CZ291658B6 - Radiofarmakum a sada jej obsahující pro radiologické zobrazování těla savce - Google Patents

Abstract

eÜen poskytuje nov radiofarmaka, kter jsou pou iteln jako zobrazovac inidla pro diagnostiku kardiovaskul rn ch poruch, infek n ch chorob a rakoviny. Tato radiofarmaka jsou tvo°ena fosfinem nebo arsinem, v zan²mi biologicky aktivn mi molekulami, modifikovan²mi hydrazinoskupinou nebo diazinoskupinou a zna en²mi techniciem-99m, kter se selektivn lokalizuj v lo isc ch onemocn n , a tak umo uj v kombinaci s gama scintigrafi z skat obraz t chto lo isek. eÜen rovn poskytuje zp soby pou it radiofarmak a sad obsahuj c ch prekurzory t chto radiofarmak. Radiofarmaka podle vyn lezu maj obecn² vzorec 1 [(Q).sub.d'.n.,L.sub.n.n.-C.sub.h'.n.].sub.x.n.-M.sub.t.n.(A.sub.L1.n.).sub.y.n.(A.sub.L2.n.).sub.z .n.(1)\

Description

Radiofarmakum a sada jej obsahující pro radiologické zobrazování těla savce

Oblast techniky

Vynález se týká nových radiofarmak, která lze použít jako zobrazovací činidla při diagnostice kardiovaskulárních chorob, infekčních nemocí a rakoviny, a sad použitelných pro jejich přípravu. Radiofarmaka jsou tvořena fosfinem nebo arsinem, vázanýn biologicky aktivnímu molekulami, které jsou modifikovány hydrazinoskupinou nebo diazinoskupinou a značeny techneciem-99m a které se selektivně lokalizují v ložiskách nemoci, a tak umožňují získat pomocí gama scintografíe obraz ložiska.

Dosavadní stav techniky

V současnosti existuje potřeba vyvinout nové metody neinvazivní diagnostiky celé řady chorob, například troboembolických nemocí, aterosklerózy, infekce a rakoviny. Radiofarmaka, tvořená biologicky aktivními molekulami značenými radionuklidy, které vysílají gama záření, by mohla tuto potřebu splňovat. Biologicky aktivní molekuly slouží k lokalizaci radionuklidů v místech výskytu choroby a tak umožňují tato místa vizualizovat pomocí gama scintigrafie. Uvedenými molekulami mohou být buď proteiny, protilátky, fragmenty protilátek, peptidy nebo polypeptidy. Molekuly vzájemně reagují s receptorem nebo vazebným místem exprimovaným v místech chorob nebo s receptorem nebo vazebným místem nebo endogenní složce krve, například krevních destičkách nebo leukocytech, které se v těchto místech shlukují. Tato interakce má za následek selektivní lokalizaci určitého procenta injektovaných radiofarmaceutických činidel, zatímco zbytek radiofarmaceutických činidel je vyčištěn buď renálním, nebo hepatobiliámím systémem. Lokalizovaná radiofarmaka se následně zobrazí externě pomocí gama scintigrafie. Relativní rychlosti sekvestrace, clearance a radionuklidového rozpadu, které určují snadnost vizualizace, se často vyjadřují jako poměr „cíl/pozadí“ (například trombus/krev nebo trombus/sval). Často se na receptory naváží pouze určité podíly biologicky aktivních molekul; přičemž tyto podíly jsou označovány jako rozpoznávací sekvence, místa nebo jednotky.

Řada radiofarmaka, která je tvořena radionuklidem značenými proteiny, protilátkami nebo fragmenty protilátek nebo podrobena výzkumu, avšak pokud bylo Úřadem pro potraviny a léčivy přijato pouze jediné. Vývoj těchto radiofarmak znesnadňují následující příčiny: problémy spojené s výrobou a kvalitativní kontrolou, rychlost neoptické sekvestrace a clearance a výskyt antigenových nebo alergických reakcí na radiofarmaka. Tyto problémy jsou způsobeny zejména makromolekulám! povahou proteinů, protilátek a fragmentů protilátek. Díky své vysoké molekulové hmotnosti nemohou být připraveny přímou chemickou syntézou, ale musí být syntetizovány rekombinantními nebo klonovacími technikami, které zpravidla poskytují nízké výsledky a vyžadují extenzivní izolační a purifikační postupy. Jejich molekulová hmotnost může rovněž zpomalovat rychlost jejich lokalizace a znemožňovat jejich clearanci účinným eliminačním mechanizmem ledvin nebo jater a způsobovat tak dlouhodobou retenci radiofarmak v oběhu, která bude příčinou vysoké úrovně pozadí během zobrazování. Lidský imunitní systém těla má navíc tendenci účinněji rozpoznávat větší exogenní druhy.

Použití peptidů s nižší molekulovou hmotností, polypeptidů nebo peptidomimetik jako biologicky aktivních molekul řeší celou řadu těchto problémů. Tyto molekuly lze syntetizovat přímo, za použití klasické rozpouštědlové chemie nebo automatizovaného peptidového syntetizátoru. Lze je připravit ve vysokým výtěžcích a nevyžadují tak komplikované purifikační postupy, což vede k nižším hladinám pozadí obrazů. Zpravidla rovněž nejsou imunogenní. Úřad pro potraviny a léčiva nedávno přijal první polypeptidové radiofarmaceutické činidlo značené radionuklidem.

-1 CZ 291658 B6

Existují dva obecné způsoby značení biologicky aktivních molekul radionuklidy, které lze následně využít jako radiofarmaka. Těmito metodami je přímá a nepřímá metoda. Přímé značení zahrnuje navázání radionuklidu na atomy na biologicky aktivní molekule; zatímco nepřímý způsob zahrnuje navázání radionuklidu přes chelátor. Buď může být chelátor navázán na biologicky aktivní molekule před uskutečněním reakce s radionuklidem, nebo lze radionuklidem značenou část chelátoru navázat na biologicky aktivní molekulu. Několik nedávno publikovaných článků se těmito označovacími metodami zabývá: S. Jurisson a kol., Chem. Rev. 1993, 93, 1137; A. Verbruggčen, Eur. J. Nucc. Med.. 1990. 17, 346; a M. Derwamjee, Semin. Nuc. Med., 1990,20,5.

Použití hydrazinů a hydrazidů jako chelátorů pro modifikaci proteinů určených pro radionuklidy nedávno objevil Schwartz a kol., patent US 5 206 370. Pro značení techneciem-99m se hydrazinoskupinou modifikovaný protein uvede do reakce s redukovanými techneciovými druhy, které se připraví reakcí technecistanu s redukčním činidlem v přítomnosti chelatačního dioxidového ligandu. Technecium se naváže na protein, o kterém se předpokládá, že je pomocí hydrazido- nebo diazenidoskupiny navázán na koordinační sféru ukončenou pomocí dioxidovými ligandy. Příkladem těchto pomocných dioxidových ligandů jsou například glukoheptonát, glykonát, 2-hydroxyizobutyrát a laktát.

Určité dioxidové ligandy byly nedávno označeny jako zvláště výhodné pro značení hydrazinoskupinou modifikované proteiny s techneciem-99M. Bridger a kol. popisuje řadu aminokarboxylátů s funkčními skupinami, které jsou důležité pro zlepšení označování makromolekul modifikovaných hydrazinoskupinou, například monoklonálních protilátek. Zlepšení se vyznačuje kratšími reakčními časy a vyšší specifickou účinností. Příklady těchto vylepšených dioxidových ligandů zahrnují hydroxyalkylem substituované glycinové deriváty, například tricin.

V související patentové přihlášce WO 94/22 494 (datum podání 28. března, 1993) je popsána syntéza nově radiologicky značených llb/IIIa receptorových antagonizujících činidel červených? destiček, použitelných jako zobrazovací činidla pro tromboembolické poruchy. Tato reakčnfc činidla obsahují radionuklidem značené chelátorem modifikované cyklické sloučeniny. Výhodným chelátorem pro modifikaci cyklických sloučenin je hydrazinová nebo diazenidová část.

Cílem vynálezu je tedy poskytnut nové biologicky aktivní molekuly, modifikované hydrazinoskupinou nebo diazinoskupinou a značené techneciem-99m, které se připravují jako směs minimálního počtu izomerů, jejichž relativní poměry se časově nemění. Tyto sloučeniny jsou vhodnější pro vývoj, jejich výroba není tak komplikovaná a ani nevyžadují složitou provozní kontrolu značení.

Podstata vynálezu

Jak již bylo uvedeno, vynález poskytuje nová radiofarmaka, která jsou použitelná jako zobrazovací činidla pro diagnostiku kardiovaskulárních chorob, jakými jsou tromboembolické choroby a ateroskleróza, infekčních nemocí a rakoviny. Radiofarmaka jsou tvořena fosfinem nebo arsinem vázaným techneciem-99m, značenými hydrazinoskupinou nebo diazinoskupinou modifikovanými biologicky aktivními molekulami, které se selektivně lokalizují v místech nemoci, a tak umožňují pomocí gama scintigrafie získat obraz ložiska. Vynález rovněž poskytuje způsoby použití uvedených radiofarmak jako zobrazovacích činidel pro diagnostiku kardiovaskulárních chorob, jakými jsou tromboembolické choroby a ateroskleróza, infekční nemoci a rakoviny. Vynález dále poskytuje sady pro přípravu uvedených radiofarmak.

-2CZ 291658 B6

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 znázorňuje HPLC chromatografy finálního produktu podle vynálezu, získaného v příkladu 1 za použití metody 1 i metody 2;

obr. 2 znázorňuje data pro radiofarmakum podle vynálezu z příkladu 1 a 2, získaná na modulu hluboké trombózy žíly Špičáku a pro Tc-albumin (negativní kontrolu); poměry „trombus/krev“ a „trombus/sval“;

obr. 3 znázorňuje křivky clearance krve na modelu arteriovenózního zkratu pro radiofarmaka z příkladů 1 a 2 podle vynálezu a pro Tc-albumin (negativní kontrola).

Vynález se týká nových radiofarmak, použitelných při diagnóze kardiovaskulárních poruch, například tromboembolických chorob a aterosklerózy, infekčních onemocnění nebo rakoviny, způsobů použití uvedených radiofarmak při diagnóze chorob, a sad, použitelných pro přípravu uvedeného radiofarmaka.

[1] Jedním provedením vynálezu je radiofarmakum, které obsahuje radionuklid přechodného kovu, chelátor přechodného kovu, biologicky aktivní molekulu navázanou na uvedený chelátor, první pomocný ligand, druhý pomocný ligand, schopný stabilizovat radiofarmakum, přičemž mezi chelátorem přechodného kovu a biologicky aktivní molekulou je vazebná skupina a radiofarmakum má obecný vzorec:

[(Q)_ďL_n-C_h']_x-M_t(A_LI)_>(A_L2)_z ( 1 ), ve kterém:

Q znamená biologicky aktivní molekulu;

ď znamená 1 až 20;

L_n znamená vazebnou skupinu obecného vzorce:

M^tY^CR^RAffZ^rYVM², ve kterém:

M¹ znamená -[(CH2)gZ‘]g-(CR⁵⁵R⁵⁶)g··;

M² znamená 4CR⁵⁵R⁵⁶)g'4^zl(CH₂)_g]_g-;

g znamená nezávisle 0 až 10;

g' znamená nezávisle 0 až 1;

g znamená nezávisle 0 až 10;

f znamená nezávisle 0 až 10;

f znamená nezávisle 0 až 10;

f' znamená nezávisle 0 až 1;

Y¹ a Y² se nezávisle zvolí z vazby, atomu kyslíku, NR⁵⁶, C=O, C(=O), OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR⁵⁶, atomu síry, SO, SO₂, SO₃, NHC (=0), (NH)₂C(=O), (NH)_:C=S;

Z¹ se nezávisle zvolí z nasyceného, částečně nasyceného nebo aromatického karbocyklického kruhového systému s 6 až 14 atomy uhlíku substituovaného 0 až 4 R⁵⁷; a heterocyklického kruhového systému, případně substituovaného 0 až 4 R⁵⁷;

R⁵⁵ a R⁵⁶ se nezávisle zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku substituované 0 až 5 R⁵⁷, alkylarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituován 0 až 5 R⁵⁷;

R⁵⁷ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, NHR⁵⁸, C(=O)R⁵⁸, OC(=O)R⁵⁸, OC(=O)OR⁵⁸, C(=O)OR⁵⁸, C(=O)NR⁵⁸, ON, SR⁵⁸, SOR⁵⁸, SO2R⁵⁸, NHC(=O)R⁵⁸, NHC(=O)NHR⁵⁸, NHC(=S)NHR⁵⁸; nebo alternativně, pokud je navázáno na další molekulu Q, potom se R⁵⁷ nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom kyslíku, NR⁵⁸, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NC=NR⁵⁸, atom síry, SO, SO2, SO₃, NHC(=O), (NH)₂C(=O), (NH)₂C=S; a

R⁵⁸ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu a fenylovou skupinu;

x a y znamenají nezávisle 1 nebo 2;

z znamená nezávisle 1 až 4;

M_t znamená radionuklid přechodného kovu zvolený ze skupiny zahrnující ^99mTc, ¹⁸⁶Re a ^l88Re;

Ch' znamená radionuklidový kovový chelátor koordinovaný na radionuklid přechodného kovu M_t a nezávisle se zvolí ze skupiny zahrnující R⁴⁰N=N⁺=, R⁴⁰R⁴¹N-N=, R⁴⁰N= a R⁴⁰N=N(H)-, ve kterých

R⁴⁰ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující vazbu na L_n, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁵², arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵², cykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵², heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵², heterocykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵², arylalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵² a alkylarylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵,

R⁴¹ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R , alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁵² a heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵²;

R⁵² se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující vazbu na Ln, =0, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, -CF3 -CN, -CO2R⁵³, -C(=O)R⁵³, -C(=O)N(R⁵³)2, -CHO, -CH₂OR⁵³, -OC(=O)R⁵³, -OC(=O)OR^53a, -OR⁵³, -OC(=O)N(R⁵³)₂,

-NR⁵³C(=O)R⁵³, -NR⁵⁴C(=O)OR^53a, -NR⁵³C(=O)N(R⁵³)2, -NR⁵⁴SO2N(R⁵³), -NR⁵⁴SO2R^53a, -SO3H, -SO₂R^53a, -SR⁵³, -S(=O)R^53a, -SO2N(R⁵³)2, -N(R⁵³)2, -NHC(=NH)NHR⁵³, -C(=NH)NHR⁵³, =NOR⁵³, NO2, -C(=O)NHOR⁵³,

-C(=O)NHNR⁵³R^53a, -OCH₂CO₂H, 2-(l-morfolino)ethoxyskupinu;

R⁵³, R^53a a R⁵⁴ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a vazbu na L„;

-4CZ 291658 B6

A_Li znamená první pomocný ligand, zvolený ze skupiny zahrnující dvoukyslíkový ligand, aminokarboxylát s funkčními skupinami a halogenid;

A_L2 znamená druhý pomocný ligand, který je schopen stabilizovat radiofarmakum a který se zvolí ze skupiny zahrnující A⁹ a A^I0-W-Aⁿ, ve kterých

A⁹ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující PR⁶¹R⁶²R⁶³ a AsR⁶¹R⁶²R⁶³;

A¹⁰a A¹¹ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující PR⁶¹R⁶² a AsR⁶¹R⁶²;

W znamená distanční skupinu zvolenou z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, cykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, heterocykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, arylalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰ a alkylarylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰;

R⁶¹, R⁶² a R⁶³ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, cykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, arylalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R™, alkylarylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R^7C a arylalkylarylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰;

R⁷⁰ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -CF3, -CN, -CO2R⁷¹, -C(=O)R⁷¹, -C(=O)N(R^7!)2, -CH₂OR⁷¹, -OC(=O)R⁷¹, -OC(=O)OR^71a, -OR⁷¹, -OC(=O)N(R^7I)₂, -NR⁷¹C(=O)R⁷¹,

-NR⁷¹C(=O)OR⁷¹, -NR⁷¹C(Ó)N(R⁷¹)2, -SOj-, -NR⁷¹SO2N(R^7I)2, -NR^7ISO2R^71a, -SO3H, -SO2R⁷¹, -S(=O)R⁷¹, -SO2N(R⁷¹)2, -N(R⁷¹)2, -N(R⁷¹)₃₊,

-NHC(=NH)NHR⁷¹, -C(=NH)NHR⁷¹, =NOR⁷¹, NO₂, -C(=O)NHOR⁷¹,

-C(=O)NHNR⁷¹R^71a, -OCH₂CO₂H; a

R⁷¹ a R^71a se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a jeho farmaceuticky přijatelné soli.

[2] dalším provedením vynálezu je provedení [1] radiofarmaka, ve kterém:

Q znamená biologicky aktivní molekulu zvolenou z množiny zahrnující Ilb/IIIa receptorová antagonizující činidla; Ilb/IIIa receptorové ligandy, fíbrinové vazebné peptidy, leukocytové vazebné peptidy, chemotaktické peptidy, analogy somatostatinu a selektinové vazebné peptidy;

ď znamená 1 až 3;

L_n znamená

-(CR⁵⁵R⁵⁶)g-[Y¹(CR⁵⁵R⁵⁶)fY²]f-(CR⁵⁵R⁵⁶)g-, ve kterém:

-5CZ 291658 B6 g znamená nezávisle 0 až 5;

f znamená nezávisle 0 až 5;

f znamená nezávisle 1 až 5;

Y¹ a Y² se nezávisle zvolí z atomu kyslíku, NR⁵⁶, C=O, C(=O)O, OC(=O)O. C(=O)NH~, C=NR⁵⁶, atomu síry, SO, SO₂, SO₃, NHC(=O), (NH),C(=O)' (NH)₂C=S;

R” a R⁵⁶ se nezávisle zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylarylové skupiny;

x a y nezávisle znamenají 1 nebo 2;

z nezávisle znamená 1 až 2;

M_t znamená ^99mTc;

C_h· znamená radionuklidové kovové chelátor koordinovaný na radionuklid přechodového kovu M, a nezávisle se zvolí ze skupiny zahrnující R⁴⁰N=N⁺=, R⁴⁰R^4IN-N=, R⁴⁰N= a R⁴⁰N=N(H>-, ve kterých

R⁴⁰ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵², heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 3 R,

R⁴¹ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, arylovou skupinu substituovanou 0 až 1 R⁵², alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 1 R⁵² a heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 1 R⁵²;

R⁵² se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující vazbu na Ln-, -CO2R⁵³, -CHOŘ⁵³, -SO3H, -SO₂R^53a, -N(R⁵³)2, -N(R^s3)3+, -NHC(=NH(NHR⁵³, -OCH₂CO₂H;

R⁵³, R^53a a R⁵⁴ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;

A_Li se zvolí ze skupiny zahrnující pyrony, pyridinony a aminokarboxyláty s funkčními skupinami;

A[_2 se zvolí ze skupiny zahrnující A⁹ a A^I0-W-A^H, ve kterých

A⁹ znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³;

A¹⁰ a A¹¹ znamenají PR⁶¹R⁶²;

W znamená distanční skupinu zvolenou z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, a heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 3 R ;

R⁶¹, R⁶² a R⁶³ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰ a heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰;

-6CZ 291658 Β6

R⁷⁰ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující -CO2R⁷¹, -OR⁷¹, -SO3·, -SO3H; a

R⁷¹ znamená atom vod íku.

[3] Dalším provedením vynálezu je provedení [2] radiofarmaka, ve kterém:

Q znamená biologicky aktivní molekulu zvolenou z množiny zahrnující Ilb/IIIa receptorová antagonizující činidla a chemotaktické peptidy;

d' znamená 1;

L_n znamená

-(CR⁵⁵R⁵⁶)g-[Y-(CR⁵⁵R⁵⁶)fY²]r-(CR⁵⁵R⁵⁶)g’—, ve kterém:

g znamená nezávisle 0 až 5;

f znamená nezávisle 0 až 5;

f znamená nezávisle 1 až 5;

Y¹ a Y² se nezávisle zvolí z atomu kyslíku, NR⁵⁶, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR⁵⁶, atomu síry, NHC(=O), (NH)₂C(=O), (NH)₂C=S;

R⁵⁵ a R⁵⁶ znamenají atom vodíku;

xay znamenají 1;

z znamená 1;

Ch· znamená radionuklidový kovový chelátor koordinovaný na radionuklid přechodného kovu M_t a nezávisle se zvolí ze skupiny zahrnující R⁴⁰N=N⁺=, R⁴⁰R⁴¹N-N=, ve kterých

R⁴⁰ znamená heterocyklickou skupinu substituovanou R⁵²;

R⁴¹ znamená atom vodíku;

R⁵² znamená vazbu na L_n;

A_Li znamená tricin;

A_L2 znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém

R⁶¹, R⁶² a R⁶³ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰ a arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰;

R⁷⁰ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující -CO₂H, -OH, -SO3H, -SO3·.

[4] Dalším provedením vynálezu je provedení [1 ] radiofarmaka, ve kterém

Q znamená

NH

>

d' znamená 1;

L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

-fC=O)NH(CH₂)₅C(=O)NH-;

i

Ch' znamená ⁿ a je navázáno na L_n přes uhlík označený pomoci *;

M_t znamená ^99mTc;

Ali znamená tricin;

A_l2 znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají fenylovou skupinu nesoucí SO₃H nebo SO3- skupinu v meta- poloze; a x, yazznamenají 1.

-8CZ 291658 B6 [5] Dalším provedením vynálezu je provedení [1] radiofarmaka, ve kterém

Q znamená

NH

ď znamená 1;

L„ je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

~(C=O)NH(CH₂)5C (=O)NH-;

je navázáno na L_n přes uhlík označený pomocí *;

M_t znamená ^99mTc;

A_Li znamená tricin;

A_L2 znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹ znamená fenylovou skupinu, R⁶² a R⁶³ znamená fenylovou skupinu nesoucí SO₃H nebo SO₃“ skupinu v meta- poloze; a x, y a z znamenají 1.

-9[6] Dalším provedením vynálezu je provedení [1] radiofarmaka, ve kterém

CL 291658 B6

Q znamená

NH

* ď znamená 1;

L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

4C=O)NH(CH₂)₅C(=O)NH-;

C_h· znamená ⁿ a je navázáno na L_n přes uhlík označený pomocí *;

M, znamená ^w,nTc;

A_u znamená tricin;

A_L2 znamená tricin;

A_L2 znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹ a R⁶² znamenají fenylovou skupinu a R⁶³ znamená fenylovou skupinu nesoucí SO₃H nebo SO₃“ skupinu v meta- poloze; a x, y a z znamenají.

-10CZ 291658 B6 [7] Dalším provedením vynálezu je provedení [1] radiofarmaka, ve kterém znamená

L_n znamená 1;

je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

-(C=O)NH(CH₂)₅C(=O)NH-;

♦

Chznamená nebo

*· je navázáno na L_n přes uhlík označený pomocí *;

M_t znamená ^99mTc;

A_Li znamená tricin;

A_L2 znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají ^-(2-fenylethyl)fenylovou 20 skupinu, ve které fenylethylový zbytek nese SO₃H nebo SO₃“ skupinu v para- poloze; a x, y a z znamenají 1.

-11 CZ 291658 B6 [8] Dalším provedením vynálezu je provedení [ 1 ] radiofarmaka, ve kterém

Q znamená

ď znamená 1;

L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

-(C=O)NH(CH₂)₅C(=O)NH-;

je navázáno na L„ přes uhlík označený pomocí *;

M_t znamená ^99mTc;

A_u znamená tricin;

Al2 znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají p-(2-fenylpropyl)fenylovou skupinu, ve které fenylpropylový zbytek nese SO₃H nebo SO₃‘ skupinu v para- poloze;

a x, y a z znamenají 1.

-12CZ 291658 B6 [9] Dalším provedením vynálezu je provedeni [1] radiofarmaka, ve kterém

Q znamená

NH

ď znamená 1;

L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

-(C=O)NH(CH₂)₅C(=O)NH-;

je navázáno na L_n přes uhlík označený pomocí *;

M, znamená ^99mTc;

A_Li znamená tricin;

A_l2 znamená PR⁶¹R⁶²PCH₂CH₂PR⁶¹PR⁶², ve kterém R⁶¹, R⁶² znamenají fenylovou skupinu substituovanou SO₃H nebo SO₃' skupinu v meta- poloze; a x, y a z znamenají 1.

-13CZ 291658 B6 [10] Dalším provedením vynálezu je provedeni [1] radiofarmaka, ve kterém

Q znamená

NH

★ ď znamená 1;

L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

-<C=O)NH(CH₂)₅C(=O)NH-;

C_h· znamená ⁿ a je navázáno na L_n přes uhlík označený pomocí *;

M_t znamená ^99mTc;

Ali znamená tricin;

A_L2 znamená PR^6IR⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají alkylovou skupinu se 3 atomy uhlíku substituovanou jednou hydroxylovou skupinu; a x, y a z znamenají 1.

-14CZ 291658 B6 [11] Dalším provedením vynálezu je provedeni [1] radiofarmaka, ve kterém

Q znamená

NH

d' znamená 1;

L_P je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

-(C=O)NH(CH₂)₅C(=O)NH-;

Ch- znamená ^π a je navázáno na L_n přes uhlík označený pomocí *;

M, znamená ^99mTc;

A_Li znamená tricin;

A_L2 znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají CH₂CH₂COOH; a x, y a z znamenají 1.

-15CZ 291658 B6 [12] Dalším provedením vynálezu je provedeni [1] radiofarmaka, ve kterém

Q znamená

NH

ď znamená 1;

L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

-(C=O)NH(CH₂)₅C(=O)NH-;

C_h- znamená ⁿ a je navázáno na L_n přes uhlík označený pomocí *;

M_t znamená ^WnTc;

A_Li znamená koji-kyselinu;

A_l2 znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají fenylovou skupinu nesoucí SO₃H nebo SO₃ skupinu v meta- poloze;

xa z znamenají 1; a y znamená 2.

[13] Dalším provedením vynálezu je použití radiofarmaka podle kteréhokoliv z provedení [1] až [12] pro přípravu radiofarmaceutického činidla pro radiologické zobrazování savce.

[14] Dalším provedením vynálezu je použití radiofarmaka podle kteréhokoliv z provedení [1] až [12] pro přípravu radiofarmaceutického činidla pro vizualizaci míst ukládání krevních destiček v těle savce radiologickým zobrazováním.

-16CZ 291658 B6 [15] Dalším provedením vynálezu je použití radiofarmaka podle kteréhokoliv z provedení [1] až [12] pro přípravu radiofarmaceutického činidla pro určení ukládání krevních destiček v těle savce.

[16] Dalším provedením vynálezu je použití radiofarmaka podle kteréhokoliv z provedení [1] až [12] pro přípravu radiofarmaceutického činidla pro diagnostiku choroby související s ukládáním krevních destiček v těle savce.

[17] Dalším provedením vynálezu je sada pro přípravu radiofarmaka, která obsahuje:

(a) předem stanovené množství sterilního, farmaceuticky přijatelného reakčního činidla obecného vzorce:

(Q)ďL_n-Ch;

(b) předem stanovené množství sterilního farmaceuticky přijatelného prvního pomocného ligandu A_Li zvoleného ze skupiny zahrnující:

dvoukyslíkový ligand, aminokarboxylát s funkčními skupinami a halogenid; a (c) předem stanovené množství sterilního farmaceuticky přijatelného druhého pomocného ligandu, A_L2, zvoleného ze skupiny zahrnující:

_A ⁹ _a a^io-w-a”, ve kterých

Q znamená biologicky aktivní molekulu;

ď znamená 1 až 20;

L_n znamená vazebnou skupinu obecného vzorce:

M^tY^CR^R^MZ^rY^r-M², ve kterém:

M¹ znamená-[(CH2)gZ']g-(CR⁵⁵R⁵⁶)r;

M² znamená-(CR⁵⁵R⁵⁶)_g‘-[Z’(CH₂)_g]_g—;

g znamená nezávisle 0 až 10;

g' znamená nezávisle 0 až 1;

g znamená nezávisle 0 až 10;

f znamená nezávisle 0 až 10;

f znamená nezávisle 0 až 10;

f' znamená nezávisle 0 až 1;

- 17CZ 291658 B6

Y¹ a Y² se nezávisle zvolí z vazby, atomu kyslíku, NR⁵⁶, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR⁵⁶, atomu síry, SO, SO₂, SO₃, NHC(=O), (NH)₂C(=O), (NH)₂C=S;

Z¹ se nezávisle zvolí z nasyceného, částečně nasyceného nebo aromatického karbocyklického kruhového systému se 6 až 14 atomy uhlíku substituovaného 0 až 4 R⁵⁷; a heterocyklického kruhového systému případně substituovaného 0 až 4 R⁵⁷;

R⁵⁵ a R⁵⁶ se nezávisle zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku substituované 0 až 5 R⁵⁷, alkylarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituován 0 až 5 R⁵⁷;

R⁵⁷ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, NHR⁵⁸, C(=O)R⁵⁸, OC(=O)R⁵⁸, OC(=O)OR⁵⁸, C(=O)OR⁵⁸, C(=O)NR⁵⁸, C=N, SR⁵⁸, SOR⁵⁸, SO2R⁵⁸, NHC(=O)R⁵⁸, NHC(=O)NHR⁵⁸, NHC(=S)NHR⁵⁸: nebo alternativně pokud je navázán na další molekulu Q, potom se R⁵⁷ nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom kyslíku, NR⁵⁸, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)N-, C=NR , atom síry, SO, SO2, SO₃, NHC(=O), (NH)₂C(=O), (NH)₂C=S; a

R⁵⁸ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu a fenylovou skupinu;

Ch· znamená radionuklidový kovový chelátor zvolený ze skupiny zahrnující R⁴⁰R⁴¹N-N=C(C!-C3 alkyl)2 a R⁴⁰NNH2-, ve kterých:

R⁴⁰ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující vazbu na L_n, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁵², arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵², cykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵², heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵², heterocykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵²; arylalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵² a alkylarylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R ,

R⁴¹ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R , alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁵² a heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵²;

R⁵² se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující vazbu na Ln, =0, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, -CF3, -CN, -CO2R⁵³, -C(=O)R⁵³, -C(=O)N(R⁵³)2, -CHO, -CH₂OR⁵³, -OC(=O)R⁵³, -OC(=O)OR^53a, -OR⁵³, -OC(=O)N(R⁵³)₂, -NR⁵³C(=o)R⁵³,

-NR⁵⁴C(=O)OR^53a, -NR⁵³C(=O)N(R⁵³)2, -NR⁵⁴SO2N(R⁵³)2, -NR⁵⁴SO2R^53a,

-SO₃H, -SO₂R^53a, -SR⁵³, -S(=O)R^53a, -SO2N(R⁵³)2, -N(R⁵³)2, -NHC(=NH)NHR⁵³, -C(=NH)NHR⁵³, =NOR⁵³, NO2, -C(=O)NHOR⁵³, -C(=O)NHNR⁵³R^53a,

-OCH₂CO₂H, 2-( l-morfolino)ethoxyskupinu;

R⁵³, R^53a a R⁵⁴ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a vazbu na L_n;

A⁹ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující PR^6IR⁶²R⁶³ a AsR⁶¹R⁶²R⁶³;

A¹⁰ a A¹¹ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující PR⁶¹R⁶² a AsR⁶¹R⁶²;

W znamená distanční skupinu zvolenou z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, cykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, heterocyklickou skupinu

-18CZ 291658 B6 substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, heterocykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, arylalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰ a alkylarylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰;

R⁶¹, R⁶² a R⁶³ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, cykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, arylalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, alkylarylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰ a arylalkylarylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰;

R⁷⁰ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -CF3, -CN, -CO2R⁷¹, -C(=O)R⁷¹, -C(=O)N(R^7I)2, -CH₂OR⁷¹, -OC(=O)R⁷¹, -OC(=O)OR^71a, -OR⁷¹, -OC(=O)N(R⁷¹)₂, -NR⁷¹C(=O)R⁷¹,

-NR⁷¹C(=O)OR⁷¹, -NR⁷¹C(O)N(R⁷¹)2, SO3-, -NR⁷¹SO2N(Ř⁷¹)2, -NR⁷¹SO2R^71a, -SO3H, -SO2R⁷¹, -S(=O)R⁷¹, -SO2N(R⁷¹)2, -N(R⁷¹)2, -N(R⁷¹)₃,

-NHC(=NH)NHR⁷¹, -C(=NH)NHR⁷¹, =NOR⁷¹, NO₂, -C(=O)NHOR⁷¹,

-C(=O)NHNR⁷¹R^71a, -OCH₂CO₂H; a

R⁷¹ a R^72a se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

[18] Dalším provedením vynálezu je provedeni [17] sady, ve kterém:

Q znamená biologicky aktivní molekulu zvolenou z množiny zahrnující IlIb/IIIa receptorová antagonizující činidla; Ilb/IIIa receptorové ligandy, fibrinové vazebné peptidy, leukocytové vazebné peptidy, chemotaktické peptidy, analogy somatostatinu a selektinové vazebné peptidy;

ď znamená 1 až 3;

L_n znamená

-(CR⁵⁵R⁵⁶)g—[Y¹(CR⁵⁵R⁵⁶)fY²]f-(CR⁵⁵R⁵⁶)_g “-, ve kterém:

g znamená nezávisle 0 až 5;

f znamená nezávisle 0 až 5;

f znamená nezávisle 0 až 5;

Y¹ a Y² se nezávisle zvolí z atomu kyslíku, NR⁵⁶, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR⁵⁶, atomu síry, SO, SO₂, SO₃, NHC(=O), (NH)₂C)(=O), (NH)₂C=S;

R⁵⁵ a R⁵⁶ se nezávisle zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku;

A_Li se zvolí ze skupiny zahrnující pyrony, pyridinony a aminokarboxyláty s funkčními skupinami;

A_l2 se zvolí ze skupiny zahrnující A⁹ a A¹⁰-W-Aⁿ,

- 19CZ 291658 B6 ve kterých

A⁹ znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³;

A¹⁰ a A¹¹ znamenají PR⁶¹R⁶²;

W znamená distanční skupinu zvolenou z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰ a heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰;

R⁶¹, R⁶² a R⁶³ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R , arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰ a heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰;

R⁷⁰ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující -CO2R⁷¹, -OR⁷¹, -SO3“, -SO₃H; a

R⁷¹ znamená atom vodíku.

[19] Dalším provedením vynálezu je provedení [18] sady, ve kterém:

Q znamená biologicky aktivní molekulu zvolenou z množiny zahrnující Ilb/IIIa receptorová antagonizující činidla a chematoktické peptidy;

ď znamená 1;

L_n znamená

-(CR⁵⁵R⁵⁶)g-[Y¹(CR⁵⁵R⁵⁶)fY²]f-(CR⁵⁵R⁵⁶)g-, ve kterém g znamená 0 až 5;

f znamená 0 až 5;

f znamená 1 až 5;

Y¹ a Y² se nezávisle zvolí z atomu kyslíku, NR⁵⁶, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR⁵⁶, atomu síry, NHC(=O), (NH)₂C(=O), (NH)₂C=S;

R⁵⁵ a R⁵⁶ znamenají atom vodíku;

Au znamená tricin;

A_L2 znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém

R⁶¹, R⁶² a R⁶³ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰ a arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰; a

R⁷⁰ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující -CO₂H, -OH, -SO₃H, -SO₃~.

-20CZ 291658 B6 [20] Dalším provedením vynálezu je provedení [19] sady, ve kterém

Q znamená

NH

ď znamená 1;

L_n je navázáno na Q přes uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

-(C=O)NH(CH₂)₅C(=O)NH-j

A_L2 znamená PR^6IR⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají fenylovou skupinu nesoucí SO₃H nebo SO₃~ skupinu v meta- poloze.

[21] Dalším provedením vynálezu je provedení [19] sady, ve kterém

Q znamená

NH

ď znamená 1;

L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

-(C=O)NH(CH₂)₅C(=O)NH-;

-21 CZ 291658 B6

A_L2 znamená PR^6lR⁶²R⁶³, ve kterém R^6t znamená fenylovou skupinu, R⁶² a R⁶³ znamenají fenylovou skupinu nesoucí SO3H nebo SO3- skupinu v meta- poloze.

[22] Dalším provedením vynálezu je provedení [19] sady, ve kterém

Q znamená

ď znamená 1;

L_n je navázáno na Q přes uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

-(C=O)NH(CH₂)₅C(=O)NH-;

A_L2 znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² znamenají fenylovou skupinu s R⁶³ znamená fenylovou skupinu nesoucí SO₃H nebo SO₃ skupinu v meta- poloze.

[23] Dalším provedením vynálezu je provedení [19] sady, ve kterém

Q znamená

NH

★

-22CZ 291658 Β6 ď znamená 1;

L_n je navázáno na Q přes uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

-(C=O)NH(CH₂)₅C(=O)NH-;

A_l2 znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají /?-(2-fenylethyl)fenylovou skupinu, ve které fenylethylový zbytek nese SO₃H nebo SO₃- skupinu v para- poloze.

[24] Dalším provedením vynálezu je provedení [19] sady, ve kterém

Q znamená

NH

ď znamená 1;

L_n je navázáno na Q přes uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

-(C=O)NH(CH₂)₅C(=O)NH—;

A_L2 znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají p-(2-fenylpropyl)fenylovou skupinu, ve které fenylpropylový zbytek nese SO₃H nebo SO₃ skupinu v para- poloze.

-23 CZ 291658 B6 [25] Dalším provedením vynálezu je provedení [19] sady, ve kterém

Q znamená

NH

ď znamená 1;

L_n je navázáno na Q přes uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

-fC=O)NH(CH₂)₅C(=O)NH-;

A_L2 znamená PR⁶¹R⁶²PCH2CH2PR⁶¹R⁶², ve kterém R^6la R⁶² znamenají fenylovou skupinu substituovanou SO3H nebo SO₃‘ skupinu v meta- poloze.

[26] Dalším provedením vynálezu je provedení [19] sady, ve kterém

Q znamená

d' znamená 1;

L_n je navázáno na Q přes uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

-(C=O)NH(CH₂)₅C(=O)NH-;

-24CZ 291658 B6

A_L2 znamená PR^6IR⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají alkylovou skupinu se 3 atomy uhlíku substituovanou jednou hydroxylovou skupinou.

[27] Dalším provedením vynálezu je provedení [19] sady, ve kterém

Q znamená

NH

* ď znamená 1;

L_n je navázáno na Q přes uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

-<C=O)NH(CH₂)₅C(=O)NH-;

A_L2 znamená PR^MR⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají CH2CH2COOH.

[28] Dalším provedením vynálezu je provedení [19] sady, ve kterém

Q znamená

NH

d' znamená 1;

-25CZ 291658 B6

L_n je navázáno na Q přes uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

-<C=O)NH(CH₂)₅C(=O)NH-;

A_L2 znamená PR^6IR⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají fenylovou skupinu nesoucí SO₃H nebo SO3“ skupinu v meta- poloze.

[29] Dalším provedením vynálezu je některé z provedení [17] až [28] sady, ve kterém je rovněž přítomno redukční činidlo.

[30] Výhodným provedením vy nálezu je provedení [29] sady, ve kterém je redukční činidlem chlorid cínatý.

Pokud se některá proměnná vyskytuje v libovolné složce nebo v libovolném obecném vzorci více než jednou, potom není definice této proměnné v jednotlivých místech výskytu závislá na definici této proměnné v ostatních místech výskytu. Takže pokud je například uvedeno, že skupina je substituována 0 až 2 R⁵², potom může být tato skupina případně substituována maximálně dvěmi R’², přičemž R⁵² se v každém místě výskytu zvolí nezávisle z definovaného počtu možných R⁵². Stejně tak pro skupinu -N(R⁵³)₂ bude platit, že se oba dva R⁵³ substituenty na N zvolí nezávisle na sobě z definovaného seznamu možných R⁵³. Kombinace substituentů a/nebo proměnných jsou možné pouze v případě, že taková kombinace poskytuje stabilní sloučeniny.

Výrazem „stabilní sloučenina“ , jak je zde uveden, se rozumí sloučenina, která je dostatečně odolná na to, aby přežila izolaci z reakční směsi do použitelného stupně čistoty a formulaci do účinného diagnostického činidla.

Výraz „schopný stabilizovat“, jak je zde použit v souvislosti s popisem druhého pomocného ligandu A_L2, znamená, že ligand je schopen se za zde specifikovaných podmínek koordinovat na radionuklid přechodného kovu v přítomnosti prvního pomocného ligandu a chelátoru přechodného kovu, v důsledku čehož má radiofarmakum obecného vzorce 1 minimální počet izomemích forem, jejichž relativní poměry se časem v podstatě nemění a po naředění zůstávají v podstatě neporušené.

Výraz „substituovaný“, jak je zde použit, znamená, že jeden nebo více atomů vodíku na označeném atomu nebo skupině je nahrazen substituentem zvoleným z navržené skupiny, za předpokladu, že není překročeno normální mocenství označeného atomu nebo skupiny a že substituce vede ke vzniku stabilní sloučeniny. Pokud je například substituentem ketoskupina (tj. =0), potom jsou touto skupinou nahrazeny dva atomy vodíku na označeném atomu.

Výraz „vazba“, jak je zde použit, znamená buď jednoduchou, nebo dvojnou vazbu.

Výraz „sůl“, jak je zde použit, je definován stejně jako v CRP Handbook of Chemistrv and Phvsics, 65. Edice, CRP Press, Boča Raton, Fla 1984; jako libovolná látka, která poskytuje ionty jiné než vodíkové a hydroxylové ionty.

Výraz „alkylová skupina“, jak je zde použit, zahrnuje nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny jak s větveným tak s přímým řetězcem, které mají specifikovaný počet atomů uhlíku; výraz „cykloalkylová skupina“, jak je zde použit, zahrnuje nasycené kruhové skupiny včetně mono-, bi- nebo polycyklických kruhových systémů, například cyklopropylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, cyklooktylovou skupinu a adamantylovou skupinu; a výraz „bicykloalkylová skupina“, jak je zde použit, zahrnuje nasycené bicyklické kruhové skupiny, například [3.3.3]bicyklooktan, [4.3.0]bicyklononan, [4.4.4]bicyklodekan (deaklin), [2.2.2]bicyklooktan a další.

-26CZ 291658 B6

Výraz „arylová skupina“ nebo „aromatický zbytek“, jak jsou zde použity, zahrnují fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, které, pokud jsou substituovány, mohou mít tuto substituci v libovolné poloze.

Výraz „heterocyklická skupina“ nebo „heterocyklický kruhový systém“, jak jsou zde použity, znamenají stabilní pěti- až sedmičlenný monocyklický nebo bicyklický nebo sedmi- až desetičlenný bicyklický heterocyklický kruh, který' může být nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický a který’ je tvořen atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, nezávisle zvolenými z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž atom dusíku a atom síry mohou být případně zoxidovány a atom dusíku může být případně kvantemizován. Výraz heterocyklická skupina nebo heterocyklický kruhový systém zahrnují rovněž bicyklickou skupinu, ve které je libovolný kruh zvýše definovaných kruhů kondenzován na benzenovém jádře. Navázání heterocyklického kruhu na svou zavěšenou skupinu může být realizováno přes jakýkoliv z heteroatomů nebo atomů uhlíku, pokud poskytne stabilní strukturu. Zde popsané heterocykly mohou být substituovány na atomu uhlíku nebo atomu dusíku, pokud tyto substituce poskytnou stabilní sloučeninu. Příkladem takových heterocyklů jsou například benzopyranyl, thiadiazin, tetrazolyl, benzofuranyl, benzothiofenyl, indolen, chinolin, izochinolinyl nebo benzimidazolyl, piperidinyl, 4-piperidon, 2-pyrrolidon, tetrahydrofuran, tetrahydrochinolin, tetrahydroizochinolin, dekahydrochinolin, oktahydroizochinolin, azocin, triazin (včetně 1,2,3-triazinu, 1,2,4-tiazinu a 1,3,5-triazinu), 6/f-l,2,5-thiadiazin, 2H,6H-\,5,2-dithiazin, thiofen, tetrahydrothiofen, thiantren, furan, pyran, izobenzofuran, tetrahydrothiofen, thiantren, furan, pyran, izobenzofuran, chromen, xanthen, fenoxathiin, 27/-pyrrol, pyrrol, imidazol, pyrazol, thiazol, izothiazol, oxazol (včetně 1,2,4-oxazolu a 1,3,4-oxazolu), izoxazol, triazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, indolizin, izoindol, 377-indol, indol, 1/f-indazol, purin, 477-chinolizin, izochinolin, chinolin, ftalazin, naftyridin, chinoxalin, chinazolin, cinnolin, pteridin, 4a#-karbazol, karbazol, β-karbolin, fenanthridin, akridin, perimidin, fenanthrolin, fenazin, fenarsazin, fenothiazin, furazan, fenoxazin, izochroman, chroman, pyrrolidin, pyrrol in, imidazolidin, imidazolin, pyrazolidin, pyrazolin, piperazin, indolin, izoindólin, chinuklindin nebo morfolin. Tento výraz rovněž zahrnuje kondenzované kruhy a spirosloučeniny obsahující například výše popsané heterocykly.

Výraz „alkylarylová skupina“, jak je zde použit, znamená arylovou skupinu nesoucí alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; výraz „arylalkylová skupina“, jak je zde použit, znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nesoucí arylovou skupinu; výraz „arylalkylarylová skupina“, jak je zde použit, znamená arylovou skupinu nesoucí alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která nese arylovou skupinu; a výraz „heterocykloalkylová skupina“, jak je zde použit, znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nesoucí heterocyklus.

Biologicky aktivní molekulou Q může být protein, protilátka, fragment protilátky, peptid nebo polypeptid nebo peptidomimetikum, které jsou tvořeny rozpoznávací sekvencí nebo rozpoznávací jednotkou pro receptor nebo vazebné místo, exprimované v místě nemoci, nebo pro receptor nebo vazebné místo, exprimované na krevních destičkách nebo leukocytech. Při volně přesného chemického složení Q se bude přihlížet k povaze chorobného stavu, který má být diagnostikován a k mechanizmu lokalizace, který má být v daném případě použit. Dále se zvolí takové chemické sloužení biologicky aktivní molekuly Q, které poskytne optimální kombinaci rychlostí lokalizace, clearance a radionuklidového rozpadu.

Pro účely vynálezu bude výraz „tromboembolická porucha“ zahrnovat jak venózní, tak arteriální poruchy a pulmonální embolii vedoucí k vytvoření krevních sraženin.

Pro diagnostiku tromboembolických poruch nebo aterosklerózy se Q zvolí ze skupiny zahrnující cyklické Ilb/IIIa receptorové antagonizující sloučeniny, které jsou popsány v patentové přihlášce WO 94/22 494; peptidy obsahující RGD, popsané v patentech US 4 578 079, US 4 792 525 a v patentových přihláškách WO 89/05 150, WO 89/10 135, WO 91/01 331, WO 91/15 515 a v Ojima a kol., 204^lh Meeting of the Amer. Chem. Soc., 1992, Abstract 44; peptide, které jsou

-27CZ 291658 B6 fibrinogenovými receptorovými antagonizujícími činidly, popsanými v evropských patentových přihláškách EP 410 537 AI, EP 410 539 AI, EP 410 541 AI, EP 422 937 AI, EP 422 938 AI, EP 425 212 A2, která specificky vážou peptidy, a polypeptidy popsané jako Ilb/IIIa receptorové ligandy, ligandy pro polymerační místo fíbrinu, lamininových derivátů, ligandy pro fibrinogen nebo trombinové ligandy v PCT WO 93/23 085 (s výjimkou skupiny, vážící technecium); oligopeptidy, které odpovídají lila proteinu, popsanému v PCT W090/03 391; Ilb/IIIa receptorové ligandy, popsané v PCT WO90/15 818; peptidy vážící trombus, krevní destičky nebo atero-sklerotický plát, které popisuje PCT WO92/13 572 (s výjimkou skupiny, vážící technecium) nebo GB 226 849 AI; peptidy vážící fíbrin, popsané v patentech US 4 427 646 a US 5 270 030; peptidy na bázi hirudinu, popsané v patentu US 5 279 812; nebo proteiny vážící fíbrin, popsané v patentu US 5 271 705; guaninové deriváty, které se váží na Ilb/IIIa receptor, popsaný v patentu US 5 086 069; nebo tyrosinové deriváty, popsané v evropské patentové přihlášce EP 047 832 AI a Hartmanem a kol. v J. Med. Chem., 1992, 35, 4640; nebo zoxidovaný nízkohustotní lipoprotein (LDL).

Pro diagnostiku infekce, zánětu nebo odloučení transplantátu, se Q zvolí ze skupiny zahrnující peptidy, které vážou leukocyty a které jsou popsány v PCT WO 93/17 719 (s výjimkou skupiny vážící technecium), PCT WO 92/13 572 (s výjimkou skupiny vážící technecium) nebo v patentu US 5 792 444; chemotaktické peptidy, popsané v EP 398 143 AI nebo A. Fischmanem a kol. vSemin. Nuc. Med., 1994, 24, 154; nebo leukostimulátorová činidla, popsaná v patentu US 5 277 892.

Pro diagnostiku rakoviny se Q zvolí ze skupiny zahrnující somatostatinové analogy, popsané v patentové přihlášce PCT W094/00 489, peptidy, které vážou selektivní, popsané v PCT WO94/05 269, biologicky funkční domény, popsané v PCT WO93/12 819, destičkový faktor 4 nebo růstové faktory (CDGF, EGF, FGF, TNF MCSF nebo 111-8).

Q může rovněž znamenat proteiny, protilátky, fragmenty protilátek, peptidy, polypeptidy nebo peptidomimetika, která se váží na receptory nebo vazebná místa na dalších tkáních, orgánech, enzymech, nebo kapalinách. Těmito reprezentanty jsou například β-amyloidové proteiny, které se používají při diagnostice u pacientů s Alzheimerovou chorobou; peptidy, odvozené od sinového naturetického faktoru, které se váží na receptoru myokardu a renální receptory; antimyosinové protilátky, které se váží na oblasti infarzovaných tkání; nebo nitroimidazolové deriváty, které lokalizují hypoxické oblasti in vivo.

Pomocné dvoukyslíkové ligandy zahrnují ligandy, které se koordinují na kovový iont přes alespoň dva kyslíkové donorové atomy. Tyto dvoukyslíkové ligandy zahrnují například neomezujícím způsobem glukoheptonát, glukonát, 2-hydroxyizobutyrát, laktát, tartrát, mannitol, glukarát, maltol, koji-kyselinu, kyselinu 2,2-bis(hydroxymethyl)propionovou, 4,5-dihydroxy1,3-benzendisulfonát nebo substituovaný nebo nesubstituovaný 1,2- nebo 3,4-hydroxypyridinon. (Názvy použité pro ligandy v těchto příkladech označují protonované nebo neprotonované formy ligandů).

Aminokarboxyláty s funkčními skupinami zahrnují ligandy, které obsahují kombinaci dusíkového a kyslíkového donorového atomu. Aminokarboxyláty s funkčními skupinami zahrnují například kyselinu iminodioctovou, kyselinu 2,3-diaminopropionovou, kyselinu nitrolotrioctovou, kyselinu Α,Α'-ethylendiamindioctovou, kyselinu ΛζΛζΛ^'-ethylendiamintrioctovou, kyselinu hydroxyethylendiamintrioctovou, ΛζΑ'-ethylendiaminbishydroxyfenylglycin. (Názvy použité pro ligandy v těchto příkladech označují protonované nebo neprotonované formy ligandů).

Radiofarmaka podle vynálezu pro diagnostiku tromboembolických poruch lze snadno připravit smísením soli radionuklidu; reakčního činidla obecného vzorce 2, (Q)ďLn-Ch 2,

-28CZ 291658 B6 ve kterém Q, ď, L_n jsou definovány výše a Ch je radionuklidový kovový chelátor, nezávisle zvolený ze skupiny zahrnující R⁴⁰R⁴¹N-N=C(Ci-C3 alkyl); a R⁴⁰NNH2-, ve kterých R⁴⁰, R⁴¹ jsou definovány stejně jako v předcházející části přihlášky vynálezu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli; pomocného ligandu A_Li; pomocného ligandu A_L2; a případně redukčního činidla ve vodném roztoku při teplotách, pohybujících se v rozmezí od pokojové teploty do 100 °C.

Alternativně lze radiofarmaka podle vynálezu připravit tak, že se nejprve ve vodném roztoku, při teplotách ležících v rozmezí od teploty místnosti do 100 °C, smísí sůl radionuklidu, pomocní ligand A_Li a redukční činidlo za vzniku meziproduktu tvořeného radionuklidovým komplexem s pomocným ligandem Ali, a k tomuto meziproduktu se přidá, opět při teplotě místnosti až teplotě 100 °C, reakční činidlo obecného vzorce 2 a pomocný ligand Al₂ a reakční směs se nechá za těchto podmínek zreagovat.

Alternativně se radiofarmaka podle vynálezu mohou připravit tak, že se nejprve ve vodném roztoku, při pokojové teplotě až teplotě 100 °C, smísí sůl radionuklidu, pomocná ligand A_Li, reakční činidlo obecného vzorce 2 a redukční činidlo za vzniku meziproduktu tvořeného radionuklidovým komplexem, který popisuje související patent US 08 218 861 (ekvivalent k patentové přihlášce WO 94/22 494), a k tomuto meziproduktu se posléze přidá, opět při teplotě místnosti až teplotě 100 °C, pomocný ligand A_L2 a reakční směs se nechá za těchto podmínek zreagovat.

Celková doba přípravy se bude lišit v závislosti na identitě radionuklidu, na identitách a množstvích reakčních činidel a na postupu použitém pro přípravu. Příprava může být hotova, tj. poskytne více než 80 % radiofarmaka během jedné minuty nebo může vyžadovat delší dobu. Pokud je zapotřebí připravit čistější radiofarmaka, lze připravená radiofarmaka čistit libovolnou v daném oboru známou metodu, například kapalinovou chromatografii, extrakcí pevné fáze, rozpouštědlovou extrakcí, dialýzou nebo ultrafiltrací.

QQ , IOZ 1βΟ

Radionuklidy pro účely vynálezu se zvolí ze skupiny zahrnující Tc, Re, nebo Re. Pro diagnostické účely je nejvhodnějším izotop ^99mTc. Šestihodinový poločas rozpadu a 2,24.10'¹⁴ J(140keV) gama záření emitující energie tohoto izotopu jsou většinou ideální pro gama scintografii využívající vybavení a postupy, které jsou odborníkům v daném oboru dobře známy. Izotopy rhenia mají také energie emitující gama záření, které jsou slučitelné s gama scintigrafií, nicméně tyto izotopy rovněž emitují vysokoenergetické beta částice, které jsou škodlivější pro živé tkáně. Emise těchto beta částic lze využít pro terapeutické účely, například pro radiologické terapii rakoviny.

Sůl ^99mTc se výhodně použije v chemické formě jako technecistan s farmaceuticky přijatelným kationtem. Výhodnou technecistanovou solnou formou je technecistan sodný, získaný například z komerčních Tc-99m generátorů. Množství technecistanu, použitého pro přípravu radiofarmak podle vynálezu se může pohybovat v rozmezí od 3.7.10⁶ Bq do 3.7.10¹⁰ Bq nebo výhodněji od 3,7.10⁷ Bq do 7,4.10⁹ Bq.

Reakční činidla obecného vzorce 2 lze syntetizovat způsobem popsaným v souvisejícím patentu US 08 218 861 (ekvivalent k patentové přihlášce WO 94/22 494). Množství reakčních činidel, použitých pro přípravu radiofarmaceutických činidel podle vynálezu, se může pohybovat v rozmezí od 0,1 pg. Použité množství bude diktováno množstvím dalších reakčních činidel a identitou připravovaných radiofarmak obecného vzorce 1.

Pomocné ligandy Ali, použité pro syntézu radiofarmaceutických činidel podle vynálezu, které lze buď syntetizovat, nebo získat z komerčních zdrojů, zahrnující halogenidy, dvoukyslíkové ligandy a aminokarboxyláty s funkčními skupinami. Dvoukyslíkovými ligandy jsou ligandy, které se koordinují na radionuklidy přes alespoň dva kyslíkové donorové atomy. Tyto dvoukyslíkové ligandy zahrnují například neomezujícím způsobem glukoheptonát, glukonát, 2-hydroxyizobutyrát, laktát, tartrát, mannitol, glukarát, maltol, koji-kyselinu, kyselinu 2,2-bis(hydroxy

-29CZ 291658 B6 methyl)propionovou, 4,5-dihydroxy-1.3-benzendisulfonát nebo substituovaný nebo nesubstituovaný 1,2- nebo 3,4-hydroxypyridinon. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Aminokarboxyláty s funkčními skupinami zahrnují ligandy, které se koordinují na radionuklid přes kombinaci dusíkového a kyslíkového donorového atomu. Aminokarboxyláty s funkčními skupinami zahrnují například kyselinu iminodioctovou, kyselinu 2,3-diaminopropionovou, kyselinu nitriltrioctovou, kyselinu .V,N'-ethylendiamindioctovou, kyselinu Ν,Ν,Ν'-ethylendiaminbishydroxyfenylglycin, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Halogenidy mohou být fluorid, chlorid, bromid nebo jodid.

Volba pomocného ligandu Au je určena několika faktory. Mezi tyto faktory lze zařadit chemické a fyzikální vlastnosti pomocného ligandu, rychlost tvorby, výtěžek a počet izomemích forem výsledných radiofarmaceutických činidel a kompatibilita ligandu ve formulaci lyofilizované sady. Náboj a lipofilita pomocného ligandu budou ovlivňovat náboj a lipifilitu finálních radiofarmaceutických činidel. Protože sulfonátové skupiny budou za fyziologických podmínek aniontové, povede například použití 4,5-dihydroxy-l,3-benzendisulfonmátu ke vzniku radiofarmaceutických činidel s dalšími dvěma aniontovými skupinami. Použití 3,4-hydroxypyridinonů substituovaných TV-alkylovou skupinou dá vzniknout radiofarmaceutickým činidlem s různými stupni lipofility, přičemž stupeň lipofility bude závislý na velikosti alkylových substituentů.

Řada aminokarboxylátů s funkčními skupinami, kterou popsal Bridger a kol., zvyšuje rychlost tvorby techneciem značených proteinů modifikovaných hydrazinoskupinou. Nyní se zjistilo, že některé z těchto aminokarboxytů zvyšují výtěžky a minimalizují počet izomemích forem radiofarmaka podle vynálezu. Výhodnými pomocnými ligandy A_L( jsou dvoukyslíkové ligandy, pyrony nebo pyridinony a aminokarboxyláty s funkčními skupinami, které jsou deriváty glycinu, přičemž nejvýhodnějším je tricin (tris(hydroxymethyl)methylglycin).

Množství použitých pomocných ligandů A_Li se může pohybovat v rozmezí od 0,1 mg do 1 g, nebo výhodněji od 1 mg do 100 mg. Přesné množství pro konkrétní radiofarmaceutické činidlo je funkcí použitého postupu a množství a identity dalších reakčních činidel. Příliš velké množství A_Li bude mít za následek tvorbu vedlejších produktů, tvořených pouze techneciem značeným A_Li bez biologicky aktivní molekuly, nebo vedlejších produktů, tvořených pouze techneciem A_u ale bez pomocného ligandu A_L2. Příliš malé množství A_L1 povede ke vzniku jiných vedlejších produktů, například meziproduktů tvořených redukovaným hydrolyzovaným techneciem nebo techneciovým koloidem.

Výhodnými vedlejšími ligandy A_L2 jsou trisubstituované fosfiny nebo trisubstituované arsiny. Substituentem mohou být v tomto případě alkylová skupina, arylová skupina, alkoxyskupina, heterocyklická skupina, arylalkylová skupina, alkylarylová skupina a arylalkylarylová skupina a mohou nebo nemusí nést funkční skupiny obsahující heteroatomy, například atom kyslíku, dusíku, fosforu nebo síry. Příkladem takových funkčních skupin jsou například hydroxylová skupina, karboxylová skupina, karboxamidová skupina, etherová skupina, ketonová skupina, aminoskupina, amoniumskupina, sulfonát, sulfonamid, fosfonát a fosfonamid. Tyto fosfinové a arsinové ligandy lze získat buď z komerčně dostupných zdrojů, nebo syntetizovat celou řadou metod, které jsou odborníkům vdaném oboru známy. Řadu způsobů lze nalézt z publikace Kosolapoffa a Maiera, Organic Phosphorus Compounds: Wiley-Interscience: New York 1972; sv. I.

Volba pomocného ligandu A_L2 je určena několika faktory. Mezi tyto faktory lze zařadit chemické a fyzikální vlastnosti pomocného ligandu, lychlost tvorby, výtěžek a počet izomemích forem výsledných radiofarmak a vhodnost ligandu pro formulaci lyofilizované sady. Výhodnými pomocnými ligandy pro účely tohoto vynálezu jsou ligandy, které nesou alespoň jednu funkční skupinu. Přítomná funkční skupina ovlivní chemické a fyzikální vlastnosti těchto pomocných ligandů, jakými jsou například bazicita, náboj, lipofilita, velikost, stabilita vůči oxidaci,

-30CZ 291658 B6 rozpustnost ve vodě a fyzikální stav při pokojové teplotě. Výhodné pomocné ligandy mají rozpustnost ve vodě alespoň 0.001 mg/ml. Tato rozpustnost umožňuje použít tyto ligandy při syntéze radiofarmak podle vynálezu bez přidání solubilizačního činidla nebo korozpouštědla.

Výhodnější pomocné ligandy Au zahrnují trisubstituované fosfiny a trisubstituované arsiny, které mají alespoň jednu funkční skupinu tvořenou heteroatomy kyslíku, síry nebo dusíku. Tyto ligandy mohou být syntetizovány nebo získány z komerčních zdrojů. Sodnou sůl tris(3-sulfonátfenyl)fosfinu (TPPTS) lze syntetizovat způsobem popsaným Bartikem a kol. v Inorg. Chem., 1992, 31, 2667. Sodnou sůl (3-sulfonátfenyl)difenylfosfmu (TPPMS) lze syntetizovat způsobem 10 popsaným E. Kuntzem v patentu US 4 248 802. Sodnou sůl tris(2-(p-sulfonátfenyl)ethyl)fosfinu (TPEPTS) a sodnou sůl tris(3-(p-sulfbnátofenyl)propyl)fosfmu (TPPPTS) lze připravit způsobem, který popsal Bartik a kol., v Organometallics, 1993, 12, 164. Sodnou sůl 1,2—bis[bis(3-sulfonátofenyl)fosfino]ethanu (DOOETS) lze syntetizovat způsobem, který popsal Bartik a kol. v Inorg. Chem., 1994, 33, 164. Způsoby syntézy dalších výhodnějších pomocných 15 ligandů Au

DPPETS

SO3H

O

TCEP

OH

HO^Z

THMP n = 1

THPP n = 3

-31 CZ 291658 B6 lze nalézt například v britském patentu (Kuntz E.,) GB 1 540 242; Sinou D. a kol., J. Chem. Soc.Chem. Commun., 1986, 202; a Ahrland S. a kol., J. Chem. Soc.,1950, 264, 276.

Výhodnější ligandy A_L2 mají alespoň jednu funkční skupinu tvořenou heteroatomy, které konkurují donorovým atomům pomocného ligandu A_Li nebo hydrazinové části nebo diazinové části reakčních činidel obecného vzorce 2 v navázání na technecium. Tyto ligandy se váží pouze přes fosforové nebo arsenové donory. Tím se zajistí, aby se finální radiofarmaka obecného vzorce 1 tvořila jsou směs minimálního počtu izomemích forem. Tyto ligandy jsou rovněž hydrofilní, jak ukazuje jejich rozpustnost ve vodě, dosahující alespoň 0,01 mg/ml. Tím je zajištěno, že bude možné použít koncentraci ligandu dostatečnou pro dosažení vysokého výtěžku radiofarmaceutických činidel. Maximální mezi rozpustnosti není pro účely tohoto vynálezu stanovena. Takže hydrofilita výhodnějších pomocných ligandu A_L2 se může pohybovat v široké rozmezí.

Náboj a hydrofilita pomocného ligandu budou ovlivňovat náboj a hydrofilitu radiofarmak. Jak je patrné z tabulky 1, hydrofilita řady radiofarmak obecného vzorce 1, které se liší pouze identitou pomocného ligandu A_L2, se systematicky mění, viz výsledné recepční časy HPLC s reverzní fází

Množství použitých pomocných ligandů A_L2 se může pohybovat v rozmezí od 0,001 mg do 1 g nebo výhodněji od 0,01 mg do 10 mg. Přesné množství pro konkrétní radiofarmakum je funkcí použitého postupu a množství a identity dalších reakčních činidel. Příliš velké množství A_L2 bude mít za následek tvorbu vedlejších produktů aktivní molekuly nebo vedlejších produktů tvořených pouze techneciem značenou biologicky aktivní molekulou s pomocným ligandem A_L2 ale bez pomocného ligandu Ali.

Při syntéze radiofarmaka obecného vzorce 1 lze případně použít redukční činidlo. Vhodnými redukčními činidly jsou cínaté soli, dithionitové nebo bisulfitové soli, borohydridové soli a kyselina formamidinsulfinová, přičemž tyto soli mají libovolnou farmaceuticky přijatelnou formu. Výhodným redukčním činidlem je cínatá sůl. Použití redukčního činidla není povinné, protože pomocný ligand A_L2 může rovněž redukovat Tc-99m-technecistan. Množství použitého redukčního činidla se může pohybovat v rozmezí od 0,001 mg do 10 mg nebo výhodněji od 0,005 mg do 1 mg.

Sady podle vynálezu zahrnují sterilní nepyrogenní směs reakčního činidla obecného vzorce 2, pomocného ligandu A_Li, pomocného ligandu A_L2 a případně redukčního činidla. Tyto sady jsou výhodně tvořeny lyofilizovanou směsí především stanoveného množství reakčního činidla obecného vzorce 2, předem stanovaného množství pomocného ligandu Ali, předem stanoveného množství redukčního činidla. Tyto sady mohou případně dále obsahovat plnivo, lyofilizační pomocné činidlo nebo pufr. Seznam přijatelných plniv nebo lyofilizačních pomocných činidel a seznam přijatelných pufrů lze nalézt v United States Pharmacopeia.

Korektní struktura radiofarmaka podle vynálezu bude záviset na identitě biologicky aktivní molekuly Q, počtu těchto molekul ď, identitě vazebného činidla L_n, identitě chelátorové části C_h·, identitě pomocného ligandu A_Li, identitě pomocného ligandu A_L2 a identitě radionuklidu M_t. Identita Q, L_n a Ch· a počet ď se určí volbou reakčního činidla obecného vzorce 2. Pro dané reakční činidlo obecného vzorce 2 budou množství tohoto činidla, množství a identita pomocných ligandů Ali a A_L2, identita radionuklidu M_t a použité syntetizační podmínky určovat strukturu radiofarmaka obecného vzorce 1.

Radiofarmaka k jejichž syntéze se použilo méně než 100 gg/ml reakčních činidel obecného vzorce 2, budou tvořena jednou hydrazidovou nebo diazanidovou skupinou Ch, přičemž hodnota x bude 1. Radiofarmaka syntetizovaná ze použití koncentrací vyšších než 1 mg/ml reakčních činidel budou tvořena dvěma hydrazinovými nebo diazinovými skupinami, přičemž hodnota x bude 2. Tyto dvě Ch· mohou být stejné nebo různé. Pro většinu aplikací platí, že by se zabránilo nežádoucím vedlejším účinkům, jakými jsou například chemická toxicita, interference s biologic

-32CZ 291658 B6 kým procesem nebo změna biologické distribuce radiofarmaka, je možné injektovat pouze omezené množství biologicky aktivní molekuly. Takže radiofarmaka s x rovnému 2, která vyžadují vyšší koncentrace reakčních činidel obecného vzorce 2 tvořeného zčásti biologicky aktivní molekulou, se budou muset naředit nebo po ukončení syntézy vyčistit, aby se zabránilo zmíněným vedlejším účinkům.

Identity a množství použitých pomocných ligandů Au a A_L2 budou určovat hodnoty proměnných y a z. Proměnná y může znamenat celé číslo od 0 do 3, zatímco proměnná z může znamenat celé číslo od 1 do 4. Součet hodnot proměnných y a z bude označovat koordinační sféru technecia. která bude tvořena alespoň pěti a maximálně sedmi donorovými atomy, výhodně šesti donorovými atomy. Pro monosubstituované fosfiny nebo arsiny obecného vzorce A⁹ může z znamenat celé číslo do 1 do 4; k pro disubstituované fosfiny nebo arsiny obecného vzorce A¹⁰ až A¹¹ může z znamenat 1 nebo 2. Výhodnou kombinací pro monosubstituované fosfiny nebo arsiny je kombinace, kdy Y znamená 1 nebo 2 a z znamená 1. Výhodnou kombinací pro disubstituované fosfiny nebo arsiny je kombinace, ve které y znamená 0 nebo 1 a z znamená 1 nebo 2.

Radiofarmaka jsou injektována intravenózně, zpravidla v solném roztoku, v dávce 3.7.10' Bq/70 kg až 3.7.10⁹ Bq/70 kg tělesné hmotnosti nebo výhodně v dávce 18,5.10⁷ Bq až 1.7.10⁹ Bq. K zobrazení se používají známé postupy.

Příklady provedení vynálezu

Materiály, použité pro syntézu radiofarmak podle vynálezu v následujících příkladech, se získaly následujícím způsobem. Reakční činidla obecného vzorce 2 se syntetizovala způsobem popsaným v související patentové přihlášce US 08 218 861 (ekvivalent kWO 94/22 494). Pomocné ligandy, tricin a koji-kyselina se získaly od společnosti Research Organics lne., resp. Aldrich Chemical Co. Fosfiny se syntetizovaly výše popsaným způsobem s výjimkou tris(hydroxypropyl)fosfinu, který se získal od společnosti cytec Canada Limited a tris(karboxyethyl)fosfinu, který se získal od společnosti Aldrich Chemical Co. Deionizovaná voda se získala od společnosti Milli—Q Water Systém a její kvalita byla vyšší nebo 18 ΜΩ. Technicium99m-technecistan (^99mTcO₄·) se získal od společnosti DuPont Pharma ⁹⁹Mo/^mTc generátoru. Dihydrát chloridu cínatého poskytla společnost Aldrich Chemical Co. D-Phe(OMe) poskytla Bachem Bioscience lne.

V příkladech jsou použity následující zkratky:

TPPTS TPPDS TPPMS TPEPTS TPPPTS THPP TCEP DPPETS sodná sůl tris(3-sufonátfenyl)fosfinu sodná sůl bis(3-sulfonátfenyl)fenylfosfinu sodná sůl (3-sulfonátfenyl)difenylfosfinu sodná sůl tris(2-(p-sulfonátfenyl)ethyl)fosfinu sodná sůl tris(3-(p-sulfonátfenyi)propyl)fosfmu tris(3-hydroxypropyl)fosfm tris(2-karboxyethyl)fosfin sodná sůl l,2-bis[bis(3-sulfonátfenyl)fosfino]ethanu

Příklad 1

Syntéza ^99mTc(tricin) (TPPTS)-cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb (hydrazinonikotinyl-5Aca))

Do čisté 10cm³ lahvičky se přidalo 40 mg tricinu rozpuštěného v 0,7 ml deionizované vody, 5 pg cyklo (D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Memb(hydrazinonikotinyl-5-Aca)) rozpouštěného ve vodě,

-33CZ 291658 B6

7,4.10⁸ Bq ^99mTcO₄' v solném roztoku, 1 mg TPPTS rozpuštěné ve vodě a 20 pg SnC12.2H₂O rozpuštěného v O,1NHC1. Celkový objem reakční směsi činil 1 ml až 1,5 ml. Hodnota pH roztoku se nastavila přidáním HC1 na 4. Takto okyselený roztok se ohřál na 50 °C a při této teplotě se udržoval 30 min, načež se analyzoval HPLC metodou 1 a ITLC metodou 1. Analytická data a data týkající se výtěžku jsou shrnuta v níže uvedené tabulce 1.

Příklad 2

Syntéza ^99mTc(tricin)(TPPDS)-cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonikotinyl-5Aca))

Tyto syntéza se prováděla způsobem popsaným v příkladu 1 stou výjimkou, že se TPPTS nahradila ve funkci fosfinového ko-ligandu TPPDS a reakční směs se ohřála na 80 °C, při kterých se udržovala 30 min. Analytická data a data týkající se výtěžku jsou shrnuta v níže uvedené tabulce 1.

Příklad 3

Syntéza ^mTc(tricin)(TPPMS)-cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonikotinyl-5Aca))

Tato syntéza se prováděla způsobem popsaným v příkladu 2 stou výjimkou, že se TPPDS nahradila ve funkci fosfinového ko-ligandu TPPM. Analytická data a data týkající se výtěžku jsou shrnuta v níže uvedené tabulce 1.

Příklad 4

Syntéza ⁹⁹ⁿⁱTc(tricin)(TPEPTS)-cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(jydrazinonikotinyl-5Aca))

Do 10 cm³ lahvičky se přidalo 40 mg tricinu rozpouštěného v 0,5 ml deionizované vody, 5 pg XV-120 ve 100 pl vody, 1.7.10⁹ Bq 'TcOf v 0,5 ml 0,9% solného roztoku, 1,0 mg TPEPTS v 0,2 ml vody a 20 pg SnCl₂.2H₂O rozpuštěného v 0m,l N HC1. Celkový objem reakční směsi činil 1,4 ml. Hodnota pH roztoku se nastavila přidáním IN NaOH na 7.

Tento roztok se ohřál na 80 °C a při této teplotě se udržoval 30 min, načež se analyzoval HPLC metodou 1 a ITLC metodou 1. Analytická data a data týkající se výtěžku jsou shrnuta v níže uvedené tabulce 1.

Příklad 5

Syntéza ^99mTc(tricin)(TPPPTC)-cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonikotinyl-5Aca))

Tato syntéza se prováděla způsobem, popsaným v příkladu 4 stou výjimkou, že se TPEPTS nahradila ve funkci fosfinového ko-ligandu TPPPTS. Analytická data a data, týkající se výtěžku, jsou shrnuta v níže uvedené tabulce 1.

-34CZ 291658 B6

Příklad 6

Syntéza ^mTc(tricin)(DPPETS)-cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonikotinyl-5Aca))

Do čisté 10cm³ lahvičky se přidalo 40 mg tricinu rozpuštěného v 0,7 ml deionizované vody, 5 pg cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Memb(hydrazinonikotinyl-5-Aca)) rozpuštěného ve vodě, 7.4.10⁸ Bq ^99mTcOf v solném roztoku a 20 pg SnCk^HO rozpuštěného v 0,lN HC1. Celkový objem reakční směsi činil 1 ml až 1,5 ml. Roztok se udržoval 5 min při pokojové teplotě a posléze se přidal 1 mg DPPETS, rozpuštěné ve vodě. Hodnota pH roztoku se nastavila na 4 a takto okyselený roztok se ohřál na 80 °C. Při této teplotě se udržoval 20 min, načež se analyzoval HPLC metodou 1 a ITLC metodou 1. Analytická data a data týkající se výtěžku jsou shrnuta v níže uvedené tabulce 1.

Příklad 7

Syntéza ^mTc(tricin)(THPP)-cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonikotinyl-5Aca))

Reakční činidlo se syntetizovalo ve dvou krocích. V prvním kroku se vytvořilo reakční činidlo ^99mTc(tridin)-cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonikotinyl-5-Aca)), které se ve druhém kroku uvedeno do reakce s THPP:

1. Reakční krok

Syntéza ^99mTc(tricin)-cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb-(hydrazinonikotinyl-5-Aca))

Do lOml lahvičky se přidalo 0,3 ml TcO/ (-3,7.10⁹ Bq/ml) v solném roztoku a následně 10 pg cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonikotinyl-5-Aca)), rozpuštěného v solném roztoku, 20 mg tricinu, rozpuštěného ve vodě při pH 7, a 20 pg SnC12.2H2O rozpuštěného v 0, IN HC1. Reakční směs se nechala 15 min až 20 min odstát při pokojové teplotě a potom analyzovala HPLC metodou 1 a ITLC metodou 1. Výtěžek získaného komplexu činil 90 % až 95 %.

2. Reakční krok

Reakce s THPP

Do výše uvedeného reakčního roztoku se přidalo 5 mg THPP, rozpuštěného v solném roztoku. Směs se ohřála na 50 °C a při této teplotě se udržovala 15 min až 20 min. Výsledný roztok se analyzoval HPLC metodou 1 a ITLC metodou 1. Analytická data a data týkající se výtěžku jsou shrnuta v níže uvedené tabulce 1.

Příklad 8

Syntéza ^mTc(tricin)(TCEP)-cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asi>-Mamb(hydrazinonikotinyl-5Aca))

Reakční činidlo se syntetizovalo ve dvou krocích. V prvním kroku se vytvořilo reakční činidlo ^99raTc(tricin)-cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonikotinyl-5-Aca)), které se ve druhém kroku uvedlo do reakce s TCEP:

-35CZ 291658 B6

1. Reakční krok

Syntéza ^99n,Tc(tricin)-cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb-(hydrazinonikotinyl-5-Aca))

Do 10cm³ lahvičky se přidalo 40 mg tricinu rozpuštěného v 0,5 ml vody, 5 pg cyklo(D-ValNmeArg-Gly-Asp-Memb(hydrazinonikotinyl-5-Aca)), rozpuštěného ve 100 μΐ vody, 0,5 ml TcQT (~3.7.10⁹ Bq/ml) v solném roztoku a 20 pg SnCl₂.2H₂O, rozpuštěného v 0,lN HC1. Celkový objem reakční směsi činil 1 ml až 1,5 mí. Reakční směs se nechala 15 min až 20 minut odstát při pokojové teplotě a potom analyzovala HPLC metodou 1 a ITLC metodou 1. Výtěžek získaného komplexu činil 90 % až 95 %.

2. Reakční krok

Reakce s TCEP

Do výše uvedeného reakčního roztoku se přidal 1,0 mg TCEP rozpuštěný v 0,2 ml vody. pH Směsi se nastavila přidáním 1N HC1 na 4. Směs se dále ohřála na 50 °C a při této teplotě se udržovala 15 min až 20 min. Výsledný roztok se analyzoval HPLC metodou 1 a ITLC metodou 1. Analytická data a data týkající se výtěžku jsou shrnuta v níže uvedené tabulce 1. (Produkt existuje jako dvě rozlišitelné izomemí formy).

Příklad 9

Syntéza ^99lI1Tc(koji-kyselina)-(TPPTS)-cyklo(D--Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonikotinyl-5-Aca))

Syntéza se prováděla způsobem popsaným v příkladu 1 s tou výjimkou, že koji-kyselina (30 mg) nahradila tridin. Analytická data a výtěžek uvádí tabulka 1.

Příklad 10

Syntéza ^99mTc(tricin)(TPP TS)(hydrazinonikotinyl-D-Phe-(OMe))

Krok 1

Syntéza 2-hydrazinonikotinyl-D-Phe(OMe)

Syntéza se prováděla způsobem popsaném v závislé přihlášce US, konkrétně v příkladu 3 s tou výjimkou, že se cyklo(D-Va-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))nahradil D-Phe(OMe).

Krok 2

Syntéza ^mTc(tricin)(TPPTS)(hydrazinonikotinyl-D-Phe(OMe))

Syntéza se prováděla způsobem popsaným v příkladu 1 stou výjimkou, že 2-hydrazinon ikotinyl-D-Phe(OMe) nahradil cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonikotinyI5-Aca)). Produkt je charakteristický retenčními časy 17,6 min a 18,0 min (HPLC metoda 1) a získal se v 85% výtěžku.

-36CZ 291658 B6

Čištění

Obecně platí, že sloučeniny, získané zde popsanými způsoby, jsou čisté, jak ukazují analytické techniky, které jsou popsány níže. Nicméně, pokud je zapotřebí vyšší čistota, lze připravené sloučeniny dále čistit pomocí HPLC shromážděním sloučeniny, která je eluována z HPLC kolony níže popsanou metodou 1. Těkavé podíly se následně odpaří a zbytek se opět rozpustí ve 2% tricinu v solném roztoku.

Analytické metody

HPLC metoda 1

Kolona: Vydac: Ci₈, 250x4,6 mm, velkost póru 30 nm

Proudění: l,0ml/min

Rozpouštědlo A: 10 mM dihydrogenfosforečnanu sodného, pH = 6m,0,

Rozpouštědlo B: 100% acetonitril

Gradient:

0% B 30% B 75% B 0% B min 15 min 25 min 30 min

Detekce Nal sondou HPLC metoda 2

Kolona: Zordax-Rx, C_J8, 250x4,6 mm,

Proudění: l,0ml/min

Rozpouštědlo A: 95 % 5 mM tetrabutylamoniového iontu, 30 mM fosfátu, pH = 3,7; 5 % acetonitrilu

Rozpouštědlo B: 20 % rozpouštědla A v acetonitrilu

Gradient:

0% B 10% B 40% B 60% B 100% B min 20 min 30 min 30 min 40 min

Detekce Nal sondou

ITLC metoda 1

Proužky German ITLC-SG, 1x7,5 cm, vyvolané ve směsi (1:1) acetonu a solného roztoku (0,0%).

-37CZ 291658 B6

Tabulka 1

Analytická data a data, týkající se výtěžku pro ⁹⁹ⁱⁿTc reakční činidla

	HPLC Retenční čas způsob 1 (min)	% Výtěžek
Příklad 1	10,4	95
Příklad 2	12,8	93
Příklad 3	15,9	93
Příklad 4	10,0	70
Příklad 5	12,6	83
Příklad 6	9,6	88
Příklad 7	12,3	92
Příklad 8	8,7,9,2	70
Příklad 9	9,3	80

Hodnoty shrnuté v tabulce 1 se získaly pomocí HPLC metodou 1. Pro většinu příkladů je uveden pouze jeden retenční čas. Dva druhy, které obsahují tyto radiofarmaka nejsou touto metodou zpravidla zcela rozlišeny. Na hlavním zaznamenaném píku se zpravidla ukáže jako výstupek.

Radiofarmaka podle vynálezu jsou použitelná jako zobrazovací činidla pro diagnostiku kardiovaskulárních poruch, například tromboembolitických onemocnění nebo aterosklerózy, infekčních nemocí a rakoviny. Radiofarmaka jsou tvořena fosfinem nebo arsinem, vázaným techneciem-99n značenými biologicky aktivními molekulami, modifikovanými hydrazinovou nebo diazeninovou 15 skupinou, které se selektivně lokalizují v místech onemocnění, a tak umožňují získat, v kombinaci s gama scintigrafií, obraz ložiska tohoto onemocnění. Pomocí zobrazovacích studií prováděných na modelu hluboké žilní trombózy Špičáku se hodnotila potenciální klinická využitelnost komplexů, popsaných v příkladech 1 až 3, jako radiofarmaceutických činidel pro diagnostiku tromboembolických onemocnění. Rychlosti krevní clearence pro tyto komplexy se 20 určila na modelu arteriovenózního zkratu. Uvedené zobrazovací studie ukázaly, že radiofarmaka podle vynálezu jsou použitelná při zobrazování trombózy.

Model hluboké trombózy žíly Špičáku

Tento model v sobě zabudovává tři okolnosti (hyperkoagulatibilní stav, periodu městnání, prostředí s nízkými smykovými silami), které jsou podstatné pro tvorbu venózního fibrinově bohatého aktivně rostoucího trombu. Použití postupu je následující. Dospělí psi smíšené rasy obou pohlaví (9 kg až 13 kg) se znecitlivěli nátriumpentabarbitálem (35 mg/kg, i.v.) a ventilovali pokojovým vzduchem při andotracheální trubici (12 vdechů/min, 25 ml/kg). Za účelem stanovení 30 arteriálního tlaku se do pravé femorální arterie zvířat zavedla kanyla s polyethylenovým katétrem (PE-240) naplněným solným roztokem, která se připojila k tlakovému převodníku Statham (P23ID; Oxnard, CA). Střední arteriální krevní tlak se určil metodou tlumení pulzního tlakového signálu. Rychlost srdeční kontrakce se monitorovala pomocí kardiotachometru (Biotach, grass Quincy, MA), který se spouštěl ze svodového II elektrokardiogramu, generovaného 35 končetinovými svody. Do pravé fimorální žíly se zavedla kanyla (PE-240), pro podávání účinné látky. Z obou hrdelních žil se izoloval segment o délce 5 cm, který se zbavil fascie a vymezil hedvábnou suturou. Na nádobu, která sloužila jakou nepřímá měrka venózního proudění, se umístila mikrotermistorová sonda. Pro indukci 15min periody městnání se použil balónkový embolektomický katétr. V průběhu této časové periody se následně, za použití 5 jednotek 40 trombinu (Američan Diagnosticia, Greenwich CT) podávaného do uzavřeného segmentu, indukoval hyperkoagulabilitní stav. O 15 min později se proudění obnovilo vypuštění balónku. Během prvních 5 min obnoveného proudění se infúzí zavedeno radiofarmaceutické činidlo a rychlost jeho zabudování se monitorovala pomocí gama scintigrafie.

j

-38CZ 291658 B6

Model arteriovenózního zkratu

Dospělí psi smíšené rasy obou pohlaví (9 kg až 13 kg) se znecitlivěli nátrium-pentobarbitátem (35 mg/kg, i.v.) a ventilovali pokojovým vzduchem přes andotracheální trubici (12 vdechů/min, 25 ml/kg). Za účelem stanovené arteriálního tlaku se do pravé femorální arterie zvířat zavedla kanyla s polyethylenovým katétrem (PE-240) naplněným solným roztokem, která se připojila k tlakovému převodníku Statham, (P23ID; Oxnard, CA). Střední arteriální krevní tlak se určil přes utlumení pulzního tlakového signálu. Rychlost srdeční kontrakce se monitorovala pomocí kardiotachometru (Biotach, Grass Quincy, MA), který se spouštěl ze svodového II elektrokardiogramu, generovaného končetinovými svody. Do hrdelní žíly se zavedla kanyla se silikonem ošetřenou (Sigmocote, Sigma Chemical Co., St Louis, MO) a solným roztokem naplněnou polyethylenovou trubicí (PE-200), která se napojila na 5cm sekci silikonem ošetřené tribuce (PE-240), čímž se vytvořily mimotělní arteriovenózní zkraty (A-V). Zkratová průchodnost se monitorovala pomocí dopplerovského proudového systému (model VF-1, Crystal Biotech lne., Hopkinton, MA) a pomocí průtokové sondy (2 až 2,3 mm, Titronics Med. Inst., Iowa City, IA) umístěné v blízkosti ložiska zkratu. Všechny parametry se monitorovaly kontinuálně na polygrafovém rekordéru (model 7D Grass) při rychlosti posunu papíru 10 mm/min nebo 25 mm/s.

Po uplynutí 15min postchirurgické stabilizační periody se zavedením trombogenního povrchu (4-0 opletená hedvábná nit, 5 cm dlouhé, Ethicon lne., Somerville, NJ) do zkratu vytvořil uzavřený trombus. Jeden zkrat sloužil jako kontrolní. Pro studie se použily dvě po sobě jdoucí lh periody s testovacím činidlem. Součástí každé periody bylo podání testovacího činidla ve formě 5min infúze, které se zahájilo 5 min před zavedením trombogenního povrchu. Na konci lh periody se hedvábí opatrně odstranilo a zvážilo. Procento zabudování se stanovilo pomocí jamkového sčítání. Hmotnost trombu se vypočetla odečtením hmotnosti hedvábí před použitím ve zkratu od celkové hmotnosti hedvábí po odstranění ze zkratu. Pro účely stanovení clearance krve, celkové krevním kolagenem indukované agregace krevních destiček, trombinem indukované degranulace destiček (ATP uvolnění destiček), protrombinového času a počtu krevních destiček se provedl nejprve před prvním zkratek a následně každých 30 min odběr arteriální krev. Ve 30min intervalech se rovněž provedl chemický rozbor krve.

Výsledky

Výsledky zobrazovacích studií, prováděných na radiofarmak z příkladu 1 a 2 a Tc-99m-albuminu, jako negativního kontrolního činidla, jsou znázorněny na obrázku 2. Horní graf ukazuje poměry trombus/krev, spodní graf ukazuje poměry trombus/sval, získané z obrázků zobrazujících příslušné sledované oblasti a porovnávajících počet rozpadu v každé oblasti. Hodnoty pro tato zobrazení byly zaznamenány v 15. 60. a 120. min po ukončení infúze sloučenin. Dokonce již v 15. min měla tři radiofarmaka vyšší poměry než negativní kontrolní vzorek a tyto rozdíly se ještě prohloubily v 60. a 120. min.

U komplexů, ve kterých jsou biologicky aktivními molekulami Q chemotaktické peptidy, lze zobrazovacími studiemi na králičím modelu fokální infekce hodnotit jejich potenciální klinickou využitelnost jako radiofarmaceutických činidel pro diagnostiku infekce.

Králičí model fokální infekce

Použitím aseptické techniky se dospělí králíci obou pohlaví (2 kg až 3 kg) znecitlivěli pomocí ketominu a xylazinu (15/1,5 mg/kg, i.v.) přes marginální ušní cévu. Každému zvířeti se podal 12 ml suspenze 1 x 10E9 E. Coli do zadního stehenního svalu. Přibližně o 18 h až 48 h později se každé zvíře znecitlivělo nátrium-pentobarbitálem (35 mg/kg, i.v.). Následně se provedla tracheotomie a zvíře se ventilovalo pomocí hlodavčího respirátoru pokojovým vzduchem. Za účelem stanovení arteriálního tlaku se do levé krční tepny králíka zavedla kanyla s polyethylenovým katétrem naplněným solným roztokem, která se připojila k tlakovému převodníku.

-39CZ 291658 B6

Střední arteriální krevní tlak se určil metodou tlumení pulsního tlakového signálu. Rychlost srdeční kontrakce se monitorovala pomocí kardiotachometru (Biotach, Grass Quincy, MA), který se spouštěl ze svodového II elektrokardiogramu, generovaného končetinovými svody. Do hrdelní žily se zavedla kanyla pro podávání účinné látky. Všechny parametry se monitorovaly kontinuálně na polygrafovém rekordéru.

Po uplynutí 15min postchirurgické stabilizační periody se během 1 min až 5 min formou infúze zavedlo do těla zvířete testované činidlo. Určování rychlosti zabudování v reálném čase se provádělo pomocí řady scintigramů, získaných 0zaž3ha 18haž24hpo ošetření. Získala se zobrazení pro předem nastavený čas, 5 min/obrázek. Porovnání infikovaného stehna s kontralaterálním normálním svalem v odpovídajícím časovém okamžiku umožnilo lokalizovat peptid, a tím i sledovanou oblast. Pro účely stanovení celarance krve, hematologického profilu a funkce bílých krvinek se provedl nejprve před prvním zkratem a následně každých 30 min odběr arteriální krve. Po ukončení studie se zvířata utratila a gama jamkovým sčítáním se určila biodistribuce sloučeniny.

Claims (30)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Radiofarmakum, které obsahuje radionuklid přechodného kovu, chelátor přechodného kovu, biologicky aktivní molekulu navázanou na uvedený chelátor, první pomocný ligand, druhý pomocný ligand schopný stabilizovat radiofarmakum, přičemž mezi chelátorem přechodného kovu a biologicky aktivní molekulou je vazebná skupina obecného vzorce 1:

   [(Q)dL_nC_h]_x-M_t(A_L1)_y(A_L2)_z (1), ve kterém:

   Q znamená biologicky aktivní molekulu;

   ď znamená 1 až 20;

   L_n znamená vazebnou skupinu obecného vzorce:

   M¹-[Y^,-(CR⁵⁵R⁵⁶)f(Z¹)f Y²]f—M², ve kterém:

   M¹ znamená -[(CH2)gZ']g-<CR⁵⁵R⁵⁶)g··;

   M² znamená-<CR⁵⁵R⁵⁶)ť-[Z¹(CH2)_g]_g^;

   g znamená nezávisle 0 až 10;

   g' znamená nezávisle 0 až 1;

   g znamená nezávisle 0 až 10;

   f znamená nezávisle 0 až 10;

   f znamená nezávisle 0 až 10;

   f' znamená nezávisle 0 až 1;

   -40CZ 291658 B6

   Y¹ a Y² se nezávisle zvolí z vazby, atomu kyslíku, NR⁵⁶, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR⁵⁶, atomu síry, SO, SO,, SO₃, NHC (=0), (NH)₂C(=O), (NH)₂C=S;

   Z¹ se nezávisle zvolí z nasyceného, částečně nasyceného nebo aromatického karbocyklického kruhového systému s 6 až 14 atomy uhlíku substituovaného 0 až 4 R⁵⁷; a heterocyklického kruhového systému, kterým je stabilní nasycený, částečně nasycený nebo aromatický 5členný až 7členný monocyklický nebo bicyklický nebo 7členný až lOčlenný bicyklický heterocyklický systém s 1 až 4 heteroatomy zvolenými z množiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, přičemž atom dusíku a atom síry mohou být případně zoxidovány a atom dusíku může být kvartemizován, přičemž tento heterocyklický kruhový systém může být případně substituován 0 až 4 R⁵⁷;

   R⁵⁵ aR⁵⁶ se nezávisle zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku substituované 0 až 5 R⁵⁷, alkylarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové skupině, ve které je arylový zbytek, kterým je fenylová nebo naftylová skupina, substituovaná 0 až 5 R⁵⁷;

   R⁵⁷ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, NHR⁵⁸, C(=O)R⁵⁸, OC(=O)R⁵⁸, OC(=O)OR⁵⁸, C(=O)OR⁵⁸, C(=O)NR⁵⁸, C=N, SR⁵⁸, SOR⁵⁸, SO2R⁵⁸, NHC(=O)R⁵⁸, NHC(=O)NHR⁵⁸, NHC(=S)NHR⁵⁸; nebo alternativně, pokud je navázáno na další molekulu Q, potom se R⁵⁷ nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom kyslíku, NR⁵⁸, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)N-, C=NR , atom síry, SO, SO2, SO₃, NHC(=O), (NH)₂C(=O), (NH)₂C=S; a

   R⁵⁸ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu a fenylovou skupinu;

   x a y znamenají nezávisle 1 nebo 2;

   z znamená nezávisle 1 až 4;

   M_t znamená radionuklid přechodného kovu zvolený ze skupiny zahrnující ⁹⁹ⁱⁿTc, ¹⁸⁶Re a ¹⁸⁸Re;

   C_h· znamená radionuklidový kovový chelátor koordinovaný na radionuklid přechodného kovu M_t a nezávisle se zvolí ze skupiny zahrnující R⁴⁰N=N⁺=, R⁴⁰R⁴¹N-N=, R⁴⁰N= a R⁴⁰N=N(H)-, ve kteiých

   R⁴⁰ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující vazbu na L_n, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁵²; arylovou skupinu kterou je fenylová nebo naftylová skupina, substituovanou 0 až 3 R⁵²; cykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R³²; heterocyklickou skupinu, kterou je stabilní nasycený, částečně nasycený nebo aromatický 5členný až 7členný monocyklický nebo bicyklický nebo 7členný až lOčlenný bicyklický heterocyklický systém s 1 až 4 heteroatomy zvolenými z množiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, přičemž atom dusíku a atom síry mohou být případně zoxidovány a atom dusíku může být kvartemizován, substituovanou 0 až 3 R⁵²; heterocykloalkylovou skupinu, která má výše definovaný význam, a kde alkylový zbytek obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, substituovanou 0 až 3 R⁵²; arylalkylovou skupinu, kde je arylovým zbytkem fenylová nebo naftylová skupina a alkylový zbytek obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, substituovanou 0 až 3 R⁵²; a alkylarylovou skupinu, kde je

   -41 CZ 291658 B6 arylovým zbytkem fenylová nebo naftylová skupina a alkylový zbytek obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, substituovanou 0 až 3 R⁵²;

   R⁴¹ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, arylovou skupinu, kterou je fenylová nebo naftylová skupina, substituovanou 0 až 3 R⁵², alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁵² a heterocyklickou skupinu, která má výše definovaný význam a která je substituovaná 0 až 3 R⁵²;

   R⁵² se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující vazbu na Ln, =0, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, -CF3 -CN, -CO2R⁵³, -C(=O)R⁵³, -C(=O)N(R⁵³)2, -CHO, -CHiOR⁵³. -OC(=O)R⁵³, -OC(=O)OR^53a, -OR⁵³, -OC(=O)N(R⁵³)₂,

   -NR⁵³C(=O)R⁵³, -NR⁵⁴C(=O)OR^53a, -NR⁵³C(=O)N(R⁵³)2, -NR⁵⁴SO2N(R⁵³)2, -NR⁵⁴SO?R^53a, -SO3H, -SO₂R^53a, -SR⁵³, -S(=O)R^53a, -SO2N(R⁵³)2, -N(R⁵³)2, -NHC(=ŇH)NHR⁵³, -C(=NH)NHR⁵³, =NOR⁵³, NO2, -C(=O)NHOR⁵³,

   -C(=O)NHNR⁵³R^53a, -OCH₂CO₂H, 2-(l-morfolino)ethoxyskupinu;

   R⁵³, R^53a a R⁵⁴ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a vazbu na L_n;

   A_Li znamená první pomocný ligand, zvolený z množiny zahrnující dvoukyslíkový ligand, aminokarboxylát s funkční skupinou a halogenid;

   A_L2 znamená druhý pomocný ligand, který je schopen stabilizovat radiofarmakum a který se zvolí ze skupiny zahrnující A⁹ a A^l0-W-Aⁿ, ve kterých

   A⁹ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující PR^6IR⁶²R⁶³ a AsR⁶¹R⁶²R⁶³;

   A¹⁰ a A¹¹ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující PR⁶¹R⁶² a AsR^6IR⁶²;

   W znamená distanční skupinu zvolenou z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, arylovou skupinu, kterou je fenylová nebo naftylová skupina, substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, cykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, heterocyklickou skupinu, která má výše definovaný význam a která je substituovaná 0 až 3 R⁷⁰, heterocykloalkylovou skupinu, která má výše definovaný význam a která je substituována 0 až 3 R⁷⁰, arylalkylovou skupinu, kde je arylovým zbytkem fenylová nebo naftylová skupina a alkylový zbytek obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, substituovanou 0 až 3 R⁷⁰ a alkylarylovou skupinu, kde je arylovým zbytkem fenylová nebo naftylová skupina a alkylový zbytek obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, substituovanou 0 až 3 R⁷⁰;

   R⁶¹, R⁶² a R⁶³ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R™, arylovou skupinu, kterou je fenylová nebo naftylová skupina, substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, cykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, heterocyklickou skupinu, která má výše definovaný význam a která je substituována 0 až 3 R⁷⁰, arylalkylovou skupinu, kde je arylovým zbytkem fenylová nebo naftylová skupina a alkylový zbytek obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, substituovanou 0 až 3 R , alkylarylovou skupinu, kde je arylovým zbytkem fenylová nebo naftylová skupina a alkylový zbytek obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, substituovanou 0 až 3 R⁷⁰ a arylakylarylovou skupinu, kde je arylovým zbytkem fenylová nebo naftylová skupina a alkylový zbytek obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, substituovanou 0 až 3 R⁷⁰;

   -42CZ 291658 B6

   R⁷⁰ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -CF3, -CN, -CO2R⁷¹, -C(=O)R⁷¹, -C(=O)N(R⁷¹)2, -CH₂OR⁷¹, -OC(=O)R⁷¹, -OC(=O)OR^7la, -OR⁷¹, -OC(=O)N(R⁷¹),, -NR^7|C(=O)R⁷¹,

   -NR⁷¹C(=O)OR⁷¹, -NR⁷¹C(Ó)N(R⁷¹)2, -SO3-, -NR^7ISO2N(Ř^7,)2, -NR^7lSO->R^7la, -SO3H, -SO₂R⁷¹, -S(=O)R⁷¹, -SO2N(R⁷¹)2, -N(R⁷¹)2, -N(Ř⁷¹)3+,

   NHC(=NH)NHR⁷¹, -C(=NH)NHR⁷¹, =NOR⁷¹, NO₂, -C(=O)NHOR⁷¹,

   -C(=O)NHNR^7IR^71a, -OCH₂CO₂H; a

   R⁷¹ a R^71a se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
2. 2. Radiofarmakum podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde

   Q znamená biologicky aktivní molekulu zvolenou z množiny zahrnující Ilb/IIIa receptorová antagonizující činidla; Ilb/IIIa receptorové ligandy, fibrinové vazebné peptidy, leukocytové vazebné peptidy, chemotaktické peptidy, analogy somatostatinu a selektinové vazebné peptidy;

   ď znamená 1 až 3;

   L_n znamená

   -(CR⁵⁵R⁵⁶)g-[Y¹(CR⁵⁵R⁵⁶)fY²]HCR⁵⁵R⁵⁶)g-, ve kterém:

   g znamená nezávisle 0 až 5;

   f znamená nezávisle 0 až 5;

   f znamená nezávisle 1 až 5;

   Y¹ a Y² se nezávisle zvolí z atomu kyslíku, NR⁵⁶, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR⁵⁶, atomu síry, SO, SO₂, SO₃, NHC(=O), (NH)₂C(=O), (NH)₂C=S;

   R⁵⁵ a R⁵⁶ se nezávisle zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylarylové skupiny, kde je arylovým zbytkem fenylová nebo naftylová skupina a alkylový zbytek obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku;

   x a y znamená nezávisle 1 nebo 2;

   z znamená nezávisle 1 až 2;

   M_t znamená ^99mTc;

   Ch· znamená radionuklidový kovový chelátor koordinovaný na radionuklid přechodného kovu M_t a nezávisle se zvolí ze skupiny zahrnující R⁴⁰N=N⁺=, R⁴⁰R⁴¹N-N=, R⁴⁰N= a R⁴⁰N=N(H)-, ve kterých

   R⁴⁰ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující arylovou skupinu, kterou je fenylová nebo naftylová skupina, substituovanou 0 až 3 R⁵², heterocyklickou skupinu, která má výše definovaný význam a která je substituovaná 0 až 3 R⁵²;

   -43CZ 291658 B6

   R⁴¹ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, arylovou skupinu, kterou je fenylová nebo naftylová skupina, substituovanou 0 až 1 R⁵², alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 1 R'² a heterocyklickou skupinu, která má výše definovaný význam a která je substituovaná 0 až 1 R⁵²;

   R⁵² se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující vazbu na Ln, -CO2R⁵³, -CH2OR°³, -SO3H, -SO2R^53a, -N(R⁵³)2, -N(R⁵³)3+, -NHC(=NH)NHR⁵³, -OCH2CO₂H;

   R⁵³,R^53aaR⁵⁴ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;

   A_li se zvolí ze skupiny zahrnující pyrony, pyridinony a aminokarboxyláty s funkčními skupinami;

   A_L2 se zvolí ze skupiny zahrnující A⁹ a A¹⁰-W-Aⁿ, ve kterých

   A⁹ znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³;

   A¹⁰ a A¹¹ znamenají PR⁶¹R⁶²;

   W znamená distanční skupinu zvolenou z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, arylovou skupinu, kterou je fenylová nebo naftylová skupina, substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, a heterocyklickou skupinu, která má výše definovaný význam a která je substituovaná 0 až 3 R⁷⁰;

   R⁶¹, R⁶² a R⁶³ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, arylovou skupinu, kterou je fenylová nebo naftylová skupina, substituovanou 0 až 3 R⁷⁰ a heterocyklickou skupinu, která má výše definovaný význam a která je substituována 0 až 3 R⁷⁰;

   R⁷⁰ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující -CO2R⁷¹, -OR⁷¹, -SO3, -SO₃H; a

   R⁷¹ znamená atom vodíku.
3. 3. Radiofarmakum podle nároku 2 obecného vzorce 1, kde

   Q znamená biologicky aktivní molekulu zvolenou z množiny zahrnující Ilb/IIIa receptorová antagonizující činidla a chemotaktické peptidy;

   ď znamená 1;

   L_n znamená

   -(CR⁵⁵R⁵⁶)g-[Y¹(CR⁵⁵R⁵⁶)fY²]_f-(CR⁵⁵R⁵⁶)g-', ve kterém:

   g znamená nezávisle 0 až 5;

   f znamená nezávisle 0 až 5;

   f znamená nezávisle 1 až 5;

   -44CZ 291658 B6

   Y¹ a Y² se nezávisle zvolí z atomu kyslíku, NR⁵⁶, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C=(O)NH-, C=NR⁵⁶, atomu síry, NHC(=O), (NH),C(=O), (NH)=2C=S;

   R⁵⁵ a R⁵⁶ znamená atom vodíku;

   x ay znamenají 1;

   z znamená 1;

   C_h znamená radionuklidový kovový chelátor koordinovaný na radionuklid přechodného kovu M_t a nezávisle se zvolí ze skupiny zahrnující R⁴⁰N=N⁺=, R⁴⁰,R⁴¹N-N=, ve kterých

   R⁴⁰ znamená heterocyklickou skupinu, která má výše definovaný význam a která je substituována R⁵²;

   R⁴¹ znamená atom vodíku;

   R⁵² znamená vazbu na L_n;

   A_Li znamená tricin;

   A_L2 znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém

   R⁶¹, R⁶² a R⁶³ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R™ a arylovou skupinu, kterou je fenylová nebo nafitylová skupina, substituovanou 0 až 3 R⁷⁰;

   r7° se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující -CO2H, -OH, -SO₃H, -SO₃ .
4. 4. Radiofarmakum podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde

   Q znamená

   NH ď znamenal;

   L„ je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

   -(C=O)NH(CH₂)₅C(=O)NH-;

   -45CZ 291658 B6 je navázáno na L_n přes uhlík označená pomocí *;

   M_t znamená ^99mTc;

   Ali znamená tricin;

   A_L2 znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají fenylovou skupinu nesoucí SO₃H nebo SO₃ skupinu s meta- poloze; a x, y a z znamenají 1.
5. 5. Radiofarmakum podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde

   Q znamená d' znamená 1;

   L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

   -(C=O)NH(CH₂)₅C(=O)NH-;

   je navázáno na L_n přes uhlík označený pomocí *;

   M_t znamená Tc;

   -46CZ 291658 B6

   A_Li znamená tricin;

   A_L2 znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹ znamená fenylovou skupinu, R⁶² a R⁶³ znamenají fenylovou skupinu, nesoucí SO₃H nebo SO₃- skupinu v meta- poloze; a x, y a z znamenají 1.
6. 6. Radiofarmakum podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde

   Q znamená

   NH d' znamená 1;

   L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

   -(C=O)NH(CH₂)₅C(=O)NH-;

   C_hznamena nebo je navázáno na L_n přes uhlík označený pomocí *;

   M_t znamená ^99mTc;

   A_Li znamená tricin;

   A_L2 znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹ a R⁶² znamenají fenylovou skupinu a R⁶³ znamená fenylovou skupinu nesoucí SO₃H nebo SO₃- skupinu v meta- poloze; a x, y a z znamenají 1.

   -47CZ 291658 B6
7. 7. Radiofarmakum podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde

   Q znamená

   NH ď znamená 1;

   L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

   -fOO)NH(CH₂)₅C(=0)NH-;

   i

   C_h znamená ^π a je navázáno na L_n přes uhlík označený pomoci *;

   M_t znamená ^99mTc;

   A_Li znamená tricin;

   A_L2 znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají p-(2-fenylethyl)fenylovou skupinu, ve které fenylethylový zbytek nese SO3H nebo SO3· skupinu v para- poloze; a x, y a z znamenají 1.
8. 8. Radiofarmakum podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde

   Q znamená

   -48CZ 291658 B6

   NH ď znamená 1;

   L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

   4C=O)NH(CH₂)₅C(=O)NH-;

   Q znamená a je navázáno na L_n přes uhlík označený pomocí *;

   M_t znamená ^99mTc;

   Au znamená tricin;

   A_L2 znamená PR^6IR⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají p-<2-fenypropyl)fenylovou skupinu, ve které fenylpropylový zbytek nese SO₃ nebo SO₃- skupinu v para- poloze; a x, y a z znamenají 1.
9. 9. Radiofarmakum podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde

   Q znamená

   -49CZ 291658 B6

   NH ď znamená 1;

   L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

   -(C=O)NH(CH₂)₅C(=O)NH-;

   Ch znamená ⁿ a je navázáno na L_n přes uhlík označený pomocí *;

   M_t znamená “Tc;

   A_Li znamená tricin;

   A_L2 znamená R⁶¹R⁶²PCH2CH2PR⁶¹R⁶², ve kterém R⁶¹ a R⁶² znamenají fenylovou skupinu substituovanou SO3H nebo SO₃‘ skupinu v meta-poloze; a x, y a z znamenají 1.
10. 10. Radiofarmakum podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde

    Q znamená

    -50CZ 291658 B6

    NH ď znamená 1;

    L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

    -(C=O)NH(CH₂)_sC(=O)NH-;

    Ch znamená ⁿ a je navázáno na L_n přes uhlík označený pomocí *;

    M_t znamená ^99mTc;

    A_Li znamená tricin;

    A_L2 znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají alkylovou skupinu se 3 atomy uhlíku substituovanou jednou hydroxylovou skupinu; a x, y a z znamenají 1.

    -51 CZ 291658 B6
11. 11. Radiofarmakum podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde

    Q znamená

    NH d' znamenal;

    L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

    JO

    -(C=O)NH(CH₂)₅C(=O)NH-;

    C_h- znamená ^r a je navázáno na L_n přes uhlík označený pomocí *;

    M_t znamená ^99mTc;

    A_Li znamená tricin;

    20 A_l2 znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají CH₂CH₂COOH; a x, y a z znamenají 1.

    -52CZ 291658 B6
12. 12. Radiofarmakum podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde

    Q znamená

    NH ď znamená 1;

    L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

    -(C=O)NH(CH₂)₅C(=O)NH-;

    Ch znamená ⁿ a je navázáno na L_n přes uhlík označený pomocí *;

    M_t znamená ^99mTc;

    A_Li znamená koj i-kyselinu;

    A_L2 znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají fenylovou skupinu nesoucí SO₃H nebo SO3 skupinu v meta-poloze;

    x, y a z znamenají 1; a y znamená 2.
13. 13. Použití radiofarmaka podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 pro přípravu radiofarmaceutického činidla pro radiologického zobrazování savce.
14. 14. Použití radiofarmaka podle kteréhokoliv z nároků 4 až 12 pro přípravu radiofarmaceutického činidla pro vizualizaci míst ukládání krevních destiček v těle savce radiologickým zobrazováním.
15. 15. Použití radiofarmaka podle kteréhokoliv z nároků 4 až 12 pro přípravu radiofarmaceutického činidla pro určení ukládání krevních destiček v těle savce.

    -53CZ 291658 B6
16. 16. Použití radiofarmaka podle kteréhokoliv z nároků 4 až 12 pro přípravu radiofarmaceutického činidla pro diagnostiku choroby související s ukládáním krevních destiček v těle savce.
17. 17. Sada pro přípravu radiofarmaka, vyznačená tím, že obsahuje:

    (a) předem stanovené množství sterilního, farmaceuticky přijatelného reakčního činidla obecného vzorce:

    (Q)dLn~C_h;

    (b) předem stanovené množství sterilního farmaceuticky přijatelného prvního pomocného ligandu Ali zvoleného ze skupiny zahrnující:

    dvoukyslíkový ligand, aminokarboxylát s funkční skupinou a halogenid; a (c) předem stanovené množství sterilního farmaceuticky přijatelného druhého pomocného ligandu A_L? zvoleného ze skupiny zahrnující:

    kde

    Q znamená biologicky aktivní molekulu;

    d' znamená 1 až 20;

    L_n znamená vazebnou skupinu obecného vzorce:

    M'-[Y’(CR⁵⁵R⁵⁶)f(Z’)_f Y²]f-M², ve kterém:

    M' znamená -[(CH₂)_gZ‘]_g-(CR⁵⁵R⁵⁶)g.·; M² znamená 4CR⁵⁵R⁵⁶)g-[Z'(CH₂)_g]_g-; g znamená nezávisle 0 až 10;

    g' znamená nezávisle 0 až 1;

    g znamená nezávisle 0 až 10;

    f znamená nezávisle 0 až 10;

    f znamená nezávisle 0 až 10;

    f znamená nezávisle 0 až 1;

    C(=O)NH- C=NR , atomu síty, SO, SO₂, SO₃, NHC(=O), (NH)₂C(=O), (NH)₂C=S;

    -54CZ 291658 B6

    Z¹ se nezávisle zvolí z nasyceného, částečně nasyceného nebo aromatického karbocyklického kruhového systému s 6 až 14 atomy uhlíku substituovaného 0 až 4 R’⁷; a heterocyklického kruhového systému, případně substituovaného 0 až 4 R⁵⁷;

    R⁵⁵ a R⁵⁶ se nezávisle zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku substituované 0 až 5 R⁵⁷, alkylarylové skupiny, kde je arylovým zbytkem fenylová nebo naftylová skupina, substituované 0 až 5 R⁵⁷ a alkylový zbytek obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku;

    R⁵⁷ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, NHR⁵⁸, C(=O)R⁵⁸, OC(=O)R⁵⁸, OC(=O)OR⁵⁸, C(=O)OR⁵⁸, C(=O)NR⁵⁸, ON, SR⁵⁸, SOR⁵⁸, SO,R⁵⁸, NHC(=O)R⁵⁸, NHC(=O)NHR⁵⁸, NHC(=S)NHR⁵⁸; nebo alternativně pokud je navázáno na další molekulu Q, potom se R⁵⁷ nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom kyslíku, NR’⁸, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)N-, C=NR⁵⁸, atom síry, SO, SO₂, SO₃, NHC(=O), (NH)₂C(=O), (NH)₂C=S; a

    R’⁸ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu a fenylovou skupinu;

    C_h- znamená radionuklidový kovový chelátor zvolený ze skupiny zahrnující R⁴⁰R^4IN-N=C(Ci-C3 alkyl), a R^4ONNH2-, ve kterých:

    R⁴⁰ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující vazbu na L_n, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R’², arylovou skupinu, kterou je fenylová nebo naftylová skupina substituovanou 0 až 3 R⁵², cykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵², heterocyklickou skupinu, která má výše definovaný význam a která je substituovaná 0 až 3 R⁵², heterocykloalkylovou skupinu, která má výše definovaný význam a která je substituována 0 až 3 R⁵², arylakylovou skupinu, kde je arylovým zbytkem fenylová nebo naftylová skupina a alkylový zbytek obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, substituovanou 0 až 3 R⁵² a alkylarylovou skupinu, kde je arylovým zbytkem fenylová nebo naftylová skupina a alkylový zbytek obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, substituovanou 0 až 3 R⁵²;

    R⁴¹ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, arylovou skupinu, kterou je fenylová nebo naftylová skupina, substituovanou 0 až 3 R⁵², alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁵² a heterocyklickou skupinu, která je substituována 0 až 3 R⁵²;

    R⁵² se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující vazbu na L_n, =0, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, -CF₃, -CN, -CO₂R⁵³, -C(=O)R⁵³, -C(=O)N(R⁵³)2, -CHO, -CH2OR⁵³, -OC(=O)R⁵³, -OC(=O)OR^53a, -OR⁵³, -OC(=O)N(R⁵³)2, -NR⁵³C(=O)R⁵³,

    -NR⁵⁴C(=O)OR^53a, -NR⁵³C(=O)N(R⁵³)2, -NR⁵⁴SO2N(R⁵³),, -NR⁵⁴SO₂R^53a,

    -SO₃H, -SO₂R^53a, -SR⁵³, -S(=O)R^53a, -SO2N(R⁵³)2, -N(R⁵³)2, -NHC(=NH)NHR⁵³, -C(=NH)NHR⁵³, =NOR⁵³, NO2, -C(=O)NHOR⁵³, -C(=O)NHNR⁵³R^53a,

    -OCH₂CO₂H, 2-( 1 -morfolino)ethoxyskupinu;

    R⁵³, R^53a a R⁵⁴ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a vazbu na L_n;

    A⁹ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující PR⁶¹R⁶²R⁶³ a AsR⁶¹R⁶²R⁶³;

    A¹⁰ a A¹¹ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující PR⁶¹R⁶² a AsR⁶¹R⁶²;

    -55CZ 291658 B6

    W znamená distanční skupinu zvolenou z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, arylovou skupinu, kterou je fenylová nebo naftylová skupina, substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, cykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, heterocyklickou skupinu, která má výše definovaný význam a která je substituována 0 až 3 R⁷⁰, heterocykloalkylovou skupinu, která má výše definovaný význam a která je substituována 0 až 3 R⁷⁰, arylalkylovou skupinu, kde je aiylovým zbytkem fenylová nebo naftylová skupina a alkylový zbytek obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, substituovanou 0 až 3 R⁷⁰ a alkylarylovou skupinu, kde se arylovým zbytkem fenylová nebo naftylová skupina a alkylový zbytek obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, substituovanou 0 až 3 R⁷⁰;

    R⁶¹, R⁶² a R⁶³ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, arylovou skupinu, kterou je fenylová nebo naftylová skupina, substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, cykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, heterocyklickou skupinu, která má výše definovaný význam a která je substituována 0 až 3 R⁷⁰, arylalkylovou skupinu, kde je arylovým zbytkem fenylová nebo naftylová skupina a alkylový zbytek obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, alkyrylovou skupinu, kde je arylovým zbytkem fenylová nebo naftylová skupina a alkylový zbytek obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, substituovanou 0 až 3 R⁷⁰ a arylalkylarylovou skupinu, kde je arylovým zbytkem fenylová nebo naftylová skupina a alkylový zbytek obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, substituovanou 0 až 3 R⁷⁰;

    R⁷⁰ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, -CF3, -CN, -CO2R⁷¹, -C(=O)R⁷¹, -C(=O)N(R⁷¹)2, -CH₂OR⁷¹, -OC(=O)R⁷¹, -OC(=O)OR^71a, -OR⁷¹, -OC(=0)N(R⁷¹)₂, -NR⁷¹C(=O)R⁷¹,

    -NR⁷¹C(=O)OR⁷¹, -NR⁷¹C(Ó)N(R⁷¹)2, -SO3-, -NR^7ISO2N(R⁷¹)2, -NR⁷¹SO2R^71a, -SO3H, -SO2R⁷¹, -S(=O)R⁷', -SO2N(R⁷¹)2, -N(R⁷¹)2, -N(R⁷¹)₃₊,

    NHC(=NH)NHR⁷¹, -C(=NH)NHR⁷¹, =NOR⁷¹, NO₂, -C(=O)NHOR⁷¹,

    -C(=O)NHNR⁷¹R^71a, -OCH₂CO₂H; a

    R⁷¹ a R^71a se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
18. 18. Sadapodlenároku 17, vyznačená tím, že:

    Q znamená biologicky aktivní molekulu zvolenou z množiny zahrnující Ilb/IIIa receptorová antagonizující činidla; Ilb/IIIa receptorové ligandy, fibrinové vazebné peptidy, leukocytové vazebné peptidy, chemotaktické peptidy, analogy somatostatinu a selektinové vazebné peptidy.

    ď znamená 1 až 3;

    L_n znamená

    -(CR⁵⁵R⁵⁶)g —[Y¹(CR⁵⁵R⁵⁶)fY²]f-(CR⁵⁵R⁵⁶)_g -, ve kterém:

    g znamená nezávisle 0 až 5;

    f znamená nezávisle 0 až 5;

    f znamená nezávisle 1 až 5;

    -56CZ 291658 B6

    Y¹ a Y² se nezávisle zvolí z atomu kyslíku, NR⁵⁶, C=O, C(=O)O. OC(=O)O, C=(O)NH- C=NR⁵⁶, atomu síry, SO, SO₂, SO₃ NHC(=O), (NH),C(=O), (NH)₂C=S;

    R⁵⁵ a R⁵⁶ se nezávisle zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylarylové skupiny, kde je arylovým zbytkem fenylová nebo naftylová skupina a alkylový zbytek obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku;

    A_Li zvolený ze skupiny zahrnující pyrony, pyridinony a amikarboxyláty s funkčními skupinami;

    A_L2 se zvolí ze skupiny zahrnující A⁹ a A¹⁰-W-A^H, ve kterých

    A⁹ znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³;

    A¹⁰ a A¹¹ znamenají PR⁶¹R⁶²;

    W znamená distanční skupinu zvolenou z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, arylovou skupinu, kterou je fenylová nebo naftylová skupina, substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, a heterocyklickou skupinu, která má výše definovaný význam a která je substituována 0 až 3 R⁷⁰;

    R^6I,R⁶²aR⁶³ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R , arylovou skupinu, kterou je fenylová nebo naftylová skupina, substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, a heterocyklickou skupinu, která má výše definovaný význam a která je substituována 0 až 3 R⁷⁰;

    R⁷⁰ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující -CO2R⁷¹, -OR⁷¹, -SO3~, -SO₃H; a

    R⁷¹ znamená atom vodíku.
19. 19. Sada podle nároku 18, vyznačená tím, že:

    Q znamená biologicky aktivní molekulu zvolenou z množiny zahrnující Ilb/IIIa receptorová antagonizující činidla a chemotaktické peptidy:

    ď znamená 1;

    L_n znamená

    -(CR⁵⁵R⁵⁶)g·—[Y’(CR⁵⁵R⁵⁶)fY²]f—(CR⁵⁵R⁵⁶)_g—, ve kterém:

    g” znamená 0 až 5;

    f znamená 0 až 5;

    f znamená 1 až 5;

    Y^l a Y² se nezávisle zvolí z atomu kyslíku, NR⁵⁶, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C=(O)NH_, C=NR⁵⁶, atomu síry, NHC(=O), (NH)₂C(=O), (NH)₂C=S;

    -57CZ 291658 B6

    R⁵⁵ a R⁵⁶ znamenají atom vodíku;

    A_Li znamená tricin;

    5 A_L2 znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém

    R⁶¹, R⁶² a R⁶³ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰ a arylovou skupinu, kterou je fenylová nebo naftylová skupina, substituovanou 0 až 3 R⁷⁰; a

    R⁷⁰ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující -CO₂H, -OH, -SO₃H a -SO₃‘.
20. 20. Sada podle nároku 19, vyznačená tím, že

    15 Q znamená d' znamená 1;

    L_n e navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

    20 ~(C=O)NH(CH₂)₅C(=O)NH-;

    A_L2 znamení PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají fenylovou skupinu nesoucí SO₃H nebo SO₃‘ skupinu v meta- poloze.

    -58CZ 291658 B6
21. 21. Sada podle nároku 19, vy z n a č e n á tím, že

    Q znamená d' znamená 1;

    L_n j e navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

    4C=O)NH(CH₂)₅C(=O)NH-;

    A_L2 znamení PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹ znamenají fenylovou skupinu R⁶² a R⁶³ znamenají fenylovou skupinu nesoucí SO₃H nebo SO₃‘ skupinu v metapoloze.
22. 22. Sadapodlenároku 19,vyznačená tím, že:

    Q znamená

    NH ď znamená 1;

    L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

    -(C=O)NH(CH₂)₅C(=O)NH-;

    -59CZ 291658 B6

    Al2 znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹ a R⁶² znamenají fenylovou skupinu a R⁶³ znamená fenylovou skupinu nesoucí SO₃H nebo SO₃ skupinu v meta- poloze.
23. 23. Sada podle nároku 19, vyznačená tím, že:

    Q znamená

    NH d' znamená 1;

    L„ je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

    4C=O)NH(CH₂)₅C(=O)NH-;

    A[₂ znamená PR^6IR⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají />-(2-fenylethyl)fenylovou skupinu, ve které fenylethylový zbytek nese SO₃H nebo SO₃~ skupinu v para-poloze.
24. 24. Sada podle nároku 19, vyznačená tím, že:

    Q znamená

    -60CZ 291658 B6

    L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

    -(C=O)NH(CH₂)₅C(=O)NH-;

    A_L2 znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají p-(2-fenylpropyl)fenylovou skupinu, ve které fenylpropylový zbytek nese SO₃H nebo SO3' skupinu v para- poloze.
25. 25. Sada podle nároku 19, vy z n a č e n á tím, že:

    Q znamená

    NH d' znamená 1;

    L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

    -(C=O)NH(CH₂)₅C(=O)NH-;

    A_l2 znamená R⁶¹R⁶²PCH2CH2PR⁶¹R⁶², ve kterém R⁶¹ a R⁶² znamenají fenylovou skupinu substituovanou SO3H nebo SO₃” skupinu v meta- poloze.
26. 26. Sada podle nároku 19, vy z n a č e n á tím, že:

    Q znamená

    NH

    -61 CZ 291658 B6 ď znamená 1;

    L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

    5 -(C=O)NH(CH₂)₅C(=O)NH-;

    A_l2 znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají alkylovou skupinu se 3 atomy uhlíku substituovanou jednou hydroxylovou skupinou.

    10
27. 27. Sadapodlenároku 19,vyznačená tím, že:

    Q znamená

    NH *

    ď znamená 1;

    L„ je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

    -(C=O)NH(CH₂)₅C(=O)NH-;

    A_L2 znamená PR^6IR⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají CH₂CH₂COOH.

    -62CZ 291658 B6
28. 28. Sada podle nároku 19, vy z n a č e n á tím, že:

    Q znamená

    NH ď znamená 1;

    L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

    -(C=O)NH(CH₂)₅C(=O)NH-;

    Ali znamená koji-kyselinu; a

    A_L2 znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají jednotlivě fenylovou skupinu nesoucí SO₃H nebo SO₃“ skupinu v meta- poloze.
29. 29. Sada podle některého z nároků 17 až 28, vyznačená tím, že rovněž obsahuje redukční činidlo.
30. 30. Sada podle nároku 29, vyznačená tím, že redukčním činidlem je chlorid cínatý.