DE60006587T2

DE60006587T2 - Makrozyclische liganden für metallpharmazeutika

Info

Publication number: DE60006587T2
Application number: DE60006587T
Authority: DE
Inventors: Shuang Liu
Original assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date: 1999-09-13
Filing date: 2000-09-07
Publication date: 2004-09-16
Anticipated expiration: 2020-09-08
Also published as: ATE254130T1; ES2211602T3; DE60024891D1; ATE312837T1; EP1246830A1; DE60006587D1; AU7353400A; DE60024891T2; CA2382057A1; JP2003509434A; EP1246830B1; WO2001019838A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft neue makrocyclische Chelatliganden und Metallchelate davon, Verfahren zur Herstellung der Chelatliganden und Metallkomplexe und Arzneimittel, umfassend die makrocyclischen Chelatliganden und Metallkomplexe. Diese Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung der neuen Metallchelate als Kontrastmittel für Röntgen-Bildgebung, Magnetresonanz-Bildgebung (MRI) und als Radiopharmazeutika. Diese Erfindung betrifft auch neue bifunktionelle Chelatliganden (BFC's) für die Anheftung diagnostischer und therapeutischer Isotope an biologisch aktive zielgebende Moleküle (targeting molecules), wie zum Beispiel Proteine, Peptide, Peptidmimetika und nicht-peptidische Rezeptorliganden. Zusätzlich sind makrocyclische Chelatliganden zur Schwermetallentgiftung nützlich.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Medizinische Bildgebungsmethoden, wie zum Beispiel MRI, Röntgen, Gamma-Szintigraphie und CT-Scanning sind außerordentlich wichtige Werkzeuge bei der Diagnose und Behandlung verschiedener Erkrankungen und Leiden geworden. Bildgebung von inneren Körperteilen beruht auf dem Kontrast zwischen dem Zielorgan und den umgebenden Geweben. Die Zielorgane oder -gewebe sind durch die Verwendung eines besonderen metallpharmazeutischen Kontrastmittels sichtbar. Bei der Röntgendiagnostik wird durch Verabreichen eines Kontrastmittels, welches im Wesentlichen für Röntgenstrahlen undurchlässig ist, ein erhöhter Kontrast von inneren Organen, wie zum Beispiel der Niere, dem Harnapparat, dem Verdauungstrakt, dem Herzgefäßsystem, eines Tumors und so weiter erhalten. Bei der herkömmlichen Protonen-MRI Diagnostik kann der erhöhte Kontrast von inneren Organen und Geweben durch Verabreichen von Zusammensetzungen, welche paramagnetische Metallarten enthalten, welche die Relaxivität der umgebenden Protonen erhöhen, erhalten werden. Bei Ultraschalldiagnostik wird ein verbesserter Kontrast durch Verabreichen von Zusammensetzungen mit akustischen Wellenwiderständen, welche sich von denen des Blutes oder anderen Geweben unterscheiden, erhalten. Bei der Gamma-Szintigraphie wird ein verbesserter Kontrast der inneren Organe durch die spezifische Lokalisierung eines Radiopharmazeutikums erhalten.
Anheften von Metallionen an Biomoleküle, wie zum Beispiel Antikörper, Antikörperfragmente, Peptide, Peptidmimetika und nicht-peptidische Rezeptorliganden, führt zu nützlichen zielspezifischen diagnostischen und therapeutischen Metallpharmazeutika. Diese schließen fluoreszente, radioaktive und paramagnetische Metallionen, welche an Proteine angeheftet sind, welche als Sonden in vivo in biologischen Systemen und in vitro in analytischen Systemen als Radioimmunoanalysen verwendet werden können, ein. Zum Beispiel stellt die Anheftung von Radionukliden an monoclonale Antikörper, welche mit Tumor in Zusammenhang stehende Antigene erkennen, Radioimmunokonjugate bereit, welche für die Krebsdiagnose und -therapie nützlich sind. Die monoclonalen Antikörper werden in vivo als Träger für das gewünschte Radioisotop in den Tumor verwendet.
Radiopharmazeutika können in zwei primäre Klassen klassifiziert werden: Jene dessen Bioverteilung ausschließlich durch ihre chemischen und physikalischen Eigenschaften bestimmt werden; und jene, dessen endgültige Verteilung durch Rezeptorbindung und andere biologischen Interaktionen bestimmt wird. Die letztere Klasse wird oft zielspezifische Radiopharmazeutika genannt. Im Allgemeinen kann ein zielspezifisches Radiopharmazeutikum in vier Teile geteilt werden: ein zielgebendes Molekül, ein Linker, ein bifunktioneller Chelator (BFC) und ein Radionuklid. Das zielgebende Molekül dient als Vehikel, welches das Radionuklid an die Rezeptorstelle am erkrankten Gewebe trägt. Die zielgebenden Moleküle können Makromoleküle, wie zum Beispiel Antikörper sein; sie können auch kleine Biomoleküle (BM), wie zum Beispiel Peptide, Peptidmimetika und nicht-peptidische Rezeptorliganden sein. Die Wahl des Biomoleküls hängt von der Zielerkrankung oder dem Erkrankungszustand ab. Das Radionuklid ist die Strahlungsquelle. Die Auswahl des Radionuklids hängt von der beabsichtigten medizinischen Verwendung (diagnostisch oder therapeutisch) des Radiopharmazeutikums ab. Zwischen dem zielgebenden Molekül und dem Radionuklid ist der BFC, welcher stark an das Metallion bindet und kovalent an das zielgebende Molekül, entweder direkt oder durch einen Linker, angeheftet ist. Die Auswahl eines BFC's wird größtenteils durch die Beschaffenheit und den Oxidationszustand des metallischen Radionuklids bestimmt. Der Linker kann eine einfache Kohlenwasserstoffkette oder ein langes Polyethylenglycol (PEG), welches oft für die Modifikation der Pharmakokinetik verwendet wird, sein. Manchmal wird ein metabolisierbarer Linker verwendet, um die Blut-Clearance zu erhöhen und um die Hintergrundaktivität zu verringern, wobei das Verhältnis von Ziel zu Hintergrund verbessert wird.
Die Verwendung von metallischen Radionukliden bietet viele Gelegenheiten zur Gestaltung neuer Radiopharmazeutika durch das Modifizieren der Koordinationsumgebung rund um das Metall mit einer Vielzahl von Chelatoren. Die Koordinationschemie des metallischen Radionuklids wird die Geometrie des Metallchelats und die Stabilität der Lösung des Radiopharmazeutikums bestimmen. Unterschiedliche metallische Radionuklide haben unterschiedliche Koordinationschemie und benötigen BFC's mit unterschiedlichen Donatoratomen und Ligandengerüsten. Für „metallessentielle" Radiopharmazeutika ist die Bioverteilung ausschließlich durch die physikalischen Eigenschaften der Metallchelate bestimmt. Für zielspezifische Radiopharmazeutika ist der "Metall-Tag" nicht völlig harmlos, da die Zielaufnahme und Bioverteilung durch die Metallchelate, den Linker und das zielgebende Biomolekül beeinträchtigt sein wird. Dies gilt insbesondere für Radiopharmazeutika, welche auf kleinen Molekülen, zum Beispiel Peptiden, basieren, wegen der Tatsache, dass in vielen Fällen das Metallchelat außerordentlich zur Gesamtgröße und dem Molekulargewicht beisteuert. Daher ist die Gestaltung und Auswahl von BFC für die Entwicklung eines neuen Radiopharmazeutikums sehr wichtig.
Das gleiche Prinzip, welches für die zielspezifischen Metallpharmazeutika verwendet wird, wird auch für zielspezifische MRI-Kontrastmittel und Ultraschallmittel angewendet. Nicht wie beim zielspezifischen Metalloradiopharmazeutikum, wo unmarkiertes Biomolekül im Überschuss mit dem radiomarkierten-BFC-Biomolekülkonjugat kompetitieren kann und das Andocken an den radiomarkierten Rezeptorliganden blockiert wird, enthalten das MRI- und Ultraschallkontrastmittel kein BFC-Biomolekülkonjugat im Überschuss. Sättigung der Rezeptorstelle wird den Kontrast zwischen dem erkrankten Gewebe und normalen Gewebe maximieren, vorausgesetzt, dass die Verwendung einer relativ großen Menge eines Metall-BFC-Biomolekülkomplexes keine unerwünschten Nebenwirkungen verursacht.
Von einigen BFC Systemen, wie zum Beispiel Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und Diethylentriaminpetaessigsäure (DTPA), ebenso wie von ihren Derivaten ist berichtet worden, dass sie thermodynamisch stabile Metallchelate bilden, wenn sie an Proteine angeheftet sind. Allerdings resultiert die in vivo Instabilität des Radioimmunokonjugats oder des Chelats unter physiologischen Bedingungen im Zusammenbruch dieser Komplexe. Daher gibt es einen dauernden Bedarf für neue BFC's mit einem makrocyclischen Ligandengerüst zur Radio markierung von Biomolekülen, wie zum Beispiel Antikörpern, Antikörperfragmenten, Peptiden, Peptidmimetika und nicht-peptidischen Rezeptorliganden.
Für ein therapeutisches Radiopharmazeutikum oder ein MRI-Kontrastmittel ist es besonders wichtig, das Metallchelat unter den physiologischen Bedingungen, insbesondere in Anwesenheit nativer Chelatoren, wie zum Beispiel Transferrin, welches eine sehr hohe Affinität für trivalente Lanthanidmetallionen hat, intakt zu halten. Dies erfordert vom Chelatliganden, ein Metallchelat mit thermodynamischer Stabilität und kinetischer Inertheit zu bilden. Makrocyclische Chelatliganden mit dreidimensionalen Höhlen sind von besonderem Interesse, da sie Metallkomplexe von hoher Stabilität bilden. Sie zeigen häufig Selektivität für bestimmte Metallionen, basierend auf der Metallgröße und der Koordinationschemie und der Fähigkeit, eine vororganisierte Konformation in der nicht-komplexierten Form anzunehmen, welche die Metallkomplexierung erleichtert.
Polyazamacrocyclen sind weit verbreitet als Chelate für eine Vielzahl von Übergangsmetallen. WO 94 26275 offenbart 2-Pyridylmethylenpolyazamakrocyclophosphonsäureverbindungen, ihre Derivate und ihre Komplexe mit Gd(III)-, Mn(II)-, Mn(III)- oder Fe(III)-Ionen als Kontrastmittel bei der Magnetresonanz-Bildgebung. Verbindungen, wie zum Beispiel N-(2-Pyridylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, N-(2-Pyridylmethyl)-N',N'',N'''-tris-(methylendiethylphosphonat)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, N-(2-Pyridylmethyl)-N',N'',N'''-tris(methylendipropylphosphonat)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, N-(2-Pyridylmethyl)-N',N'',N'''-triessigsäure-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, N-(2-Pyridylmethyl)-N',N'',N'''-tris-(methylenphosphonsäureethylesther)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, werden verwendet. Von den makrocyclischen Polyaminocarboxylaten, wie zum Beispiel 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure (DOTA) und 1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecan-1,4,8,11-tetraessigsäure (TETA) ist bekannt, dass sie wegen ihres hoch vororganisierten makrocyclischen Ligandengerüsts hoch stabile Metallkomplexe bilden können. Ihre Gd-Komplexe sind weit verbreitet als MRI-Kontrastmittel. Beispiele schließen Gadoliniumkomplexe Gd-DOTA (Dotarem^TM, Guerbet/Frankreich), Gd-HP-DO3A (ProHance^TM, Bracco/Italien) und Gd-DO3A-butrol (Gadovist^TM, Schering/Deutschland) ein. Diese makrocyclischen Chelatliganden sind auch als BFC's für das Radiomarkieren von Proteinen und Peptiden mit verschiedenen diagnostischen und therapeutischen Radionukliden (wie zum Beispiel ¹¹¹In und ⁹⁰Y) verwendet worden. In all jenen Fällen sind die Verbindungen zwischen den N-Donatoren des Macrocyclus entweder Ethylen- oder Propylenbrücken.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt makrocyclische Chelatliganden, welche schnell hochstabile Metallchelate bilden können, bereit, welche als diagnostische oder therapeutische Metallradiopharmazeutika oder Magnetresonanz-Bildgebungs-Kontrastmittel nützlich sind. Die makrocyclischen Chelatliganden können auch als bifunktionelle Chelatoren (BFC's) für das Anheften von Metallionen an bio-lenkende Gruppen dienen, einschließlich Proteine, Peptide, Peptidmimetika und Nicht-Peptide, welche in vivo an einen Rezeptor oder an ein Enzym, welches an einer Stelle oder in einem Erkrankungszustand exprimiert oder hochreguliert wird, binden. Die zielspezifischen erfindungsgemäßen Metallpharmazeutika sind bei der Diagnose von Erkrankungen durch Magnetresonanz-Bildgebung oder Szintigraphie oder bei der Behandlung von Erkrankungen durch systemische Radiotherapie nützlich.
Die neuen makrocyclischen Chelatliganden, welche in dieser Erfindung beschrieben werden, sind solche, welche ein oder mehrere Heteroatom-enthaltende Verbindungen zwischen den N-Donatoren des Makrocyclusses beinhalten. Dies ist wesentlich, da die Heteroatome auch an das Metallzentrum binden können. Von diesen makrocyclischen Chelatliganden wird erwartet, dass sie stabile Komplexe mit divalenten oder trivalenten Metallionen, wie zum Beispiel Cu²⁺, Ga³⁺, In³⁺, Y³⁺, Sm³⁺, Gd³⁺, Dy³⁺, Ho³⁺, Yb³⁺ und Lu³⁺, bilden. Wegen dem makrocyclischen Effekt sind die Metallkomplexe in Bezug auf die Dissoziation kinetisch inert, was für die Entwicklung von Metallpharmazeutika wichtig ist.
Der Nutzen dieser neuen Chelatliganden und ihrer Metallchelate hängt von der Wahl der chelatbildenden Arme und dem Metallion ab. Zum Beispiel können, falls die Substituentengruppen an den vier Stickstoffatomen alle Phosphonomethyl (CH₂PO₃H₂) oder eine Kombination von Carboxymethyl- und Phosphonomethylgruppen sind, die Radiolanthanidchelate als therapeutische Radiopharmazeutika für die Linderung von Knochenschmerzen oder zur Behandlung von Knochenmetastasen verwendet werden. Falls die N-substituierten Gruppen alle Carboxymethylgruppen sind, können die entsprechenden Lanthanidkomplexe (insbesondere Gadolinium) als MRI-Kontrastmittel verwendet werden. Falls die N-substituierten Gruppen Alkylreste sind, können die makrocyclischen Chelatliganden 6-fach koordinierte Komplexe mit Cu²⁺, Ga³⁺, In³⁺ mit vier N-Donatoren an den äquatorialen Positionen und den zwei Heteroatomen, wie zum Beispiel Phosphinatsauerstoffe, an den zurückbleibenden zwei apicalen Stellen, bilden. Sowohl die Substituenten an den Heteroatomen als auch die Carbonsäure funktionalitäten können zur Anheftung von Biomolekülen wie zum Beispiel Proteinen, Peptiden, Peptidmimetika, Kohlenhydraten, Fettsäuren und Polynucleotiden verwendet werden. Diese makrocyclischen Chelatliganden können auch am Kohlenstoffatom des makrocyclischen Gerüsts funktionalisiert werden.
Der Nutzen dieser Moleküle schließt auch (1) die Verwendung als Chelatliganden zur Behandlung von Schwermetallvergiftung, (2) die Verwendung als Chelatliganden, um radioaktive Metallchelate, welche als die Bestrahlungsquelle verwendet werden können (falls die geeigneten Radioisotope gegeben werden) auf einem freisetzungskontrollierten Vehikel oder Gerät, zu bilden und (3) die Verwendung als therapeutische Mittel ihrerseits für die Behandlung von metabolischen Knochenerkrankungen, wie zum Beispiel Osteoporose, falls Substituentengruppen an den vier Stickstoffatomen alle Phosphonomethyl (CH₂PO₃H₂) oder eine Kombination von Carboxymethyl- und Phosphonomethylgruppen sind. Die ^32/33P-markierten Chelatliganden sind auch als therapeutische Radiopharmazeutika für Knochenkrebs nützlich, da Polyphosphonate eine hohe Bindungsaffinität gegenüber dem Knochen haben.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt makrocyclische Chelatliganden bereit, welche schnell hoch stabile Metallchelate bilden können, welche als diagnostische oder therapeutische Metallradiopharmazeutika oder Kontrastmittel für Magnetresonanz-Bildgebung nützlich sind. Die makrocyclischen Chelatliganden können auch als bifunktionelle Chelatoren (BFC's) für die Anheftung von Metallionen an bio-lenkende Gruppen dienen, einschließlich Proteine, Peptide, Peptidmimetika und Nicht-Peptide, welche in vivo an einen Rezeptor oder an ein Enzym, welches an einer Stelle oder in einem Erkrankungszustand exprimiert oder hochreguliert wird, binden. Die zielspezifischen erfindungsgemäßen Metallpharmazeutika sind bei der Diagnose von Erkrankungen durch Magnetresonanz-Bildgebung oder Szintigraphie oder bei der Behandlung von Erkrankungen durch systemische Radiotherapie nützlich.
[1] Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formeln (I) oder (II):
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei:
R¹, R², R³ und R⁴ bei jedem Auftreten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R⁵, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R⁵, und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R⁵;
R⁵ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem heterocyclischen Rest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³;
X ausgewählt ist aus: BR⁶R⁷, C(=O), SiR⁶R⁷, GeR⁶R⁷, SnR⁶R⁷, NR⁸, PR⁹, P(=O)R⁹, P(=O)OH, P(=S)R⁹, AsR⁹ und As(=O)R⁹;
A ausgewählt ist aus: CH₂, NR¹⁰ und O;
Q¹, Q² und Q³ unabhängig –(CR¹¹R¹²)_n sind, wobei n gleich 2 bis 5 ist;
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³;
oder als Alternative R⁶ und R⁷ zusammengenommen werden können, um eine transannulare Brücke zu bilden, wobei die Brücke ausgewählt ist aus: einem C_3–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem ortho-Arylrest, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹³;
R⁸ ausgewählt ist aus: OR¹⁴, C(=OR¹⁴, S(=O)₂R¹⁴ und P(=O)(OR¹⁴);
R⁹ ausgewählt ist aus: OR¹⁴, NR¹⁵R¹⁶ und CH₂NR¹⁵R¹⁶;
R¹⁰, R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: H, einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹⁷, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹⁷ und einem Arylrest, substituier mit 0 bis 3 Resten R¹⁷;
R¹³ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist: aus: H, OH, NHR¹⁶, C(=O)R¹⁸, OC(=O)R¹⁸, OC(=O)OR¹⁸, C(=O)OR¹⁸, C(=O)NR₂ ¹⁸, PO₃R₂ ¹⁸, SR¹⁸, SOR¹⁸, SO₂R¹⁸, NHC(=O)R¹⁸, NHC(=O)NHR¹⁸, CH₂OR¹⁸, CH₃ und NHC(=S)NHR¹⁸;
R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³;
oder als Alternative zwei Reste R¹⁴ oder R¹⁵ und R¹⁶ zusammengenommen werden können, um eine transannulare Brücke zu bilden, wobei die Brücke ausgewählt ist aus: einem C_3–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem ortho-Arylrest, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹³;
R¹⁷ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, OH, NHR¹⁸, C(=O)R¹⁸, OC(=O)R¹⁸, OC(=O)OR¹⁸, C(=O)OR¹⁸, C(=O)NR₂ ¹⁸, PO₃R₂ ¹⁸, SR¹⁸, SOR¹⁸, SO₂R¹⁸, NHC(=O)R¹⁸, NHC(=O)NHR¹⁸ und NHC(=S)NHR¹⁸; und
R¹⁸ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, einem C_1–6-Alkylrest, einer Benzylgruppe und einer Phenylgruppe.
[2] Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform ist eine Verbindung der Ausführungsform [1], wobei:
X ausgewählt ist aus: NR⁸, PR⁹ und P(=O)R⁹;
A gleich CH₂ ist;
R⁸ ausgewählt ist aus: OR¹³, C(=O)R¹³ und S(=O)₂R¹³; und
R⁹ gleich CH₂NR¹⁴R¹⁵ ist.
[3] Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform ist eine Verbindung der Ausführungsform [1], wobei:
X gleich P(=O)OH ist;
A gleich CH₂ ist;
Q¹, Q² und Q³ unabhängig -(CR¹¹R¹²)_n- sind, wobei n gleich 2 oder 3 ist;
R⁸ ausgewählt ist aus: OR¹³, C(=O)R¹³ und S(=O)₂R¹³; und
R⁹ gleich CH₂NR¹⁴R¹⁵ ist;
R¹¹ und R¹² unabhängig ausgewählt sind aus: H, einem C_1–5-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹⁷, und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 1 Rest R¹⁷;
R¹⁷ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, OH, NHR¹⁸, C(=O)R¹⁸, OC(=O)R¹⁸, OC(=O)OR¹⁸, C(=O)OR¹⁸, C(=O)NR₂ ¹⁸, PO₃R₂ ¹⁸, SO₂R¹⁸, NHC(=O)R¹⁸, NHC(=O)NHR¹⁸ und NHC(=S)NHR¹⁸; und
R¹⁸ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H und einem C_1–3-Alkylrest.
[4] Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform ist eine Verbindung der Ausführungsform [3], wobei:
R¹, R², R³ und R⁴ bei jedem Auftreten jeweils unabhängig ein CH₂-heterocyclischer Rest sind, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹³; und
R¹³ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, OH, NH₂, COOH, PO₃H₂, CH₂OH, CH₃ und SO₃H.
[5] Andere erfindungsgemäße Ausführungsformen sind die Verbindungen der Ausführungsform [1], welche ausgewählt sind aus:
[6] Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform ist ein Radiopharmazeutikum der Formeln (III) oder (IV):
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei:
M ausgewählt ist aus: ⁶⁴Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁸Ca, ⁶⁸Ga, ^99mTc, ¹¹¹In, ⁹⁰Y, ¹⁴⁹Pr' ¹⁵³Sm, ¹⁵⁹Gd, ¹⁶⁶Ho, ¹⁶⁹Yb, ¹⁷⁷Lu, ¹⁸⁶Re und ¹⁸⁸Re.
R¹, R², R³ und R⁴ bei jedem Auftreten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: einem C₁-₁₀-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R⁵, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R⁵, und einem Aryrest, substituiert mit 0 bis 5 Festen R⁵;
R⁵ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem heterocyclischen Rest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³;
X ausgewählt ist aus: BR⁶R⁷, C(=O), SiR⁶R⁷, GeR⁸R⁷, SnR⁶R⁷, NR⁸, PR⁹, P(=O)R⁹, P(=O)OH, P(=S)R⁹, AsR⁹ und As(=O)R⁹;
A ausgewählt ist aus: CH₂, NR¹⁰ und O;
Q¹, Q² und Q³ unabhängig -(CR¹¹R¹²)_n- sind, wobei n gleich 2 bis 5 ist;
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³;
oder als Alternative R⁶ und R⁷ zusammengenommen werden können, um eine transannulare Brücke zu bilden, wobei die Brücke ausgewählt ist aus: einem C_3–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem ortho-Arylrest, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹³;
R⁸ ausgewählt ist aus: OR¹⁴, C(=OR¹⁴, S(=O)₂R¹⁴ und P(=O)(OR¹⁴);
R⁹ ausgewählt ist aus: OR¹⁴, NR¹⁵R¹⁶ und CH₂R¹⁵R¹⁶;
R¹⁰, R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: H, einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹⁷, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹⁷ und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹⁷;
R¹³ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, OH, NHR¹⁸, C(=O)R¹⁸, OC(=O)R¹⁸, OC(=O)OR¹⁸, C(=O)OR¹⁸, C(=O)NR₂ ¹⁸, PO₃R₂ ¹⁸, SR¹⁸, SOR¹⁸, SO₂R¹⁸, NHC(=O)R¹⁸, NHC(=O)NHR¹⁸, CH₂OR¹⁸, CH₃ und NHC(=S)NHR¹⁸;
R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³;
oder als Alternative zwei Reste R¹⁴ oder R¹⁵ und R¹⁶ zusammengenommen werden können, um eine transannulare Brücke zu bilden, wobei die Brücke ausgewählt ist aus: einem C_3–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem ortho-Arylrest, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹³;
R¹⁷ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, OH, NHR¹⁸, C(=O)R¹⁸, OC(=O)R¹⁸, OC(=O)OR¹⁸, C(=O)OR¹⁸, C(=O)NR₂ ¹⁸, PO₃R₂ ¹⁸, SR¹⁸, SOR¹⁸, SO₂R¹⁸, NHC(=O)R¹⁸, NHC(=O)NHR¹⁸ und NHC(=S)NHR¹⁸; und
R¹⁸ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, einem C_1–6-Alkylrest, einer Benzylgruppe und einer Phenylgruppe.
[7] Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform ist ein Radiopharmazeutikum der Ausführungsform [6], wobei:
X ausgewählt ist aus: NR⁸, PR⁹ und P(=O)R⁹;
A gleich CH₂ ist;
R⁸ ausgewählt ist aus: OR¹³, C(=O)R¹³ und S(=O)₂R¹³; und
R⁹ gleich CH₂NR¹⁴R¹⁵ ist.
[8] Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform ist ein Radiopharmazeutikum der Ausführungsform [6], wobei:
X gleich P(=O)OH ist;
A gleich CH₂ ist;
Q¹, Q² und Q³ unabhängig -(CR¹¹R¹²)_n- sind, wobei n gleich 2 oder 3 ist;
R⁸ ausgewählt ist aus: OR¹³, C(=O)R¹³ und S(=O)₂R¹³; und
R⁹ gleich CH₂NR¹⁴R¹⁵ ist;
R¹¹ und R¹² unabhängig ausgewählt sind aus: H, einem C_1–5-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹⁷, und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 1 Rest R¹⁷;
R¹⁷ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, OH, NHR¹⁸, C(=O)R¹⁸, OC(=O)R¹⁸, OC(=O)OR¹⁸, C(=O)OR¹⁸, C(=O)NR₂ ¹⁸, PO₃R₂ ¹⁸, SO₂R¹⁸, NHC(=O)R¹⁸, NHC(=O)NHR¹⁸ und NHC(=S)NHR¹⁸; und
R¹⁸ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H und einem C_1–3-Alkylrest. [9] Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform ist ein Radiopharmazeutikum der Ausführungsform [8], wobei:
R¹, R², R³ und R⁴ bei jedem Auftreten jeweils unabhängig ein CH₂-heterocyclischer Rest sind, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹³; und
R¹³ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, OH, NH₂, COOH, PO₃H₂, CH₂OH, CH₃ und SO₃H.
[10] Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform ist ein Radiopharmazeutikum der Formel:
wobei:
M ausgewählt ist aus: ⁶⁴Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ^99mTc, ¹¹¹In, ⁹⁰Y, ¹⁴⁹Pr, ¹⁵³Sm, ¹⁵⁹Gd, ¹⁶⁶Ho, ¹⁶⁹Yb, ¹⁷⁷Lu, ¹⁸⁶Re und ¹⁸⁸Re.
[11] Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform ist ein Radiopharmazeutikum der Formel:
wobei:
M ausgewählt ist aus: ⁶⁴Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ^99mTc, ¹¹¹In, ⁹⁰Y, ¹⁴⁹Pr, ¹⁵³Sm, ¹⁵⁹Gd, ¹⁶⁶Ho, ¹⁶⁹Yb, ¹⁷⁷Lu, ¹⁸⁶Re und ¹⁸⁸Re.
[13] Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform ist ein MRI-Kontrastmittel der Formeln (V) oder (VI):
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei:
M ein paramagnetisches Metallion der Atomnummer (Ordnungszahl), ausgewählt aus: 21 bis 29, 42 bis 44 und 58 bis 70, ist.
R¹, R², R³ und R⁴ bei jedem Auftreten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R⁵, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R⁵, und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R⁵;
R⁵ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem heterocyclischen Rest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³;
X ausgewählt ist aus: BR⁶R⁷, C(=O), SiR⁶R⁷, GeR⁶R⁷, SnR⁶R⁷, NR⁸, PR⁹, P(=O)R⁹, P(=O)OH, P(=S)R⁹, AsR⁹ und As(=O)R⁹;
A ausgewählt ist aus: CH₂, NR¹⁰ und O;
Q¹, Q² und Q³ unabhängig -(CR¹¹R¹²)_n- sind, wobei : n gleich 2 bis 5 ist;
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³;
oder als Alternative R⁶ und R⁷ zusammengenommen werden können, um eine transannulare Brücke zu bilden, wobei die Brücke ausgewählt ist aus: einem C_3–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem ortho-Arylrest, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹³;
R⁸ ausgewählt ist aus: OR¹⁴, C(=O)R¹⁴, S(=O)₂R¹⁴ und P(=O)(OR¹⁴);
R⁹ ausgewählt ist aus: OR¹⁴, NR¹⁵R¹⁶ und CH₂NR¹⁵R¹⁶;
R¹⁰, R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: H, einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹⁷, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹⁷ und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹⁷;
R¹³ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, OH, NHR¹⁸, C(=O)R¹⁸, OC(=O)R¹⁸, OC(=O)OR¹⁸, C(=O)OR¹⁸, C(=O)NR₂ ¹⁸, PO₃R₂ ¹⁸, SR¹⁸, SOR¹⁸, SO₂R¹⁸, NHC(=O)R¹⁸, NHC(=O)NHR¹⁸, CH₂OR¹⁸, CH₃ und NHC(=S)NHR¹⁸;
R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³;
oder als Alternative zwei Reste R¹⁴ oder R¹⁵ und R¹⁶ zusammengenommen werden können, um eine transannulare Brücke zu bilden, wobei die Brücke ausgewählt ist aus: einem C_3–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem ortho-Arylrest, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹³;
R¹⁷ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, OH, NHR¹⁸, C(=O)R¹⁸, OC(=O)R¹⁸, OC(=O)OR¹⁸, C(=O)OR¹⁸, C(=O)NR₂ ¹⁸, PO₃R₂ ¹⁸, SR¹⁸, SOR¹⁸, SO₂R¹⁸, NHC(=O)R¹⁸, NHC(=O)NHR¹⁸ und NHC(=S)NHR¹⁸; und
R¹⁸ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, einem C_1-6-Alkylrest, einer Benzylgruppe und einer Phenylgruppe.
[13] Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform ist ein MRI-Kontrastmittel der Ausführungsform [12], wobei:
X ausgewählt ist aus: NR⁸, PR⁹ und P(=O)R⁹;
A gleich CH₂ ist;
R⁸ ausgewählt ist aus: OR¹³, C(=O)R¹³ und S(=O)₂R¹³; und
R⁹ gleich CH₂NR¹⁴R¹⁵ ist.
[14] Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform ist ein MRI-Kontrastmittel der Ausführungsform [12], wobei:
X gleich P(=O)OH ist;
A gleich CH₂ ist;
Q¹, Q² und Q³ unabhängig -(CR¹¹R¹²)_n- sind, wobei n gleich 2 oder 3 ist;
R⁸ ausgewählt ist aus: OR¹³, C(=O)R¹³ und S(=O)₂R¹³; und
R⁹ gleich CH₂NR¹⁴R¹⁵ ist;
R¹¹ und R¹² unabhängig ausgewählt sind aus: H, einem C_1–5-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹⁷, und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 1 Rest R¹⁷;
R¹⁷ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, OH, NHR¹⁸, C(=O)R¹⁸, OC(=O)R¹⁸, OC(=O)OR¹⁸, C(=O)OR¹⁸, C(=O)NR₂ ¹⁸, PO₃R₂ ¹⁸, SO₂R¹⁸, NHC(=O)R¹⁸, NHC(=O)NHR¹⁸ und NHC(=S)NHR¹⁸; und
R¹⁸ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H und einem C_1–3-Alkylrest.
[15] Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform ist ein MRI-Kontrastmittel der Ausführungsform [14], wobei:
R¹, R², R³ und R⁴ bei jedem Auftreten jeweils unabhängig ein CH₂-heterocyclischer Rest sind, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹³; und
R¹³ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, OH, NH₂, COOH, PO₃H₂, CH₂OH, CH₃ und SO₃H.
[16] Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform ist ein MRI-Kontrastmittel der Formel:
wobei:
M ein paramagnetisches Metallion der Atomnummer, ausgewählt aus: 21 bis 29, 42 bis 44 und 58 bis 70, ist.
[17] Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform ist ein MRI-Kontrastmittel der Formel:
wobei:
M ein paramagnetisches Metallion der Atomnummer, ausgewählt aus: 21 bis 29, 42 bis 44 und 58 bis 70, ist.
[18] Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform ist ein Konjugat der Formel wobei:

C_h-L_n-W,

und pharmazeutisch verträgliche Salze davon,
wobei:
C_h ein Chelator der Formel (VII) oder (VIII) ist:
wobei:
R¹, R², R³ und R⁴ bei jedem Auftreten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R⁵, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R⁵, und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R⁵;
R⁵ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem heterocyclischen Rest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³;
X ausgewählt ist aus: BR⁶R⁷, C(=O), SiR⁶R⁷, GeR⁶R⁷, SnR⁶R⁷, NR⁸, PR⁹, P(=O)R⁹, P(=O)OH, P(=S)R⁹, AsR⁹ und As(=O)R⁹;
A ausgewählt ist aus: CH₂, NR¹⁰ und O;
Q¹, Q² und Q³ unabhängig -(CR¹¹R¹²)_n- sind, wobei n gleich 2 bis 5 ist;
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³;
oder als Alternative R⁶ und R⁷ zusammengenommen werden können, um eine transannulare Brücke zu bilden, wobei die Brücke ausgewählt ist aus: einem C_3–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem ortho-Arylrest, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹³,
R⁸ ausgewählt ist aus: OR¹⁴, C(=OR¹⁴, S(=O)₂R¹⁴ und P(=O)(OR¹⁴);
R⁹ ausgewählt ist aus: OR¹⁴, NR¹⁵R¹⁶ und CH₂NR¹⁵R¹⁶;
R¹⁰, R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: H, einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹⁷, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹⁷ und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹⁷;
R¹³ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, OH, NHR¹⁸, C(=O)R¹⁸, OC(=O)R¹⁸, OC(=O)OR¹⁸, C(=O)OR¹⁸, C(=O)NR₂ ¹⁸, PO₃R₂ ¹⁸, SR¹⁸, SOR¹⁸, SO₂R¹⁸, NHC(=O)R¹⁸, NHC(=O)NHR¹⁸, CH₂OR¹⁸, CH₃, NHC(=S)NHR¹⁸ und einer Bindung zu L_n;
R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³;
oder als Alternative zwei Reste R¹⁴ oder R¹⁵ und R¹⁶ zusammengenommen werden können, um eine transannulare Brücke zu bilden, wobei die Brücke ausgewählt ist aus: einem C_3–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem ortho-Arylrest, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹³;
R¹⁷ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, OH, NHR¹⁸, C(=O)R¹⁸, OC(=O)R¹⁸, OC(=O)OR¹⁸, C(=O)OR¹⁸, C(=O)NR₂ ¹⁸, PO₃R₂ ¹⁸, SR¹⁸, SOR¹⁸, SO₂R¹⁸, NHC(=O)R¹⁸, NHC(=O)NHR¹⁸, NHC(=S)NHR¹⁸ und einer Bindung zu L_n;
R¹⁸ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, einem C_1–6-Alkylrest, einer Benzylgruppe, Phenylgruppe und einer Bindung zu L_n;
L_n, eine verbindende Gruppe der Formel:

L¹-[Y¹(CR¹⁹R²⁰)_f(Z¹)_f'Y²]f-L²

ist, wobei:
L¹ gleich -L(CH₂)_gZ¹]_g'-(CR¹⁹R²⁰)_g'' ist;
L² gleich -(CR¹⁹R²⁰)_g''-[Z¹(CH₂)_g]_g'- ist;
g unabhängig 0 bis 10 ist;
g' unabhängig 0 bis 1 ist;
g'' unabhängig 0 bis 10 ist;
f unabhängig 0 bis 10 ist;
f unabhängig 0 bis 10 ist;
f' unabhängig 0 bis 1 ist;
Y¹ und Y² bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt sind aus: einer Bindung, 0, NR²⁰, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR²⁰, S, SO, SO₂, NHC(=O), (NH)₂C(=O) und (NH)₂C(=S);
R¹⁹ und R²⁰ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt sind aus: H, einem C_1–10- Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R²¹, und einem Alkarylrest, wobei der Arylrest mit 0 bis 5 Resten R²¹ substituiert ist;
R²¹ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: NHR²², C(=O)R²², OC(=O)R²², OC(=O)OR²², C(=O)OR²², C(=O)NR₂ ²², -CN, SR²², SOR²², SO₂R²², NHC(=O)R²², NHC(=O)NHR²², NHC(=S)NHR²² und einer Bindung zu W;
R²² bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, einem C_1–6-Alkylrest, einer Benzyl-, Phenylgruppe und einer Bindung zu W; und
W ein biologisch aktives Molekül ist, ausgewählt aus: IIb/IIIa-Rezeptorliganden, Fibrinbindenden Peptiden, Leukozyten-bindenden Peptiden, chemotaktischen Peptiden, Somatostatinanaloga, Selectin-bindenden Peptiden, Vitronectinrezeptorantagonisten und Tyrosinkinase-Inhibitoren.
[19] Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform ist ein Konjugat der Ausführungsform [18] wobei:
X ausgewählt ist aus: NR⁸, PR⁹ und P(=O)R⁹;
A gleich CH₂ ist;
R⁸ ausgewählt ist aus: OR¹³, C(=O)R¹³ und S(=O)₂R¹³;
R⁹ gleich CHN₂R¹⁴R¹⁵ ist;
g unabhängig 0 bis 5 ist;
g'' unabhängig 0 bis 5 ist;
f unabhängig 0 bis 5 ist;
f' unabhängig 0 bis 5 ist;
Y¹ und Y² bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt sind aus: einer Bindung, O, NR²⁰, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, SO, SO₂, NHC(=O), (NH)₂C(=O) und (NH)₂C(=S); und
R²¹ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: NHR²², C(=O)R²², OC(=O)R²², OC(=O)OR²², C(=O)OR²², C(=O)NR₂ ²², SO₂R²², NHC(=O)R²², NHC(=O)NHR²², NHC(=S)NHR²² und einer Bindung zu W.
[20] Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform ist ein Konjugat der Ausführungsform [18] wobei:
X gleich P(=O)OH ist;
A gleich CH₂ ist;
Q¹, Q² und Q³ unabhängig -(CR¹¹R¹²)_n- sind, wobei n gleich 2 oder 3 ist;
R⁸ ausgewählt ist aus: OR¹³, C(=O)R¹³ und S(=O)₂R¹³;
R⁹ gleich CH₂NR¹⁴R¹⁵ ist;
R¹¹ und R¹² unabhängig ausgewählt sind aus: H, einem C_1–5-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹⁷, und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 1 Rest R¹⁷;
R¹⁷ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, OH, NHR¹⁸, C(=O)R¹⁸, OC(=O)R¹⁸, OC(=O)OR¹⁸, C(=O)OR¹⁸, C(=O)NR₂ ¹⁸, PO₃R₂ ¹⁸, SO₂R¹⁸, NHC(=O)R¹⁸, NHC(=O)NHR¹⁸ und NHC(=S)NHR¹⁸; und
R¹⁸ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H und einem C_1–3-Alkylrest.
g unabhängig 0 bis 5 ist;
g'' unabhängig 0 bis 5 ist;
f unabhängig 0 bis 5 ist;
f' unabhängig 0 bis 5 ist;
Y¹ und Y² bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt sind aus: einer Bindung, O, NR²⁰, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, SO, SO₂, NHC(=O), (NH)₂C(=O) und (NH)₂C(=S); und
R²¹ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: NHR²², C(=O)R²², OC(=O)R²², OC(=O)OR²², C(=O)OR²², C(=O)NR₂ ²², SO₂R²², NHC(=O)R²², NHC(=O)NHR²², NHC(=S)NHR²² und einer Bindung zu W.
[21] Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform ist ein Konjugat der Ausführungsform [19] wobei:
R¹, R², R³ und R⁴ bei jedem Auftreten jeweils unabhängig ein CH₂-heterocyclischer Rest sind, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹³; und
R¹³ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, OH, NH₂, COOH, PO₃H₂, CH₂OH, CH₃ und SO₃H.
[22] Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform ist ein Konjugat der Ausführungsform [21] wobei:
C_h ausgewählt ist aus:
[23] Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform ist ein Radiopharmazeutikum der Formel:

M-C_h-L_n-W

und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei:
M ausgewählt ist aus: ⁶⁴Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁸Ca, ⁶⁸Ga, ^99mTc, ¹¹¹In, ⁹⁰Y, ¹⁴⁹Pr' ¹⁵³Sm, ¹⁵⁹Gd, ¹⁶⁶Ho, ¹⁶⁹Yb, ¹⁷⁷Lu, ¹⁸⁶Re und ¹⁸⁸Re.
C_h ein Chelator der Formel (IX) oder (X) ist:
wobei:
R¹, R², R³ und R⁴ bei jedem Auftreten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R⁵, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R⁵, und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R⁵;
R⁵ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem heterocyclischen Rest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³;
X ausgewählt ist aus: BR⁶R⁷, C(=O), SiR⁶R⁷, GeR⁶R⁷, SnR⁶R⁷, NR⁸, PR⁹, P(=O)R⁹, P(=O)OH, P(=S)R⁹, AsR⁹ und As(=O)R⁹;
A ausgewählt ist aus: CH₂, NR¹⁰ und O;
Q¹, Q² und Q³ unabhängig -(CR¹¹R¹²)_n- sind, wobei n gleich 2 bis 5 ist;
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³;
oder als Alternative R⁶ und R⁷ zusammengenommen werden können, um eine transannulare Brücke zu bilden, wobei die Brücke ausgewählt ist aus: einem C_3–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem ortho-Arylrest, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹³,
R⁸ ausgewählt ist aus: OR¹⁴, C(=OR¹⁴, S(=O)₂R¹⁴ und P(=O)(OR¹⁴);
R⁹ ausgewählt ist aus: OR¹⁴, NR¹⁵R¹⁶ und CH₂NR¹⁵R¹⁶;
R¹⁰, R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: H, einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹⁷, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹⁷ und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹⁷;
R¹³ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, OH, NHR¹⁸, C(=O)R¹⁸, OC(=O)R¹⁸, OC(=O)OR¹⁸, C(=O)OR¹⁸, C(=O)NR₂ ¹⁸, PO₃R₂ ¹⁸, SR¹⁸, SOR¹⁸, SO₂R¹⁸, NHC(=O)R¹⁸, NHC(=O)NHR¹⁸, CH₂OR¹⁸, CH₃, NHC(=S)NHR¹⁸ und einer Bindung zu L_n;
R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³;
oder als Alternative zwei Reste R¹⁴ oder R¹⁵ und R¹⁶ zusammengenommen werden können, um eine transannulare Brücke zu bilden, wobei die Brücke ausgewählt ist aus: einem C_3–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem ortho-Arylrest, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹³;
R¹⁷ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, OH, NHR¹⁸, C(=O)R¹⁸, OC(=O)R¹⁸, OC(=O)OR¹⁸, C(=O)OR¹⁸, C(=O)NR₂ ¹⁸, PO₃R₂ ¹⁸, SR¹⁸, SOR¹⁸, SO₂R¹⁸, NHC(=O)R¹⁸, NHC(=O)NHR¹⁸, NHC(=S)NHR¹⁸ und einer Bindung zu L_n;
R¹⁸ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, einem C_1–6-Alkylrest, einer Benzylgruppe, Phenylgruppe und einer Bindung zu L_n;
L_n eine verbindende Gruppe der Formel:

L¹-[Y¹(CR¹⁹R²⁰)_f(Z¹)_f'Y²]_f-L²

ist, wobei:
L¹ gleich -[(CH₂)_gZ¹]_g'-(CR¹⁹R²⁰)_g'' ist;
L² gleich -(CR¹⁹R²⁰)_g''-[Z¹(CH₂)_g]_g'- ist;
g unabhängig 0 bis 10 ist;
g' unabhängig 0 bis 1 ist;
g'' unabhängig 0 bis 10 ist;
f unabhängig 0 bis 10 ist;
f unabhängig 0 bis 10 ist;
f' unabhängig 0 bis 1 ist;
Y¹ und Y² bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt sind aus: einer Bindung, O, NR²⁰, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR²⁰, S, SO, SO₂, NHC(=O), (NH)₂C(=O) und (NH)₂C(=S);
R¹⁹ und R²⁰ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt sind aus: H, einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R²¹, und einem Alkarylrest, wobei der Arylrest mit 0 bis 5 Resten R²¹ substituiert ist;
R²¹ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: NHR²², C(=O)R²², OC(=O)R²², OC(=O)OR22, C(=O)OR22, C(=O)NR₂ ²², -CN, SR²², SOR²², SO₂R²², NHC(=O)R²², NHC(=O)NHR²², NHC(=S)NHR²² und einer Bindung zu W;
R²² bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, einem C_1–6-Alkylrest, einer Benzyl-, Phenylgruppe und einer Bindung zu W; und
W ein biologisch aktives Molekül ist, ausgewählt aus: IIb/IIIa-Rezeptorliganden, Fibrinbindenden Peptiden, Leukozyten-bindenden Peptiden, chemotaktischen Peptiden, Somatostatinanaloga, Selectin-bindenden Peptiden, Vitronectinrezeptorantagonisten und Tyrosinkinase-Inhibitoren.
[24] Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform ist ein Konjugat der Ausführungsform [23] wobei:
X ausgewählt ist aus: NR⁸, PR⁹ und P(=O)R⁹;
A gleich CH₂ ist;
R⁸ ausgewählt ist aus: OR¹³, C(=O)R¹³ und S(=O)₂R¹³;
R⁹ gleich CHN₂R¹⁴R¹⁵ ist;
g unabhängig 0 bis 5 ist;
g'' unabhängig 0 bis 5 ist;
f unabhängig 0 bis 5 ist;
f' unabhängig 0 bis 5 ist;
Y¹ und Y² bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt sind aus: einer Bindung, O, NR²⁰, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, SO, SO₂, NHC(=O), (NH)₂C(=O) und (NH)₂C(=S); und
R²¹ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: NHR²², C(=O)R²², OC(=O)R²², OC(=O)OR²², C(=O)OR²², C(=O)NR₂2², SOzR²², NHC(=O)R²², NHC(=O)NHR²², NHC(=S)NHR²² und einer Bindung zu W.
[25] Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform ist ein Konjugat der Ausführungsform [23] wobei:
X gleich P(=O)OH ist;
A gleich CH₂ ist;
Q¹, Q² und Q³ unabhängig -(CR¹¹R¹²)_n- sind, wobei n gleich 2 oder 3 ist;
R⁸ ausgewählt ist aus: OR¹³, C(=O)R¹³ und S(=O)₂R¹³;
R⁹ gleich CH₂NR¹⁴R¹⁵ ist;
R¹¹ und R¹² unabhängig ausgewählt sind aus: H, einem C_1–5-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹⁷, und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 1 Rest R¹⁷;
R¹⁷ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, OH, NHR¹⁸, C(=O)R¹⁸, OC(=O)R¹⁸, OC(=O)OR¹⁸, C(=O)OR¹⁸, C(=O)NR₂ ¹⁸, PO₃R₂ ¹⁸, SO₂R¹⁸, NHC(=O)R¹⁸, NHC(=O)NHR¹⁸ und NHC(=S)NHR¹⁸; und
R¹⁸ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H und einem C_1–3-Alkylrest,
g unabhängig 0 bis 5 ist;
g'' unabhängig 0 bis 5 ist;
f unabhängig 0 bis 5 ist;
f' unabhängig 0 bis 5 ist;
Y¹ und Y² bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt sind aus: einer Bindung, O, NR²⁰, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, SO, SO₂, NHC(=O), (NH)₂C(=O) und (NH)₂C(=S); und
R²¹ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: NHR²², C(=O)R²², OC(=O)R²², OC(=O)OR²², C(=O)OR²², C(=O)NR₂ ²², SO₂R²², NHC(=O)R²², NHC(=O)NHR²², NHC(=S)NHR²² und einer Bindung zu W.
[26] Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform ist ein Konjugat der Ausführungsform [25] wobei:
R¹, R², R³ und R⁴ bei jedem Auftreten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: H, CH₂COOH, CH₂PO₃H₂ und einem CH₂-heterocyclischen Rest, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹³; und
R¹³ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, OH, NH₂, COOH, PO₃H₂, CH₂OH, CH₃ und SO₃H.
[27] Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform ist ein Konjugat der Ausführungsform [26] wobei:
C_h ausgewählt ist aus:

[28] Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform ist ein Radiopharmazeutikum der Formel:

M-C_h-L_n-W

und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei:
M ein paramagnetisches Metallion der Atomnummer, ausgewählt aus: 21 bis 29, 42 bis 44 und 58 bis 70, ist.
C_h ein Chelator der Formel (XI) oder (XII) ist:
wobei:
R¹, R², R³ und R⁴ bei jedem Auftreten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R⁵, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R⁵, und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R⁵;
R⁵ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem heterocyclischen Rest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³;
X ausgewählt ist aus: BR⁶R⁷, C(=O), SiR⁶R⁷, GeR⁶R⁷, SnR⁶R⁷, NR⁸, PR⁹, P(=O)R⁹, P(=O)OH, P(=S)R⁹, AsR⁹ und As(=O)R⁹;
A ausgewählt ist aus: CH₂, NR¹⁰ und O;
Q¹, Q² und Q³ unabhängig -(CR¹¹R¹²)_n- sind, wobei n gleich 2 bis 5 ist;
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³;
oder als Alternative R⁶ und R⁷ zusammengenommen werden können, um eine transannulare Brücke zu bilden, wobei die Brücke ausgewählt ist aus: einem C_3–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem ortho-Arylrest, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹³;
R⁸ ausgewählt ist aus: OR¹⁴, C(=OR¹⁴, S(=O)₂R¹⁴ und P(=O)(OR¹⁴);
R⁹ ausgewählt ist aus: OR¹⁴, NR¹⁵R¹⁶ und CHN₂R¹⁵R¹⁶;
R¹⁰, R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: H, einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹⁷, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹⁷ und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹⁷;
R¹³ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, OH, NHR¹⁸, C(=O)R¹⁸, OC(=O)R¹⁸, OC(=O)OR¹⁸, C(=O)OR¹⁸, C(=O)NR₂ ¹⁸, PO₃R₂ ¹⁸, SR¹⁸, SOR¹⁸, SO₂R¹⁸, NHC(=O)R¹⁸, NHC(=O)NHR¹⁸, CH₂OR¹⁸, CH₃, NHC(=S)NHR¹⁸ und einer Bindung zu L_n;
R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³;
oder als Alternative zwei Reste R¹⁴ oder R¹⁵ und R¹⁶ zusammengenommen werden können, um eine transannulare Brücke zu bilden, wobei die Brücke ausgewählt ist aus: einem C_3–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem ortho-Arylrest, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹³;
R¹⁷ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, OH, NHR¹⁸, C(=O)R¹⁸, OC(=O)R¹⁸, OC(=O)OR¹⁸, C(=O)OR¹⁸, C(=O)NR₂ ¹⁸, PO₃R₂ ¹⁸, SR¹⁸, SOR¹⁸, SO₂R¹⁸, NHC(=O)R¹⁸, NHC(=O)NHR¹⁸, NHC(=S)NHR¹⁸ und einer Bindung zu L_n;
R¹⁸ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, einem C_1–6-Alkylrest, einer Benzylgruppe, Phenylgruppe und einer Bindung zu L_n;
L_n eine verbindende Gruppe der Formel:

L¹-[Y¹(CR¹⁹R²⁰)_f(Z¹)_f''Y²]_f'-L²

ist, wobei:
L¹ gleich -[(CH₂)_gZ¹]_g'-(CR¹⁹R²⁰)_g''- ist;
L² gleich -(CR¹⁹R²⁰)_g''-[Z¹(CH₂)_g]_g'- ist;
g unabhängig 0 bis 10 ist;
g' unabhängig 0 bis 1 ist;
g'' unabhängig 0 bis 10 ist;
f unabhängig 0 bis 10 ist;
f' unabhängig 0 bis 10 ist;
f'' unabhängig 0 bis 1 ist;
Y¹ und Y² bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt sind aus: einer Bindung, O, NR²⁰, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR²⁰, S, SO, SO₂, NHC(=O), (NH)₂C(=O) und (NH)₂C=S;
R¹⁹ und R²⁰ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt sind aus: H, einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R²¹, und einem Alkarylrest, wobei der Arylrest mit 0 bis 5 Resten R²¹ substituiert ist;
R²¹ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: NHR²², C(=O)R²², OC(=O)R²², OC(=O)OR²², C(=O)OR²², C(=O)NR₂ ²², -CN, SR²², SOR²², SO₂R²², NHC(=O)R²², NHC(=O)NHR²², NHC(=S)NHR²² und einer Bindung zu W;
R²² bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, einem C_1–6-Alkylrest, einer Benzyl-, Phenylgruppe und einer Bindung zu W; und
W ein biologisch aktives Molekül ist, ausgewählt aus: IIb/IIIa-Rezeptorliganden, Fibrinbindenden Peptiden, Leukozyten-bindenden Peptiden, chemotaktischen Peptiden, Somatostatinanaloga, Selectin-bindenden Peptiden, Vitronectinrezeptorantagonisten und Tyrosinkinase-Inhibitoren.
[29] Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform ist ein Konjugat der Ausführungsform [28] wobei:
X ausgewählt ist aus: NR⁸, PR⁹ und P(=O)R⁹;
A gleich CH₂ ist;
R⁸ ausgewählt ist aus: OR¹³, C(=O)R¹³ und S(=O)₂R¹³;
R⁹ gleich CH₂NR¹⁴R¹⁵ ist;
g unabhängig 0 bis 5 ist;
g'' unabhängig 0 bis 5 ist;
f unabhängig 0 bis 5 ist;
f' unabhängig 0 bis 5 ist;
Y¹ und Y² bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt sind aus: einer Bindung, O, NR²⁰, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, SO, SO₂, NHC(=O), (NH)₂C(=O) und (NH)₂C=S; und
R²¹ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: NHR²², C(=O)R²², OC(=O)R²², OC(=O)OR²², C(=O)OR²², C(=O)NR₂ ²², SO₂R²², NHC(=O)R²², NHC(=O)NHR²², NHC(=S)NHR²² und einer Bindung zu W.
[30] Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform ist ein Konjugat der Ausführungsform [28] wobei:
X gleich P(=O)OH ist;
A gleich CH₂ ist;
Q¹, Q² und Q³ unabhängig -(CR¹¹R¹²)_n- sind, wobei n gleich 2 oder 3 ist;
R⁸ ausgewählt ist aus: OR¹³, C(=O)R¹³ und S(=O)₂R¹³; und
R⁹ gleich CH₂NR¹⁴R¹⁵ ist;
R¹¹ und R¹² unabhängig ausgewählt sind aus: H, einem C_1–5-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹⁷, und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 1 Rest R¹⁷;
R¹⁷ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, OH, NHR¹⁸, C(=O)R¹⁸, OC(=O)R¹⁸, OC(=O)OR¹⁸, C(=O)OR¹⁸, C(=O)NR₂18, PO₃R₂18, SO₂R¹⁸, NHC(=O)R¹⁸, NHC(=O)NHR¹⁸ und NHC(=S)NHR¹⁸; und
R¹² bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H und einem C_1–3-Alkylrest.
g unabhängig 0 bis 5 ist;
g'' unabhängig 0 bis 5 ist;
f unabhängig 0 bis 5 ist;
f' unabhängig 0 bis 5 ist;
Y¹ und Y² bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt; sind aus: einer Bindung, O, NR²⁰, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, SO, SO₂, NHC(=O), (NH)₂C(=O) und (NH)₂C=S; und
R²¹ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: NHR²², C(=O)R²², OC(=O)R²², OC(=O)OR²², C(=O)OR²², C(=O)NR₂ ²², SO₂R²², NHC(=O)R²², NHC(=O)NHR²², NHC(=S)NHR²² und einer Bindung zu W.
[31] Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform ist ein Konjugat der Ausführungsform [29] wobei:
R¹, R², R³ und R⁴ bei jedem Auftreten jeweils unabhängig ein CH₂-heterocyclischer Rest sind, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹³; und
R¹³ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, OH, NH₂, COOH, PO₃H₂, CH₂OH, CH₃ und SO₃H.
[32] Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform ist ein Konjugat der Ausführungsform [31] wobei:
C_h ausgewählt ist aus:
DEFINITIONEN
Die hierin beschriebenen Verbindungen können asymmetrische Zentren haben. Erfindungsgemäße Verbindungen, welche ein asymmetrisch substituiertes Atom enthalten, können in optisch aktiven oder racemischen Formen isoliert werden. Im Fachgebiet ist es bekannt, wie optisch aktive Formen hergestellt werden, wie zum Beispiel durch Abtrennung racemischer Formen oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien. Viele geometrische Isomere von Olefinen, C=N Doppelbindungen und dergleichen können auch in den hierin beschriebenen Verbindungen vorliegen, und alle derartig stabilen Isomere werden in der vorliegenden Erfindung betrachtet. Geometrische Cis- und Ti-ansisomere der erfindungsgemäßen Verbindungen werden beschrieben und können als ein Gemisch von Isomeren oder als abgetrennte isomere Formen isoliert werden. Alle chiralen, diastereomeren, racemischen Formen und alle geometrischen isomeren Formen einer Struktur sind dafür vorgesehen, außer die spezifische Stereochemie oder isomere Form wird spezifisch angegeben. Alle Verfahren, welche verwendet werden, um erfindungsgemäße Verbindungen und Zwischenprodukte herzustellen, welche hierin gemacht werden, werden als Teil der vorliegenden Erfindung betrachtet.
Der Ausdruck „substituiert", wie hierin verwendet, bedeutet, dass ein beliebiges oder mehrere Wasserstoffatome auf dem bezeichneten Atom mit einer Auswahl der angegebenen Gruppe ersetzt wird, vorausgesetzt, dass die normale Wertigkeit des bezeichneten Atoms nicht überschritten wird und dass die Substitution in einer stabilen Verbindung resultiert. Falls ein Substituent eine Ketogruppe ist (d. h. =O), dann werden 2 Wasserstoffatome auf dem Atom ersetzt. Ketosubstituenten liegen auf aromatischen Einheiten nicht vor. Falls von einem Ringsystem (d.h. einem carbocyclischen oder heterocyclischen) gesagt wird, dass es mit einer Carbonylgruppe oder einer Doppelbindung substituiert ist, ist damit beabsichtigt, dass die Carbonylgruppe oder die Doppelbindung Teil (d. h. innerhalb) des Rings ist.
Die vorliegende Erfindung ist dafür bestimmt, alle Isotopen der Atome, welche in den vorliegenden Verbindungen auftreten, einzuschließen. Isotope schließen jene Atome ein, welche die gleiche Atomnummer aber verschieden Massenzahlen haben. Durch ein allgemeines Beispiel und ohne Beschränkung schließen Isotope von Wasserstoff Tritium und Deuterium ein. Isotope von Kohlenstoff schließen C-13 und C-14 ein.
Falls eine der Variablen (z. B. R⁹) mehr als einmal in einem. der Bestandteile oder Formeln für eine Verbindung auftritt, ist seine Definition bei jedem Auftreten unabhängig von seiner Definition bei jedem anderen Auftreten. Daher kann, zum Beispiel, falls von einer Gruppe gezeigt wird, dass sie mit 0 bis 2 Resten R⁹ substituiert ist, diese Gruppe gegebenenfalls mit bis zu zwei Resten R⁹ substituiert sein und R⁹ wird bei jedem Auftreten unabhängig aus der Definition von R⁹ ausgewählt. Auch sind Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen nur zulässig, falls derartige Kombinationen in stabilen Verbindungen resultieren.
Falls von einer Bindung zu einem Substituenten gezeigt wird, dass sie eine Bindung, welche zwei Atome in einem Ring verbindet, kreuzt, dann können derartige Substituenten an jedes der Atome auf dem Ring gebunden werden. Falls ein Substituent aufgelistet wird, ohne das Atom anzugeben, über welches ein derartiger Substituent an den Rest der Verbindung einer gegebenen Formel gebunden ist, dann kann ein derartiger Substituent über jedes der Atome in einem derartigen Substituenten gebunden werden. Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind nur zulässig, falls derartige Kombinationen in stabilen Verbindungen resultieren.
Wie hierin verwendet, soll „Alkylrest" sowohl verzweigte als auch geradkettige, gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, welche die festgelegte Anzahl von Kohlenstoffatomen haben, einzuschließen. Beispiele für Alkylreste schließen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl- und s-Pentylgruppen ein, sind aber nicht beschränkt darauf. „Halogenalkylrest" soll sowohl verzweigte als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, welche die festgelegte Anzahl von Kohlenstoffatomen haben, welche mit einem oder mehr Halogenatomen substituiert sind (zum Beispiel -C_VF_W, wobei v = 1 bis 3 und w = 1 bis (2V+1)), einschließen. Beispiele für Halogenalkylreste schließen Trifluormethyl-, Trichlormethyl-, Pentafluorethyl-, Pentachlorethylgruppen ein, sind aber nicht beschränkt darauf. „Alkoxyrest" bedeutet einen Alkylrest, wie vorstehend definiert, mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen, welche durch eine Sauerstoffatombrücke gebunden sind. Beispiele für Alkoxyreste schließen Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, i-Propoxy-, n-Butoxy-, s-Butoxy-, t-Butoxy-, n-Pentoxy- und s-Pentoxygruppen ein, sind aber nicht beschränkt darauf. „Cycloalkylrest" soll gesättigte Ringreste, wie zum Beispiel Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylgruppen einschließen. „Alkenylrest" soll Kohlenwasserstoffketten mit entweder einer geraden oder verzweigten Konfiguration und einer oder mehr ungesättigten Kohlenstoff-Kohlenstoffbindungen einschließen, welche an jedem der stabilen Punkte einer Kette entlang auftreten können, wie zum Beispiel einer Ethenyl- und Propenylgruppe. „Alkinylrest" soll Kohlenwasserstoffketten mit entweder einer geraden oder verzweigten Konfiguration und einer oder mehr dreifach Kohlenstoff-Kohlenstoffbindungen einschließen, welche an jedem der stabilen Punkte einer Kette entlang auftreten können, wie zum Beispiel einer Ethinyl- und Propinylgruppe.
„Halo-" oder „Halogenatom", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatom; und „Gegenion" wird verwendet, um eine kleine negativ geladene Spezies, wie zum Beispiel Chlorid, Bromid, Hydroxid, Acetat und Sulfat darzustellen.
Wie hierin verwendet, soll „Carbocyclus" oder „carbocyclischer Rest" jeden stabilen 3- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder 7- bis 13-gliedrigen bicyclischen oder ticyclischen bedeuten, wobei jeder von diesen gesättigt, teilweise ungesättigt oder aromatisch sein kann. Beispiele für derartige Carbocyclen schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl, Cyclooctyl, [3.3.0]Bicyclooctan, [4.3.0]Bicyclononan, [4.4.0]Bicyclodecan, [2.2.2]Bicyclooctan, Fluorenyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Adamantyl und Tetrahydronaphthyl ein, sind aber nicht beschränkt darauf.
Wie hierin verwendet, soll der Ausdruck „Heterocyclus„ oder „heterocyclisches System" einen stabilen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder 7- bis 10-gliedrigen hetero cyclischen Ring bedeuten, welcher gesättigt, teilweise ungesättigt oder ungesättigt (aromatisch) ist und welcher aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, welche unabhängig ausgewählt sind aus N, O oder S, besteht und einschließlich jedes bicyclischen Rests, bei dem einer der vorstehend definierten heterocyclischen Ringe an einen Benzolring kondensiert ist. Die Stickstoff und Schwefelheteroatome können gegebenenfalls oxidiert werden. Der heterocyclische Ring kann an den an ihm hängenden Rest an jedem der Heteroatome oder Kohlenstoffatome angebunden sein, was in einer stabilen Struktur resultiert. Die hierin beschriebenen heterocyclischen Ringe können am Kohlenstoff oder an einem Stickstoffatom substituiert sein, falls die so erhaltene Verbindung stabil ist. Ein Stickstoff im Heterocyclus kann gegebenenfalls quaternisiert werden. Es wird bevorzugt, dass, wenn die Gesamtzahl von S und O Atomen im Heterocyclus 1 überschreitet, diese Heteroatome nicht benachbart zueinander sind. Wie hierin verwendet, soll der Ausdruck „aromatisches heterocyclisches System" oder „Heterorayl" einen stabilen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder 7- bis 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen aromatischen Ring bedeuten, welcher aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, welche unabhängig ausgewählt sind aus N, O oder S, besteht. Es wird bevorzugt, dass die Gesamtzahl der S und O Atome im aromatischen Heterocyclus nicht größer als 1 ist. Beispiele für Heterocyclen schließen Acridinyl, Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benozoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Berzimidazoinyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, Dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolenyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Methylendioxyphenyl, Morpholinyl, Naphtyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxazodiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazol, Pyridoimidazol, Pyridothiazol, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-Thiadiazinyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazoyl-, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl und Xanthenyl ein, sind aber nicht beschränkt darauf. Bevorzugte Heterocyclen schließen Pyridinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, 1H-Indazolyl, Oxazolidinyl, Benzotriazolyl, Benzisoxazolyl, Oxindolyl, Benzoxazolinyl und Isatinoyl ein, sind aber nicht beschränkt darauf. Kondensierte Ringe und Spiroverbindungen, welche zum Beispiel die vorstehenden Heterocyclen enthalten, sind auch eingeschlossen.
Der Ausdruck „Aminosäure" bedeutet, so wie hierin verwendet, eine organische Verbindung, welche sowohl eine basische Aminogruppe als auch eine saure Carboxylgruppe enthält. In diesen Ausdruck eingeschlossen sind natürliche Aminosäuren (d. h. L-Aminosäuren), modifizierte und ungewöhnliche Aminosäuren (d. h. D-Aminosäuren), ebenso wie Aminosäuren, welche bekannt dafür sind, dass sie biologisch in freier oder kombinierter Form auftreten, aber in Proteinen gewöhnlich nicht auftreten. In diesen Ausdruck eingeschlossen sind modifizierte und ungewöhnliche Aminosäuren, wie zum Beispiel jene, welche zum Beispiel in Roberts und Vellacciio (1983) The Peptides, 5: 342–429, offenbart: werden. Natürliche in Proteinen vorkommende Aminosäuren schließen Alanin, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, Cystein, Glutaminsäure, Glutamin, Glycin, Histidin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Serin, Threonin, Tyrosin, Tyrosin, Tryptophan, Prolin und Stalin ein, sind aber nicht beschränkt darauf. Natürliche nicht in Proteinen vorkommende Aminosäuren schließen Arginobernsteinsäure, Citrullin, Cysteinsulfinsäure, 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Homocystein, Homoserin, Ornithin, 3-Monoiodtyrosin, 3,5-Diiodtyrosin, 3,5,5'-Triiodthyronin und 3,3',5,5'-Tetraiodthyronin ein, sind aber nicht beschränkt darauf. Modifizierte oder ungewöhnliche Aminosäuren, welche verwendet werden können, um die Erfindung auszuführen, schließen D-Aminosäuren, Hydroxylysin, 4-Hydroxyprolin, eine N-Cbz-geschützte Aminosäure, 2,4-Diaminobuttersäure, Homoarginin, Norleucin, N-Methylaminobuttersäure, Naphthylalanin, Phenylglycin, β-Phenylprolin, tert-Leucin, 4-Aminocyclohexylalanin, N-Methyl-norleucin, 3,4-Dehydroprolin, N,N-Dimethylaminoglycin, N-Methylaminoglycin, 4-Aminopiperidin-4-carbonsäure, 6-Aminocapronsäure, trans-4-(Aminomethyl)cyclohexancarbonsäure, 2-, 3-, und 4-(Aminomethyl)-benzoesäure, 1-Aminocyclopentancarbonsäure, 1-Aminocyclopropancarbonsäure und 2-Benzyl-5-aminopentansäure ein, sind aber nicht beschränkt darauf.
Der Ausdruck „Peptid" bedeutet, so wie hierin verwendet, eine lineare Verbindung, welche aus zwei oder mehr Aminosäuren (wie hierin definiert) enthält, welche mittels einer Peptidbindung verbunden sind. Ein „Peptid", so wie in der vorliegenden beanspruchten Erfindung, soll eine Einheit mit einem Molekulargewicht von weniger als 10.000 Dalton, vorzugsweise weniger als 5.000 Dalton, und am meisten bevorzugt weniger als 2.500 Dalton bezeichnen. Der Ausdruck „Peptid" schließt auch Verbindungen ein, welche sowohl peptidische als auch nicht-peptidische Komponenten enthalten, wie zum Beispiel pseudopeptidische oder peptidomimetische Reste oder andere Verbindungen, welche nicht Aminosäuren sind. Eine derartige Verbindung, welche sowohl peptidische als auch nicht-peptidische Komponenten enthält, kann auch als „Peptidanalogon" bezeichnet werden.
Ein „Pseudopeptid" oder „Peptidomimetikum" ist eine Verbindung, welche die Struktur eines Aminosäurerests oder eines Peptids, zum Beispiel durch die Verwendung von verbindenden Gruppen, welche von Amidverbindungen zwischen dem peptidomimetischen und einem Aminosäurerest (Pseudopeptidbindungen) unterschiedlich ist, und/oder durch die Verwendung von nicht-Aminosäure-Substituenten und/oder eines modifizierten Aminsäurerestes nachahmt. Ein „Pseudopeptidrest" bedeutet jenen Anteil eines Pseudopeptids oder Peptidomimetikums, welches in einem Peptid vorliegt.
Der Ausdruck „Peptidbindung" bedeutet eine kovalente Amidbindung, welche durch den Verlust eines Moleküls Wasser zwischen der Carboxylgruppe einer Aminosäure und der Aminogruppe einer zweiten Aminosäure gebildet wird.
Der Ausdruck „Pseudopeptidbindungen" schließt Peptidbiniungsisostere ein, welche an Stelle von oder als Ersatz für die normale Amidbindung verwendet werden können. Diese Ersatz- oder Amid-„äquivalent"-Bindungen werden aus Kombinationen von Atomen gebildet, welche normalerweise nicht in Peptiden oder Proteinen gefunden werden, welche die räumlichen Erfordernisse der Amidbindung nachahmen und welche das Molekül gegenüber einem enzymatischen Abbau stabilisieren sollte.
Der Ausdruck „nicht-Peptid" bezeichnet eine Verbindung, welche im Gerüst der Hauptverbindung weniger als drei Amidbindungen beinhaltet, oder vorzugsweise weniger als drei Aminosäuren oder Aminosäuremimetika.
Der Ausdruck „pharmazeutisch verträglich" wird hierin angewendet, um jene Verbindungen, Materialien, Zusammensetzungen und/oder Darreichungsformen zu bezeichnen, welche innerhalb des Umfangs des gesunden medizinischen Urteilsvermögens zur Verwendung in Kontakt mit Geweben von menschlichen Wesen und Tieren ohne übermäßige Toxizität, Irritation, allergischer Antwort oder einem anderen Problem oder Komplikation, welche proportional zu einem vernünftigen Nutzen/Kostenverhältnis sind, geeignet sind.
Wie hierin verwendet, bezeichnen „pharmazeutisch verträgliche Salze" Derivate der offenbarten Verbindungen, wobei die Stammverbindung durch das Erzeugen von Säure- oder Basensalzen davon modifiziert wird. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Mineralsäuresalze oder Salze organischer Säuren von basischen Resten, wie zum Beispiel Aminen; und Alkalisalze oder organische Salze von sauren Resten, wie zum Beispiel Carbonsäuren, ein, sind aber nicht beschränkt darauf. Die pharmazeutisch verträglichen Salze schließen die herkömmlichen nicht-toxischen Salze oder die quaternären Ammoniumsalze der Stammverbindung ein, welche zum Beispiel aus nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden. Zum Beispiel schließen derartige herkömmliche nicht-toxische Salze jene, welche von anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfam-, Phosphor und Salpetersäure abgeleitet sind; und die aus organischen Säuren, wie zum Beispiel Essig-, Propion-, Bernstein-, Glycol-, Stearin-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Pamoa-, Malein-, Hydroxymalein-, Phenylessig-, Glutamin-, Benzoe-, Salicyl-, Sulfanilin-, 2-Acetoxybenzoe-, Fumar-, Toluolsulfon-, Methansulfon-, Ethandisulfon-, Oxal- und Isethionsäure, hergestellten Salze ein.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Salze können durch herkömmliche chemische Verfahren aus der Stammverbindung, welche eine basische oder saure Einheit enthält, synthetisiert werden. Im Allgemeinen können derartige Salze durch Umsetzen der freien Säure- oder Basenformen dieser Verbindungen mit einer stöchiometrischen Menge der geeigneten Base oder Säure in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel, oder in einem Gemisch der zwei hergestellt werden; im Allgemeinen werden nichtwässrigen Medien, wie Ether, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril bevorzugt. Listen von geeigneten Salzen werden in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, S. 1418, gefunden.
Da von Prodrugs bekannt ist, dass sie zahlreiche wünschenswerte Qualitäten von Pharmazeutika (d. h. Löslichkeit, Bioverfügbarkeit, Herstellung) verbessern, können die erfindungsgemäßen Verbinungen in Prodrugform geliefert werden. Daher soll die vorliegende Erfindung die Prodrugs der gegenwärtig beanspruchten Verbindungen, Verfahren zur Lieferung der gleichen und Zusammensetzungen, welche die gleichen enthalten, abdecken. „Prodrugs" soll jeden der kovalent gebundenen Träger, welche einen aktiven erfindungsgemäßen Stamm-Arzneistoff in vivo freisetzen, einschließen, falls eine derartige Prodrug einem Patienten, welcher ein Säuger ist, verabreicht wird. Erfindungsgemäße Prodrugs werden durch das Modifizieren funktioneller Gruppen, welche in der Verbindung vorliegen, auf eine solche An, dass die Modifikationen entweder durch Routinehandhabung oder in vivo gespalten werden. Prodrugs schließen erfindungsgemäße Verbindungen ein, wobei eine Hydroxy-, Amino- oder Sulfhydrylgruppe an eine der Gruppen gebunden ist, dass falls die erfindungsgemäße Prodrug an einen Patienten, welcher ein Säuger ist, verabreicht wird, sie spaltet, um eine freie Hydroxyl-, bzw. eine freie Amino- oder freie Sulfhydrylgruppe zu bilden. Beispiele für Prodrugs schließen Acetat-, Formiat- und Benzoatderivate von funktionellen Alkohol- und Amingruppen in den erfindungsgemäßen Verbindungen ein, sind aber nicht beschränkt darauf.
„Stabile Verbindung" und „stabile Struktur" sollen eine Verbindung, welche genügend robust ist, um die Isolierung in einen nützlichen Grad an Reinheit aus einem Reaktionsgemisch und Formulierung in ein wirksames Therapeutikum zu überstehen, beizeichnen.
Die Koordinationssphäre des Radionuklids schließt alle Liganden oder Gruppen, welche an dem Radionuklid gebunden sind, ein. Für ein Übergansmetallradionuklid M, welches stabil sein muss, hat sie typischerweise eine Koordinationszahl (Anzahl der Donatoratome), umfassend eine ganze Zahl, welche größer oder gleich 4 ist und kleiner oder gleich 9 ist; das heißt, es sind 4 bis 9 Atome an das Metall gebunden und dies gilt als Vorliegen einer vollständigen Koordinationssphäre.
Die notwendige Koordinationszahl für einen stabilen Radionuklidkomplex wird durch die Identität des Radionuklids, seines Oxidationszustands und der Art der Donatoratome bestimmt. Falls der Chelatligand nicht alle Atome, welche nötig sind, um das Metallradionuklid durch Vervollständigung seiner Koordinationssphäre zu stabilisieren, bereitstellt, wird die Koordinationssphäre durch Donatoratome von anderen Liganden, welche als Ergänzungsliganden oder Coliganden bezeichnet werden, welche auch entweder terminal oder chelatbildend sein können, vervollständigt.
Lyophilisierungshilfen, welche bei der Präparation von diagnostischen Kits nützlich sind, welche bei der Präparation von Radiopharmazeutika nützlich sind, schließen Mannit, Lactose, Sorbit, Dextran, Ficoll und Polyvinylpyrrolidin (PVP) ein, sind aber nicht beschränkt darauf.
Stabilisierungshilfen, welche bei der Präparation von Radiopharmazeutika und in diagnostischen Kits, welche nützlich sind für die Präparation der Radiopharmazeutika, nützlich sind, schließen Ascorbinsäure, Cystein, Monothioglycerol, Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit, Gentisinsäure und Inositol ein, sind aber nicht beschränkt darauf.
Solubilisierungshilfen, welche bei der Präparation von Radiopharmazeutika und in diagnostischen Kits, welche nützlich sind für die Präparation der Radiopharmazeutika, nützlich sind, schließen Ethanol, Glycerin, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Polyoxyethylensorbitanmonooleat Sorbitanmonooleat, Polysorbate, Poly(oxyethylen)poly(oxypropylen)poly(oxyethylen)-Blockcopolymere (Pluronics) und Lecithin ein, sind aber nicht beschränkt darauf. Bevorzugte Löslichmachhilfen sind Polyethylenglycol und Pluronics. ' Bakteriostatika, welche bei der Präparation von Radiopharmazeutika und in diagnostischen Kits, welche nützlich sind für die Präparation der Radiopharmazeutika, nützlich sind, schließen Benzylalkohol, Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol und Methyl-, Propyl- oder Butylparaben ein, sind aber nicht beschränkt darauf.
SYNTHESE NEUER MAKROCYCLEN
Makrocyclische Chelatliganden mit Phosphinsäurebrücken
Organophosphinsäuren sind organische Derivate von Phosphinsäure (H₂PO₂H), bei denen ein oder beide Wasserstoffatome auf den Phosphoratomen durch organische Gruppen ersetzt werden. Im Allgemeinen sind die P-C-Bindungen sehr stabil gegen Hydrolyse, Oxidation und thermische Zersetzung. Es ist bekannt, dass Phosphinsäure Mannich-Reaktionen mit primären oder sekundären Aminen in Anwesenheit eines Überschusses an Paraformaldehyd unter stark sauren Bedingungen eingeht (Maier, L. und Smith, M. J. Phosphorus and Sulfur, 1980, 8, 67–72; Varga, T. R. Synthetic Communication, 1997, 23, 2899–2903). In der vorliegenden Erfindung wird Phosphinsäure mit einem sekundären Diamin in Anwesenheit von Formaldehyd umgesetzt, um einen neuen makrocyclischen Chelatliganden, welcher zwei Phosphinsäurebrücken enthält, zu bilden. Zum Beispiel wurde TETA(PO₂) durch die Umsetzung von Phosphinsäure mit einem Äquivalent Ethylendiamin-N,N'-diessigsäure (EDDA) in Anwesenheit eines Überschusses von Paraformaldehyd in 6 N HCl bei 105–120°C hergestellt (Schema I). Für eine erfolgreiche Cyclisierung, wird eine hohe Verdünnung bevorzugt.
Schema I. Mannich-Reaktion von Phosphinsäure mit sekundären Diaminen und Formaldehyd
Schema II. Mannich-Reaktion von Bis(hydroxymethyl)phosphin mit einem sekundären Diamin
Makrocyclische Chelatliganden welche zwei Phosphin-P- oder Phosphin-oxo-brücken enthalten
Es ist bekannt, dass Hydroxymethylphosphine die Mannich-Reaktionen mit primären und sekundären Aminen eingehen (Märkl, V. G., et. al. Tetrahedron Letters, 1980, 21, 1409–1412). Mannich-Reaktionen sind ausführlich zusammengefasst worden (Tramotini, M., und Angiolini, L., Tetrahedron, 1990, 1791–1823; Tramotinti, M. SYNTHESIS, 1976, 703–775). Vor kurzem wurde von den Einschritt-Mannich-Reaktionen mit einer Vielzahl an Aminen, Aminosäuren und Peptiden (Katti, K. V. et. al., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1658–1664) berichtet. In der vorliegenden Erfindung wird die Mannich-Reaktion (Schema II) von Bis(hydroxymethyl)phosphin mit einem Äquivalent eines sekundären Diamins bei pH 3–5 verwendet, um neue makrocyclische Chelatliganden, welche zwei Phosphin-enthaltende Brücken enthalten, herzustellen. Oxidation der Phosphin(III)atome dieser makrocyclischen Chelatliganden wird in der Bildung von neuen makrocyclischen Chelatliganden, welche zwei Phosphin-oxo-Brücken enthalten, resultieren. Makrocyclische Chelatliganden, welche zwei Phosphin-oxo-Brücken enthalten, welche über einen Linker verbunden sind (Schema II) sind von besonderem Interesse, da die Linker zwischen den zwei P-Atomen den Tetrazamakrocyclus dazu zwingen kann, eine vororganisierte Konformation für die Metallchelatbildung anzunehmen, welche die thermodynamische Stabilität und die kinetische Inertheit ihrer Lanthanoidmetallkomplexe steigert. Der Linker kann auch eine bifunktionelle Gruppe haben, welche für die Anlagerung von Biomolekülen nützlich ist. Daher sind sie nützlich als BFC's zur Radiomarkierung von Biomolekülen, wie zum Beispiel Antikörpern, Peptiden, Peptidmimetika und nicht-peptidischen Rezeptorliganden.
In einer anderen Ausführungsform können diese makrocyclischen Chelatliganden aus einem bicyclischen Zwischenprodukt (Schema III) hergestellt werden, welches von der Umsetzung eines Diamins mit Glycoxalderivaten abgeleitet ist (Argese, M. et. al. US Patent Nr. 5,880,281 (1999)). Kondensation von Bis(hydroxymethyl)phosphin oder Bis(hydroxmethyl)arsin mit dem bicyclischen Zwischenprodukt wird in der Bildung einer tetracyclischen Verbindung der allgemeinen Formel, welche in Schema III gezeigt wird, resultieren. Oxidation und Hydrolyse des tetracyclischen Zwischenprodukts stellt den entsprechenden Makrocyclus her, welcher sich leicht in Anwesenheit eines Überschusses einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin, mit einem Alkylhalogenid (insbesondere einem Alkylbromid) umsetzt, um den alkylierten Tetraazamakrocyclus zu geben. Die zwei Substituenten auf den Phosphin-oxo-Brücken können über einen Alkyl- oder Aryllinker (Schema II) verbunden werden. Die Linker können eine oder mehrere bifunktionelle Gruppen, welche für die Anlagerung von Biomolekülen nützlich sind, enthalten.
Schema III. Alternative Wege für die Synthese von makrocyclischen Chelatliganden mit zwei Heteroatom-enthaltenden Brücken
Schema IV. Synthese von mit Hydroxyamin derivatisierten Makrocyclen
mit Hydroxyamin derivatisierte makrocyclische Chelantliga
Makrocyclische Chelatliganden, welche die Hydroxyamineinheit enthalten, sind von Interessen, da das Hydroxyamin-O stabile Bindungen mit verschiedenen Heteroatomen, wie zum Beispiel B, Si, Ge, Sn, und P, bilden kann. Die Synthese dieser makrocyclischen Chelatliganden schließt Mehrstufenreaktionen (Schema IV) ein. Zuerst reagiert das O-Benzyl-geschützte Hydroxyamin mit einem Dialdehyd oder Diketon, um die Schiffsche Base zu bilden, welche leicht reduziert werden kann, um ein O-Benzyl-geschütztes Bishydroxyamin zu geben. Das Bishydroxyamin reagiert mit t-Butylbromacetat in Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin, um den t-Butylester von Ethylendi(benzyloxyamin)-N,N-diessigsäure zu erzeugen. Entschützung der O-Benzylgruppen wird durch katalytischen Hydrierung erreicht, um Ethylendi(hydroxyamin)-N,N-diessigsäure zu geben, welches mit substituiertem Organoborat, Organozinnchlorid, Organogermyldichlorid, Thiophosphordichlorid oder Phosphordichlorid reagiert, aber nicht beschränkt darauf, um den makrocyclischen Chelatliganden als seinen t-Butylester zu erzeugen. Säurehydrolyse des t-Butylesters erzeugt den makrocyclischen Chelatliganden in seiner Säureform. Die zwei Substituenten auf den Heteroatomen können eine oder mehrere bifunktionelle Gruppen, welche für die Anheftung von Biomolekülen nützlich sind, enthalten Schema V. Synthese von mit Hydrazin-derivatisierten Makrocyclen
mit Hydrazin derivatisierte Makrocyclen
Die Synthese von makrocyclischen Chelatliganden, welche die Hydrazineinheit enthalten, schließt auch eine Mehrstufenreaktion (Schema V) ein. Lauerst reagiert das Boc-geschützte Hydrazin mit einem Dialdehyd, um das Hydrazon zu bilden. Reduktion des Hydrazons (Wu, P. L. et. al., SYNTHESIS, 1995, 435–438; und Referenzen hierin), um das Boc-geschützte Bishydrazin zu geben, welches mit t-Butylbromacetat reagiert, um den t-Butylester von N,N'-Diaminoethylendiamin-N',N'-diessigsäure zu erzeugen. Entschützung der Boc-Gruppe wird entweder unter Verwendung von wasserfreier TFA (Trifluoressigsäure) oder einem 50:50 Gemisch aus TFA und Dichlormethan erreicht, um N,N'-Diaminoethylendiamin-N,N'-diessigsäure zu geben, welches mit substituiertem Organozinnchlorid, Organogermyldichlorid, Carbonyldichlorid, Phosphordichlorid oder Thiophosphordichlorid reagiert, aber nicht beschränkt darauf, um den makrocyclischen Chelatliganden als seinen t-Butyltetraester zu erzeugen. Säurehydrolyse des Tetraesters gibt den makrocyclischen Chelatliganden in seiner Säureform. Der Vorteil der Hydrazin-enthaltenden Brücken ist, dass die Substituenten (Reste R⁹) zum Anheften von Biomolekülen verwendet werden können.
In einer anderen Ausführungsform kann die Synthese von makrocyclischen Chelatliganden, welche die Hydrazineinheiten enthalten, gemäß Schema VI ausgeführt werden, welches die Bildung eines cyclischen Hydrazons, Reduktion der Hydrazon Doppelbindungen (Wu, P. L. et. al., SYNTHSIS, 1995, 435–438; und Referenzen hierin), gefolgt von der Umsetzung mit t-Butylbromacetat und der Hydrolyse der t-Butylestergruppen, einbezieht. Makrocyclische Chelatliganden mit den zwei Brückenheteroatomen, welche über einen Linker verbunden sind (R⁵-R⁵, R^S-R⁶, R⁶-R⁶), sind von besonderem Interesse, da der Linker den Tetraazamacrocyclus dazu zwingen kann, hochvorganisiert für eine Metallchelatbildung zu sein. Der Linker kann auch eine bifunktionelle Gruppe enthalten, welche für das Anheften von Biomolekülen nützlich ist.
Schema VI. Alternativer Weg für die Synthese von mit Hydrazin- derivatisierten Makrocyclen.
Makrocyclische Chelatliganden mit einer Heteroatom-enthaltenden Brücke
Die Mannich-Reaktion ist die Kondensation einer Verbindung, welche aktive Wasserstoffatome (das Substrat) hat, mit Formaldehyd und einem Amin:
Die Strukturen der Produkte hängen von der Beschaffenheit des Substrats ab, da die Amineinheit die gleiche ist wie in Schema VII angegeben. Die Substrate schließen Phosphinsäure, Bis(hydroxymethyl)phosphin, Bis(hydroxymethyl)arsin, Amid, Sulfonamid oder einen Nenthaltenden Heterocyclus ein, sind aber nicht beschränkt darauf. Mannich-Reaktionen sind ausführlich zusammengefasst worden (Tramotini, M. und Angiolini, L. Tetrahedron, 1990, 1791–1823; Tramotini, M. SYNTHESIS, 1976, 703–775).
Schema VII. Synthese von makrocyclischen Chelatliganden mit einer Heteroatombrücke
Schema VII zeigt die Synthese von einigen Beispielen für tetraazamakrocyclische Chelatliganden mit einer Heteroatom-enthaltenden Brücke. Das Schlüsselzwischenprodukt enthält zwei sekundäre Amin-N-Atome. Die Synthese des Schlüsselzwischenprodukts kann gemäß Schema VIII erreicht werden. Wie von anderen sekundären Aminen wird von N,N,N,N-substituiertem Tetraamin erwartet, dass es Mannich-Reaktionen mit verschiedenen Substraten eingeht (Schema VIII).
Schema VIII. Synthese von 1,4,7,10-Tetraazadecan-1,4,7,10-tetraessigsäure (oder seine Esterform).
Makrocyclische Chelatliganden, welche ein Silizium Heteroatom enthalten, können auch gemäß Schema IX synthetisiert werden. Zuerst 1,1'-(1,2-Ethandiyl)-bis[4,5-dihydro-1H]-imidazolin, hergestellt durch Umsetzen von Triethylentetraamin mit Dimethylacetal in DMF (Athey, P. und Kimble, K. L. WO 95/14726). Es wird mit substituiertem Bis(chlormethyl)silan in Anwesenheit von Kaliumcarbonat umgesetzt, um das cyclisierte Zwischenprodukt zu geben, welches leicht unter basischen Bedingungen hydrolysiert werden kann, um das makrocyclische Tetraamin zu ergeben. Das makrocyclische Tetraamin reagiert mit 4 Äquivalenten t-Butylacetat in Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin. Hydrolyse des t-Butyltetraesters erzeugt den makrocyclischen Chelatliganden in seiner freien Säureform. Die Substituenten (Reste R⁵ und R⁶) auf dem Silizium Heteroatom können die funktionellen Einheiten zur Anheftung von Biomolekülen enthalten. Einer der vier Acetatarme kann auch für die Anlagerung von Biomolekülen verwendet werden. Daher sind diese makrocyclischen Chelatliganden als BFC's zur Radiomarkierung von Biomolekülen nützlich.
Schema IX. Synthese von 1,4,7,10-Tetraazamakrocyclischen Chelatliganden mit einer Siliziumheteroatombrücke.
Schema X. 1,4,7,10-Tetraazamakrocyclen.
In einer anderen Ausführungsform können die makrocyclischen Chelatliganden aus einem tricyclischen Zwischenprodukt (Schemata X and XI) synthetisiert werden, welches aus der Umsetzung eines Diamins mit Glycoxalderivaten hergestellt wird (Weisman, G. R., et al. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 335–338; Kolinski, R. A., et al. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 2217–2220; Argese, M., et al. US Patent Nr. 5,880,281 (1999)). Umsetzung der Mannichsubstrate, einschließlich Phosphinsäure, Bis(hydroxymethyl)phosphin, Bis(hydroxymethyl)arsin, Amid, Sulfonamid oder eines N-enthaltenden Heterocyclus, aber nicht beschränkt darauf, mit dem tricyclischen Zwischenprodukt resultiert in der Bildung einer Vielfalt von tetracyclischen Verbindungen. Oxidation und Hydrolyse der tetracyclischen Verbindungen erzeugt die entsprechenden Tetraazamakrocyclen, welche leicht mit einem Alkylhalogenid (insbesondere Alkylbromid) in Anwesenheit eines Überschusses an Base, wie zum Beispiel Triethylamin, reagieren, um die alkylierten Tetraazamakrocyclen zu geben. Die zwei Substituenten auf den Phosphin-oxo-Brücken können über einen Alkyl- oder Aryllinker (Schema IX) verbunden werden. Die Linker können eine oder mehrere bifunktionelle Gruppen, welche für die Anheftung von Biomolekülen nützlich sind, enthalten.
Schema XI. Alternativer Weg für die Synthese von makrocyclischen Chelatliganden mit einer Heteroatom-enthaltenden Brücke.
Makrocyclische Chelatliganden, welche eine Hydroxyamineinheit enthalten
Schema XII zeigt die Synthese von Beispielen von makrocyclischen Chelatliganden, welche die Hydroxyamineinheit enthalten. Zuerst reagiert das O-Benzyl-geschützte Hydroxyamin mit einem Dialdehyd, um die entsprechenden Schiffsche Base zu bilden. Die Schiffsche Base kann leicht reduziert werden, um ein O-benzyl-geschützte Bishydroxyamin zu geben, welches mit t-Butylbromacetat in Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Et₃N, reagiert, um den t-Butyltetraester von 1,10-Bis(benzoxy)-1,4,7,10-tetraazadecan-1,4,7,10-tetraessigsäure zu geben. Entschützung der O-Benzylgruppe wird durch katalytische Hydrierung erreicht, um 1,10-Dihydroxy-1,4,7,10-tetraazadecan-1,4,7,10-tetraessigsäure zu geben, welches mit dem substituierten Organoborat, Organozinnchlorid, Organogermyldichlorid oder Phosphordichlorid reagiert, um den makrocyclischen Chelatliganden als seinen t-Butylester zu erzeugen. Hydrolyse des t-Butyltetraesters erzeugt den makrocyclischen Chelatliganden in seiner Säureform. Die Substituenten (Reste R⁵, R⁶ und R⁸) auf dem Brückenheteroatom können die bifunktionellen Gruppen für die Anheftung von Biomolekülen enthalten. Einer der vier Acetatarme kann auch für die Anheftung von Biomolekülen verwendet werden. Daher sind diese makrocyclischen Chelate als BFC's zur Radiomarkierung von Biomolekülen nützlich.
Schema XII. Synthese von mit Hydroxyamin derivatisierten makrocyclischen Chelatliganden.
Schema XIII. Synthese von mit Hydrazin derivatisierten makrocyclischen Chelatliganden.
Makrocyclische Chelatliganden, welche eine Hydrazineinheit enthalten
Schema XIII zeigt die Synthese von Beispielen von makrocyclischen Chelatliganden, welche Hydrazineinheiten enthalten. Zuerst reagiert das Boc-geschützte Hydrazin mit einem Dialdehyd, um das entsprechende Hydrazon zu bilden. Reduktion des Hydrazons (Singh et. al., Inorg. Chem. 1994, 33, 736–41; Singh et. al., Nucl. Med. Biol. 1995, 22, 849–857) gibt das Boc-geschützte Bishydrazin, welches mit Ethylbromacetat in Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Et₃N reagiert, um den Tetraethylester von 1,10-Bis(Boc-amino)-1,4,7,10-tetraazadecan-1,4,7,10-tetraessigsäure zu erzeugen. Entschützung der Boc-Gruppe wird unter Verwendung eines Gemisches aus TFA und Dichlormethan erreicht, um den Tetraethylester von 1,10-Diamino-1,4,7,10-tetraazadecan-1,4,7,10-tetraessigsäure zu ergeben, welcher mit einem substituierten Carbonyl dichlorid, Organozinndichlorid, Organogermyldichlorid, Phosphordichlorid oder Phosphordichlorid umgesetzt werden kann, um den makrocyclische Chelatliganden als seinen Tetraethylester zu ergeben. Hydrolyse des Tetraesters erzeugt den makrocyclischen Chelatliganden in seiner Säureform. Die Substituenten (Reste R⁵, R⁶ und R⁸) auf dem Brückenheteroatom können die bifunktionellen Gruppen zur Anheftung von Biomolekülen enthalten. Einer der vier Acetatarme kann auch für die Anheftung von Biomolekülen verwendet werden. Daher sind diese makrocyclischen Chelatliganden als BFC's zur Radiomarkierung von Biomolekülen nützlich.
Schema XIV. Ein alternativer Weg für die Synthese von mit Hydrazin derivatisierten makrocyclischen Chelatliganden.
Im einer anderen Ausführungsform kann die Synthese von makrocyclischen Chelatliganden, welche eine Hydrazineinheit enthalten, auch gemäß Schema XIV ausgeführt werden, welches die Bildung eines cyclischen Hydrazons, gefolgt von der Reduktion von Hydrazon (Singh et. al., Inorg. Chem. 1994, 33, 736–741; Singh et. al., Nucl. Med. Biol. 1995, 22, 849–857), Umsetzung mit einem Alkylhalogenid, insbesondere -bromid, in Anwesenheit einer Base und Hydrolyse der t-Butylestergruppen einbezieht.
Die bio-gerichtete erfindungsgemäßen Pharmazeutika haben die Formeln (W)_d-L_n-(C_h-X), und (W)_d-L_n-(C_h-X)_d', wobei W ein Peptid, Polypeptid, Peptidmimetikum oder ein Nicht-Peptid, welches an einen Rezeptor oder ein Enzym, welches in angiogenetischen Tumorgefäßsystem exprimiert oder hochreguliert ist, bindet, bedeutet, d gleich 1 bis 10 ist, L_n eine fakultative verbindende Gruppe bedeutet, C_h einen neuen erfindungsgemäßen Metallchelator bedeutet, d' gleich 1 bis 100 ist, X ein Radioisotop bedeutet und Xⁱ ein paramagnetisches Metallion bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Pharmazeutika können durch verschiedene Ansätze synthetisiert werden. Ein Ansatz bezieht die Synthese von der zielgebenden Peptid-, Polypeptid-, peptidmimetischen oder nicht-peptidischen Einheit W und direkte Anlagerung von einer oder mehreren Einheiten W an einen oder mehrere Metallchelatoren C_h ein. Ein anderer Ansatz umfaßt die Anheftung von einer oder mehreren Einheiten W an die verbindende Gruppe L_n, welche dann an einen oder mehrere Metallchelatoren C_h angelagert wird. Ein anderer Ansatz, welcher bei der Synthese von Pharmazeutika nützlich ist, wobei d gleich 1 ist, umfasst die Synthese der Einheit W-L_n zusammen durch Inkorporation eines gruppentragenden L_n in die Synthese des Peptids, Polypeptids, Peptidmimetikums oder nicht-Peptids. Die so erhaltene Einheit W-L_n, wird dann an einen oder mehrere Metallchelatoren C_h angelagert. Ein anderer Ansatz umfasst die Synthese eines Peptids, Polypeptids, Peptidomimetikums oder nicht-Peptids W, welches ein Fragment der verbindenden Gruppe L_n trägt, wobei einer oder mehr davon dann an den Rest der verbindenden Gruppe und dann an einen oder mehr Metallchelatoren angelagert wird.
Die Peptide, Polypeptide, Peptidmimetika und nicht-Peptide W, welche gegebenenfalls eine verbindende Gruppe L_n oder ein Fragment einer verbindenden Gruppe tragen, können unter Verwendung von Fachleuten bekannten synthetischen Standardverfahren synthetisiert werden. Bevorzugte Verfahren schließen jene nachstehend beschriebenen Verfahren ein, sind aber nicht beschränkt darauf.
Im Allgemeinen werden Peptide, Polypeptide und Peptidmimetika durch Entschützen des alpha-Amins des C-terminalen Restes und Kuppeln der nächsten geeigneten geschützten Aminosäure durch eine Peptidverbindung unter Verwendung der beschriebenen Verfahren verlängert. Dieses Entschützungs- und Kupplungsverfahren wird wiederholt, bis die gewünschte Sequenz erhalten wird. Dieses Kuppeln kann mit den konstituierenden Aminosäuren in einer stufenweisen Art oder durch Kondensation von Fragmenten (zwei bis einige Aminosäuren), oder Kombination von beiden Verfahren oder durch Festphasenpeptidsynthese gemäß dem ursprünglich von Merrifield, J. Am. Chem. Soc., 85, 2149–2154 (1963) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
Die Peptide, Polypeptide und Peptidmimetika können auch unter Verwendung einer automatisierten Syntheseapparatur synthetisiert werden. Zusätzlich zum Vorangegangenen werden Verfahren zur Synthese von Peptiden, Polypeptiden und Peptidmimetika in Stewart und Young, „Solid Phase Peptide Synthesis", 2. Auflage, Pierce Chemical Co., Rockford, IL (1984); Gross, Meienhofer, Udenfriend, Hrsg., „The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Band 1, 2, 3, 5 und 9, Academic Press, New York, (1980–1987); Bodansky, „Peptide Chemistry: A Practical Textbook", Springer-Verlag, New York (1988); und Bodansky et. al. „The Practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, New York (1984) beschrieben.
Das Kuppeln zwischen zwei Aminosäurederivaten, einer Aminosäure und einem Peptid, Polypeptid oder Peptidmimetikum, zwei Peptid-, Polypeptid- oder Peptidmimetikafragmenten oder die Cyclisierung eines Peptids, Polypeptids oder Peptidmimetikums kann unter Verwendung von Standardkupplungsverfahren, wie zum Beispiel dem Azidverfahren, dem gemischten Carbonsäureanhydridverfahren (Isobutylchlorformiat), dem Carbodiimidverfahren (Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid oder wasserlösliches Carbodiimid), dem aktiven Esterverfahren (p-Nitrophenylester, N-Hydroxybernsteinsäureimidoester), dem Verfahren mit dem Woodward-Reagenz K, dem Carbonyldiimidazolverfahren, durch Phosphorreagenzien, wie zum Beispiel BOP-Cl oder dem Oxidations-Reduktionsverfahren durchgeführt werden. Einige diese Verfahren (im speziellen das Carbodiimid) können durch die Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol verbessert werden. Diese Kupplurgsreaktionen können entweder in Lösung (flüssige Phase) oder in fester Phase durchgeführt werden.
Die funktionellen Gruppen der konstituierenden Aminosäuren oder Aminosäuremimetika müssen während den Kupplungsreaktionen geschützt werden, um die Bildung einer unerwünschten Bindung zu vermeiden. Die Schutzgruppen, welche verwendet werden können, werden in Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York (1981) und „The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Band 3, Academic Press, New York (1981) aufgelistet.
Die alpha-Carboxylgruppe des C-terminalen Restes wird gewöhnlicherweise durch einen Ester geschützt, welcher gespalten werden kann, um die Carbonsäure zu geben. Diese Schutzgruppen schließen: 1) Alkylester, wie zum Beispiel Methyl und t-Butyl, 2) Arylester, wie zum Beispiel Benzyl und substituierte Benzyl oder 3) Ester, welche durch Behandlung mit einer milden Base oder mit milden reduktiven Mitteln, wie zum Beispiel Trichlorethyl- und Phenacylestern gespalten werden können, ein. Im Fall der festen Phase wird die C-terminale Aminosäure an einen unlöslichen Träger (gewöhnlich Polystyrol) angeheftet. Diese unlöslichen Träger enthalten eine Gruppe, welche mit der Carboxylgruppe reagieren wird, um eine Bindung zu bilden, welche bei den Verlängerungsbedingungen stabil ist, aber später leicht gespalten wird. Beispiele dafür sind: Oximharz (DeGrado und Kaiser (1980) J. Org. Chem. 45, 1295–1300) Chlor- oder Brommethylharz, Hydroxymethylharz und Aminomethylhacz. Viele dieser Harze, wobei die gewünschte C-terminalen Aminosäure schon inkorporiert ist, sind im Handel erhältlich.
Die alpha-Aminogruppen jeder Aminosäure muss geschützt werden. Jede der im Fachgebiet bekannten Schutzgruppen kann verwendet werden. Beispiele für diese sind: 1) Acyltypen, wie zum Beispiel Formyl, Trifluoracetyl, Phthalyl und p-Toluolsulfonyl; 2) aromatische Carbamattypen, wie zum Beispiel Benzyloxycarbonyl (Cbz) und substituierte Benzyloxycarbonyle, 1-(p-Biphenyl)-1-methylethoxycarbonyl und 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc); 3) aliphatische Carbamattypen, wie zum Beispiel tert-Butyloxycarbonyl (Boc), Ethoxycarbonyl, Diisopropylmethoxycarbonyl und Allyloxycarbonyl; 4) cyclische Alkylcarbamattypen, wie zum Beispiel Cyclopentyloxycarbonyl und Adamantyloxycarbonyl; 5) Alkyitypen, wie zum Beispiel Triphenylmethyl und Benzyl; 6) Trialkylsilan, wie zum Beispiel Trimethylsilan; und 7) Thiol enthaltende Typen, wie zum Beispiel Phenylthiocarbonyl und Dithiasuccinoyl. Die bevorzugte alpha-Aminoschutzgruppe ist entweder Boc oder Fmoc. Viele Aminosäurederivate oder Aminosäure nachahmende Derivate, welche für die Proteinsynthese geeignet geschützt sind, sind im Handel erhältlich.
Die alpha-Aminoschutzgruppe wird vor dem Kuppeln der nächsten Aminosäure gespalten. Falls die Gruppe Boc verwendet wird, sind die Verfahren der Wahl Trifluoressigsäure, rein oder in Dichlormethan oder HCl in Dioxan. Das so erhaltene Ammoniumsalz wird dann entweder vor dem Kuppeln oder in situ mit basischen Lösungen, wie zum Beispiel wässrigen Puffern oder tertiären Aminen in Dichlormethan oder Dimethylformamid, neutralisiert. Falls die Gruppe Fmoc verwendet wird, sind die Reagenzien der Wahl Piperidin oder substituierte Piperidine in Dimethylformamid, aber jedes sekundäre Amin oder wässrige basische Lösungen können verwendet werden. Die Entschützung wird bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur durchgeführt.
Jede der Aminosäuren oder der Aminosäuremimetika, welche Seitenkettenfunktionalitäten tragen, müssen während der Herstellung des Peptids unter Verwendung einer der vorstehend identifizierten Gruppen geschützt werden. Für Fachleute ist es selbstverständlich, dass die Auswahl und die Verwendung geeigneter Schutzgruppen für diese Seitenkettenfunktionalitäten von den Aminosäuren oder den Aminosäuremimetika und der Anwesenheit von anderen Schutzgruppen im Peptid, Polypeptid oder Peptidomimetikum abhängen. Die Auswahl einer derartigen Schutzgruppe ist wichtig, weil sie nicht während der Entschützung und Kupplung der alpha-Aminogruppe entfernt werden darf.
Zum Beispiel sind, falls Boc zum Schutz des Alpha-Amins gewählt wird, die folgenden Schutzgruppen akzeptabel:
p-Toluolsulfonyl (Tosyl) Einheiten und Nitro für Arginin; Benzyloxycarbonyl, substituierte Benzyloxycarbonyle, Tosyl oder Trifluoracetyl für Lysin; Benzyl- oder Alkylester, wie zum Beispiel Cyclopentyl für Glutamin- und Asparaginsäuren; Benzylether für Serin und Threonin; Benzylether, substituierte Benzylether oder 2-Brombenzyloxycarbonyl für Tyrosin; p-Methylbenzyl, p-Methoxybenzyl, Acetamidomethyl, Benzyl oder t-Butylsulfonyl für Cystein; und das Indol von Tryptophan kann entweder ungeschützt bleiben oder mit einer Formylgruppe geschützt werden.
Falls Fmoc zum Schutz des alpha-Amins gewählt wird, sind gewöhnlich auf tert-Butyl basierende Schutzgruppen akzeptabel. Beispielsweise kann Boc für Lysin, tert-Butylether für Serin, Threonin und Tyrosin und tert-Butylester für Glutamin- und Asparaginsäuren verwendet werden.
Wenn einmal die Verlängerung des Peptids, Polypeptids oder Peptidmimetikums oder die Verlängerung und Cyclisierung eines cyclischen Peptids oder Peptidmimetikums vollständig ist, werden alle Schutzgruppen entfernt. Für die Flüssigphasensynthese werden die Schutzgruppen auf irgendeine Art, welche durch die Wahl der Schutzgruppen diktiert wird, entfernt.
Falls eine Festphasensynthese verwendet wird, um ein cyclischen Peptid oder Peptidmimetikum zu synthetisieren, sollte das Peptid oder das Peptidmimetikum vom Harz entfernt werden, ohne gleichzeitig die Schutzgruppe der funktionellen Gruppen, welche mit dem Cyclisierungs verfahren interferieren könnten, zu entfernen. Daher müssen, falls das Peptid oder Peptidmimetikum in Lösung cyclisiert werden muss, die Spaltungsbedingungen derartig gewählt werden, dass ein freies a-Carboxylat und eine freie a-Aminogruppe erzeugt werden, ohne gleichzeitig andere Schutzgruppen zu entfernen. In einer anderen Ausführungsform kann das Peptid oder Peptidomimetikum vom Harz durch Hydrazinolyse entfernt und dann durch das Azidverfahren gekuppelt werden. Ein anderes sehr zweckmäßiges Verfahren umfasst die Synthese von Peptiden oder Peptidmimetika auf einem Oximharz, gefolgt von intramolekularer nucleophiler Verdrängung von dem Harz, welches ein cyclischen Peptid oder Peptidmimetikum erzeugt. (Osapay, Profit und Taylor (1990) Tetrahedron Letters 43, 6121–6124). Falls das Oximharz verwendet wird, wird im Allgemeinen das Boc Schutzschema gewählt. Dann umfasst im Allgemeinen das bevorzugte Verfahren zum Entfernen der Seitenkettenschutzgruppen die Behandlung mit wasserfreien HF-enthaltenden Zusatzstoffen, wie zum Beispiel Dimethylsulfid, Anisol, Thioanisol oder p-Cresol, bei 0 °C. Die Spaltung des Peptids oder Peptidomimetikums kann auch durch andere Säure-Reagenzien, wie zum Beispiel Trifluormethansulfonsäure/Trifluoressigsäuregemischen ausgeführt werden.
Ungewöhnliche Aminosäuren, welche in dieser Erfindung verwendet werden, können durch Standardverfahren, welche Fachleuten vertraut sind, synthetisiert werden („The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Band 5, Seiten 342–449, Academic Press, New York (1981)). N-Alkylaminosäuren können unter Verwendung der zuvor beschriebenen Verfahren (Cheung et. al., (1977) Can. J. Chem. 55, 906; Freidinger et. al., (1982) J. Org. Chem. 48, 77 (1982)) hergestellt werden.
Zusätzliche synthetische Verfahren, welche von einem Fachmann verwendet werden können, um die Peptid-, Polypeptid- und Peptidmimetika zielgebenden Einheiten zu synthetisieren, werden in US Patent 5,879,657 beschrieben.
Die Anheftung der verbindenden Gruppen L_n an die Peptide, Polypeptide, Peptidmimetika und nicht-Peptide W; Chelatoren Ch an die Peptide, Polypeptide, Peptidmimetika und nicht-Peptide W, oder an die verbindenden Gruppen L_n; und Peptide, Polypeptide, Peptidmimetika und nicht-Peptide, welche ein Fragment der verbindenden Gruppe tragen an den Rest der verbindenden Gruppe in Kombination mit der Bildung der Einheit (W)_d-L_n und dann an die Einheit C_h, kann durchwegs mit Standardtechniken durchgeführt werden. Dies schließen Amidierung, Veresterung, Alkylierung und die Bildung von Harnstoffen und Thioharnstoffen ein, sind aber nicht beschränkt darauf. Verfahren für das Durchführen dieser Anlagerungen können in Brinkley, M., Biockonjugat Chemistry 1992, 3(1) gefunden werden.
Die verbindende Gruppe L_n kann mehreren Zwecken dienen. Erstens stellt sie eine Spacing-Gruppe zwischen dem Metallchelator und einem oder mehreren der Peptide, Polypeptide, Peptidmimetika und nicht-Peptide W bereit, sodass die Möglichkeit, dass die Einheiten C_h-X, C_h-X¹ mit den Interaktionen der Erkennungssequenzen von W mit den Zielrezeptoren interferieren wird, minimiert wird. Die Notwendigkeit des Einbaus einer verbindenden Gruppe in ein Reagenz ist abhängig von der Identität von W, C_h-X und C_h-X¹. Falls C_h-X und C_h-X¹ nicht an W ohne wesentliche Verminderung seiner Affinität für die Rezeptoren angeheftet werden können, dann wird eine verbindende Gruppe verwendet. Eine verbindende Gruppe stellt auch ein Mittel zum unabhängigen Anheften multipler Peptide, Polypeptide, Peptidmimetika und nicht-Peptide W an eine Gruppe, welche an C_h-X oder C_h-X¹ angelagert ist, bereit.
Die verbindende Gruppe stellt auch ein Mittel zum Einbau eines pharmakokinetischen Modifikators in die erfindungsgemäßen Pharmazeutika bereit. Der pharmakokinetische Modifikator dient dazu, die Bioverteilung des injizierten Pharmazeutikums, anders als durch die Interaktion der zielgebenden Einheiten W mit den Zielrezeptoren, zu lenken. Eine breite Vielfalt an funktionellen Gruppen kann als pharmakokinetischer Modifikator dienen, einschließlich Kohlenhydrate, Polyalkylenglycole, Peptide oder andere Polyaminosäuren und Cyclodextrine, aber nicht beschränkt darauf. Die Modifikatoren können auch verwendet werden, um die Hydrophilizität zu erhöhen oder zu vermindern und um die Geschwindigkeit der Blut-Clearance zu erhöhen oder zu vermindern. Die Modifikatoren können auch verwendet werden, um den Eliminierungsweg des Pharmazeutikums zu lenken. Bevorzugte pharmakokinetischer Modifikatoren sind jene, welche in moderater bis schneller Blut-Clearance und erhöhter renaler Ausscheidung resultieren.
Für die Diagnose von thromboembolischen Erkrankungen oder Atheriosklerose wird W ausgewählt aus der Gruppe umfassend die cyclischen IIb/IIIa Rezeptorantagonistenverbindungen, welche in US Patent 5,879,657 beschrieben werden; die RGD enthaltenden Peptide, welche in US Patent Nr. 4,578,079, 5,792,525, den Patentanmeldungen PCT US88/04403, PCT US89/01742, PCT US 90/03788, PCT US91/02356 und von Ojima et. al., 204. Meeting of the Amer. Chem. Soc., 1992, Abstract 44, beschrieben werden; die Peptide, welche fibrinogene Rezeptorantagonisten sind, welche in den Europäischen Patentanmeldungen 90/202015.5, 90/202030.4, 90/202032.2, 90/202032.0, 90/311148.2, 90/311151.6, 90/311537.6 beschrieben werden, die spezifischen Bindungspeptide und die als IIb/IIIa Rezeptorantagonistenver bindungen beschriebenen Polypeptide, Liganden für die Polymerisationsstelle von Fibrin, Lamininderivaten, Liganden für Fibrinogen- oder Thrombinliganden in PCT WO 93/23085 (ausschließlich der Technetiumbindungsgruppen); die Oligapeptide, welche dem in PCT WO 90/00178 beschriebenen IIIa Protein entsprechen; die in PCT WO 90/03391 beschriebenen auf Hirudin-basierenden Peptiden; die in PCT WO 90/15818 beschriebenen IIb/IIIa Rezeptorantagonistenverbindungen; die in PCT WO 92/13572 beschriebenen Thrombus-, Plättchenbindenden oder atherosklerotischen Plaque-bindende Peptide (ausschließlich der Technetiumbindungsgruppe); oder GB 9313965.7; die in US Patent Nr. 4,427,646 und 5,270,030 beschriebenen Fibrin-bindenden Peptide; die in US Patent Nr. 5,279,812 beschriebenen auf Hirudin-basierenden Peptide; oder die in US Patent Nr. 5,217,705 beschriebenen Fibrinbindenden Peptide; die Guaninderivate, welche an den in US Patent Nr. 5,086,069 beschriebenen IIb/IIIa Rezeptor bindet; oder die in der Europäischen Patentanmeldung 0478328A1 und von Hartman et. al., J. Med. Chem., 1992, 35 4640 beschriebenen Tyrosinderivate; oder oxidiertes Lipoprotein mit niederer Dichte (LDL).
Für die Diagnose einer Infektion, Entzündung oder Transplantatabstoßung wird W ausgewählt aus der Gruppe, welche die Leukozyten-bindenden Peptide, welche in PCT WO 93/17719 (ausschließlich der Technetiumbindungsgruppe), PCT WO 92/13572 (ausschließlich der Technetiumbindungsgruppe) oder US Patent Ser. Nr. 08/140000 beschrieben sind; die chemotaktischen Peptide, welche in der Eur. Pat. Anm. 90108734.6 oder A. Fishman et. al., Semin. Nuc. Med., 1994, 24, 154 beschrieben sind; die Leukostimulationsmittel, welche in US Patent Nr. 5,277,892 beschrieben sind, oder die LTB4 Antagonisten, welche in der PCT Patent Anmeldung WO 98/15295 beschrieben sind, umfasst.
Für die Diagnose von Krebs wird W ausgewählt aus den Somatostatin Analoga, welche in der UK Anmeldung 8927255.3 oder PCT WO 94/00489 beschrieben sind, den Selektin-bindenden Peptiden, welche in PCT WO 94/02569 beschrieben sind, den biologischen Funktionsdomänen, welche in PCT WO 93/12819 beschrieben sind, dem Plättchenfaktor 4 oder den Wachstumsfaktoren (PDGF, VEGF, EGF, FGF, TNF, MCSF oder den Interleukinen Il 1–8).
W kann auch eine Verbindung sein, welche einen Rezeptor bindet, welcher im angiogenetischen Tumorgefäßsystem exprimiert oder hochreguliert ist. Für das Abzielen auf die VEGF Rezeptoren Flk-1/KDR, Flt-1 und Neuropilin-1 beinhalten die zielgebenden Einheiten, Peptide, Polypeptide oder Peptidmimetika, welche mit hoher Affinität an die Rezeptoren binden. Zum Beispiel sind Peptide, welche einen 23 Aminosäuren langen Teil der C-terminalen Domäne von VEGF beinhalten, synthetisiert worden, welche auf kompetitive Weise das Binden von VEGF an VEGFR inhibieren (Soker, et. al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 31581–8). Lineare Peptide mit 11 bis 23 Aminosäureresten, welche an den basischen FGF Rezeptor (bFGFR) binden, werden von Cosic et. al., Mol. and Cell. Biochem., 1994, 130, 1–9 beschrieben. Ein bevorzugter linearer Peptidantagonist von bFGFR ist das Peptid mit 16 Aminosäuren Met-Trp-Tyr-Arg-Pro-Asp-Leu-Asp-Glu-Arg-Lys-Gln-Gln-Lys-Arg-Glu. Gho et. al. (Cancer Research, 1997, 57, 3733 – 40) beschreibt die Identifikation kleiner Peptide, welche mit hoher Affinität an den angiogenetischen Rezeptor auf der Oberfläche von Endothelzellen binden. Ein bevorzugtes Peptid ist Ala-Gln-Leu-Ala-Gly-Glu-Cys-Arg-Glu-Asn-Val-Cys-Met-Gly-Ile-Glu-Gly-Arg, bei dem die zwei Cys-Reste eine intramolekulare Disulfidbindung bilden. Yayon et. al. (Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1993, 90, 10643 – 7) beschreibt andere lineare Peptidantagonisten von FGFR, welche aus einer zufälligen Phagen-Display Peptidbank identifiziert wurden. Zwei lineare Octapeptide Ala-Pro-Ser-Gly-His-Tyr-Lys-Gly und Lys-Arg-Thr-Gly-Gln-Tyr-Lys-Leu werden zur Bindungsinhibierung von bFGF an seinen Rezeptor bevorzugt.
Integrine zielgebende Einheiten, welche im Tumorgefäßsystem exprimiert werden, schließen Peptide, Polypeptide, Peptidomimetika, welche an avB3, avB5, a5B1, a4B1, a1B1 und a2B2 binden, ein. Pierschbacher und Rouslahti (J. Biol. Chem., 1987, 262, 17294–8) beschreiben Peptide, welche selektiv an a5B1 und avB3 binden. US Patent Nr. 5,536,814 beschreibt Peptide, welche mit hoher Affinität an das Integrin a5B 1 binden. Burgess und Lim (J. Med. Chem., 1996, 39, 4520–6) offenbaren die Synthese dreier Peptide, welche mit hoher Affinität an avB3 binden: Cyclo[Arg-Gly-Asp-Arg-Gly-Asp], Cyclo[Arg-Gly-Asp-λrg-Gly-D-Asp] und das lineare Peptid Arg-Gly-Asp-Arg-Gly-Asp. US Patent Nr. 5,770,565 und 5,766,591 offenbaren Peptide, welche mit hoher Affinität an avB3 binden. US Patent Nr. 5,767,071 und 5,780,426 offenbaren cyclische Peptide mit einer exocyclischen Aminosäure, welche eine hohe Affinität für avB3 haben. Srivatsa et. al., (Cardiovascular Res., 1997, 36, 408–28) beschreibt den cyclischen Peptidantagonisten für avB3, Cyclo[Ala-Arg-Gly-Ap-Mamb]. Tran et. al., (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 997, – 1002) offenbart das cyclische Peptid Cyclo[Arg-Gly-Asp-Val-Gly-Ser-BTD-Ser-Gly-Val-Ala], welches mit hoher Affinität an avB3 bindet. Arap et. al. (Science, 1998, 279, 377–80] beschreibt cyclische Peptide, Cys-Asp-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys und Cyclo[Cys-Asn-Gly-Asp-Cys], welche an avB3 und avB5 binden. Corbett et. al., (Biorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1371–6) beschreibt eine Reihe von avB3 selektiven Peptidmimetika. Und Haubner et. al., (Angew. Chem. Int. Ed. Enl., 1997, 36, 1374–89) offenbart peptidische und peptidmimetische avB3 Antagonisten, welche aus Peptidbanken erhalten wurden.
Alternative zielgebende Einheiten auf das Tumorgefäßsystem schließen Verbindungen ein, welche mit Rezeptortyrosinkinasen interagieren. Rezeptortyrosinkinasen (TKs) sind Membranproteine, welche eine Schlüsselrolle bei der Transduktion von mitogenen Signalen über die Zelle zum Nukleus (Rewcastle, G. W. et. al., J. Med. Chem. 1995, 38, 3482–3487; Thompson, A. M. et. al., J. Med. Chem. 1997, 40, 3915–3925) spielen. Von den vielen Tks, welche identifiziert und charakterisiert worden sind, sind jene von der Familie der epidermalen Wachstumsfaktorrezeptoren (EGFR) besonders wichtig und sind mit einer Vielfalt von ektopischen zellproliferativen Prozessen in Zusammenhang gebracht worden. Die Überexpression des menschlichen EGF Rezeptors ist bei verschiedenen menschlichen Tumoren außerordentlich verstärkt (Fry, D. W., Exp. Opin. Invest. Drugs 1994, 3, 577–595; Jardines, L. et. al., Pathobiology 1993, 61, 268–282), begleitet von einer Überphosphorylierung ihrer Proteinziele. Diese erhöhte Phosphorylierung von Substrat-Tyrosinresten durch onkogene TK Proteine ist ein wesentlicher Schritt bei der neoplastischen Transformation. Folglich hat es ein großes Interesse beim Entwickeln von Inhibitoren der TK's (TKI's) als Antikrebsarzneistoffe (Burke, T. R. Jr., Drugs Future 1992 17, 119–131; Chang, C. J. und Geahlen, R., J. Nat. Prod. 1992, 55, 1529– 1560) gegeben. Die Überexpression von EGF-Rezeptoren in Tumorzellen stellt auch die Grundlage für die Entwicklung diagnostischer und therapeutischer Radiopharmazeutika durch das Anheften eines Chelators und eines Radionukleids auf den TK Rezeptorliganden (Tyrosinkinaseinhibitor) bereit.
W kann auch Proteine, Antikörper, Antikörperfragmente, Peptide, Polypeptide oder Peptidmimetika, welche an Rezeptoren oder Bindungsstellen auf anderen Geweben, Organen, Enzymen oder Flüssigkeiten binden, bedeuten. Beispiele schließen die β-Amyloidproteine, von denen gezeigt worden ist, dass sich bei Patienten mit Alzheimer Erkrankung akkumulieren, von atrialem natriuretischem Faktor abgeleitete Peptide, welche an myocardiale und renale Rezeptoren binden, Antimyosin-Antikörper, welche an Areale von infarzierten Geweben binden oder Nitroimidazolderivate, welche in hypoxischen Arealen in vivo lokalisiert sind, ein.
BEISPIELE
N,N-Dibenzylethylendiamin, Ethylendiamin-N,N'-diessigsäure, Paraformaldehyd, Phosphinsäure und pyridoxales Hydrochlorid wurden von Aldrich erworben. N,N'-Bis(pyridoxyl)- ethylendiamin wurde durch Reduktion von N,N'-Bis(pyridoxyliden)ethylendiamin mit Kaliumborhydrid gemäß der Literatur (Inorg. Chem. 1994, 23, 1188–1192) hergestellt.
Geräte. ¹H NMR Spektren wurden auf einem 270 MHz Bruker Spektrometer aufgenommen. Die ¹H NMR Daten wurden als δ (ppm) relativ zu TMS angegeben. Elektronenspray MS-Analysen wurden unter Verwendung eines VG Quattro Massenspektrometers durchgeführt. LC-MS Spektren wurden unter Verwendung eines HP1100 LC/MSD Systems mit einer AFI-Elektronensprayschnittstelle gesammelt. Die Hochleistungflüssig HPLC Verfahren verwendeten ein das Hewlett Packard Modell 1090 Gerät mit einem radiometrischen Detektor, welcher eine Natriumiodidsonde verwendet.
Beispiel I. Synthese von TETA(PO)₂
Ethylendiamin-N-N'-diessigsäure (3,4 g, 19,3 mmol) wurde in 6 N HCl (50 ml) suspendiert, und das so erhaltene Gemisch wurde unter heftigem Rühren auf 105 – 110 °C erhitzt. Paraformaldehyd (2,8 g, 93 mmol) wurde dann zugegeben, um eine klare Lösung zu geben. Phosphinsäure (2 ml einer 50 % wässrigen Lösung, 19,3 mmol) wurde in vier gleichen Portionen über 15 – 20 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3–4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, wobei sich während dieser Zeit ein weißer Niederschlag bildete. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kühlen. Der weiße Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit 6 N HCl (5 ml) und Aceton (5 ml) gewaschen und über Nacht unter Vakuum getrocknet. Die Ausbeute war 0,43 g. ¹H NMR (in D₂O + KOD, chemische Verschiebung δ in ppm relativ zu TMS): 3,53 (s, 8H, NCH₂COOH); 3,44 (s, 8H, NCH₂CH₂N); 3,27 (d, 8H, NCH₂P, J_H-P = 12,9 Hz). ³¹P NMR (chemische Verschiebung δ in ppm relativ zu Phosphorsäure): 24,8 ppm. Elektronenspray MS: m/z = 531,3 für [M-H]^–1 (M = C₁₆H₃₀N₄O₁₂P₂), 265,1 für [M-2H]^–2, 132,0 für [M-4H]^–4.
Beispiel II. Synthese von TETB(PO)₂
N,N-Dibenzylethylendiamin (4,86 g, 19,3 mmol) wurde langsam zu einer 6 N HCl Lösung (50 ml) gegeben, um eine weiße Aufschlämmung zu geben. Das so erhaltene Gemisch wurde unter heftigem Rühren auf 105–120 °C erhitzt. Paraformaldehyd (2,8 g, 93 mmol) wurde dann zugegeben, um eine klare Lösung zu geben. Phosphinsäure (2 ml einer 50 % wässrigen Lösung, 19,3 mmol) wurde in vier gleichen Portionen über 15–20 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 60 min lang unter Rückfluss erhitzt, dann ließ man es auf Raumtemperatur kühlen, und dann wurde es filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, um einen weißen Feststoff zu geben, welcher dann aus Aceton/Methanol umkristallisiert wurde. Der weiße Feststoff wurde über Nacht unter Vakuum getrocknet, um 4,5 g des Produkts (70 % basierend auf N,N-Dibenzylethylendiamin) zu geben. Elektronenspray LC/MS (negativer Modus): m/z = 659,2 für [M-1]^–(C₃₆H₄₅N₄O₄P₂) und 329,2 für [M-2]^2–. ¹H NMR (in D₂O, chemische Verschiebung δ in ppm): 3,36 (d, 8H, PCH₂); 3,70 (s, 8H, CH₂CH₂); 4,40 (s, 8H, PhCH₂) und 7,00–7,38 (m, 20H, C₆H₅).
Beispiel III. Synthese von TETPD(PO)₂
N,N'-Bis(pyridoxyliden)ethylendiamin (3,65 g, 10 mmol) wurde zu einer 6 N HCl Lösung (50 ml) gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde unter heftigem Rühren auf 105 – 110 °C erhitzt. Paraformaldehyd (2,8 g, 93 mmol) wurde dann zugegeben, um eine klare Lösung zu geben. Phosphinsäure (2 ml einer 50 % wässrigen Lösung, 19,3 mmol) wurde in vier gleichen Portionen über 15 – 20 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die so erhaltene Lösung wurde konzentriert, um einen gummiartigen Rückstand zu geben, welcher wieder in 30 – 40 ml heißem Methanol gelöst wurde. Die Lösung wurde dann langsam zu 150 ml Aceton gegeben, um einen weißen Feststoff zu geben. Der weiße Feststoff wurde aus Aceton/Methanol umkristallisiert. Das Produkt wurde über Nacht unter Vakuum getrocknet. Die Ausbeute war ~ 4,2 g (~ 79 %). Elektronenspray LC/MS (negativer Modus): m/z = 903,1 für [M-1]^–(C₄₀H₅₇N₈O₁₂P₂) und 451,3 für [M-2]^2–. ¹H NMR (in D₂O, chemische Verschiebung δ in ppm): 2,45 (s, 12H, CH₃), 2,96 (d, 8H, PCH₂); 3,30 (s, 8H, CH₂CH₂), 4,30 (s, 8H, Py-CH₂) und 7,80 (2, 4H, Py).
Beispiel IV. Synthese von [GdTETA(PO)₂]
Zu einem Gemisch aus TETA(PO)₂ (53 mg, 0,1 mmol) und Gadoliniumnitratpentahydrat (43 mg, 0,1, mmol) in Methanol (5 ml) und Wasser (1 ml) wurde 1 N Natriumhydroxid tropfenweise gegeben, bis der pH auf ~ 7,0 eingestellt war. Das so erhaltene Gemisch wurde unter Rückfluss 10–15 min lang erhitzt, und man ließ es dann bei Raumtemperatur stehen, um die Lösungsmittel langsam verdunsten zu lassen, während sich ein weißer Feststoff bildete. Der Feststoff wurde gesammelt, mit einer kleinen Menge Methanol und Aceton gewaschen und dann über Nacht unter Vakuum getrocknet. Die Ausbeute war 45 mg. Elektronenspray MS (negativer Modus) m/z = 708,1 für [M+Na-H]^–, 686,1 für [M-1]^– (C₁₆H₂₆N₄O₁₂P₂Gd) und 342,5 für [M-H]^–2.
Beispiel V. Synthese von [LuTETA(PO)₂]
0,1 mmol) und Lutetiumchloridhexahydrat (40 mg, 0,1 mmol) in Methanol (5 ml) und Wasser (1 ml) wurde 1 N Natriumhydroxid tropfenweise gegeben, bis der pH auf ~ 7,0 eingestellt war. Das so erhaltene Gemisch wurde unter Rückfluss 10–15 min lang erhitzt, und man ließ es dann bei Raumtemperatur stehen, um einen weißen Feststoff zu geben. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Methanol (5 ml) und Aceton (3 ml) gewaschen und dann über Nacht unter Vakuum getrocknet. Die Ausbeute war 40 mg. ¹H NMR (in D₂O, chemische Verschiebung δ in ppm relativ zu TMS): 2,80 (bs, 8H, NCH₂COO); 3,1 (bs, 8H, NCH₂CH₂N); 8 (bs, 8H, NCH₂P). ³¹P NMR (chemische Verschiebung δ in ppm relativ zu Phosphorsäure): 34,9 ppm. Elektronenspray MS (negativer Modus) m/z = 747,1 für [M+2Na-2H]^–, 725,1 für [M+Na-H]^–, 703,1 für [M]^– (C₁₆H₂₆N₄O₁₂P₂Lu), 351,2 für [M-H]^–2 und 132,0 für [M-3H]^–4.
Beispiel VI. Synthese von [Cu₂TETPD(PO)₂]
Zu einer Lösung aus TETPD(PO)₂ (500 mg, 0,5 mmol) in Methanol (50 ml) wurde Kupfer(II)chloridtrihydrat (400 mg, 0,1 mmol) gegeben, um eine dunkelgrüne Lösung mit einigem Niederschlag zu geben. Nach Zugabe von Wasser (8 – 10 ml) wurde die so erhaltene Lösung filtriert. Man ließ das Filtrat bei Raumtemperatur stellen, um die Lösungsmittel langsam verdunsten zu lassen, während sich ein dunkelgrüner Feststoff bildete. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Aceton gewaschen und dann über Nacht unter Vakuum getrocknet. Die Ausbeute war 185 mg. Elektronenspray MS (positiver Modus) m/z = 1027,1 für [M+1]⁺ (C₄₀H₅₄N₈O₁₂P₂Cu₂), 514,0 für [M+2H]²⁺ und 258,6 für [M-2H]⁺⁴.
Beispiel VII. Synthese eines ¹¹¹In Komplexes von TETA(PO)₂
Zu einem mit Blei abgeschirmten Fläschchen (300μl HPLC Autosamplerfläschchen) wurde 10 μl ¹¹¹InCl₃ Lösung (50 mCi/ml in 0,05 N HCl) gegeben, gefolgt von 100 μl TETA(PO)₂ Lösung (10 mg/ml in 0,5 M Ammoniumacetatpuffer, pH = 6,95) und 50 μl 0,5 M Ammoniumacetatpuffer (pH = 6,95). Das Gesamtvolumen war ~ 160 μl und der pH des Reaktionsgemischs war ~ 6,5. Das Gemisch wurde 30 min lang bei 80 °C erhitzt und wurde dann durch ITLC analysiert. Die Ausbeute des Radiomarkierens war 98,2 %.
Beispiel VIII. Synthese eines ¹⁷⁷Lu Komplexes von TETA(PO)₂
Zu einem mit Blei abgeschirmten Fläschchen (300 μl HPLC Autosamplerfläschchen) wurde 10 μl ¹⁷⁷LuCl₃ Lösung (100 mCi/ml in 0,05 N HCl) gegeben, gefolgt von 100 μl TETA(PO)₂ Lösung (10 mg/ml in 0,5 M Ammoniumacetatpuffer, pH = 6,95) und 100 μl 0,5 M Ammoniumacetatpuffer (pH = 6,95). Das Gesamtvolumen war 210 μl und der pH des Reaktionsgemischs war ~ 6,5. Das Gemisch wurde 30 min lang bei 80 °C erhitzt und wurde dann durch ITLC analysiert. Die Ausbeute des Radiomarkierens war 97,0 %.
Beispiel IX. Synthese eines ⁹⁰Y Komplexes von TETA(PO)₂
Zu einem mit Blei abgeschirmten Fläschchen (300 μl HPLC Autosamplerfläschchen) wurde 10 μl ⁹⁰YCl₃ Lösung (100 mCi/ml in 0,05 N HCl) gegeben, gefolgt von 100 μl TETA(PO)₂ Lösung (10 mg/ml in 0,5 M Ammoniumacetatpuffer, pH = 6,95) und 100 μl 0,5 M Ammoniumacetatpuffer (pH = 6,95). Das Gesamtvolumen war 210 μl und der pH des Reaktionsgemischs war ~ 6,5. Das Gemisch wurde 10 min lang bei 100 °C erhitzt und wurde dann durch ITLC analysiert. Die Ausbeute des Radiomarkierens war > 95,0 %.
Nutzen
Die diagnostischen Radiopharmazeutika werden durch intravenöse Injektion verabreicht, gewöhnlich in Kochsalzlösung bei einer Dosis von 1 bis 100 mCi pro 70 kg Körpergewicht oder vorzugsweise bei einer Dosis von 5 bis 50 mCi. Bildgebung wird unter Verwendung bekannter Verfahren durchgeführt.
Die therapeutischen Radiopharmazeutika werden durch intravenöse Injektion verabreicht, gewöhnlich in Kochsalzlösung bei einer Dosis von 0,1 bis 1.00 mCi pro 70 kg Körpergewicht oder vorzugsweise bei einer Dosis von 0,5 bis 5 mCi pro 70 kg Körpergewicht.
Die erfindungsgemäßen Magnetresonanz-Bildgebungskontrastmittel können auf gleiche Weise wie andere MRI Mittel verwendet werden, wie in US Patent 5,155,215; US Patent Nr. 5,087,440; Margerstadt et al., Magn. Reson. Med., 1986, 3, 808; Runge et al., Radiology, 1988, 166, 835; und Bousquet et al., Radiology, 1988, 166, 693, beschrieben wird. Im Allgemeinen werden sterile wässrige Lösungen des Kontrastmittels in Dosierungen, welche von 0,01 bis 1,0 mmol pro kg Körpergewicht reichen, an einen Patienten intravenös verabreicht.
Erfindungsgemäße zielspezifische Metallpharmazeutika können in den folgenden repräsentativen in vitro und in vivo Modellen evaluiert werden.
Bindungsanalyse bei menschlichen LTB4 Neutrophilen (PMN)
Heparinisiertes Blut wurde auf einen Ficol-Gradienten platziert, gefolgt von seiner Sedimentation mit Dextran. Dies resultierte in Präparationen, welche > 95 % Neutrophile (PMN) enthalten. Die PMN Lösung wurde eingestellt, um eine Konzentration von 8 × 10⁶ PMN/ml zu erreichen. In dieser Analyse wird das Testmittel aktiv mit ³[H]LTB4 um den PMN LTB4 Rezeptor kompetitieren. Sehr kurz dargestellt wurde die Analyse wie folgt durchgeführt: [3H]LTB4 (1 nM) und Testmittel wurden in eine Mikroplatte mit 96 Vertiefungen mit Filtern (0,65 um Porengröße) platziert. PMN Lösung (8 × 10⁶/ml) wurde zugegeben und die Mikroplatte 10 min lang bei 4 °C inkubiert. Die Mikroplatte wurde dann auf ein Millipore-Filtrationssystem platziert; die Vertiefungen mit kalter Kochsalzlösung (3 ×) gewaschen und getrocknet. Die Filter wurden von der Mikroplatte entfernt; in Szintillationsflüssigkeit platziert und die Konzentration von [3H]LTB4 bestimmt.
Fokales Infektionsmodell in Meerschweinchen
Die Aufgabe des Modells ist es, die Fähigkeit eines Mittels, eine Entzündung/Infektion zu entdecken, ebenso wie die Bioverteilung schnell zu bewerten. Kurz dargestellt war das Verfahren wie folgt: eine Trocharnadel #10 wurde verwendet, um ein Stück Nabelband, welches in einer 6 % Caseinatlösung eingetaucht war, in die rechte Flanke einzuführen und auf der linken Seite der peritonealen Höhle von anästhesierten Meerschweinchen zu platzieren. Das Platzieren der eingetauchten Schnur diente als die fokale Stelle zur Rekrutierung weißer Blutzellen über die nächsten achtzehn Stunden. Achtzehn Stunden später wurden die Meerschweinchen anästhesiert und das Testmittel über die laterale Saphena-Vene verabreicht. Zum geeigneten Zeitpunkt nach der Injektion wurden die Tiere eingeschläfert und die fokale Aufnahme bestimmt. Während des gesamten Ablaufs der Studie wurde Blut über Herzpunktion entnommen. Aufnahme und Ziel/Hintergrundverhältnisse wurden über Well-Zählen bestimmt.
Fokales Infektionsmodell in Kaninchen
Die Aufgabe des Modells ist es, die Fähigkeit eines Mittels, eine Entzündung/Infektion über Szintigraphie zu entdecken, ebenso wie die Bestimmung der Bioverteilung schnell zu bewerten. Das Protokoll findet über 2 Tage statt und beinhaltet die Induktion einer Infektion, Bildgebung, gefolgt von einer Bioverteilung. Sehr kurz dargestellt war das Verfahren wie folgt: An Tag 1 wurden 2 × 10⁹ Kolonien von E. coli intramuskulär in den Oberschenkel von anästhesierten Kaninchen verabreicht. Man ließ die Infektion 24 h vor der intravenösen Verabreichung des Testmittels ausbrechen. Vor der Verabreichung des Testmiltels wurde das Tier anästhesiert, intubiert und überwacht, um den arteriellen Druck und die Herzfrequenz und Hämatologie zu bewerten. Anteriore 5 min serielle Bilder Bilder wurden über einen Zeitraum von 4 h durchgeführt. Am Ende des Protokolls wurde das Tier mit einer Überdosis Pentobarbital eingeschläfert und die Aufnahme des Testmittels in verschiedenen Organen wurde über Well-Zählen bewertet.
Hundemodell von tiefer Venenthrombose
Dieses Modell bezieht die Triade von Ereignissen (Zustand mit erhöhter Gerinnbarkeit, Stasisperiode, niedrige Scher-Umgebung) ein, welche für die Bildung eines venösen fibrinreichen aktiv wachsenden Thrombus wesentlich ist. Das Verfahren war wie folgt: Erwachsene Mischlingshunde beiderlei Geschlechts (9–13 kg) wurden mit Pentobarbitalnatrium (35 mg/kg, i. v.) anästhesiert, mit Raumluft über einen endotracheale Tubus (12 Hübe/min, 25 ml/kg) beatmet. Für die Bestimmung des arteriellen Drucks wurde die rechte Oberschenkelschlagader mit einem mit Kochsalz gefüllten Polyethylenkatheter (PE-240) kannüliert und mit einem Statham-Druckumwandler (P23ID; Oxnard, CA) verbunden., Der mittlere arterielle Blutdruck wurde über Dämpfung des pulsierenden Drucksignals bestimmt. Die Herzfrequenz wurde unter Verwendung eines Kardiotachometers (Biotach, Grass Quincy, MA) überwacht, welcher von einem Lead II Elektrokardiogramm ausgelöst wurde, welches durch Extremitätenableitung erzeugt wurde. Die rechte Oberschenkelvene wurde für die Arzneistoffverabreichung kannüliert (PE-240). Ein 5 cm Segment beider Drosselvenen wurde isoliert, von Faszie befreit und mit einem Seidennahtmaterial begrenzt. Eine Mikrothermistersonde wurde auf ein Gefäß platziert, was als ein indirektes Maß des venösen Flusses dient. Ein Ballon-Embolectomiekatheter wurde benutzt, um die 15 min lange Stasisperiode zu induzieren, während dieser Zeit wurde dann ein Zustand mit erhöhter Gerinnbarkeit unter Verwendung von 5 U Thrombin (American Diagnosticia, Greenwich CT), welches in das okkludierte Segment verabreicht wurde, induziert.
Fünfzehn Minuten später wurde der Fluss durch das Luftablassen des Ballons wieder hergestellt. Das Radiopharmazeutikum wurde während der ersten 5 Minuten der Wiederflusses durch Infusion gegeben und die Geschwindigkeit der Aufnahme: unter Verwendung von gamma-Szintigraphie überwacht.
Arteriovenöses Shunt-Model
Erwachsene Mischungshunde beiderlei Geschlechts (9–13 kg) wurden mit Pentobarbitalnatrium (35 mg/kg, i. v.) anästhesiert mit Raumluft über einen endotrachealen Tubus (12 Hübe/min, 25 ml/kg) beatmet. Für die Bestimmung des arteriellen Drucks wurde die linke Halsschlagader kannüliert mit einem mit Kochsalzlösung gefüllten Polyethylenkatheter (PE-240) und mit einem Statham-Druckumwandler (P23ID; Oxnard, CA) verbunden. Der arterielle Hauptblutdruck wurde über Dämpfung des pulsierenden Drucksignals bestimmt. Die Herzfrequenz wurde unter Verwendung eines Kardiotachometers (Biotach, Grass Quincy, MA) überwacht, wobei von einem Lead II Elektrokardiogramm ausgelöst wurde, welches durch Extremitätenableitung erzeugt wurde. Eine Drosselvene wurde für die Arzneimittelverabreichung (PE-240) kannüliert. Die beiden Oberschenkelschlagadern und Oberschenkelvenen wurden mit einem Siliconbehandelten (Sigmacote, Sigma Chemical Co. St Louis, MO), mit Kochsalzlösung gefüllten Polyethylenschlauch (PE-200) kannüliert und mit einer 5 cm Sektion eines Siliconschlauches (PE-240) verbunden, um extrakorporeale arteriovenöse Shunts (A-V) zu bilden. Shunt-Durchgängigkeit wurde unter Verwendung eines Doppler-Fluss-Systems (Modell VF-1, Crystal Biotech Inc, Hopkinton, MA) überwacht, und die Flusssonde (2–2,3 mm, Titronics Med. Inst., Iowa City, IA) proximal zum Lokus des Shunts platziert. Alle Parameter wurden auf einem Polygraph Rekorder (Modell 7D Grass) bei einer Papiergeschwindigkeit von 10 mm/min oder 25 mm/sec kontinuierlich überwacht.
Nach Beendigung einer 15 Minuten langen postoperativen Stabilisationsperiode wurde ein occlusiver Thrombus durch die Einführung einer thrombogenen Oberfläche (4-0 umsponnener Seidenfaden, 5 cm lang, Ethicon Inc., Somerville, NJ) in den Shunt gebildet, wobei ein Shunt mit dem anderen als eine Kontrolle dient. Zwei aufeinander folgenden einstündige Shuntperioden wurden mit dem Testmittel, welches als eine Infusion über 5 Minuten vor der Einfügung der thrombogenen Oberfläche verabreicht wurde, angewendet. Am Ende jeder einstündigen Shuntperiode wurde die Seide vorsichtig entfernt und gewogen, und der prozentuelle Einbau wurde über Well-Zählen bestimmt. Das Thrombusgewicht wurde durch Abziehen der Seidengewichts vor dem Platzieren vom Gesamtgewicht der Seide bei Entfernung aus dem Shunt berechnet. Arterielles Blut wurde vor dem ersten Shunt und alle 30 Minuten danach zur Bestimmung der Blut-Clearance, der collageninduzierten Plättchenaggregation im Gesamtblut, der Thrombin-induzierten Plättchendegranulierung (Plättchen ATP Freisetzung), der Prothrombinzeit und der Plättchenzahl entnommen. Die Blutungzeit wurde auch in 30 Minutenintervallen durchgeführt.
Immobilisierte Analyse der menschlichen placentalen a_vb₃ Rezeptoren Die Analysebedingungen wurden unter Verwendung von [I-125]-Vitronectin entwickelt und bestätigt. Die Analysenvalidierung schloss eine Scatchardformatanalyse (n = 3) ein, wobei die Rezeptorenanzahl (B_max) und K_d (Affinität) bestimmt wurden. Das Analyseformat ist derartig, dass Verbindungen überwiegende bei 10 und 100 nM Endkonzentrationen vor der IC₅₀ Bestimmung durchgemustert werden. Drei Standards (Vitronectin, anti-a_vb₃ Antikörper, LM609 und anti-a_vb₅, P1F6) und fünf Referenzpeptide sind für die IC₅₀ Bestimmung ausgewertet worden. Kurz dargestellt schließt das Verfahren die Immobilisierung von zuvor isolierten Rezeptoren in Platten mit 96 Vertiefungen und das Inkubieren über Nacht ein. Die Rezeptoren wurden aus normaler, frischer, nicht infektiöser (HIV, Hepatitis B und C, Syphilis und HTLV frei) menschlicher Plazenta isoliert. Das Gewebe wurde lysiert und Gewebstrümmer durch Zentrifugation entfernt. Das Lysat wurde filtriert. Die Rezeptoren wurden durch Affinitätschromatographie unter Verwendung des immobilisierten a_vb₃ Antikörpers isoliert. Die Platten werden dann 3 × mit Waschpuffer gewaschen. Blockierungspuffer wird zugegeben und die Platten 120 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert. Während dieser Zeit wurden die zu testenden Verbindungen und [I-125]-Vitronectin in einer Reserveplatte vorgemischt. Blockierungspuffer wird entfernt und das Verbindungsgemisch pipettiert. Die Kompetition wird 60 Minuten lang bei Raumtemperatur durchgeführt. Ungebundenes Material wird dann entfernt und die Vertiefungen werden abgetrennt und über gamma-Szintillation gezählt.
Andere Rezeptorbindungsanalysen
Ganzzellenanalysen für die Bestimmung der Bindungsaffinität von erfindungsgemäßen Pharmazeutika für die VEGF Rezeptoren, Flk-1/KDR und Flt-1 werden in Ortega, et. al., Amer. J. Pathol., 1997, 151, 1215–1224, und Dougher, et. al., Growth Factors, 1997, 14, 257–268 beschrieben. Eine in vitro Analyse zur Bestimmung der Affinität von erfindungsgemäßen Pharmazeutika für den bFGF Rezeptor wird in Yayon, et. al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1993, 90, 10643–10647 beschrieben. Gho et. al., Cancer Research, 1997, 57, 3733–40, beschreibt Analysen für Angiogenin-rezeptorbindende Peptide. Senger, et. al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1997, 94, 13612–13617 beschreibt Analysen für Antagonisten der Integrine a1B1 und a2B1. US Patent Nr. 5,536,814 beschreibt Analysen für Verbindungen, welche an das Integrin a5B1 binden.
Oncomaus^® Bildgebung
Die Studie beinhaltet die gleichzeitige Verwendung der c-Neu Oncomaus^® und FVB Mäuse als Kontrollen ein. Die Mäuse werden mit Natriumpentobarbital anästhesiert und mit ungefähr 0,5 mCi Radiopharmazeutikum injiziert. Vor der Injektion worden die Tumorstellen auf jeder Oncomaus aufgenommen und die Tumorgröße wird unter Verwendung eines Greifzirkels gemessen. Die Tiere werden auf den Kamerakopf platziert, um das Vorderteil oder das Hinterteil der Tiere abzubilden. Fünf Minuten Dynamische Bilder werden seriell über 2 Stunden unter Verwendung einer 256 × 256 Matrix und eines 2 × Zooms erhalten. Nach Beendigung der Studie werden die Bilder durch Umschreiben des Tumors als die Zielregion des Interesses (ROI) und eine Hintergrundstelle im Halsareal unter den Karotisspeicheldrüsen ausgewertet.
Dieses Modell kann auch verwendet werden, um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Radiopharmazeutika zu bewerten, welche ein beta, alpha oder Auger-Elektonen-emittierendes Isotop beinhalten. Die Radiopharmazeutika werden in geeigneten Mengen verabreicht, und die Aufnahme in die Tumoren kann entweder nicht-invasiv durch Bildgebung für jene Isotope mit einer koinzidenten bildfähigen Gammaemission oder durch Herausschneiden der Tumoren und Zählen der vorliegenden Radioaktivität durch Standardtechniken quantifiziert werden. Die therapeutische Wirkung der Radiopharmazeutika kann durch das Überwachen der Wachstumsgeschwindigkeit des Tumors in Kontrollmäusen versus jenen in den Mäusen, welchen die erfindungsgemäßen Radiopharmazeutika verabreicht werden, bewertet werden.
Dieses Modell kann auch verwendet werden, um die erfindunngsgemäßen Verbindungen welche paramagnetische Metalle als MRI-Kontrastmittel beinhalten, zu bewerten. Nach Verabreichung der geeigneten Menge der paramagnetischen Verbindungen kann das ganze Tier in ein im Handel erhältliches Magnetresonanz-Bildgebungsgerät platziert werden, um die Tumoren abzubilden. Die Wirksamkeit des Kontrastmittels kann leicht durch Vergleich der Bilder, welche von Tieren, welchen kein Kontrastmittel verabreicht wurde, erhalten werden, gesehen werden.
Matrigel Kaninchenmodell
Dieses Modell wurde aus einem Matrigelmodell, welches für die Studie der Angiogenese in Mäusen bestimmt ist, adaptiert. Matrigel (Becton & Dickinson, USA) ist eine Basismembran, reich an Laminin, Collagen IV, Entactin, HSPG und anderen Wachstumsfaktoren. Falls es mit Wachstumsfaktoren, wie zum Beispiel bFGF [500 ng/ml] oder VEGF [2 μg/ml] kombiniert wird und subcutan in die midabdominale Region der Mäuse injiziert wird, verfestigt sie sich zu einem Gel und stimuliert die Angiogenese an der Injektionsstelle innerhalb von 4 – 8 Tagen. Im Kaninchenmodell werden Weiße Neuseeland Kaninchen (2,5–3,0 kg) mit 2,0 ml Matrigel plus 1 μg bFGF und 4 μg VEGF injiziert. Das Radiopharmazeutikum wird dann 7 Tage später injiziert und die Bilder werden erhalten.
Dieses Modell kann auch verwendet werden, um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Radiopharmazeutika zu bewerten, welche ein beta, alpha oder Auger-Elektonen-emittierendes Isotop beinhalten. Die Radiopharmazeutika werden in geeigneten Mengen verabreicht und die Aufnahme in die angiogenetische Stelle kann entweder nicht-invasiv durch Bildgebung für jene Isotope mit einer koinzidenten bildfähigen Gammaemission oder durch Herausschneiden der angiogenetischen Stellen und Zählen der vorliegenden Radioaktivität durch Standardtechniken quantifiziert werden. Die therapeutische Wirkung der Radiopharmazeutika kann durch das Überwachen der Wachstumsgeschwindigkeit der angiogenetischen Stellen in Kontrollkaninchen versus jenen in den Kaninchen, welchen die erfindungsgemäßen Radiopharmazeutika verabreicht werden, bewertet werden.
Dieses Modell kann auch verwendet werden, um die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche paramagnetische Metalle als MRI-Kontrastmittel beinhalten, zu bewerten. Nach Verabreichung der geeigneten Menge der paramagnetischen Verbindungen kann das ganze Tier in ein im Handel erhältliches Magnetresonanz-Bildgebungsgerät platziert werden, um die angiogenetischen Stellen abzubilden. Die Wirksamkeit des Kontrastmittels kann leicht durch Vergleich der Bilder, welche von Tieren, welchen kein Kontrastmittel verabreicht wurde, erhalten werden, gesehen werden.
Spontanes Tumormodell in Hunden
Erwachsene Hunde mit spontanen Brusttumoren wurden mit Xylazin (20 mg/kg)/Atropin (1 ml/kg) sediert. Nach der Sedierung wurden die Tiere unter Verwendung von Ketamin (5 mg/kg)/Diazepam (0,25 mg/kg) für eine vollständige Anästhesie intubiert. Die chemische Einschränkung (Fesselung) wurde mit Ketamin (3 mg/kg)/Xylazin (6 mg/kg) fortgeführt, wobei wie notwendig titriert wurde. Falls benötigt wurden die Tiere mit Raumluft über einen endotrachealen Tubus (12 Hübe/min, 25 ml/kg) während der Studie beatmet. Periphere Venen wurden unter Verwendung von 20G I.V. Kathetern katheterisiert, einer, um als ein Infusionsport der Verbindung zu dienen, während der andere für die Exfusion von Blutproben dient. Die Herzfrequenz und das EKG wurden unter Verwendung eines Kardiotachometers (Biotech, Grass Quincy, MA), welcher von einem Lead II Elektrokardiogramm, welches durch Extremitätenableitung erzeugt wurde, ausgelöst wurde, überwacht. Blutproben werden im Allgemeinen bei 10 Minuten (Kontrolle), beim Ende der Infusion, (1 Minute), 15 min, 30 min, 60 min, 90 min und 120 min für die Gesamtblutzellenzahl und für das Zählen genommen.
Die radiopharmazeutische Dosis war 300 μCi/kg, welche als ein i. v. Bolus mit einer Kochsalzlösungsspülung verabreicht wurde. Die Parameter wurden auf einem Polygraphrekorder (Model 7E Grass) bei einer Papiergeschwindigkeit von 10 mm/min oder 25 mm/sec kontinuierlich überwacht.
Bildgebung der Lateralen wurde 2 zwei Stunden mit einer 256 × 256 Matrix, kein Zoom, 5 Minuten dynamisch Bilder. Eine bekannte Quelle wird im Bildfeld (20–90 μCi) platziert, um die Aufnahme in der Region des Interesses (ROI) auszuwerten. Bilder wurden auch 24 Stunden nach der Injektion erhalten, um die Retention der Verbindung im Tumor zu bestimmen. Die Aufnahme wird durch das Nehmen der Fraktion der Gesamtzahl in einem umschriebenen Areal für die ROI/Quelle und das Multiplizieren der bekannten μCi bestimmt. Das Ergebnis ist μCi für die ROI.
Dieses Modell kann auch verwendet werden, um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Radiopharmazeutika zu bewerten, welche ein beta, alpha oder Auger-Elektonen-emittierendes Isotop beinhalten. Die Radiopharmazeutika werden in geeigneten Mengen verabreicht, und die Aufnahme in die Tumoren kann entweder nicht-invasiv durch Bildgebung für jene Isotope mit einer koinzidenten bildfähigen Gammaemission oder durch Herausschneiden der Tumoren und Zählen der vorliegenden Radioaktivität durch Standardtechniken quantifiziert werden. Die therapeutische Wirkung der Radiopharmazeutika kann durch das Überwachen der Größe des Tumors über die Zeit bewertet werden.
Dieses Modell kann auch verwendet werden, um die erfindungsgemäßen Verbindungen welche paramagnetische Metalle als MRI-Kontrastmittel beinhalten, zu bewerten. Nach Verabreichung der geeigneten Menge der paramagnetischen Verbindungen kann das ganze Tier in ein im Handel erhältliches Magnetresonanz-Bildgebungsgerät platziert werden, um die Tumoren abzubilden. Die Wirksamkeit des Kontrastmittels kann leicht durch Vergleich der Bilder, welche von Tieren, welchen kein Kontrastmittel verabreicht wurde, erhalten werden, gesehen werden.
Offensichtlich sind zahlreiche Modifikationen und Variationen der vorliegenden Erfindung im Licht der vorstehenden Lehren möglich. Es muss daher selbstverständlich sein, dass innerhalb des Umfangs der angehängten Ansprüche die Erfindung auf andere Weise als hierin spezifisch beschrieben ist, durchgeführt werden kann.

Claims

Verbindung der Formel (I) oder (II):
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei: R¹, R², R³ und R⁴ bei jedem Auftreten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: einem C_1– ₁₀-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R⁵, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R⁵, und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R⁵; R⁵ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem heterocyclischen Rest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³; X ausgewählt ist aus: BR⁶R⁷, C(=O), SiR⁶R⁷, GeR⁶R⁷, SnR⁶R⁷, NR⁸, PR⁹, P(=O)R⁹, P(=O)OH, P(=S)R⁹, AsR⁹ und As(=O)R⁹; A ausgewählt ist aus: CH₂, NR¹⁰ und O; Q¹, Q² und Q³ unabhängig -(CR¹¹R¹²)_n- sind, wobei n gleich 2 bis 5 ist; R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³; oder als Alternative R⁶ und R⁷ zusammengenommen werden können, um eine transannulare Brücke zu bilden, wobei die Brücke ausgewählt ist aus: einem C_3–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem ortho-Arylrest, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹³; R⁸ ausgewählt ist aus: OR¹⁴, C(=OR¹⁴, S(=O)₂R¹⁴ und P(=O)(OR¹⁴); R⁹ ausgewählt ist aus: OR¹⁴, NR¹⁵R¹⁶ und CH₂NR¹⁵R¹⁶; R¹⁰, R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: H, einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹⁷, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹⁷ und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹⁷; R¹³ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, OH, NHR¹⁸, C(=O)R¹⁸, OC(=O)R¹⁸, OC(=O)OR¹⁸, C(=O)OR¹⁸, C(=O)NR₂ ¹⁸, PO₃R₂ ¹⁸, SR¹⁸, SOR¹⁸, SO₂R¹⁸, NHC(=O)R¹⁸, NHC(=O)NHR¹⁸, CH₂OR¹⁸, CH₃ und NHC(=S)NHR¹⁸; R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³; oder als Alternative zwei Reste R¹⁴ oder R¹⁵ und R¹⁶ zusammengenommen werden können, um eine transannulare Brücke zu bilden, wobei die Brücke ausgewählt ist aus: einem C_3–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem ortho-Arylrest, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹³; R¹⁷ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, OH, NHR¹⁸, C(=O)R¹⁸, OC(=O)R¹⁸, OC(=O)OR¹⁸, C(=O)OR¹⁸, C(=O)NR₂ ¹⁸, PO₃R₂ ¹⁸, SR¹⁸, SOR¹⁸, SO₂R¹⁸, NHC(=O)R¹⁸, NHC(=O)NHR¹⁸ und NHC(=S)NHR¹⁸; und R¹⁸ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, einem C_1–6-Alkylrest, einer Benzylgruppe und einer Phenylgruppe.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: X ausgewählt ist aus: NR⁸, PR⁹ und P(=O)R⁹; A gleich CH₂ ist; R⁸ ausgewählt ist aus: OR¹³, C(=O)R¹³ und S(=O)₂R¹³; und R⁹ gleich CH₂NR¹⁴R¹⁵ ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: X gleich P(=O)OH ist; A gleich CH₂ ist; Q¹, Q² und Q³ unabhängig -(CR¹¹R¹²)_n- sind, wobei n gleich 2 oder 3 ist; R⁸ ausgewählt ist aus: OR¹³, C(=O)R¹³ und S(=O)₂R¹³; R⁹ gleich CH₂NR¹⁴R¹⁵ ist; R¹¹ und R¹² unabhängig ausgewählt sind aus: H, einem C_1–5-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹⁷, und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 1 Rest R¹⁷; R¹⁷ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, OH, NHR¹⁸, C(=O)R¹⁸, OC(=O)R¹⁸, OC(=O)OR¹⁸, C(=O)OR¹⁸, C(=O)NR₂ ¹⁸, PO₃R₂ ¹⁸, SO₂R¹⁸, NHC(=O)R¹⁸, NHC(=O)NHR¹⁸ und NHC(=S)NHR¹⁸; und R¹⁸ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H und einem C_1–3-Alkylrest.
Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei: R¹, R², R³ und R⁴ bei jedem Auftreten jeweils unabhängig ein CH₂-heterocyclischer Rest sind, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹³; und R¹³ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, OH, NH₂, COOH, PO₃H₂, CH₂OH, CH₃ und SO₃H.
Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus:
Radiopharmazeutikum, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 der Formel (III) oder (IV):
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei: M ausgewählt ist aus:⁶⁴Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁸Ca, ⁶⁸Ga, ^99mTc, ¹¹¹In, ⁹⁰Y, ¹⁴⁹Pr' ¹⁵³Sm, ¹⁵⁹Gd, ¹⁶⁶Ho, ¹⁶⁹Yb, ¹⁷⁷Lu, ¹⁸⁶Re und ¹⁸⁸Re.
Radiopharmazeutikum gemäß Anspruch 6 der Formel:
wobei: M ausgewählt ist aus: ⁶⁴Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁸Ca, ⁶⁸Ga, ^99mTc, ¹¹¹In, ⁹⁰Y, ¹⁴⁹Pr' ¹⁵³Sm, ¹⁵⁹Gd, ¹⁶⁶Ho, ¹⁶⁹Yb, ¹⁷⁷Lu, ¹⁸⁶Re und ¹⁸⁸Re.
Radiopharmazeutikum gemäß Anspruch 6 der Formel:
wobei: M ausgewählt ist aus: ⁶⁴Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁸Ca, ⁶⁸Ga, ^99mTc, ¹¹¹In, ⁹⁰Y, ¹⁴⁹Pr' ¹⁵³Sm, ¹⁵⁹Gd, ¹⁶⁶Ho, ¹⁶⁹Yb, ¹⁷⁷Lu, ¹⁸⁶Re und ¹⁸⁸Re.
MRI-Kontrastmittel, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 der Formel (V) oder (VI):
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei: M ein paramagnetisches Metallion der Atomnummer, ausgewählt aus: 21 bis 29, 42 bis 44 und 58 bis 70, ist.
MRI-Kontrastmittel gemäß Anspruch 9 der Formel:
wobei: M ein paramagnetisches Metallion der Atomnummer, ausgewählt aus: 21 bis 29, 42 bis 44 und 58 bis 70, ist.
MRI-Kontrastmittel gemäß Anspruch 9 der Formel:
wobei: M ein paramagnetisches Metallion der Atomnummer, ausgewählt aus: 21 bis 29, 42 bis 44 oder 58 bis 70, ist.
Konjugat der Formel: C_h-L_n-W, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei: C_h ein Chelator der Formel (VII) oder (VIII) ist:
wobei: R¹, R², R³ und R⁴ bei jedem Auftreten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R⁵, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R⁵, und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R⁵; R⁵ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem heterocyclischen Rest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³; X ausgewählt ist aus: BR⁶R⁷, C(=O), SiR⁶R⁷, GeR⁶R⁷, SnR⁶R⁷, NR⁸, PR⁹, P(=O)R⁹, P(=O)OH, P(=S)R⁹, AsR⁹ und As(=O)R⁹; A ausgewählt ist aus: CH₂, NR¹⁰ und O; Q¹, Q² und Q³ unabhängig -(CR¹¹R¹²)_n- sind, wobei n gleich 2 bis 5 ist; R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³; oder als Alternative R⁶ und R⁷ zusammengenommen werden können, um eine transannulare Brücke zu bilden, wobei die Brücke ausgewählt ist aus: einem C_3–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem ortho-Arylrest, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹³; R⁸ ausgewählt ist aus: OR¹⁴, C(=OR¹⁴, S(=O)₂R¹⁴ und P(=O)(OR¹⁴); R⁹ ausgewählt ist aus: OR¹⁴, NR¹⁵R¹⁶ und CH₂NR¹⁵R¹⁶; R¹⁰, R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: H, einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹⁷, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹⁷, und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹⁷; R¹³ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, OH, NHR¹⁸, C(=O)R¹⁸, OC(=O)R¹⁸, OC(=O)OR¹⁸, C(=O)OR¹⁸, C(=O)NR₂ ¹⁸, PO₃R₂ ¹⁸, SR¹⁸, SOR¹⁸, SO₂R¹⁸, NHC(=O)R¹⁸, NHC(=O)NHR¹⁸, CH₂OR¹⁸, CH₃, NHC(=S)NHR¹⁸ und einer Bindung zu L_n; R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: einem C_1–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, C_2–10-Alkenylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³; oder als Alternative zwei Reste R¹⁴ oder R¹⁵ und R¹⁶ zusammengenommen werden können, um eine transannulare Brücke zu bilden, wobei die Brücke ausgewählt ist aus: einem C_3–10-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R¹³, und einem ortho-Arylrest, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹³; R¹⁷ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, OH, NHR¹⁸, C(=O)R¹⁸, OC(=O)R¹⁸, OC(=O)OR¹⁸, C(=O)OR¹⁸, C(=O)NR₂ ¹⁸, PO₃R₂ ¹⁸, SR¹⁸, SOR¹⁸, SO₂R¹⁸, NHC(=O)R¹⁸, NHC(=O)NHR¹⁸, NHC(=S)NHR¹⁸ und einer Bindung zu L_n; R¹⁸ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, einem C_1–6-Alkylrest, einer Benzylgruppe, Phenylgruppe und einer Bindung zu L_n; L_n eine verbindende Gruppe der Formel: L¹-[Y¹(CR¹⁹R²⁰)f(Z¹)f''Y²]f'-L² ist, wobei: L¹ gleich -[(CH₂)_gZ¹]_g,-(CR¹⁹R²⁰)_g''- ist; L² gleich -(CR¹⁹R²⁰)_g''-[Z¹(CH₂)_g]_g'- ist; g unabhängig 0 bis 10 ist; g' unabhängig 0 bis 1 ist; g'' unabhängig 0 bis 10 ist; f unabhängig 0 bis 10 ist; f' unabhängig 0 bis 10 ist; f'' unabhängig 0 bis 1 ist; Y¹ und Y² bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt sind aus: einer Bindung, O, NR²⁰, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR²⁰, S, SO, SO₂, NHC(=O), (NH)₂C(=O) und (NH)₂C(=S); R¹⁹ und R²⁰ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt sind aus: H, einem C_1–10- Alkylrest, substituiert mit 0 bis 5 Resten R²¹, und einem Alkarylrest, wobei der Arylrest mit 0 bis 5 Resten R²¹ substituiert ist; R²¹ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: NHR²², C(=O)R²², OC(=O)R²², OC(=O)OR²², C(=O)OR²², C(=O)NR₂ ²², -CN, SR²², SOR²², SO₂R²², NHC(=O)R²², NHC(=O)NHR²², NHC(=S)NHR²² und einer Bindung zu W; R²² bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, einem C_1–6-Alkylrest, einer Benzyl-, Phenylgruppe und einer Bindung zu W; und W ein biologisch aktives Molekül ist, ausgewählt aus: IIb/IIIa-Rezeptorliganden, Fibrinbindenden Peptiden, Leukozyten-bindenden Peptiden, chemotaktischen Peptiden, Somatostatinanaloga, Selectin-bindenden Peptiden, Vitronectinrezeptorantagonisten und Tyrosinkinase-Inhibitoren.
Konjugat gemäß Anspruch 12, wobei: X ausgewählt ist aus: NR⁸, PR⁹ und P(=O)R⁹; A gleich CH₂ ist; R⁸ ausgewählt ist aus: OR¹³, C(=O)R¹³ und S(=O)₂R¹³; R⁹ gleich CH₂NR¹⁴R¹⁵ ist; g unabhängig 0 bis 5 ist; g'' unabhängig 0 bis 5 ist; f unabhängig 0 bis 5 ist; f' unabhängig 0 bis 5 ist; Y¹ und Y² bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt: sind aus: einer Bindung, O, NR²⁰, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, SO, SO₂, NHC(=O), (NH)₂C(=O) und (NH)₂C(=S); und R²¹ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: NHR²², C(=O)R²², OC(=O)R²², OC(=O)OR²², C(=O)OR²², C(=O)NR₂ ²², SO₂R²², NHC(=O)R²², NHC(=O)NHR²², NHC(=S)NHR²² und einer Bindung zu W.
Konjugat gemäß Anspruch 12, wobei: X gleich P(=O)OH ist; A gleich CH₂ ist; R⁸ ausgewählt ist aus: OR¹³, C(=O)R¹³ und S(=O)₂R¹³; R⁹ gleich CH₂NR¹⁴R¹⁵ ist; Q¹, Q² und Q³ unabhängig -(CR¹¹R¹²)_n- sind, wobei n gleich 2 oder 3 ist; R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: H, einem C₁_₅-Alkylrest, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹⁷, und einem Arylrest, substituiert mit 0 bis 1 Rest R¹⁷; R¹⁷ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, OH, NHR¹⁸, C(=O)R¹⁸, OC(=O)R¹⁸, OC(=O)OR¹⁸, C(=O)OR¹⁸, C(=O)NR₂ ¹⁸, PO₃R₂ ¹⁸, SO₂R¹⁸, NHC(=O)R¹⁸, NHC(=O)NHR¹⁸ und NHC(=S)NHR¹⁸; R¹⁸ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H und einem C_1–3-Alkylrest; g unabhängig 0 bis 5 ist; g'' unabhängig 0 bis 5 ist; f unabhängig 0 bis 5 ist; f' unabhängig 0 bis 5 ist; Y¹ und Y² bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt sind aus: einer Bindung, O, NR²⁰, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, SO, SO₂, NHC(=O), (NH)₂C(=O) und (NH)₂C(=S); und R²¹ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: NHR²², C(=O)R²², OC(=O)R²², OC(=O)OR²², C(=O)OR²², C(=O)NR₂ ²², SOzR²², NHC(=O)R²², NHC(=O)NHR²², NHC(=S)NHR²² und einer Bindung zu W.
Konjugat gemäß Anspruch 14, wobei: R¹, R², R³ und R⁴ bei jedem Auftreten unabhängig ein CH₂-heterocyclischer Rest sind, substituiert mit 0 bis 3 Resten R¹³; und R¹³ bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus: H, OH, NH₂, COOH, PO₃H₂, CH₂OH, CH₃ und SO₃H.
Konjugat gemäß Anspruch 12, wobei: C_h ausgewählt ist aus:
Radiopharmazeutikum, umfassend ein Konjugat gemäß einem der Ansprüche 12 bis 16 der Formel: M-C_h-Ln-W und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei: M ausgewählt ist aus: ⁶⁴Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁸Ca, ⁶⁸Ga, ^99mTc, ¹¹¹In, ⁹⁰Y, ¹⁴⁹Pr' ¹⁵³Sm, ¹⁵⁹Gd, ¹⁶⁶Ho, ¹⁶⁹Yb, ¹⁷⁷Lu, ¹⁸⁶Re und ¹⁸⁸Re.
Radiopharmazeutikum, umfassend ein Konjugat gemäß einem der Ansprüche 12 bis 16 der Formel: M-C_h-L_n-W und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei: M ein paramagnetisches Metallion der Atomnummer, ausgewählt aus: 21 bis 29, 42 bis 44 und 58 bis 70, ist.