ES2201284T3 - Nuevos complejos radiofarmaceuticos ternarios. - Google Patents
Nuevos complejos radiofarmaceuticos ternarios.Info
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Abstract
ESTA INVENCION SE REFIERE A NUEVOS RADIOFARMACOS QUE SON UTILES COMO AGENTES DE FORMACION DE IMAGENES PARA EL DIAGNOSTICO DE TRASTORNOS CARDIOVASCULARES, ENFERMEDADES INFECCIOSAS Y CANCERES, Y A KITS UTILES PARA SU PREPARACION. LOS RADIOFARMACOS DE ESTA INVENCION ESTAN COMPUESTOS POR UN RADIONUCLIDO METAL DE TRANSICION, UN QUELANTE METAL DE TRANSICION, UN GRUPO CON ACTIVIDAD BIOLOGICA CONECTADO A DICHO QUELANTE, UN PRIMER LIGANDO AUXILIAR, UN SEGUNDO LIGANDO AUXILIAR CAPAZ DE ESTABILIZAR EL RADIOFARMACO, OPCIONALMENTE CON UN GRUPO LIGANTE ENTRE DICHO QUELANTE Y DICHO GRUPO CON ACTIVIDAD BIOLOGICA. LOS RADIOFARMACOS PREFERIDOS DE ESTA INVENCION TIENEN LA FORMULA: [(Q) D'' L N - C H'' ] X M T (A L1 ) Y (A SUB,L2 ) Z , DONDE LAS VARIABLES MOSTRADAS SON COMO AQUI SE DEFINEN.
Description
Nuevos complejos radiofarmacéuticos
ternarios.
Esta invención se refiere a nuevos radiofármacos
que son útiles como agentes para la toma de imágenes para el
diagnóstico de trastornos cardiovasculares, enfermedades
infecciosas y cáncer, y a equipos útiles para su preparación. Los
radiofármacos están constituidos por un heterociclo conteniendo
nitrógeno ligado a moléculas biológicamente activas modificadas con
un grupo hidracino o diacino marcado con tecnecio 99m que localizan
de forma selectiva los sitios de la enfermedad y permiten de este
modo el que pueda ser obtenida una imagen del sitio utilizando
escintigrafía gamma.
Actualmente existe una necesidad de nuevos
métodos para el diagnóstico no invasivo de una variedad de
enfermedades tales como la enfermedad tromboembólica, la
arteriosclerosis, la infección y el cáncer. Los radiofármacos
constituidos por moléculas biológicamente activas marcadas con
radionúclidos pueden cubrir esta necesidad. Las moléculas
biológicamente activas sirven para localizar los radionúclidos en
los sitios de la enfermedad y permitir de este modo que los sitios
puedan ser visualizados por escintigrafía gamma. Las moléculas
pueden ser tanto proteínas, anticuerpos, fragmentos de anticuerpos,
péptidos o polipéptidos, o peptidomiméticos. Las moléculas
interaccionan con un receptor o sitio de unión expresado en los
sitios de la enfermedad o con un receptor o sitio de unión en un
componente de la sangre endógeno, tal como las plaquetas y los
leucocitos, que se acumulan en los sitios. Esta interacción da
lugar a la localización selectiva de un porcentaje del radiofármaco
inyectado mientras que el resto es eliminado a través tanto de los
sistemas renal como hepatobiliar. Entonces se toma una imagen de
forma externa del radiofármaco localizado utilizando escintigrafía
gamma. Las velocidades relativas de secuestro, eliminación y
desintegración radionuclídica determinan la facilidad de
visualización, expresada a menudo como la relación entre el objetivo
y el efecto de fondo. Frecuentemente, sólo ciertas partes de las
moléculas biológicamente activas se unen a los receptores; estas
partes son denominadas las secuencias o unidades de
reconocimiento.
Un número de radiofármacos constituidos por
proteínas marcadas con radionúclidos, anticuerpos o fragmentos de
anticuerpos se encuentran en desarrollo, aunque hasta la fecha sólo
uno ha sido aprobado por la Food and Drug Administration (FDA). Este
escaso resultado es fruto de una combinación de factores que hacen
que el desarrollo de estos radiofármacos sea difícil, incluyendo
problemas de fabricación y control de calidad, velocidades de
secuestro y liberación no óptimas, y la aparición de respuestas
antigénicas o alérgicas a los radiofármacos. Estos problemas son
debidos principalmente a la naturaleza macromolecular de las
proteínas, anticuerpos y fragmentos de anticuerpos. Su elevado peso
molecular hace que la síntesis directa no sea practicable, por lo
que deben ser sintetizados por técnicas recombinantes o de
clonación que típicamente producen bajos rendimientos y requieren
extensos procedimientos de aislamiento y purificación. Su peso
molecular puede disminuir sus velocidades de localización e
imposibilitar su eliminación por un mecanismo de eliminación activo
a través de los riñones o el hígado, dando lugar a una retención
prolongada en la circulación que provoca un alto nivel de efecto de
fondo durante la toma de imágenes. También, el sistema inmune del
cuerpo tiende a reconocer de forma más eficiente las especies
exógenas mayores.
El uso de péptidos, polipéptidos o
peptidomiméticos de menor peso molecular como moléculas
biológicamente activas obvia un número de estos problemas. Estas
moléculas pueden ser sintetizadas directamente utilizando química en
solución clásica o por un sintetizador de péptidos automático.
Estas moléculas pueden formarse en mayores rendimientos y requieren
procedimientos de purificación menos complicados. Tienden a
eliminarse más rápidamente de la circulación por un proceso de
eliminación activa que de lugar a un menor efecto de fondo en las
imágenes. También son normalmente no immunogénicos. El primer
radiofármaco polipéptido marcado con radionúclido ha sido aprobado
recientemente por la Food and Drug Administration.
Hay dos métodos generales para el marcaje de
moléculas biológicamente activas con radionúclidos para su uso como
radiofármacos denominados marcaje directo e indirecto. El marcaje
directo supone la unión del radionúclido a átomos en la molécula
biológicamente activa; mientras que el método indirecto supone la
unión del radionúclido a través de un quelador. El quelador puede
estar tanto unido a la molécula biológicamente activa antes de la
reacción con el radionúclido o la mitad del quelador marcada con el
radionúclido puede estar unida a la molécula biológicamente activa.
Varias revisiones recientes describen estos métodos de marcaje y se
incorporan al presente documento por referencia: S. Jurisson y col.,
Chem. Rev., 1993, 93, 1137; A. Verbruggen, Eur. J. Nuc. Med., 1990,
17, 346; y M. Derwanjee, Semin. Nuc. Med., 1990, 20, 5.
El uso de hidracinas e hidrazidas como queladores
para modificar proteínas para el marcaje con radionúclidos ha sido
descrito recientemente en Schwartz y col., patente U.S. 5.206.370.
Para el marcaje con tecnecio 99m, se hace reaccionar la proteína
modificada con hidracino con una especie de tecnecio reducido,
formada por reacción del pertecnetato con un agente de reducción en
presencia de un ligando dioxígeno quelador. El tecnecio se une a la
proteína a través de lo que se cree que son las uniones hidracido o
diazenido con la esfera de coordinación completada por los ligandos
de dioxígeno auxiliares. Ejemplos de ligandos de dioxígeno
auxiliares incluyen el glucoheptonato, gluconato,
2-hidroxiisobutirato, y lactato.
Ciertos ligandos de dioxígeno han sido
recientemente descritos como particularmente ventajosos para el
marcaje de proteínas modificadas con hidracino con tecnecio 99m.
Bridger y col., en la patente U. S. 5.350.837, describen una serie
de aminocarboxilatos funcionalizados cuyo uso se describe para
mejorar el procedimiento de marcaje de macromoléculas modificadas
con hidracino tales como los anticuerpos monoclonales. Las mejoras
se manifiestan por tiempos de reacción más cortos y mayores
actividades específicas. Ejemplos de estos ligandos de dioxígeno
mejorados incluyen los derivados de glicina sustituidos con
hidroxialquilo tales como la tricina.
En la solicitud de patente U.S. de. No. de serie
08/218.861 (equivalente a la WO 94/22494), presentada el 28 de
Marzo de 1994, se describe la síntesis de nuevos antagonistas del
receptor de plaquetas IIb/IIIa marcado isotópicamente como agentes
para la toma de imágenes para los trastornos tromboembólicos. Estos
reactivos comprenden compuestos cíclicos modificados con un
quelador marcado con un radionúclido. Un quelador preferido para la
modificación de compuestos cíclicos es la mitad hidracino o
diazenido.
Los reactivos preferidos se utilizan para
sintetizar los complejos binarios constituidos por la mitad
hidracido o diazenido y una de las series de ligandos
auxiliares.
Esta invención proporciona nuevos radiofármacos
que son útiles como agentes para la toma de imágenes para el
diagnóstico de trastornos cardiovasculares, tales como la
enfermedad tromboembólica o arteriosclerosis, la enfermedad
infecciosa y el cáncer. Los radiofármacos están constituidos por
heterociclos que contienen nitrógeno ligados a moléculas
biológicamente activas modificadas con hidracino o diazenido marcado
con tecnecio 99 m que localizan de forma selectiva los sitios de la
enfermedad y de este modo permiten la obtención de una imagen del
sitio utilizando escintigrafía gamma. La invención también
proporciona métodos de utilización de dichos radiofármacos como
agentes para la toma de imágenes para el diagnóstico de trastornos
cardiovasculares, tales como la enfermedad tromboembólica o
arteriosclerosis, enfermedad infecciosa y cáncer. También
proporciona equipos para la preparación de dichos
radiofármacos.
Figura 1. Datos obtenidos del modelo de
derivación arteriovenosa canina para el radiofármaco del Ejemplo
1
(150 \muCi/kg,i.v.), en comparación con ^{111}In-plaquetas, ^{125}I-fibrinógeno y ^{99m}Tc-albúmina.
(150 \muCi/kg,i.v.), en comparación con ^{111}In-plaquetas, ^{125}I-fibrinógeno y ^{99m}Tc-albúmina.
La presente invención está dirigida a nuevos
radiofármacos para el diagnóstico de trastornos cardiovasculares,
tales como la enfermedad tromboembólica y la arteriosclerosis, la
enfermedad infecciosa o cáncer, de fórmula
\hbox{[(Q) _{d'} L _{n} -C _{h'} ] _{x} }
-M_{t}(A_{L1})_{y}(A_{L2})_{z},
a métodos de utilización de dichos radiofármacos en el diagnóstico
de enfermedades y equipos útiles para la preparación de dicho
radiofármaco.
La presente invención proporciona un radiofármaco
de fórmula:
[(Q)
_{d'}L_{n}-C_{h'}]_{x}-M_{t} (A_{L1})_{y} (A_{L2})_{z}
(1)
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo en
el
que,
Q es una molécula biológicamente activa
seleccionada entre el grupo: antagonistas del receptor IIb/IIIa,
ligandos del receptor IIb/IIIa, péptidos de unión de fibrina,
péptidos de unión a leucocitos, péptidos quimiotácticos, análogos de
somatostatina, y péptidos de unión a selectina;
d' es 1 a 3;
L_{n} es:
-(CR^{55}R^{56})_{g''}-[Y^{1}
(CR^{55}R^{56})_{f}Y^{2}]_{f'}-
(CR^{55}R^{56})_{g''}-,
en
donde:
g'' es 0-5;
f es 0-5;
f' es 1-5;
\newpage
Y^{1} e y^{2}, cada vez que están presentes,
están seleccionados de forma independiente entre:
O, NR^{56}, C=O, C(=O)O, OC(=O)O,
C(=O)NH, C=NR^{56}, S, SO, SO_{2}, SO_{3}, NHC(=O),
(NH)_{2}C(=O), (NH)_{2}C=S;
R^{55} y R^{56} están seleccionados de forma
independiente cada vez que están presentes entre:
hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{10} y alcarilo;
x e y son 1;
Z es 1 ó 2;
M_{t} es ^{99m}Tc;
C_{h'} está seleccionado entre el grupo:
R^{40}N=N^{+}= y R^{40}R^{41}N-N=; en el
que
R^{40} está seleccionado de forma independiente
cada vez que están presentes entre el grupo: arilo sustituido con
0-3 R^{52}, y heterociclo sustituido con
0-3 R^{52};
R^{41} está seleccionado de forma independiente
entre el grupo: hidrógeno, arilo sustituido con 0-1
R^{52}, alquilo de
C_{1}-C_{3} sustituido con 0-1 R^{52}, y un heterociclo sustituido con 0-1 R^{52};
C_{1}-C_{3} sustituido con 0-1 R^{52}, y un heterociclo sustituido con 0-1 R^{52};
R^{52} está seleccionado de forma
independiente, cada vez que está presente, de entre el grupo: un
enlace a L_{n}, -CO_{2}R^{53}, -CH_{2}OR^{53}, -
SO_{3}H, -SO_{2}R^{53a}, -N(R^{53})_{2},
-N(R^{53})_{3}^{+}- NHC(=NH)NHR^{53}, y
–OCH_{2}CO_{2}H;
R^{53} y R^{53a} están seleccionados cada uno
de ellos de forma independiente cada vez que están presentes entre
el grupo: hidrógeno y alquilo de
C_{1}-C_{3};
A_{L1} es un aminocarboxilato
funcionalizado;
A_{L2} es un ligando auxiliar capaz de
estabilizar el radiofármaco seleccionado entre el grupo:
en donde
n es 0;
X^{1} está seleccionado de forma independiente,
cada vez que está presente, de entre el grupo: CR^{64} y N;
X^{2} está seleccionado de forma independiente,
cada vez que está presente, de entre el grupo: CR^{64},
CR^{64}R^{64}, N, NR^{64}, O y S;
X^{3} está seleccionado de forma independiente,
cada vez que está presente, de entre el grupo: C, CR^{64}, y
N;
siempre que el número total de heteroátomos en
cada anillo del ligando A_{L2} sea entre 1 y 4;
Y es BR^{64-}; y
a, b, c, d, e y f indican las posiciones de los
dobles enlaces opcionales, siempre que uno de los e y f sea un doble
enlace;
R^{64} está seleccionado de forma
independiente, cada vez que está presente, de entre el grupo:
H, alquilo de C_{1}-C_{3}
sustituido con 0-3 R^{65}, arilo sustituido con
0-3 R^{65}, y R^{65};
o, de forma alternativa, dos R^{64} pueden ser
tomados juntos con el átomo o átomos al que están unidos para formar
un anillo aromático o heterocíclico fusionado, sustituido con
0-3 R^{65};
R^{65} está seleccionado de forma independiente
cada vez que están presentes entre el grupo: -NO_{2},
-CO_{2}R^{66}, -OR^{66}, -SO_{3}H, y -OCH_{2}CO_{2}H;
y
R^{66} es hidrógeno.
Los radiofármacos preferidos de la presente
invención son aquellos en los que:
Q es una molécula biológicamente activa
seleccionada entre el grupo: antagonistas del receptor IIb/IIIa y
péptidos quimiotácticos;
d' es 1;
Y^{1} e y^{2}, cada vez que están presentes,
están seleccionados de forma independiente entre:
O, NR^{56}, C=O, C(=O)O, OC(=O)O,
C(=O)NH, C=NR^{56}, NHC(=O), (NH)_{2}C(=O);
R^{55} y R^{56} son hidrógeno;
z es 1;
R^{40} es heterociclo sustituido con
R^{52};
R^{41} es hidrógeno;
R^{52} es un enlace a L_{n};
A_{L1} es tricina;
X^{2} está seleccionado de forma independiente,
cada vez que está presente, de entre el grupo: CR^{64},
CR^{64}R^{64}, N, NR^{64} y O;
X^{3} es N;
siempre que el número total de heteroátomos en
cada anillo del ligando A_{L2} sea 2 a 3;
R^{64} está seleccionado de forma
independiente, cada vez que está presente, de entre el grupo:
H, alquilo de C_{1}-C_{3}
sustituido con 0-1 R^{65}, arilo sustituido con
0-1 R^{65}; y R^{65};
R^{65} está seleccionado de forma independiente
cada vez que están presentes entre el grupo: -NO_{2},
-CO_{2}R^{66}, -OR^{66}, y –SO_{3}H.
Más preferiblemente, la presente invención
proporciona un radiofármaco en donde:
Q es
(Fórmula pasa a la página
siguiente)
d' es
1;
L_{n} está unido a Q por el átomo de carbono
señalado con un * y tiene la fórmula:
-(C=O)NH(CH_{2})_{5}C(=O)NH-;
C_{h'} es 3 o
30 , y está unido a L_{n} por el átomo de carbono
señalado con un *;
M_{t} es ^{99m}Tc;
A_{L1} es tricina;
x, e y z son 1; y
A_{L2} está seleccionado entre el grupo:
y
8 .
Otro ejemplo de realización de esta invención es
el uso de un radiofármaco tal como se ha definido anteriormente,
para la preparación de un medicamento para su uso para la toma de
imágenes radiológicas en un mamífero.
Otro ejemplo de realización de esta invención es
el uso de un radiofármaco, tal como se ha definido anteriormente,
para la preparación de un medicamento para su uso en la
visualización de los sitios de la deposición de plaquetas en un
mamífero por la toma de imágenes radiológicas.
Otra realización de esta invención es el uso de
un radiofármaco, tal como se ha definido anteriormente, para la
preparación de un medicamento para su uso en la determinación de la
deposición de plaquetas en un mamífero.
Otra realización de esta invención es el uso de
un radiofármaco, tal como se ha definido anteriormente, para la
preparación de un medicamento para su uso en el diagnóstico de un
trastorno asociado con la deposición de plaquetas en un
mamífero.
La presente invención proporciona además un
equipo para la preparación de un radiofármaco que comprende:
- (a)
- una cantidad predeterminada de un reactivo farmacéuticamente aceptable estéril de fórmula:
(Q)
_{d'}L_{n}-C_{h};
- (b)
- una cantidad predeterminada de un primer ligando auxiliar, farmacéuticamente aceptable, estéril, A_{L1}, que es un aminocarboxilato funcionalizado;
- (c)
- una cantidad predeterminada de un segundo ligando auxiliar, farmacéuticamente aceptable, estéril, A_{L2}, seleccionado entre el grupo:
- (d)
- una cantidad predeterminada de un agente de reducción, farmacéuticamente aceptable, estéril, y
- (e)
- de forma opcional, una cantidad predeterminada de uno o más componentes farmacéuticamente aceptables, estériles, seleccionados entre el grupo: ligandos de transferencia, tampones, auxiliares de liofilización, auxiliares de solubilización y bacteriostatos;
en los que:
Q, d', L_{n}, X^{1}, X^{2}, X^{3}, n, Y,
a, b, c, d, e y f son tal como se han definido anteriormente en el
presente documento,
C_{h} es un quelador metálico de un
radionúclido seleccionado entre el grupo:
R^{40}R^{41}N-N=C(alquilo de
C_{1}-C_{3})_{2} y R^{40}NNH_{2}-,
y R^{40}R^{41}N-N=CR^{80}R^{81}, en
donde,
R^{40} está seleccionado de forma
independiente, cada vez que está presente, de entre el grupo: un
enlace a L_{n}, alquilo de C_{1}-C_{10}
sustituido con 0-3 R^{52}, arilo sustituido con
0-3 R^{52}, cicloalquilo sustituido con
0-3 R^{52}, heterociclo sustituido con
0-3 R^{52}, heterocicloalquilo sustituido con
0-3 R^{52}, aralquilo sustituido con
0-3 R^{52} y alcarilo sustituido con
0-3 R^{52};
R^{41} está seleccionado de forma independiente
entre el grupo: hidrógeno, arilo sustituido con 0-3
R^{52}, alquilo de C_{1}-C_{10} sustituido con
0-3 R^{52}, y un heterociclo sustituido con
0-3 R^{52};
R^{52} está seleccionado de forma
independiente, cada vez que está presente, de entre el grupo: un
enlace a L_{n}, =O, F, Cl, Br, I, -CF_{3}, -CN, -
CO_{2}R^{53}, -C(=O)R^{53},
-C(=O)N(R^{53})_{2}, -CHO, -
CH_{2}OR^{53}, -OC(=O)R^{53}, -OC(=O)OR^{53a},
-OR^{53},
- OC(=O)N(R^{53})_{2}, -NR^{53}C(=O)R^{53}, - R^{54}C(=O)OR^{53a}, -N(R^{53})_{3}^{+}, - NR^{53}C(=O)N(R^{53})_{2}, -NR^{54}SO_{2}N(R^{53})_{2}, - NR^{54}SO_{2}
R^{53a}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{53a}, -SR^{53}, - S(=O)R^{53a}, -SO_{2}N(R^{53})_{2}, -N(R^{53})_{2}, -NHC(=NH)NHR^{53}, -C(=NH)NHR^{53}, =NOR^{53}, NO_{2}, - C(=O)NHOR^{53}, -C(=O)NHNR^{53}R^{53a}, -OCH_{2}CO_{2}H,2-(1- morfolino)etoxi; R^{53}, R^{53a}, y R^{54} están seleccionados cada uno de ellos de forma independiente cada vez que están presentes entre el grupo: hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, y un enlace a L_{n};
- OC(=O)N(R^{53})_{2}, -NR^{53}C(=O)R^{53}, - R^{54}C(=O)OR^{53a}, -N(R^{53})_{3}^{+}, - NR^{53}C(=O)N(R^{53})_{2}, -NR^{54}SO_{2}N(R^{53})_{2}, - NR^{54}SO_{2}
R^{53a}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{53a}, -SR^{53}, - S(=O)R^{53a}, -SO_{2}N(R^{53})_{2}, -N(R^{53})_{2}, -NHC(=NH)NHR^{53}, -C(=NH)NHR^{53}, =NOR^{53}, NO_{2}, - C(=O)NHOR^{53}, -C(=O)NHNR^{53}R^{53a}, -OCH_{2}CO_{2}H,2-(1- morfolino)etoxi; R^{53}, R^{53a}, y R^{54} están seleccionados cada uno de ellos de forma independiente cada vez que están presentes entre el grupo: hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, y un enlace a L_{n};
R^{80} y R^{81} están seleccionados de forma
independiente entre el grupo:
H, alquilo de C_{1}-C_{10},
-CN, -CO_{2}R^{85}, -C(=O)R^{85}, -
C(=O)N(R^{85})_{2},
1-alqueno de C_{2} - C_{10} sustituido con
0-3 R^{84}, 1-alquino de C_{2} -
C_{10} sustituido con 0-3 R^{84}, arilo
sustituido con 0-3 R^{84}, heterociclo insaturado
sustituido con 0-3 R^{84}, y carbociclo
insaturado sustituido con 0-3 R^{84}, siempre que
cuando uno de los R^{80} y R^{81} sea H o alquilo, entonces el
otro no sea H o alquilo;
o, de forma alternativa, R^{80} y R^{81},
pueden ser tomados juntos con el radical de carbono divalente
mostrado para formar:
en
donde:
R^{82} y R^{83} pueden ser seleccionados de
forma independiente entre el grupo:
H, R^{84}, alquilo de
C_{1}-C_{10} sustituido con 0-3
R^{84}, alquenilo de C_{2}-C_{10} sustituido
con 0-3 R^{84}, alquinilo de
C_{2}-C_{10} sustituido con 0-3
R^{84}, arilo sustituido con 0-3 R^{84},
heterociclo sustituido con 0-3 R^{84} y carbociclo
sustituido con 0-3 R^{84};
o, de forma alternativa, R^{82}, R^{83}
pueden ser tomados juntos para formar un anillo aromático o un
heterocíclico fusionado;
R^{84} está seleccionado de forma
independiente, cada vez que está presente, de entre el grupo: =O, F,
Cl, Br, I,
-CF_{3}, -CN, - CO_{2}R^{85}, -C(=O)R^{85}, -C(=O)N(R^{85})_{2}, - N(R^{85})_{3}^{+}-CH_{2}OR^{85}, -OC(=O)R^{85}, -OC(=O)OR^{85a}, - OR^{85}, -OC(=O)N
(R^{85})_{2}, NR^{85}C(=O)R^{85}, -NR^{86}C(=O)OR^{85a}, - NR^{85}C(=O)N(R^{85})_{2}, -NR^{86}SO_{2}N(R^{85})_{2}, - NR^{86}SO_{2}R^{85a}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{85a},
-SR^{85}, - S(=O)R^{85a}, -SO_{2}N(R^{85})_{2}, -N(R^{85})_{2}, - HC(=NH)NHR^{85},-C(=NH)NHR^{85}, =NOR^{85}, -C(=O)NHOR^{85}, - OCH_{2}
CO_{2}H, 2-(1-morfolino)etoxi; y
-CF_{3}, -CN, - CO_{2}R^{85}, -C(=O)R^{85}, -C(=O)N(R^{85})_{2}, - N(R^{85})_{3}^{+}-CH_{2}OR^{85}, -OC(=O)R^{85}, -OC(=O)OR^{85a}, - OR^{85}, -OC(=O)N
(R^{85})_{2}, NR^{85}C(=O)R^{85}, -NR^{86}C(=O)OR^{85a}, - NR^{85}C(=O)N(R^{85})_{2}, -NR^{86}SO_{2}N(R^{85})_{2}, - NR^{86}SO_{2}R^{85a}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{85a},
-SR^{85}, - S(=O)R^{85a}, -SO_{2}N(R^{85})_{2}, -N(R^{85})_{2}, - HC(=NH)NHR^{85},-C(=NH)NHR^{85}, =NOR^{85}, -C(=O)NHOR^{85}, - OCH_{2}
CO_{2}H, 2-(1-morfolino)etoxi; y
R^{85}, R^{85a}, y R^{86} están
seleccionados cada uno de ellos de forma independiente cada vez que
están presentes entre el grupo: hidrógeno y alquilo de
C_{1}-C_{6}.
Los equipos preferidos de la presente invención
son aquellos en los que:
A_{L1} es a tricina;
Q es una molécula biológicamente activa
seleccionada entre el grupo: antagonistas del receptor IIb/IIIa, y
péptidos quimiotácticos;
d' es 1;
Y^{1} e y^{2}, cada vez que están presentes,
están seleccionados de forma independiente entre:
O, NR^{56}, C=O, C(=O)O, OC(=O)O,
C(=O)NH, C=NR^{56}, NHC(=O), (NH)_{2}C(=O);
R^{55} y R^{56} son hidrógeno;
R^{40} es heterociclo sustituido con
R^{52};
R^{41} es hidrógeno;
R^{52} es un enlace a L_{n};
R^{80} está seleccionado de forma
independiente, cada vez que está presente, de entre el grupo:
-CO_{2}R^{85}, 1-alqueno de
C_{2} - C_{3} sustituido con 0-1 R^{84},
arilo sustituido con 0-1 R^{84}, y heterociclo
insaturado sustituido con 0-1 R^{84};
R^{81} es H;
R^{84} está seleccionado de forma
independiente, cada vez que está presente, de entre el grupo:
-CO_{2}R^{85}, -OR^{85}, -SO_{3}H, y
-N(R^{85})_{2};
R^{85} está seleccionado de forma
independiente, cada vez que está presente, de entre el grupo:
hidrógeno y metilo;
X^{1} está seleccionado de forma independiente,
cada vez que está presente, de entre el grupo: CR^{64} y N;
X^{2} está seleccionado de forma independiente,
cada vez que está presente, de entre el grupo: CR^{64},
CR^{64}R^{64}, N, NR^{64}, y O;
X^{3} es N;
Y es BR^{64-};
siempre que el número total de heteroátomos en
cada anillo del ligando A_{L2} sea de 2 a 3;
R^{64} está seleccionado de forma
independiente, cada vez que está presente, de entre el grupo:
H, alquilo de C_{1}-C_{3}
sustituido con 0-1 R^{65}, arilo sustituido con
0-1 R^{65}, y R^{65};
R^{65} está seleccionado de forma
independiente, cada vez que está presente, de entre el grupo:
-NO_{2}, -CO_{2}R^{66}, -OR^{66}, y -SO_{3}H;
R^{66} es hidrógeno;
n es 0; y
a, b, c, d, e y f indican las posiciones de los
dobles enlaces opcionales, siempre que uno de los e y f es un doble
enlace.
Más preferiblemente, la presente invención
proporciona equipos en los que:
A_{L2} está seleccionado entre el grupo:
y
14 .
Q es
d' es 1;
L_{n} está unido a Q por el átomo de carbono
señalado con un * y tiene la fórmula:
-(C=O)NH(CH_{2})_{5}C(=O)NH-;
C_{h} está seleccionado entre
R^{40}NNH_{2}- y R^{40}R^{41}N- N=CR^{80}R^{81}, en
donde,
R^{40} está seleccionado de forma
independiente, cada vez que está presente, de entre el grupo:
heterociclo sustituido con R^{52};
R^{41} es hidrógeno;
R^{52} es un enlace a L_{n};
R^{80} está seleccionado de forma
independiente, cada vez que está presente, de entre el grupo:
-CO_{2}R^{85}, -alqueno de C_{2} - C_{3}
sustituido con 0-1 R^{84}, arilo sustituido con
0-1 R^{84} y heterociclo insaturado sustituido con
0-1 R^{84};
R^{81} es H;
R^{84} está seleccionado de forma
independiente, cada vez que está presente, de entre el grupo:
-CO_{2}R^{85}, -OR^{85}, -SO_{3}H, y -
N(R^{85})_{2};
R^{85} está seleccionado de forma
independiente, cada vez que está presente, de entre el grupo:
hidrógeno y metilo.
Cuando cualquier variable se produce más de una
vez en cualquier constituyente o en cualquier fórmula, su
definición cada vez que está presente es independiente de su
definición en cada anterior ocasión. De este modo, por ejemplo, si
un grupo muestra que está sustituido con 0-2
R^{52}, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido
con hasta dos R^{52} y R^{52} cada vez que está presente está
seleccionado de forma independiente entre la lista definida de
posibles R^{52}. También, por vía del ejemplo, para el grupo
-N(R^{53})2, cada uno de los dos sustituyentes
R^{53} en el N está seleccionado de forma independiente entre la
lista definida de posibles R^{53}. Las combinaciones de
sustituyentes y/o variables son permitidas sólo si dichas
combinaciones dan lugar a compuestos estables.
Por "compuesto estable" o "estructura
estable" se quiere significar un compuesto que sea
suficientemente robusto para superar el aislamiento hasta un grado
útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la
formulación en un agente de diagnóstico eficaz.
El término "capaz de estabilizar", tal como
se utiliza en el presente documento para describir el segundo
ligando auxiliar A_{L2}, significa que el ligando es capaz de
coordinar al radionúclido del metal de transición en presencia del
primer ligando auxiliar y al quelador del metal de transición, bajo
las condiciones especificadas en el presente documento, dando lugar
a un radiofármaco de Fórmula 1 teniendo un número mínimo de formas
isoméricas, las relaciones relativas de los cuales no cambian
significativamente con el tiempo, y que permanece sustancialmente
intacto con la dilución.
El término "sustituido", tal como se utiliza
en la presente invención, significa que uno o más hidrógenos en el
átomo o grupo designado son sustituidos con una selección entre el
grupo indicado, siempre que la valencia normal del átomo o grupo
designado no sea excedida, y que la sustitución de lugar a un
compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, = O),
entonces se sustituyen 2 hidrógenos en el átomo.
El término "enlace", tal como se utiliza en
la presente invención, significa tanto un enlace simple como
doble.
El término "sal", tal como se utiliza en la
presente invención, es utilizado tal como se ha definido en el
CRC Handbook of Chemistry y Physics, 65ª Edición, CRC Press,
Boca Raton, Fla, 1984, como cualquier sustancia que produce iones,
distintos de los iones hidrógeno o hidroxilo.
Tal como se utiliza en la presente invención,
"alquilo" pretende incluir tanto los grupos hidrocarbonados
alifáticos saturados de cadena lineal como ramificada que tengan el
número de átomos de carbono especificado; "cicloalquilo" o
"carbociclo" pretende incluir grupos de anillo saturado o
parcialmente insaturado, incluyendo sistemas de anillo mono-, bi- o
poli-cíclicos, tales como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y adamantilo;
"bicicloalquilo" pretende incluir grupos de anillo bicíclico
saturado tal como [3.3.0]biciclooctano,
[4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina),
[2.2.2]biciclooctano, y similares.
Tal como se utiliza en el presente documento, el
término "alqueno" o "alquenilo" pretende incluir tanto
grupos de cadena lineal como ramificada de fórmula
C_{n}H_{2n-1} que tienen el número de átomos de
carbono especificado.
Tal como se utiliza en el presente documento, el
término "alquino" o "alquinilo" pretende incluir tanto
grupos de cadena lineal como ramificada de fórmula
C_{n}H_{2n-3} que tienen el número de átomos de
carbono especificado.
Tal como se utiliza en el presente documento,
"arilo" o "residuo aromático" pretende significar fenilo
o naftilo, los cuales pueden estar sustituidos, en cuyo caso la
sustitución puede estar en cualquier posición.
Tal como se utiliza en el presente documento, el
término "heterociclo" o "sistema de anillo heterocíclico"
pretende significar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico
estable de 5- a 7- miembros o un anillo heterocíclico bicíclico
estable de 7- a 10- miembros, que puede ser saturado, parcialmente
insaturado, o aromático, y que consiste en átomos de carbono y
entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de forma independiente entre
el grupo que consiste en N, O y S y en los que los heteroátomos de
nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el
nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternizado, e incluir cualquier
grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos
anteriormente definidos esté fusionado a un anillo de benceno. Los
anillos heterocíclicos pueden estar unidos a su grupo pendiente por
cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de lugar a una
estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el
presente documento pueden estar sustituidos en un átomo de carbono
o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable.
Ejemplos de dichos heterociclos incluyen, pero no están limitados
a, benzopiranilo, tiadiacina, tetrazolilo, benzofuranoilo,
benzotiofenilo, indolno, quinolina, isoquinolinilo o
benzimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidona,
2-pirrolidona, tetrahidrofurano,
tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, decahidroquinolina,
octahidroisoquinolina, azocina, triacina (incluyendo 1,2,3-, 1,2,4-,
y 1,3,5-triacina),
6H-1,2,5-tiadiacina,
2H,6H-1,5,2-ditiacina, tiofeno,
tetrahidrotiofeno, tiantreno, furano, pirano, isobenzofurano,
cromeno, xanteno, fenoxatiina, 2H-pirrol, pirrol, imidazol,
pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol (incluyendo 1,2,4- y
1,3,4-oxazol), isoxazol, triazol, piridina,
piracina, pirimidina, piridacina, indolicina, isoindol,
3H-indol, indol, 1H-indazol, purina, 4H-
quinolicina, isoquinolina, quinolina, ftalacina, naftiridina,
quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina,
4aH-carbazol, carbazol, \beta-carbolina,
fenantridina, acridina, perimidina, fenantrolina, fenacina,
fenarsacina, fenotiacina, furazano, fenoxacina, isocromano, cromano,
pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, imidazolina, pirazolidina,
pirazolina, piperacina, indolina, isoindolina, quinuclidina, o
morfolina. También se incluyen los compuestos de anillo fusionado y
espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Tal como se utiliza en el presente documento, el
término "alcarilo" significa un grupo arilo que tiene un grupo
alquilo de entre 1-10 átomos de carbono; el término
"aralquilo" significa un grupo alquilo de 1-10
átomos de carbono que tiene un grupo arilo; el término
"arilalcarilo" significa un grupo arilo que tiene un grupo
alquilo de entre 1-10 átomos de carbono que tiene
un grupo arilo; y el término "heterocicloalquilo" significa un
grupo alquilo de entre 1-10 átomos de carbono que
tiene un heterociclo.
Un "agente de reducción" es un compuesto que
reacciona con el radionúclido, el cual se obtiene de forma típica
como un compuesto relativamente no reactivo, de estado de oxidación
elevado, para disminuir su estado de oxidación por transferencia de
electrón (s) al radionúclido, con lo que éste se hace más reactivo.
Los agentes de reducción útiles en la preparación de los
radiofármacos y en los equipos de diagnóstico útiles para la
preparación de dichos radionúclidos incluyen pero no están
limitados a, cloruro estannoso, fluoruro estannoso, formamidina del
ácido sulfínico, ácido ascórbico, cisteína, fosfinas, y sales
cuprosas o ferrosas. Otros agentes de reducción se encuentran
descritos en Brodack y col., solicitud PCT 94/22496, la cual se
incorpora al presente documento por referencia.
Un "ligando de transferencia" es un ligando
que forma un complejo intermedio con el radionúclido que es
suficientemente estable como para prevenir reacciones secundarias
indeseadas pero suficientemente lábil como para ser convertido en el
radiofármaco. La formación del complejo intermedio está
cinéticamente favorecida mientras que la formación del radiofármaco
está termodinámicamente favorecida. Los ligandos de transferencia
útiles en la preparación de los radiofármacos y en los equipos de
diagnóstico útiles para la preparación de dichos radiofármacos
incluyen pero no están limitados a gluconato, glucoheptonato,
manitol, glucarato, ácido
N,N,N',N'-etilendiaminatetraacético, pirofosfato y
metilendifosfonato. En general, los ligandos de transferencia están
constituidos por átomos donadores de oxígeno o nitrógeno.
El término "átomo donador" se refiere al
átomo que se une directamente a un metal por un enlace químico.
Los "Auxiliares" o
"co-ligandos" son ligandos que se incorporan en
el radiofarmaceútico durante su síntesis. Sirven para completar la
esfera de coordinación del radionúcleo junto con el quelante o
unidad del reactivo que se enlaza al radionúcleo. Para
radiofarmacéuticos que constan de un sistema de ligando binario, la
esfera de coordinación del radionúcleo se compone de uno o más
quelantes o unidades de enlace a partir de uno o más reactivos y uno
o más auxiliares o co-ligandos, a condición de que
haya un total de dos tipos de ligandos, quelantes o unidades de
enlace. Por ejemplo, un radiofarmacéutico que consta de un quelante
o unidad de enlace de un reactivo y dos de los mismos auxiliares o
co-ligandos, y un radiofarmacéutico que consta de
dos quelantes o unidades de enlace a partir de uno o dos reactivos y
un auxiliar o co-ligando se consideran ambos estar
compuestos de sistemas de ligandos binarios. Para radiofarmacéuticos
que constan de un sistema de ligandos terciario, la esfera de
coordinación del radionúcleo se compone de uno o más quelantes o
unidades de enlace a partir de uno o más reactivos y uno o más de
dos diferentes tipos de auxiliares o co-ligandos, a
condición de que haya un total de tres tipos de ligandos, quelantes
o unidades de enlace.
Por ejemplo, un radiofarmacéutico que contiene un
quelante o unidad de enlace a partir de un reactivo y dos
diferentes auxiliares o co-ligandos se considera que
se compone de un sistema de ligando terciario.
Los auxiliares o co-ligandos
útiles en la preparación de radiofarmacéuticos y en equipos de
diagnóstico útiles para la preparación de dichos radiofarmacéuticos
constan de uno o más átomos donadores de oxígeno, nitrógeno,
carbono, azufre, fósforo, arsénico, selenio, y teluro. Un ligando
puede ser un ligando de transferencia en la síntesis de un
radiofarmacéutico y también sirve como auxiliar o
co-ligando en otro radiofarmacéutico. Si un ligando
se llama transfer o auxiliar o co-ligando depende
de si el ligando permanece en la esfera de coordinación del
radionúcleo en el radiofarmacéutico, lo cual se determina por la
química de coordinación del radionúcleo y el quelante o unidad de
enlace del reactivo o reactivos.
Un "quelante" o "unidad de enlace" es
la porción o el grupo de un reactivo que se une al metal
radionúcleo a través de la formación de enlaces químicos con uno o
más átomos donadores.
El término "sitio de enlace" quiere decir el
sitio in vivo o in vitro que enlaza una molécula
biológicamente activa.
Un "equipo de diagnóstico" comprende una
colección de componentes, que se llama formulación, en uno o más
viales que se usan por el ejecutante en el marco clínico o
farmacéutico para sintetizar el radiofarmacéutico. El equipo
proporciona todos los componentes indispensables para sintetizar y
usar el radiofarmacéutico a excepción de aquellos que están
disponibles comúnmente, como agua o sal para inyección, una solución
del radionúcleo, equipamiento para calentar el equipo durante la
síntesis del radiofarmacéutico si se requiere, equipo necesario
como jeringas y protección, y equipo de imagen para administrar el
radiofarmacéutico al paciente.
Un "amortiguador" es un compuesto que se usa
para controlar el pH del equipo durante su producción y durante la
síntesis del radiofarmacéutico.
Un "auxiliar de liofilización" es un
componente que tiene propiedades físicas favorables para la
liofilización, como la temperatura de transición de vidrio, y se
agrega al equipo de diagnóstico para mejorar las propiedades
físicas de la combinación de todos los componentes del equipo para
liofilización.
Un "auxiliar de estabilización" es un
componente que se agrega al radiofarmacéutico o al equipo de
diagnóstico ya sea para estabilizar el radiofarmacéutico una vez que
se sintetiza o para prolongar el periodo de conservación del equipo
antes de utilizarse. Los auxiliares de estabilización pueden ser
antioxidantes, agentes reductores o destructores de radicales y
pueden proporcionar la mejora de estabilidad al reaccionar
preferentemente con especies que degradan otros componentes o al
radiofarmacéutico.
Un "auxiliar de solubilidad" es un
componente que mejora la solubilidad de uno o más de los otros
componentes en el medio que se requiere para la síntesis del
radiofarmacéutico.
Un "bacterioestático" es un componente que
inhibe el crecimiento de las bacterias en el equipo de diagnóstico
ya sea durante su almacenamiento antes de usarse o después de que
el equipo es utilizado para sintetizar el radiofarmacéutico.
Los radiofarmacéuticos de la presente invención
son de la fórmula
[(Q)_{d'}L_{n}-C_{h'}]_{x}-M_{t}(A_{L1})y(A_{L2})_{z},
donde Q es un grupo biológicamente activo, d' es un entero de 1 a
20, L_{n} es un grupo de enlace opcional, C_{h} es un metal
radionúcleo quelante o unidad de enlace que se une al metal de
transición radionúcleo, Mt, de la fórmula R^{40}N=N^{+}=,
R^{40}R^{41}N-N=, o R^{40}N=N(H)-,
A_{L1} es un primer auxiliar o co-ligando,
A_{L2} es un segundo auxiliar o coligando, x, y y z son 1 ó 2
independientemente.
La molécula biológicamente activa Q puede ser una
proteína, anticuerpo, fragmento de anticuerpo, péptido o
polipéptido, o peptidomimético que contiene una secuencia de
reconocimiento o unidad para un receptor o sitio de enlace que se
expresa en el sitio de la enfermedad, o para un receptor o sitio de
enlace que se expresa en plaquetas o leucocitos. La composición
química exacta de Q se elige basándose en el estado de la enfermedad
a ser diagnosticado, el mecanismo de localización a utilizar, y
para proporcionar una combinación óptima de velocidades de
localización, acreditación y decaimiento del radionúcleo.
Para los propósitos de esta invención, el término
enfermedad tromboembólica se toma para incluir trastornos tanto
venosos como arteriales y embolismo pulmonar, que resulta de la
formación de coágulos.
Para el diagnóstico de trastornos tromboembólicos
o arterioesclerosis, Q se elige del grupo que incluye los
compuestos antagonistas del receptor cíclico IIb/IIIa descritos en
la co-pendiente U.S. Ser. No.08/218,861
(equivalente a WO 94/22494); las RGD que contienen péptidos
descritos en las patentes U.S. 4.578.079, 4.792.525, las solicitudes
PCT US88/04403, PCT US89/01742, PCT US90/03788, PCT US91/02356 y
por Ojima et. al., en el 204ª Encuentro de la Amer. Chem.
Soc., 1992, Abstract 44; los péptidos que son antagonistas de
receptores de fibrinógeno descritos en las solicitudes de patentes
Europeas 90202015.5, 90202030.4, 90202032.2, 90202032.0,
90311148.2, 90311151.6, 90311537.6, los péptidos de enlace
específico y polipéptidos descritos como ligandos receptores
IIb/IIIa, ligandos para el sitio de polimerización de fibrina,
derivados de laminina, ligandos para fibrinógeno, o ligandos de
trombina en PCT WO 93/23085 (excluyendo los grupos de enlace del
tecnecio); los oligopéptidos que corresponden a la proteína IIIa
descrita en PCT WO90/00178; los péptidos de base hirudina descritos
en PCT WO90/03391; el ligando receptor IIb/IIIa descritos en PCT
WO90/15818; los péptidos de enlace a trombos, plaquetas de enlace o
placa arterioesclerótica descritos en PCT WO92/13572 (excluyendo el
grupo de enlace al tecnecio) o GB 9313965.7; los péptidos de enlace
a fibrina descritos en las patentes U.S. 4.427.646 y 5.270.030; los
péptidos de base hirudina descritos en la patente U.S. 5.279.812; o
las proteínas de enlace a fibrina descritas en la patente U.S.
5.217.705; los derivados de guanina que se unen al receptor IIb/IIIa
descrito en la patente U.S. 5.086.069; o los derivados de tirosina
descritos en la solicitud de la patente Europea 0478328A1, y por
Hartman et. al., J. Med. Chem., 1992, 35, 4640; o lipoproteínas de
baja densidad (LDL) que se oxidan.
Para el diagnóstico de infección, inflamación o
rechazo de transplante, Q se elige del grupo que incluye los
péptidos unidos a leucocitos descritos en PCT WO93/17719
(excluyendo al grupo que se enlaza al tecnecio), PCT WO92/13572
(excluyendo al grupo que se enlaza al tecnecio) o U.S. Ser. No.
08/140000; los péptidos quimotácticos descritos en Eur. Pat. Appl.
90108734.6 o A. Fischman et. al., Semin. Nuc. Med., 1994, 24, 154; o
los agentes leucoestimulatorios descritos en la Patente U.S.
5,277,892.
Para el diagnóstico de cáncer, Q se elige del
grupo de análogos de somastotatina descritos en la solicitud UK
8927255.3 o PCT WO94/00489, los péptidos de enlace a la selectina
descritos en PCT WO94/05269, los campos de función biológica
descritos en PCT WO93/12819, Factor Plaquetario 4 o los factores de
crecimiento (PDGF, EGF, FGF, TNF, MCSF o Il-8).
Q puede también representar proteínas,
anticuerpos, fragmentos de anticuerpos, péptidos, polipéptidos, o
peptidomiméticos que se unen a los receptores o a los sitios de
enlace de otros tejidos, órganos, enzimas o fluidos. Algunos
ejemplos incluyen las proteínas- amiloide que se ha demostrado que
se acumulan en pacientes con la enfermedad de Alzheimer, factor
atrial naturetico derivados de péptidos que se enlazan a receptores
renales y de miocardio, anticuerpos antimiocina que se enlazan a
áreas de tejido infartado, o derivados de nitroimidazol que se
localizan en áreas hipóxicas in vivo.
Se llama grupo C_{h}, a un grupo hidrazido (de
fórmula R^{40}R^{41}N-N=), o diazenido (de
fórmula R^{40}N=N^{+}= o R^{40}N=N(H)-) y sirve como
punto de enlace del radionúcleo al resto del radiofarmacéutico que
se designa por la
fórmula
(Q)_{d'}-L_{n} o (Q)_{d'}. Un grupo diazenido puede ser o terminal (únicamente un átomo del grupo está enlazado al radionúcleo) o quelante. Para tener un grupo diazenido quelante al menos otro átomo del grupo, que se localiza sobre R^{40}, debe también enlazarse al radionúcleo. Los átomos unidos al metal se llaman átomos donadores.
(Q)_{d'}-L_{n} o (Q)_{d'}. Un grupo diazenido puede ser o terminal (únicamente un átomo del grupo está enlazado al radionúcleo) o quelante. Para tener un grupo diazenido quelante al menos otro átomo del grupo, que se localiza sobre R^{40}, debe también enlazarse al radionúcleo. Los átomos unidos al metal se llaman átomos donadores.
El radionúcleo metal de transición, M_{t}, se
eligió del grupo: tecnecio-99m,
rhenio-186 y rhenio-188. Para
propósitos de diagnóstico se prefiere el isótopo
Tc-99m. Su vida media es de 6 horas y su energía de
emisión de rayos gamma de 140 Kev es casi ideal para centigrafía
gamma usando equipos y procedimientos bien establecidos para
aquéllos expertos en la técnica. Los isótopos de renio también
tienen energías de emisión de rayos gamma que son compatibles con
la scentigrafía gamma, sin embargo, emiten también partículas beta
de alta energía que son más perjudiciales para tejidos vivos. Estas
emisiones de partículas beta se pueden utilizar también para
propósitos terapéuticos, por ejemplo radioterapia de cáncer.
La esfera de coordinación del radionúcleo incluye
a todos los ligandos o grupos de enlace al radionúcleo. Un metal de
transición radionúcleo, Mt, para ser estable tiene típicamente un
número de coordinación (número de átomos donadores) que contiene un
entero mayor o igual que 4 y menor o igual que 8; es decir hay de 4
a 8 átomos unidos al metal y se dice que tiene una esfera de
coordinación completa. El número de coordinación que se requiere
para un complejo radionúcleo estable se determina por la identidad
del radionúcleo, su estado de oxidación, y el tipo de átomos
donadores. Si el quelante o unidad de enlace Ch, no proporciona
todos los átomos necesarios para estabilizar el metal radionúcleo
al completar su esfera de coordinación, se completa la esfera de
coordinación por átomos donadores de otros ligandos, que se llaman
auxiliares o co-ligandos, los cuales también pueden
ser o terminales o quelantes.
Un gran número de ligandos puede servir como
auxiliares o co-ligandos, la elección de cuál se
determina por varias consideraciones como la facilidad de síntesis
del radiofarmacéutico, las propiedades físicas o químicas del
ligando auxiliar, la velocidad de formación, el rendimiento, y el
número de formas isoméricas de los radiofarmacéuticos resultantes,
la habilidad para administrar dicho auxiliar o
co-ligando a un paciente sin consecuencias
fisiológicas adversas a dicho paciente, y la compatibilidad del
ligando en un equipo de formulación liofilizado. La carga y
lipofilidad del ligando auxiliar efectuará la carga y lipofilidad de
los radiofarmacéuticos. Por ejemplo, el uso de disulfonato de
4,5-dihidroxi-1,3-benceno
da como resultado radiofarmacéuticos con dos grupos aniónicos
adicionales debido a que los grupos sulfonato serán aniónicos bajo
condiciones fisiológicas. El uso de
3,4-hidroxipiridenonas N-alquil
sustituidas da como resultado radiofarmacéuticos con grados
variantes de lipofilidad dependiendo del tamaño de los
sustituyentes alquilo.
Los radiofarmacéuticos de la presente invención
contienen dos tipos de auxiliares o co-ligandos que
se designan A_{L1} y A_{L2}. Los ligandos auxiliares A_{L1}
contienen dos o más átomos donadores duros como el oxígeno y el
nitrógeno de la amina (hibridación sp^{3}). Los átomos donadores
ocupan al menos dos de los sitios en la esfera de coordinación del
metal radionúcleo, Mt; el ligando auxiliar A_{L1} sirve como uno
de los tres ligandos en el sistema de ligandos terciario. Ejemplos
de ligandos auxiliares A_{L1} incluyen aunque no se limitan a
ligandos dioxigenados y aminocarboxilatos funcionalizados. Un gran
número de dichos ligandos se encuentran disponibles en fuentes
comerciales.
Los ligandos dioxigenados auxiliares incluyen
ligandos que se coordinan al ion metal a través de al menos dos
átomos de oxígeno donadores. Los ejemplos incluyen, pero no limitan
a: glucoheptonato, gluconato, 2-hidroxiisobutirato,
lactato, tartrato, manitol, glucarato, maltol, ácido Kojico, ácido
2,2-bis(hidroximetil)propiónico,
disulfonato de
4,5-dihidroxi-1,3-benceno,
o 1,2 ó 3,4 hidroxipiridinonas substituidas o sin sustituir. (Los
nombres para los ligandos en estos ejemplos se refieren a la forma
ya sea protonada o no protonada de los ligandos).
Los aminocarboxilatos funcionalizados incluyen
ligandos que tienen una combinación de átomos donadores de
nitrógeno de amina y oxígeno. Los ejemplos incluyen pero no se
limitan a: ácido iminodiacético, ácido
2,3-diaminopropiónico, ácido nitrilotriacetico,
ácido N,N'-etilendiamino diacetico, ácido
N,N,N'-etilendiamino triacetico, ácido
hidroxietiletilendiamino triacetico, y
N,N'-etilendiamino
bis-hidroxifenilglicina. (Los nombres para los
ligandos en estos ejemplos se refieren a las formas ya sea protonada
o no protonada de los ligandos).
Se describió una serie de aminocarboxilatos
funcionalizados por Bridger et. al. en la patente U.S. 5,350,837,
incorporada aquí como referencia, que mejora las velocidades de
formación de proteínas modificadas hidrazino marcadas con tecnecio.
Se determinó que algunos de estos aminocarboxilatos mejoraron el
rendimiento de los radiofarmacéuticos de la presente invención. Los
ligandos auxiliares A_{L1} aminocarboxilatos funcionalizados que
se prefieren son derivados de glicina; el que se prefiere más es la
tricina (tris(hidroximetil)metilglicina).
El segundo tipo de ligandos auxiliares A_{L2}
se compone de uno o más átomos donadores blandos que se eligen del
grupo: nitrógeno de imina (hibridación sp^{2}), azufre
(hibridación sp^{2}) y carbono (hibridación sp); átomos que tienen
carácter -ácido. Los ligandos A_{L2} pueden ser monodentados,
bidentados o tridentados, la densidad se define por el número de
átomos donadores en el ligando. Uno de los dos átomos donadores en
un ligando bidentado y uno de los tres átomos donadores en un
ligando tridentado debe ser un átomo donador blando.
Los ligandos A_{L2} que contienen nitrógeno
imina son insaturados o contienen nitrógeno aromático, heterociclos
de 5 ó 6 miembros. Los ligandos que contienen átomos donadores de
azufre (hibridación sp^{2}) son tiocarbonilos, que contienen un
fragmento C=S. Los ligandos que contienen átomos donadores de
carbono (hibridación sp) son isonitrilos que contienen un
fragmento CNR, donde R es un radical orgánico. Un gran número de
dichos ligandos están disponibles en fuentes comerciales. Los
isonitrilos se pueden sintetizar como se describe en la patente
europea 0107734 y en la Patente U. S. 5,279,811, que se incorpora
aquí como referencia. Los ligandos auxiliares A_{L2} que se
prefieren son heterociclos insaturados o aromáticos de 5 ó 6
miembros. Los ligandos auxiliares A_{L2} que más se prefieren son
heterociclos insaturados de 5 miembros.
Los ligandos auxiliares A_{L2} se pueden
sustituir con grupos alquilo, arilo, alcoxi, heterociclo,
aralquilo, alcarilo y arilalquilo y pueden o no presentar grupos
funcionales que contienen heteroátomos como oxígeno, nitrógeno,
fósforo o azufre. Ejemplos de dichos grupos funcionales incluyen,
pero no se limitan, a: hidroxilo, carboxilo, carboxamida, nitro,
éter, cetona, amino, amonio, sulfonato, sulfonamida, fosfonato, y
fosfonamida. Los grupos funcionales se pueden elegir para alterar
la lipofilidad y solubilidad en agua de los ligandos, lo cual puede
afectar las propiedades biológicas de los radiofarmacéuticos, como
alterar la distribución en tejidos no-objetivo,
células o fluidos, y el mecanismo y velocidad de eliminación en el
cuerpo.
Los radiofarmacéuticos de la presente invención
se pueden preparar fácilmente al mezclar una sal del radionúcleo,
un reactivo de la Fórmula 2, un ligando auxiliar A_{L1}, un
ligando auxiliar A_{L2}, y un agente reductor, en una solución
acuosa de temperatura ambiente a 100ºC.
(2)(Q)_{d'}L_{n}-C_{h}
Y sales farmacéuticamente aceptables de lo mismo
donde: Q, d', L_{n} son como se definió anteriormente, C_{h}
es un quelante del radionúcleo que se elige del grupo:
R^{40}R^{41}N-N=C(alquilo
C_{1}-C_{3})2 y R^{40}NNH_{2}-, y
R^{40}R^{41}N-N=C(R^{80})(R^{81}), y
sales farmacéuticamente aceptables de lo mismo. La síntesis de
reactivos de la Fórmula 2 se describió en la
co-pendiente U.S.S.N. 08/218.861 (equivalente a WO
94/22494) y en co-pendiente U.S.S.N. 08/476.296.
Cuando Ch es un grupo hidrazona, entonces éste
debe primero convertirse a una hidrazina de fórmula
R^{40}R^{41}NNH_{2}, la cual puede o no protonarse,
previamente a la complejación con el metal radionúcleo, M_{t}.
El quelante o unidad de enlace, C_{h}, cuando se une al metal
radionúcleo, M_{t}, se designó C_{h'}. La conversión del grupo
hidrazona a hidrazina puede ocurrir ya sea antes de la reacción
con el radionúcleo, y en ese caso el radionúcleo y el auxiliar o
co-ligando o co-ligandos no son
combinados con el reactivo sino con una forma hidrolizada del
reactivo que porta el quelante o unidad de enlace, C_{h}, o en
presencia del radionúcleo en cuyo caso el reactivo por sí mismo se
combina con el radionúcleo y el auxiliar o
co-ligando o ligandos. En el último caso, el pH de
la mezcla de reacción debe ser neutro o ácido.
Alternativamente, los radiofarmacéuticos de la
presente invención se pueden preparar mezclando primero una sal del
radionúcleo, un ligando auxiliar A_{L1}, y un agente reductor en
una solución acuosa desde temperaturas ambiente hasta 100ºC para
formar un complejo radionúcleo intermediario con el ligando
auxiliar A_{L1} entonces añadiendo un reactivo de la Fórmula 2 y
un ligando auxiliar A_{L2} y reaccionando posteriormente desde
temperatura ambiente hasta 100ºC.
Alternativamente, los radiofarmacéuticos de la
presente invención se pueden preparar mezclando primero una sal del
radionúcleo, un ligando auxiliar A_{L1}, un reactivo de Fórmula
2, y un agente reductor en una solución acuosa a temperaturas de la
temperatura ambiente a 100ºC para formar un complejo radionúcleo
intermediario, y entonces añadiendo un ligando auxiliar A_{L2} y
reaccionando posteriormente desde temperatura ambiente hasta
100ºC.
El tiempo total de preparación variará
dependiendo de la identidad del radionúcleo, de las identidades y
cantidades de los reactivos y del procedimiento que se utiliza para
la preparación. Las preparaciones pueden ser completadas dando como
resultado > 80% de rendimiento del radiofarmacéutico, en 1
minuto o pueden requerir mas tiempo. Si se necesitan o desean
purezas mayores del radiofarmacéutico, los productos se pueden
purificar por cualquiera de las diversas técnicas que se conocen
bien por aquellos expertos en la materia como cromatografía
líquida, extracción en fase sólida, extracción de disolvente,
diálisis o ultrafiltración.
Los radionúcleos tecnecio y renio de preferencia
están en la forma química de pertecnetato o perrenato y un catión
aceptable farmacéuticamente. La forma de sal de pertecnetato de
preferencia es pertecnetato de sodio que se obtiene de los
generadores comerciales Tc-99m. La cantidad de
pertecnetato que se usa para preparar los radiofarmacéuticos de la
presente invención está en el intervalo de 0.1 mCi a 1 Ci, o más
preferentemente de 1 a 200 mCi.
La cantidad del reactivo de la Fórmula 2 que se
usa para preparar los radiofarmacéuticos de la presente invención
va del intervalo de 0.1 \mug a 10 mg, o de mayor preferencia de
0.5 \mug a 100 \mug. La cantidad que se usa estará en función de
la cantidad de los otros reactivos y de la identidad de los
radiofarmacéuticos de Fórmula 1 a prepararse.
La cantidad de los ligandos auxiliares A_{L1}
que se utilizan van del intervalo de 0,1 mg a 1 g, o de mayor
preferencia de 1 mg a 100 mg. La cantidad exacta para un
radiofarmacético particular es una función de la identidad del
radiofarmacéutico de la Fórmula 1 a preparar, del procedimiento que
se utiliza y de las cantidades e identidades de los otros
reactivos. Resultará una cantidad demasiado grande de A_{L1} en la
formación de subproductos que constan de A_{L1} marcado de
tecnecio sin una molécula activa biológicamente o de subproductos
que contienen moléculas activas biológicamente marcadas con
tecnecio con el ligando auxiliar A_{L1} pero sin el ligando
auxiliar A_{L2}. Resultarán cantidades demasiado pequeñas de
A_{L1} en otros subproductos como son moléculas activas
biológicamente marcadas con tecnecio con el ligando auxiliar
A_{L2} pero sin el ligando auxiliar A_{L1}, o tecnecio
hidrolizado reducido, o coloide de tecnecio.
Las cantidades de los ligandos auxiliares
A_{L2} que se usan varían de 0.001 mg a 1 g, o de mayor
preferencia de 0.01 mg a 10 mg. La cantidad exacta de un
radiofarmacéutico particular es una función de la identidad del
radiofarmacéutico de Fórmula 1 a preparar, del procedimiento que se
utiliza y de las cantidades e identidades de los otros reactivos.
Resultarán cantidades demasiado grandes de A_{L2} en la formación
de subproductos que contienen A_{L2} marcado de tecnecio sin una
molécula activa biológicamente o de subproductos que contienen
moléculas activas biológicamente marcadas con tecnecio con el
ligando auxiliar A_{L2} pero sin el ligando auxiliar A_{L1}.
Si la porción
(Q)_{d'}-L_{n}-C_{h'}
contiene uno o más sustituyentes que contienen un átomo donador
suave, como se definió anteriormente, al menos un exceso molar de 10
de los ligandos auxiliares A_{L2} para el reactivo de fórmula 2
se requiere para impedir al sustituyente de interferir con la
coordinación del ligando auxiliar A_{L2} al radionúcleo metal,
M_{t}.
Agentes de reducción convenientes para la
síntesis de los radiofarmacéuticos de la presente invención son
sales de estaño, dtionita o sales de bisulfito, sales de
borohidruro, y ácido formamidensulfínico, donde las sales son de
cualquier forma aceptable farmacéuticamente. El agente reductor de
preferencia es una sal de estaño. La cantidad de agente reductor
que se utiliza va del intervalo de 0.001 mg a 10 mg, o de mayor
preferencia de 0.005 mg a 1 mg.
La estructura específica de un radiofarmacéutico
de la presente invención dependerá de la identidad de la molécula
activa biológicamente Q, del número d', de la identidad del
enlazante L_{n}, de la identidad de la porción quelante C_{h'},
de la identidad del ligando auxiliar A_{L1}, de la identidad del
ligando auxiliar A_{L2}, y de la identidad del radionúcleo
M_{t}. Las identidades de Q, L_{n}, y C_{h'} y del número d'
se determinan por la elección del reactivo de las Fórmulas 2 ó 3.
Para un reactivo dado de las Fórmulas 2 ó 3, la cantidad del
reactivo, la cantidad e identidad de los ligandos auxiliares
A_{L1} y A_{L2}, la identidad del radionúcleo M_{t} y las
condiciones de síntesis que se emplean, determinarán la estructura
de los radiofarmacéuticos de Fórmula 1.
Los radiofarmacéuticos sintetizados usando
concentraciones de reactivos de las Fórmulas 2 ó 3 de <100
\mug/mL, constarán de un grupo hidrazido o diazenido C_{h'};
siendo el valor de x igual a 1. Aquellos sintetizados usando
concentraciones >1 mg/mL constarán de dos grupos diazenido o
hidrazido; siendo el valor de x igual a 2. Los dos grupos C_{h'}
pueden ser los mismos o diferentes. Para la mayoría de solicitudes,
únicamente una cantidad limitada de la molécula activa
biológicamente se puede inyectar y no resultar en efectos
colaterales no deseados, como toxicidad química, interferencia con
un proceso biológico o una biodistribución alterada de los
radiofarmacéuticos. Por lo tanto, los radiofarmacéuticos con x igual
a 2, que requieren concentraciones mayores de los reactivos de la
Fórmula 2 que constan en parte de la molécula activa
biológicamente, tendrán que diluirse o purificarse después de la
síntesis para evitar dichos efectos colaterales.
Las identidades y cantidades que se utilizan de
los ligandos auxiliares A_{L1} y A_{L2} determinarán los
valores de las variables y y z. Los valores de y y z pueden ser
independientemente un entero de 1 a 2. En combinación, los valores
de y y z darán como resultado una esfera de coordinación del
tecnecio que se forma de al menos 5 y no más de 7 átomos donadores.
Para ligandos auxiliares monodentados A_{L2}, z puede ser un
entero de 1 a 2; para ligandos auxiliares tridentados o bidentados
A_{L2}, z es 1. La combinación que se prefiere para ligandos
monodentados es y igual 1 ó 2 y z igual a 1. La combinación que se
prefiere para ligandos tridentados o bidentados es y igual a 1 y z
igual a 1.
Otro aspecto de la presente invención son los
equipos de diagnóstico para la preparación de radiofarmacéuticos
útiles como agentes de imagen para el diagnóstico de trastornos
cardiovasculares, enfermedades infecciosas, enfermedades
inflamatorias y cáncer. Los equipos de diagnóstico de la presente
invención contienen uno o más viales que contienen la formulación
no pirogénica, estéril, que contiene una cantidad predeterminada del
reactivo de
fórmula
(Q)_{d'}-L_{n}-C_{h} o (Q)_{d'}-L_{n}-H_{z}, uno o dos auxiliares o co-ligandos y opcionalmente otros componentes como agentes reductores, ligandos de transferencia, amortiguadores, auxiliares de liofilización, auxiliares de estabilización, auxiliares de solubilidad y bacterioestáticos. La inclusión de dos o más componentes opcionales en la formulación mejorará frecuentemente la facilidad de síntesis de los radiofarmacéuticos por el usuario que lo ejerce, la facilidad de fabricar el equipo, el periodo de conservación antes de venta del equipo, o la estabilidad y periodo de conservación antes de la venta del radiofarmacéutico. La mejora que se realiza por la inclusión de un componente opcional en la formulación debe de sopesarse con la complejidad que se agrega a la formulación y el costo adicional a la fabricación del equipo. El uno o más viales que contienen toda o parte de la formulación pueden estar independientemente en forma de una solución estéril o de un sólido liofilizado.
(Q)_{d'}-L_{n}-C_{h} o (Q)_{d'}-L_{n}-H_{z}, uno o dos auxiliares o co-ligandos y opcionalmente otros componentes como agentes reductores, ligandos de transferencia, amortiguadores, auxiliares de liofilización, auxiliares de estabilización, auxiliares de solubilidad y bacterioestáticos. La inclusión de dos o más componentes opcionales en la formulación mejorará frecuentemente la facilidad de síntesis de los radiofarmacéuticos por el usuario que lo ejerce, la facilidad de fabricar el equipo, el periodo de conservación antes de venta del equipo, o la estabilidad y periodo de conservación antes de la venta del radiofarmacéutico. La mejora que se realiza por la inclusión de un componente opcional en la formulación debe de sopesarse con la complejidad que se agrega a la formulación y el costo adicional a la fabricación del equipo. El uno o más viales que contienen toda o parte de la formulación pueden estar independientemente en forma de una solución estéril o de un sólido liofilizado.
Los amortiguadores que se utilizan en la
preparación de radiofarmacéuticos y en equipos de diagnóstico
útiles en la preparación de dichos radiofarmacéuticos incluyen pero
no se limitan a los fosfatos, citratos, sulfosalicilatos, y acetato.
Una lista más completa se puede encontrar en la Farmacopea de
los Estados Unidos.
Los auxiliares de liofilización útiles incluyen
pero no se limitan al manitol, lactosa, sorbitol, dextrano, Ficoll,
y polivinilpirrolidina (PVP).
Los auxiliares de estabilización útiles en la
preparación de radiofarmacéuticos y en equipos de diagnóstico
útiles para la preparación de dichos radiofarmacéuticos incluyen
pero no se limitan al ácido ascórbico, cisteína, monotioglicerol,
bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, ácido gentísico, e
inositol.
Los auxiliares de solubilidad útiles en la
preparación de radiofarmacéuticos y en equipos de diagnóstico
útiles para la preparación de dichos radiofarmacéuticos incluyen
pero no se limitan al etanol, glicerena, polietilen glicol, propilen
glicol, monooleato de sorbitan polioxietileno, monooleato de
sorbitan, polisorbatos, co-polímeros bloque
(Pluronics)
poli(oxietileno)poli(oxipropileno)poli(oxietileno)
y lecitina. Los auxiliares de solubilidad que se prefieren son
polietilen glicol, y Pluronics.
Los bacteriestáticos útiles en la preparación de
radiofarmacéuticos y en equipos de diagnóstico útiles para la
preparación de dichos radiofarmacéuticos incluyen pero no se
limitan al alcohol bencílico, cloruro de benzalconio, clorobutanol,
y metil, propil o butil parabeno.
Un componente en un equipo de diagnóstico puede
también tener más de una función. Un agente reductor puede servir
también como un auxiliar de estabilización, un amortiguador puede
servir también como ligando de transferencia, un auxiliar de
liofilización puede servir también como transferencia, auxiliar o
co-ligando y así sucesivamente.
Las cantidades predeterminadas de cada componente
en la formulación se determinan por diversas consideraciones que
son, en algunos casos, específicas para ese componente y en otros
casos dependen de la cantidad de otro componente o la presencia y
cantidad de un componente opcional. En general, la cantidad mínima
de cada componente se utiliza para dar el efecto deseado de la
formulación. El efecto deseado de la formulación es que el técnico
pueda sintetizar el radiofarmacéutico y tener un alto grado de
certeza de que el radiofarmacéutico puede inyectarse al paciente
con seguridad y proporcionará información diagnóstica acerca del
estado de la enfermedad del paciente. Los equipos de diagnóstico de
la presente invención contendrán también instrucciones escritas
para el operario para continuar sintetizando los
radiofarmacéuticos. Estas instrucciones se pueden pegar a uno o más
de los viales o al contenedor en el que el vial o los viales se
empaquetan para embarque o puede ser un encarte separado, que se
llama el encarte envasado.
La presente invención se puede utilizar en un
método de imagen del sitio de la enfermedad trombótica en un
paciente que implica: (1) sintetizar un radiofarmacéutico
utilizando un reactivo de la presente invención capaz de localizar a
sitios de enfermedad trombótica debido a una interacción entre el
grupo activo biológicamente, Q, del radiofarmacéutico y un receptor
o sitio de enlace que se expresa en el sitio de la enfermedad o con
un receptor o sitio de enlace sobre un componente de sangre
endógeno que se acumula en el sitio; (2) administrando dichos
radiofarmacéuticos a un paciente por inyección o infusión; (3) dar
imágenes del paciente (imaging patient) utilizando centigrafía ya
sea planar o gamma SPECT.
La presente invención se puede utilizar en un
método de imagen del sitio de la infección o enfermedad infecciosa
en un paciente que implica: (1) sintetizar un radiofarmacéutico
utilizando un reactivo de la presente invención capaz de localizar
el sitio de la infección o enfermedad infecciosa debido a una
interacción entre el grupo activo biológicamente, Q, del
radiofarmacéutico y un receptor o sitio de enlace que se expresa en
el sitio de la enfermedad o con un receptor o sitio de enlace sobre
un componente de sangre endógeno que se acumula en el sitio; (2)
administrando dichos radiofarmacéuticos a un paciente por inyección
o infusión; (3) dar imágenes del paciente utilizando centigrafía ya
sea planar o gamma SPECT.
La presente invención se puede utilizar en un
método de imagen del sitio de la inflamación en un paciente que
implica: (1) sintetizar un radiofarmacéutico utilizando un reactivo
de la presente invención capaz de localizar el sitio de la
inflamación debido a una interacción entre el grupo activo
biológicamente, Q, del radiofarmacéutico y un receptor o sitio de
enlace que se expresa en el sitio de la inflamación o con un
receptor o sitio de enlace sobre un componente de sangre endógeno
que se acumula en el sitio; (2) administrar dichos
radiofarmacéuticos a un paciente por inyección o infusión; (3) dar
imágenes del paciente utilizando centigrafía ya sea planar o gamma
SPECT.
La presente invención se puede utilizar en un
método de dar imágenes del sitio del cáncer en un paciente que
implica: (1) sintetizar un radiofarmacéutico utilizando un reactivo
de la presente invención capaz de localizar el sitio del cáncer
debido a una interacción entre el grupo activo biológicamente, Q,
del radiofarmacéutico y un receptor o sitio de enlace que se
expresa en el sitio del cáncer o con un receptor o sitio de enlace
sobre un componente de sangre endógeno que se acumula en el sitio;
(2) administrando dichos radiofarmacéuticos a un paciente por
inyección o infusión; (3) dar imagen del paciente utilizando
centigrafía ya sea planar o gamma SPECT.
Los radiofarmacéuticos se administran por
inyección intravenosa, habitualmente en solución salina, en una
dosis de 1 a 100 mCi por 70 kg de peso corporal, o de preferencia a
una dosis de 5 a 50 mCi. El método de imagen se desarrolla
utilizando procedimientos que se conocen.
Los materiales que se utilizan para sintetizar
los radiofarmacéuticos de la presente invención que se describen en
los siguientes ejemplos se obtuvieron como se describe a
continuación. Se sintetizó el reactivo de Fórmula 2,
Ciclo(D-Val-NMeArg-Gli-Asp-Mamb(hidrazino-nicotenil-5-Aca))
como se describió en la co-pendiente U.S. Ser. No.
08/218,861 (equivalente a WO 94/22494). Los ligandos auxiliares
tricina, tris(1-pirazoil)borohidruro,
imidazol,
2-metil-5-nitroimidazol,
ornidazol, metronidazol, 1,2,4-triazol,
3-nitro-1,2,4-triazol,
acetil histamina, ácido urocanico,
2-metilimidazolina,
4-metil-5-tiazoletanol,
tris(3,5-dimetil-1-pirazolil)borohidruro,
adenosina, ácido
8-hidroxiquenolina-5-sulfónico,
y cloruro estañoso se obtuvieron de fuentes comerciales y se
utilizaron como se recibieron. Se obtuvo agua
des-ionizada de un Sistema de Agua
Milli-Q y de calidad > 18 M. Se obtuvo el
pertecnetato de Tecnecio-99m
(^{99m}TcO_{4}^{-}) de un generador DuPont Pharma
^{99}Mo/^{99m}Tc.
Se agregaron 0,4 mL del eluyente de
^{99m}TcO_{4}^{-} (100 mCi/mL), seguido de 0,1 mL de una
solución salina de
Ciclo(D-Val-NMeArg-Gli-Asp-Mamb(hidrazeno-nicotenil-5-Aca))
(100\mug/mL), 0,3 mL de tricina (100 mg/mL, pH 7), y 10 \muL de
SnCl_{2} (10 mg/mL) en HCl 1N en un vial de 10 mL. Se calentó
la mezcla de reacción a 50ºC durante 15 min. Se agregó a la
reacción solución anterior 0,25 mL de una solución salina de
tris(1-pirazolil)borohidruro (20
mg/mL). Se calentó la mezcla a 50ºC durante 30 min, y se analizó
entonces por el Método 1 de HPLC.
Se agregaron, 0,3 mL de una solución salina de
^{99m}TcO_{4}^{-} (100 mCi/mL), 0,4 mL de solución de
tricina (100 mg/mL, pH \sim 5,0) en H_{2}O, 0,1 mL de solución
de
Ciclo(D-Val-NMeArg-Gli-Asp-Mamb(hidrazeno-nicotenil-5-Aca))
(100 \mug/mL) en H_{2}O, y 10 \muL de solución de
SnCl_{2}^{.}2H_{2}O (10 mg/mL) en HCl 1,0 N en un vial de 10
mL. Se mantuvo la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante 15 min. Después de la adición de 0,4 mL de una solución de
imidazol (10 mg/mL) en H_{2}O, se calentó la mezcla de reacción a
70ºC durante 30 min, y se analizó entonces por el Método 1 de
HPLC.
Se agregaron 0,3 mL de ^{99m}TcO_{4}^{-}
(100 mCi/mL) en solución salina, 0,4 mL de solución de tricina
(100 mg/mL, pH \sim 5.0) en H_{2}O, 0.2 mL de
Ciclo(D-Val-NMeArg-Gli-Asp-Mamb(hidrazeno-nicotenil-5-Aca))
de solución (50 \mug/mL) en H_{2}O, 0,2 mL de solución de
3-nitro-1,2,4-triazole
(30 mg/mL) en H_{2}O, y 5 \muL de solución
SnCl_{2}^{.}2H_{2}O (10 mg/mL) en HCl 1,0 N en un vial de 10
mL. Se calentó la mezcla de reacción a 75ºC durante 25 min, se
analizó entonces por el Método 1 de HPLC.
Se agregaron 0,3 mL de una solución salina de
^{99m}TcO_{4}^{-} (100 mCi/mL), 0,4 mL de una solución de
tricina (100 mg/mL, pH \sim 5,0) en H_{2}O, 0,2 mL de una
solución de
Ciclo(D-Val-NMeArg-Gli-Asp-Mamb(hidrazeno-nicotenil-5-Aca))
(50 \mug/mL) en H_{2}O, 0,2 mL de una solución de
3-nitro-1,2,4-triazol
(30 mg/mL) en H_{2}O, y 5 \muL de solución de
SnCl_{2}^{.}2H_{2}O (10 mg/mL) en HCl 1,0 N en un vial de 10
mL. Se calentó la mezcla de reacción a 75ºC durante 25 min, y se
analizó entonces por el Método 1 de HPLC.
Se agregaron 0,4 mL de ^{99m}TcO_{4}^{-}
(100 mCi/mL) como eluyente, seguido de 0,2 mL de
Ciclo(D-Val-NMeArg-Gli-Asp-Mamb(hidrazeno-nicotenil-5-Aca))
(50 \mug/mL) en solución salina, 0,3 mL de tricina (100 mg/mL, pH
7), y 10 \muL de SnCl_{2} (10 mg/mL) en HCl 1 N en un vial de
10 mL. Se calentó la mezcla de reacción a 55ºC durante 15 min. Se
agregó a la solución de reacción anterior 0,5 mL de acetil histamina
(20 mg/mL) en H_{2}O. Se calentó la mezcla de reacción a 55ºC
durante 60 min, y se analizó entonces por el Método 1 de HPLC.
Se agregaron 0,4 mL de ^{99m}TcO_{4}^{-} de
(100 mCi/mL) en solución salina, 0,3 mL de solución de tricina
(100 mg/mL, pH \sim 5,0) en H_{2}O, 0,2 mL de
Ciclo(D-Val-NMeArg-Gli-Asp-Mamb(hidrazino-nicotenil-5-Aca))
solución (50 \mug/mL) en H_{2}O, y 10 \muL de
SnCl_{2}^{.}2H_{2}O solución (10 mg/mL) en HCl 1,0 N en un
vial de 10 mL. Se calentó la mezcla de reacción a 50ºC durante 30
min. Después de la adición de 0,5 mL de solución de metronidazol (20
mg/mL) en H_{2}O, la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante
30 min, y se analizó entonces por el Método 1 de HPLC.
Se agregaron 0,4 mL de ^{99m}TcO_{4}^{-}
(100 mCi/mL)como eluyente, seguido de 0,2 mL de
Ciclo(D-Val-NMeArg-Gli-Asp-Mamb(hidrazino-nicotenil-5-Aca))
(50 \mug/mL) en solución salina, 0,3 mL de tricina (100 mg/mL, pH
7), y 10 \muL de SnCl_{2} (10 mg/mL) en HCl 1N en un vial de 10
mL. Se calentó la mezcla de reacción a 50ºC durante 15 min. A la
solución reacción anterior se agregó 0,5 mL de
2-metilimidazolina (20 mg/mL) en solución salina.
Se calentó la mezcla a 55ºC durante 60 min, y se analizó entonces
por el Método 1 de HPLC.
Se agregaron 0,4 mL de solución de tricina (100
mg/mL, pH 5,0) en H_{2}O, 0,4 mL de
Ciclo(D-Val-NMeArg-Gli-Asp-Mamb(hidrazino-nicotenil-5-Aca)
solución (50 \mug/mL) en H_{2}O, 0,2 mL de solución de ácido
3-piridensulfónico (10 mg/mL) en H_{2}O, 0,3 mL de
solución salina de ^{99m}TcO_{4}^{-} (100 mCi/mL), y 25
\muL de SnCl_{2}^{.}2H_{2}O solución (10 mg/mL) en HCl 0,1
N en un vial de 10 mL. Se calentó la mezcla a 80ºC durante 20 min, y
se analizó entonces por el Método 2 de HPLC.
Se agregaron 0,4 mL de ^{99m}TcO_{4}^{-}
(100 mCi/mL) como eluyente, seguido de 0,2 mL de
Ciclo(D-Val-NMeArg-Gli-Asp-Mamb(hidrazino-nicotenil-5-Aca))
(50 \mug/mL) en solución salina, 0,3 mL de tricina (100 mg/mL, pH
7), y 10 \muL de SnCl_{2} (10 mg/mL) en HCl 1N en un vial de
10 mL. La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 30 min. A la
reacción solución anterior se agregó 0,5 mL de
4-metiltiazoletanol (10 mg/mL) en solución salina.
Se calentó la mezcla a 75ºC durante 30 min, y se analizó entonces
por el Método 1 de HPLC.
Se agregaron 0,2 mL de ^{99m}TcO_{4}^{-}
(100 mCi/mL) como eluyente seguido de 0,2 mL de
Ciclo(D-Val-NMeArg-Gli-Asp-Mamb(hidrazino-nicotenil-5-Aca))
(50 \mug/mL) en solución salina, 0,4 mL de tricina (100 mg/mL, pH
7), 0,2 mL de
tris(3,5-dimetilpirazol)borohidruro
(20mg/mL) en solución salina, y 10 \muL de SnCl_{2} (10 mg/mL)
en HCl 1N en un vial de 10 mL. Se calentó la mezcla a 75ºC durante
30 min, y se analizó entonces por el Método 1 de HPLC.
Se agregaron 0,4 mL de solución de tricina (100
mg/mL, pH 5.0) en H_{2}O, 0,4 mL de
Ciclo(D-Val-NMeArg-Gli-Asp-Mamb(hidrazino-nicotenil-5-Aca))
(50 \mug/mL) en H_{2}O, 0,4 mL de solución de ácido
4-piridinetanosulfónico (35 mg/mL) en H_{2}O, 0,2
mL de ^{99m}TcO_{4}^{-} (250 mCi/mL) en solución salina, y 25
\muL de solución de SnCl_{2}^{.}2H_{2}O (10 mg/mL) en HCl
0,1 N en un vial de 10 mL. Se calentó la mezcla de reacción a 80ºC
durante 20 min, y se analizó entonces por el Método 1 de HPLC.
Se agregaron 0,4 mL de ^{99m}}TcO_{4}^{-}
(100 mCi/mL) en solución salina, 0,2 mL de solución de tricina
(100 mg/mL, pH \sim 5,0) en H_{2}O, 0,2 mL de solución de
Ciclo(D-Val-NMeArg-Gli-Asp-Mamb(hidrazino-nicotenil-5-Aca))
(50 \mug/mL) en H_{2}O, y 10 \muL de solución de
SnCl_{2}^{.}2H_{2}O (10 mg/mL) en HCl 1,0 N en un vial de 10
mL. La mezcla de reacción permaneció a temperatura ambiente durante
20 min. Después de la adición de 0,5 mL de solución de ornidazol
(20 mg/mL) en H_{2}O, se calentó la mezcla de reacción a 70ºC
durante 30 min, y se analizó entonces por el Método 1 de HPLC.
Se agregaron 0,4 mL de solución de tricina (100
mg/mL, pH 5.0) en H_{2}O, 0,4 mL de
Ciclo(D-Val-NMeArg-Gli-Asp-Mamb(hidrazino-nicotenil-5-Aca)
(50 \mug/mL) en H_{2}O, 0,2 mL de solución de
4-(3H)pirimidona (10 mg/mL) en H_{2}O, 0,3 mL de
^{99m}TcO_{4}^{-} (100 mCi/mL) en solución salina, y 25
\muL de solución de SnCl_{2}^{.}2H_{2}O (10 mg/mL) en HCl
0,1 N en un vial de 10 mL. Se calentó la mezcla de reacción a 80ºC
durante 20 min, y se analizó entonces por el Método 2 de HPLC.
Se agregaron 0,4 mL de ^{99m}TcO_{4}^{-}
(100 mCi/mL) en solución salina, 0,2 mL de solución de tricina
(100 mg/mL, pH \sim 5,0) en H_{2}O, 0,2 mL de solución de
Ciclo(D-Val-NMeArg-Gli-Asp-Mamb(hidrazino-nicotenil-5-Aca))
(50 \mug/mL) en H_{2}O, y 10 \muL de solución de
SnCl_{2}^{.}2H_{2}O (10 mg/mL) en HCl 1,0 N en un vial de 10
mL. La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante
15 min. Después de la adición de 0,2 mL de una solución de
2-metil-5-nitroimidazol
(10 mg/mL) en H_{2}O, se calentó la mezcla de reacción a 70ºC
durante 30 min, y se analizó entonces por el Método 1 de HPLC.
Datos Analíticos y de Rendimiento en Complejos
Ternarios
| Ejemplo | Tiempo de Retención | % Rendimiento |
| (min) | ||
| 1 | 11,8 | 91 |
| 2 | 12,1; 12,5 | 86 |
| 3 | 12,7; 12,9 | 99 |
| 4 | 13,0; 13,2 | 95 |
| 5 | 12,6 | 97 |
| 6 | 14,4 | 89 |
| 7 | 12,3 | 97 |
| 8 | 8,8* | 91 |
| 9 | 13,4 | 92 |
| 10 | 14,9; 15,5 | 89 |
| 11 | 12,4 | 90 |
| 12 | 16,0; 16,5 | 81 |
| 13 | 8,1; 8,5* | 89 |
| 14 | 12,8 | 71 |
| * Datos del Método 2; los otros son del Método 1. |
Los valores que se reportan en la Tabla 1 se
obtuvieron utilizando los Métodos 1 ó 2 de HPLC. Se muestra un
tiempo de retención para la mayoría de estos ejemplos. Los dos
isómeros que contienen estos radiofarmacéuticos habitualmente no son
resueltos completamente por estos Métodos de HPLC. Hay una impureza
sobre el principal pico reportado.
Columna: Vydac C_{18} (4.6 mm x 25 cm)
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Disolvente A = 0.01 M pH 6 amortiguador de
fosfato
Disolvente B = acetonitrilo
Gradiente:
| t = 0 min | 100% A |
| t = 15 min | 70% A, 30% B |
| t = 25 min | 25% A, 75% B |
Detección por la prueba de yoduro de sodio
Columna: Zorbax Rx C_{18} (4.6 mm x 25 cm)
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Disolvente A = 90:10 0.025 M pH 8 amortiguador de
fosfato:acetonitrilo
Disolvente B = 50:50 0.025 M pH 8 amortiguador de
fosfato:acetonitrilo
Gradiente:
| t = 0 min | 100% A |
| t = 25 min | 100% B |
Detección por la prueba de yoduro de sodio
Los radiofarmacéuticos que se proporcionan aquí
son útiles como agentes de imagen para el diagnóstico de
trastornos cardiovasculares, como la enfermedad tromboembólica o
arteroesclerosis, enfermedades infecciosas y cáncer. Los
radiofamacéuticos constan de hidrazino marcado con
tecnecio-99m o moléculas activas biológicamente
modificadas de diazenido que localizan selectivamente los sitios de
la enfermedad y así permiten la obtención de una imagen del loci
utilizando centigrafía gamma.
Este modelo incorpora la tríada de eventos
(estado hipercoagulable, periodo de estasis, ambiente de
esquilado bajo (¿)) esencial para la formación de una vena
rica en fibrina con trombos creciendo activamente. El procedimiento
se realizó como sigue: perros mestizos adultos de cualquier sexo
(9-13 kg) se anestesiaron con sodio pentobarbital
(35 mg/kg,i.v.) y ventilados con aire ambiental vía un tubo
endotraqueal (12 pulsos/min, 25 ml/kg). Para la determinación de la
presión arterial, la arteria femoral derecha se canuló con un
catéter de polietileno lleno de una solución salina
(PE-240) y que se conecta a un transductor de
presión Statham (P23ID; Oxnard,CA). La presión arterial media se
determinó reduciendo la señal de presión del pulso. La velocidad del
corazón se controló utilizando un cardiotaquímetro (Biotach, Grass
Quency, MA) puesto en movimiento a partir de un electrocardiograma
de plomo II generado por cables miembros (
\cint{2}?). Se
canuló la vena femoral derecha (PE-240) para la
administración del fármaco. Se aisló un segmento de 5 cm de ambas
venas yugulares, liberado de la faja y limitado con sutura de seda.
Una sonda microtermister se colocó en el vaso que sirve como medida
indirecta del flujo venoso. Un catéter de embolectomía globo se
utilizó para inducir el periodo de 15 min de estasis durante el cual
se indujo un estado hipercoagulable entonces usando 5 U de thromben
(American Diagnosticia, Greenwich CT) que se administró dentro del
segmento de la oclusión. Se restableció el flujo quince minutos
después, al desinflar el globo. Se administraron los
radiofarmacéuticos durante los primeros 5 minutos de reflujo y la
velocidad de la incorporación se controló usando centigrafía
gamma.
Perros mestizos adultos de cualquier sexo
(9-13 kg) se anestesiaron con sodio pentobarbital
(35 mg/kg,i.v.) y se ventilaron con aire ambiental vía un tubo
endotraqueal (12 strokes/min,25 ml/kg). Para la determinación de la
presión arterial, se canuló la arteria carótida izquierda con un
catéter de polietileno lleno de una solución salina
(PE-240) y se conectó a un transductor de presión
Statham (P23ID; Oxnard,CA). La presión arterial media se determinó
reduciendo la señal de la presión del pulso. La velocidad del
corazón se controló utilizando un cardiotaquímetro (Biotach, Grass
Quency, MA) puesto en movimiento a partir de un electrocardiograma
de plomo II generado por cables miembros(
\cint{2}). Se
canuló una vena yugular (PE-240) para la
administración del fármaco. Se canularon ambas arterias y venas
femorales con silicón tratado (Sigmacote, Sigma Chemical Co. St
Louis, MO), tubos de polietileno llenos de solución salina
(PE-200) y conectados con una sección de tubo de 5
cm de silicón tratado (PE-240) para formar una
maniobra arterio-venosa extracorporal
(A-V). Se controló la derivación usando una sistema
de flujo doppler (model VF-1, Crystal Biotech Enc,
Hopkenton, MA) y una sonda de flujo (2-2.3 mm,
Titronics Med. Enst., Iowa City, IA) que se coloca próximo al lugar
de la derivación. Todos los parámetros se controlaron continuamente
en un contador poligráfico (modelo 7D Grass) a una velocidad de
papel de 10 mm/min o 25 mm/seg.
Al término de un periodo de estabilización post
quirúrgica de 15 min, se formó un trombo oclusivo por la
introducción de una superficie trombogénica (4-0
hilo de seda trenzado, 5 cm en longitud, Ethicon Enc., Somerville,
NJ) into the derivación one derivación (¿¡)con el otro
sirviendo como un control. Se emplearon dos periodos consecutivos de
1 hora de derivación con el agente de prueba que se administró como
una infusión durante 5 minutos iniciando 5 minutos antes de la
inserción de la superficie trombogénica. Al final de cada periodo
de 1 hora de derivación la seda se retiró y pesó cuidadosamente y el
porcentaje de incorporación se determinó vía un buen conteo. Se
calculó el peso del trombo al sustraer el peso de la seda antes de
la colocación a partir del peso total de la seda sobre la
eliminación a partir de la derivación. La sangre arterial se retiró
antes de la primera derivación y cada 30 minutos después de la
determinación del despeje de sangre, la agregación plaquetaria
inducida por colágeno en sangre total, degranulación plaquetaria
inducida por trombina, (liberación de ATP plaquetaria), tiempo de
protrombina y cuenta de plaquetas. El tiempo de plantilla
sangrante (
\cint{2})se desarrolló también en
intervalos de 30 min.
Los complejos en los que las moléculas activas
biológicamente, Q, son péptidos quimiotácticos se pueden evaluar
por su potencial utilidad clínica como radiofarmacéuticos para la
diagnosis de infección al desarrollar estudios de imagen en un
modelo de infección focal en cobayos.
Los cobayos Hartley; de sexo inespecífico, de
peso entre 200-250 gramos se mantuvieron en ayuno
durante la noche anterior al procedimiento. Se anestesió cada
cobayo con una mezcla de cetamina 25-55 mg/kg//IM y
xilacina 2-5 mg/kg/IM. Se usó una aguja trochar #10
para introducir una pieza de 2 pulgadas de cuerda umbilical que se
sumergió en una solución de caseinato de sodio al 6% (este es el
quimioatractor) dentro del costado correcto y se colocó sobre el
lado izquierdo de la cavidad peritoneal. La colocación del
quimioatractor sirve como sitio focal para el reclutamiento celular
de sangre blanca (traducido literalmente). El sitio de
punción se selló con una goma de piel Nexabain, (si es requerido).
Se les permitió a los animales recuperarse durante 18 hrs.
Se anestesiaron los cobayos dieciocho horas
después con cetamina 25-55 mg/kg//IM y xilacina
2-5 mg/kg/IM para realizar el Estado III/Plano III
de anestesia y asegurar la inyección adecuada del agente prueba
dentro de la vena safena lateral. Una vez que se administró el
agente de prueba se colocaron los cobayos detrás de un blindaje de
plomo y se controlaron de 1-4 horas. Después de un
tiempo conveniente de post-inyección, los animales
son eutanizados con sodio pentobarbital 65 mg/kg, I.V. y es llevada
a cabo una biodistribución. Durante todo el curso del estudio, se
tomaron muestras de sangre vía punción cardíaca.
Los resultados de la evaluación del
radiofarmacéutico en el Ejemplo 1 del Modelo de Derivación
Arteriovenosa en Canino se muestran en la Figura 1. Se incluyen los
resultados para el control positivo, en plaquetas autologas marcadas
In-111- y los controles negativos
Tc-99m-albúmina y
I-125-fibrinógeno. Todos los valores
son para el primer periodo de maniobra de 1 hora. Los datos
muestran que el radiofarmacéutico del Ejemplo 1 se absorbe en
trombos bajo condiciones venosas y arteriales mezcladas ambas
equivalentemente al control positivo y hacia una significativamente
mayor extensión que a los controles negativos. Las proporciones de
trombo-a-sangre
(blanco-a-proporciones
antecedentes), 114 (arterial mezclada) y 3.1 (venosa) indican que
el trombo puede ser rápidamente diferenciado de los alrededores del
tejido y fluido por técnicas de imagen patrón que son familiares a
los expertos en la técnica. La ventaja importante del
radiofarmacéutico del Ejemplo 1 sobre el control positivo,
In-111-plaquetas es que el
laborioso procedimiento de marcado extracorporal que se utiliza para
marcar plaquetas autologas con In-111 no es
necesario. Esto disminuye el tiempo necesario para obtener
información diagnóstica y evita el riesgo potencial de exposición
del operario de medicina nuclear a patógenos que se portan en
sangre, como es el VIH.
Claims (11)
1. Un radiofármaco de fórmula:
(1)[(Q)_{d'}L_{n}-C_{h'}]_{x}-M_{t}
(A_{L1})_{y}
(A_{L2})_{z}
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo en
el
que,
Q es una molécula biológicamente activa
seleccionada entre el grupo: antagonistas del receptor IIb/IIIa,
ligandos del receptor IIb/IIIa, péptidos de unión de fibrina,
péptidos de unión a leucocitos, péptidos quimiotácticos, análogos de
somatostatina, y péptidos de unión a selectina;
d' es 1 a 3;
L_{n} es:
-(CR^{55}R^{56})_{g''}-[Y^{1}
(CR^{55}R^{56})_{f}Y^{2}]_{f'}-
(CR^{55}R^{56})_{g''}-,
en
donde:
g'' es 0-5;
f es 0-5;
f' es 1-5;
Y^{1} e y^{2}, cada vez que están presentes,
están seleccionados de forma independiente entre:
O, NR^{56}, C=O, C(=O)O, OC(=O)O,
C(=O)NH, C=NR^{56}, S, SO, SO_{2}, SO_{3}, NHC(=O),
(NH)2C(=O), (NH)_{2}C=S;
R^{55} y R^{56} están seleccionados de forma
independiente cada vez que están presentes entre:
hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{10} y alcarilo;
x e y son 1;
Z es 1 ó 2;
M_{t} es ^{99m}Tc;
C^{h'} está seleccionado entre el grupo:
R^{40}N=N^{+}= y R^{40}R^{41}N-N=; en el
que
R^{40} está seleccionado de forma independiente
cada vez que están presentes entre el grupo: arilo sustituido con
0-3 R^{52}, y heterociclo sustituido con
0-3 R^{52};
R^{41} está seleccionado de forma independiente
entre el grupo: hidrógeno, arilo sustituido con
0-1 R^{52}, alquilo de
C_{1}-C_{3} sustituido con 0-1
R^{52}, y un heterociclo sustituido con 0-1
R^{52};
R^{52} está seleccionado de forma
independiente, cada vez que está presente, de entre el grupo: un
enlace a L_{n}, -CO_{2}R^{53}, -CH_{2}OR^{53},
-SO_{3}H,-SO_{2}R^{53a}, - N(R^{53})_{2},
-N(R^{53})_{3}^{+}-NHC(=NH)NHR53,
y - OCH_{2}CO_{2}H;
R^{53} y R^{53a} están seleccionados cada uno
de ellos de forma independiente cada vez que están presentes entre
el grupo: hidrógeno y alquilo de
C_{1}-C_{3};
A_{L1} es un aminocarboxilato
funcionalizado;
A_{L2} es un ligando auxiliar capaz de
estabilizar el radiofármaco seleccionado entre el
grupo: 1
en donde
n es 0;
X^{1} está seleccionado de forma independiente,
cada vez que está presente, de entre el grupo: CR^{64} y N;
X^{2} está seleccionado de forma independiente,
cada vez que está presente, de entre el grupo: CR^{64},
CR^{64}R^{64}, N, NR^{64}, O y S;
X_{3} está seleccionado de forma independiente,
cada vez que está presente, de entre el grupo: C, CR^{64}, y
N;
siempre que el número total de heteroátomos en
cada anillo del ligando A_{L2} sea entre 1 y 4;
Y es BR^{64-}; y
a, b, c, d, e y f indican las posiciones de los
dobles enlaces opcionales, siempre que uno de los e y f sea un
doble enlace,
R^{64} está seleccionado de forma
independiente, cada vez que está presente, de entre el grupo:
H, alquilo de C_{1}-C_{3}
sustituido con 0-3 R^{65}, arilo sustituido con
0-3 R^{65}, y R^{65};
o, de forma alternativa, dos R^{64} pueden ser
tomados juntos con el átomo o átomos al que están unidos para
formar un anillo aromático o heterocíclico fusionado, sustituido con
0-3 R^{65};
R^{65} está seleccionado de forma independiente
cada vez que están presentes entre el grupo: -NO_{2},
-CO_{2}R^{66}, -OR^{66}, -SO_{3}H, y - OCH_{2}CO_{2}H;
y
R^{66} es hidrógeno.
2. El radiofármaco de la Reivindicación 1 en
donde:
Q es una molécula biológicamente activa
seleccionada entre el grupo: antagonistas del receptor IIb/IIIa y
péptidos quimiotácticos;
d' es 1;
Y^{1} e y^{2}, cada vez que están presentes,
están seleccionados de forma independiente entre:
O, NR^{56}, C=O, C(=O)O, OC(=O)O,
C(=O)NH, C=NR^{56}, NHC(=O), (NH)_{2}C(=O);
R^{55} y R^{56} son hidrógeno;
z es 1;
R^{40} es heterociclo sustituido con
R^{52};
R^{41} es hidrógeno;
R^{52} es un enlace a L_{n};
A_{L1} es tricina;
X^{2} está seleccionado de forma independiente,
cada vez que está presente, de entre el grupo: CR^{64},
CR^{64}R^{64}, N, NR^{64} y O;
X^{3} es N;
siempre que el número total de heteroátomos en
cada anillo del ligando A_{L2} sea 2 a 3;
R^{64} está seleccionado de forma
independiente, cada vez que está presente, de entre el grupo:
H, alquilo de C_{1}-C_{3}
sustituido con 0-1 R^{65}, arilo sustituido con
0-1 R^{65}; y R^{65};
R^{65} está seleccionado de forma independiente
cada vez que están presentes entre el grupo: -NO_{2},
-CO_{2}R^{66}, -OR^{66}, y – SO_{3}H.
3. El radiofármaco de la Reivindicación 1 en el
que:
Q es
d' es
1;
L_{n} está unido a Q por el átomo de carbono
señalado con un * y tiene la fórmula:
-(C=O)NH(CH_{2})_{5}C(=O)NH-;
C_{h'} es 3 o
30 , y está unido a L_{n} por el átomo de carbono
señalado con un *;
M_{t} es ^{99m}Tc;
A_{L1} es tricina;
x, e y z son 1;
y A_{L2} está seleccionado entre el grupo:
y
8 .
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1-3 para uso en terapia.
5. Uso de un radiofármaco de acuerdo con
cualquiera de las Reivindicaciones 1-3 para la
preparación de un medicamento para su uso en la toma de imágenes
radiológicas en mamíferos.
6. Uso de un radiofármaco de acuerdo con
cualquiera de las Reivindicaciones 1-3 para la
preparación de un medicamento para su uso visualizar los sitios de
deposición de plaquetas en mamíferos por la toma de imágenes
radiológicas.
7. Uso de un radiofármaco de acuerdo con
cualquiera de las Reivindicaciones 1-3 para la
preparación de un medicamento para su uso en la determinación de la
deposición de plaquetas en un mamífero.
8. Uso de un radiofármaco de acuerdo con
cualquiera de las Reivindicaciones 1-3 para la
preparación de un medicamento para su uso en el diagnóstico de un
trastorno asociado con la deposición de plaquetas en un
mamífero.
9. Un equipo para la preparación de un
radiofármaco que comprende:
- (a)
- una cantidad predeterminada de un reactivo farmacéuticamente aceptable estéril de fórmula:
(Q)_{d'}L_{n}-C_{h};
\newpage
- (b)
- una cantidad predeterminada de un primer ligando auxiliar, farmacéuticamente aceptable, estéril, A_{L1}, que es un aminocarboxilato funcionalizado;
- (c)
- una cantidad predeterminada de un segundo ligando auxiliar, farmacéuticamente aceptable, estéril, A_{L2}, seleccionado entre el grupo:
- (d)
- una cantidad predeterminada de un agente de reducción, farmacéuticamente aceptable, estéril, y
- (e)
- de forma opcional, una cantidad predeterminada de uno o más componentes farmacéuticamente aceptables, estériles, seleccionados entre el grupo: ligandos de transferencia, tampones, auxiliares de liofilización, auxiliares de solubilización y bacteriostatos;
en los que:
Q, d', L_{n}, X^{1}, X^{2}, X^{3}, n, Y,
a, b, c, d, e y f son tal como se han definido anteriormente en la
reivindicación 1;
C_{h} es un quelador metálico de un
radionúclido seleccionado entre el grupo:
R^{40}R^{41}N-N=C(alquilo de
C_{1}-C_{3})_{2} y R^{40}NNH_{2}-,
y R^{40}R^{41}N-N=CR^{80}R^{81}, en
donde,
R^{40} está seleccionado de forma
independiente, cada vez que está presente, de entre el grupo: un
enlace a L_{n}, alquilo de C_{1}-C_{10}
sustituido con 0-3 R^{52}, arilo sustituido con
0-3 R^{52}, cicloalquilo sustituido con
0-3 R^{52}, heterociclo sustituido con
0-3 R^{52}, heterocicloalquilo sustituido con
0-3 R^{52}, aralquilo sustituido con
0-3 R^{52} y alcarilo sustituido con
0-3 R^{52};
R^{41} está seleccionado de forma independiente
entre el grupo: hidrógeno, arilo sustituido con
0-3 R^{52}, alquilo de
C_{1}-C_{10} sustituido con 0-3
R^{52}, y un heterociclo sustituido con 0-3
R^{52};
R^{52} está seleccionado de forma
independiente, cada vez que está presente, de entre el grupo: un
enlace a L_{n}, =O, F, Cl, Br, I, -CF_{3}, -CN,
-CO_{2}R^{53}, -C(=O)R^{53},
-C(=O)N(R^{53})_{2}, -CHO,
-CH_{2}OR^{53}, - OC(=O)R^{53},
-OC(=O)OR^{53a}, -OR^{53},
-OC(=O)N(R^{53})_{2}, -
NR^{53}C(=O)R^{53}, - ^{54}C(=O)OR^{53a},
-N(R^{53})_{3}^{+}, -
NR^{53}C(=O)N(R^{53})_{2},
-NR^{54}SO_{2}N(R^{53})_{2}, -
NR^{54}SO_{2}R^{53a}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{53a},
-SR^{53}, - S(=O)R^{53a},
-SO_{2}N(R^{53})_{2},
-N(R^{53})_{2}, - HC(=NH)NHR^{53},
-C(=NH)NHR^{53}, =NOR^{53}, NO_{2},
- C(=O)NHOR^{53}, -C(=O)NHNR^{53}R^{53a}, -OCH_{2}CO_{2}H, 2-(1- morfolino)etoxi;
- C(=O)NHOR^{53}, -C(=O)NHNR^{53}R^{53a}, -OCH_{2}CO_{2}H, 2-(1- morfolino)etoxi;
R^{53}, R^{53a}, y R^{54} están
seleccionados cada uno de ellos de forma independiente cada vez que
están presentes entre el grupo: hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, y un enlace a L_{n};
R^{80} y R^{81} están seleccionados de forma
independiente entre el grupo:
H, alquilo de
C_{1}-C_{10},-CN,-CO_{2}R^{85},-C(=O)R^{85},-
(=O)N(R^{85})_{2},
1-alqueno de C_{2} - C_{10} sustituido con
0-3 R^{84}, 1-alquino de C_{2} -
C_{10} sustituido con 0-3 R^{84}, arilo
sustituido con 0-3 R^{84}, heterociclo insaturado
sustituido con 0-3 R^{84}, y carbociclo
insaturado sustituido con 0-3 R^{84}, siempre que
cuando uno de los R^{80} y R^{81} sea H o alquilo, entonces el
otro no sea H o alquilo;
o, de forma alternativa, R^{80} y R^{81},
pueden ser tomados juntos con el radical de carbono divalente
mostrado para formar:
en
donde:
R^{82} y R^{83} pueden ser seleccionados de
forma independiente entre el grupo:
H, R^{84}, alquilo de
C_{1}-C_{10} sustituido con 0-3
R^{84}, alquenilo de C_{2}-C_{10} sustituido
con 0-3 R^{84}, alquinilo de
C_{2}-C_{10} sustituido con 0-3
R^{84}, arilo sustituido con 0-3 R^{84},
heterociclo sustituido con 0-3 R^{84} y carbociclo
sustituido con 0-3 R^{84};
o, de forma alternativa, R^{82}, R^{83}
pueden ser tomados juntos para formar un anillo aromático o un
heterocíclico fusionado;
R^{84} está seleccionado de forma
independiente, cada vez que está presente, de entre el grupo: =O,
F, Cl, Br, I, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}R^{85},
-C(=O)R^{85}, -
C(=O)N(R^{85})_{2},
-N(R^{85})_{3}^{+}-CH_{2}OR^{85},
- OC(=O)R^{85}, -OC(=O)OR^{85a}, -OR^{85},
-OC(=O)N
(R^{85})_{2}, - NR^{85}C(=O)R^{85}, - R^{86}C(=O)OR^{85a}, -NR^{85}C(=O)N(R^{85})_{2}, - NR^{86}SO_{2}N(R^{85})_{2}, -NR^{86}SO_{2}R^{85a},
-SO_{3}H, - SO_{2}R^{85a}, -SR^{85}, -S(=O)R^{85a}, -SO_{2}N(R^{85})_{2}, - N(R^{85})_{2}, -NHC(=NH)NHR^{85}, - (=NH)NHR^{85}, =NOR^{85}, -C(=O)NHOR^{85}, -OCH_{2}CO_{2}H, 2-(1- morfolino)etoxi; y
(R^{85})_{2}, - NR^{85}C(=O)R^{85}, - R^{86}C(=O)OR^{85a}, -NR^{85}C(=O)N(R^{85})_{2}, - NR^{86}SO_{2}N(R^{85})_{2}, -NR^{86}SO_{2}R^{85a},
-SO_{3}H, - SO_{2}R^{85a}, -SR^{85}, -S(=O)R^{85a}, -SO_{2}N(R^{85})_{2}, - N(R^{85})_{2}, -NHC(=NH)NHR^{85}, - (=NH)NHR^{85}, =NOR^{85}, -C(=O)NHOR^{85}, -OCH_{2}CO_{2}H, 2-(1- morfolino)etoxi; y
R^{85}, R^{85a}, y R^{86} están
seleccionados cada uno de ellos de forma independiente cada vez
que están presentes entre el grupo: hidrógeno y alquilo de
C_{1}-C_{6}.
10. El equipo de la Reivindicación 9, en
donde:
A_{L1} es a tricina;
Q es una molécula biológicamente activa
seleccionada entre el grupo: antagonistas del receptor IIb/IIIa, y
péptidos quimiotácticos;
d' es 1;
Y^{1} e y^{2}, cada vez que están presentes,
están seleccionados de forma independiente entre:
O, NR^{56}, C=O, C(=O)O, OC(=O)O,
C(=O)NH, C=NR^{56}, NHC(=O), (NH)_{2}C(=O);
R^{55} y R^{56} son hidrógeno;
R^{40} es heterociclo sustituido con
R^{52};
R^{41} es hidrógeno;
R^{52} es un enlace a L_{n};
R^{80} está seleccionado de forma
independiente, cada vez que está presente, de entre el grupo:
-CO_{2}R^{85}, 1-alqueno de
C_{2} - C_{3} sustituido con 0-1 R^{84},
arilo sustituido con 0-1 R^{84}, y heterociclo
insaturado sustituido con 0-1 R^{84};
R^{81} es H;
R^{84} está seleccionado de forma
independiente, cada vez que está presente, de entre el grupo:
-CO_{2}R^{85}, -OR^{85}, -SO_{3}H, y
-N(R^{85})_{2};
R^{85} está seleccionado de forma
independiente, cada vez que está presente, de entre el grupo:
hidrógeno y metilo;
X^{1} está seleccionado de forma independiente,
cada vez que está presente, de entre el grupo: CR^{64} y N;
X^{2} está seleccionado de forma independiente,
cada vez que está presente, de entre el grupo: CR^{64},
CR^{64}R^{64}, N, NR^{64}, y O;
X^{3} es N;
Y es BR^{64-};
siempre que el número total de heteroátomos en
cada anillo del ligando A_{L2} sea de 2 a 3;
R^{64} está seleccionado de forma
independiente, cada vez que está presente, de entre el grupo:
H, alquilo de C_{1}-C_{3}
sustituido con 0-1 R^{65}, arilo sustituido con
0-1 R^{65}, y R^{65};
R^{65} está seleccionado de forma
independiente, cada vez que está presente, de entre el grupo:
-NO_{2}, -CO_{2}R^{66}, -OR^{66}, y -SO_{3}H;
R^{66} es hidrógeno;
n es 0; y
a, b, c, d, e y f indican las posiciones de los
dobles enlaces opcionales, siempre que uno de los e y f es un doble
enlace.
11. El equipo de la Reivindicación 9, en
donde:
A_{L2} es seleccionada entre el grupo:
Q es
d' es
1;
L_{n} está unido a Q por el átomo de carbono
señalado con un * y tiene la fórmula:
-(C=O)NH(CH_{2})_{5}C(=O)NH-;
C_{h} está seleccionado entre
R^{40}NNH_{2-} y
R^{40}R^{41}N-N=CR^{80}R^{81}, en donde,
R^{40} está seleccionado de forma
independiente, cada vez que está presente, de entre el grupo:
heterociclo sustituido con R^{52};
R^{41} es hidrógeno;
R^{52} es un enlace a L_{n};
R^{80} está seleccionado de forma
independiente, cada vez que está presente, de entre el grupo:
-CO_{2}R^{85}, -alqueno de C_{2} - C_{3}
sustituido con 0-1 R^{84}, arilo sustituido con
0-1 R^{84} y heterociclo insaturado sustituido con
0-1 R^{84};
R^{81} es H;
R^{84} está seleccionado de forma
independiente, cada vez que está presente, de entre el grupo:
-CO_{2}R^{85}, -OR^{85}, -SO_{3}H, y
-N(R^{85})_{2};
R^{85} está seleccionado de forma
independiente, cada vez que está presente, de entre el grupo:
hidrógeno y metilo.
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