PL185325B1 - Nowe znakowane cykliczne pochodne aminokwasowe oraz zestaw do ich wytwarzania - Google Patents

Nowe znakowane cykliczne pochodne aminokwasowe oraz zestaw do ich wytwarzania

Info

Publication number
PL185325B1
PL185325B1 PL96322583A PL32258396A PL185325B1 PL 185325 B1 PL185325 B1 PL 185325B1 PL 96322583 A PL96322583 A PL 96322583A PL 32258396 A PL32258396 A PL 32258396A PL 185325 B1 PL185325 B1 PL 185325B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
radiopharmaceuticals
pattern
group
tricine
Prior art date
Application number
PL96322583A
Other languages
English (en)
Other versions
PL322583A1 (en
Inventor
David S. Edwards
Shuang Liu
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Pharma Co filed Critical Bristol Myers Squibb Pharma Co
Publication of PL322583A1 publication Critical patent/PL322583A1/xx
Publication of PL185325B1 publication Critical patent/PL185325B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • C07K14/75—Fibrinogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0476—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from monodendate ligands, e.g. sestamibi
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/082—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the peptide being a RGD-containing peptide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/004—Acyclic, carbocyclic or heterocyclic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen, sulfur, selenium or tellurium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/008—Peptides; Proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Nowe znakowane cykliczne pochodne aminokwasowe o ogólnym wzorze 1 wzór 1 w którym Q oznacza grupe o wzorze 2, Ln , oznacza grupe -(C=O)NH(CH2 )5 C(=O)NH- przylaczona do Q przy atomie wegla zazna- czonym jako *; Ch oznacza grupe o wzorze 3 lub 4, przylaczona do Ln poprzez atom wegla zazna- czony jako *; Mt oznacza Tc; AL l oznacza ugrupowanie tricyny; A1 2 oznacza grupe wybrana sposród grup o wzorach 5-11. 2. Zestaw do wytwarzania radiofarmaceutyków droga mieszania 9 9 m Tc jako radioizotopu ze skladnikami zestawu, znamienny tym, ze zawiera sterylny, farmaceutycznie dopuszczalny re- aeent o wzorze 12 wzór 12 sterylny, farmaceutycznie dopuszczalny pierwszy ligand pomocniczy AL 1 , który stanowi tri- cyna, oraz sterylny, farmceutycznie dopuszczalny drugi ligand pomocniczy AL 2 wybrany sposród grup o wzorach 5-11, gdzie Q oznacza grupe o wzorze 2, Ln oznacza grupe -(CK))NH(CH2 )5 C (=O )NH- przylaczona do Q przy atomie wegla zazna- czonym jako *; a Ch oznacza grupe o wzorze 3 lub 4, przylaczona do Ln poprzez atom wegla za- znaczony jako *. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe znakowane cykliczne pochodne aminokwasowe oraz zestaw do ich wytwarzania. Znakowane pochodne stanowią radiofarmaceutyki mające zastosowanie w diagnozowaniu zaburzeń sercowo-naczyniowych, takich jak choroba zatorowa lub miażdżyca tętnic, chorób zakaźnych i raka.
Istnieje obecnie zapotrzebowanie na opracowanie nowych metod nieinwazyjnego diagnozowania wielu różnych chorób, takich jak choroba zakrzepowo-zatorowa, miażdżyca tętnic, zakażenie i rak. Radiofarmaceutyki zawierające biologicznie czynne cząstki znaczone radioizotopem emitującym promieniowanie gamma mogą spełnić te zapotrzebowania. Biologicznie czynne cząstki służą do umiejscowienia radioizotopu w ognisku chorobowym, a zatem umożliwiają wizualizację ogniska za pomocą scyntygrafii gamma. Cząstki te mogą stanowić zarówno proteiny, przeciwciała, fragmenty przeciwciał, peptydy lub polipeptydy, jak też związki peptydomimetyczne. Cząstki te oddziaływają z receptorem lub miejscem wiązania ulegającym ekspresji w ognisku chorobowym, albo z receptorem lub miejscem wiązania na endogenicznym składniku krwi, takim jak płytki krwi i leukocyty, które gromadzą się w tych ogniskach. Wynikiem tego oddziaływania jest selektywne umiejscowienie części wstrzyknię6
185 325 tego radiofarmaceutyka, podczas gdy reszta jest usuwana przez układ nerkowy lub wątrobowo-żółciowy. Umiejscowiony farmaceutyk jest następnie obrazowany na zewnątrz za pomocą scyntygrafii gamma. Względne szybkości oddzielania, usuwania i radioizotopowego rozpadu decydują o łatwości wizualizacji, wyrażanej często jako stosunek obiekt/tło. Często z receptorami wiążą się tylko pewne fragmenty biologicznie czynnych cząstek. Fragmenty te są określane jako sekwencje lub jednostki rozpoznawania.
Obecnie trwają badania nad opracowaniem kilku radiofarmaceutyków złożonych ze znaczonych radioizotopem protein, przeciwciał lub fragmentów przeciwciał, jednakże do chwili obecnej tylko jeden radiofarmaceutyk został zatwierdzony przez Urząd do Spraw Żywności i Leków Stanów Zjednoczonych (Food and Drug Administration). Przyczyną tego stanu rzeczy jest skumulowanie czynników utrudniających prace nad tymi radiofarmaceutykami, takich jak problemy związane z wytwarzaniem i kontrolą jakości, nieoptymalnymi szybkościami oddzielania i usuwania, oraz problemy z występowaniem odpowiedzi antygenowej lub alergicznej na te radiofarmaceutyki. Zaistniałe problemy spowodowane są głównie wielkocząsteczkowym charakterem protein, przeciwciał i fragmentów przeciwciał. Ich duża masa cząsteczkowa sprawia, że bezpośrednia synteza chemiczna jest nie możliwa do zrealizowania i dlatego muszą one być syntezowane technikami rekombinacji lub klonowania, które na ogół prowadzą do niskich wydajności i wymagają zastosowania zaawansowanych procedur wydzielania i oczyszczania. Ich masa cząsteczkowa może spowolnić szybkość umiejscawiania się i uniemożliwić ich usuwanie w drodze mechanizmu czynnej eliminacji przez nerki lub wątrobę, powodując przedłużone zatrzymywanie w układzie krążenia, co daje wysoki poziom tła podczas obrazowania. Również system odpornościowy organizmu przyczynia się do skuteczniejszego rozpoznawania większych grup egzogenicznych.
Zastosowanie peptydów, polipeptydów lub peptydomimetycznych cząstek o niskiej masie cząsteczkowej jako cząstek biologicznie czynnych pozwala na rozwiązanie kilku z tych problemów. Te cząstki mogą być syntezowane bezpośrednio z wykorzystaniem klasycznej chemii roztworów lub automatycznego syntezatora peptydów. Można je otrzymać z wyższymi wydajnościami oraz wymagają mniej skomplikowanych procedur oczyszczania. Cząstki te wykazują tendencję do szybszego usuwania się z układu krążenia w drodze czynnej eliminacji, w wyniku czego uzyskuje się niższe tło w obrazach. Są one na ogół również nieimmunogenne. Ostatnio Urząd do Spraw Żywności i Leków Stanów Zjednoczonych zatwierdził pierwszy radiofarmaceutyczny polipeptyd znaczony radioizotopem.
Istnieją dwa główne sposoby znakowania radioizotopami biologicznie czynnych cząstek do stosowania jako radiofarmaceutyki określane jako bezpośrednie i pośrednie znakowanie. Znakowanie bezpośrednie obejmuje przyłączenie radioizotopu do atomów w biologicznie czynnej cząstce, podczas gdy sposób pośredni obejmuje przyłączenie radioizotopu poprzez chelator. Chelator ten może być przyłączony do cząstki biologicznie czynnej przed reakcją z radioizotopem, względnie znaczony radioizotopem fragment ugrupowania chelatora może być przyłączony do cząstki biologicznie czynnej. Te sposoby znakowania opisano w kilku pozycjach, które przytacza się tu jako źródło literaturowe: S. Jurisson i inni, Chem. Rev., 1993, 93, 1137; A. Yerbruggen, Eur. J. Nuc. Med., 1990, 17, 346 iM. Derwanjee, Semin. Nuc. Med., 20, 5.
Stosowanie hydrazyn i hydrazydów jako chelatorów do modyfikowania protein w celu ich znakowania radioizotopami ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5206370. W celu znakowania technetem-99m hydrazynomodyfikowaną proteinę poddaje się reakcji ze zredukowaną postacią technetu, powstałą w wyniku reakcji nadtechnecjanu ze środkiem redukującym w obecności dwutlenowego ligandu chelatującego. Technet zostaje związany z proteiną poprzez wiązania, które są uważane za hydrazydowe lub diazenidowe i ma sferę koordynacyjną wypełnioną przez pomocnicze ligandy dwutlenowe. Do przykładowych pomocniczych ligandów dwutlenowych należą glukoheptonian, glukonian, 2-hydroksyizomaślan i mleczan.
Ostatnio doniesiono o pewnych ligandach dwutlenowych jako o szczególnie korzystnych do znakowania technetem-99m hydrazyno-modyfikowanych protein. Bridger i inni w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 93302712.0 ujawniają szereg funkcjonalizowanych
185 325 aminokarboksylanów, które polepszają proces znakowania hydrazyno-modyfikowanych makrocząstek, takich jak przeciwciała monoklonalne. Ulepszenia te obejmują krótsze czasy reakcji i wyższe specyficzne aktywności. Do przykładowych takich ulepszonych dwutlenowych ligandów należą pochodne hydroksyalkilo-podstawionej glicyny, takie jak tricyna.
W WO 94/22494 ujawniono syntezę nowych znakowanych izotopem promieniotwórczym antagonistów receptorów Ilb/llIa płytek krwi jako środków wizualizujących w zaburzeniach zakrzepowo-zatorowych. Do takich środków należą cykliczne związki modyfikowane chelatorem znaczonym radioizotopem.
Istnieje zatem pilne zapotrzebowanie na nowe i lepsze znakowane izotopami radioaktywnymi środki do nieinwazyjnego obrazowania z użyciem radionuklidów. Nieoczekiwanie okazało się, że takimi radiofarmaceutykami są nowe znakowane cykliczne pochodne aminokwasowe o ogólnym wzorze 1 Q-Ln”Chl-M-tALlAL2 wzór 1 w którym Q oznacza grupę o wzorze 2
NH
wzór 2
Ln oznacza grupę -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH- przyłączoną do Q przy atomie węgla zaznaczonym jako *; Ch. oznacza grupę o wzorze 3 lub 4
:N—N' ’N' wzór 3 lub
-N—N N
I
H wzór 4 przyłączoną do Ln poprzez atom węgla zaznaczony jako *; Mt oznacza mTc; ALl oznacza ugrupowanie tricyny; Au oznacza grupę wybraną spośród grup o wzorach 5-11:
185 325
TPPTS wzór 5
TPPDS wzór 6
H(X
DPPETS wzór 8
OH
O
TCEP wzór 9 ho3s so3h
(CHA Ϊ \p/(CH2)n_X\ 1 ,„b ho^C©(ch^oh
-^(CH2)n S0)H ho-(ch^
TPEPTSn = 2 THMPn= 1
TPPPTSn-3 THPP n = 3
wzór 10 wzór 11
Wynalazek dotyczy ponadto zestawu do wytwarzania radiofarmaceutyków drogą mieszania 99mTcp jako radioizotopu ze składnikami zestawu, który charakteryzuje się tym, że zawiera sterylny, farmaceutycznie dopuszczalny reagent o wzorze 12,
Q-Ln-ch.
wzór 12 w którym Q, Ln i Ch. mają wyżej podane znaczenie, sterylny, farmaceutycznie dopuszczalny pierwszy ligand pomocniczy AL1, który stanowi tricyna; oraz sterylny, farmaceutycznie
185 325 dopuszczalny drugi ligand pomocniczy A;2, wybrany spośród grup o powyżej podanych wzorach 5-11.
Zestaw według wynalazku korzystnie zawiera również środek redukujący, zwłaszcza chlorek cynawy.
Radiofarmaceutyki według wynalazku umiejscawiają się w ogniskach chorobowych i tym sposobem pozwalają na otrzymanie obrazu ich położeń z użyciem scyntygrafii gamma, a zatem mają one zastosowanie jako środki wizualizujące w diagnozowaniu zaburzeń sercowo-naczyniowych, takich jak choroba zakrzepowo-zatorowa lub miażdżyca tętnic, chorób zakaźnych i raka.
Drugi pomocniczy ligand AL2 jest zdolny do stabilizowania, czyli do koordynowania radioizotopu metalu przejściowego w obecności pierwszego ligandu pomocniczego i chelatora metalu przejściowego w wyszczególnionych tutaj warunkach, co prowadzi do otrzymania radiofarmaceutyka o wzorze 1 mającego minimalną liczbę postaci izomerycznych, którego względne stosunki nie zmieniają się znacząco w czasie oraz który pozostaje zasadniczo nienaruszony przy rozcieńczaniu.
Określenie „sól” jest używane zgodnie z definicją z poradnika „CRC Handbook of Chemistry and Physics”, wyd. 65, CRC Press, Boca Raton, Floryda, 1984, i oznacza każdą substancję, która tworzy jony inne niż jon wodorowy lub hydroksylowy.
Biologicznie aktywną cząstkę Q stanowi jednostka rozpoznawana przez receptor lub miejsce wiązania ulegające ekspresji w ognisku chorobowym, albo przez receptor lub miejsce wiązania ulegające ekspresji na płytkach krwi lub leukocytach.
Użyte tu określenie „choroba zakrzepowo-zatorowa” obejmuje zarówno zaburzenia żylne jak i zaburzenia tętnicze, oraz zator tętnicy płucnej wynikający z tworzenia się skrzepów krwi.
W celu diagnozowania choroby zakrzepowo-zatorowej radiofarmaceutyki według wynalazku można z łatwością przygotować wyżej wspomnianym sposobem, przez zmieszanie reagenta o wzorze 12, pierwszego pomocniczego ligandu Al,, drugiego pomocniczego ligandu Al2 i ewentualnie środka redukującego, w wodnym roztworze w temperaturze od temperatury pokojowej do 100°C.
Inny alternatywny sposób przygotowania radiofarmaceutyków według wynalazku polega najpierw na zmieszaniu soli radioizotopu, pierwszego pomocniczego liganda Au i środka redukującego w roztworze wodnym w temperaturze od temperatury pokojowej do 100°C, z wytworzeniem pośredniego kompleksu radioizotopu z pierwszym pomocniczym ligandem Ali, po czym dodaniu reagenta o wzorze 12 i drugiego pomocniczego ligandu Al2, i prowadzenia reakcji w temperaturze od temperatury pokojowej do 100°C.
Jeszcze inny sposób przygotowania radiofarmaceutyków według wynalazku polega najpierw na zmieszaniu soli radioizotopu, pierwszego pomocniczego liganda Al, reagenta o wzorze 12 i środka redukującego w roztworze wodnym w temperaturze od temperatury pokojowej do 100°C, z wytworzeniem pośredniego kompleksu radioizotopu, jak opisano w WO/94/22494, a następnie na dodaniu drugiego pomocniczego ligandu Au i dalszej reakcji w temperaturze od temperatury pokojowej do 100°C.
Całkowity czas przygotowania będzie się zmieniał w zależności od rodzaju użytego radioizotopu, rodzaju i ilości użytych reagentów oraz procedury zastosowanej do przygotowania. Reakcje mogą być zakończone w ciągu 1 minuty, z otrzymaniem radiofarmaceutyka z wydajnością > 80% albo mogą wymagać dłuższego czasu. Jeżeli są potrzebne lub pożądane radiofarmaceutyki o wyższej czystości, produkty można oczyszczać z zastosowaniem którejkolwiek z licznych, dobrze znanych fachowcom technik, takich jak chromatografia cieczowa, ekstrakcja z fazy stałej, ekstrakcja z rozpuszczalnika, dializa lub ultrafiltracja.
Dla celów diagnostycznych oprócz izotopu 99mTc można stosować również inne radioizotopy, np. takie jak 186Re lub l88Re. Jednakże najodpowiedniejszy jest izotop 99mTc. Jego okres połowicznego rozpadu wynoszący 6 godzin i energia emitowanego promieniowania gamma 140 keV są niemal idealne dla scyntygrafii gamma z użyciem wyposażenia i procedur dobrze znanych fachowcom. Izotopy renu mają również energie emitowania promieniowania gamma odpowiednie dla scyntygrafii gamma, jednakże emitują one również cząstki beta
185 325 o wysokiej energii, które bardziej szkodzą żywym tkankom. Te emisje cząstek beta mogą być wykorzystane w celach terapeutycznych, np. w radioterapii raka.
SólTc korzystnie ma chemiczną postać nadtechnecjanu i farmaceutycznie dopuszczalnego kationu. Sól nadtechnecjanu stanowi korzystnie hadtechnecjan sodu, taki jak otrzymywany z handlowych generatorów Tc-99m. Ilość nadtechnecjanu używana do wytwarzania radiofarmaceutyków według wynalazku może wynosić 0,1 mCi -1 Ci, korzystniej 1 - 200 mCi.
Reagenty o wzorze 12 można wytworzyć sposobem opisanym w WO 94/22494. Reagenty używane do wytwarzania radiofarmaceutyków według wynalazku można stosować w ilości 0,1 pg - 10 mg, lub korzystniej 0,5 μg - 100 pg. Użyta ilość będzie zależeć od ilości innych reagentów oraz od rodzaju wytwarzanych radiofarmaceutyków o wzorze 1.
Pierwszy ligand pomocniczy AL1, tricynę, można użyć w ilości 0,1 mg - 1 g, lub korzystniej 1 mg -100 mg. Dokładna ilość użytego ligandu AL w przypadku danego radiofarmaceutyka stanowi funkcję zastosowanej procedury oraz ilości i rodzaju użytych innych reagentów. Zbyt duża ilość Aż spowoduje tworzenie się produktów ubocznych zawierających znaczony technetem ligand Aż bez cząstki biologicznie czynnej Q lub produktów ubocznych zawierające znaczoną technetem cząstkę biologicznie czynną Q z ligandem pomocniczym Aż, ale bez ligandu pomocniczego AL. Zbyt mała ilość Aż spowoduje utworzenie innych produktów ubocznych, takichjak zredukowany zhydro hzowany technet lub technet kolo idalny.
Korzystnymi Ugandami pomocniczymi AL są trójpodstawione fosfiny. Te fosfmowe ligandy można uzyskać ze źródeł handlowych lub można je syntetyzować z zastosowaniem różnych znanych fachowcom sposobów. Liczne metody można znaleźć w Kosolapoff i Maier, Organie Phosphonis Compounds, wyd. Willey-Ilterscielce, Nowy Jork, 1972, tom 1.
Przy doborze pomocniczego ligandu AL bierze się pod uwagę kilka czynników, takich jak chemiczne i fizyczne właściwości ligandu pomocniczego, szybkość tworzenia, wydajność, liczbę postaci izomerycznych powstałych radiofarmaceutyków i kompatybilność ligandu li formułowaniu zestawów liofilizowaaych. Korzystnymi ligan<wmi pomocniczymi stosowanymi zgodnie z wynalazkiem są ligandy, które posiadają co najmniej jedną grupę funkcyjną. Obecność grupy funkcyjnej wpływa na właściwości chemiczne i fizyczne ligandu pomocniczego, takie jak zasadowość, ładunek, lipofilowość, wielkość, odporność na utlenianie, rozpuszczalność w wodzie i postać fizyczną w temperaturze pokojowej. Korzystne ligandy pomocnicze majz rozpuszczalność wwodzie co najmniej 0,001 mtyml. Taka rozpuszczallcść pozwala na wykorzystanie ligandów do syntezy radiofarmaceutyków według wynalazku bez konieczności dodawania środka rozpuszczającego lub współrozpuszczalnika^.
Do korzystniejszych ligandów pomocniczych AL2 należą trójpodstawione fosfiny, które mają co najmniej jedną grupę funkcyjną obejmującą atom tlenu lub siarki jako heteroatomy. Te ligandy można otrzymać w handlu albo można je syntetyzować. Do źródeł literaturowych dostarczających syntez poszczególnych, bardziej korzystnych ligandów należą: sól sodowa tris(3-sulfolatofenylo)fosfily (TPPTS) syntetyzowano sposobem opisanym przez Bartik tinm, Inorg. Chem., 1992, 31, 2667. Sól sodowa ris-(3-sulfonatofenylo)cenylofosfmy (TPPDS) i sól sodowa (3-sulfonatofenylo)difenylofosfiny (TPPMS) syntetyzowano sposobem opisanym przez Kuwtz E., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki in 4248802. Sól sodowa tris-(2-(p-sulfonatofenylo)etolo)fosfmo (TPEPTS) i sól sodowa tris-(3-(p-sulfodatofedylo)propylo)fosfidy (TPPPTS) otrzymano sposobem opisanym przez Bartik i inni, Orgadometd0los, 1993,12, 164. Sól sodowa l,2-yianlis(popoulfodatofenoioCfos9dojetaku(DPPETS) syntetyzowano spos2bem opisanym przez Bartik i inni, Inoon. Chem., 1994, 33, 164. Odsyłacze do syntezy innych, bardziej korzystnych ligandów pomocniczych AL2 obejmują: Kuntz E., ^ΟοΟιΙϊ opis patentoary ne 15o0242, Sinou D. i i-ni, J. (Chem. Soc. Chem. Commun., 1986, 202 i Ahrland S. i inm, J. Chem. Soc. 1950, 264, 276.
Korzystniejsze Ugandy AL2 mają co najmniej jedną grupę funkcyjną zawierającą heteroatomy, które nie wiążą się z technetem konkurencyjnie względem donorowych atomów ligandu yomocdicdego AL1 lub grupy hyyiazonowej lub di azodowej reagentów o wzor-ze 12. Ligaddy te wiążą się tylko poprzez donorowy fosfor. Zapewne to otrzomad-e radiofarmaceutyków o wzorze 1 w postni minimalnej licoby form izomerycznych. te są. również hydrofitawe o czym świadczy rozprrżcżaldość w wodzie wynosząca co najmniej 0,01 mg/ml, a zatem
185 325 dzięki użyciu ligandu w dostatecznym stężeniu możliwe jest syntetyzowanie radiofarmaceutyków z wysoką wydajnością. Nie ma granicy maksymalnej rozpuszczalności w przypadku użycia ligandów w niniejszym wynalazku. Dlatego też hydrofilowość bardziej korzystnych ligandów pomocniczych Ali może w dalszym ciągu mieścić się w szerokim zakresie.
Ładunek i hydrofilowość pomocniczego ligandu będzie wpływać na ładunek i hydrofilowość radiofarmaceutyków. Jak wynika z tabeli 1 fgupy radiofarmaceutyków o wzorze 1, różniących się jedynie rodzajem użytego ligandu pomocniczego Ali, zmienia się systematycznie, jak oznaczono na podstawie czasów retencji z zastosowaniem wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) z odwróconymi fazami.
Ligandy pomocnicze Ali można stosować w ilości 0,001 mg - 1 g lub korzystniej 0,01 mg -10 mg. Dokładna ilość użytego ligandu w przypadku danego radiofarmaceutyka stanowi funkcję zastosowanej procedury oraz ilości i rodzaju użytych innych reagentów. Zbyt duża ilość Al spowoduje utworzenie produktów ubocznych znaczonych technetem Ali bez cząstki biologicznie czynnej lub produktów ubocznych znaczonej technetem cząstki biologicznie czynnej Q z ligandem pomocniczym Ali, ale bez ligandu pomocniczego Ali.
W syntezie radiofarmaceutyków o wzorze 1 można zastosować środek redukujący. Odpowiednimi środkami redukującymi są sole cyny (II), ditioniany i wodorosiarczyny, sole borowodo-rowe i kwasu formamidynosulfinowego, w dowolnej farmaceutycznie dopuszczalnej postaci. Korzystnym środkiem redukującym jest sól cyny II. Stosowanie środka redukującego nie jest obligatoryjne, gdyż pomocniczy ligand Al może również służyć do redukcji Tc-99m w nadtechnecjanie. Środek redukujący można użyć w ilości 0,001 mg -10 mg, lub korzystniej 0,005 mg -1 mg.
Zestaw według wynalazku zawiera sterylną, wolną od pirogenów mieszaninę reagenta o wzorze 12, pierwszego pomocniczego liganiu Al„ drugiego pomocniczego ligandu Al2 oraz ewentualnie środka redukującego. Zestaw taki korzystnie zawiera liofilizowaną mieszaninę z góry określonej ilości reagenta o wzorze 12, z góry określonej ilości pierwszego ligandu pomocniczego Alj, z góry określonej ilości drugiego ligandu pomocniczego Al2, oraz ewentualnie z góry określonej ilości środka redukującego. Zestawy według wynalazku mogą zawierać również środek zwiększający objętość lub środek ułatwiający liofilizację albo bufor. Listę dopuszczalnych środków zwiększających objętość lub ułatwiających liofilizację oraz dopuszczalnych buforów podano w „United States Pharmacopeia”.
Radiofarmaceutyki otrzymane z użyciem reagentów o wzorze 12 o stężeniach <100 pg/ml będą zawierać jedną grupę Cy. w większości przypadków biologicznie czynna cząstka Q może być wstrzyknięta tylko w ograniczonej ilości bez niepożądanych efektów ubocznych, takich jak chemiczna toksyczność, zakłócenie procesów biologicznych lub zmieniona biodystrybucja radiofarmaceutyka.
Radiofarmaceutyki są wstrzykiwane dożylnie, zwykle w roztworze soli w wodzie, w dawce wynoszącej 1-100 mCi na 70 kg wagi ciała, korzystnie zaś w dawce wynoszącej 5-50 mCi. Obrazowanie jest przeprowadzane z użyciem znanych procedur.
Przykłady I-IX ilustrują wytwarzanie radiofarmaceutyków według wynalazku.
Materiały użyte do syntezy radiofarmaceutyków opisanych w podanych poniżej przykładach otrzymywano z następujących źródeł. Reagent o wzorze 12 otrzymano zgodnie ze sposobem opisanym w WO 94/22494. Pomocniczy ligand, tricynę, nabyto od Research Organics Inc. Fosfiny syntetyzowano jak opisano powyżej, z wyjątkiem tris(hydroksypropylo)fosfiny, którą nabyto od Cytec Canada Limited, oraz tris(karboksyetylo)fosfiny, którą nabyto od Aldrich Chemical Co. Dejonizowaną wodę otrzymywano zM'illi-Q Water System i jej jakość była > 18 MΩ. Tc-99m w nadtechnecjanie (“TcO^ otrzymywano z generatora ^Mo99mTc DuPont Pharma. Dihydrat chlorku cyny (U) nabyto od Aldrich Chemical Co. D-Phe(OMe) nabyto od Bachem Bioscience Inc.
W opisie użyto następujących skrótów:
TPPTS tris(3-sulfonatofenylo)foffma, s>c>l sodowa
TPPDS bislR-sulfbnatofennylojfenylofosiina, sól sodowa
TPPMS (3-sulfonatofenyno)dSfenylofbsfϊna, siół sodowa
TPEPTS tris(2-(p-sulfonotofenyno)etyloSfoffma, sól swdowa
185 325
TPPPTS trisO-fp-sulfonatofenylojpropyleJfosfinii^sól sodowa
THPP tris(hydroksyp>rs>pylo)iosfina
TCEP tris0carboksyetylo)fosfma
DPPETS 12^^brś[[brb((3-p^^s^uld^i^aiSoe<^r^yód))d:^;im^s)e;^^n, sól sodowa
Z reguły związki otrzymane w przykładach są czyste, co potwierdzono za pomocą technik analitycznych opisanych bezpośrednio poniżej. Jednakże gdy chciano uzyskać większą czystość otrzymane związki można było dalej oczyszczać drogą HPLC przez zbieranie związku w miarę wymywania z kolumny chromatografu z użyciem sposobów podanych poniżej. Składniki lotne następnie odparowywano, a pozostałość ponownie rozpuszczano w 2% roztworze tricyny w wodnym roztworze soli.
Sposoby analizy:
HPLC Sposób 1:
Kolumna: Vydac, Cu, 250 mm x 4,6 mm, wielkość porów 300 A
Przepływ: 1,0 ml/min.
Rozpuszczalnik A: 10 mM ortofosforan jednosodowy, pH =6,0;
Rozpuszczalnik B: 100% acetonitryl
Gradient:
0% B 30% B 75% B 0%B
Omin 15 nim 25 nim 30 min
Detekcja za pomocą sondy Nal
HPLC Sposób 2:
Kolumna: Zorbax-Rx, C18,250 mm x 4,6 mm
Przepływ: 1,0 ml/min.
Rozpuszczalnik A: 95% 5 mM jonu czterobutyloamoniowego, mM fosforanu, pH = 3,7; 5% acetonitrylu
Rozpuszczalnik B: 20% rozpuszczalnika a w acetonitrylu
Gradient:
0% B 10% B 40% B 60% B 100% B min 20 mm 30 mm 35 mm 40 min.
Detekcja za pomocą sondy Nal
ITLC Sposób 1 (odwrócona chromatografia cienkowarstwowa)
Paski Gelman ITLC-SG, 1 cm x 7,5 cm, rozwijane w 1:1 aceton:wodny roztwór soli (0,9%).
Przykład I
Wytwarzanie 99nTc(trrcyna)(TPPTS)-Cykld(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazyno-nikdtynylo-5 -Aca))
Do czystej ampułki o pojemności 10 cm3 dodano 40 mg tricyny rozpuszczonej w 0,7 ml dejonizowanej wody, 5 pg Cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazyno-nikotynyld-5-Aca)) rozpuszczone w H2O, 20 mCi 99nTcO4 w roztworze soli, 1 mg TPPTS rozpuszczonej w H20 i 20 pg SnCl2 · 2H2O rozpuszczonego w 0,1N roztworze HC1. Całkowita objętość reakcji wynosiła 1-1,5 ml. pH roztworu doprowadzono do 4 za pomocą IN roztworu HC1. Roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 30 minut, po czym poddano analizie za pomocą HPLC (sposób 1) i ITLC (sposób 1). Wyniki analizy i wydajność przedstawiono w tabeli 1.
Figura 1 przedstawia chromatogramy HPLC końcowego produktu, otrzymanego w przykładzie I, wykonane z użyciem Sposobów 1 i 2.
Przykład Π
Wytwarzanie 99 mTc(tricyna)(TPPDS)-Cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazyno-nikdtynylo-5-Aca))
Syntezę przeprowadzono z zastosowaniem sposobu opisanego w przykładzie i z użyciem TPPDS jako liganda pomocniczego AL2 i z ogrzewaniem w temperaturze 80°C przez 30 minut. Wyniki analizy i wydajność przedstawiono w tabeli 1.
185 325
Przykład III
Wytwarzanie 99mTc(tricyna) (TPPMS)-Cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazyno-nikotynylo-5-Aca))
Syntezę przeprowadzono z zastosowaniem sposobu opisanego w przykładzie II z użyciem TPPMS jako liganda pomocniczego AL2. Wyniki analizy i wydajność przedstawiono w tabeli 1.
Przykład IV
Wytwarzanie WmT c(tricyna)(TPEPTS)-Cyklo(D-V al-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazyno-nikotynylo-5-Aca))
Do ampułki o pojemności 10 cm3 dodano 40 mg tricyny rozpuszczonej w 0,5 ml H2O, 5 pg XV-120 w 100 pl H2O, 50 mCi 99raTcO4- w 0,5 ml 0,9% roztworu soli, 1 mg TPEPTS w 0,2 ml H2O i 20 pg SnCf · 2H20 rozpuszczonego w 0,1N roztworze HC1. Całkowita objętość reakcji wynosiła 1,4 ml. pH roztworu doprowadzono do 7 za pomocą IN roztworu NaOH. Roztwór ogrzewano w temperaturze 80°C przez 30 minut, po czym poddano analizie za pomocą HPLC (sposób 1) i ITLC (sposób 1). Wyniki analizy i wydajność podano w tabeli 1.
Przykład V
Wytwarzanie 99mTc(tricyna)(TPPPTS)-Cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazyno-nikotynylo-5-Aca))
Syntezę przeprowadzono z zastosowaniem sposobu opisanego w przykładzie IV z użyciem TPPPTS jako liganda pomocniczego Al. Wyniki analizy i wydajność podano w tabeli 1.
Przykład VI
Wytwarzanie 99mTc(tricyna)(PPPETS)-Cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazyno-nikotynylo-5 -Aca))
Do czystej ampułki o pojemności 10 cm3 dodano 40 mg tricyny rozpuszczonej w 0,7 ml dejonizowanej wody, 5 pg Cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazyno-nikotynylo-5-Aca)) rozpuszczonego w H2O, 20 mCi WmTcO4 w roztworze soli i 20 pg SnC^ . 2H2O rozpuszczonego w 0,1N roztworze HC1. Całkowita objętość reakcji wynosiła 1-1,5 ml. Roztwór utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 5 minut, po czym dodano 1 mg DPPETS rozpuszczone w H2O. pH roztworu doprowadzono do 4, po czym ogrzewano roztwór w temperaturze 80°C przez 20 minut.
Powstały roztwór analizowano za pomocą HPLC (sposób 1) i ITLC (sposób 1). Wyniki analizy i wydajność przedstawiono w tabeli 1.
Przykład VII
Wytwarzanie 99mTc(tricyna)(THPP)-Cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazynonikotynylo-5-Aca))
Związek tytułowy syntetyzowano w dwóch etapach, najpierw otrzymano reagent 99nTc(tricyna)-Cyklo(D-V al-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazyno-nikotynylo-5-Aca)), po czym poddano go reakcji z THPP.
Etap 1. Synteza 99mTc(tricyna)-Cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazyno-nikotynylo-5-Aca))
Do ampułki o pojemności 10 ml dodano 0,3 ml 99n’TcO4)(~100 mCi/ml) w roztworze soli, następnie 10 pg Cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazyno-nikotynylo-5-Aca)) rozpuszczonego w wodnym roztworze soli, 20 mg tricyny rozpuszczonej w wodzie o pH 7 i 20 pg SnCl2 · 2H2O rozpuszczonego w IN roztworze HCl. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej na 15 - 20 minut, po czym poddano analizie za pomocą HPLC (sposób 1) i ITLC (sposób 1). Kompleks otrzymano z wydajnością 90 - 95%.
Etap 2. Reakcja z THPP
Do powyższego roztworu reakcyjnego dodano 5 mg THPP rozpuszczonego w wodnym roztworze soli. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C przez 15 - 20 minut. Powstały roztwór poddano analizie za pomocą HPLC (sposób 1) i ITLC (sposób 1). Wyniki analizy i wydajność podano w tabeli 1.
185 325
Przykład VIII
Wytwarzanie mTc(tricyna)(TCEP)-Cyklo (D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazyno-nikotynylo-5-Aca))
Związek tytułowy syntetyzowano w dwóch etapach, najpierw otrzymano reagent mTc(tricyna)-Cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazyno-nikotynylo-5-Aca)), po czym poddano go reakcji z TCEP.
Etap 1. Synteza mTc(tricyna)-Cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazyno-nikotynylo-5-Aca))
Do ampułki o pojemności 10 ml dodano 40 mg tricyny rozpuszczonej w 0,5 ml H2O, 5 pg Cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb (hydrazyno-nikotynylo-5-Aca)) rozpuszczonego w 1.00 pl wody, 0,5 ml n’TcO4- (~100 mCi/ml) w roztworze soli i 20 pg SnCl2 · 2H2O rozpuszczonego w IN roztworze HC1. Całkowita objętość reakcji wynosiła 1 - 1,5 ml. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej na 15 - 20 minut, po czym poddano ją analizie za pomocą HPLC (sposób 1) i ITLC (sposób 1). Kompleks otrzymano z wydajnością 90 - 95%.
Etap 2. Reakcja z TCEP
Do powyższego roztworu reakcyjnego dodano 1 mg TCEP rozpuszczonego w 0,2 ml wody. pH roztworu doprowadzono do 4 używając IN roztworu HC1. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C przez 15 - 20 minut. Powstały roztwór poddano analizie za pomocą HPLC (sposób 1) i ITLC (sposób 1). Wyniki analizy i wydajność podano w tabeli 1 (produkt występuje w postaci dwóch dających się rozdzielić izomerów).
Przykład IX
Wytwarzanie 99Tc(tricyna)TPPTS)(hydrazynonikotynylo-D-Phe(OMe))
Etap 1. Synteza 2-hydrazyno-nikotynylo-D-Phe(OMe)
Syntezę przeprowadzono zgodnie z poniżej podanym sposobem opisanym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5879657, w przykładzie 3), jednak z użyciem D-Phe(OMe) zamiast Cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca).
Opisana w powołanym opisie patentowym dwuetapowa (etap A i B) procedura była następująca.
Sól Cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(N-hydrazynonikotynylo-5-Aca)) z TFA
Etap A. Synteza soli Cyklo(D-Val-NMe.Arg-Gly-Asp-Mamb-(N-boc-hydrazyno-nikotynylo-5-Aca)) z TFA
Do roztworu Cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca) (10 mg, 0,011 mmola) boc-hyrdazynonikotynianu sukcynimidylu (4,6 mg, 0,0132 mmola) w DMF (0,3 ml) dodano trietyloaminy (0,0061 ml, 0,044 mmola) i roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w roztworze acetonitryl-woda i liofilizowano przez noc, w wyniku czego otrzymano białawą substancję stałą. Część produktu oczyszczono za pomocą HPLC z odwróconymi fazami na kolumnie preparatywnej Vydac C-18 z zastosowaniem 2,0%/min gradientu 6,3-72% wodnego acetonitrylu zawierającego 0,1% TFA i liofilizowano, w wyniku czego otrzymano sól TFA tytułowego związku w postaci puszystej substancji stałej. MS (M+H = 938,4849, obliczono: 938,4848).
Etap B. Odbezpieczanie soli Cyklo(D-Val-NMcArg-Gly-Asp-Mamb(N-hydrayyno-n.ikotynylo-5-Aca)) z TFA
Sól Cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(N-boc-hydrazyno-nikotynylo-5-Aca)) z TFA rozpuszczono w mieszaninie TFA:anizol w stosunku 98:2 (2 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, i pozostałość rozpuszczono w roztworze acetonitrykwoda i liofilizowano, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą, którą oczyszczono za pomocą HPLC z odwróconymi fazami na kolumnie preparatywnej Vydac C-18 z zastosowaniem 2,0%/min gradientu 6,3-72% wodnego acetonitrylu zawierającego 0,1% TFA i liofilizowano, w wyniku czego otrzymano sól TFA tytułowego związku w postaci puszystej substancji stałej. MS (M+H = 838,4324, obliczono: 838,4324).
Etap 2. Synteza 99nTc(tricyna)(TPPTS)(hydrazyno-niko-tynylo-D-Phe(OMe))
Syntezę tę przeprowadzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie i z użyciem
2-hydrazyno-nikotynylo-D-Phe(OMe) zamiast Cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydra185 325 zyno-nikotynylo-5-Aca)). Produkt został scharakteryzowany poprzez podanie czasów retencji: 17,6 i 18,0 minut (HPLC sposób 1) i otrzymano go z wydajnością 85%.
Tabela 1
Wyniki analizy i wydajność dla reagentów “Tc
Przykład Czas retencji HPLC Sposób 1 (min) Wydajność (%)
Przykład I 10,4 95
Przykład II 12,8 93
Przykład III 15,9 93
Przykład IV 10,0 70
Przykład V 12,6 83
Przykład VI 9,6 88
Przykład VII 12,3 92
Przykład VIII 8,7; 9,2 70
Przykład IX 17,6; 18,0 85
Wartości podane w tabeli 1 otrzymano przy zastosowaniu HPLC (sposób 1). Dla większości przykładów podany jest jeden czas retencji. Dwa składniki radiofarmaceutyków na ogół nie zostają całkowicie rozdzielone tym sposobem HPLC. Zwykle występuje odgałęzienie odnotowanego piku głównego.
Radiofarmaceutyki według wynalazku są użyteczne jako środki wizualizujące w diagnozowaniu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, takich jak choroba zakrzepowozatorowa lub miażdżyca tętnic, chorób zakaźnych i raka. Radiofarmaceutyki te składaj ją się z fosfiny skoordynowanej ze znaczoną technetem-99m biologicznie czynną cząstką Q modyfikowaną grupami hydrazynowymi lub diazynowymi, które selektywnie umiejscawiają się w ogniskach chorobowych i tym sposobem pozwalają na otrzymanie obrazu ich położeń z użyciem scyntygrafii gamma.
Dokonano oceny kompleksów wytworzonych w przykładach I-ΙΠ pod względem ich potencjalnego klinicznego zastosowania jako radiofarmaceutyków do diagnozowania choroby zakrzepowo-zatorowej przez przeprowadzenie badań obrazowania w modelu zakrzepicy żył głębokich u psa. Szybkości usuwania kompleksów z krwi oznaczano w modelu przecieku tętniczo-żylnego. Badania obrazowania pokazały, że radiofarmaceutyki według wynalazku są użyteczne w obrazowaniu zakrzepicy.
Model zakrzepicy żył głębokich u psa: w modelu tym mamy do czynienia z trzema przypadkami (stan nadkrzepliwości, okres zastoju, środowisko o niskim ścinaniu) istotnymi dla tworzenia się żylnego, bogatego w fibrynę, aktywnie rosnącego skrzepu. Zastosowano następującą procedurę: dorosłe psy nierasowe obu płci (9-13 kg) znieczulano za pomocą pentobarbitalu sodowego (35 mg/kg, dożylnie) i dostarczano do płuc powietrze pokojowe przez rurkę wewnątrztchawiczą(12 uderzeń/min, 25 ml/kg). W celu oznaczenia ciśnienia tętniczego do prawej tętnicy udowej wprowadzono kaniulę z wypełnionym roztworem soli polietylenowym cewnikiem (PE-240) i połączono z przetwornikiem ciśnienia Statham (P23ID; Oxnard, Kalifornia). Średnie ciśnienie tętnicze krwi oznaczano przez tłumienie pulsującego sygnału ciśnienia. Szybkość pracy serca monitorowano za pomocą kardiotachometru (Błotach, Grass Quincy, Massachusetts) połączonego przez przerzutnik z odprowadzeniem II elektrokardiogramu generowanego z odprowadzeń kończynowych, w prawej żyle udowej umieszczono kaniulę (PE-240) do wprowadzania lęku. Odcinek 5 cm dwóch żył szyjnych został oddzielony, uwolniony od powięzi i ograniczony jedwabnym szwem. Sonda mikrotermistorowa została umieszczona na naczyniu służącym do pośredniego pomiaru żylnego przepływu krwi powracającej do serca. Cewnik z balonikiem do usuwania zatorów był wykorzystany do
185 325 wywołania 85 minutowego zastoju, w którym to czasie wytwarzano stan nadkrzepliwości za pomocą 5 U trombiny (American Diagnostica, Greenwich, Connecticut) podawanej do zamkniętego odcinka. Po piętnastu minutach przywracano przepływ przez wypuszczenie powietrza z balonika. Radiofarmaceutyk wprowadzono drogą infuzji podczas pierwszych 5 minut przywróconego przepływu i szybkość jego wprowadzania była monitorowana z użyciem scyntygrafii gamma.
Model przecieku tętniczo-żylnego: Dorosłe psy nierasowe obu płci (9-83 kg) znieczulano za pomocą pentobarbitalu sodowego (35 mg/kg, dożylnie) i dostarczano do płuc powietrze pokojowe przez rurkę wewnątrztchawiczą (l2 uderzeń/min, 25 ml/kg), w celu oznaczenia ciśnienia tętniczego do prawej tętnicy udowej wprowadzono kaniule z wypełnionym roztworem soli polietylenowym cewnikiem (PE-240) i połączono z przetwornikiem ciśnienia Statham (P23ID; Oxnard, Kalifornia). Średnie ciśnienie tętnicze krwi oznaczano przez tłumienie pulsującego sygnału ciśnienia. Szybkość pracy serca monitorowano za pomocą kardiotachometru (Biotach, Grass Quincy, Massachusetts) połączonego przez przerzutnik z odprowadzeniem II elektrokardiogramu generowanego z odprowadzeń kończynowych. W żyle szyjnej umieszczono kaniule (PE-240) do wprowadzania leku. Do tętnic i żył udowych wprowadzono kaniule w postaci pokrytego silikonem (Sigmacote, Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri), wypełnionego roztworem soli wężyka polietylenowego (PE-200) i połączono z 5 cm odcinkiem pokrytego silikonem wężyka (PE-240) dla utworzenia pozaustrojowych przecieków tętniczo-żylnych (T-Ż). Drożność przecieku monitorowano zużyciem dopplerowskiego układu do pomiaru przepływu (typ VF-1, Crystal Biotech Inc, Hopkinton, Massachusetts) i sondy przepływowej (2 - 2,3 mm, Titronics Med. Inst., Iowa City, Iowa) umieszczonej blisko miejsca przecieku. Wszystkie parametry monitorowano w sposób ciągły na rejestratorze wielopisakowym (typ 7D Grass) przy prędkości papieru 10 mm/s lub 25 mm/s.
Po zakończeniu 15 minutowego pooperacyjnego okresu stabilizacji zamykająca skrzeplina była utworzona przez wprowadzenie powierzchni sprzyjającej tworzeniu skrzeplin (4-0 pleciona nić jedwabna, 5 cm długości, Ethicon Inc., Somerville, New Jersey) do jednego przecieku, z drugim przeciekiem służącym jako kontrolny. Dwa następujące po sobie 1 godzinne okresy przecieku były wykorzystane z testowym czynnikiem podawanym jako wlew przez 5 minut, na 5 minut przed wprowadzeniem powierzchni sprzyjającej tworzeniu skrzeplin. Pod koniec każdego 1 godzinnego okresu przecieku jedwab ostrożnie usuwano i ważono, a procent wbudowywania oznaczano przez zliczanie. Wagę skrzepliny obliczano przez odejmowanie wagi jedwabiu przed umieszczeniem w przecieku od całkowitej wagi jedwabiu po usunięciu z przecieku. Krew tętnicza była pobierana przed pierwszym przeciekiem i co każde 30 min od tego momentu w celu oznaczenia usuwania radiofarmaceutyka z krwi, całkowitej agregacji płytek krwi wywołanej przez kolagen, degranulacji płytek krwi wywołanej przez trombinę (uwalnianie płytek ATP), czasu protrombiny i liczby płytek krwi. Szablonowy test czasu krwawienia był również wykonywany w 30 minutowych odstępach czasu.
Wyniki badań obrazujących przeprowadzonych z użyciem radiofarmaceutyków z przykładów i i II oraz Tc-99m-albuminy jako negatywnej próbki kontrolnej przedstawiono na fig. 2.
Górny wykres pokazuje wskaźniki stosunku skrzeplina/krew, a dolny wykres pokazuje wskaźniki stosunku skrzeplina/mięsień otrzymane z obrazów przez wykreślenie odpowiednich obszarów zainteresowania i porównanie liczby zliczeń dla każdego obszaru. Podano wartości dla obrazów otrzymanych w czasie 85, 60 i 120 minut po zakończeniu infuzji związków. Już po 15 minutach trzy radiofarmaceutyki wykazują wyższe wskaźniki niż negatywna próbka kontrolna; różnice są wyraźniejsze po 60 i 120 minutach.
Pierwszy wykres na fig. 3 przedstawia krzywe usuwania z krwi w modelu przecieku tętniczo-żylnego dla radiofarmaceutyków z przykładów I i II i dla Tc-albuminy (negatywna próbka kontrolna).
Kompleksy według wynalazku mogą być ocenione pod względem ich potencjalnego klinicznego zastosowania jako radiofarmaceutyki do diagnozowania zakażenia przez przeprowadzenie badań obrazowania w modelu zakażenia ogniskowego u królika.
185 325
Model zakażenia ogniskowego u królika
Zastosowawszy technikę aseptyczną dorosłe króliki obu płci (2-3 kg) znieczulono mieszaniną ketamina/ksylazyna (15/1,5 mg/kg, podawanie dożylnie) podawaną poprzez brzeżną żyłę uszną. Każdemu zwierzęciu podawano 1 ml zawiesiny 2 x 10E9 pałeczek okrężnicy do tylnego mięśnia udowego, w odpowiednim punkcie czasowym, 18-48 godzin później, każde zwierzę znieczulano pentobarbitalem sodowym (35 mg/kg, dożylnie). Następnie przeprowadzano tracheotomię i za pomocą respiratora dla gryzoni każdemu zwierzęciu doprowadzano powietrze pokojowe. W celu oznaczenia ciśnienia tętniczego do lewej tętnicy szyjnej wprowadzano kaniulę z wypełnionym roztworem soli polietylenowym cewnikiem i połączono z przetwornikiem ciśnienia. Średnie ciśnienie tętnicze krwi oznaczano przez tłumienie pulsującego sygnału ciśnienia. Szybkość pracy serca monitorowano za pomocą kardiotachometru połączonego przez przerzutnik z odprowadzeniem II elektrokardiogramu generowanego z odprowadzeń kończynowych. W żyle szyjnej umieszczono kaniulę do wprowadzania leku. Wszystkie parametry monitorowano w sposób ciągły za pomocą rejestratora wielopisakowego.
Po zakończeniu 15 minutowego pooperacyjnego okresu stabilizacji czynnik wprowadzano drogą infuzji przez 1-5 minut (1 - 20 mCi). Bezpośredniej oceny szybkości wbudowywania w ognisko zakażenia dokonano używając szeregu scyntygramów zarejestrowanych w czasie 0-3 godzin i 18 - 24 godzin po zabiegu. Obrazy były rejestrowane w ciągu zadanego czasu 5 minut/obraz. Dla scharakteryzowania miejsca wbudowania peptydu analizę obszaru zainteresowania przeprowadzano porównując zakażone udo z normalnym mięśniem po przeciwnej stronie w odpowiadającym czasie. Krew tętnicza była pobierana przed podaniem czynnika i co każde 30 min od tego momentu w celu oznaczenia oczyszczania krwi, profilu hematologicznego i funkcji białych krwinek. Po zakończeniu opisanej procedury zwierzę poddawano eutanazji i oznaczano rozmieszczenie związku w organizmie przez zliczanie promieniowania gamma.
Wykres wyników próby oczyszczania krwi dla związków z przykładów I i II przedstawiono na drugim wykresie z fig. 3.
185 325
Oczyszczanie krwi Procent czasu zero' c
o
Ξ x>
•o
100 η
50 ~
20 1 20 “
00 80 60 4 0
0“ ~
Fig. 3
Tc-AIbumina Przykład l Przykład II
TO T1 T2 T3 T4
Próbka krwi (minuty) ·— Albumina —Φ— Przykład I —BI— Przykład XII —A— Przykład II
20 40 60 80 100 120
Czas (minuty)
185 325
Skrzeplina/Krew Skrzeplina/Mięsień (Obiekt/Tło) (Obiekt/Tło)
1 5 1 0 5 _ o
5 ~
0 ϋ Albumina BI Przykład I
60 120
Czas po zabiegu (min)
Albumina Przykład I Przykład II
6.4
Czas po zabiegu (min)
185 325
Fig. 1
Chromatogram (HPLC) z Przykładu I niniejszego zgłoszenia otrzymany z użyciem Sposobu 1
Czas (minuty)
Chromatogram (HPLC) z Przykładu I niniejszego zgłoszenia otrzymany z użyciem Sposobu 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe znakowane cykliczne pochodne aminokwasowe o ogólnym wzorze 1
    QLnCh'-MtAL1AL2 wzór 1 w którym Q oznacza grupę o wzorze 2 η,ν
    NH
    OH wzór 2
    Ln oznacza grupę -(C=O)NH(CH2)5C( rO)NH- przyłączoną do Q przy atomie węgla zaznaczonym jako *; Ch. oznacza grupę o wzorze 3 lub 4 lub —N—N N wzór 3 =N—N N
    I
    H wzór 4 przyłączoną do Ln poprzez atom węgla zaznaczony jako *; Mt oznacza 99mTc; ALl oznacza ugrupowanie tricyny; A^ oznacza grupę wybraną spośród grup o wzorach 5-11:
    185 325
    TPPTS wzór 5
    TPPDS wzór 6
    HO. /O o
    o ho3s
    DPPETS wzór 8
    TCEP wzór 9 so3h (CH,) \p/(CH2)n (CH2)n /(CH,) lub so3h
    HO'
    -(CH2)n
    TPEPTS n = 2 TPPPTS n = 3 wzór 10
    THMPn = 1 ΊΉΡΡ n-3 wzór 11
  2. 2. Zestaw do wytwarzania radiofarmaceutyków drogą mieszania mTc jako radioizotopu ze składnikami zestawu, znamienny tym, że zawiera sterylny, farmaceutycznie dopuszczalny reagent o wzorze 12
    Q-Ln-ch.
    wzór 12 sterylny, farmaceutycznie dopuszczalny pierwszy ligand pomocniczy ALl, który stanowi tricyna, oraz sterylny, farmceutycznie dopuszczalny drugi ligand pomocniczy Al2 wybrany spośród grup o wzorach 5-11:
    185 325
    TPPTS wzór 5
    TPPDS wzór 6
    HO. .O
    DPPETS wzór 8
    OH
    O
    TCEP wzór 9 ho3s so3h (CHA fCH, Xp/(CH2)n.
    I x^/(CH2)n so3h lub „/(CH2)n
    HO '''p-ACHA-^n
    HO'
    -(CH?)
    2'n
    TPEPTS n = 2 TPPPTS n - 3 wzór 10
    THMPn=l THPP n = 3 wzór 11 gdzie Q oznacza grupę o wzorze 2
    185 325 wzór 2
    Ln oznacza grupę -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH- przyłączoną do Q przy atomie węgla zaznaczonym jako *; a Ch, oznacza grupę o wzorze 3 lub 4 =N=N lub =N— N 1
    H wzór 3 wzór 4 przyłączoną do Ln poprzez atom węgla zaznaczony jako *.
  3. 3. Zestaw według zastrz. 2, znamienny tym, że ponadto zawiera środek redukujący.
  4. 4. Zestaw według zastrz. 3, znamienny tym, że jako środek redukujący zawiera chlorek cynawy.
PL96322583A 1995-04-03 1996-04-03 Nowe znakowane cykliczne pochodne aminokwasowe oraz zestaw do ich wytwarzania PL185325B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/415,908 US5744120A (en) 1993-03-30 1995-04-03 Ternary radiopharmaceutical complexes
PCT/US1996/004567 WO1996031243A1 (en) 1995-04-03 1996-04-03 Ternary radiopharmaceutical complexes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL322583A1 PL322583A1 (en) 1998-02-02
PL185325B1 true PL185325B1 (pl) 2003-04-30

Family

ID=23647726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96322583A PL185325B1 (pl) 1995-04-03 1996-04-03 Nowe znakowane cykliczne pochodne aminokwasowe oraz zestaw do ich wytwarzania

Country Status (32)

Country Link
US (2) US5744120A (pl)
EP (2) EP1195168A3 (pl)
JP (1) JPH11503166A (pl)
KR (1) KR100417558B1 (pl)
CN (1) CN1080127C (pl)
AR (1) AR006077A1 (pl)
AT (1) ATE220335T1 (pl)
AU (1) AU719529B2 (pl)
BR (1) BR9608065A (pl)
CA (1) CA2216423C (pl)
CZ (1) CZ291658B6 (pl)
DE (1) DE69622267T2 (pl)
DK (1) DK0820312T3 (pl)
EA (1) EA000636B1 (pl)
EE (1) EE9700250A (pl)
ES (1) ES2179196T3 (pl)
HR (1) HRP960148A2 (pl)
HU (1) HU225674B1 (pl)
IL (1) IL117642A (pl)
LT (1) LT4391B (pl)
LV (1) LV12039B (pl)
MX (1) MX9707430A (pl)
NO (1) NO317177B1 (pl)
NZ (2) NZ333276A (pl)
PL (1) PL185325B1 (pl)
PT (1) PT820312E (pl)
SI (1) SI9620044B (pl)
SK (1) SK283276B6 (pl)
TW (1) TW503110B (pl)
UA (1) UA56127C2 (pl)
WO (1) WO1996031243A1 (pl)
ZA (1) ZA962672B (pl)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5968476A (en) * 1992-05-21 1999-10-19 Diatide, Inc. Technetium-99m labeled peptides for thrombus imaging
US5744120A (en) * 1993-03-30 1998-04-28 The Dupont Merick Pharmaceutical Company Ternary radiopharmaceutical complexes
CA2160120A1 (en) * 1993-04-08 1994-10-27 Richard T. Dean Radiolabeled compounds for thrombus imaging
US5855867A (en) * 1995-03-29 1999-01-05 The Curators Of The University Of Missouri Hydroxymethyl phosphine compounds for use as diagnostic and therapeutic pharmaceuticals and method of making same
US5739313A (en) 1995-11-13 1998-04-14 Regents Of The University Of Minnesota Radionuclide labeling of vitamin B12 and coenzymes thereof
ATE244023T1 (de) * 1996-03-13 2003-07-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Ternäre radiopharmazeutische komplexe
US6416733B1 (en) * 1996-10-07 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation
US20030124053A1 (en) * 1996-10-07 2003-07-03 Barrett John Andrew Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation
US6403054B1 (en) 1997-05-28 2002-06-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Ternary ligand complexes useful as radiopharmaceuticals
US7060251B1 (en) * 1997-09-08 2006-06-13 The General Hospital Corporation Imaging agents for early detection and monitoring of cardiovascular plaque
AU9307498A (en) * 1997-09-08 1999-03-29 General Hospital Corporation, The Imaging agents for early detection and monitoring of cardiovascular plaque
US6524553B2 (en) 1998-03-31 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Quinolone vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6537520B1 (en) * 1998-03-31 2003-03-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pharmaceuticals for the imaging of angiogenic disorders
US6548663B1 (en) 1998-03-31 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Benzodiazepine vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
EE200000574A (et) 1998-03-31 2002-10-15 Dupont Pharmaceuticals Company Farmatseutilised ühendid angiogeensete häirete kuvamiseks
CA2326978A1 (en) * 1998-04-03 1999-10-14 Milind Rajopadhye Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation and for imaging and treatment of cancer
US6794518B1 (en) * 1998-12-18 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
WO2000035887A2 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 Du Pont Pharm Co Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6511649B1 (en) 1998-12-18 2003-01-28 Thomas D. Harris Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6569402B1 (en) 1998-12-18 2003-05-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
NZ511677A (en) 1998-12-18 2003-10-31 Du Pont Pharm Co Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
EP1153010A1 (en) 1999-02-08 2001-11-14 Checkpoint Genetics, Inc. $i(N)-SUBSTITUTED AMINO ACIDS, ANTIOXIDANT PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME AND METHODS USING SAME
US6844425B1 (en) * 1999-02-24 2005-01-18 Mallinckrodt Inc. Combination of intercalating organometallic complexes and tumor seeking biomolecules for DNA cleavage and radiotherapy
BR0010517A (pt) * 1999-03-26 2002-01-08 Du Pont Pharm Co Métodos de formação de imagem de um trombo, de um êmbolo pulmonar, de um trombo arterial e de um trombo coronariano
US6808698B1 (en) 1999-03-26 2004-10-26 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Method for localization of blood clots
US6806363B1 (en) 1999-04-16 2004-10-19 Mayo Foundation For Medical Education & Research Cobalamin conjugates useful as antitumor agents
US7591995B2 (en) 1999-10-15 2009-09-22 Mayo Foundation For Medical Education And Research Cobalamin conjugates useful as imaging and therapeutic agents
MXPA02003772A (es) 1999-10-15 2005-04-28 Mayo Foundation Conjugados de cobalamina, utiles como agentes para obtencion de imagen y como agentes terapeuticos.
US6534038B2 (en) 2000-04-07 2003-03-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Ternary ligand complexes useful as radiopharmaceuticals
WO2001087354A2 (en) * 2000-05-17 2001-11-22 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Use of small molecule radioligands for diagnostic imaging
MXPA02000862A (es) 2000-06-01 2003-07-14 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactamas substituidas por succinatos ciclicos como inhibidores de la produccion de proteina abeta.
EP1347784A2 (en) * 2000-11-03 2003-10-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Simultaneous dual isotope imaging of cardiac perfusion and cardiac inflammation
EP1337278A2 (en) 2000-11-27 2003-08-27 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Simultaneous imaging of cardiac perfusion and a vitronectin receptor targeted imaging agent
US6517814B2 (en) 2001-01-09 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Macrocyclic chelants useful for metallopharmaceuticals
US20020094316A1 (en) * 2001-01-09 2002-07-18 Shuang Liu Polypodal chelants for metallopharmaceuticals
US6776977B2 (en) 2001-01-09 2004-08-17 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Polypodal chelants for metallopharmaceuticals
EP1377321A4 (en) 2001-02-23 2006-01-11 Bristol Myers Squibb Co RECOVERY ANTAGONISTS RECEIVING DETECTABLE MACROPHAGE RECEPTORS FOR THE IDENTIFICATION OF ATHEROSCLEROSIS AND VULNERABLE PLAQUE BY IMAGING
US7138104B2 (en) * 2001-08-08 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Simultaneous imaging of cardiac perfusion and a vitronectin receptor targeted imaging agent
US6838074B2 (en) 2001-08-08 2005-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Simultaneous imaging of cardiac perfusion and a vitronectin receptor targeted imaging agent
US7319149B2 (en) * 2003-06-13 2008-01-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Chelants and macrocyclic metal complex radiopharmaceuticals thereof
US7317104B2 (en) 2003-06-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Chelants and macrocyclic metal complex radiopharmaceuticals thereof
US20050106100A1 (en) * 2003-09-03 2005-05-19 Harris Thomas D. Compounds containing matrix metalloproteinase substrates and methods of their use
AU2006266074A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydrazide conjugates as imaging agents
US8668900B2 (en) 2011-02-15 2014-03-11 Kuwait University Cancer-imaging agent and method of radioimaging using the same

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4248802A (en) * 1975-06-20 1981-02-03 Rhone-Poulenc Industries Catalytic hydroformylation of olefins
CA1300608C (en) * 1985-05-10 1992-05-12 Edward A. Deutsch 99 mtc (iii) myocardial imaging agents which are non-reducable in vivo
GB8624272D0 (en) * 1986-10-09 1986-11-12 Amersham Int Plc Cationic complexes of tc-99m
GB8711496D0 (en) * 1987-05-15 1987-06-17 Amersham Int Plc Tc-99m radiopharmaceuticals
WO1989008657A2 (fr) * 1988-03-09 1989-09-21 Cis Bio Internatonal Preparation de complexes nitruro utilisables comme produits radiopharmaceutiques
GB8808414D0 (en) * 1988-04-11 1988-05-11 Amersham Int Plc Ligands & cationic complexes thereof with technetium-99m
US5002754A (en) * 1988-06-15 1991-03-26 University Of Cincinnati Technetium (III/II) imaging agents
US5066789A (en) * 1988-09-30 1991-11-19 Neorx Corporation Targeting substance-diagnostic/therapeutic agent conjugates having Schiff base linkages
GB8902362D0 (en) * 1989-02-03 1989-03-22 Amersham Int Plc Cationic complexes of technetium-99m
US5206370A (en) * 1989-02-24 1993-04-27 Johnson Matthey, Inc. Certain pyridyl hydrazines and hydrazides useful for protein labeling
US5792444A (en) * 1989-05-09 1998-08-11 The General Hospital Corporation Labeled chemotactic peptides to image focal sites of infection or inflammation
US4917879A (en) * 1989-05-19 1990-04-17 University Of Cincinnati 99MTC(III) myocardial imaging agents that are effective in humans
US4957728A (en) * 1989-05-19 1990-09-18 University Of Cincinnati Kit for preparing Tc (III)-99m myocardial imaging agents that are effective in humans
US5384309A (en) * 1989-07-17 1995-01-24 Genentech, Inc. Cyclized peptides and their use as platelet aggregation inhibitors
GB8919488D0 (en) * 1989-08-29 1989-10-11 Amersham Int Plc New cores for technetium radiopharmaceuticals
EP0427360B1 (de) * 1989-10-30 1994-06-15 Verein für Kernverfahrenstechnik und Analytik Rossendorf e.V. Kit (nichtradioaktive Vorstufe) zur Herstellung einer enantiomeren Form des Nierenfunktionsdiagnostikums Technetium-99m-Mercaptoacetyltriglycin (99m-Tc-MAG-3) und Verfahren zur Herstellung des Kits
FR2664166A1 (fr) * 1990-07-04 1992-01-10 Cis Bio Int Procede de preparation de complexes nitruro de metaux de transition utilisables comme produits radiopharmaceutiques ou pour la synthese de nouveaux produits radiopharmaceutiques.
US5112594A (en) * 1991-04-04 1992-05-12 Mallinckrodt Medical, Inc. Kit for preparing a technetium-99m myocardial imaging agent
JPH06509551A (ja) * 1991-04-05 1994-10-27 ジェネンテク，インコーポレイテッド Ｇｐ　ＩＩ↓ｂＩＩＩ↓ａに対する高い特異性を有する血小板凝集阻害剤
FR2679452B1 (fr) * 1991-07-22 1993-11-12 Cis Bio International Produit radiopharmaceutique ayant notamment un tropisme cerebral, comportant un complexe nitruro d'un metal de transition, et son procede de preparation.
US5336482A (en) * 1991-12-05 1994-08-09 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Technetium-99m complexes with N-substituted 3-hydroxy-4-pyridinones
US5300280A (en) * 1992-02-14 1994-04-05 Mallinckrodt Medical, Inc. Stabilized radiopharmaceutical kits
GB9209641D0 (en) * 1992-05-02 1992-06-17 Johnson Matthey Plc Improvements in radiolabelling
US5744120A (en) * 1993-03-30 1998-04-28 The Dupont Merick Pharmaceutical Company Ternary radiopharmaceutical complexes
US5879657A (en) * 1993-03-30 1999-03-09 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Radiolabeled platelet GPIIb/IIIa receptor antagonists as imaging agents for the diagnosis of thromboembolic disorders
MXPA94002323A (es) * 1993-03-31 2002-06-18 Mallinckrodt Medical Inc Formulaciones radiofarmaceuticas que tienen reductores no estanosos.
IT1261386B (it) * 1993-12-21 1996-05-20 Sorin Biomedica Spa Peptidi modificati con gruppo fosfinico per la marcatura con 99m-tc e 186-188-re o agenti paramagnetici.
US5521156A (en) * 1994-02-03 1996-05-28 Merrell Pharmaceuticals Inc. Cyclic neurokinin A antagonists
US8019150B2 (en) 2007-10-11 2011-09-13 Kwe International, Inc. Color quantization based on desired upper bound for relative quantization step

Also Published As

Publication number Publication date
NO317177B1 (no) 2004-09-06
HU225674B1 (en) 2007-06-28
EP0820312B1 (en) 2002-07-10
EP1195168A3 (en) 2007-05-30
US5744120A (en) 1998-04-28
ZA962672B (en) 1997-10-03
JPH11503166A (ja) 1999-03-23
IL117642A0 (en) 1996-07-23
DK0820312T3 (da) 2002-09-02
AR006077A1 (es) 1999-08-11
SI9620044A (sl) 1998-06-30
CZ291658B6 (cs) 2003-04-16
BR9608065A (pt) 1999-06-29
IL117642A (en) 2003-04-10
ATE220335T1 (de) 2002-07-15
SK283276B6 (sk) 2003-05-02
US6010679A (en) 2000-01-04
KR19980703560A (ko) 1998-11-05
CA2216423A1 (en) 1996-10-10
CN1080127C (zh) 2002-03-06
NO974549D0 (no) 1997-10-02
SI9620044B (sl) 1999-02-28
CN1185116A (zh) 1998-06-17
EP0820312A4 (en) 1998-03-18
UA56127C2 (uk) 2003-05-15
EP0820312A1 (en) 1998-01-28
NZ333276A (en) 2000-07-28
TW503110B (en) 2002-09-21
AU5787496A (en) 1996-10-23
DE69622267T2 (de) 2003-02-20
NO974549L (no) 1997-12-02
WO1996031243A1 (en) 1996-10-10
LT97157A (en) 1998-05-25
LT4391B (lt) 1998-10-26
MX9707430A (es) 1997-12-31
KR100417558B1 (ko) 2004-03-19
SK132997A3 (en) 1999-01-11
CZ302797A3 (cs) 1998-11-11
LV12039B (en) 1998-10-20
CA2216423C (en) 2004-03-09
AU719529B2 (en) 2000-05-11
HRP960148A2 (en) 1997-10-31
DE69622267D1 (de) 2002-08-14
EA199700291A1 (ru) 1998-04-30
EP1195168A2 (en) 2002-04-10
PL322583A1 (en) 1998-02-02
HUP9801949A2 (hu) 1999-02-01
EE9700250A (et) 1998-04-15
NZ308284A (en) 1999-05-28
ES2179196T3 (es) 2003-01-16
EA000636B1 (ru) 1999-12-29
LV12039A (lv) 1998-05-20
HUP9801949A3 (en) 2000-09-28
PT820312E (pt) 2002-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL185325B1 (pl) Nowe znakowane cykliczne pochodne aminokwasowe oraz zestaw do ich wytwarzania
EP0832068B1 (en) Stable reagents for the preparation of radiopharmaceuticals
CA2136330C (en) Technetium-99m labeled peptides for thrombus imaging
CA3137963A1 (en) Prostate-specific membrane antigen (psma) inhibitors as diagnostic and radionuclide therapeutic agents
EP1268497B1 (en) Ternary ligand complexes useful as radiopharmaceuticals
US5879659A (en) Ternary radiopharmaceutical complexes
CA2232340A1 (en) Bifunctional nicotinamide-chelating agents such as n2s2 for radioactive isotopes
EP0888130B1 (en) New ternary radiopharmaceutical complexes
AU692154B2 (en) Chelators of type XN1S1X&#39; for radioactive isotopes, their metal complexes and their diagnostic and therapeutical uses
AU692153B2 (en) Type S3N2 chelators for radioactive isotopes, their metal complexes and their diagnostic and therapeutical use
US6251364B1 (en) Ternary ligand complexes useful as radiopharmaceuticals
KR102269315B1 (ko) 전립선 암의 영상 또는 치료를 위한 동위원소 표지 화합물
HRP970139A2 (en) New ternary radiopharmaceutical complexes