒ9の群から選択され； Ａは、ＣＨ2であり； Ｒ8は、ＯＲ13、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13およびＳ（＝Ｏ）2Ｒ13から選択され； Ｒ9は、ＣＨ2ＮＲ14Ｒ15であり； ｇは、独立に０〜５であり； ｇ’’は、独立に０〜５であり； ｆは、独立に０〜５であり； ｆ’は、独立に０〜５であり； Ｙ1およびＹ2は、それぞれの場合に、結合、Ｏ、ＮＲ20、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）
    Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨＣ（＝Ｏ）、（Ｎ
    Ｈ）2Ｃ（＝Ｏ）および（ＮＨ）2Ｃ＝Ｓの群から独立して選択され；かつ Ｒ21は、それぞれの場合に、ＮＨＲ22、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ22、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ22、
    ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ22、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ22、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 22、ＳＯ2Ｒ22、ＮＨ
    Ｃ（＝Ｏ）Ｒ22、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ22、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ22およびＷと
    の結合の群から独立して選択される、ことを特徴とする複合体。
  22. 【請求項２２】 請求項２１に記載の複合体であって、式中、 Ｘは、Ｐ（＝Ｏ）ＯＨであり； Ａは、ＣＨ2であり； Ｑ1、Ｑ2、およびＱ3は、独立して、−（ＣＲ11Ｒ12）n−であり、ただし、ｎ
    は２または３であり； Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキルおよび
    ０〜１個のＲ17で置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ17は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
    Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ18およびＮＨＣ
    （＝Ｓ）ＮＨＲ18の群から独立して選択され；かつ Ｒ18は、それぞれの場合に、ＨおよびＣ1〜Ｃ3アルキルの群から独立して選択
    される、ことを特徴とする複合体。
  23. 【請求項２３】 請求項２２に記載の複合体であって、式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれの場合に、Ｈ、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2Ｐ
    Ｏ3Ｈ2および０〜３個のＲ13で置換されたＣＨ2−複素環の群から独立して選択
    され；かつ Ｒ13は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＨ2Ｏ
    Ｈ、ＣＨ3およびＳＯ3Ｈの群から独立して選択される、実施形態［２２］の複合
    体である、ことを特徴とする複合体。
  24. 【請求項２４】 Ｃhは下記の群から選択されることを特徴とする請求項２
    ３に記載の複合体： 【化１２】
  25. 【請求項２５】 下記の式の放射性薬剤およびその薬剤として許容される塩
    ： Ｍ−Ｃh−Ｌn−Ｗ 式中、 Ｍは、64Ｃｕ、67Ｃｕ、67Ｇａ、68Ｇａ、99mＴｃ、111Ｉｎ、90Ｙ、149Ｐｒ
    、153Ｓｍ、159Ｇｄ、166Ｈｏ、169Ｙｂ、177Ｌｕ、186Ｒｅおよび188Ｒｅの群
    から選択され； Ｃhは、下記の式（ＩＸ）または（Ｘ）で表されるキレート剤であり： 【化１３】 式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれの場合に、０〜５個のＲ5で置換された
    Ｃ1〜Ｃ10アルキル、０〜５個のＲ5で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、および
    ０〜５個のＲ5で置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ5は、それぞれの場合に、Ｈ、０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキ
    ル、０〜５個のＲ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、０〜５個のＲ13で置換
    されたアリールおよび０〜５個のＲ13で置換された複素環の群から独立して選択
    され； Ｘは、ＢＲ6Ｒ7、Ｃ（＝Ｏ）、ＳｉＲ6Ｒ7、ＧｅＲ6Ｒ7、ＳｎＲ6Ｒ7、ＮＲ8
    、ＰＲ9、Ｐ（＝Ｏ）Ｒ9、Ｐ（＝Ｓ）Ｒ9、ＡｓＲ9およびＡｓ（＝Ｏ）Ｒ9の群
    から選択され； Ａは、ＣＨ2、ＮＲ10およびＯの群から選択され； Ｑ1、Ｑ2、およびＱ3は、独立して、−（ＣＲ11Ｒ12）n−であり、ただし、ｎ
    は２〜５であり； Ｒ6およびＲ7は、０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜５個
    のＲ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜５個のＲ13で置換されたア
    リールの群から独立して選択され； あるいは、Ｒ6およびＲ7は一緒になって渡環架橋を形成してもよく、該架橋は
    ０〜５個のＲ13で置換されたＣ3〜Ｃ10アルキルおよび０〜３個のＲ13で置換さ
    れたオルトアリールの群から選択され； Ｒ8は、ＯＲ14、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ14、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ14およびＰ（＝Ｏ）（ＯＲ14 ）の群から選択され； Ｒ9は、ＯＲ14、ＮＲ15Ｒ16およびＣＨ2ＮＲ15Ｒ16の群から選択され； Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、０〜５個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキ
    ル、０〜５個のＲ17で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜３個のＲ17で
    置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ13は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
    Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＲ18、ＳＯＲ18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ
    ＨＲ18、ＣＨ2ＯＲ18、ＣＨ3、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ18およびＬnとの結合の群
    から独立して選択され； Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、
    ０〜５個のＲ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜５個のＲ13で置換
    されたアリールの群から独立して選択され； あるいは、２つのＲ14またはＲ15とＲ16とが一緒になって渡環架橋を形成して
    もよく、該架橋は０〜５個のＲ13で置換されたＣ3〜Ｃ10アルキルおよび０〜３
    個のＲ13で置換されたオルトアリールの群から選択され； Ｒ17は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
    Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＲ18、ＳＯＲ18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ
    ＨＲ18、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ18およびＬnとの結合の群から独立して選択され
    ； Ｒ18は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジル、フェニルおよ
    びＬnとの結合の群から独立して選択され； Ｌnは、下記の式の連結基であり： Ｌ1−［Ｙ1（ＣＲ19Ｒ20）f（Ｚ1）f’’Ｙ2］f’−Ｌ2 式中、 Ｌ1は、−［（ＣＨ2）gＺ1］g’−（ＣＲ19Ｒ20）g’’−であり； Ｌ2は、−（ＣＲ19Ｒ20）g’’−［Ｚ1（ＣＨ2）g］g’−であり； ｇは、独立に０〜１０であり； ｇ’は、独立に０〜１であり； ｇ’’は、独立に０〜１０であり； ｆは、独立に０〜１０であり； ｆ’は、独立に０〜１０であり； ｆ’’は、独立に０〜１であり； Ｙ1およびＹ2は、それぞれの場合に、結合、Ｏ、ＮＲ20、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）
    Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ＝ＮＲ20、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ
    Ｃ（＝Ｏ）、（ＮＨ）2Ｃ（＝Ｏ）および（ＮＨ）2Ｃ＝Ｓの群から独立して選択
    され； Ｒ19およびＲ20は、それぞれの場合に、Ｈ、０〜５個のＲ21で置換されたＣ1
    〜Ｃ10アルキル、およびアリールが０〜５個のＲ21で置換されているアルカリー
    ルの群から独立して選択され； Ｒ21は、それぞれの場合に、ＮＨＲ22、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ22、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ22、
    ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ22、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ22、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 22、−ＣＮ、ＳＲ22
    、ＳＯＲ22、ＳＯ2Ｒ22、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ22、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ22、ＮＨ
    Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ22およびＷとの結合の群から独立して選択され； Ｒ22は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジル、フェニルおよ
    びＷとの結合の群から独立して選択され；かつ Ｗは、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体リガンド、フィブリン結合ペプチド、白血球結
    合ペプチド、走化性ペプチド、ソマトスタチン類縁体、セレクチン結合ペプチド
    、ビトロネクチン受容体アンタゴニストおよびチロシンキナーゼ阻害物質の群か
    ら選択される生物活性分子である。
  26. 【請求項２６】 請求項２５に記載の複合体であって、式中、 Ｘは、ＮＲ8、ＰＲ9およびＰ（＝Ｏ）Ｒ9の群から選択され； Ａは、ＣＨ2であり； Ｒ8は、ＯＲ13、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13およびＳ（＝Ｏ）2Ｒ13から選択され； Ｒ9は、ＣＨ2ＮＲ14Ｒ15であり； ｇは、独立に０〜５であり； ｇ’’は、独立に０〜５であり； ｆは、独立に０〜５であり； ｆ’は、独立に０〜５であり； Ｙ1およびＹ2は、それぞれの場合に、結合、Ｏ、ＮＲ20、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）
    Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨＣ（＝Ｏ）、（Ｎ
    Ｈ）2Ｃ（＝Ｏ）および（ＮＨ）2Ｃ＝Ｓの群から独立して選択され；かつ Ｒ21は、それぞれの場合に、ＮＨＲ22、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ22、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ22、
    ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ22、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ22、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 22、ＳＯ2Ｒ22、ＮＨ
    Ｃ（＝Ｏ）Ｒ22、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ22、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ22およびＷと
    の結合の群から独立して選択される、であることを特徴とする複合体。
  27. 【請求項２７】 請求項２６に記載の複合体であって、式中、 Ｘは、Ｐ（＝Ｏ）ＯＨであり； Ａは、ＣＨ2であり； Ｑ1、Ｑ2、およびＱ3は、独立して、−（ＣＲ11Ｒ12）n−であり、ただし、ｎ
    は２または３であり； Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキルおよび
    ０〜１個のＲ17で置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ17は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
    Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ18およびＮＨＣ
    （＝Ｓ）ＮＨＲ18の群から独立して選択され；かつ Ｒ18は、それぞれの場合に、ＨおよびＣ1〜Ｃ3アルキルの群から独立して選択
    される、であることを特徴とする複合体。
  28. 【請求項２８】 請求項２７に記載の複合体であって、式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれの場合に、Ｈ、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2Ｐ
    Ｏ3Ｈ2および０〜３個のＲ13で置換されたＣＨ2−複素環の群から独立して選択
    され；かつ Ｒ13は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＨ2Ｏ
    Ｈ、ＣＨ3およびＳＯ3Ｈの群から独立して選択される、であることを特徴とする
    複合体。
  29. 【請求項２９】 Ｃhは下記の群から選択されることを特徴とする請求項２
    ８に記載の複合体： 【化１４】
  30. 【請求項３０】 下記の式で表される放射性薬剤およびその薬剤として許容
    される塩： Ｍ−Ｃh−Ｌn−Ｗ 式中、 Ｍは、原子番号が２１〜２９、４２〜４４および５８〜７０の群から選択され
    る常磁性金属であり； Ｃhは、下記の式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）で表されるキレート剤であり： 【化１５】 式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれの場合に、０〜５個のＲ5で置換された
    Ｃ1〜Ｃ10アルキル、０〜５個のＲ5で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、および
    ０〜５個のＲ5で置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ5は、それぞれの場合に、Ｈ、０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキ
    ル、０〜５個のＲ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、０〜５個のＲ13で置換
    されたアリールおよび０〜５個のＲ13で置換された複素環の群から独立して選択
    され； Ｘは、ＢＲ6Ｒ7、Ｃ（＝Ｏ）、ＳｉＲ6Ｒ7、ＧｅＲ6Ｒ7、ＳｎＲ6Ｒ7、ＮＲ8
    、ＰＲ9、Ｐ（＝Ｏ）Ｒ9、Ｐ（＝Ｓ）Ｒ9、ＡｓＲ9およびＡｓ（＝Ｏ）Ｒ9の群
    から選択され； Ａは、ＣＨ2、ＮＲ10およびＯの群から選択され； Ｑ1、Ｑ2、およびＱ3は、独立して、−（ＣＲ11Ｒ12）n−であり、ただし、ｎ
    は２〜５であり； Ｒ6およびＲ7は、０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜５個
    のＲ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜５個のＲ13で置換されたア
    リールの群から独立して選択され； あるいは、Ｒ6およびＲ7は一緒になって渡環架橋を形成してもよく、該架橋は
    ０〜５個のＲ13で置換されたＣ3〜Ｃ10アルキルおよび０〜３個のＲ13で置換さ
    れたオルトアリールの群から選択され； Ｒ8は、ＯＲ14、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ14、Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ14およびＰ（＝Ｏ）（ＯＲ14 ）の群から選択され； Ｒ9は、ＯＲ14、ＮＲ15Ｒ16およびＣＨ2ＮＲ15Ｒ16の群から選択され； Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、０〜５個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキ
    ル、０〜５個のＲ17で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜３個のＲ17で
    置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ13は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
    Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＲ18、ＳＯＲ18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ
    ＨＲ18、ＣＨ2ＯＲ18、ＣＨ3、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ18およびＬnとの結合の群
    から独立して選択され； Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、０〜５個のＲ13で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、
    ０〜５個のＲ13で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニルおよび０〜５個のＲ13で置換
    されたアリールの群から独立して選択され； あるいは、２つのＲ14またはＲ15とＲ16とが一緒になって渡環架橋を形成して
    もよく、該架橋は０〜５個のＲ13で置換されたＣ3〜Ｃ10アルキルおよび０〜３
    個のＲ13で置換されたオルトアリールの群から選択され； Ｒ17は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
    Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＲ18、ＳＯＲ18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ
    ＨＲ18、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ18およびＬnとの結合の群から独立して選択され
    ； Ｒ18は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジル、フェニルおよ
    びＬnとの結合の群から独立して選択され； Ｌnは、下記の式の連結基であり： Ｌ1−［Ｙ1（ＣＲ19Ｒ20）f（Ｚ1）f’’Ｙ2］f’−Ｌ2 式中、 Ｌ1は、−［（ＣＨ2）gＺ1］g’−（ＣＲ19Ｒ20）g’’−であり； Ｌ2は、−（ＣＲ19Ｒ20）g’’−［Ｚ1（ＣＨ2）g］g’−であり； ｇは、独立に０〜１０であり； ｇ’は、独立に０〜１であり； ｇ’’は、独立に０〜１０であり； ｆは、独立に０〜１０であり； ｆ’は、独立に０〜１０であり； ｆ’’は、独立に０〜１であり； Ｙ1およびＹ2は、それぞれの場合に、結合、Ｏ、ＮＲ20、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）
    Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ＝ＮＲ20、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ
    Ｃ（＝Ｏ）、（ＮＨ）2Ｃ（＝Ｏ）および（ＮＨ）2Ｃ＝Ｓの群から独立して選択
    され； Ｒ19およびＲ20は、それぞれの場合に、Ｈ、０〜５個のＲ21で置換されたＣ1
    〜Ｃ10アルキル、およびアリールが０〜５個のＲ21で置換されているアルカリー
    ルの群から独立して選択され； Ｒ21は、それぞれの場合に、ＮＨＲ22、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ22、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ22、
    ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ22、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ22、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 22、−ＣＮ、ＳＲ22
    、ＳＯＲ22、ＳＯ2Ｒ22、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ22、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ22、ＮＨ
    Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ22およびＷとの結合の群から独立して選択され； Ｒ22は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジル、フェニルおよ
    びＷとの結合の群から独立して選択され；かつ Ｗは、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体リガンド、フィブリン結合ペプチド、白血球結
    合ペプチド、走化性ペプチド、ソマトスタチン類縁体、セレクチン結合ペプチド
    、ビトロネクチン受容体アンタゴニストおよびチロシンキナーゼ阻害物質の群か
    ら選択される生物活性分子である。
  31. 【請求項３１】 請求項３０に記載の複合体であって、式中、 Ｘは、ＮＲ8、ＰＲ9およびＰ（＝Ｏ）Ｒ9の群から選択され； Ａは、ＣＨ2であり； Ｒ8は、ＯＲ13、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13およびＳ（＝Ｏ）2Ｒ13から選択され； Ｒ9は、ＣＨ2ＮＲ14Ｒ15であり； ｇは、独立に０〜５であり； ｇ’’は、独立に０〜５であり； ｆは、独立に０〜５であり； ｆ’は、独立に０〜５であり； Ｙ1およびＹ2は、それぞれの場合に、結合、Ｏ、ＮＲ20、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）
    Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨＣ（＝Ｏ）、（Ｎ
    Ｈ）2Ｃ（＝Ｏ）および（ＮＨ）2Ｃ＝Ｓの群から独立して選択され；かつ Ｒ21は、それぞれの場合に、ＮＨＲ22、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ22、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ22、
    ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ22、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ22、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 22、ＳＯ2Ｒ22、ＮＨ
    Ｃ（＝Ｏ）Ｒ22、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ22、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ22およびＷと
    の結合の群から独立して選択される、ことを特徴とする複合体。
  32. 【請求項３２】 請求項３１に記載の複合体であって、式中、 Ｘは、Ｐ（＝Ｏ）ＯＨであり； Ａは、ＣＨ2であり； Ｑ1、Ｑ2、およびＱ3は、独立して、−（ＣＲ11Ｒ12）n−であり、ただし、ｎ
    は２または３であり； Ｒ11およびＲ12は、Ｈ、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキルおよび
    ０〜１個のＲ17で置換されたアリールの群から独立して選択され； Ｒ17は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ18、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝
    Ｏ）Ｒ18、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2 18、ＰＯ3 Ｒ2 18、ＳＯ2Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ18、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ18およびＮＨＣ
    （＝Ｓ）ＮＨＲ18の群から独立して選択され；かつ Ｒ18は、それぞれの場合に、ＨおよびＣ1〜Ｃ3アルキルの群から独立して選択
    される、ことを特徴とする複合体。
  33. 【請求項３３】 請求項３２に記載の複合体であって、式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれの場合に、Ｈ、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2Ｐ
    Ｏ3Ｈ2および０〜３個のＲ13で置換されたＣＨ2−複素環の群から独立して選択
    され；かつ Ｒ13は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＨ2Ｏ
    Ｈ、ＣＨ3およびＳＯ3Ｈの群から独立して選択される、ことを特徴とする複合体
    。
  34. 【請求項３４】 Ｃhは下記の群から選択されることを特徴とする請求項３
    ３に記載の複合体： 【化１６】
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