DE69723242T2 - Ternäre radiopharmazeutische komplexe - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Reagenzien für die Herstellung von Radiopharmazeutika, die als Mittel zur Bildgebung für die Diagnose kardiovaskulärer Erkrankungen verwendbar sind, für Infektion, Entzündung und Krebs und für Diagnostik-Ausrüstungen, die für deren Herstellung verwendbar sind. Die Radiopharmazeutika weisen Stickstoff enthaltende, mit einem Heterocyclus legierte, Technetium-99m-markierte Hydrazino- oder Diazino-modifizierte biologisch aktive Moleküle auf die selektiv an den Stellen der Erkrankung lokalisiert werden und damit ermöglichen, dass unter Anwendung der Gammaszintigraphie ein Bild der Stellen erhalten wird.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Es gibt einigen Bedarf nach neuen Methoden für die nichtinvasive Diagnose einer Vielzahl von Erkrankungen, wie beispielsweise thromboembolische Erkrankung, Atheriosklerose, Infektion und Krebs. Radiopharmazeutika bestehen aus Gammastrahlen-emittierenden, mit Radionuklid markierten biologisch wirksamen Molekülen, die diesem Bedarf nachkommen können. Die biologisch wirksamen Moleküle dienen zur Lokalisierung der Radionuklide an den Stellen der Erkrankung und ermöglichen damit das Sichtbarmachen der Stellen mit Hilfe der Gammaszintigraphie. Die Moleküle können entweder Proteine sein, Antikörper, Antikörperfragmente, Peptide oder Polypeptide oder Peptidomimetika. Die Moleküle stehen mit einem Rezeptor oder Bindungsstellen in Wechselwirkung, die an den Stellen der Erkrankung exprimiert sind, oder mit einem Rezeptor oder einer Bindungsstelle an einer endogenen Blutkomponente, wie beispielsweise Thrombozyten und Leukozyten, die sich an den Stellen akkumulieren. Diese Wechselwirkung ergibt eine selektive Lokalisierung eines prozentualen Anteils des injizierten Radiopharmazeutikums, während der Rest entweder über das Nierensystem oder das Leber-Gallensystem abgeführt werden. Das lokalisierte Radiopharmazeutikum wird sodann unter Anwendung der Gammaszintigraphie extern dargestellt. Die relativen Raten der Lokalisierung, der Eliminierung und des radionukliden Zerfalls bestimmen die Leichtigkeit der Visualisierung, die oftmals ausgedrückt wird als das Target/Hintergrund-Verhälfiis. Oftmals binden lediglich bestimmte Abschnitte der biologisch wirksamen Moleküle an den Rezeptoren, wobei diese Abschnitte bezeichnet werden als Erkennungssequenzen oder – einheiten.
  • Es steht eine Reihe von Radiopharmazeutika unter Entwicklung, die Radionuklid-markierte Proteine aufweist, Antikörper oder Antikörperfragmente, wobei jedoch gegenwärtig lediglich eines von der „Food and Drug Administration" genehmigt worden ist. Diese spärliche Information resultiert von einer Kombination von Faktoren, die die Entwicklung dieser Radiopharmazeutika schwierig machen, und Probleme der Herstellung und Qualitätskontrolle einschließen, nicht optimale Sequestrierungs- und Filtrationsraten und das Auftreten antigener oder allergischer Reaktionen auf die Radiopharmaka. Diese Probleme sind hauptsächlich auf die makromolekulare Beschaffenheit der Proteine, Antikörper und Antikörperfragmente zurückzuführen. Ihre hohe relative Molekülmasse macht die direkte chemische Synthese unmöglich, weshalb sie durch rekombinante Methoden oder Methoden des Clonens synthetisch dargestellt werden müssen, die typischerweise geringe Ausbeuten ergeben und umfangreiche Isolations- und Reinigungsprozeduren erfordern. Ihr Molekulargewicht kann ihre Geschwindigkeit der Lokalisierung verlangsamen und ihre Filtration durch einen aktiven Eliminierungsmechanismus über die Nieren oder die Leber ausschließen, was zu einer verlängerten Retention im Kreislauf führt, die einen hohen Hintergrundpegel während der Bildgebung bewirkt. Darüber hinaus neigt das Immunsystem des Körpers dazu, größere exogene Spezies wirksamer zu erkennen.
  • Die Verwendung niedermolekularer Peptide, Polypeptide oder Peptidomimetika als die biologisch aktiven Moleküle vermeidet eine Reihe dieser Probleme. Diese Moleküle lassen sich direkt unter Anwendung der klassischen Lösungschemie oder durch automatisierte Peptid-Synthesevorrichtungen darstellen. Sie können mit höheren Ausbeuten erzeugt werden und erfordern weniger komplizierte Reinigungsprozeduren. Sie neigen dazu, sich schneller aus dem Kreislauf eliminieren zu lassen, und zwar mit Hilfe eines aktiven Eliminierungsweges, der zu einem schwächeren Hintergrund in den Bildern führt. Sie sind darüber hinaus in der Regel nicht immunogen. Vor kurzem ist das erste Radionuklid-markierte Polypeptid-Radiopharmazeutikum von der Food and Drug Administration genehmigt worden.
  • Es gibt zwei allgemeine Methoden zum Markieren von biologisch aktiven Molekülen mit Radionukliden für die Verwendung als Radiopharmazeutika, die bezeichnet werden als „direktes" und „indirektes" Markieren. Das direkte Markieren umfasst das Anbringen des Radionuklids an Atome auf dem biologisch aktiven Molekül, während die indirekte Methode das Anbringen des Radionuklids über einen Chelatbildner umfasst. Der Chelatbildner kann entweder an dem biologisch aktiven Molekül vor der Reaktion mit dem Radionuklid angebracht sein, oder das Radionuklid-markierte Chelatbildnerteil kann an das biologisch aktive Molekül angebracht sein. In mehreren neueren Übersichtsarbeiten werden diese Markierungsmethoden beschrieben: S. Jurisson et al., Chem. Rev., 1993, 93, 1137; A. Verbruggen, Eur. J. Nuc. Med., 1990, 17, 346 und M. Derwanjee, Semin. Nuc. Med., 1990, 20, 5.
  • Die Verwendung von Hydrazinen und Hydraziden als Chelatbildner zum Modifizieren von Proteinen für das Markieren mit Radionukliden ist vor kurzem von Schwartz et al. in der US-P-5 206 370 offenbart worden. Zum Markieren mit Technetium-99m wird das Hydrazin-modifizierte Protein mit einer reduzierten Technetium-Spezies umgesetzt, die durch Reaktion von Pertechnetat mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart eines Chelat bildenden Di-Sauerstoff-Liganden erzeugt wird. Das Technetium wird an das Protein gebunden über das, was man für Hydrazido- oder Diazenido-Verknüpfungen mit der durch Di-Sauerstoff-Hilfsliganden vervollständigten Koordinationssphäre versteht. Beispiele für Di-Sauerstoff-Hilfsliganden schließen Glucoheptonat, Gluconat, 2-Hydroxyisobutyrat und Lactat ein.
  • Es sind jetzt bestimmte Disauerstoff-Liganden veröffentlicht worden, die besonders vorteilhaft zum Markieren von Hydrazino-modifizierten Proteinen mit Technetium-99m sind. Bridger et al. offenbaren in der US-P-5 350 837 eine Reihe von funktionalisierten Aminocarboxylaten, deren Verwendung nach den Ausführungen den Prozess des Markierens von Hydrazino-modifizierten Makromolekülen, wie beispielsweise monoklonalen Antikörpern verbessern soll. Die Verbesserungen manifestieren sich durch kürzere Reaktionszeiten und höhere spezifische Aktivitäten. Beispiele für diese verbesserten Disauerstoff-Liganden schließen Hydroxyalkyl-substituierte Glycin-Derivate ein, wie beispielsweise Tricin.
  • In der gleichzeitig anhängigen US-Anmeldung mit Aktenzeichen Nr. 08/218 861 (gleichwertig mit der WO 94/22494), eingereicht am 28. März, 1994, wird die Synthese neuartiger, radioaktiv markierter Thrombozyten-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten als bildgebende Mittel für thromboembolische Erkrankungen offenbart. Diese Reagentien weisen mit Radionuklid markierten Chelatbildner modifizierte zyklische Verbindungen auf. Ein bevorzugter Chelatbildner zum Modifizieren der zyklischen Verbindungen ist der Hydrazino- oder Diazenido-Rest.
  • Die bevorzugten Reagentien werden zur Synthese binärer Komplexe verwendet, die den Hydrazido- oder Diazenido-Rest und einen einer Reihe von Hilfsliganden aufweisen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung gewährt neuartige Radiopharmazeutika, die als bildgebende Mittel für die Diagnose kardiovaskulärer Erkrankungen verwendbar sind, wie beispielsweise thromboembolische Erkrankung oder Atherosklerose, infektiöse Erkrankung und Krebs. Die Radiopharmazeutika weisen Stickstoff enthaltende, mit Heterocyclus ligierte und Technetium-99m-markierte Hydrazino- oder Diazenido-modifizierte biologisch aktive Moleküle auf, die selektiv an Stellen der Erkrankung lokalisiert werden und damit ermöglichen, ein Bild von dem Loci unter Anwendung der Gammszintigraphie zu erhalten. Die Erfindung gewährt außerdem Verfahren zur Verwendung der Radiopharmazeutika als bildgebende Mittel bei der Diagnose von kardiovaskulären Erkrankungen, wie beispielsweise thromboembolische Erkrankung oder Atherosklerose, Infektionserkrankung und Krebs. Ferner werden Diagnostik-Ausrüstungen für die Herstellung der Radiopharmazeutika gewährt.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
  • 1 zeigt Daten aus dem arteriovenösen Shunt-Modell an Hunden für die Radiopharmazeutika von Beispiel 1 (150 μCi/kg, i. v.) im Vergleich zu 111In-Thrombozyten, 125I-Fibrinogen und 99mTc-Albumin.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung richtet sich auf neuartige Radiopharmazeutika für die Diagnose von kardiovaskulären Erkrankungen, wie beispielsweise thromboembolische Erkrankung und Atherosklerose, Infektionserkrankungen oder Krebs mit der Formel [(Q)d'Ln-Ch']x-Mt(AL1)y(AL2)z sowie auf Methoden zur Verwendung dieser Radiopharmazeutika in der Diagnose von Erkrankungen und auf Diagnostik-Ausrüstungen, die für die Herstellung der Radiopharmazeutika verwendbar sind.
  • Es wird gewährt: [(Q)d'Ln-Ch']x-Mt(AL1)y(AL2)z (1)und pharmazeutische zulässige Salze davon, worin sind:
    Q ein biologisch wirksames Molekül, ausgewählt aus der Gruppe: IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, IIb/IIIa-Rezeptorliganden, Fibrin-bindende Peptide, Leukozyten-bindende Peptide, chemotaktische Peptide, Somatostatin-Analoga und Selectin-bindende Peptide;
    d' 1 bis 3;
    Ln lautet: -(CR55R56)g''-[Y1(CR55R56)fY2]f-[CR55R56)g''-, worin sind:
    g'' Null bis 5;
    f Null bis 5;
    f' 1 bis 5;
    Y1 und Y2 sind beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus:
    O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH, C=NR56, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O),(NH)2C=S;
    R55 und R56 unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus:
    Wasserstoff, C1-C10-Alkyl und Alkaryl;
    x und y 1;
    Z 1 oder 2;
    Mt 99mTc;
    Ch' ausgewählt aus der Gruppe: R40N=N+= und R40R41N-N=; worin sind:
    R40 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: Aryl, substituiert mit 0–3 R52, und Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R52;
    R41 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: Wasserstoff, Aryl, substituiert mit 0–1 R52, C1-C3-Alkyl, substituiert mit 0–1 R52, und ein Heterocyclus, substituiert mit 0–1 R52;
    R52 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: eine Bindung an Ln, -CO2R53, -CH2OR53, -SO3H, -SO2R53a -N(R53)2, -N(R53)3 +,
    -NHC(=NH)NHR53 und -OCH2CO2H;
    R53 und R53a beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: Wasserstoff und C1-C3-Alkyl;
    AL1 ein funktionalisiertes Aminocarboxylat;
    AL2 ein zusätzlicher Ligand, der das Radiopharmazeutikum stabilisieren kann, ausgewählt aus der Gruppe:
    Figure 00040001
    worin sind:
    n Null
    X1 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: CR64 und N;
    X2 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: CR64 CR64R64, N, NR64, O und S;
    X3 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: C, CR64 und N;
    unter der Voraussetzung, dass die Gesamtzahl der Heteroatome in jedem Ring des Liganden AL2 1 bis 4 beträgt;
    Y ist BR64 –;
    und a, b, c, d, e und f geben die Stellungen optionaler Doppelbindungen unter der Voraussetzung an, dass eines von e und f eine Doppelbindung ist;
    R64 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe:
    H, C1-C3-Alkyl, substituiert mit 0–3 R65, Aryl substituiert mit 0–3 R65, und R65;
    oder alternativ können zwei R64 zusammengenommen mit dem Atom oder den Atomen, an denen sie sich befinden, einen kondensierten aromatischen oder heterocyclischen Ring bilden, substituiert mit 0–3 R65;
    R65 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: -NO2,– CO2R66, -OR66, -SO3H und -OCH2CO2H; und
    R66 Wasserstoff
  • Bevorzugte Radiopharmazeutika der vorliegenden Erfindung sind solche, worin sind:
    Q ein biologisch wirksames Molekül ist, ausgewählt aus der Gruppe: IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten und chemotaktische Peptide;
    d' ist 1;
    Y1 und Y2 sind beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus:
    O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH, C=NR56, NHC(=O), (NH)2C(=O);
    R55 und R56 Wasserstoff;
    z ist 1;
    R40 ein Heterocyclus, substituiert mit R52;
    R41 Wasserstoff;
    R52 eine Bindung an Ln;
    AL1 Tricin;
    X2 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: CR64, CR64R64 N, NR64 und O;
    X3 N;
    unter der Voraussetzung, dass die Gesamtzahl der Heteroatome in jedem Ring des Liganden AL2 2 bis 3 beträgt;
    R64 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: H, C1-C3-Alkyl, substituiert mit 0–1 R65, Aryl, substituiert mit 0–1 R65;
    und R65;
    R65 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: – NO2, -CO2R66, -OR66 und -SO3H.
  • Mehr bevorzugt gewährt die vorliegende Erfindung Radiopharmazeutika, worin sind:
    Q ist
    Figure 00060001
    d' ist 1;
    Ln ist an Q an dem Kohlenstoffatom angebracht, bezeichnet mit a* und hat die Formel: -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH- ;
    Figure 00060002
    ist an Ln an dem Kohlenstoffatom angebracht, bezeichnet mit a*;
    Mc 99mTc;
    AL1 Tricin;
    x, y und z 1;
    und AL2 ausgewählt aus der Gruppe:
  • Figure 00060003
  • Figure 00070001
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines Radiopharmazeutikums, wie vorstehend festgelegt wurde, für die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der radiographischen Bildgebung bei einem Säuger.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines Radiopharmazeutikums, wie vorstehend festgelegt wurde, für die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Sichtbarmachen von Stellen von Thrombozyten-Ablagerung in einem Säuger mit Hilfe der radiographischen Bildgebung.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines Radiopharmazeutikums, wie vorstehend festgelegt wurde, für die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Bestimmung der Thrombozyten-Ablagerung in einem Säuger.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines Radiopharmazeutikums, wie vorstehend festgelegt wurde, für die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Diagnostizieren einer Erkrankung im Zusammenhang mit Thrombozyten-Ablagerung in einem Säuger.
  • Die vorliegende Erfindung gewährt ferner eine Diagnostik-Ausrüstung zum Herstellen eines Radiopharmazeutikums, aufweisend:
    • (a) eine vorbestimmte Menge eines sterilen, pharmazeutisch zulässigen Reagens der Formel: (Q)d'Ln-Ch;
    • (b) eine vorbestimmte Menge eines sterilen, pharmazeutisch zulässigen ersten Zusatzliganden, AL1, der ein funktionalisiertes Aminocarboxylat ist;
    • (c) eine vorbestimmte Menge eines sterilen, pharmazeutisch zulässigen zweiten Hilfsliganden AL2, ausgewählt aus der Gruppe:
      Figure 00080001
    • (d) eine vorbestimmte Menge eines sterilen, pharmazeutisch zulässigen reduzierenden Mittels; und
    • (e) wahlweise eine vorbestimmte Menge eines oder mehrerer steriler, pharmazeutisch zulässiger Komponenten, ausgewählt aus der Gruppe: Transferliganden, Puffer, Lyophilisierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Solubilisierungsmittel und Bakteriostatika; worin sind: Q, d', Ln, X1, X2, X3, n, Y, a, b, c, d, e und f wie vorstehend in Anspruch 1 festgelegt; Ch Radionuklid als Metallchelat-Bildner, ausgewählt aus der Gruppe: R40R41N-N=C(C1-C3-Alkyl)2 und R40NNH2- und R40R41N-N=CR80R81 worin sind: R40 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: eine Bindung an Ln; C1-C10-Alkyl, substituiert mit 0–3 R52; Aryl, substituiert mit 0–3 R52; Cycloalkyl, substituiert mit 0–3 R52; ein Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R52; Heterocycloalkyl, substituiert mit 0–3 R52; Aralkyl, substituiert mit 0–3 R52 und Alkaryl, substituiert mit 0–3 R52; R41 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: Wasserstoff; Aryl, substituiert mit 0–3 R52; C1-C10-Alkyl, substituiert mit 0–3 R52; und ein Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R52; R52 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: einer Bindung an Ln, =O, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R53, -C(=O)R53, -C(=O)N(R53)2, -CHO, -CH2OR53, -OC(=O)R53, -OC(=O)OR53a, -OR53, -OC(=O)N(R53)2, -NR53C(=O)R53, -NR54C(=O)OR53a, -N(R53)3 +, -NR53C(-O)N(R53)2, -NR57SO2N(R53)2, -NR54SO2R53a, -SO3H, -SO3R53a -SR53, -S(=O)R53a, -SO2N(R53)2-, -N(R53)2, -NHC(=NH)NHR53, -C(=NH)NHR53, =NOR53, NO2,- -C(=O)NHOR53, -C(=O)NHNR53R53a, -OCH2CO2H, 2-(1-Morpholino)ethoxy; R53 R53a und R54 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: Wasserstoff, C1-C6-Alkyl und einer Bindung an Ln; R80 und R81 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: H, C1-C10-Alkyl, -CN, -CO2R85, -C(=O)R85, -C(=O)N(R85)2, C2-C10-1-Alken, substituiert mit 0–3 R84; C2-C10-1-Alkin, substituiert mit 0–3 R84; Aryl, substituiert mit 0–3 R84; ein ungesättigter Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R84; und ein ungesättigter Carbocyclus, substituiert mit 0–3 R84, unter der Voraussetzung, dass, wenn eines von R80 und R81 H oder Alkyl ist, dann die anderen nicht H oder Alkyl sind; oder alternativ können R80 und R81 zusammengenommen mit dem dargestellten zweiwertigen Kohlenstoff-Rest bilden:
      Figure 00090001
      worin sind: R82 und R83 können unabhängig ausgewählt sein aus der Gruppe: H; R84; C1-C10-Alkyl, substituiert mit 0–3 R84; C2-C10-Alkenyl, substituiert mit 0–3 R84; C2-C10-Alkinyl, substituiert mit 0–3 R84; Aryl, substituiert mit 0–3 R84; ein Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R84 und ein Carbocyclus, substituiert mit 0–3 R84; oder alternativ können R82 und R83 zusammengenommen einen kondensierten aromatischen oder heterocyclischen Ring bilden; R84 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: =O, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R85, -C(=O)R85, -C(=O)N(R85)2, -N(R85)3 + -CH2OR85, -OC(=O)R85, -OC(=O)OR85a -OR85, -OC(=O)N(R85)2, -NR85C(=O)R85, -NR86C(=O)OR85a, -NR85C(=O)N(R85)2, -NR86SO2N(R85)2, -NR86SO2R85a -SO3H, -SO2R85a, -SR85, -S(=O)R85a, -SO2N(R85)2, -N(R85)2, -NHC(=NH)NHR85, -C(=NH)NHR85, =NOR85, -C(=O)NHOR85, -OCH2CO2H, 2-(1-Morpholino)ethoxy; und R85,R85a und R86 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: Wasserstoff und C1-C6-Alkyl.
  • Bevorzugte Diagnostik-Ausrüstungen für die vorliegende Erfindung sind solche, worin sind:
    AL1 ein Tricin;
    Q ein biologisch wirksames Molekül, ausgewählt aus der Gruppe: IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten und chemotaktischen Peptiden;
    d' 1;
    Y1 und Y2 sind beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus:
    O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH, C=NR56, NHC(=O), (NH)2C(=O);
    R55 Und R56 Wasserstoff;
    R40 ein Heterocyclus, substituiert mit R52;
    R41 Wasserstoff;
    R52 eine Bindung an Ln;
    R80 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe:
    -CO2R85, C2-C3-1-Alken, substituiert mit 0–1 R84; Aryl, substituiert mit 0–1 R84 und ein ungesättigter Heterocyclus, substituiert mit 0–1 R84;
    R81 H;
    R84 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: -CO2R85,- OR85, -SO3H und N(R85)2;
    R85 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: Wasserstoff und Methyl;
    X1 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: CR64 und N;
    X2 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: CR64, CR64R64, N, NR64 und O;
    X3 N;
    Y BR64–;
    unter der Voraussetzung, dass die Gesamtzahl der Heteroatome in jedem Ring des Liganden AL2 2 bis 3 beträgt;
    R64 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: H; C1-C3-Alkyl, substituiert mit 0–1 R65; Aryl, substituiert mit 0–1 R65 und R65;
    R65 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: -NO2,-
    CO2R66, -OR66 und -SO3H;
    R66 Wasserstoff;
    n Null;
    und a, b, c, d, e und f geben die Stellungen der wahlweisen Doppelbindungen unter der Voraussetzung an, dass eines von e und f eine Doppelbindung ist.
  • Mehr bevorzugt gewährt die vorliegende Erfindung Diagnostik-Ausrüstungen, worin sind:
    AL2 ausgewählt aus der Gruppe:
    Figure 00110001
    Q ist:
    Figure 00110002
    d' ist 1;
    Ln ist an Q an dem Kohlenstoffatom angebracht, bezeichnet mit a* und hat die Formel: -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH ;Ch ausgewählt aus: R41NNH2- und R40R41N-N=CR80R81, worin sind:
    R40 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: ein Heterocyclus, substituiert mit R52;
    R41 Wasserstoff;
    R52 eine Bindung an Ln;
    R80 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe:
    -CO2R85, C2-C3-1-Alken, substituiert mit 0–1 R84; Aryl, substituiert mit 0–1 R84 und ein ungesättigter Heterocyclus, substituiert mit 0–1 R84;
    R81 H;
    R84 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: -CO2R85,- OR85, -SO3H und -N(R85)2;
    R85 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: Wasserstoff und Methyl;
  • Sofern irgendeine beliebige Variable mehr als einmal in irgendeinem der Bestandteile oder in irgendeiner Formel auftritt, ist ihre Definition für das jeweilige Auftreten unabhängig von ihrer Definition beim jeweiligen anderen Auftreten. Wenn beispielsweise bei einer Gruppe gezeigt wird, dass sie mit Null bis 2 R52 substituiert ist, dann kann diese Gruppe wahlweise mit bis zu 2 R52 substituiert sein und R52 wird beim jeweiligen Auftreten unabhängig von der festgelegten Liste der möglichen R52 ausgewählt. So kann beispielsweise für die Gruppe -N(R53)2 jeder der 2 R53-Substituenten am N unabhängig von der festgelegten Liste der möglichen R53 ausgewählt werden. Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind nur dann zulässig, wenn diese Kombinationen stabile Verbindungen ergeben.
  • Unter einer „stabilen Verbindung" oder „stabilen Struktur" wird hierin eine Verbindung verstanden, die ausreichend robust ist, um die Abtrennung zu einem brauchbaren Reinheitsgrad von einem Reaktionsgemisch und die Formulierung zu einem wirksamen Diagnostikmittel zu überstehen.
  • Der Begriff „in der Lage ist zum Stabilisieren", der hierin zur Beschreibung des zweiten Hilfsliganden AL2 verwendet wird, bedeutet, dass der Ligand in der Lage ist sich mit dem Übergangsmetall Radionuklid in Gegenwart des ersten Hilfsliganden und des Übergangsmetalls-Chelatbildners unter den hierin angegebenen Bedingungen zu koordinieren, was zu einem Radiopharmazeutikum der Formel 1 mit einer ähnlich minimalen Zahl von isomeren Formen führt, deren relative Anteile sich im Verlaufe der Zeit nicht wesentlich ändern und die bei der Verdünnung weitgehend intakt bleiben.
  • Der Begriff „substituiert" bedeutet, wie er hierin verwendet wird, dass ein oder mehrere Wasserstoffe an dem angegebenen Atom oder der Gruppe durch eine Auswahl aus der angegebenen Gruppe unter der Voraussetzung ausgetauscht wird/werden, dass die normale Wertigkeit des angegebenen Atoms oder der angegebenen Gruppe nicht überschritten wird und dass die Substitution zu einer stabilen Verbindung fuhrt. Bei einem Substituenten als „Keto" (d. h. =O) werden dann 2 Wasserstoffatome an dem Atom ersetzt.
  • Der hierin verwendete Begriff „Bindung" bedeutet entweder eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung.
  • Der hierin verwendete Begriff „Salz" wird entsprechend der Festlegung in den „CRC Handbook of Chemistry and Physics, 65. Ausg., CRC Press, Boca Raton, Fla, 1984, für eine beliebige Substanz gebraucht, die andere Ionen als Wasserstoff oder Hydroxyl-Ionen liefert.
  • Wie hierin gebraucht, soll „Alkyl" sowohl verzweigt kettige als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppen mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen umfassen; „Cycloalkyl" oder „Carbocyclus" soll gesättigte und teilweise gesättigte Ring-Gruppen umfassen, einschließlich mono-, di- oder polycyclische Ringsysteme, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und Adamantyl; „Bicycloalkyl" soll gesättigte bicyclische Ring-Gruppen umfassen, wie beispielsweise [3.3.0]-Bicyclooctan, [4.3.0]-Bicyclononan, [4.4.0]-Bicyclodecan (Decalin), [2.2.2]-Bicyclooctan, usw.
  • Wie hierin verwendet, soll der Begriff „Alken" oder „Alkenyl" sowohl verzweigt kettige und geradkettige Gruppen der Formel CnH2n–1 mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen umfassen.
  • Wie hierin verwendet, soll der Begriff „Alkin" oder „Alkinyl" sowohl verzweigt kettige als auch geradkettige Gruppen der Formel CnH2n–3 mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen umfassen.
  • Wie hierin verwendet, soll „Aryl" oder „aromatischer Rest" Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die, wenn sie substituiert sind, an jeder beliebigen Stelle substituiert sein können.
  • Wie hierin verwendet, soll der Begriff „Heterocyclus" oder „heterocyclisches Ringsystem" einen stabilen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder 7- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ring bedeuten, der gesättigt sein kann, teilweise gesättigt oder aromatisch sein kann und der aus Kohlenstoffatomen und von 1 bis 4 Heteroatomen besteht, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, und worin die Stickstoff und Schwefel-Heteroatome wahlweise oxidiert sein können und wobei der Stickstoff wahlweise quaternisiert sein kann und worin jede beliebige bicyclische Gruppe einbezogen ist, in der ein beliebiger der vorstehend festgelegten heterocyclischen Ringe mit einem Benzol-Ring kondensiert sein kann. Der heterocyclische Ring kann mit seiner Seitengruppe an jedem beliebigen Heteroatom oder Kohlenstoffatom angebracht sein, was zu einer stabilen Struktur führt. Die hierin beschriebenen heterocyclischen Ringe können am Kohlenstoff oder am Stickstoffatom substituiert sein, wenn die resultierende Verbindung stabil ist. Beispiele für derartige Heterocyclen schließen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Benzopyranyl, Thiadiazin, Tetrazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indolen, Chinolin, Isochinolinyl oder Benzimidazolyl, Piperidinyl, 4-Piperidon, 2-Pyrrolidon, Tetrahydrofuran, Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin, Decahydrochinolin, Octahydroisochinolin, Azocin, Triazin (einschließlich 1,2,3-, 1,2,4- und 1,3,5-Triazin), 6H-1,2,5-Thiadiazin, 2H,6H-1,5,2-Dithiazin, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Thianthren, Furan, Pyran, Isobenzofuran, Chromen, Xanthen, Phenoxthiin, 2H-Pyrrol, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Thiazol, Isothiazol, Oxazol (einschließlich 1,2,4- und 1,3,4-Oxazol), Isoxazol, Triazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indolizin, Isoindol, 3H-Indol, Indol, 1H-Indazol, Purin, 4H-Chinolizin, Isochinolin, Chinolin, Phthalazin, Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Pteridin, 4aH-Carbazol, Carbazol, β-Carbolin, Phenanthridin, Acridin, Perimidin, Phenanthrolin, Phenazin, Phenarsazin, Phenothiazin, Furazan, Phenoxazin, Isochroman, Chroman, Pyrrolidin, Pyrrolin, Imidazolidin, Imidazolin, Pyrazolidin, Pyrazolin, Piperazin, Indolin, Isoindolin, Chinuclidin oder Morpholin. Ebenfalls einbezogen sind Verbindung mit kondensierten Ring- und Spiro-Verbindungen, die beispielsweise die vorgenannten Heterocyclen enthalten.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff „Alkaryl" eine Aryl-Gruppe, die eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen trägt; der Begriff „Aralkyl" bedeutet eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die eine Aryl-Gruppe trägt; der Begriff „Arylalkaryl" bedeutet eine Aryl-Gruppe die eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen trägt, die eine Aryl-Gruppe trägt und der Begriff „Heterocycloalkyl" bedeutet eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die einen Heterocyclus trägt.
  • Ein „Reduktionsmittel" ist eine Verbindung, die mit dem Radionuklid reagiert, das typischerweise als eine verhältnismäßig nicht reaktionsfähige Verbindung mit hoher Oxidationsstufe erhalten wird, und zwar in ihre niedrigere Oxidationsstufe, indem ein Elektron/Elektronen an das Radionuklid übertragen werden, wodurch es reaktionsfähiger wird. Reduktionsmittel, die verwendbar sind in der Herstellung von Radiopharmazeutika und in Diagnostik-Ausrüstungen, die verwendbar sind für die Herstellung der Radiopharmazeutika, schließen ein, ohne jedoch auf diese beschränkt zu sein: Zinn(II)-Chlorid, Zinn(II)-fluorid, Formamidinsulfmsäure, Ascorbinsäure, Cystein, Phosphine und Kupfer(I)- oder Eisen(II)-Salze. Andere Reduktionsmittel wurden beschrieben bei Brodack et al., in der PCT Anmeldung 94/22496, auf die hiermit Bezug genommen wird.
  • Ein „Transferligand" ist ein Ligand, der einen intermediären Komplex mit dem Radionuklid bildet, der ausreichend stabil ist, um unerwünschte Nebenreaktionen zu verhindern, jedoch labil genug ist, um in das Radiopharmazeutikum umgewandelt zu werden. Die Erzeugung des intermediären Komplexes ist kinetisch begünstigt, während die Bildung des Radiopharmazeutikums thermodynamisch begünstigt ist. Transferliganden, die verwendbar sind in der Herstellung von Radiopharmazeutika und Diagnostik-Ausrüstungen, die für die Herstellung der Radiopharmazeutika verwendbar sind, schließen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Gluconat, Glucoheptonat, Mannitol, Glucarat, N,N,N',N'-Ethylendiamintetraessigsäure, Pyrophosphat und Methylendiphosphonat. Im Allgemeinen weisen Transferliganden Sauerstoff oder Stickstoff-Donatoratome auf.
  • Der Begriff „Donatoratom" bezieht sich auf das direkt an einem Metall über eine chemische Bindung befindliche Atom.
  • „Hilfsliganden" oder „Co-Liganden" sind Liganden, die in das Radiopharmazeutikum während seiner synthetischen Darstellung eingebaut werden. Sie dienen zur Vervollständigung der Koordinationssphäre des Radionuklids zusammen mit dem Chelatbildner oder der das Radionuklid bindenden Einheit des Reagenz. Bei Radiopharmazeutika, die ein binäres Ligandensystem aufweisen, setzt sich die Radionuklid-Koordinationssphäre aus einem oder mehreren Chelatbildnern oder bindenden Einheiten von einem oder mehreren Reagenzien zusammen und einem oder mehreren Hilfs- oder Co-Liganden unter der Voraussetzung, dass es insgesamt zwei Typen von Liganden gibt, Chelatbildner oder bindende Einheiten. Ein Radiopharmazeutikum weist beispielsweise einen Chelatbildner oder bindende Einheit von einem Reagenz und zwei der gleichen Hilfs- oder Co-Liganden auf und ein Radiopharmazeutikum weist zwei Chelatbildner oder bindende Einheiten von einem oder zwei Reagenzien und einem Hilfs- oder Co-Liganden auf, die beide als aus einem binären Ligandensystem bestehend zu betrachten sind. Bei Radiopharmazeutika, die ein ternäres Ligandensystem aufweisen, setzt sich die Radionuklid-Koordinationssphäre aus einem oder mehreren Chelatbildnern oder bindenden Einheiten von einem oder mehreren Reagenzien zusammen und einem oder mehreren von zwei verschiedenen Arten von Hilfs- oder Co-Liganden unter der Voraussetzung, dass es insgesamt drei Typen von Liganden, Chelatbildnern oder bindenden Einheiten gibt. Beispielsweise weist ein Radiopharmazeutikum einen Chelatbildner oder bindende Einheit von einem Reagenz und zwei verschiedenen Hilfs- oder Co-Liganden auf und wird als ein aus einem ternären Ligandensystem bestehend betrachtet.
  • Verwendbare Hilfs- oder Co-Liganden in der Herstellung von Radiopharmazeutika und Diagnostik-Ausrüstungen, die für die Herstellung der Radiopharmazeutika verwendbar sind, weisen ein oder mehrere Sauerstoff , Stickstoff , Kohlenstoff , Schwefel-, Phosphor-, Arsen-, Selen- und Tellur-Donatoratome auf. Ein Ligand kann ein Transferligand in der Synthese eines Radiopharmazeutikums sein und auch als ein Hilfs- oder Co-Ligand in anderen Radiopharmazeutika dienen. Ob ein Ligand als Transferligand oder Hilfs- oder Co-Ligand bezeichnet wird, hängt davon ab, ob der Ligand in der Radionuklid-Koordinationssphäre in dem Radiopharmazeutikum bleibt, was durch die Koordinationschemie des Radionuklids und des Chelatbildners oder der bindenden Einheit des Reagenz oder der Reagenzien bestimmt wird.
  • Ein „Chelatbildner" oder „bindende Einheit" ist der Rest oder eine Gruppe an einem Reagenz, die sich an einem Metall-Radionuklid über die Erzeugung chemischer Bindungen mit einem oder mehreren Donatoratomen binden.
  • Der Begriff „bindende Stelle" bedeutet die Stelle in vitro oder in vitro die ein biologisch aktives Molekül binden.
  • Eine „Diagnostik-Ausrüstung" weist eine Zusammenstellung von Komponenten auf, die als die Formulierung bezeichnet wird, und zwar in einer oder mehreren Ampullen, die vom praktizierenden Endanwender in einer klinischen oder pharmazeutischen Einrichtung zum synthetisch Darstellen des Radiopharmazeutikums verwendet werden. Mit dieser Ausrüstung werden alle erforderlichen Komponenten zum synthetischen Darstellen und für die Verwendung des Radiopharmazeutikums bereitgestellt mit der Ausnahme solcher, die üblicherweise dem praktizierenden Endanwender verfügbar sind, wie beispielsweise Wasser oder physiologische Kochsalzlösung zur Injektion, eine Lösung des Radionuklids, Einrichtung zum Erwärmen der Ausrüstung während der Synthese des Radiopharmazeutikums, sofern dieses erforderlich ist, erforderliche Einrichtung zum Verabreichen des Radiopharmazeutikums an den Patienten, wie beispielsweise Spritzen und Abschirmung sowie bildgebendes Gerät.
  • Ein „Puffer" ist eine Verbindung, die zur Kontrolle des pH-Werts der Ausrüstung während seiner Herstellung und während der Synthese des Radiopharmazeutikums verwendet wird.
  • Ein „Mittel zur Lyophilisierung" ist eine Komponente, die über günstige physikalische Eigenschaften zur Lyophilisierung verfügt, wie beispielsweise die Glasübergangstemperatur, und wird der Diagnostik-Ausrüstung zugesetzt, um die physikalischen Eigenschaften der Kombination aller Komponenten der Ausrüstung für die Lyophilisierung zu verbessern.
  • Ein „Stabilisierungsmittel" ist eine Komponente, die dem Radiopharmazeutikum oder der Diagnostik-Ausrüstung entweder zum Stabilisieren des Radiopharmazeutikums zugesetzt wird, sobald es synthetisch erzeugt ist, oder zur Verlängerung der Lagerfähigkeit der Ausrüstung, bevor es verwendet werden muss. Stabilisierungsmittel können Antioxidantien sein, Reduktionsmittel oder Radikalfänger und können eine verbesserte Stabilität durch Umsetzen vorzugsweise mit Spezies vermitteln, die andere Komponenten oder das Radiopharmazeutikum abbauen.
  • Eine „Solubilisierungshilfe" ist eine Komponente, die die Löslichkeit von einer oder mehreren anderen Komponenten in dem Medium verbessert, das für die Synthese des Radiopharmazeutikums benötigt wird.
  • Ein „Bakteriostatikum" ist eine Komponente, die das Wachstum von Bakterien in der Diagnostik-Ausrüstung entweder während seiner Lagerung vor der Verwendung hemmt, oder nachdem die Ausrüstung zur synthetischen Darstellung des Radiopharmazeutikums verwendet worden ist.
  • Die Radiopharmazeutika der vorliegenden Erfindung haben die Formel [(Q)d 'Ln-Ch']x' Mt(AL1)y(AL2)z, worin Q eine biologisch aktive Gruppe ist, d' ist eine ganze Zahl von 1 bis 20, Ln ist eine optionale verknüpfende Gruppe, Ch' ist ein Radionuklid-Metallchelatbildner oder eine bindende Einheit, die an dem Übergangsmetall-Radionuklid, Mt gebunden ist und die die Formeln haben: R40N=N+=, R40R41N-N= oder R40N=N(H)–, AL1 ist ein erster Hilfs- oder Co-Ligand, AL2 ist ein zweiter Hilfs- oder Co-Ligand, x, y und z sind unabhängig 1 oder 2.
  • Das biologisch aktive Molekül Q kann ein Protein sein, ein Antikörper, ein Antikörperfragment, ein Peptid oder Polypeptid oder ein Peptidomimetikum, das eine Erkennungssequenz oder eine Einheit für einen Rezeptor oder eine bindende Stelle aufweist, die an der Stelle der Erkrankung exprimiert ist, oder für einen Rezeptor oder eine bindende Stelle, die an Thrombozyten oder Leukozyten exprimiert ist. Die genaue chemische Zusammensetzung von Q wird ausgewählt auf der Basis des Krankheitszustandes, der diagnostiziert werden soll, des Mechanismus zur Lokalisierung, der zum Einsatz gelangen soll, und um eine optimale Kombination von Geschwindigkeiten der Lokalisierung, der Eliminierung und des Radionuklid-Zerfalls zu gewähren.
  • Für die Aufgaben der vorliegenden Erfindung wird in den Begriff thromboembolische Erkrankung sowohl venöse als auch arterielle Erkrankungen und pulmonare Embolie einbezogen, die aus der Erzeugung von Blutgerinnseln resultieren.
  • Für die Diagnose von thromboembolischen Erkrankungen oder von Atherosklerose wird Q aus der Gruppe ausgewählt in die einbezogen sind: zyklische IIb/IIIa-Rezeptorantagonist-Verbindungen, die beschrieben wurden in der anhängigen US-Anmedlung mit Aktenzeichen Nr. 08/218 861 (gleichwertig mit der WO94/22494); die RGD-enthaltenden Peptide, die in den US-P-4 578 079, 4 792 525 beschrieben wurden, in den Patentanmeldungen PCT US88/04403, PCT US89/01742, PCT US90/03788, PCT US91/02356 und von Ojima et al., 204. Tagung der Amer. Chem. Soc., 1992, Abstract 44; die Peptide, die Fibrinogen-Rezeptorantagonisten sind und beschrieben wurden in den EP-A-90202015.5, 90202030.4, 90202032.2, 90202032.0, 90311148.2, 90311151.6, 90311537.6; die spezifisch bindenden Peptide und Polypeptide, die als IIb/IIIa-Rezeptorliganden beschrieben wurden, Liganden für die Polymerisierungsstelle von Fibrin, Laminin-Derivaten, Liganden für Fibrinogen oder Thrombin-Liganden in der PCT WO93/23085 (ausgenommen die Technetium-bindenden Gruppen); die Oligopeptide, die dem IIIa Protein entsprechen und beschrieben wurden in der PCT WO90/00178; die Peptide auf Hirudin-Basis, die beschrieben wurden in der PCT WO90/03391; die IIb/IIIa-Rezeptorliganden, die in der PCT WO90/15818 beschrieben wurden; die Thrombus-, Thrombozyten-bindenden oder atherosklerotische Thrombozyten-bindenden Peptide, die beschrieben wurden in der PCT WO92/13572 (ausgenommen die Technetium-bindende Gruppe) oder in der GB-A-9313965.7; die Fibrin-bindenden Peptide, die beschrieben wurden in den US-P-4 427 646 und 5 270 030; die Peptide auf Hirudin-Basis, die in der US-P-5 279 812 beschrieben wurden; oder die Fibrin-bindenden Proteine, die in der US-P-5 217 705 beschrieben wurden; die Guanin-Derivate, die an dem IIb/IIIa-Rezeptor binden und in der US-P-5 086 069 beschrieben wurden; oder die Tyrosin-Derivate, die in der EP-A-0 478 328-A1 beschrieben wurden; sowie von Hartman et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 4640; oder oxidiertes Lipoprotein geringer Dichte (LDL).
  • Für die Diagnose der Infektion, der Entzündung oder der Transplantatabstoßung wird Q ausgewählt aus der Gruppe, die die Leukozyt-bindenden Peptide einschließt, die in der PCT WO93/17719 beschrieben wurden (ausgenommen die Technetium-bindende Gruppe), PCT WO92/13572 (ausgenommen die Technetium-bindende Gruppe) oder in der WO95/11045; die chemotaktischen Peptide, die beschrieben wurden in der EP-A-90108734.6 oder von A. Fischman et al., Semin. Nuc. Med., 1994, 24, 154; oder die leukostimulatorischen Mittel, die in der US-P-5 277 892 beschrieben wurden.
  • Für die Diagnose von Krebs wird Q ausgewählt aus der Gruppe von Somatostatin-Analoga, die in der GB-A-8927255.3 oder PCT WO94/00489 beschrieben wurden; die Selectin-bindenden Peptide, die in der PCT WO94/05269 beschrieben wurden; die biologischen Funktionsdomänen, die in der PCT WO93/12819 beschrieben wurden; Thrombozytenfaktor 4 oder die Wachstumsfaktoren (PDGF, EGF, FGF, TNF, MCSF oder I1-8).
  • Q kann auch Proteine darstellen, Antikörper, Antikörperfragmente, Peptide oder Polypeptide oder Peptidomimetika, die an Rezeptoren oder bindenden Stellen an anderen Geweben, Organen, Enzymen oder Fluids binden. Beispiele schließen die β-Amyloidproteine ein, von denen nachgewiesen worden ist, dass sie sich in Patienten mit Alzheimerkrankheit akkumulieren, atrialer natriuretischer Faktor-derivierte Peptide, die an Myocard- und Renalrezeptoren binden, Antimyosin-Antikörper, die an Bereichen von Infarktgeweben binden oder Nitroimidazol-Derivate, die sich in hypoxischen Bereich in vivo lokalisieren.
  • Die Gruppe Ch' wird bezeichnet als eine Hydrazido-Gruppe (Formel R40R41N-N=) oder eine Diazenido-Gruppe (Formel R40N=N+= oder R40N=N(H)–) und dient als die Stelle für die Anbringung des Radionuklids an dem Rest des Radiopharmazeutikums, gekennzeichnet durch die Formel (Q)d'-Ln oder (Q)d'. Eine Diazenido-Gruppe kann entweder endständig sein (lediglich ein Atom der Gruppe ist an dem Radionuklid gebunden) oder chelatbildend. Um eine chelatbildende Diazenido-Gruppe zu haben, muss mindestens eines der anderen Atome der Gruppe, in R40-Stellung, an dem Radionuklid gebunden sein. Die an dem Metall gebundenen Atome werden als Donatoratome bezeichnet.
  • Das Übergangsmetall-Radionuklid, Mt, wird ausgewählt aus der Gruppe: Technetium-99m, Rhenium-186 und Rhenium-188. Für diagnostische Zwecke wird das Isotop Tc-99m bevorzugt. Seine Halbwertszeit beträgt 6 Stunden und seine Gammastrahlen-Emissionsenergie von 140 kV sind fast ideal für die Gammaszintigraphie unter Anwendung der Einrichtung und Prozeduren, die sich in der Fachwelt gut etabliert haben. Die Rhenium-Isotope verfügen ebenfalls über Gammastrahlen-Emissionsenergien, die mit der Gammaszintigraphie kompatibel sind, jedoch emittieren sie beta-Partikel hoher Energie, die für Lebendgewebe schädlicher sind. Diese beta-Partikel-Emissionen können für therapeutische Aufgaben genutzt werden, wie beispielsweise für die Krebsstrahlentherapie.
  • Die Koordinationssphäre des Radionuklids schließt alle Liganden oder Gruppen ein, die an dem Radionuklid gebunden sind. Bei einem Übergangsmetall-Radionuklid, Mt, beträgt die Koordinationszahl (Zahl der Donatoratome) eine ganze Zahl größer oder gleich 4 und kleiner oder gleich 8, das bedeutet, dass es 4 bis 8 Atome gibt, die an dem Metall gebunden sind, was man als eine vollständige Koordinationssphäre bezeichnet. Die erforderliche Koordinationszahl für einen stabilen Radionuklid-Komplex wird bestimmt durch die Identität des Radionuklids, durch seine Oxidationsstufe und durch den Typ der Donatoratome. Wenn der Chelatbildner oder die bindende Einheit Ch' nicht alle Atome bereitstellt, die zum Stabilisieren des Metall-Radionuklids durch Vervollständigung seiner Koordinationssphäre benötigt werden, wird die Koordinationssphäre mit Hilfe von Donatoratomen aus anderen Liganden vervollständigt, die als Hilfsliganden oder Co-Liganden bezeichnet werden und die ebenfalls endständig oder chelatbildend sein können.
  • Eine große Zahl von Liganden kann als Hilfsliganden oder Coliganden dienen, deren Wahl durch eine Vielzahl von Faktoren bestimmt wird, wie beispielsweise die leichte Durchführbarkeit der Synthese des Radiopharmazeutikums, die chemischen und physikalischen Eigenschaften des Hilfsliganden, die Geschwindigkeit der Bildung, die Ausbeute und die Zahl der isomeren Formen der resultierenden Radiopharmazeutika, die Fähigkeit zur Verabreichung des Hilfsliganden oder Coliganden an einen Patienten ohne nachteilige physiologische Folgen für den Patienten und die Verträglichkeit des Liganden in einer Formulierung einer lyophilisierten Ausrüstung. Die Ladung und der lipophile Charakter des Hilfsliganden werden die Ladung und den lipophilen Charakter der Radiopharmazeutika beeinflussen. Beispielsweise führt die Verwendung von 4,5-Dihydroxy-1,3-benzoldisulfonat zu Radiopharmazeutika mit zusätzlich 2 anionischen Gruppen, da die Sulfonat-Gruppen unter den physiologischen Bedingungen anionisch sein werden. Die Verwendung von N-Alkyl substituierten 3,4-Hydroxypyridinonen führt zu Radiopharmazeutika mit unterschiedlichem Grad des lipophilen Charakters in Abhängigkeit von der Größe der Alkyl-Substituenten.
  • Die Radiopharmazeutika der vorliegenden Erfindung weisen zwei Arten von Hilfs- und Co-Lignden auf, die als AL1 und AL2 bezeichnet werden. Hilfsliganden weisen zwei oder mehrere harte Donatoratome auf, wie beispielsweise Sauerstoff und Amin-Stickstoff (sp3-hybridisiert). Die Donatoratome besetzen mindestens zwei der Stellen in der Koordinationssphäre des Radionuklidmetalls, Mt; der Hilfsligand AL1 dient als einer der drei Liganden in dem ternären Liganden-System. Beispiele für Hilfslliganden AL1 schließen ein, ohne auf diese begrenzt zu sein: Disauerstoff-Liganden und funktionalisierte Aminocarboxylate. Eine große Zahl derartiger Liganden sind bei kommerziellen Quellen verfügbar.
  • Disauerstoff-Hilfsliganden schließen Liganden ein, die zu dem Metall-Ion über mindestens zwei Sauerstoff Donatoratome koordinieren. Beispiele schließen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Glucoheptonat, Gluconat, 2-Hydroxyisobutyrat, Lactat, Tartrat, Mannit, Glucarat, Maltol, Kojisäure, 2,2-Bis(hydroxymethyl)propansäure, 4,5-Dihydroxy-1,3-benzoldisulfonat oder substituierte oder unsubstituierte 1,2- oder 3,4-Hydroxypyridinone. (Die Bezeichnungen für die Liganden in diesen Beispielen beziehen sich entweder auf die protonierten oder nicht protonierten Formen der Liganden).
  • Funktionalisierte Aminocarboxylate schließen Liganden ein, die über eine Kombination von Stickstoff und Sauerstoff Donatoratomen verfügen. Beispiele schließen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Iminodiessigsäure, 2,3-Diaminopropansäure, Nitrilotriessigsäure, N,N'-Ethylendiamindiessigsäure, N,N,N'-Ethylendiamintriessigsäure, Hydroxyethylethylendiamintriessigsäure, N,N'-Ethylendiamin-bis-hydroxyphenylglycin. (Die Bezeichnungen für die Liganden in diesen Beispielen beziehen sich entweder auf die protonierten oder nicht protonierten Formen der Liganden).
  • Eine Reihe von funktionalisierten Aminocarboxylaten wurden von Bridger et al. in der US-P-5 350 837 offenbart, auf die hiermit Bezug genommen wird und die zu verbesserten Raten für die Erzeugung von mit Technetium markierten Hydrazino modifizierten Proteinen führt. Wir haben festgestellt, dass bestimmte Vertreter dieser Aminocarboxylate zu verbesserten Ausbeuten der Radiopharmazeutika der vorliegenden Erfindung führen. Die bevorzugten Hilfsliganden AL1 als funktionalisierte Aminocarboxylate sind Derivate von Glycin, wobei das am meisten bevorzugte Tricin ist (Tris(hydroxymethyl)methylglycin).
  • Der zweite Typ von Hilfsliganden AL2 weist ein oder mehrere weiche Donatoratome auf, ausgewählt aus der Gruppe: Imin-Stickstoff (sp2-hybridisiert), Schwefel (sp2-hybridisiert) und Kohlenstoff (sp2-hybridisiert); das sind Atome, die über einen π-sauren Charakter verfügen. Die Liganden AL2 können einzähnig, zweizähnig oder dreizähnig sein, wobei die Zähligkeit festgelegt ist durch die Zahl der Donatoratome in dem Liganden. Es müssen ein von den zwei Donatoratomen in einem zweizähnigen Liganden und ein von den drei Donatoratomen in einem dreizähnigen Liganden ein weiches Donatoratom sein.
  • Die Liganden AL2, die Imin-Stickstoff aufweisen, sind gesättigte oder aromatische Stickstoff enthaltende, 5- oder 6-gliedrige Heterocyclen. Die Liganden, die Schwefel (sp2-hybridisiert) als Donatoratome aufweisen, sind Thiocarbonyle, die den unsubstituierten Rest C=S aufweisen. Die Liganden, die Kohlenstoff (sp2-hybridisiert) als Donatoratome aufweisen, sind Isonitrile, die den unsubstituierten Rest CNR aufweisen, worin R ein organischer Rest ist. Eine große Zahl dieser Liganden steht aus kommerziellen Quellen zur Verfügung. Isonitrile lassen sich entsprechend der Beschreibung in der EP-A-0 107 734 und in der US-P-5 279 811 synthetisch darstellen, die hiermit einbezogen sind. Bevorzugte Hilfsliganden AL2 sind ungesättigte oder aromatische 5- oder 6-gliedrige Heterocyclen. Die am meisten bevorzugten Hilfsliganden AL2 sind ungesättigte 5-gliedrige Heterocyclen.
  • Die Hilfsliganden AL2 können substituiert sein mit Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Heterocyclus-, Aralkyl-, Alkaryl- und Arylalkaryl-Gruppen und können funktionelle Gruppen tragen, ohne dieses zu müssen, die Heteroatome aufweisen, wie beispielsweise Sauerstoff, Stickstoff, Phosphor oder Schwefel. Beispiele für solche funktionellen Gruppen schließen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Hydroxyl, Carboxyl, Carboxamid, Nitro, Ether, Keton, Amino, Ammonium, Sulfonat, Sulfonamid, Phosphonat und Phosphonamid. Die funktionellen Gruppen können gewählt werden, um den lipophilen Charakter und die Wasserlöslichkeit der Liganden zu verändern, wodurch die biologischen Eigenschaften der Radiopharmazeutika beeinflusst werden können, wie beispielsweise eine Änderung der Verteilung in die nicht zum Target gehörenden Gewebe, Zellen oder Fluids, sowie den Mechanismus und die Geschwindigkeit der Eliminierung aus dem Körper.
  • Die Radiopharmazeutika der vorliegenden Erfindung lassen sich mühelos herstellen durch Zumischen eines Salzes eines Radionuklids, eines Reagens der Formel 2, eines Hilfsliganden AL1, eines Hilfsliganden AL2 und eines Reduktionsmittels zu einer wässrigen Lösung bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 100°C: (Q)d'Ln-Ch (2)und pharmazeutisch zulässige Salze davon, worin sind: Q, d', Ln wie vorstehend festgelegt, Ch ist ein Radionuklid-Metallchelatbildner, ausgewählt aus der Gruppe: R40R41N-N=C(C1-C3-Alkyl)2 und R40NNH2- und R40R41N-N=C(R80)(R81) und pharmazeutisch zulässige Salze davon. Die Synthese von Reagenzien der Formel 2 wurde in der anhängigen US-Anmeldung mit der Seriennummer 08/218 861 beschrieben (gleichwertig mit WO 94/22494) und in der anhängigen US-Anmeldung mit dem Aktenzeichen 08/476 296.
  • Wenn Ch eine Hydrazon-Gruppe ist, dann muss sie zuerst umgewandelt werden in ein Hydrazin der Formel R40R41NNH2, das protoniert sein kann, aber nicht protoniert sein muss, und zwar vor der Komplexbildung mit dem Metall-Radionuklid Mt. Der Chelatbildner oder die bindende Einheit, Ch, wird, wenn sie an dem Metall-Radionuklid Mt gebunden ist, als Ch' bezeichnet. Die Umwandlung der Hydrazon-Gruppe in das Hydrazin kann entweder vor der Reaktion mit dem Radionuklid erfolgen, in welchem Fall das Radionuklid und der Hilfsligand oder Co-Ligand oder -Liganden nicht mit dem Reagens kombiniert sind, wohl aber mit einer hydrolysierten Form des Reagens, das den Chelatbildner oder die bindende Einheit, Ch, trägt oder in Gegenwart des Radionuklids, in welchem Fall das Reagens selbst mit dem Radionuklid und dem/den Hilfs- oder Co-Liganden vereinigt sind. Im letzteren Fall muss der pH-Wert des Reaktionsgemisches neutral oder sauer sein.
  • Alternativ können die Radiopharmazeutika der vorliegenden Erfindung durch ein erstes Zumischen eines Salzes eines Radionuklids, eines Hilfsliganden AL1 und eines Reduktionsmittels in einer wässrigen Lösung bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 100°C hergestellt werden, um einen intermediären Radionuklid-Komplex mit dem Hilfsliganden AL1 zu erzeugen, wonach ein Reagens der Formel 2 zugesetzt wird und ein Hilfsligand AL2 und weiter bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 100°C umgesetzt wird.
  • Alternativ können die Radiopharmazeutika der vorliegenden Erfindung durch ein erstes Zumischen eines Salzes eines Radionuklids, eines Hilfsliganden AL1, eines Reagens der Formel 2 und eines Reduktionsmittels in einer wässrigen Lösung bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 100°C hergestellt werden, um einen intermediären Radionuklid-Komplex zu erzeugen, wonach ein Hilfsligad AL2 zugesetzt wird und weiter umgesetzt wird bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 100°C.
  • Die Gesamtdauer der Herstellung wird von der Identität des Radionuklids, von den Identitäten und Mengen der Reaktanten und von der für die Herstellung zur Anwendung gelangenden Prozedur abhängen. Die Herstellungen können vollständig sein und zu Ausbeuten von mehr als 80% an Radiopharmazeutikum innerhalb von 1 Minute führen oder können mehr Zeit erfordern. Sofern eine höhere Reinheit der Pharmazeutika erforderlich ist oder angestrebt wird, können die Produkte mit Hilfe einer beliebigen Reihe von Methoden gereinigt werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt sind, wie beispielsweise Flüssigchromatographie, Festphasenextraktion, Lösemittelextraktion, Dialyse oder Ultrafiltration.
  • Die Technetium- und Rhenium-Radionuklide werden bevorzugt in der chemischen Form des Pertechnetats oder Perrhenats sowie als pharmazeutisch zulässiges Kation. In der Form des Pertechnetat-Salzes wird Natriumpertechnetat bevorzugt, wie es beispielsweise von kommerziellen Tc-99m-Generatoren erhalten wird. Die Menge des zur Herstellung der Radiopharmazeutika der vorliegenden Erfindung verwendeten Pertechnetats kann im Bereich von 0,1 mCi bis 1 Ci und mehr bevorzugt von 1 bis 200 mCi liegen.
  • Die Menge der Reagenzien der Formel 2, die zur Herstellung der Radiopharmazeutika der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können im Bereich von 0,1 μg bis 10 mg oder mehr bevorzugt von 0,5 μg bis 100 μg liegen. Die verwendete Menge wird durch die Mengen der anderen Reaktanten und der Identität der herzustellenden Radiopharmazeutika der Formel 1 bestimmt.
  • Die verwendeten Mengen der Hilfsliganden AL1 können im Bereich von 0,1 mg bis 1 g und mehr bevorzugt von 1 mg bis 100 mg liegen. Die genaue Menge für ein spezielles Radiopharmazeutikum ist eine Funktion der Identität der herzustellenden Radiopharmazeutika der Formel 1, der zur Anwendung gelangenden Prozedur und der Mengen und Identitäten der anderen Reaktanten. Eine zu große Menge von AL1 wird zur Erzeugung von Nebenprodukten, die Technetium-markiertes AL1 aufweisen, ohne ein biologisch aktives Molekül oder zu Nebenprodukten führen, die Technetium-markierte biologisch aktive Moleküle mit dem Hilfsliganden AL1 aufweisen, jedoch ohne den Hilfsliganden AL2. Eine zu geringe Menge von AL1 wird zu anderen Nebenprodukten führen, wie beispielsweise mit Technetium markierte biologisch aktive Moleküle mit Hilfsliganden AL2, jedoch ohne den Hilfsliganden AL1, oder reduziertes, hydrolysiertes Technetium oder Technetium-Kolloid.
  • Die verwendeten Mengen der Hilfsliganden AL2 können im Bereich von 0,001 mg bis 1 g und mehr bevorzugt von 0,01 mg bis 10 mg liegen. Die genaue Menge eines speziellen Radiopharmazeutikums ist eine Funktion der Identität der herzustellenden Radiopharmazeutika der Formel 1, der zur Anwendung gelangenden Prozedur und der Mengen und Identitäten der anderen Reaktanten. Eine zu große Menge von AL2 wird zur Erzeugung von Nebenprodukten führen, die Technetium-markiertes AL2 aufweisen ohne ein biologisch aktives Molekül, oder zu Nebenprodukten, die Technetium-markierte biologisch aktive Moleküle mit dem Hilfsliganden AL2 aufweisen, jedoch ohne den Hilfsliganden AL1. Wenn der nicht substituierte Rest (Q)d'-Ln-Ch' einen oder mehrere Substituenten trägt, die ein weiches Donatoratom aufweisen, wie es vorstehend festgelegt wurde, so ist mindestens ein 10-facher molarer Überschuss des Hilfsliganden AL2 zu dem Reagens der Formel 2 erforderlich, um die Substitution daran zu hindern, die Koordination des Hilfsliganden AL2 an dem Metall-Radionuklid, Mt, zu stören.
  • Geeignete Reduktionsmittel für die Synthese der Radiopharmazeutika der vorliegenden Erfindung schließen Zinn(II)-Salze ein, Dithionit- oder Bisulfit-Salze, Borhydrid-Salze und Formamidinsulfmsäure, worin die Salze jede beliebige, pharmazeutisch zulässige Form annehmen können. Das bevorzugte Reduktionsmittel ist ein Zinn(II)-Salz. Die Menge des verwendeten Reduktionsmittels kann im Bereich von 0,001 mg bis 10 mg oder mehr bevorzugt von 0,005 mg bis 1 mg liegen.
  • Die spezielle Struktur eines Radiopharmazeutika der vorliegenden Erfindung wird von der Identität des biologisch aktiven Moleküls Q abhängen, von der Zahl d', von der Identität des Linkers Ln, von der Identität der Chelatbildner-Restes Ch', von der Identität des Hilfsliganden AL1, von der Identität des Hilfsliganden AL2 und der Identität des Radionuklids Mt. Die Identitäten von Q, Ln und Ch' und die Zahl d' werden von der Wahl des Reagens der Formeln 2 oder 3 bestimmt. Bei einem vorgegebenen Reagens der Formeln 2 oder 3 werden die Mengen und die Identität der Hilfsliganden AL1 und AL2, die Identität des Radionuklids Mt und die zum Einsatz gelangenden Synthesebedingungen die Struktur des Radiopharmazeutikums der Formel 1 bestimmen.
  • Radiopharmazeutika, die unter Verwendung von Konzentrationen von Reagenzien der Formel 2 oder 3 von <100 μg/ml synthetisch dargestellt werden, werden eine Hydrazido- oder Diazenido-Gruppe Ch' aufweisen, wobei der Wert von × 1 betragen wird. Solche, die unter Verwendung von >1 mg/ml-Konzentrationen synthetisch dargestellt werden, werden zwei Hydrazido- oder Diazenido-Gruppen aufweisen, wobei der Wert von × 2 betragen wird. Die zwei Ch'-Gruppen können gleich oder verschieden sein. Bei den meisten Anwendungen kann lediglich eine begrenzte Menge des biologisch aktiven Moleküls injiziert werden und nicht zu unerwünschten Nebenwirkungen führen, wie beispielsweise einer chemischen Toxizität, zu einer Störung eines biologischen Prozesses oder einer veränderten Bioverteilung des Radiopharmazeutikums. Daher werden Radiopharmazeutika, die × gleich 2 gilt und die höhere Konzentrationen der Reagenzien der Formel 2 erfordern, die zum Teil das biologisch aktive Molekül aufweisen, nach der synthetischen Darstellung verdünnt oder gereinigt werden müssen, um derartige Nebenwirkungen zu vermeiden.
  • Die Identitäten und Mengen, mit denen die Hilfsliganden AL1 und AL2 verwendet werden, werden die Werte der Variablen y und z bestimmen. Die Werte von y und z können unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 2 sein. In Kombination werden die Werte von y und z eine Technetium-Koordinationssphäre ergeben, die aufgebaut ist aus mindestens 5 und nicht mehr als 7 Donatoratomen. Bei einzähnigen Hilfsliganden AL2 kann z eine ganze Zahl von 1 bis 2 sein; bei zweizähnigen oder dreizähnigen Hilfsliganden AL2 ist z 1. Die bevorzugte Kombination für einzähnige Liganden ist für y gleich 1 oder 2 und z gleich 1. Die bevorzugte Kombination für zweizähnige oder dreizähnige Liganden ist für y gleich 1 und z gleich 1.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind diagnostische Ausrüstungen für die Herstellung von Radiopharmazeutika, die als Mittel zur Bildgebung für die Diagnose von kardiovaskulären Erkrankungen, Infektionserkrankungen, Entzündungserkrankung und Krebs verwendbar sind. Diagnostische Ausrüstungen der vorliegenden Erfindung weisen eine oder mehrere Ampullen auf die die sterile, nicht pyrogene Formulierung enthalten, die eine vorbestimmte Menge des Reagenz der Formeln (Q)d'-Ln-Ch (Q)d'-Ln-H2 aufweist, einen oder zwei Hilfs- oder Coliganden und wahlweise andere Komponenten, wie beispielsweise Reduktionsmittel, Transferliganden, Puffer, Lyophilisierungshilfen, Stabilisierungsmittel, Solubilisierungshilfen und Bakteriostatika. Die Einbeziehung einer oder mehrerer optionaler Komponenten in die Formulierung wird oftmals die leichte Durchführbarkeit der Synthese des Radiopharmazeutikums von Seiten des praktizierenden Endanwenders verbessern, die leichte Herstellung der Ausrüstung, die Gebrauchsfähigkeitsdauer der Ausrüstung oder die Stabilität und die Gebrauchsfähigkeitsdauer des Radiopharmazeutikums. Die durch die Einbeziehung einer optionalen Komponente in die Formulierung erzielte Verbesserung muss gegen hinzukommende Komplexität der Formulierung und der zusätzlichen Kosten für die Herstellung der Ausrüstung abgewogen werden. Die eine oder mehreren Ampullen, die alles oder einen Teil der Formulierung enthalten, können unabhängig die Form einer sterilen Lösung haben oder die eines lyophilisierten Feststoffes.
  • Verwendbare Puffer in der Herstellung der Radiopharmazeutika und in den Diagnostik-Ausrüstungen, die für die Herstellung der Radiopharmazeutika verwendbar sind, schließen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Phosphat, Citrat, Sulfosalicylat und Acetat. Ein vollständigere Liste findet sich in der United States Pharmacopeia.
  • Verwendbare Lyophilisierungshilfen in der Herstellung von Diagnostik-Ausrüstungen, die für die Herstellung von Radiopharmazeutika verwendbar sind, schließen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Mannit, Lactose, Sorbitol, Dextran, Ficoll und Polyvinylpyrrolidon (PVP).
  • Stabilisierungsmittel, die verwendbar sind in der Herstellung der Radiopharmazeutika und in den Diagnostik-Ausrüstungen, die für die Herstellung der Radiopharmazeutika verwendbar sind, schließen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Ascorbinsäure, Cystein, Monothioglycerin, Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit, Gentisinsäure und Inosit.
  • Solubilisierungshilfen, die verwendbar sind in der Herstellung von Radiopharmazeutika und in den Diagnostik-Ausrüstungen, die für die Herstellung der Radiopharmazeutika verwendbar sind, schließen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Ethanol, Glycerin, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Polyoxyethylensorbitaninonooleat, Sorbitanmonooleat, Polysorbate, Poly(oxyethylen)/Poly(oxypropylen)/Poly(oxyethylen)-Blockcopolymere (Pluronics) und Lecithin. Bevorzugte Solubilisierungshilfen sind Polyethylenglykol und Pluronics.
  • Bakteriostatika, die verwendbar sind in der Herstellung von Radiopharmazeutika und in den Diagnostik-Ausrüstungen, die für die Herstellung der Radiopharmazeutika verwendbar sind, schließen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Benzylalkohol, Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol und Methyl-, Propyl- oder Butylparaben.
  • Eine Komponente in einer Diagnostik-Ausrüstung kann auch für mehr als nur eine Funktion dienen. Ebenso kann ein Reduktionsmittel als ein Stabilisiermittel wirken, ein Puffer kann als ein Transferligand dienen, eine Lyophilisierungshilfe kann ebenfalls als ein Transferligand, ein Hilfs- oder Coligand dienen, usw.
  • Die vorbestimmten Mengen der jeweiligen Komponente in der Formulierung sind durch eine Vielzahl von Faktoren festgelegt, die in einigen Fällen spezifisch für die jeweilige Komponente sind und in anderen Fällen von der Menge der anderen Komponente oder dem Vorhandensein und der Menge einer zusätzlichen Komponente abhängen. Im Allgemeinen wird die jeweilige Mindestmenge der Komponente verwendet, die den gewünschten Effekt der Formulierung ergibt. Der gewünschte Effekt der Formulierung ist der, dass der praktizierende Endanwender das Radiopharmazeutikum synthetisch darstellen kann und ein hohes Maß an Gewissheit dafür hat, dass das Radiopharmazeutikum sicher in den Patienten in injiziert werden kann und die diagnostische Information über den Krankheitszustand des Patienten liefert.
  • Die Diagnostik-Ausrüstungen der vorliegenden Erfindung werden auch schriftliche Hinweise für den praktizierenden Endanwender enthalten, wie er bei der synthetischen Darstellung der Radiopharmazeutika vorzugehen hat. Diese Hinweise können auf einer oder mehreren Ampullen oder auf dem Behälter aufgeklebt sein, in dem die Ampulle oder die Ampullen zum Versand verpackt werden, oder kann eine separate Einlage sein, die als Verpackungseinlage gekennzeichnet ist.
  • Die vorliegende Erfindung kann angewendet werden als ein Verfahren zur Bildgebung der Stelle thrombotischer Erkrankung in einem Patienten, umfassend: (1) synthetische Darstellung eines Radiopharmazeutikums unter Verwendung eines Reagenz der vorliegenden Erfindung, die an der Stelle der thrombotischen Erkrankung in Folge einer Wechselwirkung zwischen der biologisch aktiven Gruppe, Q, des Radiopharmazeutikums und eines Rezeptors oder einer bindenden Stelle lokalisiert wird, die an der Stelle der Erkrankung exprimiert ist, oder mit einem Rezeptor oder einer bindenden Stelle auf einer endogenen Blutkomponente, die sich an der Stelle ansammelt; (2) Verabreichen des Radiopharmazeutikums an einen Patienten durch Injektion oder Infusion; (3) Bildgebung des Patienten unter Anwendung entweder der planaren oder der SPECT-Gammaszintigraphie.
  • Die vorliegende Erfindung kann ebenfalls angewendet werden in einem Verfahren, zur Bildgebung der Stelle der Infektion oder der infektiösen Erkrankung in einem Patient, umfassend: (1) synthetisches Darstellen eines Radiopharmazeutikums unter Verwendung eines Reagenz der vorliegenden Erfindung, die an der Stelle der Infektion oder infektiösen Erkrankung in Folge einer Wechselwirkung zwischen der biologisch aktiven Gruppe Q, des Radiopharmazeutikums und eines Rezeptors oder einer bindenden Stelle lokalisiert wird, die an der Stelle der Erkrankung exprimiert ist, oder mit einem Rezeptor oder einer bindenden Stelle auf einer endogenen Blutkomponente, die sich an der Stelle ansammelt; (2) Verabreichen des Radiopharmazeutikums an einen Patienten durch Injektion oder Infusion; (3) Bildgebung des Patienten unter Anwendung entweder der planaren oder der SPECT-Gammaszintigraphie.
  • Die vorliegende Erfindung kann ebenfalls verwendet werden in einem Verfahren zur Bildgebung der Stelle der Entzündung in einem Patienten, umfassend: (1) synthetisches Darstellen eines Radiopharmazeutikums unter Verwendung eines Reagenz der vorliegenden Erfindung, die an der Stelle der Entzündung aufgrund einer Wechselwirkung zwischen der biologisch aktiven Gruppe, Q, des Radiopharmazeutikums und eines Rezeptors oder einer bindenden Stelle lokalisiert wird, die an der Stelle der Entzündung exprimiert ist, oder mit einem Rezeptor oder einer bindenden Stelle auf einer endogenen Blutkomponente, die sich an der Stelle ansammelt; (2) Verabreichen des Radiopharmazeutikums an einen Patienten durch Injektion oder Infusion; (3) Bildgebung des Patienten unter Anwendung entweder der planaren oder der SPECT-Gammaszintigraphie.
  • Die vorliegende Erfindung kann ebenfalls verwendet werden in einem Verfahren zur Bildgebung der Stelle von Krebs in einem Patienten, umfassend: (1) synthetisches Darstellen eines Radiopharmazeutikums unter Verwendung eines Reagenz der vorliegenden Erfindung, die an der Krebsstelle in Folge einer Wechselwirkung zwischen der biologisch aktiven Gruppe, Q, des Radiopharmazeutikums und eines Rezeptors oder einer bindenden Stelle lokalisiert wird, die an der Krebsstelle exprimiert ist, oder mit einem Rezeptor oder einer bindenden Stelle an einer endogenen Blutkomponente, die sich an der Stelle ansammelt; (2) Verabreichen des Radiopharmazeutikums an einen Patienten durch Injektion oder Infusion; (3) Bildgebung des Patienten unter Anwendung entweder der planaren oder der SPECT-Gammaszintigraphie.
  • Die Radiopharmazeutika werden durch intravenöse Injektion verabreicht, normalerweise in physiologischer Kochsalzlösung und mit einer Dosierung von 1 bis 100 mCi pro 70 kg Körpergewicht oder bevorzugt mit einer Dosierung von 5 bis 50 mCi. Die Bildgebung wird unter Anwendung bekannter Prozeduren ausgeführt.
  • BEISPIEL-SEKTION
  • Die zur synthetischen Darstellung der Reagenzien der vorliegenden Erfindung verwendeten Materialien, die in den folgenden Beispielen beschrieben werden, wurden wie folgt erhalten. Das Reagens der Formel 2, Cyclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(Hydrazinonicotinyl-5-Aca)), wurde synthetisch entsprechend der Beschreibung der gleichzeitig anhängigen US-Patentanmeldung mit Aktenzeichen 08/218 861 (gleichwertig mit der WO 94/22494) synthetisch dargestellt. Die Hilfsliganden Tricin, Tris(1-pyrazolyl)borhydrid, Imidazol, 2-Methyl-5-nitroimidazol, Ornidazol, Metronidazol, 1,2,4-Triazol, 3-Nitro-1,2,4-triazol, Acetylhistamin, Urocansäure, 2-Methylimidazolin, 4-Methyl-5-thiazolethanol, Tris(3,5-dimethyl-1-pyrazolyl)borhydrid, Adenosin, 8-Hydroxychinolin-5-sulfonsäure und Zinn(II)-chlorid wurden aus kommerziellen Quellen erhalten und nach Vorschrift verwendet. Deionisiertes Wasser wurde aus einem Milli-Q-Wassersystem erhalten und hatte eine Qualität von >18 MΩ. Das Technetium-99m-Pertechnetat (99mTcO4 –) wurde von einem DuPont Pharma-99Mo/99mTc-Generator erhalten.
  • BEISPIEL 1
  • Synthese von 99mTc (Tricin) (Tris(1-pyrazolyl)borhydrid)-Cyclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonicotinyl-5-Aca))
  • In eine 10 ml-Ampulle wurden 0,4 ml 99mTcO4 –(100 mCi/ml) Eluierungsmittel gegeben, gefolgt von 0,1 ml Cyclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonicotinyl-5-Aca)) (100 μg/ml) in physiologischer Kochsalzlösung, 0,3 ml Tricin (100 mg/ml, pH 7) und 10 μl SnCl2 (10 mg/ml) in 1 N HCl. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 min bei 50°C erhitzt. Zu der vorgenannten Reaktionslösung wurden 0,25 ml Tris(1-pyrazolyl)borhydrid (20 mg/ml) in physiologischer Kochsalzlösung gegeben. Die Mischung wurde für 30 min bei 50°C erhitzt und danach mit Hilfe der HPLC-Methode 1 analysiert.
  • BEISPIEL 2
  • Synthese von 99mTc (Tricin) (Imidazol)-Cyclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonicotinyl-5-Aca))
  • In eine 10 ml-Ampulle wurden 0,3 ml 99mTcO4 –-Lösung (100 mCi/ml) in physiologischer Kochsalzlösung, 0,4 ml Tricin-Lösung (100 mg/ml, pH ~5) in H2O, 0,1 ml Cyclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonicotinyl-5-Aca))-Lösung (100 μg/ml) in H2O und 10 μl SnCl22H2O-Lösung (10 mg/ml) in 1 N HCl gegeben. Das Reaktionsgemisch ließ man bei Raumtemperatur für 15 ml stehen. Nach Zugabe von 0,4 ml Imidazol-Lösung (10 mg/ml) in H2O wurde das Reaktionsgemisch für 30 min bei 70°C erhitzt und danach mit Hilfe der HPLC-Methode 1 analysiert.
  • BEISPIEL 3
  • Synthese von 99mTc (Tricin) (1,2,4-Triazol)-Cyclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonicotinyl-5-Aca))
  • In eine 10 ml-Ampulle wurden 0,3 ml 99mTcO4 –-Lösung (100 mCi/ml) in physiologischer Kochsalzlösung, 0,4 ml Tricin-Lösung (100 mg/ml, pH ~5) in H2O, 0,2 ml Cyclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonicotinyl-5-Aca))-Lösung (50 μg/ml) in H2O, 0,2 ml 3-Nitro-1,2,4-triazol-Lösung (30 mg/ml) in H2O und 5 μl SnCl22H2O-Lösung (10 mg/ml) in 1 N HCl gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 75°C für 25 min erhitzt und danach mit Hilfe der HPLC-Methode 1 analysiert.
  • BEISPIEL 4
  • Synthese von 99mTc (Tricin) (3-Nitro-1,2,4-triazol)-Cyclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonicotinyl-5-Aca))
  • In eine 10 ml-Ampulle wurden 0,3 ml 99mTcO4 –-Lösung (100 mCi/ml) in physiologischer Kochsalzlösung, 0,4 ml Tricin-Lösung (100 mg/ml, pH ~5) in H2O, 0,2 ml Cyclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonicotinyl-5-Aca))-Lösung (50 μg/ml) in H2O, 0,2 ml 3-Nitro-1,2,4-triazol-Lösung (30 mg/ml) in H2O und 5 μl SnCl2·2H2O-Lösung (10 mg/ml) in 1 N HCl gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 75°C für 25 min erhitzt und danach mit Hilfe der HPLC-Methode 1 analysiert.
  • BEISPIEL 5
  • Synthese von 99mTc (Tricin) (Acetylhistamin)-Cyclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonicotinyl-5-Aca))
  • In eine 10 ml-Ampulle wurden 0,4 ml 99mTcO4 –(100 mCi/ml) Eluierungsmittel gegeben, gefolgt von 0,2 ml Cyclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonicotinyl-5-Aca)) (50 μg/ml) in physiologischer Kochsalzlösung, 0,3 ml Tricin (100 mg/ml, pH 7) und 10 μl SnCl2 (10 mg/ml) in 1 N HCl. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 min bei 55°C erhitzt. Zu der vorgenannten Reaktionslösung wurden 0,5 ml Acetylhistamin (20 mg/ml) in H2O gegeben. Die Mischung wurde für 60 min bei 55°C erhitzt und danach mit Hilfe der HPLC-Methode 1 analysiert.
  • BEISPIEL 6
  • Synthese von 99mTc (Tricin) (Metronidazol)-Cyclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonicotinyl-5-Aca))
  • In eine 10 ml-Ampulle wurden 0,4 ml 99mTcO4 –-Lösung (100 mCi/ml) in physiologischer Kochsalzlösung, 0,3 ml Tricin-Lösung (100 mg/ml, pH ~5) in H2O, 0,2 ml Cyclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonicotinyl-5-Aca))-Lösung (50 μg/ml) in H2O und 10 μl SnCl2 2H2O-Lösung (10 mg/ml) in 1 N HCl gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 50°C für 30 min erhitzt. Nach Zugabe von 0,5 ml Metronidazol-Lösung (20 mg/ml) in H2O wurde das Reaktionsgemisch für 30 min bei 70°C erhitzt und danach mit Hilfe der HPLC-Methode 1 analysiert.
  • BEISPIEL 7
  • Synthese von 99Tc (Tricin) (2-Methylimidazolin)-Cyclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonicotinyl-5-Aca))
  • In eine 10 ml-Ampulle wurden 0,4 ml 99mTcO4 –(100 mCi/ml) Eluierungsmittel gegeben, gefolgt von 0,2 ml Cyclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonicotinyl-5-Aca)) (50 μg/ml) in physiologischer Kochsalzlösung, 0,3 ml Tricin (100 mg/ml, pH 7) und 10 μl SnCl2 (10 mg/ml) in 1 N HCl. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 min bei 50°C erhitzt. Zu der vorgenannten Reaktionslösung wurden 0,5 ml 2-Methylimidazolin (20 mg/ml) in physiologischer Kochsalzlösung gegeben. Die Mischung wurde für 60 min bei 55°C erhitzt und danach mit Hilfe der HPLC-Methode 1 analysiert.
  • BEISPIEL 8
  • Synthese von 99mTc (Tricin) (3-Pyridinsulfonsäure)-Cyclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonicotinyl-5-Aca))
  • In eine 10 ml-Ampulle wurden 0,4 ml Tricin-Lösung (100 mg/ml, pH 5,0) in H2O, 0,4 ml Cyclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonicotinyl-5-Aca))-Lösung (50 μg/ml) in H2O, 0,2 ml 3-Pyridinsulfonsäure-Lösung (10 mg/ml) in H2O, 0,3 ml 99mTcO4 –Lösung (100 mCi/ml) in physiologischer Kochsalzlösung und 25 μl SnCl22H2O-Lösung (10 mg/ml) in 1 N HCl gegeben. Die Mischung wurde für 20 min bei 80°C erhitzt und danach mit Hilfe der HPLC-Methode 2 analysiert.
  • BEISPIEL 9
  • Synthese von 99mTc (Tricin) (4-Methyl-5-thiazolethanol)-Cyclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonicotinyl-5-Aca))
  • In eine 10 ml-Ampulle wurden 0,4 ml 99mTcO4 –(100 mCi/ml) Eluierungsmittel gegeben, gefolgt von 0,2 ml Cyclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonicotinyl-5-Aca)) (50 μg/ml) in physiologischer Kochsalzlösung, 0,3 ml Tricin (100 mg/ml, pH 7) und 10 μl SnCl2 (10 mg/ml) in 1 N HCl. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 50°C erhitzt. Zu der vorgenannten Reaktionslösung wurden 0,5 ml 4-Methylthiazolethanol (10 mg/ml) in physiologischer Kochsalzlösung gegeben. Die Mischung wurde für 30 min bei 75°C erhitzt und danach mit Hilfe der HPLC-Methode 1 analysiert.
  • BEISPIEL 10
  • Synthese von 99mTc (Tricin) (Tris(3,5-dimethylpyrazolyl)borhydrid)-Cyclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonicotinyl-5-Aca))
  • In eine 10 ml-Ampulle wurden 0,2 ml 99mTcO4 –(100 mCi/ml) Eluierungsmittel gegeben, gefolgt von 0,2 ml Cyclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonicotinyl-5-Aca)) (50 μg/ml) in physiologischer Kochsalzlösung, 0,4 ml Tricin (100 mg/ml, pH 7), 0,2 ml Tris(3,5-dimethylpyrazolyl)borhydrid (20 mg/ml) in physiologischer Kochsalzlösung und 10 μl SnCl2 (10 mg/ml) in 1 N HCl. Die Mischung wurde für 30 min bei 75°C erhitzt und danach mit Hilfe der HPLC-Methode 1 analysiert.
  • BEISPIEL 11
  • Synthese von 99mTc (Tricin) (4-Pyridinethansulfonsäure) (Cyclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonicotinyl-5-Aca))
  • In eine 10 ml-Ampulle wurden 0,4 ml Tricin-Lösung (100 mg/ml, pH 5,0) in H2O, 0,4 ml Cyclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonicotinyl-5-Aca)) (50 μg/ml) in H2O, 0,4 ml 4-Pyridinethansulfonsäure-Lösung (35 mg/ml) in H2O, 0,2 ml 99mTcO4 –Lösung (250 mCi/ml) in physiologischer Kochsalzlösung und 25 μl SnCl2·2H2O-Lösung (10 mg/ml) in 1 N HCl gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 min bei 80°C erhitzt und danach mit Hilfe der HPLC-Methode 1 analysiert.
  • BEISPIEL 12
  • Synthese von 99mTc (Tricin) (Ornidazol)-Cyclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonicotinyl-5-Aca))
  • In eine 10 ml-Ampulle wurden 0,4 ml 99mTcO4 –-Lösung (100 mCi/ml) in physiologischer Kochsalzlösung, 0,2 ml Tricin-Lösung (100 mg/ml, pH ~5) in H2O, 0,2 ml Cyclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonicotinyl-5-Aca))-Lösung (50 μg/ml) in H2O und 10 μl SnCl2·2H2O-Lösung (10 mg/ml) in 1 N HCl gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 min stehen gelassen. Nach Zugabe von 0,5 ml Ornidazol-Lösung (20 mg/ml) in H2O wurde das Reaktionsgemisch für 30 min bei 70°C erhitzt und danach mit Hilfe der HPLC-Methode 1 analysiert.
  • BEISPIEL 13
  • Synthese von 99mTc (Tricin) (4-(3H)-Pyrimidon) Cyclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonicotinyl-5-Aca))
  • In eine 10 ml-Ampulle wurden 0,4 ml Tricin-Lösung (100 mg/ml, pH 5,0) in H2O, 0,4 ml Cyclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonicotinyl-5-Aca)) (50 μg/ml) in H2O, 0,2 ml 4-(3H)-Pyrimidon-Lösung (10 mg/ml) in H2O, 0,3 ml 99mTcO4 –Lösung (100 mCi/ml) in physiologischer Kochsalzlösung und 25 μl SnCl2·2H2O-Lösung (10 mg/ml) in 1 N HCl gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 min bei 80°C erhitzt und danach mit Hilfe der HPLC-Methode 2 analysiert.
  • BEISPIEL 14
  • Synthese von 99mTc (Tricin) (2-Methyl-5-nitroimidazol)-Cyclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonicotinyl-5-Aca))
  • In eine 10 ml-Ampulle wurden 0,4 ml 99mTcO4 –-Lösung (100 mCi/ml) in physiologischer Kochsalzlösung, 0,2 ml Tricin-Lösung (100 mg/ml, pH ~5) in H2O, 0,2 ml Cyclo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonicotinyl-5-Aca))-Lösung (50 μg/ml) in H2O und 10 μl SnCl2·2H2O-Lösung (10 mg/ml) in 1 N HCl gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 min stehen gelassen. Nach Zugabe von 0,2 ml 2-Methyl-5-nitroimidazol-Lösung (10 mg/ml) in H2O wurde das Reaktionsgemisch für 30 min bei 70°C erhitzt und danach mit Hilfe der HPLC-Methode 1 analysiert.
  • TABELLE 1 Analytische Daten und Ausbeute an ternären Komplexen
    Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Die in Tabelle 1 angegebenen Werte wurden unter Anwendung der HPLC-Methoden 1 oder 2 erhalten. Bei den meisten dieser Beispiele ist nur eine Retentionszeit angegeben. Die 2 Isomere, die diese Radiopharmazeutika aufweisen, werden mit Hilfe dieser HPLC-Methoden normalerweise nicht vollständig aufgelöst. Im typischen Fall gibt es an dem angegebenen Hauptpeak eine Schulter.
  • ANALYSENMETHODEN
  • HPLC-Methode 1
    • Säule: Vydac C18 (4,6 mm × 25 cm)
    • Durchflussrate: 1 ml/min
    • Lösemittel A = 0,01 M pH 6 Phosphatpuffer
    • Lösemittel B = Acetonitril Gradient:
      t = 0 min 100% de A
      t = 15 min 70% de A, 30% de B
      t = 25 min 25% de A, 75% de B
  • Detektion mit Hilfe der Iodid-Sonde
  • HPLC-Methode 2
    • Säule: Zorbax Rx C18 (4,6 mm × 25 cm)
    • Durchflussrate: 1 ml/min
    • Lösemittel A = 90 : 10 0,025 M pH 8 Phosphatpuffer : Acetonitril
    • Lösemittel B = 50 : 50 0,025 M pH 8 Phosphatpuffer : Acetonitril Gradient:
      t = 0 min 100% de A
      t = 25 min 100% de B
  • Detektion mit Hilfe der Iodid-Sonde
  • TECHNISCHER NUTZEN
  • Die hierin bereitgestellten Radiopharmazeutika sind als bildgebende Mittel für die Diagnose von kardiovaskulären Erkrankungen verwendbar, wie beispielsweise thromboembolische Erkrankung oder Atherosklerose, infektiöse Erkrankung und Krebs. Die Radiopharmazeutika weisen Technetium-99m-markierte Hydrazino- oder Diazenido-modifizierte biologisch aktive Moleküle auf, die an den Stellen der Erkrankung lokalisiert werden und dadurch ermöglichen, ein Bild der Loci unter Anwendung der Gammaszintigraphie zu erhalten.
  • Hundemodell für die tiefe Venenthrombose: Dieses Modell umfasst von Ereignissen (Zustand der Hyperkoagulabilität, Dauer der Stauung, Umgebung mit geringer Scherung), die für die Bildung eines venösen Fibrin-reichen, aktiv wachsenden Thrombus sind. Die Prozedur war wie folgt: es wurden erwachsene Bastarde beider Geschlechter (9–13 kg) anästhesiert mit Pentobarbital-Natrium (35 mg/kg, i. v.) und über ein endotracheales Rohr mit Raumluft künstlich beatmet (12 Takte/min, 25 ml/kg). Für die arterielle Blutdruckbestimmung wurde die rechte Oberschenkelschlagader kanüliert mit einem Katheter (PE-240) aus Kochsalzlösung gefülltem Polyethylen und mit einem Statham-Druckwandler (P23ID; Oxnard, CA) verbunden. Der mittlere arterielle Blutdruck wurde über eine Dämpfung des pulsierenden Drucksignals ermittelt. Die Herzfrequenz wurde unter Verwendung eines Kardiotachometers (Biotach, Grass Quincy, MA) überwacht, das von einem Elektrokardiogramm zweiter Ableitung angesteuert wurde, die von Extremitätenableitungen erzeugt wurde. Die rechte Oberschenkelvene wurde zur Verabreichung von Medikament kanüliert (PE-240). Ein 5 cm-Segment beider Jugularvenen wurde isoliert von Fascia und mit Seidennaht abgegrenzt. Auf das Gefäß wurde eine Mikrothermistersonde aufgesetzt, die als ein indirektes Maß für den Venendurchfluss diente. Ein Ballon-Embolektomiekatheter, um die 15 min Dauer der Stauung einzuleiten, währenddessen ein hyperkoagulatibler Zustand unter Verwendung von 5 Einheiten Thrombin (American Diagnosticia, Greenwich CT) eingeleitet wurde, die in das okkludierte Segment verabreicht wurden. 15 min später wurde der Durchfluss durch Ablassen des Ballons wieder hergestellt. Das Radiopharmazeutikum wurde während der ersten 5 min des erneuten Durchflusses eingeführt und die Rate des Einbaus unter Verwendung der Gammaszintigraphie beobachtet.
  • Arteriovenöses Bypass-Modell des Hundes: Es wurden erwachsene Bastarde beider Geschlechter (9–13 kg) anästhesiert mit Pentobarbital-Natrium (35 mg/kg, i. v.) und künstlich über ein endotracheales Röhrchen mit Raumluft beatmet (12 Takt/min, 25 ml/kg). Zur Bestimmung des arteriellen Blutdrucks wurde die linke Halsschlagader mit einem Katheter (PE-240) aus mit Kochsalzlösung gefülltem Polyethylen kanüliert und mit einem Statham-Druckwandler (P23ID; Oxnard, CA) verbunden. Der mittlere arterielle Blutdruck wurde über Dämpfung des pulsierenden Drucksignals ermittelt. Die Herzfrequenz wurde unter Verwendung eines Kardiotachometers (Biotach, Grass Quincy, MA) überwacht, das von einer zweiten Ableitung eines von Extremitätenableitungen erzeugten Elektrokardiogramms angesteuert wurde. Es wurden eine Jugularvene zur Verabreichung von Medikament kanüliert (PE-240). Sowohl die Oberschenkelarterien als auch Oberschenkelvenen wurden mit Silicon behandeltem (Sigmacote, Sigma Chemical Co. St. Louis, MO), mit Salzlösung gefülltem Polyethylen-Schlauch (PE-200) kanüliert und mit einer Sektion von 5 cm Silicon-behandeltem Schlauch (PE-240) verbunden, um einen extrakorporalen Arterien-Venen-Bypass (A–V) zu erzeugen. Die Durchgängigkeit des Bypass wurde unter Verwendung eines Doppler-Durchflusssystems (Modell VF-1, Crystal Biotech Inc., Hopkinton, MA) und einer Durchflusssonde (2-2,3 mm, Titronics Med. Inst., lowa City, 1A) überwacht, die proximal zur Stelle des Bypass gesetzt wurde. Alle Parameter wurden kontinuierlich auf einem Polygraph-Schreiber (Modell 7D Grass) bei einer Streifengeschwindigkeit von 10 mm/min oder 25 mm/sek überwacht.
  • Nach Beendigung einer 15-minütigen postchirurgischen Stabilisierungsdauer wurde durch die Einführung einer thrombogenen Oberfläche(4-0-geflochtener Seidenfaden, 5 cm lang, Ethicon Inc., Somerville, NJ) in den Bypass eingeführt, wobei ein Bypass als Kontrolle des anderen diente. Es wurden zwei nachfolgende einstündige Bypass-Perioden eingesetzt, wobei das Testmittel als eine Infusion im Verlaufe von 5 min verabreicht wurde, beginnend 5 min vor dem Einsetzen der thrombogenen Oberfläche. Am Ende der jeweiligen 1-stündigen Bypass-Periode wurde die Seide vorsichtig entfernt und gewogen und über eine Muldenzählung der prozentuale Einbau bestimmt. Das Thrombusgewicht wurde berechnet, indem das Gewicht der Seide vor dem Einsetzen von dem Gesamtgewicht der Seide bei der Entfernung aus dem Bypass subtrahiert wurde. Vor dem ersten Bypass und alle 30 min danach wurde arterielles Blut abgenommen, um die Blutklarheit zu bestimmen, Volblutkollagen-induzierte Thrombozytenaggregation, Thrombin-induzierte Thrombozytendegranulation (Thrombozyten-ATP-Freisetzung) Prothrombinzeit und Thrombozytenzahl. Die Abdruckblutungszeit wurde ebenfalls in Abständen von 30 min genommen.
  • Komplexe, in denen die biologisch aktiven Moleküle, Q, chemotaktische Peptide sind, lassen sich auf potentielle klinische Nutzbarkeit als Radiopharmazeutika für die Diagnose von Infektionen bewerten, indem Untersuchungen der Bildgebung in einem Meerschweinchen-Modell der Herdinfektion ausgeführt werden.
  • Herdinfektion am Meerschweinchen-Modell: Es wurden Hartley-Meerschweinchen mit unspezifischem Geschlecht und einem Gewicht zwischen 200 und 250 g vor der Prozedur über Nacht nüchtern gehalten. Jedes Meerschweinchen wurde mit einer Mischung von Ketamin 25–55 mg/kg/IM und Xylazin 2–5 mg/kg/IM anästhesiert. Es wurde eine #10-Trocharnadel verwendet, um ein 2inch-Stück einer Nabelschnur, die mit einer 6%igen Lösung Natriumcaseinat (dieses ist der chemotaktische Faktor) in die rechte Lende einzuführen und an der linken Seite der Bauchhöhle anzuordnen. Die Anordnung des chemotaktischen Faktors dient als eine Herdstelle für die Rekrutierung weißer Blutzellen. Die Einstichstelle wurde mit Nexabain, einem Hautklebstoff (sofern erforderlich), verschlossen. Die Tiere ließ man für 18 Stunden ruhen.
  • 18 Stunden später wurden die Meerschweinchen mit Kettamin 25–55 mg/kg/IM und Xylazin 2– 5 mg/kg/IM anästhesiert, um Stufe III/Ebene III der Anästhesie zu erreichen und eine geeignete Injektion des Testmittels in die Vene saphena zu gewährleisten. Sobald das Testmittel verabreicht war, wurden die Meerschweinchen hinter eine Bleiabschirmung gesetzt und für 1 bis 4 Stunden beobachtet. Zum geeigneten Zeitpunkt nach der Injektion wurden die Tiere euthanasiert mit Pentobarbital-Natrium 65 mg/kg/iv und eine Bioverteilung aufgenommen. Während des gesamten Ablaufs der Untersuchung wurden über Herzpunktur Blutproben entnommen.
  • ERGEBNISSE
  • Die Ergebnisse der Auswertung der Radiopharmazeutika von Beispiel 1 im arteriovenösen Bypass-Modell am Hund sind in 1 gezeigt. Einbezogen sind die Ergebnisse für die positive Kontrolle, In-111-markierte autologe Thrombozyten und die negativen Kontrollen, Tc-99m-Albumin und I-125-Fibrinogen. Alle Werte stehen für die erste Stunde der Bypass-Dauer. Die Daten zeigen, dass das Radiopharmazeutikum von Beispiel 1 in den Thrombi sowohl unter den gemischten arteriellen als auch venösen Bedingungen gleichwertig zur positiven Kontrolle aufgenommen wurden und in einem deutlich größeren Umfang als zur den negativen Kontrollen. Die Thrombus/Blut-Verhältnisse (Target/Hintergrund-Verhältnis) von 114 (gemischt arteriell) und 3,1 (venös) zeigen, dass sich die Thrombi mühelos von dem umgebenden Gewebe und Fluid mit Hilfe von Standardmethoden der Bildgebung differenzieren lassen, die dem Fachmann auf dem Gebiet vertraut sind. Der besondere Vorteil des Radiopharmazeutikums von Beispiel 1 gegenüber der positiven Kontrolle, In-111-Thrombozyten, besteht darin, dass keine arbeitsaufwendige extrakorporale Markierungsprozedw erforderlich ist, die zum Markieren autologer Thrombozyten mit In-111 verwendet wird. Dieses verkürzt die Zeit, die benötigt wird, um eine diagnostische Information zu erhalten, und vermeidet das mögliche Risiko einer Exponierung des in der Nuklearmedizin praktizierenden Arztes an Pathogenen, die durch Blut übertragen werden, wie beispielsweise HIV.

Claims (11)

  1. Radiopharmazeutikum der Formel: (Q)d'Ln-Ch']x-Mt(AL1)y(AL2)z (1)und pharmazeutische zulässige Salze davon, worin sind: Q ein biologisch wirksames Molekül, ausgewählt aus der Gruppe: IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, IIb/IIIa-Rezeptorliganden, Fibrin-bindende Peptide, Leukozytenbindende Peptide, chemotaktische Peptide, Somatostatin-Analoga und Selectin-bindende Peptide; d' 1 bis 3; Ln lautet: -CR55R56)g''-[Y1(CR55R56)fY2]f-(CR55R56)g''- ,worin sind: g'' Null bis 5; f Null bis 5; f' 1 bis 5; Y1 und Y2 sind beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus: O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH, C=NR56, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S; R55 und R56 unabhängig ausgewählt beim jeweiligen Auftreten aus: Wasserstoff, C1-C10-Alkyl und Alkaryl; x und y 1; z 1 oder 2; Mt 99mTc; Ch' ausgewählt aus der Gruppe: R40N=N+= und R40R=N-N=; worin sind: R40 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: Aryl, substituiert mit 0–3 R52, und Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R52; R41 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: Wasserstoff, Aryl, substituiert mit 0–1 R52, C1-C3-Alkyl, substituiert mit 0–1 R52, und ein Heterocyclus, substituiert mit 0–1 R52; R52 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: eine Bindung an Ln, -CO2R53, -CH2OR53, -SO3H, -SO2R53a, -N(R53)2, -N(R53)3 +, -NHC(=NH)NHR53 und -OCH2CO2H; R53 und R53 a beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: Wasserstoff und C1-C3-Alkyl; AL1 ein funktionalisiertes Aminocarboxylat; AL2 ein zusätzlicher Ligand, der das Radiopharmazeutikum stabilisieren kann, ausgewählt aus der Gruppe:
    Figure 00340001
    worin sind: n Null X1 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: CR64 und N; X2 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: CR64, CR64R64, N, NR64, O und S; X3 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: C, CR64 und N; unter der Voraussetzung, dass die Gesamtzahl der Heteroatome in jedem Ring des Liganden AL2 1 bis 4 beträgt; Y ist BR64a–; und a, b, c, d, e und f geben die Stellungen optionaler Doppelbindungen unter der Voraussetzung an, dass eines von e und f eine Doppelbindung ist; R64 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: H, C1-C3-Alkyl, substituiert mit 0–3 R65, Aryl substituiert mit 0–3 R65, und R65; oder alternativ können zwei R64 zusammengenommen mit dem Atom oder den Atomen, an denen sie sich befinden, einen kondensierten aromatischen oder heterocyclischen Ring bilden, substituiert mit 0–3 R65; R65 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: -NO2, -CO2R66 -OR66 -SO3H und -OCH2CO2H; und R66 Wasserstoff
  2. Radiopharmazeutikum nach Anspruch 1, worin Q ein biologisch wirksames Molekül ist, ausgewählt aus der Gruppe: IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten und chemotaktische Peptide; d' ist 1; Y1 und Y2 sind beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus: O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH, C=NR56, NHC(=O), (NH)2C(=O); R55 und R56 Wasserstoff; Z ist 1; R40 ein Heterocyclus, substituiert mit R52; R41 Wasserstoff; R52 eine Bindung an Ln; AL1 Tricin; X2 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: CR64, CR64R64, N, NR64 und O; X3 N; unter der Voraussetzung, dass die Gesamtzahl der Heteroatome in jedem Ring des Liganden AL2 2 bis 3 beträgt; R64 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: H, C1-C3-Alkyl, substituiert mit 0–1 R65, Aryl, substituiert mit 0–1 R65; und R65; R65 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: -NO2, -CO2R66, -OR66 und -SO3H.
  3. Radiopharmazeutikum nach Anspruch 1, worin sind: Q ist
    Figure 00350001
    d' ist 1; Ln ist an Q an dem Kohlenstoffatom angebracht, bezeichnet mit a* und hat die Formel: -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH- ;Ch' ist
    Figure 00350002
    und ist an Ln an dem Kohlenstoffatom angebracht, bezeichnet mit a*; Mc 99mTc; AL1 Tricin; x, y und z 1; und AL2 ausgewählt aus der Gruppe:
    Figure 00360001
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche l bis 3 zur Verwendung in der Therapie.
  5. Verwendung eines Radiopharmazeutikums nach einem der Ansprüche 1 bis 3 für die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung für die radiographische Bildgebung bei einem Säuger.
  6. Verwendung eines Radiopharmazeutikums nach einem der Ansprüche 1 bis 3 für die Herstellung eines Medikaments zum Sichtbarmachen von Stellen der Thrombozyten-Ablagerung in einem Säuger durch radiographische Bildgebung.
  7. Verwendung eines Radiopharmazeutikums nach einem der Ansprüche 1 bis 3 für die Herstellung eines Medikaments zum Bestimmen der Thrombozyten-Ablagerung in einem Säuger.
  8. Verwendung eines Radiopharmazeutikums nach einem der Ansprüche 1 bis 3 für die Herstellung eines Medikaments zum Diagnostizieren einer Erkrankung im Zusammenhang mit Thrombozyten-Ablagerung in einem Säuger.
  9. Kit zum Herstellen eines Radiopharmazeutikums, aufweisend: (a) eine vorbestimmte Menge eines sterilen, pharmazeutisch zulässigen Reagens der Formel: (Q)d'Ln-Ch; (b) eine vorbestimmte Menge eines sterilen, pharmazeutisch zulässigen ersten Zusatzliganden, AL1 der ein funktionalisiertes Aminocarboxylat ist; (c) eine vorbestimmte Menge eines sterilen, pharmazeutisch zulässigen zweiten Hilfsliganden AL2, ausgewählt aus der Gruppe:
    Figure 00370001
    (d) eine vorbestimmte Menge eines sterilen, pharmazeutisch zulässigen reduzierenden Mittels; und (e) wahlweise eine vorbestimmte Menge eines oder mehrerer steriler, pharmazeutisch zulässiger Komponenten, ausgewählt aus der Gruppe: Transferliganden, Puffer, Lyophilisierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Solubilisierungsmittel und Bakteriostatika; worin sind: Q, d', Ln, X1, X2, X3, n, Y, a, b, c, d, e und f wie vorstehend in Anspruch 1 festgelegt; Ch Radionuklid als Metallchelat-Bildner, ausgewählt aus der Gruppe: R40R41N-N=C(C1-C3-Alkyl)2 und R40NNH2- und R40R41N-N=CR80R81, worin sind: R40 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: eine Bindung an Ln; C1-C10-Alkyl, substituiert mit 0–3 R52; Aryl, substituiert mit 0–3 R52; Cycloalkyl, substituiert mit 0–3 R52; ein Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R52; Heterocycloalkyl, substituiert mit 0–3 R52; Aralkyl, substituiert mit 0–3 R52 und Alkaryl, substituiert mit 0–3 R52; R41 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: Wasserstoff; Aryl, substituiert mit 0–3 R52; C1-C10-Alkyl, substituiert mit 0–3 R52; und ein Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R52; R52 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: einer Bindung an LN, =O, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R53, -C(=O)R53, -C(=O)N(R53)2, -CHO, -CH2OR53, -OC(=O)R53, -OC(=O)OR53a, -oR53, -OC(=O)N(R53)2, – NR53C(=O)R53, -NR54C(=O)OR53A, -N(R53)3 +, -NR53C(=O)N(R53)2, -NR54SO2N(R53)2, -NR54SO2R53a -So3H, -SO2R53a, -SR53, -S(=O)R53a, – SO2N(R53)2, -N(R53)2, -NHC(=NH)NHR53, -C(=NH)NHR53, =NOR53, NO2, – C(=O)NHOR53, -C(=O)NHNR53R53a -OCH2CO2H, 2-(1-Morpholino)ethoxy; R53 R53a und R54 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: Wasserstoff, C1-C6-Alkyl und einer Bindung an LN; R80 und R81 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: H, C1-C10-Alkyl, -CN, -CO2R85, -C(=O)R85, -C(=O)N(R85)2, C2-C10-1-Alken, substituiert mit 0–3 R84; C2-C10-1-Alkin, substituiert mit 0–3 R84; Aryl, substituiert mit 0–3 R84; ein ungesättigter Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R84; und ein ungesättigter Carbocyclus, substituiert mit 0–3 R84, unter der Voraussetzung, dass, wenn eines von R80 und R81 H oder Alkyl ist, dann die anderen nicht H oder Alkyl sind; oder alternativ können R80 und R81 zusammengenommen mit dem dargestellten zweiwertigen Kohlenstoff-Rest bilden:
    Figure 00380001
    worin sind: R82 und R83 können unabhängig ausgewählt sein aus der Gruppe: H; R84; C1-C10-Alkyl, substituiert mit 0–3 R84; C2-C10-Alkenyl, substituiert mit 0–3 R84; C2-C10-Alkinyl, substituiert mit 0–3 R84; Aryl, substituiert mit 0–3 R84; ein Heterocyclus, substituiert mit 0–3 R84 und ein Carbocyclus, substituiert mit 0–3 R84; oder alternativ können R82 und R83 zusammengenommen einen kondensierten aromatischen oder heterocyclischen Ring bilden; R84 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: =O, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R85, -C(=O)R85, -C(=O)N(R85)2, -N(R85)3 + -CH2OR85, -OC(=O)R85, -OC(=O)OR85a -OR85, -OC(=O)N(R85)2, – NR85C(=O)R85, -NR86C(=O)OR85a, -NR85C(=O)N(R85)2, – NR86So2N(R85)2, -NR86SO2R85a -So3H, -SO2R85a -SR85, -S(=O)R85a -SO2N(R85)2, -N(R85)2, -NHC(=NH)NHR85, -C(=NH)NHR85, =NOR85, – C(=O)NHOR85, -OCH2CO2H, 2-(1-Morpholino)ethoxy; und R85, R85a und R86 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: Wasserstoff und C1-C6-Alkyl.
  10. Kit nach Anspruch 9, worin sind: AL1 ein Tricin; Q ein biologisch wirksames Molekül, ausgewählt aus der Gruppe: IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten und chemotaktischen Peptiden; d' 1; Y1 und Y2 sind beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus: O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH, C=NR56, NHC(=O), (NH)2C(=O); R55 und R56 Wasserstoff; R40 ein Heterocyclus, substituiert mit R52; R41 Wasserstoff; R52 eine Bindung an Ln; R80 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: -CO2R85, C2-C3-1-Alken, substituiert mit 0–1 R84; Aryl, substituiert mit 0–1 R84 und ein ungesättigter Heterocyclus, substituiert mit 0–1 R84; R81 H; R84 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: -CO2R85, -OR85, – SO3H und N(R85)2; R85 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: Wasserstoff und Methyl; X1 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: CR64 und N; X2 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: CR64, CR64R64, N, NR64 und O; X3 N; Y BR64–; unter der Voraussetzung, dass die Gesamtzahl der Heteroatome in jedem hing des Liganden AL2 2 bis 3 beträgt ; R64 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: H; C1-C3-Alkyl, substituiert mit 0–1 R65; Aryl, substituiert mit 0–1 R65, und R65; R65 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: -NO2, -CO2R66, -OR66 und -SO3H; R66 Wasserstoff; n Null; und a, b, c, d, e und f geben die Stellungen der wahlweisen Doppelbindungen unter der Voraussetzung an, dass eines von e und f eine Doppelbindung ist.
  11. Kit nach Anspruch 9, worin sind: AL2 ausgewählt aus der Gruppe:
    Figure 00400001
    Q ist:
    Figure 00400002
    d' ist 1; Ln ist an Q an dem Kohlenstoffatom angebracht, bezeichnet mit a* und hat die Formel: -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH ;Ch ausgewählt aus: R40NNH2- und R40R41N-N=CR80R81, worin sind: R40 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: ein Heterocyclus, substituiert mit R52; R41 Wasserstoff; R52 eine Bindung an Ln; R80 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: -CO2R85, C2-C3-1-Alken, substituiert mit 0–1 R84; Aryl, substituiert mit 0–1 R84 und ein ungesättigter Heterocyclus, substituiert mit 0–1 R84; R81 H; R84 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: -CO2R85, – OR85, -SO3H und N(R85)2; R85 beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: Wasserstoff und Methyl.
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