JPH11503166A

JPH11503166A - ３元放射性医薬品複合体

Info

Publication number: JPH11503166A
Application number: JP8530453A
Authority: JP
Inventors: エドワーズ，デイビツド・スコツト; リウ，シヨワン
Original assignee: ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー
Priority date: 1995-04-03
Filing date: 1996-04-03
Publication date: 1999-03-23
Also published as: CA2216423C; ES2179196T3; IL117642A; ATE220335T1; PL322583A1; LV12039A; EP0820312A1; ZA962672B; HU225674B1; MX9707430A; PL185325B1; EA199700291A1; HUP9801949A3; CN1185116A; EE9700250A; SI9620044B; EP1195168A2; CA2216423A1; DE69622267D1; NZ333276A

Abstract

(57)【要約】本発明は心臓血管疾患、感染症および癌の診断のための像形成剤として有用な新しい放射性医薬品を提供する。放射性医薬品は、患部に選択的に局在し、これによりガンマシンチグラフィーを用いて存在箇所の像を得ることができるような、ホスフィンまたはアルシン結合テクネチウム−99m標識ヒドラジノまたはジアジノ修飾生物活性分子を含有する。本発明はまた、放射性医薬品の使用方法および放射性医薬品前駆体を含むキットも提供する。本発明の放射性医薬品は構造式〔(Q)d′L_n-C_h′)_x-M_t(A_L1)_y(A_L2)_zを有し、式中の変数は明細書中に記載するとおりである。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称３元放射性医薬品複合体関連出願本発明は同時係属中の出願USSN 08/218,861号の一部継続出願であり、これは1 993年３月30日出願のUSSN 08/040,336号の一部の継続出願であり、これらの開示内容は参考のために本明細書に組み込まれる。発明の分野本発明は心臓血管疾患、感染症および癌の診断のための像形成剤として有用な新しい放射性医薬品、およびその調製に用いるキットに関する。放射性医薬品は患部に選択的に局在し、これによりガンマシンチグラフィーを用いて存在箇所の像を得ることができるような、ホスフィンまたはアルシン結合テクネチウム−99 ｍ標識ヒドラジノまたはジアジノ修飾生物活性分子を含有する。発明の背景血栓塞栓性疾患、アテローム性動脈硬化症、感染症および癌のような種々の疾患の非侵襲性の診断のための新しい方法が現在要求されている。ガンマ線発生放射性核種標識生物活性分子を含有する放射性薬剤がこの要求を満たすことができる。生物活性分子は放射性核種を患部に局在するためガンマシンチグラフィーにより患部を可視化することができる。分子は蛋白、抗体、抗体断片、ペプチドまたはポペプチドまたはペプチド疑似物質のいずれであることもできる。分子は患部に発現した受容体または結合部位と、または、患部に蓄積した血小板および白血球のような内因性血液成分上の受容体または結合部位と相互作用を示す。この相互作用により、注射された放射性薬剤の一定割合の選択的局在化が起こる一方、残りは腎または肝胆系を介して排出される。次に局在化した放射性医薬品をガンマシンチグラフィーを用いて外部より映像化する。金属イオン封鎖、排出および放射性核種の崩壊の相対比率により、標的対バックグラウンド比として表されることの多い可視化の容易度が決まる。頻繁には生物活性分子の特定の部分のみが受容体に結合し、その部分が認識配列またはユニットと呼ばれている。放射性核種標識蛋白、抗体または抗体断片を有する多くの放射性医薬品が開発されているが、今日までFDAにより認可されたものは１種のみである。このように過去の例が少ない理由は、これらの放射性医薬品を開発することを困難にしている要因の組合せであり、例えば、製造と品質管理の問題、金属イオン封鎖とクリアランスの相対比率が旨適化できないこと、そして放射性医薬品に対する抗原応答またはアレルギー性応答が生じることが挙げられる。これらの問題は、主に蛋白、抗体および抗体断片が巨大分子であるという性質によるものである。分子量が大きいことから直接的な化学的合成は非現実的であるため、典型的な低収率の多大な単離精製操作を要する組み換えまたはクローニング方法により合成しなければならない。その分子量のために局在化速度は遅延し、腎または肝を介した能動排出機序によるクリアランスが妨害され、循環系内に長時間貯留し、これが像形成の際の高いバックグラウンド値の原因となる。また、身体の免疫系はより大きい外因性物質をより効率的に認識する傾向を有する。低分子量のペプチド、ポリペプチドまたペプチド疑似物質を生物活性分子として使用することによりこれらの問題の多くが解決される。これらの分子は伝統的な溶液化学または自動ペプチド合成装置を用いて直接合成できる。より高い収率で生成することができ、精製操作も簡素化できる。能動排出経路により循環系からより急速に消失する傾向を有するため、像形成中のバックグラウンドが低くなる。また通常は免疫原性がない。最初の放射性核種標識ポリペプチド放射性医薬品が最近FDAにより認可された。直接標識および間接標識と称される、放射性医薬品として使用するために放射性核種で生物活性分子を標識するための二通りの一般的方法がある。直接標識では生物活性分子上の原子に放射性核種を結合し、間接標識ではキレート形成剤を介して放射性核種を結合する。キレート形成剤を生物活性分子に結合した後に放射性核種と反応させるか、または、放射性核種標識キレート形成剤部分を生物活性分子に結合することができる。S．Jurisson等，Chem．Rev.，1993，93，1137 ；A，Verbruggen，Eur．J．Nuc．Med．1990，17，346；およびM．Derwanjee，Se min．Nuc．Med.，1990，20，5のような幾つかの最近の文献にこのような標識方法が記載されており、それらは参考のために本明細書に組み込まれる。放射性核種で標識するために蛋白を修飾するキレート形成剤としてヒドラジンおよびヒドラジドを使用することが最近Schwartz等の米国特許5,206,370号で開示された。テクネチウム−99mで標識するために、キレート形成性二酸素リガンドの存在下還元剤とパーテクネテートを反応させることにより形成した還元テクネチウム核種にヒドラジノ修飾蛋白を反応させている。テクネチウムは、補助二酸素リガンドにより完成する配位団を有するヒドラジドまたはジアゼニド結合と考えられているものを介して蛋白と結合することになる。補助二酸素リガンドの例としてはグルコヘプトネート、グルコネート、２−ヒドロキシイソブチレートおよびラクテートがあげられる。特定の二酸素リガンドがテクネチウム−99mでヒドラジノ修飾蛋白を標識するために特に好都合であることが最近報告された。Bridger等の欧州特許出願933021721.0号は一連の官能性アミノカルボキシレートを開示しており、その使用によりモノクローナル抗体のようなヒドラジノ修飾巨大分子の標識工程が改善されると報告それている。その改善は反応時間が短く特異的活性がより高いこととして現れる。これらの改善された二酸素リガンドの例にはトリシンのようなヒドロキシアルキル置換グリシン誘導体が包含される。 1993年３月28日出願の審査中の出願USSN 08/218,861号(WO 94/22494と同等)では、血栓塞栓性疾患のための像形成剤としての新しい放射標識血小板IIｂ／III ａ受容体拮抗剤の合成を開示している。これらの試薬は放射性核種標識キレート形成剤修飾環状化合物を含有する。環状化合物を修飾するための好ましいキレート形成剤はヒドラジノまたはジアゼニド部分である。本発明は、最小数の異性体として形成されその相対比が経時的に変化しないような新しいテクネチウム−99m標識ヒドラジノまたはジアジノ修飾生物活性分子を提供する。これらの化合物は、開発が容易であり、必要とされる製造や標識工程の管理がより簡素に行える。本発明の要旨本発明は、血栓塞栓性疾患またはアテローム性動脈硬化症のような心臓血管疾患、感染症および癌の診断のための像形成剤として有用な新しい放射性医薬品を提供する。放射性医薬品は、患部に選択的に局在化でき、これによりガンマシンチグラフィーを用いることにより存在箇所の像を得ることができるような、ホスフィンまたはアルシン結合テクネチウム−99m標識ヒドラジノまたはジアゼニド修飾生物活性分子を含有する。本発明はまた、血栓塞栓性疾患またはアテローム性動脈硬化症のような心臓血管疾患、感染症および癌の診断のための像形成剤としての上記放射性医薬品の使用方法を提供する。更に上記放射性医薬品を調製するためのキットも提供する。図面の簡単な説明図１は本発明の実施例１で得られる最終生成物の方法１および２の両方を用いた場合のHPLCクロマトグラムである。図２は本発明の実施例１および２の放射性医薬品およびTc−アルブミン（陰性対照）についてイヌ深静脈血栓モデルを用いて得たデータであり、血栓対血液および血栓対筋肉の比を示している。図３は本発明の実施例１および２の放射性医薬品およびTc−アルブミン（陰性対照）について動静脈シャントモデルを用いて得た血中クリアランス曲線である。発明の詳細な説明本発明は、血栓塞栓性疾患およびアテローム性動脈硬化症のような心臓血管疾患、感染症および癌の診断のための式に示す新しい放射性医薬品、疾患の診断における上記放射性医薬品の使用方法、および、上記放射性医薬品の調製に用いるキットに関する。〔１〕本発明の１つの実施態様は、遷移金属放射性核種、遷移金属キレート形成剤、上記キレート形成剤に結合した生物活性基、第一の補助リガンド、場合により上記キレート形成剤と上記生物活性基との間に結合基を有する、放射性医薬品を安定化させることのできる第二の補助リガンドを有する放射性医薬品である。〔２〕本発明の別の実施態様は上記キレート形成剤と上記生物活性基との間に結合基を有する実施態様〔１〕の放射性医薬品である。〔３〕本発明の別の実施態様は下記式：〔(Q)_d′L_n-C_h′〕_x-M_t(A_L1)_y(A_L2)_z (1) 〔式中：Ｑは生物活性分子であり； d′は１〜20であり； L_nは式M¹-〔Y¹(CR⁵⁵R⁵⁶)_f(Z¹)_f″Y²〕_f′-M²の結合基であり；ここで、 M¹は-〔(CH₂)_gZ¹〕_g′-(CR⁵⁵R⁵⁶)_g″-であり； M²は-(CR⁵⁵R⁵⁶)_g″-〔Z¹(CH₂)_g〕_g′-であり；ｇは独立して０〜10であり； g′は独立して０〜１であり； g″は独立して０〜10であり；ｆは独立して０〜10であり； f′は独立して０〜10であり； f″は独立して０〜１であり； Y¹およびY²は各々独立して、結合、Ｏ、NR⁵⁶、C=O、C(=O)O、OC(=O)O、C(=O)N H-、C=NR⁵⁶、Ｓ、SO、SO₂、SO₃、NHC(=O)、(NH)₂C(=O)、(NH)₂C=Sから選択され； Z¹は独立して各々、R⁵⁷０〜４個で置換されたC₆-C₁₄飽和、部分飽和または芳香族の炭素環系；および場合によりR⁵⁷０〜４個で置換されたヘテロ環系から選択され； R⁵⁵およびR⁵⁶は独立して各々、水素；R⁵⁷０〜５個で置換されたC₁-C₁₀アルキル；アリールがR⁵⁷０〜５個で置換されたアルカリール；から選択され； R⁵⁷は独立して各々、水素、OH、NHR⁵⁸、C(=O)R⁵⁸、OC(=O)R⁵⁸、OC(=O)OR⁵⁸、C (=O)OR⁵⁸、C(=O)NR⁵⁸-、C≡N、SR⁵⁸、SOR⁵⁸、SO₂R⁵⁸、 NHC(=O)R⁵⁸、NHC(=O)NHR⁵⁸、NHR(=S)NHR⁵⁸よりなる群から選択されるか；または、別の分子Ｑに結合して、R⁵⁷は独立して各々、Ｏ、NR⁵⁸、C=O、C(=O)O、OC(=O) O、C(=O)N-、C=NR⁵⁸、Ｓ、SO、SO₂、SO₃、NHC(=O)、(NH)₂C(=O)、(NH)₂C=Sよりなる群から選択され；そして R⁵⁸は独立して各々；C₁-C₆アルキル；ベンジルおよびフェニルよりなる群から選択され；ｘおよびｙは独立して１または２であり；ｚは独立して１〜４であり； M_tは^99mTc、¹⁸⁶Reおよび¹⁸⁸Reよりなる群から選択される遷移金属放射性核種であり； C_h′は遷移金属放射性核種M_tに配位結合した放射性核種金属キレート形成剤であり、そして独立して各々、R⁴⁰N=N⁺=、R⁴⁰R⁴¹N-N=、R⁴⁰N=およびR⁴⁰N=N(H)-よりなる群から選択され、ここで、 R⁴⁰は独立して各々、L_nへの結合、R⁵²０〜３個で置換されたC₁-C₁₀アルキル、 R⁵²０〜３個で置換されたアリール、R⁵²０〜３個で置換されたシクロアルキル、 R⁵²０〜３個で置換されたヘテロ環、R⁵²０〜３個で置換されたヘテロシクロアルキル、R⁵²０〜３個で置換されたアラルキルおよびR⁵²０〜３個で置換されたアルカリールよりなる群から選択され； R⁴¹は独立して、水素、R⁵²０〜３個で置換されたアリール、R⁵²０〜３個で置換されたC₁-C₁₀アルキル、R⁵²０〜３個で置換されたヘテロ環よりなる群から選択され； R⁵²は独立して各々、L_nへの結合、=O、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、-CF₃、-CN、-CO₂R⁵³ 、-C(=O)R⁵³、-C(=O)N(R⁵³)₂、-CHO、-CH₂OR⁵³、-OC(=O)R⁵³、-OC(=O)OR^53a、-O R⁵³、-OC(=O)N(R⁵³)₂、-NR⁵³C(=O)R⁵³、 -NR⁵⁴C(=O)OR^53a、-NR⁵³C(=O)N(R⁵³)₂、-NR⁵⁴SO₂N(R⁵³)₂、-NR⁵⁴SO₂R^53a、-SO₃H 、-SO₂R^53a、-SR⁵³、-S(=O)R^53a、-SO₂N(R⁵³)₂、-N(R⁵³)₂、-NHC(=NH)NHR⁵³、-C (=NH)NHR⁵³、=NOR⁵³、NO₂、-C(=O)NHOR⁵³、-C(=O)NHNR⁵³R^53a、-OCH₂CO₂H、２− （１−モルホリノ）エトキシよりなる群から選択され； R⁵³、R^53aおよびR⁵⁴はそれぞれ独立して各々、水素、C₁-C₆アルキル、およびL_n への結合よりなる群から選択され； A_L1は、二酸素リガンド官能性アミノカルボキシレートおよびハライトよりなる群から選択される第一の補助リガンドであり； A_L2は、A⁹およびA¹⁰-W-A¹¹よりなる群から選択される放射性医薬品を安定化することのできる補助リガンドであり；ここで、 A⁹は独立して各々、PR⁶¹R⁶²R⁶³およびAsR⁶¹R⁶²R⁶³よりなる群から選択され； A¹⁰およびA¹¹は独立して各々、PR⁶¹R⁶²およびAsR⁶¹R⁶²よりなる群から選択され；ＷはR⁷⁰０〜３個で置換されたC₁-C₁₀アルキル、R⁷⁰０〜３個で置換されたアリール、R⁷⁰０〜３個で置換されたシクロアルキル、R⁷⁰０〜３個で置換されたヘテロ環、R⁷⁰０〜３個で置換されたヘテロシクロアルキル、R⁷⁰０〜３個で置換されたアラルキルおよびR⁷⁰０〜３個で置換されたアルカリールよりなる群から選択されるスペーサー基であり； R⁶¹、R⁶²およびR⁶³は独立して各々、R⁷⁰０〜３個で置換されたC₁-C₁₀アルキル、R⁷⁰０〜３個で置換されたアリール、R⁷⁰０〜３個で置換されたシクロアルキル、R⁷⁰０〜３個で置換されたヘテロ環、R⁷⁰０〜３個で置換されたアラルキル、R⁷ ⁰ ０〜３個で置換されたアルカリールおよび R⁷⁰０〜３個で置換されたアリールアルカリールよりなる群から選択され； R⁷⁰は独立して各々、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、-CF₃、-CN、-CO₂R⁷¹、-C(=O)R⁷¹、-C(= O)N(R⁷¹)₂、-CH₂OR⁷¹、-OC(=O)R⁷¹、-OC(=O)OR^71a、-OR⁷¹、-OC(=O)N(R⁷¹)₂、-N R⁷¹C(O)R⁷¹、-NR⁷¹C(=O)OR⁷¹、-NR⁷¹C(=O)N(R⁷¹)₂、-SO₃-、-NR⁷¹SO₂N(R⁷¹)₂、- NR⁷¹SO₂R^71a、-SO₃H、-SO₂R⁷¹、-S(=O)R⁷¹、-SO₂N(R⁷¹)₂、-N(R⁷¹)₂、-N(R⁷¹)₃ ⁺ 、-NHC(=NH)NHR⁷¹、-C(=NH)NHR⁷¹、=NOR⁷¹、NO₂、-C(=O)NHOR⁷¹、-C(=O)NHNR⁷¹R^71a 、-OCH₂CO₂Hよりなる群から選択され；そして、 R⁷¹およびR^71aは独立して各々、水素およびC₁-C₆アルキルよりなる群から選択される〕の実施態様〔２〕の放射性医薬品および製薬上許容されるその塩である。〔４〕本発明の別の実施態様はＱがIIｂ／IIIａ受容体拮抗剤、IIｂ／IIIａ受容体リガンド、フィブリン結合ペプチド、白血球結合ペプチド、走化性ペプチド、ソマトスタンチン類縁体、およびセレクチン結合ペプチドよりなる群から選択される生物活性分子であり； d′は１〜３であり； L_nは-(CR⁵⁵R⁵⁶)_g″-〔Y¹(CR⁵⁵R⁵⁶)_fY²〕_f′-(CR⁵⁵R⁵⁶)_g″-であり；ここで、 g″は０〜５であり；ｆは０〜５であり； f′は１〜５であり； Y¹およびY²は各々独立して、Ｏ、NR⁵⁶、C=O、C(=O)O、OC(=O)O、C(=O)NH-、C= NR⁵⁶、Ｓ、SO、SO₂、SO₃、NHC(=O)、(NH)₂C(=O)、(NH)₂C=Sから選択され； R⁵⁵およびR⁵⁶は独立して各々、水素、C₁-C₁₀アルキルおよびアルカリールから選択され；ｘおよびｙは独立して１または２であり；ｚは独立して１〜２であり； M_tは^99mTcであり； C_h′は遷移金属放射性核種M_tに配位結合した放射性核種金属キレート形成剤であり、そして独立して各々、R⁴⁰N=N⁺=、R⁴⁰R⁴¹N-N=、R⁴⁰N=およびR⁴⁰N=N(H)-よりなる群から選択され、ここで、 R⁴⁰は独立して各々、R⁵²０〜３個で置換されたアリールおよびR⁵²０〜３個で置換されたヘテロ環よりなる群から選択され； R⁴¹は独立して、水素、R⁵²０〜１個で置換されたアリール、R⁵²０〜１個で置換されたC₁-C₃アルキルおよびR⁵²０〜１個で置換されたヘテロ環よりなる群から選択され； R⁵²は独立して各々、L_nへの結合、-CO₂R⁵³、CH₂OR⁵³、-SO₃H、-SO₂R^53a、-N(R⁵³ )₂、N(R⁵³)₃₊、-NHC(=NH)NHR⁵³および-OCH₂CO₂Hよりなる群から選択され； R⁵³、R^53aはそれぞれ独立して各々、水素およびC₁-C₃アルキルよりなる群から選択され； A_L1は、ピロン、ピリジノンおよび官能性アミノカルボキシレートよりなる群から選択され； A_L2は、A⁹およびA¹⁰-W-A¹¹よりなる群から選択され；ここで、 A⁹はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり； A¹⁰およびA¹¹はPR⁶¹R⁶²であり；ＷはR⁷⁰０〜３個で置換されたC₁-C₃アルキル、R⁷⁰０〜３個で置換されたアリールおよびR⁷⁰０〜３個で置換されたヘテロ環よりなる群から選択されるスペーサー基であり； R⁶¹、R⁶²およびR⁶³は独立して各々、R⁷⁰０〜３個で置換されたC₁-C₃アルキル、R⁷⁰０〜３個で置換されたアリールおよびR⁷⁰０〜３個で置換されたヘテロ環よりなる群から選択され； R⁷⁰は独立して各々、-CO₂R⁷¹、-OR⁷¹、-SO₃ ^-および-SO₃Hよりなる群から選択され；そして、 R⁷¹は水素であるような実施態様〔３〕の放射性医薬品である。〔５〕本発明の別の実施態様はＱがIIｂ／IIIａ受容体拮抗剤および走化性ペプチドよりなる群から選択される生物活性分子であり； d′は１であり； L_nは-(CR⁵⁵R⁵⁶)_g″-〔Y₁(CR⁵⁵R⁵⁶)_fY²〕_f′-(CR⁵⁵R⁵⁶)_g″-であり；ここで、 g″は０〜５であり；ｆは０〜５であり； f′は０〜５であり； Y¹およびY²は各々独立して、Ｏ、NR⁵⁶、C=O、C(=O)O、OC(=O)O、C(=O)NH-、C= NR⁵⁶、Ｓ、NHC(=O)、(NH)₂C(=O)、(NH)₂C=Sから選択され； R⁵⁵およびR⁵⁶は水素であり；ｘおよびｙは独立して１であり；ｚは１であり； C_h′は遷移金属放射性核種M_tに配位結合した放射性核種金属キレート形成剤であり、そして独立して各々、R⁴⁰N=N⁺=およびR⁴⁰R⁴¹N-N=よりなる群から選択され； R⁴⁰は独立して各々、R⁵²で置換されたヘテロ環よりなる群から選択され； R⁴¹は水素であり； R⁵²はL_nへの結合であり； A_L1は、トリシンであり； A_L2はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり、ここで、 R⁶¹、R⁶²およびR⁶³は独立して各々、R⁷⁰０〜３個で置換されたC₁-C₃アルキル、R⁷⁰０〜３個で置換されたアリールよりなる群から選択され； R⁷⁰は独立して各々、-CO₂H、-OH、-SO₃H、-SO₃ ^-よりなる群から選択されるような実施態様〔４〕の放射性医薬品である。〔６〕本発明の実施態様は、Ｑがであり； d′は１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C(= O)NH-を有しており； C_h′はであり、そして^*で示した炭素原子でL_nに結合しており； M_tは^99mTcであり； A_L1はトリシンであり； A_L2はPR⁶¹R⁶²R⁶³てせあり、ここでR⁶¹、R⁶²およびR⁶³は各々メタ位にSO₃HまたはSO₃ ^-基を有するフェニルであり；そして、ｘ、ｙおよびｚは１であるような実施態様〔３〕の放射性医薬品である。〔７〕本発明の別の実施態様は、Ｑがであり； d′は１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C(= O)NH-を有しており； C_h′はであり、そして^*で示した炭素原子でL_nに結合しており； M_tは^99mTcであり； A_L1はトリシンであり； A_L2はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり、ここで、R⁶¹はフェニルであり、R⁶²およびR⁶³は各々メタ位にSO₃HまたはSO₃ ^-基を有するフェニルであり；そして、ｘ、ｙおよびｚは１であるような実施態様〔３〕の放射性医薬品である。〔８〕本発明の別の実施態様は、Ｑがであり； d′が１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C(= O)NH-を有しており； C_h′はであり、そして^*で示した炭素原子でL_nに結合しており； M_tは^99mTcであり； A_L1はトリシンであり； A_L2はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり、ここで、R⁶¹およびR⁶²はフェニルであり、そしてR⁶³ は各々メタ位にSO₃HまたはSO₃ ^-基を有するフェニルであり；そして、ｘ、ｙおよびｚは１であるような実施態様〔３〕の放射性医薬品である。〔９〕本発明の別の実施態様は、Ｑがであり； d′が１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C(= O)NH-を有しており； C_h′はであり、そして^*で示した炭素原子でL_nに結合しており； M_tは^99mTcであり； A_L1はトリシンであり； A_L2はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり、ここで、R⁶¹、R⁶²およびR⁶³は各々ｐ−（２−フェニルエチル）フェニルであり、ここでフェニルエチルはパラ位にSO₃HまたはSO₃ ^-基を有しており；そして、ｘ、ｙおよびｚは１であるような実施態様〔３〕の放射性医薬品である。〔10〕本発明の別の実施態様は、Ｑがであり； d′が１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C(= O)NH-を有しており； C_h′はであり、そして^*で示した炭素原子でL_nに結合しており； M_tは^99mTcであり； A_L1はトリシンであり； A_L2はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり、ここで、R⁶¹、R⁶²およびR⁶³は各々ｐ−（２−フェニルプロピル）フェニルであり、ここでフェニルプロピルはパラ位にSO₃HまたはSO₃ ^- 基を有しており；そして、ｘ、ｙおよびｚは１であるような実施態様〔３〕の放射性医薬品である。〔11〕本発明の別の実施態様は、Ｑがであり； d′が１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C(= O)NH-を有しており； C_h′はであり、そして^*で示した炭素原子でL_nに結合しており； M_tは^99mTcであり； A_L1はトリシンであり； A_L2はR⁶¹R⁶²PCH₂CH₂PR⁶¹R⁶²であり、ここで、R⁶¹、R⁶²は各々メタ位においてS O₃HまたはSO₃ ^-基で置換されているフェニルであり；そして、ｘ、ｙおよびｚは１であるような実施態様〔３〕の放射性医薬品である。〔12〕本発明の別の実施態様は、Ｑがであり； d′が１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C(= O)NH-を有しており； C_h′はであり、そして^*で示した炭素原子でL_nに結合しており； M_tは^99mTcであり； A_L1はトリシンであり； A_L2はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり、ここで、R⁶¹、R⁶²およびR⁶³はOH基１個で置換された C₃−アルキルであり；そして、ｘ、ｙおよびｚは１であるような実施態様〔３〕の放射性医薬品である。〔13〕本発明の別の実施態様は、Ｑがであり； d′が１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C(= O)NH-を有しており； C_h′はであり、そして^*で示した炭素原子でL_nに結合しており； M_tは^99mTcであり； A_L1はトリシンであり； A_L2はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり、ここで、R⁶¹、R⁶²およびR⁶³はCH₂CH₂COOHであり；そして、ｘ、ｙおよびｚは１であるような実施態様〔３〕の放射性医薬品である。〔14〕本発明の別の実施態様は、Ｑがであり； d′が１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C(= O)NH-を有しており； C_h′はであり、そして^*で示した炭素原子でL_nに結合しており； M_tは^99mTcであり； A_L1はコウジ酸であり； A_L2はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり、ここで、R⁶¹、R⁶²およびR⁶³は各々メタ位にSO₃HまたはSO₃ ^-基を有するフェニルであり、ｘおよびｚは１であり；そして、ｙが２であるような実施態様〔３〕の放射性医薬品である。〔15〕本発明の別の実施態様は、(ｉ)実施態様〔１〕〜〔14〕の何れかの放射性医薬品有効量を哺乳類に投与し、そして(ii)放射線像形成装置を用いて哺乳類を走査することからなる哺乳類の放射線像形成方法である。〔16〕本発明の別の実施態様は、(ｉ)実施態様〔６〕〜〔14〕の何れかの放射性医薬品有効量を哺乳類に投与し、そして(ii)放射線像形成装置を用いて哺乳類を走査することからなる、放射線像形成により哺乳類における血小板付着部位を可視化するための方法である。〔17〕本発明の別の実施態様は、実施態様〔６〕〜〔14〕の何れかの放射性医薬品組成物を哺乳類に投与し、そして哺乳類を像形成することからなる哺乳類の血小板付着測定方法である。〔18〕本発明の別の実施態様は、実施態様〔６〕〜〔14〕の何れかの放射性医薬品組成物を哺乳類に投与し、そして哺乳類を像形成することからなる、哺乳類の血小板付着に関る疾患を診断するための方法。〔19〕本発明の別の実施態様は、 (a) 式 (Q)_d′L_n-C_h の滅菌された製薬上許容される試薬の所定量； (b) 二酸素リガンド、官能性アミノカルボキシレートおよびハライドよりなる群から選択される、滅菌された製薬上許容される第１の補助リガンドA_L1の所定量；および、 (c) A⁹およびA¹⁰-W-A¹¹よりなる群から選択される滅菌された製薬上許容される第２の補助リガンドA_L2の所定量；を包含し、式中、Ｑは生物活性分子であり； d′は１〜20であり； L_nは式M¹-〔Y¹(CR⁵⁵R⁵⁶)_f(Z¹)_f″Y²〕_f′-M²の結合基であり；ここで、 M¹は-〔(CH₂)_gZ¹〕_g′-(CR⁵⁵R⁵⁶)_g″-であり； M²は-(CR⁵⁵R⁵⁶)g″-〔Z¹(CH₂)_g〕_g′-であり；ｇは独立して０〜10であり； g′は独立して０〜１であり； g″は独立して０〜10であり；ｆは独立して０〜10であり； f′は独立して０〜10であり； f″は独立して０〜１であり； Y¹およびY²は各々独立して、結合、Ｏ、NR⁵⁶、C=O、C(=O)O、OC(=O)O、C(=O)N H-、C=NR⁵⁶、Ｓ、SO、SO₂、SO₃、NHC(=O)、(NH)₂C(=O)、(NH)₂C=Sから選択され； Z¹は独立して各々、R⁵⁷０〜４個で置換されたC₆-C₁₄飽和、部分飽和、または芳香族の炭素環系；および場合によりR⁵⁷０〜４個で置換されたヘテロ環系から選択され； R⁵⁵およびR⁵⁶は独立して各々、水素；R⁵⁷０〜５個で置換されたC₁-C₁₀アルキル；アリールがR⁵⁷０〜５個で置換されたアルカリール；から選択され； R⁵⁷は独立して各々、水素、OH、NHR⁵⁸、C(=O)R⁵⁸、OC(=O)R⁵⁸、OC(=O)OR⁵⁸、C (=O)OR⁵⁸、C(=O)OR⁵⁸-、C≡N、SR⁵⁸、SOR⁵⁸、SO₂R⁵⁸、NHC(=0)R⁵⁸、NHC(=O)NHR⁵ ⁸ 、NHC(=S)NHR⁵⁸よりなる群から選択されるか；または、別の分子Ｑに結合して、R⁵⁷は独立して各々、Ｏ、NR⁵⁸、C=O、C(=O)O、OC(=O)O、C(=O)N-、C=NR⁵⁸、Ｓ、SO、SO₂、SO₃、NHC(=O)、(NH)₂C(=O)、(NH)₂C=Sよりなる群から選択され；そして R⁵⁸は独立して各々、水素；C₁-C₆アルキル；ベンジルおよびフェニルよりなる群から選択され； C_hはR⁴⁰R⁴¹N-N=C(C₁-C₃アルキル)₂およびR⁴⁰NNH₂-よりなる群から各々独立して選択される放射性核種金属キレート形成剤であり、ここで、 R⁴⁰は独立して各々、L_nへの結合、R⁵²０〜３個で置換されたC₁-C₁₀アルキル、 R⁵²０〜３個で置換されたアリール、R⁵²０〜３個で置換されたシクロアルキル、 R⁵²０〜３個で置換されたヘテロ環、R⁵²０〜３個で置換されたヘテロシクロアルキル、R⁵²０〜３個で置換されたアラルキルおよびR⁵²０〜３個で置換されたアルカリールよりなる群から選択され； R⁴¹独立して、水素、R⁵²０〜３個で置換されたアリール、R⁵²０〜３個で置換されたC₁-C₁₀アルキル、R⁵²０〜３個で置換されたヘテロ環よりなる群から選択され； R⁵²は独立して各々、L_nへの結合、=O、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、-CF₃、-CN、-CO₂R⁵³ 、-C(=O)R⁵³、-C(=O)N(R⁵³)₂、-CHO、-CH₂OR⁵³、-OC(=O)R⁵³、-OC(=O)OR^53a、-O R⁵³、-OC(=O)N(R⁵³)₂、-NR⁵³C(=O)R⁵³、-NR⁵⁴C(=O)OR^53a、-NR⁵³C(=O)N(R⁵³)₂、 -NR⁵⁴SO₂N(R⁵³)₂、-NR⁵⁴SO₂R^53a、-SO₃H、-SO₂R^53a、-SR⁵³、-S(=O)R^53a、-SO₂N (R⁵³)₂、-N(R⁵³)₂、-NHC(=NH)NHR⁵³、-C(=NH)NHR⁵³、=NOR⁵³、NO₂、-C(=O)NHOR⁵ ³ 、-C(=O)NHNR⁵³R^53a、-OCH₂CO₂H、２−（１−モルホリノ）エトキシよりなる群から選択され； R⁵³、R^53aおよびR⁵⁴はそれぞれ独立して各々、水素、C₁-C₆アルキル、およびL_n への結合よりなる群から選択され； A⁹は独立して各々、PR⁶¹R⁶²R⁶³およびAsR⁶¹R⁶²R⁶³よりなる群から選択され； A¹⁰およびA¹¹は独立して各々、PR⁶¹R⁶²およびAsR⁶¹R⁶²よりなる群から選択され；ＷはR⁷⁰０〜３個で置換されたC₁-C₁₀アルキル、R⁷⁰０〜３個で置換されたアリール、R⁷⁰０〜３個で置換されたシクロアルキル、R⁷⁰０〜３個で置換されたヘテロ環、R⁷⁰０〜３個で置換されたヘテロシクロアルキル、R⁷⁰０〜３個で置換されたアラルキルおよびR⁷⁰０〜３個で置換されたアルカリールよりなる群から選択されるスペーサー基であり； R⁶¹、R⁶²およびR⁶³は独立して各々、R⁷⁰０〜３個で置換されたC₁-C₁₀アルキル、R⁷⁰０〜３個で置換されたアリール、R⁷⁰０〜３個で置換されたシクロアルキル、R⁷⁰０〜３個で置換されたヘテロ環、R⁷⁰０〜３個で置換されたアラルキル、R⁷ ⁰ ０〜３個で置換されたアルカリールおよびR⁷⁰０〜３個で置換されたアリールアルカリールよりなる群から選択され； R⁷⁰は独立して各々、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、-CF₃、-CN、-CO₂R⁷¹、-C(=O)R⁷¹、-C(= O)N(R⁷¹)₂、-CH₂OR⁷¹、-OC(=O)R⁷¹、-OC(=O)OR^71a、-OR⁷¹、-OC(=O)N(R⁷¹)₂、-N R⁷¹C(=O)OR⁷¹、-NR⁷¹C(=O)OR⁷¹、-NR⁷¹C(=O)N(R⁷¹)²、SO₃-、-NR⁷¹SO₂N(R⁷¹)₂、 -NR⁷¹SO₂R^71a、-SO₃H、-SO₂R⁷¹、-S(=O)R⁷¹、-SO₂N(R⁷¹)₂、-N(R⁷¹)₂、-N(R⁷¹)₃ ⁺ 、-NHC(=NH)NHR⁷¹、-C(=NH)NHR⁷¹、=NOR⁷¹、NO₂、-C(=O)NHOR⁷¹、-C(=O)NHNR⁷¹ R^71a、-OCH₂CO₂Hよりなる群から選択され；そして、 R⁷¹およびR^71aは独立して各々、水素およびC₁-C₆アルキルよりなる群から選択されるものであるような、放射性医薬品を調製するためのキットである。〔20〕本発明の別の実施態様はＱがIIｂ／IIIａ受容体拮抗剤、IIｂ／IIIａ受容体リガンド、フィブリン結合ペプチド、白血球結合ペプチド、走化性ペプチド、ソマトスタチン類縁体、およびセレクチン結合ペプチドよりなる群から選択される生物活性分子であり； d′は１〜３であり； L_nは-(CR⁵⁵R⁵⁶)g″-〔Y¹(CR⁵⁵R⁵⁶)_fY²〕_f′-(CR⁵⁵R⁵⁶)_g″-であり；ここで、 g″は０〜５であり；ｆは０〜５であり； f′は１〜５であり； Y¹およびY²は各々独立して、Ｏ、NR⁵⁶、C=O、C(=O)O、OC(=O)O、C(=O)NH-、C= NR⁵⁶、Ｓ、SO、SO₂、SO₃、NHC(=O)、(NH)₂C(=O)、(NH)₂C=Sから選択され； R⁵⁵およびR⁵⁶は独立して各々、水素、C₁-C₁₀アルキルおよび（C₁-C₁₀アルキル）アリールから選択され； A_L1は、ピロン、ピリジノンおよび官能性アミノカルボキシレートよりなる群から選択され； A_L2は、A⁹およびA¹⁰-W-A¹¹よりなる群から選択され；ここで、 A⁹はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり； A¹⁰およびA¹¹はPR⁶¹R⁶²であり；ＷはR⁷⁰０〜３個で置換されたC₁-C₃アルキル、R⁷⁰０〜３個で置換されたアリールおよびR⁷⁰０〜３個で置換されたヘテロ環よりなる群から選択されるスペーサー基であり； R⁶¹、R⁶²およびR⁶³は独立して各々、R⁷⁰０〜３個で置換されたC₁-C₃アルキル、R⁷⁰０〜３個で置換されたアリールおよびR⁷⁰０〜３個で置換されたヘテロ環よりなる群から選択され； R⁷⁰は独立して各々、-CO₂R⁷¹、-OR⁷¹、-SO₃ ^-および-SO₃Hよりなる群から選択され；そして、 R⁷¹は水素であるような実施態様〔19〕のキットである。〔21〕本発明の別の実施態様は、ＱがIIｂ／IIIａ受容体拮抗剤および走化性ペプチドよりなる群から選択される生物活性分子であり； d′は１であり； L_nは-(CR⁵⁵R⁵⁶)_g″-〔Y¹(CR⁵⁵R⁵⁶)_fY²〕_f′-(CR⁵⁵R⁵⁶)_g″-であり；ここで、 g″は０〜５であり；ｆは０〜５であり； f′は１〜５であり； Y¹およびY²は各々独立して、Ｏ、NR⁵⁶、C=O、C(=O)O、OC(=O)O、C(=O)NH-、C= NR⁵⁶、Ｓ、NHC(=O)、(NH)₂C(=O)、(NH)₂C=Sから選択され； R⁵⁵およびR⁵⁶は水素であり； A_L1は、トリシンであり； A_L2はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり、ここで、 R⁶¹、R⁶²およびR⁶³は独立して各々、R⁷⁰０〜３個で置換されたC₁-C₃アルキル、R⁷⁰０〜３個で置換されたアリールよりなる群から選択され；そして、 R⁷⁰は独立して各々、-CO₂H、-OH、-SO₃H、-SO₃ ^-よりなる群から選択されるような実施態様〔20〕のキットである。〔22〕本発明の別の実施態様は、Ｑがであり； d′は１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C(= O)NH-を有しており； A_L2はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり、ここで、R⁶¹、R⁶²およびR⁶³は各々メタ位にSO₃HまたはSO₃ ^-基を有するフェニルであるような実施態様〔21〕のキットである。〔23〕本発明の別の実施態様は、Ｑがであり； d′が１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NHCH₂)₅C(=O )NH-を有しており； A_L2はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり、ここで、R⁶¹はフェニルであり、R⁶²および R⁶³は各々メタ位にSO₃HまたはSO₃ ^-基を有するフェニルであるような実施態様〔2 1〕のキットである。〔24〕本発明の別の実施態様は、Ｑがであり； d′が１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C(= O)NH-を有しており； A_L2はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり、ここで、R⁶¹およびR⁶²はフェニルであり、そしてR⁶³ はメタ位にSO₃HまたはSO₃ ^-基を有するフェニルであるような実施態様〔21〕のキットである。〔25〕本発明の別の実施態様は、Ｑがであり； d′が１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C(= O)NH-を有しており； A_L2はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり、ここで、R⁶¹、R⁶²およびR⁶³は各々ｐ−（２−フェニルエチル）フェニルであり、ここでフェニルエチルはパラ位にSO₃HまたはSO₃ ^-基を有しているような実施態様〔21〕のキットである。〔26〕本発明の別の実施態様は、Ｑがであり； d′が１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C(= O)NH-を有しており； A_L2はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり、ここで、R⁶¹、R⁶²およびR⁶³は各々ｐ−（２−フェニルプロピル）フェニルであり、ここでフェニルプロピルはパラ位にSO₃HまたはSO₃ ^- 基を有しているような実施態様〔21〕のキットである。〔27〕本発明の別の実施態様は、Ｑがであり； d′が１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C(= O)NH-を有しており； A_L2はR⁶¹R⁶²PCH₂CH₂PR⁶¹R⁶²であり、ここで、R⁶¹、R⁶²は各々メタ位にSO₃HまたはSO₃ ^-基で置換されているフェニルであるような実施態様〔21〕のキットである。〔28〕本発明の別の実施態様は、Ｑがであり； d′が１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C(= O)NH-を有しており； A_L2はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり、ここで、R⁶¹、R⁶²およびR⁶³はOH基1個で置換されたC₃−アルキルであるような実施態様〔21〕のキットである。〔29〕本発明の別の実施態様は、Ｑがであり； d′が１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C(= O)NH-を有しており； A_L2はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり、ここで、R⁶¹、R⁶²およびR⁶³はCH₂CH₂COOHであるような実施態様〔21〕のキットである。〔30〕本発明の別の実施態様は、Ｑがであり； d′が１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C(= O)NH-を有しており； A_L2はコウジ酸であり； A_L12はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり、ここで、R⁶¹、R⁶²およびR⁶³は各々メタ位にSO₃HまたはSO₃ ^-基を有するフェニルであるような実施態様〔20〕のキットである。〔31〕本発明の別の実施態様は還元剤も更に存在する実施態様〔19〕〜〔30〕の何れかのキットである。〔32〕本発明の好ましい実施態様は還元剤が塩化第一スズであるような実施態様〔31〕のキットである。何れかの変数が何れかの成分または式において１個より多く存在する場合は、その各々の意味は別の存在各々の意味からは独立したものである。即ち、ある基がR⁵²０〜２個で置換されていると記載されている場合、その基は場合により２個までのR⁵²で置換されていてよく、そしてR⁵²の各々は考えられるR⁵²の定義群から独立して選択される。また、例えば、基-N(R⁵³)₂の場合、Ｎ上の２個のR⁵³ 置換基の各々は独立して考えられるR⁵³の定義群から選択される。置換基および／または変数の組合わせはそのような組合わせが安定な化合物を形成する場合にのみ許されるものとする。「安定な化合物」または「安定な構造」とは本明細書においては反応混合物から使用可能な程度の純度にまで単離する操作、そして、有効な診断薬にまで製剤する操作に耐えうる十分な安定性を有するような化合物を意味する。第２の補助リガンドA_L2を記述するために本明細書において使用する「安定化可能」という用語は、リガンドが、明細書中に特定する条件下、第１の補助リガンドと遷移金属キレート形成剤の存在下で遷移金属放射性核種に配位結合することができ、これにより、異性体の数が最少でその相対比が経時的に変化せず、そして希釈により実質的に損傷を受けないような式１の放射性医薬品が得られることを意味する。「置換された」という用語は本明細書では、指定された原子または基の上の１つ以上の水素が、指定された群から選択されたもので置き換えられることを示すが、ただし指定された原子または基の通常の原子価を超えないものとし、そして置換により安定な化合物が形成されるものとする。置換基がケト（即ち=0）である場合は、原子上の水素２個が置き換えられる。「結合」という用語は本明細書では、一重結合または二重結合を示す。「塩」という用語は本明細書では、水素またはヒドロキシルのイオン以外のイオンを形成する何れかの物質としてCRC Handbook of Chemistry and Physics，65t h Edition，CRC Press，Boca Raton，Fla，1984に定義されるとおり用いられる。本明細書では「アルキル」とは、炭素原子特定数を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むものとし、「シクロアルキル」とは飽和環基を含むものとし、単環、二環または多環の系を含むものとし、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびアダマンチルが包含され、そして、「ビシクロアルキル」とは飽和二環基、例えば、〔3.3.0〕ビシクロオクタン、〔4.3.0〕ビシクロノナン、〔4.4.0〕ビシクロデカン(デカリン)、〔2.2.2〕ビシクロオクタン等を包含するものとする。本明細書では「アリール」または「芳香族残基」とはフェニルまたはナフチルを意味するものとし、これらは置換されている場合は置換はどの位置で起こることもできる。本明細書では「ヘテロ環」または「ヘテロ環系」という用語は、安定な５〜７員の単環または二環、または７〜10員の二環式ヘテロ環を意味するものとし、これらは飽和、部分不飽和または芳香族であってよく、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳよりなる群から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個よりなるものであり、そして窒素およびイオウのヘテロ原子は場合により酸化されていてよく、窒素原子は場合により四級化されていてもよく、そして、上記したヘテロ環の何れかがベンゼン環に縮合しているような二環の基も含むものとする。ヘテロ環は安定な構造を与えるような何れかのヘテロ原子または炭素原子においてその懸垂基に結合していてもよい。本明細書中で記載するヘテロ環は形成される化合物が安定であれば炭素原子または窒素原子上で置換されていてよい。このようなヘテロ環の例は、ベンゾピラニル、チアジアジン、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドレン、キノリン、イソキノリニルまたはベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドン、２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、デカヒドロキノリン、オクタヒドロイソキノリン、アゾシン、トリアジン(1,2,3−、1,2,4−および1,3,5−トリアジンを含む)、６Ｈ−1,2,5−チアジアジン、２Ｈ、６Ｈ−1,5,2 −ジチアジン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、チアンスレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチン、２Ｈ−ピロール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、(1,2,4−および1,3,4−オキサゾールを含む)、イソキサゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、３Ｈ−インドール、インドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、4aH−カルバゾール、カルバゾール、β− カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、イソクロマン、クロマン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペラジン、インドリン、イソインドリン、キヌクリジンまたはモルホリンを包含するが、これらに限定されない。更に、例えば上記ヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物も包含される。本明細書中では「アルカリール」という用語は炭素原子１〜10個のアルキル基を有するアリール基を示し、「アラルキル」という用語はアリール基を有する炭素原子１〜10個のアルキル基を示し、「アリールアルカリール」という用語はアリール基を有する炭素原子１〜10個のアルキル基を有するアリール基を示し、そして「ヘテロシクロアルキル」という用語はヘテロ環を有する炭素原子１〜10個のアルキル基を示す。生物活性分子Ｑは患部で発現された受容体または結合部位に対する、または血小板または白血球上に発現された受容体または結合部位に対する認識配列またはユニットを有するような蛋白質、抗体、抗体断片、ペプチドまたはポリペプチド、またはペプチド類似物質であることができる。Ｑの厳密な化学組成は診断すべき疾患の状態、使用する局在化機序に基づいて、そして、局在化、クリアランスおよび放射性核種崩壊の速度の最適な組合わせが得られるように選択する。本発明の目的のためには、血液凝固塊の形成により生じる血栓塞栓性疾患は静脈および動脈の疾患および肺塞栓症を含むものとする。血栓塞栓性疾患またはアテローム性動脈硬化症の診断のためには、Ｑは同時出願中の米国特許出願No．08/218,861号（WO 94/22494に対応）に記載の環状IIｂ／IIIａ受容体拮抗剤化合物；米国特許4,578,079号、4,792,52 5号、PCT出願US 88/04403号、PCT US 89/01742号、PCT US 90/03788号、PCT US 91/02356号およびOjima等の1992年第204回Amer．Chem．Soc．会議抄録44番に記載されているRGD含有ペプチド；欧州特許出願90202015.5号、90202030.4号、902 02032.2号、90202032.0号、90311148.2号、90311151.6号、90311537.6号に記載のフィブリノーゲン受容体拮抗剤であるペプチド、IIｂ／IIIａ受容体リガンドとして記載されている特定の結合ペプチドおよびポリペプチド、フィブリンの重合部位に対するリガンド、ラミニン誘導体、フィブリノーゲンに対するリガンド、またはトロンビンリガンドなどPCT WO 93/23085号に記載のもの(テクネチウム結合基を除く)；PCT WO 90/00178号に記載のIIIａ蛋白質に相当するオリゴペプチド；PCT WO 90/03391号に記載のヒルジン系ペプチド；PCT WO 90/15818号に記載のIIｂ／IIIａ受容体リガンド；PCT WO 92/13572号（テクネチウム結合基を除く）またはGB 9313965.7号に記載の血栓、血小板結合性またはアテローム性動脈硬化症プラーク結合性のペプチド；米国特許4,427,646号および5,270,030号に記載のフィブリン結合ペプチド；米国特許5,279,812号に記載のヒルジン系ペプチド；または米国特許5,217,705号に記載のフィブリン結合蛋白質；米国特許5,086 ,069号に記載のIIｂ／IIIａ受容体に結合するグアニン誘導体；または欧州特許出願0478328 A1号およびHartman等のJ．Med．Chem.，1992，35，4640に記載のチロシン誘導体；または酸化低密度リポ蛋白(LDL)を含む群から選択される。感染症、炎症または移植の拒絶反応の診断のためには、ＱはPCT WO 93/17719 号（テクネチウム結合基を除く）、PCT WO 92/13572号(テクネチウム結合基を除く)、または米国特許出願No．08-140000号に記載の白血球結合ペプチド；欧州特許出願90108734.6号またはA．Fischman等のSemin．Nu c．Med．1994，24，154に記載の走化性ペプチド；または米国特許5,277,892号記載の白血球刺激剤を含む群から選択する。癌の診断のためには、Ｑは英国特許出願8927255.3号またはPCT WO 94/00489号に記載のソマトスタチン類縁体、PCT WO 94/05269記載のセレクチン結合ペプチド、PCT WO 93/12819号記載の生体機能ドメイン、血小板因子４または生育因子( PDGF、EGF、FGF、TNF MCSFまたはI11-8)の群から選択される。Ｑはまた、他の組織、臓器、酵素または体液の受容体または結合部位に結合する蛋白質、抗体、抗体断片、ペプチド、ポリペプチド、またはペプチド類似物質であってよい。その例としては、アルツハイマー病患者で蓄積することが解っているβ−アミロイド蛋白質、心筋および腎の受容体に結合するペプチド由来の心房ナトリウム排出因子、梗塞組織の領域に結合する抗ミオシン抗体、または生体内低酸素領域に局在するニトロイミダゾール誘導体が挙げられる。補助二酸素リガンドには酸素供与原子が少なくとも２個を介して金属イオンに配位結合するリガンドを包含する。その例としては、グルコヘプトネート、グルコネート、２−ヒドロキシイソブチレート、ラクテート、タータレート、マンニトール、グルカレート、マルトール、コウジ酸、2,2−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸、4,5−ジヒドロキシ−1,3−ベンゼンジスルホネートまたは置換または未置換の1,2または3,4−ヒドロキシピリジノンが挙げられるがこれらに限定されない(これらの例におけるリガンドの名前はリガンドのプロトン化された、または非プロトン化された形態の何れかを示す)。官能性アミノカルボキシレートには窒素および酸素の供与原子の組合せを有するリガンドが包含される。その例には、イミノジ酢酸、2,3−ジアミノプロピオン酸、ニトリロトリ酢酸、N,N′−エチレンジアミン二酢酸、N,N,N′− エチレンジアミン三酢酸、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸、N,N′− エチレンジアミンビスヒドロキシフェニルグリシン、または欧州特許出願933027 12.0号に記載のリガンドが包含されるがこれらに限定されない（これらの例におけるリガンドの名前はリガンドのプロトン化された、または非プロトン化された形態の何れかを示す）。血栓塞栓性疾患の診断のための本発明の放射性医薬品および製薬上許容されるその塩は、放射性核種の塩、式２： (Q)_d′L_n-C_h (2) 〔式中、Ｑ、d′、L_nは上記のとおり定義され、C_hはR⁴⁰R⁴¹N-N=C(C₁-C₃アルキル )₂およびR⁴⁰NNH₂-よりなる群から各々独立して選択される放射性核種金属キレート形成剤であり、ここでR⁴⁰およびR⁴¹は前記した通りである〕の試薬および製薬上許容されるその塩、補助リガンドA_L1、補助リガンドA_L2および場合により還元剤を、水性溶液中、室温〜100℃の温度で混合することにより容易に調製できる。あるいは本発明の放射性医薬品は、まず放射性核種の塩、補助リガンドA_L1および還元剤を水性溶液中室温〜100℃の温度で混合して補助リガンドA_L1を有する中間体放射性核種複合体を形成し、次に、式２の試薬および補助リガンドA_L2を添加し、そして、室温〜100℃の温度で更に反応させることによっても調製できる。あるいは、本発明の放射性医薬品は、まず、同時出願中の米国特許出願08/218 ,861号(WO 94/22494号と対応）に記載の通り、放射性核種の塩、補助リガンドA_L ₁ 、式２の試薬、および還元剤を水性溶液中室温〜100℃ の温度で混合して中間体放射性核種複合体を形成し、次に、補助リガンドA_L2を添加し、そして、室温〜100℃の温度で更に反応させることによっても調製できる。調製の総時間は放射性核種の性質、反応体の性質と量、および調製のために使用する操作法により異なる。放射性医薬品の収率が80％より高いような調製は１分以内に完了する場合もあり、あるいはそれより長時間を要する場合もある。より高い純度の放射性医薬品が必要な場合あるいは所望される場合は、生成物を、液体クロマトグラフィー、固相抽出、溶媒抽出、透析または限外濾過のような当業者の良く知る多くの方法の何れかにより精製できる。本発明のための放射性核種は^99mTc、¹⁸⁶Reまたは¹⁸⁸Reから選択される。診断目的のためには^99mTcが好ましい同位体である。その半減期が６時間であり、ガンマ線発光エネルギーが140keVであることは、当該分野で十分に確立された装置と操作法を用いたガンマシンチグラフィーのためにほぼ理想的である。レニウム同位体もまたガンマシンチグラフィーに適合するガンマ線発光エネルギーを有するが、生体組織に対する損傷がより大きい高エネルギーβ粒子も発光する。このようなβ粒子の発光は、例えば癌の放射線療法のような治療目的のために利用できる。 ^99mTcの塩は好ましくはパーテクネテートおよび製薬上許容されるカチオンの化学的形態である。パーテクネテート塩形態は好ましくは市販のTc-99m発生物質から得られるもののようなナトリウムパーテクネテートである。本発明の放射性医薬品を調製するために使用するパーテクネテートの量は0.1mCi〜１Ci、より好ましくは１〜200mCiの範囲である。式２の試薬は、同時出願中の米国特許出願08/218,861号(WO 94/22494号と対応 )に記載の通り合成できる。本発明の放射性医薬品を調製するために用いる試薬の量は、0.１μg〜10mg、より好ましくは0.5μg〜100μgの範囲である。使用する量は他の反応体の量および調製する式１の放射性医薬品の特性により決まる。本発明の放射性医薬品を合成するために使用する補助リガンドA_L1は、合成するか、または市販のものを使用でき、ハライド、二酸素リガンドおよび官能性アミノカルボキシレートを包含する。二酸素リガンドは酸素供与原子少なくとも２個を介して放射性核種に配位結合するリガンドである。その例には、グルコヘプトネート、グルコネート、２−ヒドロキシイソブチレート、ラクテート、タータレート、マンニトール、グルカレート、マルトール、コウジ酸、2,2−ビス(ヒドロキシメチル)プロピオン酸、4,5−ジヒドロキシ−1,3−ベンゼンジスルホネートまたは置換または未置換の1,2−または3,4−ヒドロキシピリジノンまたは製薬上許容されるその塩が包含されるが、これらに限定されない。官能性アミノカルボキシレートは窒素および酸素の供与原子の組合せを介して放射性核種に配位結合するリガンドを含む。その例には、イミノジ酢酸、2,3− ジアミノプロピオン酸、ニトリロトリ酢酸、N,N′−エチレンジアミン二酢酸、N ,N,N′−エチレンジアミントリ酢酸、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸、N,N′−エチレンジアミンビスヒドロキシフェニルグリシンまたは欧州特許出願93302712.0号に記載のリガンドまたは製薬上許容されるその塩が包含されるが、これらに限定されない。ハライドはフッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物であることができる。補助リガンドA_L1の選択は、補助リガンドの化学的および物理的な特性、最終放射性医薬品の形成速度、収率および異性体の数、および凍結乾燥キット作成に対するリガンドの適合性を包含する幾つかの要因に基づいて行う。補助リガンドの電荷と親油性は放射性医薬品の電荷と親油性に影響する。例えば、4,5−ジヒドロキシ−1,3−ベンゼンジスルホネートを使用する場合、スルホネート基が生理学的条件下ではアニオン性であるため、更に２種類のアニオン基を有する放射性医薬品が形成される。Ｎ−アルキル置換3,4−ヒドロキシピリジノンを使用する場合、アルキル置換基の大きさに応じて種々の程度の親油性を有する放射性医薬品が得られる。テクネチウム標識ヒドラジノ修飾蛋白質の形成速度が改善される一連の官能性アミノカルボキシレートはBridger等が記載している。我々はこれらのアミノカルボキシレートの特定のものが、収率を改善し、本発明の放射性医薬品の異性体の数を最少とすることを調べた。好ましい補助リガンドA_L1は二酸素リガンド、ピロンまたはピリジノンおよびグリシン誘導体である官能性アミノカルボキシレートであり、最も好ましいものはトリシン(トリス（ヒドロキシメチル)メチルグリシン）である。使用する補助リガンドA_L1の量は0.1mg〜１ｇ、より好ましくは、１mg〜100mg の範囲であることができる。特定の放射性医薬品のための厳密な量は使用する操作法および他の反応体の量および性質により変化する。A_L1の量が多すぎると、生物活性分子を有さないテクネチウム標識A_L1を含有する副生成物、または、補助リガンドA_L1は有するが補助リガンドA_L2は有さないテクネチウム標識生物活性分子を含有する副生成物が形成される。A_L1の量が少なすぎると還元型の加水分解されたテクネチウムまたはテクネチウムコロイドのような別の副生成物が形成される。好ましい補助リガンドA_L2は三置換ホスフィンまたは三置換アルシンである。置換基はアルキル、アリール、アルコキシ、ヘテロ環、アラルキル、アルカリールおよびアリールアルカリールであってよく酸素、窒素、リンまたはイオウのようなヘテロ原子を有する官能基を有しても、有さなくてもよい。このような官能基の例にはヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシアミド、エーテル、ケトン、アミノ、アンモニウム、スルホネート、スルホンアミド、ホスホネートおよびホスホンアミドが包含されるが、これらに限定されない。これらのホスフィンおよびアルシンリガンドは市販のものを用いるか、または当業者の知る種々の方法により合成できる。多くの方法がKosolapoffおよびMaierの「有機リン化合物(Organic Phosphorus Compounds)：Wiley-Interscience：New York ，1972；第１巻」に記載されている。補助リガンドA_L2の選択は、補助リガンドの化学的および物理的な特性、最終放射性医薬品の形成速度、収率および異性体の数、および凍結乾燥キット作成に対するリガンドの適性を包含する幾つかの要因に基づいて行う。官能基の存在は、塩基性、電荷、親油性、大きさ、酸化に対する安定性、水溶性、および室温での物理的性状のような補助リガンドの化学的および物理的特性に影響する。好ましい補助リガンドは少なくとも0.001mg／mLの水に対する溶解度を有する。この溶解度により、可溶化剤や共溶媒を用いることなくリガンドを使用して本発明の放射性医薬品を合成できる。より好ましい補助リガンドA_L2はヘテロ原子酸素、イオウまたは窒素を有する官能基少なくとも１つを有する三置換ホスフィンおよび三置換アルシンを包含する。これらのリガンドは市販品を用いるか、合成することができる。特定のより好ましいリガンドの合成のための参考例は、以下のとおり得ることができる。即ち、トリス（３−スルホネートフェニル）ホスフィン、ナトリウム塩（TPPTS）はBartik等がInorg．Chem.， 1992，31，2667に記載した通り合成した。ビス（３−スルホナトフェニル）フェニルホスフィン、ナトリウム塩（TPPDS）および（３−スルホナトフェニル）ジフェニルホスフィン、ナトリウム塩（TPPMS）はKuntz，E.，の米国特許4,248,80 2号の記載の通り合成した。トリス(２−（ｐ−スルホナトフェニル）エチル)ホスフィン、ナトリウム塩（TPEPTS）およびトリス（３−（ｐ−スルホナトフェニル）プロピル）ホスフィン、ナトリウム塩（TPPPTS）はBartik等がOrganometall ics，1993，12，164に記載した通り製造した。1,2−ビス〔ビス(３−スルホナトフェニル)ホスフィノ〕エタン、ナトリウム塩（DPPETS）はBartik等がInorg．Ch em.，1994，33，164に記載した通り合成した。他のより好ましい補助リガンドA_L ₂ の合成の参考例は、Kuntz，E．の英国特許1,540,242号、Sinou，D．等のJ．Che m．Soc．Chem．Commun.，1986，202およびAhrland，S．等のJ．Chem．Soc.，195 0，264，276の記載等である。より好ましいリガンドA_L2は、補助リガンドA_L1の供与体原子または式２の試薬のヒドラジノまたはジアジノ部分の何れとも競合してテクネチウムに結合することのないようなヘテロ原子を有する官能基少なくとも１個を有する。リガンドはリンまたは砒素の供与体を介してのみ結合する。これにより、得られる式１の放射性医薬品は確実に最少数の異性体の混合物として形成されることになる。リガンドはまた少なくとも0.01mg／mLの水溶性として顕れるような親水性を有する。これにより確実に十分な濃度を用いながら放射性医薬品を高収率で合成することができるようになる。本発明で用いる溶解度に上限はない。従って、より好ましい補助リガンドA_L2の親水性はなお広範にわたることができる。補助リガンドの電荷および親水性は放射性医薬品の電荷および親水性に影響する。表１に示すとおり、補助リガンドA_L2自体のみが異なるような一連の式１の放射性医薬品の親水性は逆相HPLCの保持時間でみた場合に系統的な差を示した。使用される補助リガンドA_L2の量は0.001mg〜１ｇ、より好ましくは0.01mg〜10 mgの範囲であることができる。特定の放射性医薬品のための厳密な量は使用する操作法および他の反応体の量および性質により変化する。A_L2の量が多すぎると、生物活性分子を有さないテクネチウム標識A_L2を含有する副生成物、または、補助リガンドA_L2は有するが補助リガンドA_L1は有さないテクネチウム標識生物活性分子を含有する副生成物が形成される。式１の放射性医薬品の合成のために場合により還元剤を使用できる。適当な還元剤は、スズ塩、亜ジチオン酸塩または重亜硫酸塩、ボロハイドライド塩、およびホルムアミジンスルフィン酸を包含し、塩は何れも製薬上許容される形態である。好ましい還元剤はスズ塩である。還元剤の使用は、補助リガンドA_L2もまたT c-99m−パーテクネテートを還元する作用を有するため、任意のものである。使用する還元剤の量は0.001mg〜10mg、より好ましくは0.005mg〜１mgの範囲である。本発明のキットは、式２の試薬、補助リガンドA_L1、補助リガンドA_L2および場合により還元剤の、滅菌された、非発熱物質含有性の混合物である。好ましくは、このようなキットは、式２の試薬の所定量、補助リガンドA_LIの所定量、補助リガンドA_L2の所定量、および、場合により、還元剤の所定量の凍結乾燥混合物を有する。キットはまた、場合により、増量剤または凍結乾燥補助剤、または緩衝剤を含有してよい。許容できる増量剤または凍結乾燥補助剤の例および許容できる緩衝剤の例は、米国薬局方に列挙されている。本発明の放射性医薬品の特定の構造は生物活性分子Ｑ、d′の数、リンカーL_n 、キレート形成部分C_h′、補助リガンドA_L1、補助リガンドA_L2、および、放射性核種M_tにより変化する。Ｑ、L_nおよびC_h′、およびd′の数は、選択される式２の試薬に応じて決定される。ある式２の試薬においては、試薬の量、補助リガンドA_LIおよびA_L2とその量、放射性核種M_t、および、使用する合成条件により、式１の放射性医薬品の構造が決定される。 100μg／ml未満の濃度の式２の試薬を用いて合成された放射性医薬品は、ヒドラジドまたはジアゼニド基C_h′１個を有し、ｘの値は１となる。１mg／mlを超える濃度を用いて合成したものはヒドラジドまたはジアゼニド基２個を有し、ｘの値は２となる。２個のC_h′基は同じかまたは異なっていて良い。多くの場合、限られた量の生物活性分子のみが注射可能であり、望ましくない副作用、例えば薬物毒性、生体過程への干渉、または放射性医薬品の生体内分布の変化は生じない。従って、生物活性分子の一部を構成する式２の試薬が高濃度であることが必要とされるｘ＝２の放射性医薬品は、上記副作用を回避するために合成後、希釈または精製しなければならない。補助リガンドA_LIおよびA_L2とその使用量により変数ｙおよびｚの数値が決定される。ｙの数値は０〜３の整数であることができ、ｚの数値は１〜４の整数であることができる。組合わせた場合、ｙとｚの数値は５個以上７個未満の供与体原子、好ましくは６個の供与体原子から形成されたテクネチウム配位結合団を与える。式A⁹の１突起構造のホスフィンまたはアルシンの場合は、ｚは１〜４の整数であることができ、式A¹⁰-A¹¹の２突起構造のホスフィンまたはアルシンの場合は、ｚは１または２であることができる。１突起構造ホスフィンまたはアルシンのための好ましい組合せは、ｙが１または２、ｚが１である。２突起構造ホスフィンまたはアルシンのための好ましい組合せは、ｙが０または１、ｚが１または２である。放射性医薬品は静脈内注射により、通常は生理食塩水中、体重70kg当たり１〜 100mCiの用量で、あるいは、好ましくは５〜50mCiの用量で使用する。像形成は知られた方法で行う。実施例以下の実施例に記載する本発明の放射性医薬品を合成するために使用する物質は、以下に記載するとおり得た。式２の試薬は同時出願中の米国特許出願No．08 /218,861号(WO 94/22494と対応)に記載の通り合成した。補助リガンドトリシンおよびコウジ酸はResearch Organics Inc．およびAldrich Chemical Co．よりそれぞれ入手した。ホスフィンは、トリス（ヒドロキシプロピル）ホスフィンをCy tec Canada Limitedから、そしてトリス（カルボキシエチル）ホスフィンをAldr ich Chemicals Co．から入手した以外は、上記したとおり合成した。脱イオン水はMilli-Q Water Systemから入手し、＞18 MΩより高品質のものであった。テクネチウム−99m−パーテクネテート(^99mTcO₄ ^-)はDuPont Pharma ⁹⁹Mo/^99mTcジェネレーターより得た。塩化スズ二水和物はAldrich Chemical Co．より入手した。D-Phe(OMe)はBachem Bioscience Inc．から入手した。以下の略記法を本明細書中で使用する。 TPPTS トリス（３−スルホナトフェニル）ホスフィン、ナトリウム塩 TPPDS ビス（３−スルホナトフェニル）フェニルホスフィン、ナトリウム塩 TPPMS （３−スルホナトフェニル）ジフェニルホスフィン、ナトリウム塩 TPEPTS トリス（２−（ｐ−スルホナトフェニル）エチル）ホスフィン、ナトリウム塩 TPPPTS トリス（３−（ｐ−スルホナトフェニル）プロピル）ホスフィン、ナトリウム塩 THPP トリス（３−ヒドロキシプロピル）ホスフィン TCEP トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン DPPETS 1,2−ビス〔ビス（３−スルホナトフェニル）ホスフィン〕エタン、ナトリウム塩実施例１^99m Tc(トリシン)(TPPTS)−シクロ(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))の合成洗浄済みの10cc容のバイアルに、脱イオン水0.7mlに溶解したトリシン40mg、水に溶解したシクロ(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−A ca))５μg、食塩水中の20mCi ^99mTcO₄ ^-、水中に溶解したTPPTS１mg、および0.1 Ｎ HClに溶解したSnCl₂・2H₂O 20μgを添加した。総反応容量は１〜1.5mLであった。溶液のpHを１Ｎ HClで４に調節した。溶液を30分間50℃で加熱し、次にHPLC 第１法およびITLC第１法により分析した。分析および収率に関するデータは表１に示す。実施例２^99m Tc(トリシン)(TPPDS)−シクロ(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))の合成ホスフィン共リガンドとしてTPPDSを用い、80℃で30分間加熱した以外は実施例１に記載の通り合成を行った。分析および収率に関するデータを表１に示す。実施例３^99m Tc(トリシン)(TPPMS)−シクロ(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))の合成ホスフィン共リガンドとしてTPPMSを用いた以外は実施例２に記載の通り合成を行った。分析および収率に関するデータを表１に示す。実施例４^99m Tc(トリシン)(TPEPTS)−シクロ(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))の合成 10cc容のバイアルに、水0.5mlに溶解したトリシン40mg、水100μl中のXV-120 ５μg、0.9％食塩水0.5ml中の50mCi ^99mTcO₄ ^-、水0.2ml中のTPEPTS 1.0mg、および0.1Ｎ HClに溶解したSnCl₂・2H₂O 20μgを添加した。総反応容量は1.4mLであった。溶液のpHを１Ｎ NaOHで７に調節した。溶液を30分間80℃で加熱し、次にH PLC第１法およびITLC第１法により分析した。分析および収率に関するデータを表１に示す。実施例５^99m Tc(トリシン)(TPPPTS)−シクロ(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))の合成ホスフィン共リガンドとしてTPPPTSを用いて実施例４に記載の通り合成を行った。分析および収率に関するデータを表１に示す。実施例６^99m Tc(トリシン)(DPPETS)−シクロ(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))の合成洗浄済みの10cc容のバイアルに、脱イオン水0.7mlに溶解したトリシン40mg、水に溶解したシクロ(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−A ca))５μg、食塩水中の20mCi ^99mTcO₄ ^-および0.1Ｎ HClに溶解したSnCl₂・2H₂O 20μgを添加した。総反応容量は１〜1.5mLであった。溶液を５分間室温に維持し、次に水に溶解したDPPETS１mgを添加した。溶液のpHを４に調節し、次に溶液を 20分間80℃で加熱した。得られた溶液をHPLC第１法およびITLC第１法により分析した。分析および収率に関するデータを表１に示す。実施例７^99m Tc(トリシン)(THPP)−シクロ(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))の合成まず試薬^99mTc（トリシン）−シクロ(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))を形成し、次にこれをTIIPPと反応させることにより二段階で試薬を合成した。段階１：^99mTc（トリシン）−シクロ(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))の合成 10mL容のバイアルに、食塩水中の^99mTcO₄ ^-(〜100mCi／mL)0.3mL、次いで、食塩水に溶解したシクロ(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５ −Aca))10μg、pH７の水に溶解したトリシン20mg、そして１Ｎ HClに溶解したS_n Cl₂・2H₂O 20μgを添加した。反応混合物を15〜20分間室温に放置し、次にHPLC 第１法およびITLC第１法により分析した。複合体が90〜95％収率で形成した。段階２：THPPとの反応上記反応溶液に、食塩水に溶解したTHPP５mgを添加した。混合物を15〜20分間 50℃に加熱した。得られた溶液をHPLC第１法およびITLC第１法により分析した。分析および収率に関するデータを表１に示す。実施例８^99m Tc(トリシン)(TCEP)−シクロ(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))の合成まず試薬^99mTC（トリシン）−シクロ(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))を形成し、次にこれをTCEPと反応させることにより二段階で試薬を合成した。段階１：^99mTc（トリシン）−シクロ(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))の合成 10mL容のバイアルに、水0.5ml中に溶解したトリシン40mg、水100μlに溶解したシクロ(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))５μg 、食塩水中の^99mTcO₄ ^-（〜100mCi／mL）0.5mLおよび0.1Ｎ HClに溶解したSnCl₂ ・2H₂O 20μgを添加した。総反応容量は１〜1.5mlであった。反応混合物を15〜2 0分間室温に放置し、次にHPLC第１法およびITLC第１法により分析した。複合体が90〜95％収率で形成した。段階２：TCEPとの反応上記反応溶液に、水0.2mlに溶解したTCEP 1.0mgを添加した。１Ｎ HClを用いてpHを４とした。混合物を15〜20分間50℃に加熱した。得られた溶液をHPLC第１法およびITLC第１法により分析した。分析および収率に関するデータを表１に示す。（生成物は２種の分割可能な異性体として存在した。）実施例９^99m Tc(コウジ酸)(TPPTS)−シクロ(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))の合成トリシンの代わりにコウジ酸（30mg）を用いて実施例１に記載の通り合成を行った。分析および収率に関するデータを表１に示す。実施例10^99m Tc(トリシン)(TPPTS)(ヒドラジノニコチニル−D-Phe(OMe))の合成段階１：２−ヒドラジノニコチニル−D-Phe(OMe)の合成 D-Phe(OMe)をシクロ（D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca)の代わりに用いながら、同時係属出願中の実施例３に記載の通り合成を行った。段階２：^99mTc(トリシン)(TPPTS)(ヒドラジノニコチニル−D-Phe(OMe)) の合成シクロ(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))の代わりに２−ヒドラジノニコチニル−D-Phe(OMe)を用いることにより実施例１に記載の通り合成を行った。生成物は保持時間17.6および18.0分(HPLC第１法)により同定し、85％収率で得られた。精製通則的に本明細書に記載した方法により得られた化合物は以下に記載する分析方法で示される限りは純粋である。しかしながら更に高い純度が必要である場合は、本明細書に記載した化合物はHPLC上、以下に示す第１法を用いてHPLCカラムから溶出する化合物を回収することにより更に精製してよい。次に揮発成分を蒸発させ、残存物を食塩水中２％トリシン中に再溶解する。分析方法 HPLC第１法カラム：Vydac，C₁₈，250mm×4.6mm，300A孔径流量：1.0ml／分溶媒Ａ：10mM一リン酸ナトリウム、pH6.0 溶媒Ｂ：100％アセトニトリル勾配：０％Ｂ 30％Ｂ 75％Ｂ０％Ｂ０分 15分 25分 30分 NaIプローブ検出 HPLC第２法カラム：Zorbax-Rx，C₁₈，250mm×4.6mm 流量：1.0ml／分溶媒Ａ：95％５mMテトラブチルアンモニウムイオン、30mMホスフェート、pH3.7；５％アセトニトリル溶媒Ｂ：アセトニトリル中20％溶媒Ａ勾配：０％Ｂ 10％Ｂ 40％Ｂ 60％Ｂ 100％Ｂ０分 20分 30分 35分 40分 NaIプローブ検出 ITLC第１法 Gelman ITLC-SGストリップ、１cm×7.5cm、１：１アセトン：食塩水（0.9％）中で展開表１に報告した値はHPLC第１法を用いて得られたものである。これらの実施例の大部分で１つの保持時間が認められる。これらの放射性医薬品を構成する２種の種は通常はこのHPLC法では完全に分割できない。典型的には報告した主ピーク上にショルダーが存在する。用途本明細書に記載した放射性医薬品は血栓塞栓性疾患またはアテローム性動脈硬化症のような心臓血管疾患、感染症および癌の診断のための像形成剤として有用である。放射性医薬品は、患部に選択的に局在し、これによりガンマシンチグラフィーを用いて患部の像を得ることを可能にするホスフィンまたはアルシン結合テクネチウム−99m標識ヒドラジノまたはジアゼニド修飾生物活性分子より構成される。実施例１〜３に記載した複合体の血栓塞栓性疾患診断のための放射性医薬品としての潜在的臨床有用性を、深静脈血栓イヌモデルを用いて像形成実験を行うことにより評価した。複合体の血中クリアランス速度は動静脈シャントモデルで測定した。この像形成試験によれば本明細書に記載した放射性医薬品は血栓の像形成に有用であった。イヌ深静脈血栓モデル：このモデルは静脈のフィブリンの豊富な能動的生育性の血栓の形成に必須な３組の事象（高凝固性状態、血流停止状態、低せん断環境）を組み込んでいる。操作法は以下の通りである。雌雄の成熟雑種イヌ（９〜13 kg）をペントバルビタールナトリウム（35mg／kg、iv）麻酔し、気管内挿管により大気で換気した（12ストローク／分、25ml／kg）。動脈血圧測定のために、右大腿動脈に生理食塩水充填ポリエチレンカテーテル（PE-240）を挿管し、Statha m血圧トランスデューサー(P23ID；Oxnard，CA)に結合した。平均動脈血圧をパルス圧シグナルを減衰させることにより測定した。心拍数は、四肢誘導により発生させた第II誘導心電図で誘発しながら心タコメーター（Biotach，Grass Quincy ，MA）を用いてモニタリングした。右大腿静脈に挿管（PE-240）してこれより薬剤を投与した。両頸静脈の５cm断片を単離し、筋膜を除去し、絹糸で包囲した、ミクロサーミスタープローブを血管内に入れ、これを間接的な静脈血流測定に用いた。バルーン塞栓切開カテーテルを用いて15分間の血流停止状態とし、その間、５Ｕトロンビン(American Diagnosticia，Greenwich CT)を閉塞部分に投与することにより高凝固性状態を誘発した。15分後、バルーンを収縮させることにより血流を再開した。放射性医薬品を血流再開の最初の５分間注入し、取り込みの速度をガンマシンチグラフィーを用いてモニタリングした。動脈静脈シャントモデル：雌雄の成熟雑種イヌ（９〜13kg）をペントバルビタールナトリウム（35mg／kg、iv）麻酔し、気管内挿管により大気で換気した（12 ストローク／分、25ml／kg）。動脈血圧測定のために、左頸動脈に生理食塩水充填ポリエチレンカテーテル（PE-240）を挿管し、Statham血圧トランスデューサー（P23ID；Oxnard，CA）に結合した。平均動脈血圧をパルス圧シグナルを与えることにより測定した。心拍数は、四肢誘導により発生させた第II誘導心電図で誘発しながら心タコメーター(Biotach，Grass Quincy，MA)を用いてモニタリングした。頸静脈に挿管（PE-240）してこれより薬剤を投与した。両方の大腿動脈および大腿静脈をシリコン処理(Sigmacote，Sigma Chemical Co．St Louis，MO) 生理食塩水充填ポリエチレンチューブ（PE-200）で挿管し、シリコン処理チューブ（PE-240）５cm断片に結合して体外動静脈シャント(A-V)を構成した。シャントの開存性は、シャント位置の近位に置いたドプラーフローシステム(VF-1型、C rystal Biotech Inc，Hopkinton，MA)および血流プローブ（２〜2.3mm、Titroni cs Med．Inst.，Iowa City，IA）を用いてモニタリングした。全パラメーターは10mm／分または25mm／秒のペーパースピードでポリグラフレコーター(７Ｄ型Grass)上に連続モニタリングした。 15分の術後安定化時間終了時に、一方のシャントに血栓形成面(4-0編成絹糸、長さ５cm、Ethicon Inc.，Somerville，NJ)を導入することにより閉塞血栓を形成し、他方のシャントを対照とした。２回の連続する１時間シャント期を設定し、血栓形成面挿入５分前より５分間に亙り注入により被験物質を投与した。各１時間のシャント期の終了時に絹糸を慎重に摘出し、計量し、ウェル計数により％取込を測定した。血栓重量はシャントからの摘出した際の絹糸の総重量から設置前の絹糸の重量を差し引くことにより計算した。初回シャント前およびその後30 分おきに動脈血を採取し、血中クリアランス、全血コラーゲン誘発血小板凝集、トロンビン誘発血小板脱顆粒化（血小板ATP放出）、プロトロンビン時間および血小板数を測定した。テンプレート出血もまた30分間隔で行った。結果実施例１および２の放射性医薬品に関して実施した像形成試験の結果は図２に示すとおりであり、Tc-99m−アルブミンを負の対照とした。上部のグラフは血栓対血液の比を示しており、下部のグラフは血栓対筋肉の比を示しており、これらは該当する領域を引き出し、各領域のカウント値を比較することにより、像形成で得られたものである。報告した値は化合物注入終了後15、60および120分に得られた像に関するものである。15分の早期であっても、３種の放射性医薬品は負の対照よりも高い比を示しており、その差は60〜120分に顕著となっている。生物活性分子Ｑが走化性ペプチドであるような複合体の感染症診断のための放射性医薬品としての潜在的臨床有用性は、局所感染ウサギモデルにおいて像形成試験を行うことにより評価することができる。ウサギ局所感染モデル無菌的操作により雌雄の成熟ウサギ（２〜３kg）を辺縁耳静脈からケタミン／キシラジン(15／1.5mg／kg、iv)麻酔した。各ウサギの後腿筋肉にE．coliの２× 10⁹懸濁液１mlを投与した。適切な時点、18〜48時間後に、各ウサギをペントバルビタールナトリウム（35mg／kg、iv）麻酔した。次に気管切開を行い、げっし動物用呼吸器を用いて大気で換気した。動物血圧測定のために左頸動脈に生理食塩水充填ポリエチレンカテーテルを挿管し、圧力トランスデューサーに結合した。平均の動脈血圧をパルス圧シグナルを減衰させることにより測定した。心拍数は、四肢誘導により発生させた第II誘導心電図で誘発しながら心タコメーターを用いてモニタリングした。頸静脈に挿管してこれより薬剤を投与した。全パラメーターはポリグラフレコーダー上に連続モニタリングした。 15分間の術後安定化時間の終了時に医薬品を１〜５分間に亙り注入した(１〜2 0mCi)。炎症部位への取り込み速度のオンライン測定は、投与後０〜３および18 〜24時間に得た一連のシンチグラムを用いて行った。プリセット時間５分／図で像を得た。ペプチドの位置を特性化するため、該当領域の分析は、相当する時間に感染腿と対側正常筋肉を比較することにより行った。動脈血を投与前およびその後30分おきに採取し、血中クリアランス、血液学的特徴および白血球機能を測定した。プロトコル終了時に、動物は安楽死させ、化合物の生体内分布をガンマウェル計数により測定した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．遷移金属放射性核種、遷移金属キレート形成剤、上記キレート形成剤に結合した生物活性基、第一の補助リガンド、場合により上記キレート形成剤と上記生物活性基との間に結合基を有する、放射性医薬品を安定化させることのできる第二の補助リガンドを有する放射性医薬品。２．上記キレート形成剤と上記生物活性基との間に結合基を有する請求項１記載の放射性医薬品。３．下記式：〔(Q)_d′L_n-C_h′〕_x-M_t(A_L1)_y(A_L2)_z (1) 〔式中：Ｑは生物活性分子であり； d′は１〜20であり； L_nは式M¹-〔Y¹(CR⁵⁵R⁵⁶)_f(Z¹)_f″Y²〕_f′-M²の結合基であり；ここで、 M¹は-〔(CH₂)_gZ¹〕_g′-(CR⁵⁵R⁵⁶)_g″-であり； M²は-(CR⁵⁵R⁵⁶)_g″-〔Z¹(CH₂)_g〕_g′-であり；ｇは独立して０〜10であり； g′は独立して０〜１であり； g″は独立して０〜10であり；ｆは独立して０〜10であり； f′は独立して０〜10であり； f″は独立して０〜１であり； Y¹およびY²は各々独立して、結合、Ｏ、NR⁵⁶、C=O、C(=O)O、OC(=O)O)、C(= O)NH-、C=NR⁵⁶、Ｓ、SO、SO₂、SO₃、NHC(=O)、 (NH)₂C(=O)、(NH)₂C=Sから選択され； Z¹は独立して各々、R⁵⁷０〜４個で置換されたC₆-C₁₄飽和、部分飽和または芳香族の炭素環系；および場合によりR⁵⁷０〜４個で置換されたヘテロ環系から選択され； R⁵⁵およびR⁵⁶は独立して各々、水素；R⁵⁷０〜５個で置換されたC₁-C₁₀アルキル；アリールがR⁵⁷０〜５個で置換されたアルカリール；から選択され； R⁵⁷は独立して各々、水素、OH、NHR⁵⁸、C(=O)R⁵⁸、OC(=O)R⁵⁸、OC(=O)OR⁵⁸ 、C(=O)OR⁵⁸、C(=O)NR⁵⁸-、C≡N、SR⁵⁸、SOR⁵⁸、SO₂R⁵⁸、NHC(=O)R⁵⁸、NHC(=O)N HR⁵⁸、NHR(=S)NHR⁵⁸よりなる群から選択されるか；または、別の分子Ｑに結合して、R⁵⁷は独立して各々、Ｏ、NR⁵⁸、C=O、C(=O)O、OC(=O)O、C(=O)N-、C=NR⁵⁸、Ｓ、SO、SO₂、SO₃、NHC(=O)、(NH)₂C(=O)、(NH)₂C=Sよりなる群から選択され；そして R⁵⁸は独立して各々；C₁-C₆アルキル；ベンジルおよびフェニルよりなる群から選択され；ｘおよびｙは独立して１または２であり；ｚは独立して１〜４であり； M_tは^99mTc、¹⁸⁶Reおよび¹⁸⁸Reよりなる群から選択される遷移金属放射性核種であり； C_h′は遷移金属放射性核種M_tに配位結合した放射性核種金属キレート形成剤であり、そして独立して各々、R⁴⁰N=N⁺=、R⁴⁰R⁴¹N-N=、R⁴⁰N=およびR⁴⁰N=N(H)- よりなる群から選択され、ここで、 R⁴⁰は独立して各々、L_nへの結合、R⁵²０〜３個で置換されたC₁-C₁₀アルキル、R⁵²０〜３個で置換されたアリール、R⁵²０〜３個で置換されたシクロアルキル、R⁵²０〜３個で置換されたヘテロ環、R⁵²０〜３個で置換されたヘテロシクロアルキル、R⁵²０〜３個で置換されたアラルキルおよびR⁵²０〜３個で置換されたアルカリールよりなる群から選択され； R⁴¹は独立して、水素、R⁵²０〜３個で置換されたアリール、R⁵²０〜３個で置換されたC₁-C₁₀アルキル、R⁵²０〜３個で置換されたヘテロ環よりなる群から選択され； R⁵²は独立して各々、L_nへの結合、=O、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、-CF₃、-CN、-CO₂R⁵ ³ 、-C(=O)R⁵³、-C(=O)N(R⁵³)₂、-CHO、-CH₂OR⁵³、-OC(=O)R⁵³、-OC(=O)OR^53a、- OR⁵³、-OC(=O)N(R⁵³)₂、-NR⁵³C(=O)R⁵³、-NR⁵⁴C(=O)OR^53a、-NR⁵³C(=O)N(R⁵³)₂ 、-NR⁵⁴SO₂N(R⁵³)₂、-NR⁵⁴SO₂R^53a、-SO₃H、-SO₂R^53a、-SR⁵³、-S(=O)R^53a、-SO₂ N(R⁵³)₂、-N(R⁵³)₂、-NHC(=NH)NHR⁵³、-C(=NH)NHR⁵³、=NOR⁵³、NO₂、-C(=O)NHO R⁵³、-C(=O)NHNR⁵³R^53a、-OCH₂CO₂H、２−（１−モルホリノ）エトキシよりなる群から選択され； R⁵³、R^53aおよびR⁵⁴はそれぞれ独立して各々、水素、C₁-C₆アルキル、およびL_nへの結合よりなる群から選択され； A_L1は、二酸素リガンド官能性アミノカルボキシレートおよびハライトよりなる群から選択される第一の補助リガンドであり； A_L2は、A⁹およびA¹⁰-W-A¹¹よりなる群から選択される放射性医薬品を安定化することのできる補助リガンドであり；ここで、 A⁹は独立して各々、PR⁶¹R⁶²R⁶³およびAsR⁶¹R⁶²R⁶³よりなる群から選択され； A¹⁰およびA¹¹は独立して各々、PR⁶¹R⁶²およびAsR⁶¹R⁶²よりなる群から選択され；ＷはR⁷⁰０〜３個で置換されたC₁-C₁₀アルキル、R⁷⁰０〜３個で置換されたアリール、R⁷⁰０〜３個で置換されたシクロアルキル、R⁷⁰０〜３個で置換されたヘテロ環、R⁷⁰０〜３個で置換されたヘテロシクロアルキル、R⁷⁰０〜３個で置換されたアラルキルおよびR⁷⁰０〜３個で置換されたアルカリールよりなる群から選択されるスペーサー基であり； R⁶¹、R⁶²およびR⁶³は独立して各々、R⁷⁰０〜３個で置換されたC₁-C₁₀アルキル、R⁷⁰０〜３個で置換されたアリール、R⁷⁰０〜３個で置換されたシクロアルキル、R⁷⁰０〜３個で置換されたヘテロ環、R⁷⁰０〜３個で置換されたアラルキル、 R⁷⁰０〜３個で置換されたアルカリールおよびR⁷⁰０〜３個で置換されたアリールアルカリールよりなる群から選択され； R⁷⁰は独立して各々、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、-CF₃、-CN、-CO₂R⁷¹、-C(=O)R⁷¹、-C (=O)N(R⁷¹)₂、-CH₂OR⁷¹、-OC(=O)R⁷¹、-OC(=O)OR^71a、-OR⁷¹、-OC(=O)N(R⁷¹)₂、 -NR⁷¹C(O)R⁷¹、-NR⁷¹C(=O)OR⁷¹、-NR⁷¹C(=O)N(R⁷¹)₂、-SO₃-、-NR⁷¹SO₂N(R⁷¹)₂ 、-NR⁷¹SO₂R^71a、-SO₃H、-SO₂R⁷¹、-S(=O)R⁷¹、-SO₂N(R⁷¹)₂、-N(R⁷¹)₂、-N(R⁷¹ )₃ ⁺、-NHC(=NH)NHR⁷¹、-C(=NH)NHR⁷¹、=NOR⁷¹、NO₂、-C(=O)NHOR⁷¹、-C(=O)NHNR⁷¹ R^71a、-OCH₂CO₂Hよりなる群から選択され；そして、 R⁷¹およびR^71aは独立して各々、水素およびC₁-C₆アルキルよりなる群から選択される〕の請求項２記載の放射性医薬品および製薬上許容されるその塩。４．ＱがIIｂ／IIIａ受容体拮抗剤、IIｂ／IIIａ受容体リガンド、フィブリン結合ペプチド、白血球結合ペプチド、走化性ペプチド、ソマトスタンチン類縁体、およびセレクチン結合ペプチドよりなる群から選択される生物活性分子であり； d′は１〜３であり； L_nは-(CR⁵⁵R⁵⁶)_g″-〔Y¹(CR⁵⁵R⁵⁶)_fY²〕_f′-(CR⁵⁵R⁵⁶)_g″-であり；ここで、 g″は０〜５であり；ｆは０〜５であり； f′は１〜５であり； Y¹およびY²は各々独立して、Ｏ、NR⁵⁶、C=O、C(=O)O、OC(=O)O、C(=O)NH-、 C=NR⁵⁶、Ｓ、SO、SO₂、SO₃、NHC(=O)、(NH)₂C(=O)、(NH)₂C=Sから選択され； R⁵⁵およびR⁵⁶は独立して各々、水素、C₁-C₁₀アルキルおよびアルカリールから選択され；ｘおよびｙは独立して１または２であり；ｚは独立して１〜２であり； M_tは^99mTcであり； C_h′は遷移金属放射性核種M_tに配位結合した放射性核種金属キレート形成剤であり、そして独立して各々、R⁴⁰N=N⁺=、R⁴⁰R⁴¹N-N=、R⁴⁰N=およびR⁴⁰N=N(H)- よりなる群から選択され、ここで、 R⁴⁰は独立して各々、R⁵²０〜３個で置換されたアリールおよびR⁵²０〜３個で置換されたヘテロ環よりなる群から選択され； R⁴¹は独立して、水素、R⁵²０〜１個で置換されたアリール、R⁵²０〜１個で置換されたC₁-C₃アルキルおよびR⁵²０〜１個で置換されたヘテロ環よりなる群から選択され； R⁵²は独立して各々、L_nへの結合、-CO₂R⁵³、CH₂OR⁵³、-SO₃H、-SO₂R⁵³a、-N (R⁵³)₂、N(R⁵³)₃ ⁺、-NHC(=NH)NHR⁵³および-OCH₂CO₂Hよりなる群から選択され； R⁵³、R^53aはそれぞれ独立して各々、水素およびC₁-C₃アルキルよりなる群から選択され； A_L1は、ピロン、ピリジノンおよび官能性アミノカルボキシレートよりなる群から選択され； A^L2は、A⁹およびA¹⁰-W-A¹¹よりなる群から選択され；ここで、 A⁹はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり； A¹⁰およびA¹¹はPR⁶¹R⁶²であり；ＷはR⁷⁰０〜３個で置換されたC₁-C₃アルキル、R⁷⁰０〜３個で置換されたアリールおよびR⁷⁰０〜３個で置換されたヘテロ環よりなる群から選択されるスペーサー基であり； R⁶¹、R⁶²およびR⁶³は独立して各々、R⁷⁰０〜３個で置換されたC₁-C₃アルキル、R⁷⁰０〜３個で置換されたアリールおよびR⁷⁰０〜３個で置換されたヘテロ環よりなる群から選択され； R⁷⁰は独立して各々、-CO₂R⁷¹、-OR⁷¹、-SO₃ ^-および-SO₃Hよりなる群から選択され；そして、 R⁷¹は水素であるような請求項３記載の放射性医薬品。５．ＱがIIｂ／IIIａ受容体拮抗剤および走化性ペプチドよりなる群から選択される生物活性分子であり； d′は１であり； L_nは-(CR⁵⁵R⁵⁶)_g″-〔Y¹(CR⁵⁵R⁵⁶)_fY²〕_f′-(CR⁵⁵R⁵⁶)g″-であり；ここで、 g″は０〜５であり；ｆは０〜５であり； f′は０〜５であり； Y¹およびY²は各々独立して、Ｏ、NR⁵⁶、C=O、C(=O)O、OC(=O)O、C(=O)NH-、 C=NR⁵⁶、Ｓ、NHC(=O)、(NH)₂C(=O)、(NH)₂C=Sから選択され； R⁵⁵およびR⁵⁶は水素であり；ｘおよびｙは独立して１であり；ｚは１であり； C_h′は遷移金属放射性核種M_tに配位結合した放射性核種金属キレート形成剤であり、そして独立して各々、R⁴⁰N=N⁺=およびR⁴⁰R⁴¹N-N=よりなる群から選択され； R⁴⁰は独立して各々、R⁵²で置換されたヘテロ環よりなる群から選択され； R⁴¹は水素であり； R⁵²はL_nへの結合であり； A_L1は、トリシンであり； A_L2はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり、ここで、 R⁶¹、R⁶²およびR⁶³は独立して各々、R⁷⁰０〜３個で置換されたC₁-C₃アルキル、R⁷⁰０〜３個で置換されたアリールよりなる群から選択され； R⁷⁰は独立して各々、-CO₂H、-OH、-SO₃H、-SO₃-よりなる群から選択されるような請求項４記載の放射性医薬品。６．Ｑがであり； d′は１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C (=O)NH-を有しており； C_h′はであり、そして^*で示した炭素原子でL_nに結合しており； M_tは^99mTcであり； A_L1はトリシンであり； A_L2はPR⁶¹R⁶²R⁶³てせあり、ここでR⁶¹、R⁶²およびR⁶³は各々メタ位にSO₃HまたはSO₃ ^-基を有するフェニルであり；そして、ｘ、ｙおよびｚは１であるような請求項３記載の放射性医薬品。７．Ｑがであり； d′は１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C (=O)NH-を有しており； C_h′はであり、そして^*で示した炭素原子でL_nに結合しており； M_tは^99mTcであり； A_L1はトリシンであり； A_L2はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり、ここで、R⁶¹はフェニルであり、R⁶²およびR⁶³は各々メタ位にSO₃HまたはSO₃ ^-基を有するフェニルであり；そして、ｘ、ｙおよびｚは１であるような請求項３記載の放射性医薬品。８．Ｑがであり； d′が１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C (=O)NH-を有しており； C_h′はであり、そして^*で示した炭素原子でL_nに結合しており； M_tは^99mTcであり； A_L1はトリシンであり； A_L2はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり、ここで、R⁶¹およびR⁶²はフェニルであり、そしてR⁶³ は各々メタ位にSO₃HまたはSO₃ ^-基を有するフェニルであり；そして、ｘ、ｙおよびｚは１であるような請求項３記載の放射性医薬品。９．Ｑがであり； d′が１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C (=O)NH-を有しており； C_h′はであり、そして^*で示した炭素原子でL_nに結合しており； M_tは^99mTcであり； A_L1はトリシンであり； A_L2はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり、ここで、R⁶¹、R⁶²およびR⁶³は各々ｐ−（２−フェニルエチル）フェニルであり、ここでフェニルエチルはパラ位にSO₃HまたはSO₃ ^- 基を有しており；そして、ｘ、ｙおよびＺは１であるような請求項３記載の放射性医薬品。 10．Ｑがであり； d′が１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C (=O)NH-を有しており； C_h′はであり、そして^*で示した炭素原子でL_nに結合しており； M_tは^99mTcであり； A_L1はトリシンであり； A_L2はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり、ここで、R⁶¹、R⁶²およびR⁶³は各々ｐ−（２−フェニルプロピル）フェニルであり、ここでフェニルプロピルはパラ位にSO₃Hまたは SO₃ ^-基を有しており；そして、ｘ、ｙおよびｚは１であるような請求項３記載の放射性医薬品。 11．Ｑがであり； d′が１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C (=O)NH-を有しており； C_h′はであり、そして^*で示した炭素原子でL_nに結合しており； M_tは^99mTcであり； A_L1はトリシンであり； A_L2はR⁶¹R⁶²PCH₂CH₂PR⁶¹R⁶²であり、ここで、R⁶¹、R⁶²は各々メタ位においてSO₃HまたはSO₃ ^-基で置換されているフェニルであり；そして、ｘ、ｙおよびｚは１であるような請求項３記載の放射性医薬品。 12．Ｑがであり； d′が１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C (=O)NH-を有しており； C_h′はであり、そして^*で示した炭素原子でL_nに結合しており； M_tは^99mTcであり； A_L1はトリシンであり； A_L2はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり、ここで、R⁶¹、R⁶²およびR⁶³はOH基１個で置換されたC₃−アルキルであり；そして、ｘ、ｙおよびｚは１であるような請求項３記載の放射性医薬品。 13．Ｑがであり； d′が１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C (=O)NH-を有しており； C_h′はであり、そして^*で示した炭素原子でL_nに結合しており； M_tは^99mTcであり； A_L1はトリシンであり； A_L2はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり、ここで、R⁶¹、R⁶²およびR⁶³はCH₂CH₂COOHであり；そして、ｘ、ｙおよびｚは１であるような請求項３記載の放射性医薬品。 14．Ｑがであり； d′が１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C (=O)NH-を有しており； C_h′はであり、そして^*で示した炭素原子でL_nに結合しており； M_tは^99mTcであり； A_L1はコウジ酸であり； A_L2はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり、ここで、R⁶¹、R⁶²およびR⁶³は各々メタ位にSO₃HまたはSO₃ ^-基を有するフェニルであり、ｘおよびｚは１であり；そして、ｙが２であるような請求項３の放射性医薬品。 15．(ｉ)請求項１〜14の何れかに記載の放射性医薬品有効量を哺乳類に投与すること、および(ii)放射線像形成装置を用いて哺乳類を走査することを包含する哺乳類の放射線像形成方法。 16．(ｉ)請求項６〜14の何れかに記載の放射性医薬品有効量を哺乳類に投与すること、および(ii)放射線像形成装置を用いて哺乳類を走査することを包含する放射線像形成により哺乳類における血小板付着部位を可視化するための方法。 17．請求項６〜14の何れかに記載の放射性医薬品組成物を哺乳類に投与すること、および哺乳類を像形成することを包含する哺乳類の血小板付着測定方法。 18．請求項６〜14の何れかに記載の放射性医薬品組成物を哺乳類に投与すること、および哺乳類を像形成することを包含する哺乳類の血小板付着に関る疾患を診断するための方法。 19．下記要素： (a) 式 (Q)_d′L_n-C_h の滅菌された製薬上許容される試薬の所定量； (b) 二酸素リガンド、官能性アミノカルボキシレートおよびハライドよりなる群から選択される、滅菌された製薬上許容される第１の補助リガンドA_L1の所定量；および、 (c) A⁹およびA¹⁰-W-A¹¹よりなる群から選択される滅菌された製薬上許容される第２の補助リガンドA_L2の所定量；を包含し、式中、Ｑは生物活性分子であり； d′は１〜20であり； L_nは式M¹-〔Y¹(CR⁵⁵R⁵⁶)_f(Z¹)_f″Y²〕_f′-M²の結合基であり；ここで、 M¹は-〔(CH₂)_gZ¹〕_g′-(CR⁵⁵R⁵⁶)_g′-であり； M²は-(CR⁵⁵R⁵⁶)_g″-〔Z¹(CH₂)_g〕_g′-であり；ｇは独立して０〜10であり； g′は独立して０〜１であり； g″は独立して０〜10であり；ｆは独立して０〜10であり； f′は独立して０〜10であり； f″は独立して０〜１であり； Y¹およびY²は各々独立して、結合、Ｏ、NR⁵⁶、C=O、C(=O)O、OC(=O)O、C(=O )NH-、C=NR⁵⁶、Ｓ、SO、SO₂、SO₃、NHC(=O)、(NH)₂C(=O)、(NH)₂C=Sから選択され； Z¹は独立して各々、R⁵⁷０〜４個で置換されたC₆-C₁₄飽和、部分飽和、または芳香族の炭素環系；および場合によりR⁵⁷０〜４個で置換されたヘテロ環系から選択され； R⁵⁵およびR⁵⁶は独立して各々、水素；R⁵⁷０〜５個で置換されたC₁-C₁₀アルキル；アリールがR⁵⁷０〜５個で置換されたアルカリール；から選択され； R⁵⁷は独立して各々、水素、OH、NHR⁵⁸、C(=O)R⁵⁸、OC(=O)R⁵⁸、OC(=O)OR⁵⁸ 、C(=O)OR⁵⁸、C(=O)OR⁵⁸-、C≡N、SR⁵⁸、SOR⁵⁸、SO₂R⁵⁸、NHC(=O)R⁵⁸、NHC(=O)N HR⁵⁸、NHC(=S)NHR⁵⁸よりなる群から選択されるか；または、別の分子Ｑに結合して、R⁵⁷は独立して各々、Ｏ、NR⁵⁸、C=O、C(=O)O、OC(=O)O、C(=O)N-、C=NR⁵⁸、Ｓ、SO、SO₂、SO₃、NHC(=O)、(NH)₂C(=O)、(NH)₂C=Sよりなる群から選択され；そして R⁵⁸は独立して各々、水素；C₁-C₆アルキル；ベンジルおよびフェニルよりなる群から選択され； C_hはR⁴⁰R⁴¹N-N=C(C₁-C₃アルキル)₂およびR⁴⁰NNH₂-よりなる群から各々独立して選択される放射性核種金属キレート形成剤であり、ここで、 R⁴⁰は独立して各々、L_nへの結合、R⁵²０〜３個で置換されたC₁-C₁₀アルキル、R⁵²０〜３個で置換されたアリール、R⁵²０〜３個で置換されたシクロアルキル、R⁵²０〜３個で置換されたヘテロ環、R⁵²０〜３個で置換されたヘテロシクロアルキル、R⁵²０〜３個で置換されたアラルキルおよびR⁵²０〜３個で置換されたアルカリールよりなる群から選択され； R⁴¹は独立して、水素、R⁵²０〜３個で置換されたアリール、R⁵²０〜３個で置換されたC₁-C₁₀アルキル、R⁵²０〜３個で置換されたヘテロ環よりなる群から選択され； R⁵²は独立して各々、L_nへの結合、=O、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、-CF₃、-CN、-CO₂R⁵ ³ 、-C(=O)R⁵³、-C(=O)N(R⁵³)₂、-CHO、-CH₂OR⁵³、-OC(=O)R⁵³、-OC(=O)OR^53a、- OR⁵³、-OC(=O)N(R⁵³)₂、-NR⁵³C(=O)R⁵³、-NR⁵⁴C(=O)OR^53a、-NR⁵³C(=O)N(R⁵³)₂ 、-NR⁵⁴SO₂N(R⁵³)₂、-NR⁵⁴SO₂R^53a、-SO₃H、-SO₂R^53a、-SR⁵³、-S(=O)R^53a、-SO₂ N(R⁵³)₂、-N(R⁵³)₂、-NHC(=NH)NHR⁵³、-C(=NH)NHR⁵³、=NOR⁵³、NO₂、-C(=O)NHO R⁵³、-C(=O)NHNR⁵³R^53a、-OCH₂CO₂H、２−(１−モルホリノ)エトキシよりなる群から選択され； R⁵³、R^53aおよびR⁵⁴はそれぞれ独立して各々、水素、C₁-C₆アルキル、およびL_nへの結合よりなる群から選択され； A⁹は独立して各々、PR⁶¹R⁶²R⁶³およびAsR⁶¹R⁶²R⁶³よりなる群から選択され； A¹⁰およびA¹¹は独立して各々、PR⁶¹R⁶²およびAsR⁶¹R⁶²よりなる群から選択され；ＷはR⁷⁰０〜３個で置換されたC₁-C₁₀アルキル、R⁷⁰０〜３個で置換されたアリール、R⁷⁰０〜３個で置換されたシクロアルキル、R⁷⁰０〜３個で置換されたヘテロ環、R⁷⁰０〜３個で置換されたヘテロシクロアルキル、R⁷⁰０〜３個で置換されたアラルキルおよびR⁷⁰０〜３個で置換されたアルカリールよりなる群から選択されるスペーサー基であり； R⁶¹、R⁶²およびR⁶³は独立して各々、R⁷⁰０〜３個で置換されたC₁-C₁₀アルキル、R⁷⁰０〜３個で置換されたアリール、R⁷⁰０〜３個で置換されたシクロアルキル、R⁷⁰０〜３個で置換されたヘテロ環、R⁷⁰０〜３個で置換されたアラルキル、 R⁷⁰０〜３個で置換されたアルカリールおよびR⁷⁰０〜３個で置換されたアリールアルカリールよりなる群から選択され； R⁷⁰は独立して各々、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、-CF₃、-CN、-CO₂R⁷¹、-C(=O)R⁷¹、-C (=O)N(R⁷¹)₂、-CH₂OR⁷¹、-OC(=O)R⁷¹、-OC(=O)OR^71a、-OR⁷¹、-OC(=O)N(R⁷¹)₂、 -NR⁷¹C(=O)OR⁷¹、-NR⁷¹C(=O)OR⁷¹、-NR⁷¹C(=O)N(R⁷¹)₂、SO₃-、-NR⁷¹SO₂N(R⁷¹)₂ 、-NR⁷¹SO₂R^71a、-SO₃H、-SO₂R⁷¹、-S(=O)R⁷¹、-SO₂N(R⁷¹)₂、-N(R⁷¹)₂、-N(R⁷¹ )₃ ⁺、-NHC(=NH)NHR⁷¹、-C(=NH)NHR⁷¹、=NOR⁷¹、NO₂、-C(=O)NHOR⁷¹、-C(=O)NHNR⁷¹ R^71a、-OCH₂CO₂Hよりなる群から選択され；そして、 R⁷¹およびR^71aは独立して各々、水素およびC₁-C₆アルキルよりなる群から選択されるものであるような、放射性医薬品を調製するためのキット。 20．ＱがIIｂ／IIIａ受容体拮抗剤、IIｂ／IIIａ受容体リガンド、フィブリン結合ペプチド、白血球結合ペプチド、走化性ペプチド、ソマトスタチン類縁体、およびセレクチン結合ペプチドよりなる群から選択される生物活性分子であり； d′は１〜３であり； L_nは-(CR⁵⁵R⁵⁶)_g″-〔Y¹(CR⁵⁵R⁵⁶)_fY²〕_f′-(CR⁵⁵R⁵⁶)_g″-であり；ここで、 g″は０〜５であり；ｆは０〜５であり； f′は１〜５であり； Y¹およびY²は各々独立して、Ｏ、NR⁵⁶、C=O、C(=O)O、OC(=O)O、C(=O)NH-、 C=NR⁵⁶、Ｓ、SO、SO₂、SO₃、NHC(=O)、(NH)₂C(=O)、(NH)₂C=Sから選択され； R⁵⁵およびR⁵⁶は独立して各々、水素、C₁-C₁₀アルキルおよび（C₁-C₁₀アルキル）アリールから選択され； A_L1は、ピロン、ピリジノンおよび官能性アミノカルボキシレートよりなる群から選択され； A_L2は、A⁹およびA¹⁰-W-A¹¹よりなる群から選択され；ここで、 A⁹はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり； A¹⁰およびA¹¹はPR⁶¹R⁶²であり；ＷはR⁷⁰０〜３個で置換されたC₁-C₃アルキル、R⁷⁰０〜３個で置換されたアリールおよびR⁷⁰０〜３個で置換されたヘテロ環よりなる群から選択されるスペーサー基であり； R⁶¹、R⁶²およびR⁶³は独立して各々、R⁷⁰０〜３個で置換されたC₁-C₃アルキル、R⁷⁰０〜３個で置換されたアリールおよびR⁷⁰０〜３個で置換されたヘテロ環よりなる群から選択され； R⁷⁰は独立して各々、-CO₂R⁷¹、-OR⁷¹、-SO₃ ^-および-SO₃Hよりなる群から選択され；そして、 R⁷¹は水素であるような請求項19記載のキット。 21．ＱがIIｂ／IIIａ受容体拮抗剤および走化性ペプチドよりなる群から選択される生物活性分子であり； d′は１であり； L_nは-(CR⁵⁵R⁵⁶)_g′-〔Y¹(CR⁵⁵R⁵⁶)_fY²〕_f′-(CR⁵⁵R⁵⁶)_g″-であり；ここで、 g″は０〜５であり；ｆは０〜５であり； f′は１〜５であり； Y¹およびY²は各々独立して、Ｏ、NR⁵⁶、C=O、C(=O)O、OC(=O)O、C(=O)NH-、 C=NR⁵⁶、Ｓ、NHC(=O)、(NH)₂C(=O)、(NH)₂C=Sから選択され； R⁵⁵およびR⁵⁶は水素であり； A_L1は、トリシンであり； A_L2はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり、ここで、 R⁶¹、R⁶²およびR⁶³は独立して各々、R⁷⁰０〜３個で置換されたC₁-C₃アルキル、R⁷⁰０〜３個で置換されたアリールよりなる群から選択され；そして、 R⁷⁰は独立して各々、-CO₂H、-OH、-SO₃H、-SO₃ ^-よりなる群から選択されるような請求項20記載のキット。 22．Ｑがであり； d′は１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C (=O)NH-を有しており； A_L2はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり、ここで、R⁶¹、R⁶²およびR⁶³は各々メタ位にSO₃HまたはSO₃ ^-を有するフェニルであるような請求項21記載のキット。 23．Ｑがであり； d′が１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C (=O)NH-を有しており； A_L2はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり、ここで、R⁶¹はフェニルであり、R⁶²およびR⁶³は各々メタ位にSO₃HまたはSO₃ ^-基を有するフェニルであるような請求項21 記載のキット。 24．Ｑがであり； d′が１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C (=O)NH-を有しており； A_L2はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり、ここで、R⁶¹およびR⁶²はフェニルであり、そしてR⁶³ はメタ位にSO₃HまたはSO₃ ^-基を有するフェニルであるような請求項21記載のキット。 25．Ｑがであり； d′が１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C (=O)NH-を有しており； A_L2はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり、ここで、R⁶¹、R⁶²およびR⁶³は各々ｐ−（２−フェニルエチル）フェニルであり、ここでフェニルエチルはパラ位にSO₃HまたはSO₃ ^- 基を有しているような請求項21記載のキット。 26．Ｑがであり； d′が１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C (=O)NH-を有しており； A_L2はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり、ここで、R⁶¹、R⁶²およびR⁶³は各々ｐ−（２−フェニルプロピル）フェニルであり、ここでフェニルプロピルはパラ位にSO₃Hまたは SO₃ ^-基を有しているような請求項21記載のキット。 27．Ｑがであり； d′が１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C (=O)NH-を有しており； A_L2はR⁶¹R⁶²PCH₂CH₂PR⁶¹R⁶²であり、ここで、R⁶¹、R⁶²は各々メタ位にSO₃H またはSO₃ ^-基で置換されているフェニルであるような請求項21記載のキット。 28．Ｑがであり； d′が１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C (=O)NH-を有しており； A_L2はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり、ここで、R⁶¹、R⁶²およびR⁶³はOH基１個で置換されたC₃−アルキルであるような請求項21記載のキット。 29．Ｑがであり； d′が１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C (=O)NH-を有しており； A_L2はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり、ここで、R⁶¹、R⁶²およびR⁶³はCH₂CH₂COOHであるような請求項21記載のキット。 30．Ｑがであり； d′が１であり； L_nは^*で示した炭素原子でＱに結合しており、そして、式：-(C=O)NH(CH₂)₅C (=O)NH-を有しており； A_L2はコウジ酸であり； A_L12はPR⁶¹R⁶²R⁶³であり、ここで、R⁶¹、R⁶²およびR⁶³は各々メタ位にSO₃H またはSO₃ ^-基を有するフェニルであるような請求項20記載のキット。 31．還元剤も更に存在する請求項19〜30の何れかに記載のキット。 32．還元剤が塩化スズであるような請求項31記載のキット。