KR100417558B1 - 삼원방사성약물착체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 심혈관 장애, 감염성 질환 및 암 진단용 조영제로서 유용한 신규한 방사성 약물을 제공한다. 방사성 약물은 질병 부위에서 선택적으로 국소화되고 따라서, 감마 신티그래피를 사용하여 위치에서 영상을 수득하도록 허용하는 포스핀 또는 아르신 결찰된 테크네튬-99m 표지된 히드라지노 또는 디아지노 개질된 생물학적 활성 분자로 이루어진다. 본 발명은 또한 방사성 약물의 사용 방법 및 방사성 약물 전구체를 포함하는 키트를 제공한다. 본 발명의 방사성 약물의 화학식은 [(Q)d'Ln-Ch']x-Mt(AL1)y(AL2)z이고; 여기에서, 변수 정의는 본원에서와 같다.

Description

삼원 방사성 약물 착체 {Ternary Radiopharmaceutical Complexes}
<관련 출원의 교차 참조>
본 출원은 그 기재 내용을 본원에 참조로 인용하는 USSN 08/040,336호 (출원일 1993. 3. 30)의 일부 계속 출원인 본 출원인의 동시 계류 중인 출원 USSN 08/218,861호의 일부 계속 출원이다.
현재 혈전색전성 질환, 동맥경화증, 감염 및 암과 같은 각종 질환을 비침습적으로 진단하기 위한 신규한 방법이 요구되고 있다. 감마선을 방사하는 방사핵종 표지된 생물학적 활성 분자로 이루어지는 방사성 약물은 상기 요구를 충족시킬 수 있다. 이러한 생물학적 활성 분자는 방사핵종을 질환 부위에 국소화시켜, 이 부위를 감마 신티그래피에 의해 가시화시키는 기능을 한다. 이 분자는 단백질, 항체,항체 단편, 펩티드 또는 폴리펩티드, 또는 펩티도미메틱일 수 있다. 이 분자는 질환 부위에서 발현된 수용체 또는 결합 부위와 상호 작용하거나, 또는 부위에서 축적되는 혈소판 및 백혈구와 같은 내인성 혈액 성분 상의 수용체 또는 결합 부위와 상호 작용한다. 상기 상호 작용의 결과, 주사된 방사성 약물의 퍼센트가 선택적으로 국소화되는 반면, 나머지는 신장 또는 간담즙 계를 통해 제거된다. 이어서, 국소화된 방사성 약물을 감마 신티그래피를 사용하여 외부로 영상화시킨다. 울혈, 클리어런스 및 방사핵종 붕괴의 상대적 속도는 종종 목표 대 배경 비로서 표현된 용이한 가시화를 측정한다. 종종, 특정 부분의 생물학적 활성 분자만이 수용체와 결합하고; 이들 부분은 인지 서열 또는 단위로 정의된다.
그러나, 방사핵종 표지된 단백질, 항체 또는 항체 단면으로 이루어지는 다수의 방사성 약물은 지금까지 개발 중에 있고, 하나만 식품의약품국에서 승인받았다. 상기 희박한 기록은 제조 및 품질 조절, 비 최적의 울혈 및 클리어런스 속도, 및 방사성 약물에 대한 항원 또는 앨러지 반응 출현 문제를 포함하여, 상기 방사성 약물의 개발을 곤란하게 하는 요소의 혼합으로부터 초래된다. 이들 문제는 주로, 단백질, 항체 및 항체 단편의 거대분자 성질에 기인한다. 그들의 고분자량으로 인해 직접적 화학 합성이 비실제적으로 되며, 따라서 그들은 전형적으로 낮은 수율로 수득되며 광범위한 단리 및 정제 공정을 필요로 하는 재조합 또는 클로닝 기술로 합성해야 한다. 그들의 분자량은 그들의 국소화 속도를 감속시킬 수 있고 신장 또는 간을 통한 활성 제거 기전에 의한 그들의 클리어런스를 방해할 수 있고, 순환 중에 연장된 체류를 초래하고 이는 영상화 동안 높은 배경 수준을 유도하게 된다. 또한, 신체의 면역계는 보다 효과적이고 보다 큰 외인성 종(種)을 인지하는 경향이 있다.
보다 낮은 분자량의 펩티드, 폴리펩티드 또는 펩티도미메틱을 생물학적 활성 분자로서 사용하여 다수의 상기 문제를 없앤다. 이들 분자는 전통적 용액 화학을 이용하여 또는 자동화된 펩티드 합성기로 직접 합성할 수 있다. 이들은 보다 높은 수율로 형성할 수 있고, 보다 덜 복잡한 정제 공정을 필요로 한다. 이들은 영상에서 보다 낮은 배경을 결과하는 활성 제거 경로로 순환으로부터 보다 신속하게 제거하는 경향이 있다. 이들은 또한 통상적으로 비면역원성이다. 제1 방사핵종 표지된 폴리펩티드 방사성 약물이 최근 식품의약품국에서 승인받았다.
직접 및 간접 표지로 정의된 방사성 약물로서 사용하기 위한 방사핵종에 의한 생물학적 활성 분자를 표지하기 위해 일반적인 2 가지 방법이 있다. 직접 표지 방법은 방사핵종을 생물학적 활성 분자 상의 원자에 부착하는 것을 수반하는 반면; 간접 방법은 킬레이터를 통한 방사핵종의 부착 방법을 수반한다. 킬레이터는 방사핵종과의 반응 이전에 생물학적 활성 분자에 부착할 수 있거나, 또는 방사핵종 표지된 킬레이터 잔기를 생물학적 활성 분자에 부착할 수 있다. 최근의 몇몇 관찰은 이들 표지화 방법을 기술하고 있으며, 이를 본원에서 참조로서 인용한다 [S. Jurisson 등, Chem. Rev., 1993, 93, 1137; A. Verbruggen, Eur. J. Nuc. Med., 1990, 17, 346; 및 M. Derwanjee, Semin. Nuc. Med., 1990, 20, 5].
최근, 방사핵종에 의한 표지화를 위한 단백질 개질을 위해 히드라진 및 히드라지드를 킬레이터로서 사용하는 방법은 미국 특허 제5,206,370호(Schwartz 등)에기재되어 있다. 테크네튬-99m에 의한 표지화를 위해, 히드라지노 개질된 단백질을, 퍼테크네테이트와 환원제의 킬레이트화 분자산소(dioxygen) 리간드 존재 하의 반응에 의해 형성된 환원된 테크네튬 종류와 반응시킨다. 테크네튬은 보조 분자산소 리간드에 의해 완결된 배위 구체를 갖는 히드라지도 또는 디아제니도 연결인 것으로 밝혀진 사실을 통해 단백질과 결합하게 된다. 보조 분자산소 리간드의 예로는 글루코헵토네이트, 글루코네이트, 2-히드록시이소부티레이트 및 락테이트가 포함된다.
특정 분자산소 리간드는 최근, 테크네튬-99m에 의한 히드라지노 개질된 단백질 표지화에 특히 유리한 것으로 보고되었다. 유럽 특허원 제93302712.0호(Bridger 등)는 그의 용도가 모노클로날 항체와 같은 히드라지노 개질된 거대 분자의 표지화 방법을 개선하는 것으로 보고된 일련의 관능화 아미노카르복실레이트를 기재한다. 개선은 보다 단축된 반응 시간 및 보다 높은 특이 활성에 의해 명시된다. 이들 개선된 분자산소 리간드의 예로는 트리신과 같은 히드록시알킬 치환된 글리신 유도체가 포함된다.
동시 계류 중인 USSN 08/218,861호(WO 94/22494의 등가물)(출원일: 1993. 3. 28)에서는, 혈전색전성 장애용 조영제로서 신규한 방사성 동위원소 표지된 혈소판 IIb/IIIa 수용체 길항체의 합성을 기재한다. 이들 시약은 방사핵종 표지된 킬레이터 개질된 환식 화합물을 함유한다. 환식 화합물의 개질용으로 바람직한 킬레이터는 히드라지노 또는 디아제니도 잔기이다.
본 발명은 이의 상대적 비가 시간의 경과에 따라 불변하는 최소 개수의 이성체로서 형성되는 신규한 테크네튬-99m 표지된 히드라지노 또는 디아지노 개질된 생물학적 활성 분자를 제공한다. 이들 화합물은 보다 솔직히 개발되며, 제조 및 표지 방법 제어가 덜 복잡하도록 요구된다.
<발명의 개요>
본 발명은 혈전색전증 및 동맥경화증과 같은 심혈관 장애, 감염성 질환 및 암 진단용 조영제로서 유용한 신규한 방사성 약물을 제공한다. 방사성 약물은 질병 부위에서 선택적으로 국소화되고 따라서 감마 신티그래피를 사용하여 위치의 영상을 수득하도록 허용하는 포스핀 또는 아르신 결합된 테크네튬-99m 표지된 히드라지노 또는 디아제니도 개질된 생물학적 활성 분자로 이루어진다. 본 발명은 또한, 혈전색전증 및 동맥경화증과 같은 심혈관 장애, 감염성 질환 및 암 진단용 조영제로서 상기 방사성 약물을 사용하는 방법을 제공한다. 또한, 상기 방사성 약물의 제조용 키트를 제공한다.
본 발명은 심혈관 장애, 감염성 질환 및 암 진단용 조영제로서 유용한 신규한 방사성 약물, 및 그의 제조용으로 유용한 키트에 관한 것이다. 본 발명의 방사성 약물은 질환 부위에서 선택적으로 국소화되어, 감마 신티그래피(scintigraphy)를 이용하여 그 위치의 영상이 얻어지도록 하는, 포스핀 또는 아르신 결합된 테크네튬-99m 표지 히드라지노 또는 디아지노 개질된 생물학적 활성 분자로 이루어진다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 얻은 최종 생성물의, 방법 1 및 2를 둘 모두 이용한 HPLC 크로마토그램.
도 2는 본 발명의 실시예 1 및 2의 방사성 약물과 Tc-알부민 (네가티브 대조군)에 대한 개의 심정맥 혈전증 모델로부터의 데이터; 혈전 대 혈액, 및 혈전 대 근육 비.
도 3은 본 발명의 실시예 1 및 2의 방사성 약물과 Tc-알부민 (네가티브 대조군)에 대한 동정맥 단락 모델로부터의 혈액 클리어런스 곡선.
본 발명은 혈전색전성 질환 및 동맥경화증과 같은 심혈관 장애, 감염성 질환 또는 암 진단용의 신규한 방사성 약물, 질병 진단에 있어서 상기 방사성 약물의 사용 방법, 및 상기 방사성 약물의 제조에 유용한 키트에 관한 것이다.
<1> 본 발명의 한 양태는 전이 금속 방사핵종, 전이 금속 킬레이터, 상기 킬레이터와 연결된 생물학적 활성기, 제1 보조 리간드, 및 방사성 약물을 안정화시킬 수 있고, 임의로 상기 킬레이터와 상기 생물학적 활성기 사이에 연결기를 가질 수 있는 제2 보조 리간드를 포함하는 방사성 약물이다.
<2> 본 발명의 다른 양태는 상기 킬레이터와 상기 생물학적 활성기 사이에 연결기를 갖는 양태 <1>의 방사성 약물이다.
<3> 본 발명의 또다른 양태는 하기 화학식 1의 양태 <2>의 방사성 약물 및 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
Figure pct00001
상기 식에서,
Q는 생물학적 활성 분자이고;
d'는 1 내지 20이고;
Ln은 화학식
Figure pct00002
의 연결기이고, 여기에서,
M1은
Figure pct00003
이고;
M2는
Figure pct00004
이고;
g는 독립적으로 0 내지 10이고;
g'는 독립적으로 0 내지 1이고;
g"는 독립적으로 0 내지 10이고;
f는 독립적으로 0 내지 10이고;
f'는 독립적으로 0 내지 10이고;
f"는 독립적으로 0 내지 1이고;
Y1및 Y2는 각각 독립적으로 결합이거나, 또는 O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O) 및 (NH)2C=S로부터 선택되고;
Z1은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 R57에 의해 치환된, C6-14포화 또는 부분 포화 또는 방향족 탄소환식 고리계; 및 0 내지 4개의 R57에 의해 임의 치환된 복소환식 고리계로부터 선택되고;
R55및 R56은 각각 독립적으로 수소; 0 내지 5개의 R57에 의해 치환된 C1-10알킬; 및 아릴이 0 내지 5개의 R57에 의해 치환되는 알크아릴로부터 선택되고;
R57은 각각 독립적으로 수소, OH, NHR58, C(=O)R58, OC(=O)R58, OC(=O)OR58,C(=O)OR58, C(=O)NR58-, C≡N, SR58, SOR58, SO2R58, NHC(=O)R58, NHC(=O)NHR58및 NHC(=S)NHR58로부터 선택되거나; 또는 추가의 분자 Q에 부착된 경우, R57은 각각 독립적으로 O, NR58, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)N-, C=NR58, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O) 및 (NH)2C=S로부터 선택되고;
R58은 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; 벤질 및 페닐로부터 선택되고;
x 및 y는 독립적으로 1 또는 2이고;
z는 독립적으로 1 내지 4이고;
Mt는99mTc,186Re 및188Re로부터 선택된 전이 금속 방사핵종이고;
Ch'는 전이 금속 방사핵종 Mt에 배위된 방사핵종 금속 킬레이터로서, 각각 독립적으로 R40N=N+=, R40R41N-N=, R40N= 및 R40N=N(H)-로부터 선택되고, 여기에서,
R40은 각각 독립적으로 Ln과의 결합이거나, 또는 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 시클로알킬, 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 복소환, 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 헤테로시클로알킬, 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 아르알킬, 및 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 알크아릴로부터 선택되고;
R41은 독립적으로 수소, 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 C1-10알킬, 및 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 복소환으로부터 선택되고;
R52는 각각 독립적으로 Ln과의 결합이거나, 또는 =O, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R53, -C(=O)R53, -C(=O)N(R53)2, -CHO, -CH2OR53, -OC(=O)R53, -OC(=O)OR53a, -OR53, -OC(=O)N(R53)2, -NR53C(=O)R53, -NR54C(=O)OR53a, -NR53C(=O)N(R53)2, -NR54SO2N(R53)2, -NR54SO2R53a, -SO3H, -SO2R53a, -SR53, -S(=O)R53a, -SO2N(R53)2, -N(R53)2, -NHC(=NH)NHR53, -C(=NH)NHR53, =NOR53, NO2, -C(=O)NHOR53, -C(=O)NHNR53R53a, -OCH2CO2H 및 2-(1-모르폴리노)에톡시로부터 선택되고;
R53, R53a및 R54는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 및 Ln과의 결합으로부터 선택되고;
AL1은 분자산소 리간드, 관능화 아미노카르복실레이트, 및 할로겐화물로부터 선택된 제1 보조 리간드이고;
AL2는 A9및 A10-W-A11로부터 선택된 방사성 약물을 안정화시킬 수 있는 보조 리간드이고, 여기에서,
A9는 각각 독립적으로 PR61R62R63및 AsR61R62R63으로부터 선택되고;
A10및 A11은 각각 독립적으로 PR61R62및 AsR61R62로부터 선택되고;
W는 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 시클로알킬, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 복소환, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 헤테로시클로알킬, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 아르알킬, 및 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 알크아릴로부터 선택된 스페이서기이고;
R61, R62및 R63은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 시클로알킬, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 복소환, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 아르알킬, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 알크아릴, 및 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 아릴알크아릴로부터 선택되고;
R70은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R71, -C(=O)R71, -C(=O)N(R71)2, -CH2OR71, -OC(=O)R71, -OC(=O)OR71a, -OR71, -OC(=O)N(R71)2, -NR71C(=O)R71, -NR71C(=O)OR71, -NR71C(=O)N(R71)2, SO3 -, -NR71SO2N(R71)2,-NR71SO2R71a ,-SO3H, -SO2R71, -S(=O)R71, -SO2N(R71)2, -N(R71)2, -N(R71)3 +, -NHC(=NH)NHR71, -C(=NH)NHR71, =NOR71, NO2, -C(=O)NHOR71, -C(=O)NHNR71R71a및 -OCH2CO2H로부터 선택되고;
R71및 R71a는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
<4> 본 발명의 또다른 양태는
Q가 IIb/IIIa 수용체 길항제, IIb/IIIa 수용체 리간드, 피브린 결합 펩티드, 백혈구 결합 펩티드, 화학주성 펩티드, 소마토스타틴 동족체 및 셀렉틴 결합 펩티드로부터 선택된 생물학적 활성 분자이고;
d'는 1 내지 3이고;
Ln은
Figure pct00005
이고, 여기에서,
g"는 0 내지 5이고;
f는 0 내지 5이고;
f'는 1 내지 5이고;
Y1및 Y2는 각각 독립적으로 O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O) 및 (NH)2C=S로부터 선택되고;
R55및 R56은 각각 독립적으로 수소, C1-10알킬 및 알크아릴로부터 선택되고;
x 및 y는 독립적으로 1 또는 2이고;
z는 독립적으로 1 내지 2이고;
Mt는99mTc이고;
Ch'는 전이 금속 방사핵종 Mt에 배위된 방사핵종 금속 킬레이터로서, 각각 독립적으로 R40N=N+=, R40R41N-N=, R40N= 및 R40N=N(H)-로부터 선택되고, 여기에서,
R40은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 아릴, 및 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 복소환으로부터 선택되고;
R41은 각각 독립적으로 수소, 0 내지 1개의 R52에 의해 치환된 아릴, 0 내지 1개의 R52에 의해 치환된 C1-3알킬, 및 0 내지 1개의 R52에 의해 치환된 복소환으로부터 선택되고;
R52는 각각 독립적으로 Ln과의 결합이거나, 또는 -CO2R53, -CH2OR53, -SO3H, -SO2R53a, -N(R53)2, -N(R53)3 +, -NHC(=NH)NHR53및 -OCH2CO2H로부터 선택되고;
R53및 R53a는 각각 독립적으로 수소 및 C1-3알킬로부터 선택되고;
AL1은 피론, 피리디논 및 관능화 아미노카르복실레이트로부터 선택되고;
AL2는 A9및 A10-W-A11로부터 선택되고, 여기에서,
A9는 PR61R62R63이고;
A10및 A11은 PR61R62이고;
W는 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 C1-3알킬, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 아릴, 및 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 복소환으로부터 선택된 스페이서기이고;
R61, R62및 R63은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 C1-3알킬, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 아릴, 및 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 복소환으로부터 선택되고;
R70은 각각 독립적으로 -CO2R71, -OR71, -SO3 -및 -SO3H로부터 선택되고;
R71은 수소인 양태 <3>의 방사성 약물이다.
<5> 본 발명의 또다른 양태는
Q가 IIb/IIIa 수용체 길항제 및 화학주성 펩티드로부터 선택된 생물학적 활성 분자이고;
d'는 1이고;
Ln은
Figure pct00006
이고, 여기에서,
g"는 0 내지 5이고;
f는 0 내지 5이고;
f'는 1 내지 5이고;
Y1및 Y2는 각각 독립적으로 O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, NHC(=O), (NH)2C(=O) 및 (NH)2C=S로부터 선택되고;
R55및 R56은 수소이고;
x 및 y는 1이고;
z는 1이고;
Ch'는 전이 금속 방사핵종 Mt에 배위된 방사핵종 금속 킬레이터이고, 각각 독립적으로 R40N=N+= 및 R40R41N-N=으로부터 선택되고, 여기에서,
R40은 각각 독립적으로 R52에 의해 치환된 복소환으로부터 선택되고;
R41은 수소이고;
R52는 Ln과의 결합이고;
AL1은 트리신이고;
AL2는 PR61R62R63이고; 여기에서,
R61, R62및 R63은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 C1-3알킬, 및 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 아릴로부터 선택되고;
R70은 각각 독립적으로 -CO2H, -OH, -SO3H 및 -SO3 -으로부터 선택된 것인 양태 <4>의 방사성 약물이다.
<6> 본 발명의 또다른 양태는
Q가
Figure pct00007
이고;
d'는 1이고;
Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고,
Ch'는
Figure pct00008
이고, *로 표시된 탄소원자에서 Ln에 부착되고;
Mt는99mTc이고;
AL1은 트리신이고;
AL2는 PR61R62R63이고, 여기에서,
R61, R62및 R63은 각각 메타 위치에서 SO3H 또는 SO3 -기를 함유하는 페닐이고;
x, y 및 z는 1인 양태 <3>의 방사성 약물이다.
<7> 본 발명의 또다른 양태는
Q가
Figure pct00009
이고;
d'는 1이고;
Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고;
Ch'는
Figure pct00010
이고, *로 표시된 탄소원자에서 Ln에 부착되고;
Mt는99mTc이고;
AL1은 트리신이고;
AL2는 PR61R62R63이고, 여기에서,
R61은 페닐이고,
R62및 R63은 각각 메타 위치에서 SO3H 또는 SO3 -기를 함유하는 페닐이고;
x, y 및 z는 1인 양태 <3>의 방사성 약물이다.
<8> 본 발명의 또다른 양태는
Q가
Figure pct00011
이고;
d'는 1이고;
Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고;
Ch'는
Figure pct00012
이고, *로 표시된 탄소원자에서 Ln에 부착되고;
Mt는99mTc이고;
AL1은 트리신이고;
AL2는 PR61R62R63이고, 여기에서,
R61및 R62는 페닐이고,
R63은 메타 위치에서 SO3H 또는 SO3 -기를 함유하는 페닐이고;
x, y 및 z는 1인 양태 <3>의 방사성 약물이다.
<9> 본 발명의 또다른 양태는
Q가
Figure pct00013
이고;
d'는 1이고;
Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고;
Ch'는
Figure pct00014
이고, *로 표시된 탄소원자에서 Ln에 부착되고;
Mt는99mTc이고;
AL1은 트리신이고;
AL2는 PR61R62R63이고, 여기에서,
R61, R62및 R63은 각각 페닐에틸이 파라 위치에서 SO3H 또는 SO3 -기를 함유하는 p-(2-페닐에틸)페닐이고;
x, y 및 z는 1인 양태 <3>의 방사성 약물이다.
<10> 본 발명의 또다른 양태는
Q가
Figure pct00015
이고;
d'는 1이고;
Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고;
Ch'는
Figure pct00016
이고, *로 표시된 탄소원자에서 Ln에 부착되고;
Mt는99mTc이고;
AL1은 트리신이고;
AL2는 PR61R62R63이고, 여기에서,
R61, R62및 R63은 각각 페닐프로필이 파라 위치에서 SO3H 또는 SO3 -기를 함유하는 p-(2-페닐프로필)페닐이고;
x, y 및 z는 1인 양태 <3>의 방사성 약물이다.
<11> 본 발명의 또다른 양태는
Q가
Figure pct00017
이고;
d'는 1이고;
Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고;
Ch'는
Figure pct00018
이고, *로 표시된 탄소원자에서 Ln에 부착되고;
Mt는99mTc이고;
AL1은 트리신이고;
AL2는 R61R62PCH2CH2PR61R62이고, 여기에서,
R61및 R62는 각각 메타 위치에서 SO3H 또는 SO3 -기에 의해 치환된 페닐이고;
x, y 및 z는 1인 양태 <3>의 방사성 약물이다.
<12> 본 발명의 또다른 양태는
Q가
Figure pct00019
이고;
d'는 1이고;
Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고;
Ch'는
Figure pct00020
이고, *로 표시된 탄소원자에서 Ln에 부착되고;
Mt는99mTc이고;
AL1은 트리신이고;
AL2는 PR61R62R63이고, 여기에서,
R61, R62및 R63은 1개의 OH기에 의해 치환된 C3알킬이고;
x, y 및 z는 1인 양태 <3>의 방사성 약물이다.
<13> 본 발명의 또다른 양태는
Q가
Figure pct00021
이고;
d'는 1이고;
Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고;
Ch'는
Figure pct00022
이고, *로 표시된 탄소원자에서 Ln에 부착되고;
Mt는99mTc이고;
AL1은 트리신이고;
AL2는 PR61R62R63이고, 여기에서,
R61, R62및 R63은 CH2CH2COOH이고;
x, y 및 z는 1인 양태 <3>의 방사성 약물이다.
<14> 본 발명의 또다른 양태는
Q가
Figure pct00023
이고;
d'는 1이고;
Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고;
Ch'는
Figure pct00024
이고, *로 표시된 탄소원자에서 Ln에 부착되고;
Mt는99mTc이고;
AL1은 코지산이고;
AL2는 PR61R62R63이고, 여기에서,
R61, R62및 R63은 각각 메타 위치에서 SO3H 또는 SO3 -기를 함유하는 페닐이고;
x 및 z는 1이고;
y는 2인 양태 <3>의 방사성 약물이다.
<15> 본 발명의 또다른 양태는 (i) 양태 <1> 내지 <14> 중 어느 한 양태에 따른 방사성 약물의 유효량을 포유동물에게 투여하고, (ii) 이 포유동물을 방사선 영상(radioimaging) 장치를 사용하여 스캐닝하는 것을 포함하는, 포유동물의 방사선 영상화 방법이다.
<16> 본 발명의 또다른 양태는 (i) 양태 <6> 내지 <14> 중 어느 한 양태에 따른 방사성 약물의 유효량을 포유동물에게 투여하고, (ii) 이 포유동물을 방사선 영상 장치를 사용하여 스캐닝하는 것을 포함하는, 포유동물의 혈소판 침착 부위의 방사선 영상화에 의한 가시화 방법이다.
<17> 본 발명의 또다른 양태는 양태 <6> 내지 <14> 중 어느 한 양태에 따른 방사성 약물의 조성물을 포유동물에게 투여하고, 이 포유동물을 영상화하는 것을 포함하는, 포유동물의 혈소판 침착 측정 방법이다.
<18> 본 발명의 또다른 양태는 양태 <6> 내지 <14> 중 어느 한 양태에 따른 방사성 약물의 조성물을 포유동물에게 투여하고, 이 포유동물을 영상화하는 것을 포함하는, 포유동물의 혈소판 침착과 관련된 장애의 진단 방법이다.
<19> 본 발명의 또다른 양태는
(a) 소정량의 화학식 (Q)d'Ln-Ch의 제약학적으로 허용되는 무균 시약;
(b) 분자산소 리간드, 관능화 아미노카르복실레이트 및 할로겐화물로부터 선택된, 소정량의 제약학적으로 허용되는 무균 제1 보조 리간드 AL1; 및
(c) A9및 A10-W-A11로부터 선택된, 소정량의 제약학적으로 허용되는 무균 제2 보조 리간드 AL2
를 포함하고, 여기에서,
Q는 생물학적 활성 분자이고;
d'는 1 내지 20이고;
Ln은 화학식
Figure pct00025
의 연결기이고, 여기에서,
M1은
Figure pct00026
이고;
M2는
Figure pct00027
이고;
g는 독립적으로 0 내지 10이고;
g'는 독립적으로 0 내지 1이고;
g"는 독립적으로 0 내지 10이고;
f는 독립적으로 0 내지 10이고;
f'는 독립적으로 0 내지 10이고;
f"는 독립적으로 0 내지 1이고;
Y1및 Y2는 각각 독립적으로 결합이거나, 또는 O, NR56, C=O, C(=O)O,OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O) 및 (NH)2C=S로부터 선택되고;
Z1은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 R57에 의해 치환된, C6-14포화 또는 부분 포화 또는 방향족 탄소환식 고리계; 및 0 내지 4개의 R57에 의해 임의 치환된 복소환식 고리계로부터 선택되고;
R55및 R56은 각각 독립적으로 수소; 0 내지 5개의 R57에 의해 치환된 C1-10알킬; 및 아릴이 0 내지 5개의 R57에 의해 치환되는 알크아릴로부터 선택되고;
R57은 각각 독립적으로 수소, OH, NHR58, C(=O)R58, OC(=O)R58, OC(=O)OR58, C(=O)OR58, C(=O)NR58-, C≡N, SR58, SOR58, SO2R58, NHC(=O)R58, NHC(=O)NHR58및 NHC(=S)NHR58로부터 선택되거나; 또는 추가의 분자 Q에 부착된 경우, R57은 각각 독립적으로 O, NR58, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)N-, C=NR58, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O) 및 (NH)2C=S로부터 선택되고;
R58은 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; 벤질 및 페닐로부터 선택되고;
Ch는 각각 독립적으로 R40R41N-N=C(C1-3알킬)2및 R40NNH2-로부터 선택된 방사핵종 금속 킬레이터이고, 여기에서,
R40은 각각 독립적으로 Ln과의 결합이거나, 또는 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 시클로알킬, 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 복소환, 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 헤테로시클로알킬, 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 아르알킬, 및 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 알크아릴로부터 선택되고;
R41은 독립적으로 수소, 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 C1-10알킬, 및 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 복소환으로부터 선택되고;
R52는 각각 독립적으로 Ln과의 결합이거나, 또는 =O, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R53, -C(=O)R53, -C(=O)N(R53)2, -CHO, -CH2OR53, -OC(=O)R53, -OC(=O)OR53a, -OR53, -OC(=O)N(R53)2, -NR53C(=O)R53, -NR54C(=O)OR53a, -NR53C(=O)N(R53)2, -NR54SO2N(R53)2, -NR54SO2R53a, -SO3H, -SO2R53a, -SR53, -S(=O)R53a, -SO2N(R53)2, -N(R53)2, -NHC(=NH)NHR53, -C(=NH)NHR53, =NOR53, NO2, -C(=O)NHOR53, -C(=O)NHNR53R53a, -OCH2CO2H 및 2-(1-모르폴리노)에톡시로부터 선택되고;
R53, R53a및 R54는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 및 Ln과의 결합으로부터 선택되고;
A9는 각각 독립적으로 PR61R62R63및 AsR61R62R63으로부터 선택되고;
A10및 A11은 각각 독립적으로 PR61R62및 AsR61R62로부터 선택되고;
W는 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 시클로알킬, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 복소환, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 헤테로시클로알킬, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 아르알킬, 및 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 알크아릴로부터 선택된 스페이서기이고;
R61, R62및 R63은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 시클로알킬,0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 복소환, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 아르알킬, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 알크아릴, 및 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 아릴알크아릴로부터 선택되고;
R70은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R71, -C(=O)R71, -C(=O)N(R71)2, -CH2OR71, -OC(=O)R71, -OC(=O)OR71a, -OR71, -OC(=O)N(R71)2, -NR71C(=O)R71, -NR71C(=O)OR71, -NR71C(=O)N(R71)2, SO3 -, -NR71SO2N(R71)2,-NR71SO2R71a ,-SO3H, -SO2R71, -S(=O)R71, -SO2N(R71)2, -N(R71)2, -N(R71)3 +, -NHC(=NH)NHR71, -C(=NH)NHR71, =NOR71, NO2, -C(=O)NHOR71, -C(=O)NHNR71R71a및 -OCH2CO2H로부터 선택되고;
R71및 R71a는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택된 것인 방사성 약물 제조용 키트이다.
<20> 본 발명의 또다른 양태는
Q가 IIb/IIIa 수용체 길항제, IIb/IIIa 수용체 리간드, 피브린 결합 펩티드, 백혈구 결합 펩티드, 화학주성 펩티드, 소마토스타틴 동족체 및 셀렉틴 결합 펩티드로부터 선택된 생물학적 활성 분자이고;
d'는 1 내지 3이고;
Ln은
Figure pct00028
이고, 여기에서,
g"는 0 내지 5이고;
f는 0 내지 5이고;
f'는 1 내지 5이고;
Y1및 Y2는 각각 독립적으로 O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O) 및 (NH)2C=S로부터 선택되고;
R55및 R56은 각각 독립적으로 수소, C1-10알킬 및 (C1-10알킬)아릴로부터 선택되고;
AL1은 피론, 피리디논 및 관능화 아미노카르복실레이트로부터 선택되고;
AL2는 A9및 A10-W-A11로부터 선택되고, 여기에서,
A9는 PR61R62R63이고;
A10및 A11은 PR61R62이고;
W는 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 C1-3알킬, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 아릴, 및 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 복소환으로부터 선택된 스페이서기이고;
R61, R62및 R63은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 C1-3알킬, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 아릴, 및 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 복소환으로부터 선택되고;
R70은 각각 독립적으로 -CO2R71, -OR71, SO3 -및 -SO3H로부터 선택되고;
R71은 수소인 양태 <19>의 키트이다.
<21> 본 발명의 또다른 양태는
Q가 IIb/IIIa 수용체 길항제 및 화학주성 펩티드로부터 선택된 생물학적 활성 분자이고;
d'는 1이고;
Ln은
Figure pct00029
이고, 여기에서,
g"는 0 내지 5이고;
f는 0 내지 5이고;
f'는 1 내지 5이고;
Y1및 Y2는 각각 독립적으로 O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, NHC(=O), (NH)2C(=O) 및 (NH)2C=S로부터 선택되고;
R55및 R56은 수소이고;
AL1은 트리신이고;
AL2는 PR61R62R63이고; 여기에서,
R61, R62및 R63은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 C1-3알킬, 및 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 아릴로부터 선택되고;
R70은 각각 독립적으로 -CO2H, -OH, -SO3H 및 -SO3 -으로부터 선택된 것인 양태 <20>의 키트이다.
<22> 본 발명의 또다른 양태는
Q가
Figure pct00030
이고;
d'는 1이고;
Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고,
AL2는 PR61R62R63이고, 여기에서,
R61, R62및 R63은 각각 메타 위치에서 SO3H 또는 SO3 -기를 함유하는 페닐인 양태 <21>의 키트이다.
<23> 본 발명의 또다른 양태는
Q가
Figure pct00031
이고;
d'는 1이고;
Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고;
AL2는 PR61R62R63이고, 여기에서,
R61은 페닐이고,
R62및 R63은 각각 메타 위치에서 SO3H 또는 SO3 -기를 함유하는 페닐인 양태 <21>의 키트이다.
<24> 본 발명의 또다른 양태는
Q가
Figure pct00032
이고;
d'는 1이고;
Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고;
AL2는 PR61R62R63이고, 여기에서,
R61및 R62는 페닐이고,
R63은 메타 위치에서 SO3H 또는 SO3 -기를 함유하는 페닐인 양태 <21>의 키트이다.
<25> 본 발명의 또다른 양태는
Q가
Figure pct00033
이고;
d'는 1이고;
Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고;
AL2는 PR61R62R63이고, 여기에서,
R61, R62및 R63은 각각 페닐에틸이 파라 위치에서 SO3H 또는 SO3 -기를 함유하는 p-(2-페닐에틸)페닐인 양태 <21>의 키트이다.
<26> 본 발명의 또다른 양태는
Q가
Figure pct00034
이고;
d'는 1이고;
Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고;
AL2는 PR61R62R63이고, 여기에서,
R61, R62및 R63은 각각 페닐프로필이 파라 위치에서 SO3H 또는 SO3 -기를 함유하는 p-(2-페닐프로필)페닐인 양태 <21>의 키트이다.
<27> 본 발명의 또다른 양태는
Q가
Figure pct00035
이고;
d'는 1이고;
Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고;
AL2는 R61R62PCH2CH2PR61R62이고, 여기에서,
R61및 R62는 각각 메타 위치에서 SO3H 또는 SO3 -기에 의해 치환된 페닐인 양태 <21>의 키트이다.
<28> 본 발명의 또다른 양태는
Q가
Figure pct00036
이고;
d'는 1이고;
Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고;
AL2는 PR61R62R63이고, 여기에서,
R61, R62및 R63은 1개의 OH기에 의해 치환된 C3알킬인 양태 <21>의 키트이다.
<29> 본 발명의 또다른 양태는
Q가
Figure pct00037
이고;
d'는 1이고;
Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고;
AL2는 PR61R62R63이고, 여기에서,
R61, R62및 R63은 CH2CH2COOH인 양태 <21>의 키트이다.
<30> 본 발명의 또다른 양태는
Q가
Figure pct00038
이고;
d'는 1이고;
Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고;
AL1은 코지산이고;
AL2는 PR61R62R63이고, 여기에서,
R61, R62및 R63은 각각 메타 위치에서 SO3H 또는 SO3 -기를 함유하는 페닐인 양태 <20>의 키트이다.
<31> 본 발명의 또다른 양태는 환원제가 또한 존재하는 양태 <19> 내지 <30> 중 어느 한 양태의 키트이다.
<32> 본 발명의 또다른 양태는 환원제가 염화제1주석인 양태 <31>의 키트이다.
임의의 가변기가 임의의 성분에서 또는 임의의 화학식에서 1회 이상 출현하는 경우, 매 출현시 그의 정의는 다른 모든 출현시의 그의 정의에 독립적이다. 따라서, 예를 들어 하나의 기가 0 내지 2개의 R52에 의해 치환되는 것으로 나타내면, 상기 기는 2개 이하의 R52로 임의로 치환될 수 있고, 각 출현시 R52는 가능한 R52의 정의된 목록으로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 예로서 기 -N(R53)2에 대해, N 상의 2개의 R53치환기는 각각 가능한 R53의 정의된 목록으로부터 독립적으로 선택된다. 치환기 및(또는) 가변기의 배합은 그러한 배합이 안정한 화합물을 결과하는 경우에만 허용할 수 있다.
본원에서 사용한 용어 "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"란 반응 혼합물로부터 유용한 순도로의 단리와 유효한 진단제로의 제제화를 존속시키기에 충분히 강한 화합물을 의미한다.
본원에서 사용한 용어 "안정화시킬 수 있는"은 제2 보조 리간드 AL2를 기술하기 위해, 리간드가 제1 보조 리간드와 전이 금속 킬레이터의 존재 하에 전이 금속 방사핵종에 배위될 수 있는 것을 의미하고, 본원에서 구체화된 조건 하에 그의 상대적 비가 시간 경과와 함께 유의하게 변화하지 않고 희석시 실질적으로 완전하게 남는 최소 개수의 이성체 형태를 갖는 화학식 1의 방사성 약물을 결과한다.
본원에서 사용한 용어 "치환된"이란 지정된 원자 또는 기의 정상 원자가가 초과하지 않는 경우, 지정된 원자 또는 기 상의 1개 이상의 수소가 지시된 기로부터 선택되어 대체되는 것을 의미하고, 치환이 안정한 화합물을 결과하는 것을 의미한다. 치환기가 케토(즉, =O)인 경우, 원자 상의 2개의 수소는 대체된다.
본원에서 사용한 용어 "결합"은 단일 또는 이중 결합을 의미한다.
본원에서 사용한 용어 "염"은 수소 이외의 이온, 또는 히드록실 이온을 수득하는 임의의 물질로서 문헌[CRC Handbook of Chemistry and Physics, 65th Edition, CRC Press, Boca Raton, Fla, 1984]에 정의된 바와 같이 사용한다.
본원에서 사용한 "알킬"은 명시한 탄소원자수의 분지쇄 및 직쇄의 포화 지방족 탄화수소기를 둘 모두 포함하는 것을 의도하고; "시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 아다만틸과 같은 일-, 이-, 또는 다환식 고리계를 포함하는 포화 고리기를 포함하는 것을 의도하며; "비시클로알킬"은 [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸(데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄 등을 포함하는 것을 의도한다.
본원에서 사용한 "아릴" 또는 "방향족 잔기"는 치환된 경우, 임의의 위치에서 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸을 의미하려고 의도한다.
본원에서 사용한 용어 "복소환" 또는 "복소환식 고리계"는 포화 또는 부분 불포화 또는 방향족일 수 있고, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자와 탄소원자로 이루어지고, 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소는 임의로 4급화될 수 있고, 상기 정의된 임의의 복소환식 고리가 벤젠환과 융합된 임의의 이환식 기를 포함하는 안정한 5원 내지 7원 일환식 또는 이환식 또는 7원 내지 10원 이환식 복소환식 고리를 의미하는 것을 의도한다. 복소환식 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자에서 그 펜던트기에 부착할 수 있다. 본원에 기술한 복소환식 고리는 생성된 화합물이 안정한 경우 탄소 또는 질소원자 상에서 치환될 수 있다. 그러한 복소환의 예로는 이들에 제한되지 않지만 벤조피라닐, 티아디아진, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌렌, 퀴놀린, 이소퀴놀리닐 또는 벤지미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리돈, 2-피롤리돈, 테트라히드로푸란, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 데카히드로퀴놀린, 옥타히드로이소퀴놀린, 아조신, 트리아진(1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-트리아진을 포함함), 6H-1,2,5-티아디아진, 2H,6H-1,5,2-디티아진, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 티안트렌, 푸란, 피란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크산텐, 페녹사티인, 2H-피롤, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸(1,2,4- 및 1,3,4-옥사졸을 포함함), 이속사졸, 트리아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 3H-인돌, 인돌, 1H-인다졸, 푸린, 4H-퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 4aH-카르바졸, 카르바졸, β-카르볼린, 펜안트리딘, 아크리딘, 퍼이미딘, 페난트롤린, 페나진, 페나르사진, 페노티아진, 푸라잔, 페녹사진, 이소크로만, 크로만, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페라진, 인돌린, 이소인돌린, 퀴누클리딘 또는 모르폴린이 포함된다. 또한, 융합 고리 및 예를 들면, 상기 복소환을 포함하는 스피로 화합물도 포함된다.
본원에서 사용한 용어 "알크아릴"은 탄소수 1 내지 10의 알킬기를 함유하는 아릴기를 의미하고; 용어 "아르알킬"은 아릴기를 함유하는 탄소수 1 내지 10의 알킬기를 의미하고; 용어 "아릴알크아릴"은 아릴기를 함유하는 탄소수 1 내지 10의 알킬기를 함유하는 아릴기를 의미하고; 용어 "헤테로시클로알킬"은 복소환을 함유하는 탄소수 1 내지 10의 알킬기를 의미한다.
생물학적 활성 분자 Q는 질병 부위에 발현된 수용체 또는 결합 위치용, 또는 혈소판 또는 백혈구 상에 발현된 수용체 또는 결합 위치용 인지 서열 또는 단위로 이루어진 단백질, 항체, 항체 단편, 펩티드 또는 폴리펩티드, 또는 펩티도미메틱일 수 있다. Q의 정확한 화학 조성은 인지하려는 질병 상태, 사용하려는 국소화 기전을 기준으로, 국소화, 클리어런스 및 방사핵종 붕괴 속도의 최적 배합을 제공하도록 선택한다.
본 발명의 목적에서, 용어 혈전색전증은 혈병 형성으로부터 생성되는 정맥 및 동맥 장애와 폐색전증 둘 모두를 포함하는 것을 의미한다.
혈전색전증 장애 또는 동맥경화증 진단을 위해, Q는 동시 계류 중인 USSN 08/218,861호(WO 94/22494의 등가물)에 기술된 환식 IIb/IIIa 수용체 길항체 화합물; 미국 특허 제4,578,079호, 동 제4,792,525호, 국제 출원 PCT 제US88/04403호, PCT 제US89/01742호, PCT 제US90/03788호, PCT 제US91/02356호 및 문헌[Ojima 등, 204th Meeting of the Amer. Chem. Soc., 1992, Abstract 44]에 기술된 펩티드를 포함하는 RGD; 유럽 특허원 제90202015.5호, 제90202030.4호, 제90202032.2호, 제90202032.0호, 제90311148.2호, 제90311151.6호, 제90311537.6호에 기술된 피브리노겐 수용체 길항체인 펩티드, IIb/IIIa 수용체 리간드, 피브린, 라미닌 유도체의 중합 위치를 위한 리간드, 피브리노겐을 위한 리간드, 또는 PCT 제WO 93/23085호에서는 트롬빈 리간드(테크네튬 결합기를 제외함)로서 기술된 특이 결합 펩티드 및 폴리펩티드; PCT 제WO90/00178호에 기술된 IIIa 단백질에 대응하는 올리고펩티드; PCT 제WO90/03391호에 기술된 히루딘 기재 펩티드; PCT 제WO90/15818호에 기술된 IIb/IIIa 수용체 리간드; PCT 제WO92/13572호(테크네튬 결합기를 제외함) 또는 GB 9313965.7에 기술된 혈전, 혈소판 결합 또는 동맥경화증 플라크 결합 펩티드; 미국 특허 제4,427,646호 및 제5,270,030호에 기술된 피브린 결합 펩티드; 미국 특허 제5,279,812호에 기술된 히루딘 기재 펩티드; 또는 미국 특허 제5,217,705호에 기술된 피브린 결합 단백질; 미국 특허 제5,086,069호에 기술된 IIb/IIIa 수용체와 결합하는 구아닌 유도체; 또는 유럽 특허원 제0478328A1호 및 문헌[Hartman 등, J. Med. Chem., 1992, 35, 4640]에 기술된 티로신 유도체; 또는 산화된 저밀도 지단백질(LDL)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
감염, 전염 또는 이식 거부의 진단을 위해, Q는 PCT 제WO93/17719호 (테크네튬 결합기 제외), PCT 제WO92/13572호(테크네튬 결합기 제외) 또는 USSN 08/140000호에 기술된 백혈구 결합 펩티드; 유럽 특허원 제90108734.6호 또는 문헌[A. Fischman 등, Semin. Nuc. Med., 1994, 24, 154]에 기술된 화학주성 펩티드; 또는 미국 특허 제5,277,892호에 기술된 백혈구 자극제를 포함한 군으로부터 선택된다.
암 진단을 위해, Q는 영국 출원 제8927255.3호 또는 PCT WO94/00489에 기술된 소마토스타틴 동족체, PCT WO94/05269에 기술된 셀렉틴 결합 펩티드, PCT WO93/12819에 기술된 생물학적 기능의 도메인, 혈소판 인자 4 또는 생장 인자(PDGF, EGF, FGF, TNF MCSF 또는 Il1 내지 8)로부터 선택된다.
Q는 또한, 기타 조직, 기관, 효소 또는 유체 상의 수용체 또는 결합 위치와 결합하는 단백질, 항체 및 항체 단편, 펩티드, 폴리펩티드, 또는 펩티도미메틱을나타낼 수 있다. 예로는 알츠하이머병 환자에서 축적하는 것으로 나타난 β-아밀로이드 단백질, 심근 및 신장 수용체와 결합하는 심방 나트륨배설 증가 인자 유도된 펩티드, 경색된 조직 부분과 결합하는 항미오신 항체, 또는 생체내 저산소증 부분에서 국소화되는 니트로이미다졸 유도체가 포함된다.
보조 분자산소 리간드로는 2개 이상의 산소 공여체 원자를 통해 금속 이온에 배위인 리간드가 포함된다. 예로서 이들에 한정되지 않지만 글루코헵토네이트, 글루코네이트, 2-히드록시이소부티레이트, 락테이트, 타르트레이트, 만니톨, 글루카레이트, 말톨, 코지산, 2,2-비스(히드록시메틸)프로피온산, 4,5-디히드록시-1,3-벤젠 디술포네이트, 또는 치환 또는 비치환 1,2- 또는 3,4-히드록시프리디논이 포함된다 (이들 예 중에서 리간드에 대한 이름은 리간드의 양자화 또는 비양자화 형태를 언급한다).
관능화 아미노카르복실레이트로는 질소 및 산소 공여체 원자의 혼합물을 갖는 리간드가 포함된다. 예로서 이들에 한정되지 않지만 이미노디아세트산, 2,3-디아미노프로피온산, 니트릴로트리아세트산, N,N'-에틸렌디아민 디아세트산, N,N,N'-에틸렌디아민 트리아세트산, 히드록시에틸에틸렌디아민 트리아세트산, N,N'-에틸렌디아민 비스-히드록시페닐글리신, 또는 유럽 특허원 제93302712.0호에 기술된 리간드가 포함된다 (이들 예 중에서 리간드에 대한 이름은 리간드의 양자화 또는 비양자화 형태를 언급한다).
본 발명의 혈전색전증 장애 진단용 방사성 약물 및 이의 제약학적으로 허용되는 염은 방사핵종의 염, 하기 화학식 2의 시약, 보조 리간드 AL1, 보조 리간드 AL2및 임의의 환원제를 수용액 중에서 실온 내지 100℃에서 혼합함으로써 용이하게 제조할 수 있다:
Figure pct00039
상기 식에서, Q, d', Ln은 상기 정의한 바와 같고, Ch는 각각 독립적으로 R40R41N-N=C(C1-3알킬)2및 R40NNH2-로부터 선택된 방사핵종 금속 킬레이터이고, 여기에서, R40및 R41은 상기에 기술한 바와 같다.
별법으로는, 본 발명의 방사성 약물은 먼저 방사핵종의 염, 보조 리간드 AL1및 환원제를 수용액 중에서 실온 내지 100℃에서 혼합하여 보조 리간드 AL1과의 중간체 방사핵종 착체를 형성시킨 다음, 화학식 2의 시약 및 보조 리간드 AL2를 첨가하고, 실온 내지 100℃에서 추가 반응함으로써 제조할 수 있다.
별법으로, 본 발명의 방사성 약물은 먼저 방사핵종의 염, 보조 리간드 AL1, 화학식 2의 시약 및 환원제를 실온 내지 100℃에서 혼합하여 동시 계류 중인 USSN 08/218,861호(WO 94/22494의 동등물)에 기술된 바와 같은 중간체 방사핵종 착체를 형성시킨 다음, 보조 리간드 AL2를 첨가하고, 실온 내지 100℃에서 추가 반응함으로써 제조할 수 있다.
전체 제조 시간은 방사핵종의 동일성, 반응물의 동일성 및 양, 및 제조시 이용된 공정에 의존하여 변화될 것이다. 방사성 약물을 >80% 수율로 결과하는 제조는 1분 내에 완결될 수 있거나, 또는 보다 긴 시간을 필요로 할 수 있다. 보다 높은 순도의 방사성 약물이 필요하거나 그를 목적으로 하는 경우, 생성물을 액체 크로마토그래피, 고상 추출, 용매 추출, 투석 또는 한외여과와 같이 당업자들에게 널리 공지된 다수의 기술중 임의의 것으로 정제할 수 있다.
본 발명에 대한 방사핵종은99mTc,186Re 또는188Re로부터 선택된다. 진단 목적을 위해서99mTc가 바람직한 동위원소이다. 그의 6시간 반감기 및 140 keV 감마선 방사력은 당업자들에게 널리 설정된 설비 및 공정을 이용하는 감마 신티그래피에 대해 거의 이상적이다. 레늄 동위원소도 역시, 감마 신티그래피와 양립적인 감마선 방사력을 갖지만, 그들은 또한 보다 손상시키는 고 에너지 베타 입자를 생체 조직에 방사한다. 이들 베타 입자 방사는 치료 목적, 예를 들면 암 방사선 요법을 위해 이용할 수 있다.
99mTc의 염은 바람직하게는, 퍼테크네테이트 및 제약학적으로 허용되는 양이온의 화학적 형태로 존재한다. 퍼테크네테이트 염 형태는 바람직하게는 상업적인 Tc-99m 발생기로부터 수득한 것과 같은 나트륨 퍼테크네테이트이다. 본 발명의 방사성 약물 제조시 사용된 퍼테크네테이트 양은 0.1 mCi 내지 1 Ci, 보다 바람직하게는 1 내지 200 mCi일 수 있다.
화학식 2의 시약은 동시 계류 중인 USSN 08/218,861호(WO 94/22494의 등가물)에 기술된 바와 같이 합성할 수 있다. 본 발명의 방사성 약물 제조시 사용된 시약량은 0.1 ㎍ 내지 10 ㎎, 보다 바람직하게는 0.5 내지 100 ㎍일 수 있다. 사용된 양은 나머지 반응물의 양 및 제조하려는 화학식 1의 방사성 약물의 동일성에 의해 지시될 것이다.
본 발명의 방사성 약물을 합성하기 위해 사용된 보조 리간드 AL1은 상업적 원료로부터 합성 또는 수득할 수 있고, 할로겐화물, 분자산소 리간드 및 관능화 아미노카르복실레이트가 포함된다. 분자산소 리간드는 적어도 2개의 산소 공여체 원자를 통해 방사핵종에 배위인 리간드이다. 예로는 이들로만 한정하지 않지만, 글루코헵토네이트, 글루코네이트, 2-히드록시이소부티레이트, 락테이트, 타르트레이트, 만니톨, 글루카레이트, 말톨, 코지산, 2,2-비스(히드록시메틸)프로피온산, 4,5-디히드록시-1,3-벤젠 디술포네이트, 또는 치환된 또는 비치환된 1,2- 또는 3,4-히드록시피리디논, 또는 그들의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
관능화 아미노카르복실레이트로는 질소 및 산소 공여체 원자의 배합을 통해 방사핵종에 배위인 리간드가 포함된다. 예로는 이들로만 한정하지 않지만, 이미노디아세트산, 2,3-디아미노프로피온산, 니트릴로트리아세트산, N,N'-에틸렌디아민 디아세트산, N,N,N'-에틸렌디아민 트리아세트산, 히드록시에틸에틸렌디아민 트리아세트산, N,N'-에틸렌디아민 비스-히드록시페닐글리신, 또는 유럽 특허원 제93302712.0호에 기술된 리간드, 또는 그들의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
할로겐화물은 불소화물, 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물일 수 있다.
보조 리간드 AL1의 선택은 보조 리간드의 화학적 및 물리적 특성, 형성 속도, 수율, 및 생성되는 방사성 약물의 이성체 형태 개수, 및 냉동건조된 키트 제제 중의 리간드의 상용성을 포함하는 몇몇의 인자로 결정한다. 보조 리간드의 하전 및 친지성은 방사성 약물의 하전 및 친지성에 영향을 줄 것이다. 예를 들면, 4,5-디히드록시-1,3-벤젠 디술포네이트의 사용에 의해, 술포네이트기가 생리학적 조건 하에 음이온성일 것이기 때문에 추가의 음이온계 기를 2개 갖는 방사성 약물이 결과된다. N-알킬 치환된 3,4-히드록시피리디논의 사용에 의해, 알킬 치환기의 크기에 의존하는 친지성 정도가 변화되는 방사성 약물이 결과된다.
테크네튬 표지된 히드라지노 개질된 단백질의 형성 속도가 향상되는 일련의 관능화 아미노카르복실레이트는 Bridger 등에 의해 기재된다. 본 출원인은 이들 특정의 아미노카르복실레이트가 본 발명의 방사성 약물의 향상된 수율 및 최소 개수의 이성체 형태를 결과하는 것을 측정하였다. 바람직한 보조 리간드 AL1은 분자산소 리간드 피론 또는 피리디논, 및 글리신의 유도체인 관능화 아미노카르복실레이트이고; 트리신(트리스(히드록시메틸)메틸글리신)이 가장 바람직하다.
보조 리간드 AL1의 사용량은 0.1 ㎎ 내지 1 g, 보다 바람직하게는 1 내지 100 ㎎일 수 있다. 특별한 방사성 약물에 대해 정확한 양은 이용한 공정, 및 나머지 반응물의 양 및 동일성의 함수이다. 과다량의 AL1은 생물학적 활성 분자가 없는테크네튬 표지된 AL1로 이루어진 부산물, 또는 보조 리간드 AL2가 없지만 보조 리간드 AL1을 갖는 테크네튬 표지된 생물학적 활성 분자로 이루어진 부산물의 형성을 결과할 것이다. 과소량의 AL1은 환원된 가수분해된 테크네튬, 또는 테크네튬 콜로이드와 같은 기타 부산물을 결과할 것이다.
바람직한 보조 리간드 AL2는 삼치환 포스핀 또는 삼치환 아르신이다. 치환기는 알킬, 아릴, 알콕시, 복소환, 아르알킬, 알크아릴 및 아릴알크아릴일 수 있고, 산소, 질소, 인 또는 황과 같은 헤테로원자로 이루어진 관능기를 함유할 수 있거나 함유할 수 없다. 그러한 관능기의 예로는 이들로만 한정되지 않지만, 히드록실, 카르복실, 카르복스아미드, 에테르, 케톤, 아미노, 암모늄, 술포네이트, 술폰아미드, 포스포네이트 및 포스폰아미드가 포함된다. 이들 포스핀 및 아르신 리간드는 상업적 원료로부터 수득할 수 있거나, 또는 당업자들에게 공지된 다양한 방법으로 합성할 수 있다. 다수의 방법은 문헌[Kosolapoff 및 Maier,Organic Phosphorus Compounds: Wiley-Interscience: New York, 1972; Vol. 1]에서 밝혀질 수 있다.
보조 리간드 AL2의 선택은 보조 리간드의 화학적 및 물리적 특성, 형성 속도, 수율, 및 생성되는 방사성 약물의 이성체 형태 개수, 및 냉동건조된 키트 제제를 위한 리간드의 적합성을 포함하는 몇몇의 인자로 결정한다. 본 발명에 바람직한 보조 리간드는 적어도 1개의 관능기를 함유하는 것들이다. 관능기의 존재는 염기성, 하전, 친지성, 크기, 산화에 대한 안정성, 수중 용해도 및 실온에서의 물리적 상태와 같은 보조 리간드의 화학적 및 물리적 특성에 영향을 준다. 바람직한 보조 리간드는 수중 용해도가 적어도 0.001 ㎎/㎖이다. 이 용해도는 첨가된 가용화제 또는 공용매 없이도 본 발명의 방사성 약물 합성에 리간드를 사용하도록 허용한다.
보다 바람직한 보조 리간드 AL2로는 헤테로원자인 산소, 황 또는 질소로 이루어진 관능기를 하나 이상 갖는 삼치환 포스핀 및 삼치환 아르신을 포함한다. 이들 리간드는 상업적으로 입수가능하거나 또는 합성할 수 있다. 보다 바람직한 구체적인 리간드의 합성에 대한 참조문은 하기와 같이 얻을 수 있다: 트리스(3-술포나토페닐)포스핀, 나트륨염(TPPTS)은 문헌[Bartik 등, Inorg. Chem., 1992, 31, 2667]에 기술된 바와 같이 합성하였다. 비스(3-술포나토페닐)페닐포스핀, 나트륨염(TPPDS)과 (3-술포나토페닐)디페닐포스핀, 나트륨염(TPPMS)은 쿤츠(Kuntz, E.)의 미국 특허 제4,248,802호에 기술된 바와 같이 합성하였다. 트리스(2-(p-술포나토페닐)에틸)포스핀, 나트륨염(TPEPTS)과 트리스(3-(p-술포나토페닐)프로필)포스핀, 나트륨염(TPPPTS)은 문헌[Bartik 등, Organometallics, 1993, 12, 164]에 기술된 바와 같이 제조하였다. 1,2-비스[비스(3-술포나토페닐)포스피노]에탄, 나트륨염(DPPETS)은 문헌[Bartik 등, Inorg. Chem., 1994, 33, 164]에 기술된 바와 같이 합성하였다. 보다 바람직한 다른 보조 리간드 AL2의 합성에 대한 참고문에는 쿤츠(Kuntz, E.)의 영국 특허 제1,540,242호, 문헌[Sinou, D. 등, J. Chem. Soc.,Chem Commun., 1986, 202; 및 Ahrland, S. 등, J. Chem. Soc., 1950, 264, 276]이 있다.
Figure pct00040
보다 바람직한 리간드 AL2는 보조 리간드 AL1또는 화학식 2의 시약의 히드라지노 또는 디아지노 잔기의 공여체 원자와 경쟁하는 테크네튬과 결합하지 않는 헤테로원자로 이루어진 적어도 1개의 관능기를 갖는다. 리간드는 인 또는 비소 공여체를 통해서만 결합한다. 이는 생성되는 화학식 1의 방사성 약물이 최소 개수의 이성체 형태의 혼합물로서 형성되는 것을 보장한다. 리간드는 또한, 적어도 0.01㎎/㎖의 수중 용해도에 의해 증명된 바와 같이 친수성이다. 이는 충분한 농도를 이용하여 방사성 약물을 고수율로 합성할 수 있다는 것을 보장한다. 본 발명에서 사용하기 위한 최대 용해도에 대한 제한치는 없다. 따라서, 보다 바람직한 보조 리간드 AL2의 친수성은 여전히 광범위하게 분포될 수 있다.
보조 리간드의 하전과 친수성은 방사성 약물의 하전과 친수성에 영향을 줄 것이다. 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 보조 리간드 AL2의 동일성만 상이한 일련의 화학식 1의 방사성 약물의 친수성은 역상 HPLC 상의 체류 시간으로 결정한 바와 같이 체계적으로 변화한다.
보조 리간드 AL2의 사용량은 0.001 ㎎ 내지 1 g, 보다 바람직하게는 0.01 내지 10 ㎎일 수 있다. 특별한 방사성 약물에 대한 정확한 양은 이용한 공정 및 나머지 반응물의 양과 동일성의 함수이다. 과다량의 AL2는 생물학적 활성 분자가 없는 테크네튬 표지된 AL2로 이루어진 부산물, 또는 보조 리간드 AL1이 없지만 보조 리간드 AL2를 갖는 테크네튬 표지된 생물학적 활성 분자로 이루어진 부산물을 형성시킬 것이다.
환원제는 화학식 1의 방사성 약물의 합성을 위해 임의로 사용할 수 있다. 적합한 환원제로는 제1주석염, 디티오나이트 또는 아황산수소염, 수소화붕소염, 및 포름아미딘술핀산이 포함되고, 여기에서 염은 임의의 제약학적으로 허용되는 형태의 것이다. 바람직한 환원제는 제1주석염이다. 환원제의 사용은 임의적인데, 그이유는 보조 리간드 AL2가 또한 Tc-99m-퍼테크네테이트를 환원시키도록 기능할 수 있기 때문이다. 환원제의 사용량은 0.001 내지 10 ㎎, 보다 바람직하게는 0.005 내지 1 ㎎일 수 있다.
본 발명에 따른 키트는 화학식 2의 시약, 보조 리간드 AL1, 보조 리간드 AL2및 임의로는 환원제의 비발열성 무균 혼합물을 함유한다. 바람직하게는, 그러한 키트는 소정량의 화학식 2의 시약, 소정량의 보조 리간드 AL1, 소정량의 보조 리간드 AL2, 및 임의로는 소정량의 환원제의 동결건조된 혼합물로 이루어진다. 키트는 또한 임의로는, 벌킹제 또는 동결건조 조제 또는 완충제를 포함할 수 있다. 허용되는 벌킹제 또는 동결 건조 조제의 목록과 허용되는 완충제의 목록은 미국 약전(United States Pharmacopeia)에서 찾을 수 있다.
본 발명의 방사성 약물의 구체적 구조는 생물학적 활성 분자 Q의 동일성, 숫자 d', 링커 Ln의 동일성, 킬레이터 잔기 Ch'의 동일성, 보조 리간드 AL1의 동일성, 보조 리간드 AL2의 동일성, 및 방사핵종 Mt의 동일성에 의존할 것이다. Q, Ln및 Ch'의 동일성 및 숫자 d'는 화학식 2의 시약을 선택하여 결정한다. 제공된 화학식 2의 시약에 대해, 시약의 양, 보조 리간드 AL1와 보조 리간드 AL2의 양과 동일성, 방사핵종 Mt의 동일성, 및 이용한 합성 조건은 화학식 1의 방사성 약물의 구조를 결정할 것이다.
화학식 2의 시약의 < 100 ㎍/㎖ 농도를 이용하여 합성된 방사성 약물은 1개의 히드라지도 또는 디아제니도기 Ch'로 이루어질 것이고; x 값은 1일 것이다. >1 ㎎/㎖의 농도를 이용하여 합성된 것은 2개의 히드라지도 또는 디아제니도기로 이루어질 것이고; x 값은 2일 것이다. 2개의 Ch'기는 동일하거나 상이할 수 있다. 대부분의 용도에 대해, 제한된 양의 생물학적 활성 분자만이 주입될 수 있고, 화학 독성, 생물학적 과정에 의한 간섭 또는 방사성 약물의 변경된 생체 분포와 같은 바람직하지 않은 부작용을 초래하지 않는다. 따라서, x가 2인 방사성 약물은 생물학적 활성 분자 부분을 함유한, 보다 높은 농도의 화학식 2의 시약을 필요로 하고, 상기한 부작용을 제거하기 위해, 합성 후에 희석 또는 정제해야 할 것이다.
보조 리간드 AL1및 AL2의 사용된 양과 동일성은 변수 y 및 z의 값을 결정할 것이다. y 값은 정수 0 내지 3일 수 있는 반면, z 값은 정수 1 내지 4일 수 있다. 혼합물에서는, y 및 z의 값이 적어도 5 내지 7개 이하의 공여체 원자, 바람직하게는 6개의 공여체 원자로 형성되는 테크네튬 배위 구체를 생성할 것이다. 화학식 A9의 단일돌출상 포스핀 또는 아르신에 대해, z는 정수 1 내지 4일 수 있고; 화학식 A10내지 A11의 이돌출상 포스핀 또는 아르신에 대해, z는 1 또는 2일 수 있다. 단일돌출상 포스핀 또는 아르신에 대한 바람직한 배합은 y가 1 또는 2이고 z가 1이다. 이돌출상 포스핀 또는 아르신에 대한 바람직한 배합은 y가 0 또는 1이고 z가 1 또는 2이다.
방사성 약물은 정맥 내로 통상적으로는 염수 용액 중에서 1회분 1 내지 100mCi/70 ㎏(체중)으로, 바람직하게는 1회분 5 내지 50 mCi로 주입한다. 영상화는 공지된 공정을 이용하여 수행한다.
하기 실시예에 기술한 본 발명의 방사성 약물을 합성하기 위해 사용한 재료는 하기와 같이 수득하였다. 화학식 2의 시약은 동시 계류 중인 USSN 08/218,861호(WO 94/22494의 등가물)에 기술된 바와 같이 합성하였다. 보조 리간드 트리신과 코지산은 각각 리서치 오가닉스 인크(Research Organics Inc.)와 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 입수하였다. 포스핀은 사이텍 캐나다 리미티드(Cytec Canada Ltd.)로부터 입수한 트리스(히드록시프로필)포스핀과 알드리치 케미칼 캄파니로부터 입수한 트리스(카르복시에틸)포스핀을 제외하고는, 상기 기술한 바와 같이 합성하였다. 탈이온수는 밀리(Milli)-Q 수계로부터 수득하였고, >18 MΩ 품질이었다. 테크네튬-99m-퍼테크네테이트(99mTcO4 -)는 듀폰 파마(DuPont Pharma)99Mo/99mTc 발생기로부터 수득하였다. 염화제1주석 이수화물은 알드리치 케미칼 캄파니로부터 입수하였다. D-Phe(OMe)는 바켐 바이오사이언스 인크(Bachem Bioscience Inc.)로부터 입수하였다.
하기 약어를 본원에서 사용한다:
TPPTS트리스(3-술포나토페닐)포스핀, 나트륨염
TPPDS비스(3-술포나토페닐)페닐포스핀, 나트륨염
TPPMS(3-술포나토페닐)디페닐포스핀, 나트륨염
TPEPTS트리스(2-(p-술포나토페닐)에틸)포스핀, 나트륨염
TPPPTS트리스(3-(p-술포나토페닐)프로필)포스핀, 나트륨염
THPP트리스(3-히드록시프로필)포스핀
TCEP트리스(2-카르복시에틸)포스핀
DPPETS1,2-비스[비스(3-술포나토페닐)포스피노]에탄, 나트륨염
<실시예 1>
99mTc(트리신)(TPPTS)-시클로(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노-니코티닐-5-Aca))의 합성
깨끗한 10 cc 바이알에 탈이온수 0.7 ㎖에 용해된 트리신 40 ㎎, 물 중에 용해된 시클로(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노-니코티닐-5-Aca)) 5 ㎍, 염수 중99mTcO4 -20 mCi, 물 중에 용해된 TPPTS 1 ㎎, 및 0.1 N HCl 중에 용해된 SnCl2·2H2O 20 ㎍을 첨가하였다. 전체 반응 부피는 1 내지 1.5 ㎖이었다. 용액의 pH는 1 N HCl로 4로 조정하였다. 용액을 50℃에서 30분 동안 가열한 다음 HPLC 방법 1과 ITLC 방법 1로 분석하였다. 분석 및 수율 데이터를 표 1에 나타낸다.
<실시예 2>
99mTc(트리신)(TPPDS)-시클로(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노-니코티닐-5-Aca))의 합성
합성은 TPPDS를 포스핀 보조-리간드로서 대체하고 80℃에서 30분 동안 가열하면서 실시예 1에 기술한 바와 같이 수행하였다. 분석 및 수율 데이터를 표 1에 나타낸다.
<실시예 3>
99mTc(트리신)(TPPMS)-시클로(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노-니코티닐-5-Aca))의 합성
합성은 TPPMS를 포스핀 보조-리간드로서 대체하면서 실시예 2에 기술한 바와 같이 수행하였다. 분석 및 수율 데이터를 표 1에 나타낸다.
<실시예 4>
99mTc(트리신)(TPEPTS)-시클로(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노-니코티닐-5-Aca))의 합성
10 cc 바이알에 물 0.5 ㎖ 중 용해된 트리신 40 ㎎, 물 100 ㎕ 중 XV-120 5 ㎍, 0.9% 염수 0.5 ㎖ 중99mTcO4 -50 mCi, 물 0.2 ㎖ 중 TPEPTS 1.0 ㎎, 및 0.1 N HCl 중에 용해된 SnCl2·2H2O 20 ㎍을 첨가하였다. 전체 부피 1.4 ㎖. 용액의 pH는 1 N NaOH로 7로 조정하였다. 용액을 80℃에서 30분 동안 가열한 다음 HPLC 방법 1과 ITLC 방법 1로 분석하였다. 분석 및 수율 데이터를 표 1에 나타낸다.
<실시예 5>
99mTc(트리신)(TPPPTS)-시클로(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노-니코티닐-5-Aca))의 합성
합성은 TPPPTS를 포스핀 보조-리간드로서 대체하면서 실시예 4에 기술한 바와 같이 수행하였다. 분석 및 수율 데이터를 표 1에 나타낸다.
<실시예 6>
99mTc(트리신)(DPPETS)-시클로(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노-니코티닐-5-Aca))의 합성
깨끗한 10 cc 바이알에 탈이온수 0.7 ㎖ 중에 용해된 트리신 40 ㎎, 물 중에 용해된 시클로(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노-니코티닐-5-Aca)) 5 ㎍, 염수 중의99mTcO4 -20 mCi, 및 0.1 N HCl 중에 용해된 SnCl2·2H2O 20 ㎍을 첨가하였다. 전체 반응 부피는 1 내지 1.5 ㎖이었다. 용액을 실온에서 5분 동안 유지시킨 다음 물 중에 용해된 DPPETS 1 ㎎을 첨가하였다. 용액의 pH를 4로 조정한 다음, 용액을 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 생성된 용액을 HPLC 방법 1과 ITLC 방법 1로 분석하였다. 분석 및 수율 데이터를 표 1에 나타낸다.
<실시예 7>
99mTc(트리신)(THPP)-시클로(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노-니코티닐-5-Aca))의 합성
시약은 먼저 시약99mTc(트리신)-시클로(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노-니코티닐-5-Aca))를 형성한 다음, 이를 THPP와 반응시키는 2단계로 합성한다.
단계 1
99mTc(트리신)-시클로(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노-니코티닐-5-Aca))의 합성
10cc 바이알에 염수 중99mTcO4 -0.3 ㎖(∼100 mCi/㎖), 이어서 염수 중에 용해된 시클로(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노-니코티닐-5-Aca)) 10 ㎍, pH 7의 물 중에 용해된 트리신 20 ㎎, 및 1 N HCl 중에 용해된 SnCl2·2H2O 20 ㎍을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 내지 20분 동안 정치시킨 다음 HPLC 방법 1과 ITLC 방법 1로 분석하였다. 착체는 수율 90 내지 95%로 형성되었다.
단계 2
THPP와의 반응
상기 반응 용액에 염수 중에 용해된 THPP 5 ㎎을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 15 내지 20분 동안 가열하였다. 생성된 용액을 HPLC 방법 1과 ITLC 방법 1로 분석하였다. 분석 및 수율 데이터를 표 1에 나타낸다.
<실시예 8>
99mTc(트리신)(TCEP)-시클로(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노-니코티닐-5-Aca))의 합성
시약은 먼저 시약99mTc(트리신)-시클로(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노-니코티닐-5-Aca))를 형성한 다음, 이를 TCEP와 반응시키는 2단계로 합성한다.
단계 1
99mTc(트리신)-시클로(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노-니코티닐-5-Aca))의 합성
10 cc 바이알에 물 0.5 ㎖ 중에 용해된 트리신 40 ㎎, 물 100 ㎕ 중에 용해된 시클로(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노-니코티닐-5-Aca)) 5 ㎍, 염수 중의99mTcO4 -0.5 ㎖ (∼100 mCi/㎖), 및 1 N HCl 중에 용해된 SnCl2·2H2O 20 ㎍을 첨가하였다. 전체 반응 부피는 1 내지 1.5 ㎖이었다. 반응 혼합물을 실온에서 15 내지 20분 동안 정치시킨 다음 HPLC 방법 1과 ITLC 방법 1로 분석하였다. 착체는 수율 90 내지 95%로 형성되었다.
단계 2
TCEP와의 반응
상기 반응 용액에 물 0.2 ㎖ 중에 용해된 TCEP 1.0 ㎎을 첨가하였다. pH를 1 N HCl을 사용하여 4로 조정하였다. 혼합물을 50℃에서 15 내지 20분 동안 가열하였다. 생성된 용액을 HPLC 방법 1과 ITLC 방법 1로 분석하였다. 분석 및 수율 데이터를 표 1에 나타낸다. (생성물은 2종의 분할성 이성체 형태로 존재한다).
<실시예 9>
99mTc(코지산)(TPPTS)-시클로(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노-니코티닐-5-Aca))의 합성
합성은 트리신 대신 코지산(30 ㎎)으로 대체하여, 실시예 1에 기술한 바와같이 수행하였다. 분석 및 수율 데이터를 표 1에 나타낸다.
<실시예 10>
99mTc(트리신)(TPPTS)(히드라지노-니코티닐-D-Phe(OMe))의 합성
단계 1
2-히드라지노-니코티닐-D-Phe(OMe)의 합성
합성은 시클로(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca) 대신 D-Phe(OMe)로 대체하여, 동시 계류 중인 USSN 의 실시예 3에 기술된 바와 같이 수행하였다.
단계 2
99mTc(트리신)(TPPTS)(히드라지노-니코티닐-D-Phe(OMe))의 합성
합성은 시클로(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노-니코티닐-5-Aca) 대신 2-히드라지노-니코티닐-D-Phe(OMe)로 대체하여, 실시예 1에 기술된 바와 같이 수행하였다. 생성물은 17.6분과 18.0분의 체류 시간 (HPLC 방법 1)을 특징으로 하고, 85% 수율로 형성된다.
정제
통상적으로, 본원에 기술된 방법으로 제공된 화합물은 이하에 직접 기술된 분석 기술에 의해 나타낼 때 순수하다. 그러나, 보다 높은 순도를 원하는 경우에는, 본원에서 제공한 화합물을 이하에 나타낸 방법 1을 이용하여 HPLC 컬럼으로부터 용출시켜 수집함으로써 HPLC 상에서 더욱 정제할 수 있다. 이어서, 휘발 물질을 증발시키고, 잔류물은 염수 용액 중 2% 트리신 중에 재용해시킨다.
<분석 방법>
HPLC 방법 1
컬럼: Vydac, C18, 250 ㎜×4.6 ㎜, 300 Å 세공 크기
유속: 1.0 ㎖/분
용매 A: 10 mM 일인산나트륨, pH=6.0
용매 B: 100% 아세토니트릴
구배:0% B30% B75% B0% B
0분15분25분30분
NaI 탐침에 의한 검출
HPLC 방법 2
컬럼: Zorbax-Rx, C18, 250 ㎜×4.6 ㎜
유속: 1.0 ㎖/분
용매 A: 95% 5 mM 테트라부틸암모늄 이온, 30 mM 인산염, pH=3.7; 5% 아세토니트릴
용매 B: 아세토니트릴 중 20% 용매 A
구배:0% B10% B40% B60% B100% B
0분20분30분35분40분
NaI 탐침에 의한 검출
ITLC 방법 1
겔멘(Gelman) ITLC-SG 스트립, 1 ㎝×7.5 ㎝, 1:1 아세톤:염수(0.9%) 중에 전개됨.
99mTc 시약에 대한 분석 및 수율 데이터
HPLC 체류 반응 시간방법 1 (분) 수율(%)
실시예 1 10.4 95
실시예 2 12.8 93
실시예 3 15.9 93
실시예 4 10.0 70
실시예 5 12.6 83
실시예 6 9.6 88
실시예 7 12.3 92
실시예 8 8.7, 9.2 70
실시예 9 9.3 80
표 1에 기록된 값은 HPLC 방법 1을 이용하여 얻었다. 1회의 체류 시간은 이들 실시예 대부분에 대해 나타난다. 이들 방사성 약물을 함유하는 2가지 종류는 일반적으로 상기 HPLC 방법에 의해 완전히 분해되지 않는다. 전형적으로는 보고된 주피크에 대한 쇼울더(shoulder)가 존재한다.
<유용성>
본원에서 제공하는 방사성 약물은 혈전색전성 질환 또는 동맥경화증과 같은 심혈관 장애, 감염성 질환 및 암 진단용 조영제로서 유용하다. 방사성 약물은 질병 부위에 선택적으로 국소화시켜 감마 신티그래피를 사용하여 그 위치의 영상을 얻을 수 있도록, 포스핀 또는 아르신 결합된 테크네튬-99m 표지된 히드라지노 또는 디아제니도 개질된 생물학적 활성 분자로 이루어진다. 실시예 1 내지 3에 설명한 착체를 개 모델에서 심정맥 혈전증의 영상 연구를 수행함으로써 혈전색전증 진단용 방사성 약물로서의 잠재적인 임상적 유용성에 대해 평가하였다. 착체에 대한 혈액 클리어런스 속도는 동정맥 단락 모델에서 측정하였다. 상기 영상 연구 결과 본원에서 제공하는 방사성 약물이 혈전증을 영상화하는데 있어서 유용한 것으로 밝혀졌다.
개의 심정맥 혈전증 모델
이 모델은 정맥의 피브린 풍부한 활성적으로 성장하는 혈전 형성에 필수적인 3벌 1조 사건 (고응혈성 상태, 울혈 기간, 저전단 환경)을 포함한다. 절차는 다음과 같다: 성별에 무관한 잡종 성견(9 내지 13 ㎏)을 펜토바르비탈 나트륨(35 ㎎/㎏, 정맥내)으로 마취시켰고, 기관내 관을 통해 실내 공기로 환기시켰다 (12 스트로크/분, 25 ㎖/㎏). 동맥압 측정을 위해, 우측 대퇴 동맥에 염수 충전된 폴리에틸렌 카테터(PE-240)로 캐눌라를 삽입하였고, Statham 압력 변환기(P23ID; 미국 캘리포니아주 옥스나드 소재)에 연결하였다. 평균 동맥 혈압은 박동압 신호를 감폭함으로써 측정하였다. 심박수는 사지 리드(lead)에 의해 생성된 리드 II 심전도로부터 트리거된(triggered) 심혈류속도계(cardiotachometer, 바이오태크(Biotach; 미국 매사추세츠주 그래스 퀸시 소재))를 사용하여 모니터하였다. 우측 대퇴 정맥에 약물 투여를 위해 캐눌라를 삽입하였다 (PE-240). 양쪽 경정맥에서 5 ㎝ 단편을 단리하여, 근막을 제거하고, 실크 봉합사로 둘레를 둘렀다. 미크로더미스터(microthermister) 탐침을 정맥류의 간접 측정으로서 기능하는 상기 혈관 상에 놓았다. 풍선 색전절제술 카테터를 사용하여 15분의 울혈 기간을 유도한 다음, 그 동안 폐색시킨 절단 내에 투여된 5 U 트롬빈 (아메리칸 다이아그노스티카(American Diagnosticia; 미국 코넥티컷주 그리니치 소재)을 사용하여 고응혈 상태를 유도하였다. 15분 후, 풍선을 탈기시킴으로써 흐름을 회복시켰다. 방사성약물은 재차 흐름의 처음 5분간 주입시켰고, 혼입율은 감마 신티그래피를 사용하여 모니터하였다.
동정맥 단락 모델
성별에 무관한 잡종 성견(9 내지 13 ㎏)을 펜토바르비탈 나트륨(35 ㎎/㎏, 정맥내)으로 마취시켰고, 기관내 관을 통해 실내 공기로 환기시켰다 (12 스트로크/분, 25 ㎖/㎏). 동맥압 측정을 위해, 좌측 경동맥에 염수 충전된 폴리에틸렌 카테터(PE-240)로 캐눌라를 삽입하고, Statham 압력 변환기(P23ID; 미국 캘리포니아주 옥스나드 소재)에 연결하였다. 평균 동맥 혈압은 박동압 신호를 감폭함으로써 측정하였다. 심박수는 사지 리드에 의해 생성된 리드 II 심전도로부터 트리거된 심혈류속도계 (바이오태크(미국 매사추세츠주 그래스 퀸시 소재))를 사용하여 모니터하였다. 경정맥에 약물 투여를 위해 캐눌라를 삽입하였다 (PE-240). 양쪽 대퇴 동맥과 대퇴 정맥에 규소처리된(Sigmacote, 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.; 미국 미저리주 세인트루이스 소재), 염수 충전된 폴리에틸렌관(PE-200)으로 캐눌라를 삽입하고, 규소처리된 관(PE-240)의 5 ㎝ 구획과 섹션과 연결하여 체외 동맥-정맥 단락(A-V)를 형성시켰다. 단락 개방은 단락 부위에 근접하게 배치시킨 유속 탐침 (2 내지 2.3 ㎜, 티트로닉스 메드. 인스트.(Titronics Med. Inst.; 미국 아이오와주 아이오와 시티 소재)) 및 도플러 유속계(모델 VF-1, 크리스탈 바이오텍 인크(Crystal Biotech Inc.; 미국 매사추세츠주 홉킨튼 소재))를 사용하여 모니터하였다. 모든 파라미터를 10 ㎜/분 또는 25 ㎜/초의 종이 속도로 폴리그래프 기록기(모델 7D Grass) 상에서 연속 모니터하였다.
15분의 수술 후 안정 기간이 완료되면, 혈전형성 표면 (4 내지 0 땋은 실크사, 길이 5 ㎝, 에티콘 인크.(Ethicon Inc.; 미국 뉴저지주 서머빌 소재))을 한 단락에 도입시켜 폐색 혈전을 형성하고, 이때 나머지 하나의 단락은 대조군으로서 기능하였다. 2회 연속 1시간 단락 기간을 혈전형성 표면의 삽입 이전 5분에 시작하여 5분에 걸쳐 주입물로서 투여된 시험 약물과 함께 이용하였다. 매 1시간의 단락 기간의 끝에 실크사를 조심스럽게 제거하여 칭량하고, 웰 계수를 통해 혼입율(%)을 측정하였다. 혈전 중량은 단락로부터의 제거시 전체 실크사 중량으로부터 배치 이전의 실크사 중량을 뺌으로써 계산하였다. 동맥혈은 제1 단락 이전에 투여를 중지하였고, 그 후 30분 마다 혈액 클리어런스, 전혈 콜라겐 유도 혈소판 응고, 트롬빈 유도 혈소판 탈과립 (혈소판 ATP 방출), 프로트롬빈 시간 및 혈소판 개수를 측정하였다. 템플레이트 출혈 시간도 역시 30분 간격으로 수행하였다.
<결과>
실시예 1 및 2의 방사성 약물에 대해 수행한 영상화 연구 결과를 도 2 및 Tc-99m-알부민 (네가티브 대조군)에 도시하였다. 상단 그래프는 혈전 대 혈액 비를 도시하고, 하단 그래프는 문제의 적합한 구역을 그려서 각 구역의 계수 개수를 비교함으로써 영상으로부터 얻은 혈전 대 근육 비를 도시한다. 보고된 값은 화합물 주입의 종결 이후 15분, 60분 및 120분에서 얻은 영상에 대한 것이다. 15분으로 빠른 때조차, 3가지 방사성 약물은 그 비들이 네가티브 대조군보다 높고; 그 차이는 60 내지 120분까지 뚜렸하였다.
생물학적 활성 분자 Q가 화학주성 펩티드인 착체는 병소 감염의 토끼 모델에서 영상 연구를 수행함으로써 감염 진단용 방사성 약물로서 잠재적인 임상적 유용성에 대해 평가할 수 있다.
토끼의 병소 감염 모델
성별에 무관한 어른 래빗(2 내지 3 ㎏)은 무균 기술을 이용하여 귀의 가장자리 정맥을 통해 케타민/크실라진 (15/1.5 ㎎/㎏, 정맥내)으로 마취시켰다. 각 동물은 후부 대퇴근에 2×10E9의 이. 콜라이(E. coli) 현탁액 1 ㎖를 투여하였다. 적합한 시점에, 18 내지 48시간 후 각 동물을 펜토바르비탈 나트륨(35 ㎎/㎏, 정맥내)으로 마취시켰다. 이어서, 기관 절개술을 수행하고, 동물은 설치류 호흡기를 사용하여 실내 공기로 환기하였다. 동맥압 측정을 위해, 좌측 경동맥에 염수 충전된 폴리에틸렌 카테터로 캐눌라를 삽입하고, 압력 변환기에 연결하였다. 평균 동맥 혈압은 박동압 신호를 감폭함으로써 측정하였다. 심박수는 사지 리드에 의해 생성된 리드 II 심전도로부터 트리거된 심혈류속도계를 사용하여 모니터하였다. 경정맥에 약물 투여를 위해 캐눌라를 삽입하였다. 모든 파라미터를 폴리그래프 기록기 상에서 연속 모니터하였다.
15분의 수술후 안정 기간이 완결되면, 약물을 1 내지 5분에 걸쳐 주입하였다(1 내지 20 mCi). 감염 부위로의 혼입율의 온라인 평가는 처리후 0 내지 3시간 및 18 내지 24시간에서 획득한 연속 신티그램을 사용하여 수행하였다. 영상은 5분/관찰의 예정 시간 동안 획득하였다. 펩티드의 위치를 특징지우기 위해, 문제의 분석 구역을 대응 시간에서 대측성 정상근과 감염된 대퇴를 비교하여 수행하였다. 투여 이전에 동맥혈을 채혈한 후, 30분 마다 혈액 클리어런스, 혈액학적 프로필 및 백혈구 기능을 측정하였다. 프로토콜의 완결시, 동물을 안락사시키고, 화합물의 생체 분포를 감마 웰 계수를 통해 측정하였다.

Claims (30)

  1. 전이 금속 방사핵종, 전이 금속 킬레이터, 상기 킬레이터와 연결된 생물학적 활성기, 제1 보조 리간드, 및 방사성 약물을 안정화시킬 수 있고, 상기 킬레이터와 상기 생물학적 활성기 사이에 연결기를 갖는 제2 보조 리간드를 포함하는 하기 화학식 1의 방사성 약물 및 이의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 1>
    Figure pct00041
    상기 식에서,
    Q는 생물학적 활성 분자이고;
    d'는 1 내지 20이고;
    Ln은 화학식
    Figure pct00042
    의 연결기이고, 여기에서,
    M1은
    Figure pct00043
    이고;
    M2는
    Figure pct00044
    이고;
    g는 독립적으로 0 내지 10이고;
    g'는 독립적으로 0 내지 1이고;
    g"는 독립적으로 0 내지 10이고;
    f는 독립적으로 0 내지 10이고;
    f'는 독립적으로 0 내지 10이고;
    f"는 독립적으로 0 내지 1이고;
    Y1및 Y2는 각각 독립적으로 결합이거나, 또는 O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O) 및 (NH)2C=S로부터 선택되고;
    Z1은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 R57에 의해 치환된, C6-14포화 또는 부분 포화 또는 방향족 탄소환식 고리계; 및 0 내지 4개의 R57에 의해 임의 치환된 복소환식 고리계로부터 선택되고;
    R55및 R56은 각각 독립적으로 수소; 0 내지 5개의 R57에 의해 치환된 C1-10알킬; 및 아릴이 0 내지 5개의 R57에 의해 치환되는 알크아릴로부터 선택되고;
    R57은 각각 독립적으로 수소, OH, NHR58, C(=O)R58, OC(=O)R58, OC(=O)OR58, C(=O)OR58, C(=O)NR58-, C≡N, SR58, SOR58, SO2R58, NHC(=O)R58, NHC(=O)NHR58및 NHC(=S)NHR58로부터 선택되거나; 또는 추가의 분자 Q에 부착된 경우, R57은 각각 독립적으로 O, NR58, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)N-, C=NR58, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O) 및 (NH)2C=S로부터 선택되고;
    R58은 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; 벤질 및 페닐로부터 선택되고;
    x 및 y는 독립적으로 1 또는 2이고;
    z는 독립적으로 1 내지 4이고;
    Mt는99mTc,186Re 및188Re로부터 선택된 전이 금속 방사핵종이고;
    Ch'는 전이 금속 방사핵종 Mt에 배위된 방사핵종 금속 킬레이터로서, 각각 독립적으로 R40N=N+=, R40R41N-N=, R40N= 및 R40N=N(H)-로부터 선택되고, 여기에서,
    R40은 각각 독립적으로 Ln과의 결합이거나, 또는 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 시클로알킬, 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 복소환, 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 헤테로시클로알킬, 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 아르알킬, 및 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 알크아릴로부터 선택되고;
    R41은 독립적으로 수소, 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 C1-10알킬, 및 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 복소환으로부터 선택되고;
    R52는 각각 독립적으로 Ln과의 결합이거나, 또는 =O, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R53, -C(=O)R53, -C(=O)N(R53)2, -CHO, -CH2OR53, -OC(=O)R53, -OC(=O)OR53a, -OR53, -OC(=O)N(R53)2, -NR53C(=O)R53, -NR54C(=O)OR53a, -NR53C(=O)N(R53)2, -NR54SO2N(R53)2, -NR54SO2R53a, -SO3H, -SO2R53a, -SR53, -S(=O)R53a, -SO2N(R53)2, -N(R53)2, -NHC(=NH)NHR53, -C(=NH)NHR53, =NOR53, NO2, -C(=O)NHOR53, -C(=O)NHNR53R53a, -OCH2CO2H 및 2-(1-모르폴리노)에톡시로부터 선택되고;
    R53, R53a및 R54는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 및 Ln과의 결합으로부터 선택되고;
    AL1은 분자산소(dioxygen) 리간드, 관능화 아미노카르복실레이트, 및 할로겐화물로부터 선택된 제1 보조 리간드이고;
    AL2는 A9및 A10-W-A11로부터 선택된 방사성 약물을 안정화시킬 수 있는 보조 리간드이고, 여기에서,
    A9는 각각 독립적으로 PR61R62R63및 AsR61R62R63으로부터 선택되고;
    A10및 A11은 각각 독립적으로 PR61R62및 AsR61R62로부터 선택되고;
    W는 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 시클로알킬, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 복소환, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 헤테로시클로알킬, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 아르알킬, 및 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 알크아릴로부터 선택된 스페이서기이고;
    R61, R62및 R63은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 시클로알킬, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 복소환, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 아르알킬, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 알크아릴, 및 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 아릴알크아릴로부터 선택되고;
    R70은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R71, -C(=O)R71, -C(=O)N(R71)2, -CH2OR71, -OC(=O)R71, -OC(=O)OR71a, -OR71, -OC(=O)N(R71)2, -NR71C(=O)R71, -NR71C(=O)OR71, -NR71C(=O)N(R71)2, SO3 -, -NR71SO2N(R71)2,-NR71SO2R71a ,-SO3H, -SO2R71, -S(=O)R71, -SO2N(R71)2, -N(R71)2, -N(R71)3 +, -NHC(=NH)NHR71, -C(=NH)NHR71, =NOR71, NO2, -C(=O)NHOR71, -C(=O)NHNR71R71a및 -OCH2CO2H로부터 선택되고;
    R71및 R71a는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    Q가 IIb/IIIa 수용체 길항제, IIb/IIIa 수용체 리간드, 피브린 결합 펩티드, 백혈구 결합 펩티드, 화학주성 펩티드, 소마토스타틴 동족체 및 셀렉틴 결합 펩티드로부터 선택된 생물학적 활성 분자이고;
    d'는 1 내지 3이고;
    Ln은
    Figure pct00045
    이고, 여기에서,
    g"는 0 내지 5이고;
    f는 0 내지 5이고;
    f'는 1 내지 5이고;
    Y1및 Y2는 각각 독립적으로 O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O) 및 (NH)2C=S로부터 선택되고;
    R55및 R56은 각각 독립적으로 수소, C1-10알킬 및 알크아릴로부터 선택되고;
    x 및 y는 독립적으로 1 또는 2이고;
    z는 독립적으로 1 내지 2이고;
    Mt는99mTc이고;
    Ch'는 전이 금속 방사핵종 Mt에 배위된 방사핵종 금속 킬레이터로서, 각각 독립적으로 R40N=N+=, R40R41N-N=, R40N= 및 R40N=N(H)-로부터 선택되고, 여기에서,
    R40은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 아릴, 및 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 복소환으로부터 선택되고;
    R41은 각각 독립적으로 수소, 0 내지 1개의 R52에 의해 치환된 아릴, 0 내지 1개의 R52에 의해 치환된 C1-3알킬, 및 0 내지 1개의 R52에 의해 치환된 복소환으로부터 선택되고;
    R52는 각각 독립적으로 Ln과의 결합이거나, 또는 -CO2R53, -CH2OR53, -SO3H, -SO2R53a, -N(R53)2, -N(R53)3 +, -NHC(=NH)NHR53및 -OCH2CO2H로부터 선택되고;
    R53및 R53a는 각각 독립적으로 수소 및 C1-3알킬로부터 선택되고;
    AL1은 피론, 피리디논 및 관능화 아미노카르복실레이트로부터 선택되고;
    AL2는 A9및 A10-W-A11로부터 선택되고, 여기에서,
    A9는 PR61R62R63이고;
    A10및 A11은 PR61R62이고;
    W는 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 C1-3알킬, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 아릴, 및 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 복소환으로부터 선택된 스페이서기이고;
    R61, R62및 R63은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 C1-3알킬, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 아릴, 및 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 복소환으로부터 선택되고;
    R70은 각각 독립적으로 -CO2R71, -OR71, -SO3 -및 -SO3H로부터 선택되고;
    R71은 수소인 방사성 약물.
  3. 제2항에 있어서,
    Q가 IIb/IIIa 수용체 길항제 및 화학주성 펩티드로부터 선택된 생물학적 활성 분자이고;
    d'는 1이고;
    Ln은
    Figure pct00046
    이고, 여기에서,
    g"는 0 내지 5이고;
    f는 0 내지 5이고;
    f'는 1 내지 5이고;
    Y1및 Y2는 각각 독립적으로 O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, NHC(=O), (NH)2C(=O) 및 (NH)2C=S로부터 선택되고;
    R55및 R56은 수소이고;
    x 및 y는 1이고;
    z는 1이고;
    Ch'는 전이 금속 방사핵종 Mt에 배위된 방사핵종 금속 킬레이터이고, 각각 독립적으로 R40N=N+= 및 R40R41N-N=으로부터 선택되고, 여기에서,
    R40은 각각 독립적으로 R52에 의해 치환된 복소환으로부터 선택되고;
    R41은 수소이고;
    R52는 Ln과의 결합이고;
    AL1은 트리신이고;
    AL2는 PR61R62R63이고; 여기에서,
    R61, R62및 R63은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 C1-3알킬, 및 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 아릴로부터 선택되고;
    R70은 각각 독립적으로 -CO2H, -OH, -SO3H 및 -SO3 -으로부터 선택된 것인 방사성 약물.
  4. 제1항에 있어서,
    Q가
    Figure pct00047
    이고;
    d'는 1이고;
    Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고,
    Ch'는
    Figure pct00048
    이고, *로 표시된 탄소원자에서 Ln에부착되고;
    Mt는99mTc이고;
    AL1은 트리신이고;
    AL2는 PR61R62R63이고, 여기에서,
    R61, R62및 R63은 각각 메타 위치에서 SO3H 또는 SO3 -기를 함유하는 페닐이고;
    x, y 및 z는 1인 방사성 약물.
  5. 제1항에 있어서,
    Q가
    Figure pct00049
    이고;
    d'는 1이고;
    Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고;
    Ch'는
    Figure pct00050
    이고, *로 표시된 탄소원자에서 Ln에부착되고;
    Mt는99mTc이고;
    AL1은 트리신이고;
    AL2는 PR61R62R63이고, 여기에서,
    R61은 페닐이고,
    R62및 R63은 각각 메타 위치에서 SO3H 또는 SO3 -기를 함유하는 페닐이고;
    x, y 및 z는 1인 방사성 약물.
  6. 제1항에 있어서,
    Q가
    Figure pct00051
    이고;
    d'는 1이고;
    Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고;
    Ch'는
    Figure pct00052
    이고, *로 표시된 탄소원자에서 Ln에 부착되고;
    Mt는99mTc이고;
    AL1은 트리신이고;
    AL2는 PR61R62R63이고, 여기에서,
    R61및 R62는 페닐이고,
    R63은 메타 위치에서 SO3H 또는 SO3 -기를 함유하는 페닐이고;
    x, y 및 z는 1인 방사성 약물.
  7. 제1항에 있어서,
    Q가
    Figure pct00053
    이고;
    d'는 1이고;
    Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고;
    Ch'는
    Figure pct00054
    이고, *로 표시된 탄소원자에서 Ln에 부착되고;
    Mt는99mTc이고;
    AL1은 트리신이고;
    AL2는 PR61R62R63이고, 여기에서,
    R61, R62및 R63은 각각 페닐에틸이 파라 위치에서 SO3H 또는 SO3 -기를 함유하는 p-(2-페닐에틸)페닐이고;
    x, y 및 z는 1인 방사성 약물.
  8. 제1항에 있어서,
    Q가
    Figure pct00055
    이고;
    d'는 1이고;
    Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고;
    Ch'는
    Figure pct00056
    이고, *로 표시된 탄소원자에서 Ln에 부착되고;
    Mt는99mTc이고;
    AL1은 트리신이고;
    AL2는 PR61R62R63이고, 여기에서,
    R61, R62및 R63은 각각 페닐프로필이 파라 위치에서 SO3H 또는 SO3 -기를 함유하는 p-(2-페닐프로필)페닐이고;
    x, y 및 z는 1인 방사성 약물.
  9. 제1항에 있어서,
    Q가
    Figure pct00057
    이고;
    d'는 1이고;
    Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고;
    Ch'는
    Figure pct00058
    이고, *로 표시된 탄소원자에서 Ln에 부착되고;
    Mt는99mTc이고;
    AL1은 트리신이고;
    AL2는 R61R62PCH2CH2PR61R62이고, 여기에서,
    R61및 R62는 각각 메타 위치에서 SO3H 또는 SO3 -기에 의해 치환된 페닐이고;
    x, y 및 z는 1인 방사성 약물.
  10. 제1항에 있어서,
    Q가
    Figure pct00059
    이고;
    d'는 1이고;
    Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고;
    Ch'는
    Figure pct00060
    이고, *로 표시된 탄소원자에서 Ln에 부착되고;
    Mt는99mTc이고;
    AL1은 트리신이고;
    AL2는 PR61R62R63이고, 여기에서,
    R61, R62및 R63은 1개의 OH기에 의해 치환된 C3알킬이고;
    x, y 및 z는 1인 방사성 약물.
  11. 제1항에 있어서,
    Q가
    Figure pct00061
    이고;
    d'는 1이고;
    Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고;
    Ch'는
    Figure pct00062
    이고, *로 표시된 탄소원자에서 Ln에 부착되고;
    Mt는99mTc이고;
    AL1은 트리신이고;
    AL2는 PR61R62R63이고, 여기에서,
    R61, R62및 R63은 CH2CH2COOH이고;
    x, y 및 z는 1인 방사성 약물.
  12. 제1항에 있어서,
    Q가
    Figure pct00063
    이고;
    d'는 1이고;
    Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고;
    Ch'는
    Figure pct00064
    이고, *로 표시된 탄소원자에서 Ln에 부착되고;
    Mt는99mTc이고;
    AL1은 코지산이고;
    AL2는 PR61R62R63이고, 여기에서,
    R61, R62및 R63은 각각 메타 위치에서 SO3H 또는 SO3 -기를 함유하는 페닐이고;
    x 및 z는 1이고;
    y는 2인 방사성 약물.
  13. (i) 제1항 및 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 방사성 약물의 유효량을 인간을 제외한 포유동물에게 투여하고, (ii) 이 포유동물을 방사선 영상(radioimaging) 장치를 사용하여 스캐닝하는 것을 포함하는, 인간을 제외한 포유동물의 방사선 영상화 방법.
  14. (i) 제4항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 방사성 약물의 유효량을 인간을 제외한 포유동물에게 투여하고, (ii) 이 포유동물를 방사선 영상 장치를 사용하여 스캐닝하는 것을 포함하는, 인간을 제외한 포유동물의 혈소판 침착 부위의 방사선 영상화에 의한 가시화 방법.
  15. 제4항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 방사성 약물의 조성물을 인간을 제외한 포유동물에게 투여하고, 이 포유동물을 영상화하는 것을 포함하는, 인간을 제외한 포유동물의 혈소판 침착 측정 방법.
  16. 제4항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 방사성 약물의 조성물을 인간을 제외한 포유동물에게 투여하고, 이 포유동물를 영상화하는 것을 포함하는, 인간을 제외한 포유동물의 혈소판 침착과 관련된 장애의 진단 방법.
  17. (a) 소정량의 화학식 (Q)d'Ln-Ch의 제약학적으로 허용되는 무균 시약;
    (b) 분자산소 리간드, 관능화 아미노카르복실레이트 및 할로겐화물로부터 선택된, 소정량의 제약학적으로 허용되는 무균 제1 보조 리간드 AL1; 및
    (c) A9및 A10-W-A11로부터 선택된 소정량의 제약학적으로 허용되는 무균 제2 보조 리간드 AL2
    를 포함하고, 여기에서,
    Q는 생물학적 활성 분자이고;
    d'는 1 내지 20이고;
    Ln은 화학식
    Figure pct00065
    의 연결기이고, 여기에서,
    M1은
    Figure pct00066
    이고;
    M2는
    Figure pct00067
    이고;
    g는 독립적으로 0 내지 10이고;
    g'는 독립적으로 0 내지 1이고;
    g"는 독립적으로 0 내지 10이고;
    f는 독립적으로 0 내지 10이고;
    f'는 독립적으로 0 내지 10이고;
    f"는 독립적으로 0 내지 1이고;
    Y1및 Y2는 각각 독립적으로 결합이거나, 또는 O, NR56, C=O, C(=O)O,OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O) 및 (NH)2C=S로부터 선택되고;
    Z1은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 R57에 의해 치환된, C6-14포화 또는 부분 포화 또는 방향족 탄소환식 고리계; 및 0 내지 4개의 R57에 의해 임의 치환된 복소환식 고리계로부터 선택되고;
    R55및 R56은 각각 독립적으로 수소; 0 내지 5개의 R57에 의해 치환된 C1-10알킬; 및 아릴이 0 내지 5개의 R57에 의해 치환된 알크아릴로부터 선택되고;
    R57은 각각 독립적으로 수소, OH, NHR58, C(=O)R58, OC(=O)R58, OC(=O)OR58, C(=O)OR58, C(=O)NR58-, C≡N, SR58, SOR58, SO2R58, NHC(=O)R58 ,NHC(=O)NHR58및 NHC(=S)NHR58로부터 선택되거나; 또는 추가의 분자 Q에 부착된 경우, R57은 각각 독립적으로 O, NR58, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)N-, C=NR58, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O) 및 (NH)2C=S로부터 선택되고;
    R58은 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; 벤질 및 페닐로부터 선택되고;
    Ch는 각각 독립적으로 R40R41N-N=C(C1-3알킬)2및 R40NNH2-로부터 선택된 방사핵종 금속 킬레이터이고, 여기에서,
    R40은 각각 독립적으로 Ln과의 결합이거나, 또는 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 시클로알킬, 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 복소환, 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 헤테로시클로알킬, 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 아르알킬, 및 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 알크아릴로부터 선택되고;
    R41은 독립적으로 수소, 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 C1-10알킬, 및 0 내지 3개의 R52에 의해 치환된 복소환으로부터 선택되고;
    R52는 각각 독립적으로 Ln과의 결합이거나, 또는 =O, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R53, -C(=O)R53, -C(=O)N(R53)2, -CHO, -CH2OR53, -OC(=O)R53, -OC(=O)OR53a, -OR53, -OC(=O)N(R53)2, -NR53C(=O)R53, -NR54C(=O)OR53a, -NR53C(=O)N(R53)2, -NR54SO2N(R53)2, -NR54SO2R53a, -SO3H, -SO2R53a, -SR53, -S(=O)R53a, -SO2N(R53)2, -N(R53)2, -NHC(=NH)NHR53, -C(=NH)NHR53, =NOR53, NO2, -C(=O)NHOR53, -C(=O)NHNR53R53a, -OCH2CO2H 및 2-(1-모르폴리노)에톡시로부터 선택되고;
    R53, R53a및 R54는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 및 Ln과의 결합으로부터 선택되고;
    A9는 각각 독립적으로 PR61R62R63및 AsR61R62R63으로부터 선택되고;
    A10및 A11은 각각 독립적으로 PR61R62및 AsR61R62로부터 선택되고;
    W는 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 시클로알킬, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 복소환, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 헤테로시클로알킬, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 아르알킬, 및 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 알크아릴로부터 선택된 스페이서기이고;
    R61, R62및 R63은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 시클로알킬,0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 복소환, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 아르알킬, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 알크아릴, 및 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 아릴알크아릴로부터 선택되고;
    R70은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R71, -C(=O)R71, -C(=O)N(R71)2, -CH2OR71, -OC(=O)R71, -OC(=O)OR71a, -OR71, -OC(=O)N(R71)2, -NR71C(=O)R71, -NR71C(=O)OR71, -NR71C(=O)N(R71)2, SO3 -, -NR71SO2N(R71)2,-NR71SO2R71a ,-SO3H, -SO2R71, -S(=O)R71, -SO2N(R71)2, -N(R71)2, -N(R71)3 +, -NHC(=NH)NHR71, -C(=NH)NHR71, =NOR71, NO2, -C(=O)NHOR71, -C(=O)NHNR71R71a및 -OCH2CO2H로부터 선택되고;
    R71및 R71a는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택된 것인 방사성 약물 제조용 키트.
  18. 제17항에 있어서,
    Q가 IIb/IIIa 수용체 길항제, IIb/IIIa 수용체 리간드, 피브린 결합 펩티드, 백혈구 결합 펩티드, 화학주성 펩티드, 소마토스타틴 동족체 및 셀렉틴 결합 펩티드로부터 선택된 생물학적 활성 분자이고;
    d'는 1 내지 3이고;
    Ln은
    Figure pct00068
    이고, 여기에서,
    g"는 0 내지 5이고;
    f는 0 내지 5이고;
    f'는 1 내지 5이고;
    Y1및 Y2는 각각 독립적으로 O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O) 및 (NH)2C=S로부터 선택되고;
    R55및 R56은 각각 독립적으로 수소, C1-10알킬 및 (C1-10알킬)아릴로부터 선택되고;
    AL1은 피론, 피리디논 및 관능화 아미노카르복실레이트로부터 선택되고;
    AL2는 A9및 A10-W-A11로부터 선택되고, 여기에서,
    A9는 PR61R62R63이고;
    A10및 A11은 PR61R62이고;
    W는 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 C1-3알킬, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 아릴, 및 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 복소환으로부터 선택된 스페이서기이고;
    R61, R62및 R63은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 C1-3알킬, 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 아릴, 및 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 복소환으로부터 선택되고;
    R70은 각각 독립적으로 -CO2R71, -OR71, SO3 -및 -SO3H로부터 선택되고;
    R71은 수소인 키트.
  19. 제18항에 있어서,
    Q가 IIb/IIIa 수용체 길항제 및 화학주성 펩티드로부터 선택된 생물학적 활성 분자이고;
    d'는 1이고;
    Ln은
    Figure pct00069
    이고, 여기에서,
    g"는 0 내지 5이고;
    f는 0 내지 5이고;
    f'는 1 내지 5이고;
    Y1및 Y2는 각각 독립적으로 O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-,C=NR56, S, NHC(=O), (NH)2C(=O) 및 (NH)2C=S로부터 선택되고;
    R55및 R56은 수소이고;
    AL1은 트리신이고;
    AL2는 PR61R62R63이고; 여기에서,
    R61, R62및 R63은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 C1-3알킬, 및 0 내지 3개의 R70에 의해 치환된 아릴로부터 선택되고;
    R70은 각각 독립적으로 -CO2H, -OH, -SO3H 및 -SO3 -으로부터 선택된 것인 키트.
  20. 제19항에 있어서,
    Q가
    Figure pct00070
    이고;
    d'는 1이고;
    Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의것이고,
    AL2는 PR61R62R63이고, 여기에서,
    R61, R62및 R63은 각각 메타 위치에서 SO3H 또는 SO3 -기를 함유하는 페닐인 키트.
  21. 제19항에 있어서,
    Q가
    Figure pct00071
    이고;
    d'는 1이고;
    Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고;
    AL2는 PR61R62R63이고, 여기에서,
    R61은 페닐이고,
    R62및 R63은 각각 메타 위치에서 SO3H 또는 SO3 -기를 함유하는 페닐인 키트.
  22. 제19항에 있어서,
    Q가
    Figure pct00072
    이고;
    d'는 1이고;
    Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고;
    AL2는 PR61R62R63이고, 여기에서,
    R61및 R62는 페닐이고,
    R63은 메타 위치에서 SO3H 또는 SO3 -기를 함유하는 페닐인 키트.
  23. 제19항에 있어서,
    Q가
    Figure pct00073
    이고;
    d'는 1이고;
    Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고;
    AL2는 PR61R62R63이고, 여기에서,
    R61, R62및 R63은 각각 페닐에틸이 파라 위치에서 SO3H 또는 SO3 -기를 함유하는 p-(2-페닐에틸)페닐인 키트.
  24. 제19항에 있어서,
    Q가
    Figure pct00074
    이고;
    d'는 1이고;
    Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고;
    AL2는 PR61R62R63이고, 여기에서,
    R61, R62및 R63은 각각 페닐프로필이 파라 위치에서 SO3H 또는 SO3 -기를 함유하는 p-(2-페닐프로필)페닐인 키트.
  25. 제19항에 있어서,
    Q가
    Figure pct00075
    이고;
    d'는 1이고;
    Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고;
    AL2는 R61R62PCH2CH2PR61R62이고, 여기에서,
    R61및 R62는 각각 메타 위치에서 SO3H 또는 SO3 -기에 의해 치환된 페닐인 키트.
  26. 제19항에 있어서,
    Q가
    Figure pct00076
    이고;
    d'는 1이고;
    Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고;
    AL2는 PR61R62R63이고, 여기에서,
    R61, R62및 R63은 1개의 OH기에 의해 치환된 C3알킬인 키트.
  27. 제19항에 있어서,
    Q가
    Figure pct00077
    이고;
    d'는 1이고;
    Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고;
    AL2는 PR61R62R63이고, 여기에서,
    R61, R62및 R63은 CH2CH2COOH인 키트.
  28. 제18항에 있어서,
    Q가
    Figure pct00078
    이고;
    d'는 1이고;
    Ln은 *로 표시된 탄소원자에서 Q에 부착된 화학식 -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-의 것이고;
    AL1은 코지산이고;
    AL2는 PR61R62R63이고, 여기에서,
    R61, R62및 R63은 각각 메타 위치에서 SO3H 또는 SO3 -기를 함유하는 페닐인 키트.
  29. 제17항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 환원제가 또한 존재하는 키트.
  30. 제29항에 있어서, 상기 환원제가 염화제1주석인 키트.
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