JPH05505624A - ラジオグラフィ造影剤として有用なヘキサデンテートリガンド類 - Google Patents
ラジオグラフィ造影剤として有用なヘキサデンテートリガンド類Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ラジオグラフィ造影剤として有用な
ヘキサデンテートリガンド類
ｉ主車１１
本発明は、放射性核種錯体類形成のための新規リガンド類、このようなリガンド
類を取り込んだ新規錯体類、このような錯体類調製のための工程類、このような
錯体類を取り込んだ造影剤類、およびこのような造影剤類を用いて造影するため
の方法類に関する。
骨格構造、臓器類、または組織類視覚化のためのラジオグラフィ造影剤類の用途
は、生物および医学研究および診断手技の領域において周知である。このような
造影を達成する手技は１通常、放射性薬剤類の調製を伴い、それらは、生体内に
導入されると、検査する特定骨格構造、臓器類または組織類に局在化される。次
に、局在化された放射性薬剤類を横断スキャナー類またはシンチレーションカメ
ラ類のような放射線検出器類によって追跡し、プロットし、またはシンチグラフ
イ化される。検出された放射性薬剤類の分布および相対的強度から、前記放射性
薬剤が局在化された組織の位置が示唆され、また、異常の存在、病理状態等が示
される。
一般に、放射性造影剤類は、適当な担体とともにテクネシウム９９ｍ、レニウム
１８６またはレニウム１８８、またはその他の適用可能な放射性核種類の錯体類
のような放射性核種標識化合物類、および患者への静注または吸入に適したデリ
バリ−賦形薬のような補助薬、生理緩衝液および塩類等からなる。
の＝ ・
本発明は、特に、放射性核種との錯化に適しかつ診断目的のための一般的造影剤
類として有用な新規前調製へキサデンテートリガンド類に関する。特に、本発明
は、（式中、Ｒ１およびＲ３は同一または異なっており、水素、アルキル、アリ
ル、水酸基、アルコキシル、モノ−１またはポリヒドロキシアルキル、七ノーま
たはポリ−アルコキシアルキル、アルコジカルボニルまたはカルバモイルからな
る群から選択され：ｌおよびｍは、同一または異なっていてもよく、２から５で
あり：ＱおよびＺは同一または異なっていてもよ（，０、ＮまたはＳ原子であり
；ＸおよびＹは、同一または異なっていてもよく、ＯＨ−Ｒ，−ＣＯＯＨＣ０５
Ｈ
（式中、Ｒ４−Ｒ６は、同一または異なっていてもよく、水素、アルキル、アリ
ル、水酸基、アルコキシル、モノ−またはポリヒドロキシアルキル、モノ−また
はポリ−アルコキシアルキル、アルコジカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、
アミノアルキル、またはカルバモイルからなる群から選択される）からなる群か
ら選択される）を有する新規リガンド類に関する。さらに、Ｒ１およびＲ２、ま
たはＲ２およびＲ３のいずれかは、共に、５員から７員の炭素環または複素環を
形成することもできる。
好適な実施例では、本発明によるリガンド類は、上記の一般式（■）（式中、Ｒ
１およびＲ３は、メチル基であり、Ｒ２は水素であり；１およびｍは、２であり
；ＱおよびＺは、酸素原子であり；およびＸおよびＹは同一であり、上記に定義
した通りである）を有する。
上記に述べた新規リガンド類は、ラジオグラフィ造影剤頑として使用される放射
性核種錯体類に取り込まれることができる。本発明の錯体類は、上記リガンド類
のひとつを放射性核種錯体形成反応条件下において放射性核種含有溶液と反応さ
せることによって調製される。特に、テキネシウム剤を所望であるならば、本反
応は、テクネチウム９９ｍ錯体形成反応条件下において過テクネシウム酸溶液で
実行される。次に、本溶媒を蒸発のようないかなる適当な手段によっても除去で
きる。次いで、本錯体類を薬剤学的に許容できる賦形葉中への溶解または懸濁に
よって患者への投与のために調製する。
本発明のリガンド類は、２−ニトロベンジルプロミド、ヒドロキシエチルエチレ
ンジアミン等のような市販の出発物質類から下記の実施例に記載のような標準的
合成方法によって調製できる。
本発明による放射性核種錯体類は、一般式：（式中、Ｍは、テクネシウムまたは
レニウムのような適当な放射性核種でありかつ、式中、Ｒ１−Ｒ３，１，ｍ、Ｘ
、Ｙ、ＱおよびＺは、式（Ｉ）に記載の通りである）を有する。好適な実施例で
は、一般式（ＩＩ）を有するテクネシウム放射性核種錯体は、過テクネシウム酸
溶液および上記の一般式（１）（式中、Ｒ１はメチル基であり、Ｒ２は水素であ
り、Ｒ３はメチル基であり、１＝３、ｍ＝３、Ｑ＝Ｏ１Ｚ：０であり；および式
中、ＸおよびＹは同一であり、上記に記載の通りである）を有する。
放射性核種含有溶液は、公知の方法で放射性核種ジェネレータ類から得ることも
できる。たとえば、テクネシウム錯体を形成すると、前記過テクネシウム酸溶液
は、公知の方法でテクネシウムジエネレーターから得ることができる。放射性核
種錯体形成反応を適当な反応条件下で次に行う。たとえば、テクネシウム錯体形
成反応は、たとえば、２０°Ｃから１００°Ｃのテクネシウム錯体形成温度で１
０分から数時間行う。前記放射性核種形成量に対して大過剰の適当なリガンド類
が好適には使用される。たとえば、テクネシウム錯体を形成すると、過テクネシ
ウム酸溶液に対して少なくとも１０倍過剰のリガンド類が使用される。過テクネ
シウム酸は、たとえば、およそ１０６〜１０′２モル量のテクネシウム錯体形成
量で使用される。
本発明は、また、薬剤学的に許容可能な放射線賦形薬とともに造影に十分な量の
上記に記載のような放射性核種錯体含有造影剤類に関する。前記放射線斌形薬は
静注または吸入に適していなければならず、たとえば、ヒト血清アルブミン；ト
リス（ヒドロメチル）アミノメタン（およびその塩類）、リン酸塩、クエン酸塩
、重炭酸塩等のような水溶性緩衝液類；殺菌水；生理食塩水；および塩化物およ
びまたは重炭酸塩類またはＣａ”、Ｎａ”、Ｋ゛、およびＭｇ＋２のような正常
血液血漿カチオン類を含有するバランスイオン性溶液類である。
放射性賦形葉中における本発明による造影剤の濃度は、十分な撮像を呈するに十
分であるべきであり、たとえば、水溶液を用いるとき、その投与量は、約１．０
乃至５０ミリキユーリーである。前記造影剤は、患者中に約１乃至３時間留まる
ように投与されねばならず、ただし、長時間も短時間も両方が容認可能である。
したがって、１乃至１０ｍ１の水溶液を含有する便利なアンプルも調製できる。
造影は、通常の方法で、たとえば、十分量の造影組成物を注入して適当な造影を
呈し次にガンマカメラのような適当な機器でスキャンすることによって行うこと
ができる。
本発明による錯体類は、下記に記載の実施例にしたがって調製できる。
」（血１０ニ
アセチルアセトン（１，５１ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を４．５−ジアミノ−１，
８−ビス（ジフェニルホスホロ）−オクタン（３，４０ｇ、７．５０モル）のメ
タノール（２０ｍｌ）溶液中に添加して、この混合物を加熱し５分間還流させ、
冷却させかつ室温で１時間攪拌した。
本溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン類で水素化した（５Ｘ５０ｍｌ）。ヘ
キサン抽出物類をまとめて蒸発させ、粘着性の油状物を得た。この粗物質をラジ
アルクロマトグラフィ （ＳｉＯｚ、３：１ヘキサン類−エチル酢酸）で精製し
、所望のリガンドを黄色粘着性の油状物として得た。
一犬ＪＬ医」−
４−メトキシサリシルアルデヒド（２，４３ｇ、１６゜０ｍｍｏｌ）を４，５−
ジアミノ−１，８−ビス（ジフェニルホスホイン）−オクタン（３，６０ｇ、７
．９９モル）のメタノール（２５ｍｌ）溶液に添加して、生成した黄色混合物を
加熱し５分間還流させ、冷却させ、かつ室温で１時間攪拌した。本溶媒を減圧下
で除去し、黄色残渣をヘキサン類で水素化しく３Ｘ５０ｍｌ）、非晶質黄色固体
としてのリガンド５．７７ｇ （９３％）を得た。
要約書
本発明は、特に、放射性核種との錯化に適しかつ診断目的のための一般的造影剤
類として有用な新規前調製へキサデンテートリガンド類に関する。それらは、一
般式（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ３は同一または異なっており、水素、アルキル
、アリルヒドロキシル、アルコキシル、モノ−またはポリ−ヒドロキシアルキル
、モノ−またはポリ−アルコキシアルキル、アルコジカルボニルまたはカルバモ
イルからなる群から選択され：１およびｍは、同一または異なっていてもよ（，
２乃至５であり；ＱおよびＺは同一または異なっていてもよく、０、ＮまたはＳ
原子であり；ＸおよびＹは、同一または異なっていてもよ（、（ａ）からなる群
（式中、Ｒ４−Ｒ６は、同一または異なっていてもよぐ、水素、アルキル、アリ
ル、ヒドロキシル、アルコキシル、モノ−またはポリ−。
ヒドロキシアルキル、モノ−またはポリ−アルコキシアルキル、アルコジカルボ
ニル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキルまたはカルバモイルからなる群
から選択される）から選択される）を有する。
−ａｇ −箕ｔ −ｃ００１４ −ｃｏｓ）１（為］
国際調査報告
ＡＩ’、ＩＨＯＦＪＧ ＡＮＮＥ：Ｘ ＡＮｆ’ＪＥＸＥＰＣＴ／ＬＩ８９１１
０９４０６１ｊＡＥ ５５５１２
Claims (26)
- １．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒ１およびＲ３は同一または異なっており、水素、アルキル、アリル、 水酸基、アルコキシル、モノ−またはポリヒドロキシアルキル、モノ−またはポ リーアルコキシアルキル、アルコシカルボニルまたはカルバモイルからなる群か ら選択され；１およびｍは、同一または異なっていてもよく、２から５であり； ＱおよびＺは、同一または異なっていてもよく、Ｏ、ＮまたはＳ原子であり；Ｘ およびＹは、同一または異なっていてもよく、−ＯＨ −Ｒ４ −ＣＯＯＨ − ＣＯＳＨ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼（式中、 Ｒ４−Ｒ６は、同一または異なっていてもよく、水素、アルキル、アリル、水酸 基、アルコキシル、モノ−またはポリヒドロキシアルキル、モノーまたはポリー アルコキシアルキル、アルコシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アミノア ルキル、またはカルバモイルからなる群から選択される）からなる群から選択さ れる｝を有するリガンドで、放射性核種錯体類形成に有用なリガンド。
- ２．Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３のいずれかは、共に、５員から７員 の炭素環または複素環を形成することができることを特徴とする請求の範囲第１ 項記載のリガンド。
- ３．Ｒ１およびＲ３はメチル基類であり；Ｒ２は水素であり；１およびｍは、３ であり；ＱおよびＺは、酸素原子であることを特徴とする請求の範囲第１項記載 のリガンド。
- ４．Ｒ１およびＲ３はメチル基類であり；Ｒ２は水素であり；１およびｍは、３ であり；ＱおよびＺは、酸素原子であり；およびＸおよびＹは、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ４およびＲ５は、フェニル基類である）であることを特徴とする請求 の範囲第１項記載のリガンド。
- ５．Ｒ１は水素であり；Ｒ２およびＲ３は、共に、炭素環を形成し；１およびｍ は、３であり；ＱおよびＺは、酸素原子であり ；およびＸおよびＹは、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ４およびＲ５は、フェニル基類である）ことを特徴とする請求の範囲 第１項記載のリガンド。
- ６．前記炭素環がメトキシベンゼンであることを特徴とする請求の範囲第５項記 載のリガンド。
- ７．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｍは、放射性核種であり；かつ、式中、Ｒ１およびＲ３は同一または異 なっており、水素、アルキル、アリル、水酸基、アルコキシル、モノ−またはポ リヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、アルコシカル ボニル、またはカルバモイルからなる群から選択され；１およびｍは、同一また は異なっていてもよく、２から５であり；ＱおよびＺは、同一または異なってい てもよく、Ｏ、ＮまたはＳ原子であり；ＸおよびＹは、同一または異なっていて もよく、−ＯＨ −Ｒ４ −ＣＯＯＨ −ＣＯＳＨ▲数式、化学式、表等があり ます▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲ 数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ４−Ｒ６は、同一または異なってい てもよく、水素、アルキル、アリル、水酸基、アルコキシル、モノーまたはポリ ヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、アルコシカルボ ニル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはカルバモイルからなる 群から選択される）からなる群から選択される｝を有する放射性錯体。
- ８．Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３のいずれかは、共に、５員から７員 の炭素環または複素環を形成することができることを特徴とする請求の範囲第７ 項記載のリガンド。
- ９．Ｍがテクネシウムまたはレニウムであることを特徴とする請求の範囲第７項 記載の錯体。
- １０．Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３がメチル基であり、１＝ ３、ｍ＝３、Ｑ＝０、Ｚ＝０であり、かつ、式中、ＸおよびＹは同一であること を特徴とする請求の範囲第７項記載のリガンド。
- １１．Ｒ１およびＲ３は、メチル基類であり；Ｒ２は水素であり；１およびｍは 、３であり；ＱおよびＺは、酸素原子であり；および、ＸおよびＹは、▲数式、 化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ４およびＲ５は、フェニル基類である）であることを特徴とする請求 の範囲第７項記載のリガンド。
- １２．Ｒ１は水素であり；Ｒ２およびＲ３は、共に、炭素環を形成し；１および ｍは、３であり；ＱおよびＺは、酸素原子であり；およびＸおよびＹは、▲数式 、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ４およびＲ５は、フェニル基類である）であることを特徴とする請求 の範囲第７項記載のリガンド。
- １３．前記炭素環がメトキシベンゼンであることを特徴とする請求の範囲第１２ 項記載の錯体。
- １４．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｍは、放射性核種であり；かつ、式中、Ｒ１およびＲ３は同一または異 なっており、水素、アルキル、アリル、水酸基、アルコキシル、モノ−またはポ リヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、アルコシカル ボニル、またはカルバモイルからなる群から選択され；１およびｍは、同一また は異なっていてもよく、２から５であり；ＱおよびＺは、同一または異なってい てもよく、０、ＮまたはＳ原子であり；ＸおよびＹは、同一または異なっていて もよく、−ＯＨ −Ｒ４ −ＣＯＯＨ −ＣＯＳＨ▲数式、化学式、表等があり ます▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲ 数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ４−Ｒ６は、同一または異なってい てもよく、水素、アルキル、アリル、水酸基、アルコキシル、モノーまたはポリ ヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、アルコシカルボ ニル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはカルバモイルからなる 群から選択される）からなる群から選択される｝を有する放射性錯体を製造する 方法で、前記方法が、放射性核種含有溶液および一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１−Ｒ３、ｌ、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｑ、およびＺは上記に定義した通りであ る）を有するリガンドを反応させることからなる方法。
- １５．Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３のいずれかは、共に、５員から７ 員の炭素環または複素環を形成することができることを特徴とする請求の範囲第 １４項記載の方法。
- １６．Ｍがテクネシウムまたはレニウムであり、かつ前記放射性核種含有溶液が それぞれ過テクネシウム酸または過レニウム酸溶液であることを特徴とする請求 の範囲第１４項記載の方法。
- １７．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｍは、放射性核種であり；かつ、式中、Ｒ１−Ｒ３は同一または異なっ ており、水素、アルキル、アリル、水酸基、アルコキシル、モノ−またはポリヒ ドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、アルコシカルボニ ル、またはカルバモイルからなる群から選択され；１およびｍは、同一または異 なっていてもよく、２から５であり；ＱおよびＺは、同一または異なっていても よく、Ｏ、ＮまたはＳ原子であり；ＸおよびＹは、同一または異なっていてもよ く、−ＯＨ −Ｒ４ −ＣＯＯＨ −ＣＯＳＨ▲数式、化学式、表等があります ▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式 、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ４−Ｒ６は、同一または異なっていても よく、水素、アルキル、アリル、水酸基、アルコキシル、モノーまたはポリヒド ロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、アルコシカルボニル 、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはカルバモイルからなる群か ら選択される）からなる群から選択される｝を有する錯体；および薬剤学的に許 容できる放射線賦形薬からなるラジオグラフィ造影剤。
- １８．Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３のいずれかは、共に、５員から７ 員の炭素環または複素環を形成することができることを特徴とする請求の範囲第 １７項記載の造影剤。
- １９．Ｍがテクネシウムまたはレニウムであることを特徴とする請求の範囲第１ ７項記載の造影剤。
- ２０．前記賦形薬が注入または吸入に適しており、かつ、ヒト血清アルブミン、 水溶性緩衝液類、殺菌水、生理食塩水、および塩酸塩、重炭酸塩または血液血漿 カチオン類を含有するバランスイオン性溶液類からなる群から選択されることを 特徴とする請求の範囲第１７項記載の造影剤。
- ２１．前記賦形薬中の前記錯体の濃度が、約１．０乃至５０ミリキューリーであ ることを特徴とする請求の範囲第１７項記載の造影剤。
- ２２．十分量の造影剤を注入して過当な造影を呈し次に適当なスキャニング機器 でスキャンすることからなるラジオグラフィ造影方法で、前記造影剤が一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｍは、放射性核種であり；かつ、式中、Ｒ１およびＲ３は同一または異 なっており、水素、アルキル、アリル、水酸基、アルコキシル、モノ−またはポ リヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、アルコシカル ボニル、またはカルバモイルからなる群から選択され；１およびｍは、同一また は異なっていてもよく、２から５であり；ＱおよびＺは、同一または異なってい てもよく、Ｏ、ＮまたはＳ原子であり；ＸおよびＹは、同一または異なっていて もよく、−ＯＨ −Ｒ４ −ＣＯＯＨ −ＣＯＳＨ▲数式、化学式、表等があり ます▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲ 数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ４−Ｒ６は、同一または異なってい てもよく、水素、アルキル、アリル、水酸基、アルコキシル、モノーまたはポリ ヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、アルコシカルボ ニル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、またはカルバモイルからなる 群から選択される）からなる群から選択される｝を有する錯体；および薬剤学的 に許容できる放射線賦形薬からなるラジオグラフィ造影方法。
- ２３．Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３のいずれかは、共に、５員から７ 員の炭素環または複素環を形成することができることを特徴とする請求の範囲第 ２２項記載の方法。
- ２４．Ｍがテクネシウムまたはレニウムであることを特徴とする請求の範囲第２ ２項記載の方法。
- ２５．前記賦形薬が注入または吸入に適しており、かつ、ヒト血清アルブミン、 水溶性緩衝液類、殺菌水、生理食塩水、および塩酸塩、重炭酸塩または血液血漿 カチオン類を含有するバランスイオン性溶液類からなる群から選択されることを 特徴とする請求の範囲第２２項記載の方法。
- ２６．前記賦形薬中の前記錯体の濃度が、約１．０乃至５０ミリキューリーであ ることを特徴とする請求の範囲第２２項記載の方法。
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