TW503110B

TW503110B - Ternary radiopharmaceutical complexes

Info

Publication number: TW503110B
Application number: TW085104041A
Authority: TW
Inventors: David Scott Edwards; Shuang Liu
Original assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date: 1995-04-03
Filing date: 1996-04-05
Publication date: 2002-09-21
Also published as: ZA962672B; EP1195168A3; DE69622267D1; PL322583A1; PL185325B1; EE9700250A; UA56127C2; HUP9801949A3; PT820312E; LV12039A; AU719529B2; WO1996031243A1; NZ308284A; NO317177B1; AR006077A1; KR100417558B1; SK132997A3; SI9620044B; CZ291658B6; JPH11503166A

Description

503110 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ___B7五、發明説明（1 ) 相關申讅案之前後淼@ 本發明係吾人共審理申請案U.s.S.N. 0 8/2 1 8，8 6 1之部分連續申請案，而彼案係 1993年3月30曰申請之U.S.S.N· 0 8/G 4 0，3 3 6之部分連續申請案，其掲示在此供作參考。發明範疃本發明有關一種新穎之放射藥物，其可充作供心臟血管疾病、感染性疾病及癌症之診斷用之成像劑，及可用於其配製之套裝物。該放射藥物包含經膦或胂配位經鍀-9 9 m標記而經肼基或二嗪基修飾之生物活性分子，其選擇性地位於疾病部位，因而可使用r -閃爍計得到軌跡之影響。發明背景目前需要一種非攻擊性地診斷諸如血栓性插塞疾病、動脈硬化、感染及癌症之各種疾病的新穎方法。包含標記著放射r -射線之放射核之生物活性分子的放射藥物可符合該項需求。生物活性分子用以將放射核固定在疾病部位，而藉r 一閃爍計使該部位顯影。該分子可係蛋白質、抗體、抗體碎片、胜肽或多肽、或擬肽。該分子與在疾病部位所表現之受體或鍵結部位相互作用，或與在內生血液成份（諸如血小板及白血球）上之受體或鍵結部位相互作用 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i - _Γ I I XL- —Ί Ί1 I I I I- 本紙張尺度適用中國國家標準（€呢）八4規格（210'乂297公釐）-4- 503110 A7 _ B7 __ 五、發明説明（2 ) ，而累積於該部位上。此種相互作用使某百分比之注射之放射藥物選擇性地定位，其餘部分則由腎或肝與膽襄系統清除。經定位之放射藥物隨後使用r 一閃爍計而由外部成像。隔離、肅清力及放射核衰退之相對比率決定顯影之簡易度，通常以標靶對背景之比例表示。常常僅有某特定部分之生物活性分子鍵結於該受體；此等部分稱爲辨識序列或單元。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 已發展數種包含經放射核標記之蛋白質、抗體或抗體碎片之放射藥物，然後，目前僅有一種係經食品藥物部門證實。此等稀少之記錄係數種難以發展等等放射藥物之因素的組合結果，包括產製及品質控制、非最佳隔離及肅清率、及對放射藥物之抗原或過敏反應等問題。此等問題主要係因蛋白質、抗體及抗體碎片之巨分子性質。其高分子量使其難以實際直接化學合成，因此需藉重組或複殖選殖技術合成，一般產率低，且需要多方面之單離及純化法。其分子量會減低其定位速率，並妨礙經由腎臟或肝臟之活性排泄機構之肅清力，長期滯留於循環中，而於成像期間導致高度背景。而且，人體免疫系統對較大之外源種類的辨識較爲有效。使用低分子量胜肽、多肽或擬肽充作生物活性分子時，排除了數個此等問題。此類分子可使用傳統溶液化學或藉自動胜肽合成儀直接合成。其可於高產率下形成，且所需之純化方法較不複雜。易藉活性排泄路徑而較迅速地由循環內清除，故影像中之背景較低。通常亦非免疫原。第本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格( 210X297公釐）_ 5 - 503110 A7 B7 五、發明説明（3 ) 一種經放射核標記之多肽放射藥物近來已由食品藥物部門證實。有兩種使用放射核標記生物活性分子以充作放射藥物之一般方法，稱爲直接及間接標記法。直接標記法包括將放射核附著於位在生物活性分子上之原子上；而間接法則包括經由鉗合劑附接該放射核。鉗合劑可在與放射核反應反應前附接於生物活性分子，或可將經放射核標記之鉗合劑附接於生物活性分子。有數篇最近之評論描述此等標記法’在此供作參考：S. Jurisson等人，Chem. Rev.， 1993; 93, 1137; A. Verbruggen, Eur. J. Nuc. Med., 1 9 9 0，1 7 , 3 4 6 ;及 M . D e r w a n j e e , S e m i n . N u c . M e d ·, 1 99 0, 2 0 , 5 〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 近來，Schwartz等人在美國專利5，2 0 6，3 7 0 中揭示一種肼及醯肼充作鉗合劑，以修飾供放射核標記之蛋白質的用法。使用一 9 9m標記時，經肼基修飾之蛋白質與藉過鍀酸鹽與還原劑反應所形成之經還原之鍀物種反應。鍀變成經由相信係胼基或二嗪基（diazenidG)鍵結而鍵結於蛋白質上，配位層係由輔助之二氧配位子完成。輔助之二氧配位子實例有葡庚糖酸根、葡糖酸根、2 -羥基異丁酸根、及乳酸根。近來有記錄顯示特定之二氧配位子特別有利於以鍀一 9 9 m標記經阱基修飾之蛋白質。Br idger等人之歐洲專利申請案9 3 3 0 2 7 1 2 . 0揭示一系列經官能化之胺基羧酸鹽，根據記載，其用途係改善諸如單體抗體之經胼本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 6 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 503110 A7 B7 五、發明説明（4 ) 基修飾之巨分子的標記法。其改良處係在於較短之反應時間及較高之特異活性。此等經改良之二氧配位子實例包括經羥烷基取代之甘胺酸衍生物，諸如采辛。在1 9 9 3年3月2 8日申請之共審理 U.S.N〇.08/218，861(相當於 W 0 9 4/2 2 4 9 4 )揭示一種充作供血栓插塞疾病用之成像劑之新穎經放射標記之血小板Π b / III a受體拮抗劑之合成。此等試劑包含經放射核標記經鉗合劑修飾之環狀化合物。用於修飾環狀化合物之較佳鉗合劑係肼基或二嗪基（diazenido)部分。本發明提供一種新穎經鍀- 9 9 m標記經阱基或二嗪基修飾之生物活性分子，形成形式係最少數目之異構物，其相對比例不隨時間改變。此等化合物可更直接地發展，需要較不複雜之製造及標記法控制。發明簡述本發明提供一種新穎之放射藥物，其可充作供諸如血栓性插塞疾病或動脈硬化之心臟血管疾病、感染性疾病及癌症之診斷用之成像劑。該放射藥物包含經膦或胂配位經鍀- 9 9 m標記經肼基或二嗪基修飾之生物活性分子，其選擇性地定位於疾病部位，因此可使用r -閃爍計得到軌跡之影像。本發明亦提供一種使用該放射藥物充作成像劑之方法，其係用於診斷心臟血管疾病，諸如血栓性插塞疾病或動脈硬化、感染性疾病及癌症。另外提供一種用以製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-7 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 4 503110 A7 B7 五、發明説明（5 ) 備該放射藥物之套裝物。附圖簡述圖1係本發明實例1所得之最終產物使用兩方法1及 2之HPLC層析。圖2係本發明實例1及2放射藥物之犬隻深靜脈血栓症模型及Tc -蛋白素（陰性對照組）之數據；血栓相對於血液和血栓相對於肌肉之比例。圖3係本發明實例1及2之放射藥物之動脈與靜脈分流模型及T c 一蛋白素（陰性對照組）所得之血液清除曲線0 發明詳述本發明係針對一種新穎之具下式之放射藥物，其用於診斷心臟血管疾病，諸如血栓性栓塞疾病及動脈硬化.、感染性疾病或癌症，使用該放射藥物診斷疾病之方法，及可用於製備該放射藥物之套裝物。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔1〕其中一個本發明具體實例係一種放射藥物，其包含過渡金屬放射核、過渡金屬鉗合劑、鍵結於該鉗合劑之生物活性基團、第一個輔助配位子、可使放射藥物安定化之第二個輔助配位子，而該鉗合劑與該生物活性基團之間選擇性地具有鍵結基。〔2〕另一個本發明具體實例係具體實例〔丨〕之放射藥物，其中該鉗合劑與該生物活性基之間具有鍵結基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ R _ 503110 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) 〇〔3〕另一個本發明具體實例係具體實例〔2〕之放射藥物，其具下式：〔（Q)d，— Ln-Ch，〕x- M t( A Ll)y( A L2)z (1 ) 其中： Q係生物活性分子； d >係1至2 0 ;

Ln係具下式之鍵結基： M1 - ( Y 1 ( C R 55 R 56 ) f ( Z 1 ) f - Y 2 ) f > - Μ 2 ^ 其中： Μ 1 係-〔（C Η 2 ) g Ζ 1〕g ,— (C R 55 R 56 ) g，，-； M 2係—（C R 55 R 56 ) g,，- (Z1(CH2)S)S> — » g 個別係0 — 1 0 : g >個別係0 — 1 : '個別係0 一 1 0 個別係0 一 1 0 >個別係0 一 1 0 '個別係0 —1 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 9 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 503110 A7 B7 五、發明説明（7 ) Y 1及Y 2係在每一種情況下個別選自：鍵結 > 0 9 NR56, c = 0 9 C ( = 0 ) 0，0 C ( = 0 ) 0， C ( = 0 ) N H -， c = N R 5 6 , s， S 0 > S 0 2 5 S 0 3 9 N H C (= 0 ) 9 ( N Η ) 2 C ( = 0 ) 4 ( N Η ) 2c = s ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Z 1係在每一種情況下個別選自經0 — 4個 R57取代之C6— C 24飽和、部分飽和、或芳族碳環系統：及選擇性地經0 -4個R 57取代之雜環系統； R 55及R 56係在每一種情況下個別選自：氫；經0 — 5個R57取代之Ci_Ci〇烷基；烷芳基，其中芳基被0 — 5個 R 57取代； R 57係在每一種情況下個別選自：氫，0H，NHR58，C( = 0)R58 ，0 C ( = 0 ) R 58 ， 0 C ( = 0 ) 0 R 58 ， C( = 〇）0R58，C( = 0)NR58 -，CeN，SR58，S0R58， S〇2R58，NHC ( = 0) R58， NHC (=0) NHR58， NHC ( = S) NHR58;或者，當附 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) mmmmmmmsMW-"、 n···— Mammmmmmmmmmm mmmmmmmmmmmm al__l__·— emmmmmmmmmmm emmmmmmmr #€^4 n··—· 1· MmmmmmmmMmmmf In· Mhe ammmmmmmmmmm tmmmmmmammm 1_ -5贷本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐）-1〇 - 503110 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) 著於額外分子Q時，R57係於每一種情況下個別地選自：0，N R 58，C = 0 9 C ( = 0 ) 0 ，0 c ( = 〇 ) 0 9 C ( = 0 )N 一，c = N R 5 8 s 9 S 0 S 0 2， s 0 3， N H c ( 二 0 ) ， ( N Η 2) C ( =0 ) { N Η ) 2C = s ，•且 R 58係於每一種情況下個別地選自：氫；Ci 一 Ce焼基；爷基、及苯基； X及y個別係1或2 ; z個別係1 — 4 ;

Mt係選自99mT c、186R e及188R e中之過渡金屬放射核；

Ch，係配位於過渡金屬放射核Mt之放射核金屬鉗合劑，且係於每一種情況下個別地選自： R 4°N = N = ^ R 40 R 41 Ν - Ν =，R40N = 、及 R40N = N (Η)-，其中 R 4 ^係於每一種情況下個別地選自：聯結於L η 之鍵結、經0 — 3個R 52取代之C 1 一 C ίο 烷基、經0 - 3個R 52取代之芳基、經0 — 3個R 52取代之環烷基、經0 — 3個R 52取代之雜環、經0 — 3個R 52取代之雜環烷基、經0 - 3個R 52取代之芳烷基及經0 — 3 個R 52取代之烷芳基；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）_ u _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 503110 A7 B7 五、發明説明（9 ) R41係個別選自：氫、經0 - 3個R52取代之芳經濟部中央標準局員工消費合作社印製基經 0 — 3 個 R 5 2 取代之C 1 一 C 1 0 烷基 N 及經 0 — 3 個 R 5 2 取代之雜環； R 52係於每一種情況下個別地選自：聯結於L n 之鍵結 ZZ 0 > F > C 1 ，B r ， I ’ — C F 3 9 -C N， - C 0 2 R 53，一 C ( = 〇 ) R 5 3 9 — C ( = 0 ) N ( R 5 3 )2，一 C HO > — C Η 2〇 R 5 3，丨一 -0 C ( = 0 ) R 53 ，一 0 C ( = 〇 ) 0 R 5 3 &，一 0 R 5 3 , — 〇 C ( = 〇 ) N ( R 53) 2，一 N R 5 3 C ( = 〇 ) R 5 3 , — N R 5 4 C ( = 0 ) 0 R 53a , 一 N R 5 3 C ( = 0 ) Ν (R 53 ) 2 9 — N R 5 4 S 0 2N ( ：R 5 ” 2赘一 N R 5 4 S 0 2r 5 3 a 5 一 S 0 3h ， — S 〇 2 R 5 3 a 9 一 S R 5 3 , — S ( = 0 ) R 5 3 a , -S 0 2N ( R 5 3) 2 ， — Ν ( R 5 3 > 2 9 — N Η C ( = Ν Η ) Ν HR53，一 C ( = N Η ) Ν Η R 53 » = N 〇 R 5 3 9 N 〇 2 ，— -C (=0 ) Ν Η 0 R 53 一 C ( - 〇 ) Ν Η Ν R 5 3 5 3a ^ —OCH2C〇2H，2 - ( 1—嗎啉基）乙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 12 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 503110 A7 B7 五、發明説明（10 ) 氧； r53、R53a、及R54係於每一種情況下個別地選自：氫、C2—C6烷基、及聯結於Ln之鍵結.； A u係選自下列者之第一個輔助配位子：二氧配位子，經官能基化之胺基羧酸根，及鹵化物； A 係選自下列者而可使該放射藥物安定化之輔助配位子： A 9及 A10— W— A。，其中： A 9係於每一種情況下個別地選自： P R61R62R63及 A s R 61 R 62 R 63 ； A 1Q及A 11係於每一種情況下個別地選自： P R 61 R 62及 A s R 61 R 62 ; W係選自下列者之間隔基：經〇 — 3個R 7° 取代之Ci-Ca。烷基、經0至3個R 70取代之芳基、經0 — 3個R 7Q取代之環烷基、經0 - 3個R 7Q取代之雜環、經0 - 3個R 7Q取代之雜環烷基、經〇一 3個R 7C)取代之芳烷基及經0 — 3個本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2i〇x297公釐^ _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 503110 A7 B7 五、發明説明（11 ) R 〃取代之烷芳基； R61、R62及R63係於每一種情況下個別地選自：經0 — 3個R7。取代之Ci 一 C1〇烷基、經0 — 3個R7Q取代之芳基、經0 — 3個R 7()取代之環烷基、經0 —3個R 7Q取代之雜環、經0 — 3個 R7°取代之芳烷基、經0至3個R7°取代之烷芳基、及經0 — 3個R 7()取代之芳烷芳基； R 7°係於每一種情況下個別地選自：F， C 1 9 Β r > I ，一 C F 3 9 一 C N， — C 0 2 R 7 1，一 -C (=0 ) R 7 1 9 *— C ( = 〇 ) N ( R 7 1 ) 2 9 一 C Η 2〇 R 7 — -0 C (= 0 ) R 71 — 0 C ( = 0 ) 0 R 7 1 a > — 0 R 71 9 — 0 C ( = 〇 ) N ( R 71 ) 2 9 — N R 7 1 C ( = 〇 ) R 7 1 9 — N R 7 1 C ( = 〇 ) 〇 R 71 , — N R 7 1 C ( = 0 ) N ( R 7 1 ) 2 5 S 0 3 9 — N R 7 1 S 〇 2N ( R 7 1 )2，一 N R 7 1 S 0 2 R 7 1 a * 9 一 S 0 3 H 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -S 0 2 R 71 » - S ( = 0) R71，一 S〇2N(R71)2，— N(R71)2 ，-N ( R 71 ) 3+，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210父297公釐）_14 .

經濟部中央榡隼局員工消費合作社印製 I、發明説明（12 ) 一 NHC (=NH) NHR71， -C (=NH) NHR71，= NOR71 ，NO2，一 C (=0) NHOR71，一 C ( = 0) NHNR71R71a，一 OCH2CO2H ;且 R 71及R 71 "係於每一種情況下個別地選自 :氣及Cl— C6院基；及其藥學上可接受之鹽。 [4〕另一個本發明具體實例係具體實例〔3〕之放射藥物，其中： Q係選自下列者之生物活性分子：II b / III a受體拮抗劑、II b /III a受體配位子、纖維蛋白鍵結胜肽、白血球鍵結胜肽、趨化性胜肽、生長激素釋放抑制因子同質物及選擇素鍵結胜肽； d >係1至3 ; L η係： _(CR55R56)g_ [Yl(CR55R56)fY2] f , .(CR5 5R56)g_ ? 其中： g '係 0 - 5 ; f 係 0 — 5 ; f Μ系 1 — 5 ; Υ1及Υ 2係於每一種情況下個別地選自：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210Χ297公釐）_ 15 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 五、發明説明（13 ) 0，NR56，C=0，C(=0)0 ，0 C ( = 〇 ) 〇， C( = 0)NH—，C = NR56， S，SO，S〇2,S〇3， N H C ( = 〇 ), (N Η ) 2C ( = Ο )， (N Η ) 2 C = S ； R 55及R 5 6係於每一種情況下個別地選自 :氫、C 1一 C 烷基、及烷芳基； X及y個別係1或2 ; z個別係1 一 2 ; M t 係 99mT c ;

Ch，係配位於過渡金屬放射核Mt之放射核金屬鉗合劑，且於每一種情況下個別選自： (請先閲讀背面之注意事項再· 衣 l· 丹填寫本頁 -、?τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R 40Ν — Ν -f- — 、 -R 4 0 R 4 1 N - -Ν = ， R 4°Ν — Ν 及 R 4°N =N ( Η ) — ； R 40係於每一種情況下個別地選自：經 0 — 3 個 R 5 2 取代之芳基、及經 0 — 3 個 R 5 2 取代之雜環 R 41係個別選白 :氫、經 0 — 3 個 R 5 2 取代之芳基、及經 0 — 1個 R 5 2 取代雜環贅 R 52係於每一種情況下個別地選白 • 聯結於 L η之鍵結、、一 C 0 2 R 5 3 ，一 CH2〇R53，一 SOsH ，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐）-16 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 〜—--------一 Β7__ 五、發明説明（l4 ) 一 S 0 2 R 53a，，一 N ( R 53 ) 2 , 一 N ( R 53〉3+ , -NHC (=NH) NHR53，及 -0 CH2C〇2H ; R53、1^5〜係於每一種情況下個別地選自：氫及C i 一 C 3烷基； A l 1係選自： D比喃酬、tilt D定酮、及經官能化之胺基羧酸根； A L 2係選自： A 9及 A10〜w - An，其中： A 9 係 PR61R62R63; A 10 及 A 11 係 P R 61 R 62 ; W係選自下列者之間隔基：經0 — 3個R 7 0 取代之Cl 一 C3烷基、經0至3個R70 取代之芳基、及經0 — 3個R 7°取代之雜環； R61、R62及R63係於每一種情況下個別地選自：經0 — 3個R 7Q取代之 C α - C 3烷基、經0 - 3個R 7°取代之芳基、及經0 - 3個R 7Q取代之雜環；本紙張尺度逋用中國國家榡準（CNS〉A4規格（ 210X297公釐）_ _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁„ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 503110 A7 B7 五、發明説明（15 ) R7°係於每一種情況下個別地選自：一 C〇2R71、一 OR71、 —S〇3 -及一 SO3H ;且 R 71係氫。〔5〕另一個本發明具體實例係具體實例〔4〕之放射藥物，其中： Q表示選自下列者之生物活性分子：II b / III a受體拮抗劑及趨化性胜肽： d Μ系 1 ; L τι 係： -(CR55R56)g — [Y1(CR55R56)fY2]f — (CR55R56)g—, 其中： g '係 0 — 5 : f 係 0 — 5 ; f 係 1 — 5，· Y1及Y 2係於每一種情況下個別地選自： 0，NR56，C=0，C(=0)0 ，0 C ( = 0 ) 0， C(=0)NH -， C=NR56， S，N H C ( = 0 )， (N Η ) 2C ( = 0 )， (N Η ) 2C = S : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

503110 A7 __B7_ 五、發明説明（16 ) R55及R56係氣； X及y係1 ; z係1 ;

Ch，係配位於過渡金靥放射核Mt之放射核金屬鉗合劑，且係於每一種情況下個別選自： R4〇N==N+= qR4〇R4lN — Nz：：; R 4(5係於每一種情況下個別地選自：經R 52取代之雜環； R 41係氫； R 52係聯結於L n之鍵結； A l 1係采辛； A L2 係 P R61R62R63，其中 R 61、R 62、及R 63係於每一種情況下個別地選自：經0 — 3個R 7Q取代之C 1 一 C 3烷基、經0 - 3個R 7Q取代之芳基； R7C)係於每一種情況下個別地選自：一 C〇2H、-〇H、一 S〇3H、經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 S 0 3 _ 0 〔6〕另一個本發明具體實例係具體實例〔3〕之放射藥物，其中： Q係本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 503110 A7 B7 五、發明説明（17 ) n2h NH Λ ο

OH dll: Ln係附著於位在標有之碳原子上之Q上且具有下式： —(C = 0) NH ( C Η 2 ) sC (=0) NH —; C 係

:N+=N N

或=Ν·Ν I H X)' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製且係附著於位在標有a_之碳原子上的Ln上 M t 係 99mT c ; A u係采辛；

Au 係 P R61R62R63，其中 R61，R62 及 R63 各係在間位上具有s 〇3H或s or基之苯基：且 x、y及z係1。 7〕另外一個本發明具體實例係具體實例〔3〕之放射本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ 20 - 503110 A7 B7 五、發明説明（18 ) 藥物，其中： Q係

d L c

NH N2H

ΗΝΎ^Υ〇Η

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 位於 > •,著：ο 1 附式 II 係係下 C 係具且上 Q 之上子原碳之 a 有標在 C 5 \1/ 2 Η C /ν Η Ν Η Ν V)/ ο 訂 Ν+ $ Ν 或 -Ν丨 Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製且係附於位在標有a_之碳原子上之Ln上； M t 係 99mT c ; A L· 1係采辛： AL2係P R61R62R63，其中R61係苯基，R62及 R63各係在間位上具有S 〇3H或S 〇3_基團之苯基；且 X、y及z係1。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ _ 503110 A7 B7 五、發明説明（19 ) 〔8〕另外一個本發明具體實例係具體實例藥物，其中： Q係之放射 n2h NH Λ ο

OH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) d M系 1 :

Ln係附著於位在標有之碳原子上之Q上且具下式：一 (C = 0) NH ( C Η 2 ) 5 C ( = 0) NH -; C h，係、1Τ :N+: 或經濟部中央標準局員工消費合作社印製

:Ν·Ν I H X)' 且附於位在標有3_之碳原子上之Ln ; M t 係 99mT c ; A L· i係采辛； AL2係P R61R62R63，其中R61及R62係苯基，且R63係在間位上具有S 〇3H或S 〇3_基團之苯基：且本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 22 - n2h

OH 503110 A7 ___B7__ 五、發明説明（2〇 ) X、y及z係1。〔9〕另外一個本發明具體實例係具體實例〔3〕之放射藥物，其中： Q係

NH Λ dll;

Ln係附著於位在標有之碳原子上之Q上且具下式：一 (C = 0 ) NH ( C Η 2 ) 5 C ( = 0) Ν Η -； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

C 係經濟部中央標準局員工消費合作社印製或 Q NIH Ν· Η 且附於位在標有a 之碳原子上之Ln ； M t 係 99mT c ; A L1係采辛； A L2 係 PR61R62R63，其中 R61、R62 及 R63 各係對一（2 —苯乙基）苯基，其中苯乙基之對本紙張尺度適用中國國家檬準（CNS〉A4規格（210X297公釐）_ 23 - 503110 A7 B7 五、發明説明（21 ) ‘ 位中具有S〇3H或S〇3_基團；且 X、y及z係1。〔1 0〕另一個本發明具體實例係具體實例〔3〕之放射藥物，其中：其中： Q係

NH

dll;

Ln係附於位在標有3_之碳原子上之Q上且具下式：一 (c = 0) N H ( C Η 2 ) sC ( = 0) NH —; (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 c 係 N4 或

NIH Ν· II $ 且附於位在標有a”之碳原子上之Ln上； M t 係 99mT c ; A l 1係采辛；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-24- 川 3110 A7 --—：_—___ 五、發明説明（22 )

Aw 係 PR61R62R63，其中 R61、R62 及 R63 各係對一（2 —苯丙基）苯基，其中苯丙基之對位中具有S 〇3H或S 〇3_基團；且 X、y及z係1。〔11〕另一個本發明實例係實例〔3〕之放射藥物，其中馨 Q係 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 d Μ系 1 ; Ln係附著於位在標有a·之碳原子上的Q上且具下式：一（C = 0) NH ( C Η 2 ) sC ( = 0) NH —；

C 係

Ν II Q N丨Η Ν· II 或且附著於位在標有a·之碳原子上之Ln上； M t 係 9 9 m T c ; •魏

NH

°XJ * ; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格（210><297公釐）_ 25 川 3110 A7 B7 五、發明説明（23 ) A l 1係采辛；

Aw 係 P R61R62P C H2C H2P R61R62，其中 R 61、R 62各係在間位中經S Ο 3H或S Ο 3一基團取代之苯基；且 X、y及ζ係1。〔12〕另一個本發明實例係實例〔3〕之放射藥物，其中 Q係 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) NH Λ n2h

OH 、?τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 dll; Ln係附於位在標有8_之碳原子上之Q上且具有下式： -(C = 0 ) N H ( C Η 2 ) 5 C (=〇）NH —；

係 h C Q Ν Μ 或 Q N丨Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 26 - 503110 A7 __ B7 ' U11111 ―111 -——..........——......-........-.-.— .. —— - —....... ........................—|ΊΊ|,|,|,||||Μ-..... ........... _ 五、發明説明（24 ) 且附於位在標有a·之碳原子上之Ln上； M t 係 9 9 m T C ; A L 1係采辛；

Al2 係 P R61R62R63，其中 r61、R62 及 R6 3 係經1個OH基取代之C3 -烷基；且 X、y及z係1。〔13〕另一個本發明實例係實例〔3〕之放射藥物，其中 Q係 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n2h NH Λ

OH ,ιτ

經濟部中央標準局員工消費合作社印製張紙本 d > 係 1 ; Ln係附於位在標有&_之碳原子上之Q上且具有下式：一 (C = 〇 ) N H ( C Η 2 ) sC ( = Ο ) ΝΗ - ； C h，係準標家國國中用適 N II ^Nf $

ON s N c 公 7 9 2 X ο 21 格 7 2 503110 A 7 B7 五、發明説明（25 ) 且附於位在標有&_之碳原子上之Ln上； M t 係 99mT c ; A l 1係采辛； AL2 係 P R61R62R63，其中 R61、R62 及 R63 係 CH2CH2COOH ;且 x、y及z係1。〔1 4〕另一個本發明實例係實例〔3〕之放射藥物，其中 Q係

NH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇

訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 dll;

Ln附於位在標有a_之碳原子上之Q上且具下式 -(C = 0) NH ( C Η 2 ) sC ( = 0) NH -； C h，係本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 28 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製邪110 A7 —^ _!Z__ 五、發明説明（26 )

I H J，且附於位在標有a·之碳原子上之Ln上； M t 係 99lnT c ; A l 1係麴酸； AL2 係 PR61R62R63，其中 R61、R62 及 R63 各係在間位中具有S 〇3H或S 〇3~基團之苯基 X及z係1 ;且 y係2。〔1 5〕另一個本發明實例係一種哺乳類放射成像之方法，包括（i )給予該哺乳類有效量之實例〔1〕一〔 1 4〕項中任一項之放射藥物，及（κ )使用放射成像裝置掃描該晡乳類。〔1 6〕另一個本發明實例係一種藉放射成像而使哺乳類體內血小板沈積部位顯影之方法，包括（i )給予該哺乳類有效量之實例〔6〕一〔 1 4〕項中任一項之放射藥物，及（ii )使用放射成像裝置掃描該哺乳類。〔1 7〕另一個本發明實例係一種測定晡乳類體內血小板沈本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐）_ 29 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1·裝· l·訂經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（27 ) 積之方法，包括給予該晡乳類實例〔6〕一〔 1 4 〕項中任一項之放射藥物組成物，並使該哺乳類成像0 〔1 8〕另一個本發明實例係一種診斷哺乳類血小板沈稹所併生之疾病的方法，包括給予該哺乳類實例〔6〕一〔1 4〕中任一項之放射藥物組成物，並使該哺乳類成像。〔19〕另一個本發明實例係一種供製備放射藥物之套裝物，包含： (a )預定量之經滅菌而具下式之藥學上可接受之試劑： (Q ) d，L η - C h : (b )預定量之經滅菌而選自下列者中之藥學上可接受之第一個輔助配位子AL1 : 二氧配位子，經官能基化之胺基羧酸根，及鹵化物；及 (c )預定量之經滅菌而選自下列者中之藥學上可接受之第二個輔助配位子A t2: A 9及 A 10- W - Q 11 ; 其中： Q係生物活性分子；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）-3 〇 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 卜訂 503110 A7 B7 五、發明説明（28 ) d 一係1至2 0 ;

Ln係具下式之鍵結基： Μ 1 - ( Υ 1 ( C R 55 R 56 ) “Z1) rY2〕f, 一 Μ2, 其中： Μ1 係—〔（CH2) gZ1〕g，— (C R 55 R 56 ) s，，一; M 2係一（C R 55R 56 ) 一〔Z 1 ( C H 2 ) ss，一； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 g 個別係 0 一 1 0 ; g 一個別係 0 — 1 » g ♦個別係 0 — 1 0 ; f 個別係 0 — 1 0 ; f /個別係 0 — 1 0 ; f '個別係 0 — 1 9 Y 1及Y 2 係在每一種情況下個別選自：鍵結 0 ， N R 56， C = 〇 > C ( = 0 ) 0 ，0 C ( = 0 ) 0， C ( = 0 ) N Η -， C — Ν R 5 6 ， S， S 0 f S 0 2 ，S 0 3 Ν Η C (= 0 ) 9 ( N Η ) 2 C ( = 0 ) 4 I ( N Η ) 2 C = S ； Z 1係在每一種情況下個別選自經〇 — 4個 ,ιτ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ί 0 X 297公釐）_ 31 _ 503110 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（29 ) R57取代之Ce-Cw飽和、部分飽和、或芳族碳環系統；及選擇性地經〇 -4個R 57取代之雜環系統； R 55及R 56係在每一種情況下個別選自：氫；經0 — 5個R57取代之Ci 一 C1〇燒基；燒芳基，其中芳基被0 — 5個 R 57取代； R 57係在每一種情況下個別選自：氫，OH，NHR58，C ( = 0) R 58 ，〇 C ( = Ο ) R 58 ，〇 C ( = Ο ) Ο R 58 ， C( = 0)0R58，C( = 0)NR58 一，CeN,SR58，SOR58， S〇2R58，NHC ( = 0) R58， NHC( = 0)NHR58， NHC ( = S) NHR58;或者，當附著於額外分子Q時，R 57係於每一種情況下個別地選自：0，N R 58，C = 0 ，C ( = 0) o，oc (=〇) 〇， C(=〇)N-，C=NR58，S， SO，S〇2，S〇3，NHC (=0) ，（NH2)C( = 0)， (N H ) 2 C = S ;且 R 58係於每一種情況下個別地選自：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）_ 32 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

Ji. 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 503110 A7 ____B7_ __ 五、發明説明（30 ) 氫；Cl— C6燒基；窄基、及苯基；

Ch係放射核金屬鉗合劑，且係於每一種情況下個別地選自：R4°R41N - N = C (Ci-Cs 烷基）2 、及 R4°NNH2—，，其中 R4Q係於每一種情況下個別地選自：聯結於Ln 之鍵結、經0 — 3個R52取代之Ca—Cio 烷基、經0 — 3個R52取代之芳基、經〇 -3個R52取代之環烷基、經〇 — 3個R52取代之雜環、經0 - 3個R 52取代之雜環燒基、經0 - 3個R 52取代之芳烷基及經〇一 3 個R 52取代之烷芳基； R 41係個別選自：氫、經0 - 3個R 52取代之芳基、經0 — 3個R 52取代之C 1— C 10烷基、及經0 — 3個R 52取代之雜環； R 5 2係於每一種情況下個別地選自：聯結於L Ώ 之鍵結、=0，F，Cl，Br，I，一 CF3，一 CN，- C〇2R53，一 C ( = 0 ) R 53，一 C( = 0)N(R53)2，—CH〇, —CH2〇R53，一 0C ( = 〇） R53，一 0 C ( 〇 ) 〇 R 5 3 a，一 OR53, 一 0 C ( = 〇 ) Ν ( R 5 3 \ )2 ，一 Ν R 5 3 C ( = 0 ) R 5 3 ，一 Ν R 5 4 C ( 0 ) 0 5 3 a. 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_以 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 503110 A7 B7 五、發明説明（31 ) -N R 5 3C ( =0 )N ( R 53 )2，一 N R 5 4 S 0 2n (R 5 3) 2 9 一 N R 5 4 S 0 2 R 5 3 a j — SO 3H，一 S 0 2 R 5 3 a 9 — SR 5 3 $ 一 S ( =0 ) R 53 a , _ 一 s 0 2 N ( R 5 3 ) ,—N ( R 53) 2 ，一 NHC (=NH) NHR53， -C (=NH) NHR53，= NOR53， N〇2，一 C (=0) NHOR53， —C ( = 0 ) N Η N R 53 R 53a， —OCH2C〇2H，2 —（ 1—嗎啉基）乙氧； R53、R53a、及R54係於每一種情況下個別地選自：氫、Cl — C 6烷基、及聯結於Ln之鍵結； A 9係於每一種情況下個別地選自： P R61R62R63及 A s R 61 R 62 R 63 ；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 n^—· n^— I —AT n^— HI HI I— mi n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Am A1 ^及A 11係於每一種情況下個別地選自： P R61R62及 A s R61R62; W係選自下列者之間隔基：經0 — 3個R 7Q取代之 C 1— C α。烷基、經0至3個R 7G取代之芳基、經0 - 3個R 7Q取代之環烷基、經0 — 3個R 7Q 取代之雜環、經0 - 3個R 7Q取代之雜環烷基、經0 — 3個R 7Q取代之芳烷基及經〇 — 3個R 7() 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）_ 34 - 503110 A7 B7 五、發明説明（32 ) 取代之烷芳基； R61、R62及R63係於每一種情況下個別地選自：經0 — 3個R7Q取代之Ci — C 1。燒基、經0 - 3個R7Q取代之芳基、經0 — 3個R 7Q取代之環烷基、經0 一 3個R 7C)取代之雜環、經0 — 3個 R 7(3取代之芳烷基、經0至3個R 取代之烷芳基、及經0 — 3個R 取代之芳烷芳基； R7C)係於每一種情況下個別地選自：F，丨---------J---^-----^裝---^-Γ· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

C 1 f B r > I 一 c F 3 ， _ C N 9 — C 〇 2 R 7 1， -c (=0 ) R 7 1 9 — C ( = 0 ) N ( R 7 1 ) 2 9 一 C Η 2〇 R 7 1 9 — -0 C ( = 〇 ) R 7 1 ， — 〇 C ( = 0 ) 0 R 7 ] .a 9 一 0 R 7 1 — 0 C ( = 0 ) N ( R 7 1 ) 2 f — N R 7 1 C ( = 0 ) R 7 Ί 9 — N R 7 1 c ( = 〇 ) 0 R 7 1， — N R 7 1 c ( = 0 ) N ( R 7 1 ) 2 9 S 〇 3 9 — N R 7 1 S 0 2N ( R 7 1 ) 2 9 一 N R 7 1 s 0 2R 7 1 a l > 一 S 0 3 H -S〇2R71，-S ( = 0) R71，一 S〇2N(R71)2，一 N(R71)2 ，一 N ( R 71 ) 3+， l·訂

KmaammmmmM MMmmmmmmmmmm mmmmmmmmmmmm ι_··1_>··· Mmmmmmmmmmmmm a-····—·· mmmmmmmmmmmmm JTmmf Mmmmmmmmmmmw tmmmmmHmm MmmmmmMmm% tmmmmmmmmmm · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 35 -

五 ___ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製發明説明（33) 一 NHC ( = N H ) NHR71，一 C ( = N H ) NHR71，= NOR71 ，NO2，一 C ( = 0) NHOR71，一 C ( = 0) NHNR71R71a，一 OCH2C〇2H;且 R 71及R 7 la係於每一種情況下個別地選自 :氫及Ci— Ce烷基。 2〇〕另一個本發明具體實例係具體實例〔9〕之套裝物，其中： Q係選自下列者之生物活性分子：II b / III a受體拮抗劑、II b /III a受體配位子、纖維蛋白鍵結胜肽、白血球鍵結胜肽、趨化性胜肽、生長激素釋放抑制因子同質物及選擇素鍵結胜肽； d >係1至3 ; L τι 係： ~(CR55R56)g-[Y1(CR55R56)fY2]f-(CR55R56)g—, 其中： g '係〇 - 5 ; f 係 0 — 5 ; f Μ系 1 一 5 ; Υ1及Υ 2係於每一種情況下個別地選自：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2丨0'乂297公釐）_ 36 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 503110 A7 B7 五、發明説明（34 ) 0，NR56，C=0，C(=0)0 ，Ο C ( = Ο ) 0， C( = 0)NH -，C = NR56， S > SO» S〇2，S〇3， N H C (二 0 )， (N H ) 2C ( = O )， (N H ) 2C = S ; R 5 5及R 5 6係於每一種情況下個別地選自 ••氫、C i — C i。烷基、及（C i 一 C iD烷基）芳基； A L 1係選自：吡喃酮、吡啶酮、及經官能化之胺基羧酸根； A W係選自： A9 及 A10— W-A11，其中： A 9 係 P R 61 R 62 R 63 ,· A 10及 A 11 P R 61 R 62 ; W係選自下列者之間隔基：經0 — 3個R 7(5 取代之Ci 一 C3燒基、經0 — 3個R7Q 取代之芳基、及經0 — 3個R 7C)取代之雜環； R61、R62及R63係於每一種情況下個本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐）_ π - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 503110 A7 B7 五、發明説明（35 ) 別地選自：經0 — 3個R 7Q取代之烷基、經0 — 3個R7°取代之芳基、及經0 — 3個R7()取代之雜環：於每一種情況下個別地選自： —C〇2R71、一 OR71、 —S〇3 —及- s〇3h;且 R 71係氫。〔21〕另一個本發明具體實例係具體實例〔2 0〕之套裝物，其中： Q係選自下列者之生物活性分子：II b / III a受體拮抗劑及趨化性胜肽； d Μ系 1 ; L τι 係： .(CR55R56)g„. [Yl((：R55R56)fY2]f , .(CR55R56)git. ^ 其中： g '係〇 - 5 ; f 係 0 - 5 ; f Μ系 1 — 5 ; Υ1及Υ 2係於每一種情況下個別地選‘自： 0，NR56，C=0，C(=0〉0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_犯_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂_ 503110 A7 B7 五、發明説明（36 ) ，0 C ( = 0 ) 0， C( = 0)NH—，C = NR56， S，N H C ( = 0 )， (Ν Η ) 2C ( = Ο )， (Ν Η ) 2C = S ； R 55及R 56係氫； A l 1係采辛； A L2 係 P R61R62R63，其中 R 61、R 62、及R 63係於每一種情況下個別地選自：經0 - 3個R 7Q取代之C α — C 3烷基、經0 — 3個R 7Q取代之芳基； R 7(3係於每一種情況下個別地選自： -C〇2H、一 OH、一 S〇3H、 -S 0 3~ 〇〔22〕另一個本發明具體實例係具體實例〔2 1〕之套裝物，其中： Q係

NH Λ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐）_ 39 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ο

503110

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（37 ) dll;

Ln係附著於位在標有a·之碳原子上之Q上且具有下式：一 (C = 〇 ) NH ( C Η 2 ) 5 C ( = 0) ΝΗ -； AL2 係 P R61R62R63，其中 R61、R62、及 R63 各係在間位上具有S 〇3H或S 〇3_基之苯基 0 〔23〕另外一個本發明具體實例係具體實例〔2 1〕之套裝物，其中： Q係

NH N2H人

0 XJ ♦ ; dll;

Ln係附著於位在標有a·之碳原子上之Q上且具有下式：一 (C = 0 ) NH ( C Η 2 ) 5 C ( = 0) NH -； A L2係P R 61 R 62R 63，其中R 61係苯基，R 62及本紙張尺度適用中國國家檬準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）_4〇- _一___^______ n- In JI_— —m Hi·— 11_« Bn— ϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 503110 A7 B7 五、發明説明（38 ) R63各係在間位上具有S 〇3H或S 0 之苯基。基團〔24〕另外一個本發明具體實例係具體實例〔2 1〕之套裝物，其中： Q係 n2h NH Λ ο

OH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 d M系 1 ;

Ln係附著於位在標有a/之碳原子上之Q上且具有下式：一 (C = Ο ) N H ( C Η 2 ) sC ( = 0) NH -; AL2係P R61R62R63，其中R61及R62係苯基，且R63係在間位上具有S 〇3H或S 〇3_基團之苯基。 25〕另外一個本發明具體實例係具體實例〔2 1〕之套裝物，其中：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）_ 4 j _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

503110 A7 B7 五、發明説明（39 ) Q係

NH

dll;

Ln係附著於位在標有之碳原子上之Q上且具有下式： —(C = 0) NH ( C Η 2 ) sC (二 Ο) NH -; AL2 係 PR61R62R63，其中 R61、R62 及 R63 各係對一（2 —苯乙基）苯基，其中苯乙基之對位中具有S 〇3H或S 〇3~基團。〔26〕另一個本發明具體實例係具體實例〔2 1〕之套裝物，其中：其中： Q係本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 42 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

503110

A7 B7五、發明説明（4〇 ) NH 〇

(請先閲讀背面之注意事_ J· ，項再填. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 dll; Ln係附於位在標有之碳原子上之Q上且具下式： -(C = 0 ) NH ( C Η 2 ) sC ( = 0) NH -： AL2 係 PR61R62R63，其中 R61、R62 及 R63 各係對一（2 —苯丙基）苯基，其中苯丙基之對位中具有S〇3H或SOf基團。〔27〕另一個本發明實例係具體實例〔2 1〕之套裝物，其中： Q係裝-- :寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 43 _ 503110 A7 B7 五、發明説明（41 )

NH Ο

OH * ; n2h气 Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) dll;

Ln係附著於位在標有之碳原子上的Q上且具下式： -(C = 0) N H ( C Η 2 ) sC ( = 0) ΝΗ -： AL2係 P R61R62P C H2c H2p R61R62，其中 R61、R62各係在間位中經S〇3H或S〇3 — 基團取代之苯基。經濟部中央標準局員工消費合作社印製〔28〕另一個本發明實例係實例〔2 1〕之套裝物，其中 Q係本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 44 - 503110 A7 B7

NH

N2H

OH 五、發明説明（42 ) Λ dll;

Ln係附於位在標有3_之碳原子上之Q上且具下式：一（C = 0) NH ( C Η 2 ) sC ( = 0) NH -； AL2 係 PR61R62R63，其中 R61、R62 及 R63 係經1個0 H基取代之C 3 —烷基。 29〕另一個本發明實例係實例〔2 1〕之套裝物，其中 Q係 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 n2h NHΛ ο

OH 本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210乂297公釐）_45- 503110 A7 B7 五、發明説明（ 43 dll; Ln係附於位在標有&_之碳原子上之Q上且具有下式： -(C = Ο ) NH ( C Η 2 ) sC ( = 0) Ν Η -； AL2 係 PR61R62R63，其中 R61、R62 及 R63 係 CH2CH2COOH ；〔3 0〕另一個本發明實例係^實例〔2 0〕之套裝物，其中 Q係 NH Λ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ο

d Μ系 1 ; Ln附於位在標有a_之碳原子上之Q上且具下式一（C = 0) NH ( C Η 2 ) sC ( = 0) ΝΗ -； A l 1係麴酸；__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 46 503110 A7 B7__ 五、發明説明（44 ) AL2 係 PR61R62R63，其中 R61、R62 及 R63 各係在間位中具有S 〇3H或S 〇3_基團之苯基〇〔31〕另一個本發明實例係實例〔i 9〕一〔 3 0〕中任一項之套裝物，其中亦存有還原劑。〔32〕另一個本發明實例係實例〔3 1〕之套裝物，其中該還原劑係氯化亞錫。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 當任何一個變數在任何一個組份或任何一個通式中出現一次以上時，其每一種情況下之定義皆與其於另一種情況下之定義無關。因此，例如，若一個基團被表示成經0 -2個R 52取代，則該基團可選擇性地經高達兩個R 52取代，而每一種情況下之R 52皆個別地選自可能之R 52之定義列示。而且，例如就基團—N (R 53 ) 2而言，在N上之兩個R 53取代基中之每一個係個別地選自可能之R 53之定義列示中。唯有此等組合可產生安定之化合物，方可容許取代基及/或變數之組合。 %安定之化合物'或％安定之結構'在本發明中意指足夠强韌，而可承受由反應混合物單離成有用之純度，並配製成有效之診斷劑的化合物。 %可安定化"一辭在本發明中用以描述第二個輔助配位子A L2，意指該配位子可於第一個輔助配位子及過渡金本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ π - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 503110 A7 ____B7____ 五、發明説明（45 ) 屬鉗合劑存在下，在本發明所規定之條件下，配位於過渡金屬放射核上，產生具有最少異構形式數目之式1之放射藥物，其相對比例不因時間而明顯變化，且在稀釋時實質保持原狀。本發明所用之％經取代#意指在所示之原子或基團上之一個或多個氫被選自所示者中者所置換，先決條件係不超過所示之原子或基團正常價數，且該取代形成安定之化合物。當取代基係酮基（即，=〇)時，則該原子上之2 個氫被取代。本發明所用之％鍵結"意指單鍵或雙鍵。本發明所用之％鹽# 一詞係如CRC Handbook of Chemistry and Physics. 65th Edition, CRC Press, Boca Raton, Fla, 1 984所定義，任何一種產生除氫或羥離子以外之離子的物質。本發明所用之％烷基'一詞同時包括具有特定碳數之支鏈及直鏈飽和脂族烴基；*環烷基"包括飽和環基，包括單-、雙一或多環系統，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基及金剛烷基；而、雙環烷基，包括飽和雙環基，諸如〔3·3·0〕雙環辛烷、〔4 · 3 · 0〕雙環壬烷、〔4 · 4 · 0〕雙環癸烷（十氫化菓 )、〔2 · 2 ·〕雙環辛烷等。本發明所用之％芳基〃或、芳族殘基〃意指苯基或某基，其於經取代時，可取代於任何一個位置。本發明所用之％雜環"或％雜環系統#意指安定之 ( CNS ) A4^m ( 210X297^1 ). 43 · ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1裝|

、1T 503110 A7 ____B7_ 五、發明説明（46 ) 5—至7—員單環或雙環或7—至10-員雙環雜環，其可係飽和、部分不飽和、或芳族性，且係由碳原子及由1 至4個個別選自N、0及S中之雜原子所組成，其中氮及硫雜原子可選擇性地經氧化，且氮可選擇性地經季鹼化，且包括任何一種其中任何一種前述雜環稠和於苯環之雙環基。雜環之任何一個雜原子或碳原子可附著於其側基，而產生安定之結構。若形成之化合物安定，則本發明所述之雜環之碳或氮原子上可經取代。該雜環之實例包括（但不限於）苯並吡喃基、硫雜二嗪、四唑基、苯並呋喃基、苯並硫苯基、伸蚓跺基、瞎啉基、異睡啉基或苯並咪唑基、. 哌啶基、4 一哌啶酮、2 -吡咯啉酮、四氫呋喃、四氫睦啉、四氫異瞎啉、十氫喹啉、八氫異晻啉、阿若辛（ azocine)、三嗪（包括 1，2，3 —、1，2，4 一、及 1，3，5 -三嗪）、6H - 1，2，5 -硫雜二嗪、 2 Η，6 Η — 1，5，2 -二U塞嗪、_吩、四氫H塞吩、_ Μ、呋喃、吡喃、異苯並呋喃、色烯、咕噸、吩噁提因（ plienoxath i in ) 、2 Η —吡咯、吡咯、咪唑、吡唑、瞎唑、異卩塞唑、噁唑（包括1，2，4 —及1，3，4 -噁唑 )、異噁唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、崎I _嗪、異口 3丨跺、3 Η -蚓I#、D3丨跺、1 Η -吲哇、嘌呤、4 Η — 睦嗪、異瞎啉、瞎啉、酞嗪、棻啶、瞎噁啉、瞎唑啉、噌啉、喋啶、4 aH -忭唑、忭唑、一忭啉、菲啶、吖啶、咕啶、菲繞啉、吩嗪、吩吡嗪、吩卩塞嗪、呋咱、吩噁嗪、異色滿、色滿、吡咯啶、吡咯啉、咪唑啶、咪唑啉、吡本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐)：49 . ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —φ裝丨 >項再填寫本百 ^11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製經濟部中央標準局員工消費合作社印製 k 503110 A7 B7 五、發明説明（47 ) 唑啶、吡唑啉、哌嗪、吲跺啉、異吲_啉、U昆啶或嗎啉。亦包括含有例如前述雜環之稠合環及螺化合物。本發明所用之％烷芳基'意指具有含1 一 1 0個碳原子之烷基之芳基；％芳烷基#意指具有芳基而含有1-10個碳原子之烷基；〜芳烷芳基'意指具有芳基而具有含1 一 1 0個碳原子之烷基之芳基；而％雜環烷基〃意指具有雜環而含有1-10個碳原子之烷基。生物活性分子Q可係蛋白質、抗體、抗體碎片、胜肽或多肽、或擬肽，包含供疾病部位表現之受體或鍵結部位用之辨識序列或單元，或供血小板或白血球上所表現之受體或鍵結部位所用。Q之實際化學組成係根據欲診斷之疾病狀態、欲使用之定位機構而選擇，此提供定位、消除及放射核衰減等速率之最佳組合。本發明中血栓性插塞疾病係同時包括因血塊形成所致之靜脈及動脈疾病，及肺插塞。診斷血栓性插塞疾病或動物硬化時，Q係選自共審理美國編號08/2 1 8,86 1 (相當於W0 9 4/2 2 494 )所述之環狀 II b / III a受體拮抗化合物；美國專利4，578，079， 4,79 2,525，申請案 PCT US88/ 04403、PCT US89/ 0 1 742 -PCT US90/03788 〜PCT US9 1 / 02356及 0jima et al, 204th Meeting of the Amer. Chem. Soc., 1992, Abstract 44所述之含RGD之胜肽；歐洲專利申請案 90202015 . 5 - 90202030 . 4 ^ 90202032 . 1 、 90202032 . 0 、90311148. 2、90311151. 6、90311537. 6所述之纖維本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐)-5〇 - ~ ιϋ· I ϋ —111 ϋϋ· —l_i In I— m ml (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 二 ; 曹 ι^ϋ— n 一 > —^ϋ I —ϋ I —ϋ nn nn bm —l·— IN— —Lr— —^ϋ m- · 503110 A7 B7 _______ 五、發明説明（48 ) 蛋白質受體拮抗劑之胜肽，PCT W093/23085所記載之專一鍵結性胜肽及多狀，其係II b /III a受體配位子、供纖維蛋白之聚合部位用之配位子、拉明寧（laminin)衍生物、供纖維蛋白原用之配位子、或凝血酵素配位子（除鍀鍵結基外）；對應於PCT W090/00 1 78所述之III a蛋白質之寡肽；PCT W090/0339 1所述之以水蛭素爲底質之胜狀； ?(^11090/1 58 18所述之1113/111&受體配位子； PCT W092M 3572 (除鍀鍵結基外）或GB 93 1 3965.7所述之血栓-血小板鍵結或動脈硬化斑塊鍵結胜狀；美國專利 4,427,646及5,270,030所述之纖維蛋白鍵結胜肽；美國專利5 , 279 , 8 1 2所述之以水蛭素爲底質之胜肽；或美國專利 5, 2 1 7, 7 0 5所述之纖維蛋白鍵結蛋白質；美國專利 5 ,086 ,069所述之鍵結於II b / III a受體之鳥糞素衍生物 :或歐洲專利申請案0478328A1及Hartman等人，J. Med. Chem.，1 992，35, 464 0所述之酪胺酸衍生物；或經氧化之低密度脂蛋白（LDL)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 診斷感染、發炎或移植排斥時，Q係選自 PCT W093/1 77 1 9 (除鍀鍵結基外）、PCT W092/1 3572 (除鍀鍵結基外）或U.S. Ser*. No. 80 - 1 40000所述之白血球鍵結胜肽；歐洲專利申請案90 1 08734 . 6或A . Fischman等人，Semin. Nuc. Med., 1 994, 24, 1 54所述之趨化性胜肽；或美國專利5, 277 ,89 2所述之白血球刺激劑。診斷癌症時，Q係選自UK申請案8927255.3或 PCT W094/00489所述之生長激素釋放抑制因子同質物、本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210'乂297公釐）-51 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 503110 A7 B7 五、發明説明（49 ) PCT W094/05 269所述之選擇素鍵結胜肽、PCT W093/1 2819 所述之生物功能部位、血小板因子4或生長因子（ PDGF、EGF、FGF、TNF MCSF 或 I 1 1 一 8 )。 Q亦可係蛋白質、抗體、抗體碎片、胜肽、多肽、或擬肽，其鍵結於在其他組織、器官、酶或流體上之受體或鍵結部位。實例包括澱粉樣蛋白質，其證實在患有阿耳茲海默氏症患者體內，前房鈉尿因子衍化之胜肽，其鍵結於心肌及腎臟受體，抗肌蛋白抗體，其鍵結於血梗組織區，或硝基咪唑衍生物，其係位於體內之缺氧區。輔助二氧配位子包括經由至少兩個氧給予性原子配位於金屬離子之配位子。實例包括（但不限於）：葡庚糖酸根、葡糖酸根、2 —羥基異丁酸根、乳酸根、酒石酸根、甘露糖醇、麴酸、2，2 —雙（羥甲基）丙酸、4，5 — 二羥基一 1，3 -苯二磺酸根、或經取代或不經取代之1 ，2或3，4羥基吡啶酮。（此等實例中配位子之名稱意指配位子之經質子化或未經質子化之形式。）經官能化之胺基羧酸根包括具有氮及氧給予原子之組合的配位子。實例包括（但不限於）：亞胺二乙酸、2， 3 —二胺基丙酸、氮基三乙酸、N，N > —乙二胺二乙酸、N，N，N > —二胺三乙酸、羥基乙二胺三乙酸、N， N > —乙二胺雙羥苯基甘胺酸、或歐洲專利申請案 93302712.0所述之配位子。（此等實例中配位子之名稱係配位子之經質子化或未經質子化形式。） I紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 52 - ,裝--I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 503110 A7 B7_^___ 五、發明説明（50 ) 本發明用於診斷血栓性插塞疾病之放射藥物可藉於室溫至1 0 0°C之溫度下摻合放射核之鹽、式2之試劑、輔助配位子Αι^、輔助配位子Al2、及非必要之還原劑於水溶液中而輕易製備。 (Q)d*Ln-Ch (2) 及其藥學上可接受之鹽，其中：Q、d >、Ln如前定義，而C h係於每一種情況下個別地選自下列者之放射核金屬鉗合劑：R4°R41N — N = C (Ci—C3烷基）2及 R4°NNH2—，其中R4。、R41如前定義，及其藥學上可接受之鹽。或者，本發明之放射藥物可藉著先在由室溫至1 〇〇 °(：之溫度下，將放射核之鹽、輔助配位子Au、及還原劑摻入水溶液中，形成具有輔助配位子AL1中間放射核錯合物，隨後添加式2之試劑及輔助配位子A L2,再於由室溫至1 0 0 °C之溫度下反應。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 或者，本發明之放射藥物可藉著先於由室溫至1 0 0 °(：之溫度下，將放射核之鹽、輔助配位子Au、式2之試劑、及還原劑摻入水溶液中，以形成中間放射核錯合物，如共審理美國編號08/218，861(相當於 W 0 9 4 / 2 2 4 9 4 )所述，隨後添加輔助配位子 A L2，並於由室溫至1 〇〇°C之溫度下反應而製備。製備之總時間係視放射核之種類、反應物之種類及用本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 53 - 503110 A7 B7 五、發明説明（si ) 量和所用之製法而改變。該製備可在1分鐘內完成，產生 > 8 0 %之放射核產率，或可能需要更多時間。若需要或期望有更高純度之放射藥物，則可藉熟習此技藝者所熟知之數種技術中之任一種純化產物，諸如液體層析、固相萃取、溶劑萃取、透析或超濾。本發明所用之放射核係選自99mT c、186R e、或 188Re。用於診斷時，99mTc係較佳同位素。其6小時之半生期及1 4 0 k eV r —射線放射能對使用熟習此技藝者已確認之設備及方法之r 一閃爍計而言，幾乎是完美的。銶同位素亦具有與r -閃爍計相容之r -射線放射能，然而，其同時亦放射對活體組織有較高之傷害性的高能粒子。此種粒子放射可用於治療，例如，癌症放射療法。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 99mT c之鹽較佳係過鍀酸根與藥學上可接受之陽離子的化學形式。過鍀酸鹽形式較佳係過鍀酸鈉，諸如由市售之Tc 一 9 9m產生器所得者。用於製備本發明放射藥物之過鍀酸根之量係由0.lmCi至ICi ，或更佳由 1 至 2 0 0 m C i。式2之試劑可如共審理美國編號 08/218，816 (相當於WO 94/22494 )所述般地合成。用於製備本發明放射藥物之試劑用量可由0 · l"g至1 Omg，更佳係由0 . 5"g至1 0 0 # g範圍內。用量係以其他反應物之用量及欲製備之式1 之放射藥物的種類表示。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 54 - 503110 A7 __B7_ 五、發明説明（52 ) 用於合成本發明放射藥物之輔助配位子Au可係由市售來源合成或得到，包括_化物、二氧配位子及經官能化之胺基羧酸鹽。二氧配位子係經由至少兩個氧給予原子配位於放射核之配位子。實例包括（但不限於）：葡庚糖酸根、葡糖酸根、2 —羥基異丁酸根、乳酸根、酒石酸根、甘露糖醇、古卡酸根（glucarate)、麥芽糖醇、麴酸、 2，2 —雙（羥甲基）丙酸、4，5 —二羥基1 ，3 —苯二磺酸根、或經取代或不經取代之1，2 -或3，4 一羥基吡啶酮、或其藥學上可接受之鹽。經官能化之胺基羧酸根包括經氮及氧給予原子之組合配位於放射核之配位子。實例包括（但不限於）：亞胺基二乙酸、2，3 —二胺基丙酸、氮基三乙酸、N，N，_ 乙二胺二乙酸、N，N，N > —乙二胺三乙酸、羥基乙二胺三乙酸、N，乙二胺雙一羥苯基甘胺酸、或歐洲專利申請案9 3 3 0 2 7 1 2 · 0所述之配位子，或其藥學上可接受之鹽。鹵基可係氟基、氯基、溴基或碘基。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 輔助配位子Au之選擇係由數個因素決定，包括輔助配位子之化學及物理性質、形成速率、產率、及形成之放射藥物之異構物的.數目、及配位子在冷凍乾燥套裝配製物中之相容性。輔助配位子之電荷及親脂性會影響放射藥物之電荷及親脂性。例如，使用4，5 —二羥基一 1，3 — 苯二磺酸根時，因爲磺酸根在生理條件下係陰離子性，故產生具有額外兩個陰離子基之放射藥物。使用N —經烷基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-55 - 503110 A7 B7 五、發明説明（53 ) 取代之3，4 一羥基吡啶酮視烷基取代基之大小而產生具有不同親脂程度之放射藥物。

Bridge r等人揭示一系列經官能化胺基羧酸根，以改善經鍀標記之經肼基修飾之蛋白質的形成速率。吾人已確認此等胺基羧酸根中有些可產生改良之產率及本發明放射藥物異構形式之最小數目。較佳之輔助配位子Au係二氧配位子吡喃酮或吡啶酮，及甘胺酸衍生物之經官能基化胺基羧酸根；最佳者係采辛（三（羥甲基）甲基甘胺酸）。輔助配位子Ali之用量可由0 . lmg至lg，或更佳由lmg至1 0 Omg。特定放射藥物之確實用量係所用之方法及其他反應物之用量及種類的函數。A U用量太大會形成包含經鍀標記之A l α而無生物活性分子之副產物，或包含經鍀標記之生物活性分子且具有輔助配位子A u但無輔助配位子A L2之副產物。A u之量太小，則產生其他副產物，諸如經還原水解之鍀，或鍀膠體。經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 較佳之輔助配位子A L2係經三取代之膦或經三取代之胂。取代基可係烷基、芳基、烷氧基、雜環、芳烷基、烷芳基及芳烷芳基，且可具有或不具包含諸如氧、氮、磷或硫等雜原子之官能基。該官能基實例包括（但不限於）：羥基、羧基、甲醯胺、醚、酬、胺基、銨、磺酸根、磺醯胺、磷酸根、及磷醯胺。此等膦及胂配位子可或是得自市售者，或可藉各種熟習此技藝者已知之方法合成。在 Kosolapoff及 Maier, Organic Phosphorus Compounds ： W i 1 e y - I n t e r s c i e n c e : N e w Y o r k，1 9 7 2 ; V ο 1 . 1 中發現數本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（210X 297公釐）-56 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 503110 A7 B7 五、發明説明（54 ) 種方法。輔助配位子A 之選擇係由數種因子決定，包括輔助配位子之化學及物理性質、形成之放射藥物之形成速率、產率及異構形式數目、及供經冷凍乾燥之套裝配方所用之配位子的適用性。較佳之本發明輔助配位子係具有至少一個官能基者。官能基之存在影響輔助配位子之物性及化性，諸如鹼性、電荷、親脂性、大小、抗氧化之安定性、於水中之溶解度、及在室溫下之物理狀態。較佳之輔助配位子在水中具有至少〇 · 〇〇 lmg/mj?之溶解度。此溶解度使該配位子可用於合成本發明之放射藥物，而不需添加溶解化劑或輔溶劑。更佳之輔助配位子A L2包括經三取代之膦及經三取代之胂，其具有至少一個包含雜原子氧、硫或氮之官能基。此等配位子可係市售者或合成者。更佳之配位子之合成的參考資料如下：三（3 -磺酸根苯基）膦、鈉鹽（ T P P T S )係如Bartik等人，無機化學，1 9 9 2， 3 1，2 6 6 7所述般地合成。雙（3-磺酸根苯基〉苯基膦，鈉鹽（TPPDS )及（3 —磺酸根苯基）二苯膦，鈉鹽（T P P M S )係如Ku n t z，E ·美國專利 4，2 4 8，8 0 2所述般地合成。三（2 —（對磺酸根苯基）乙基〉膦，鈉鹽（TPEPTS)及三（3 —（3 一（對磺酸根苯基）丙基）膦，鈉鹽（TPPPTS )係如Bartik等人，有機金屬，1993，12，164所述般地製備。1 ，2 —雙〔雙（3 —磺酸根苯基）膦基〕乙本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-57 - >裝卜| (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

503110 A7 _B7 五、發明説明（55 ) 烷，鈉鹽（D P P E T S )係如Bartik等人，無機化學， 1 9 9 4，3 3，1 6 4所述般地合成。其他更佳之輔助配位子之合成的參考資料包括Kuntz, E., Br. Pat. 1,540,242, Sinou, D., et. al., J. Chem. Soc. Chem C o m m u n · , 19 8 6 , 2 2 ,及 A h r 1 a n d , S ·，e t . a 1 . , J . C h e m .

Soc . , 1 950，264 , 276 0

一裝· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

SQ3H 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

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so3h

LCH2)n (CH2)n HO 〇H (CH2)n HO’ THMP Π = 1 THPP n*3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-58 503110 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（56 ) 更佳之配位子A 12具有至少一個官能基，其包含不與輔助配位子Au之予體原子或式2試劑之胼基或二嗪基部分競爭鍵結於鍀上之雜原子。配位子僅經由磷或砷予體鍵結。此點確定使形成之放射藥物爲最少數量之異形式之混合物。配位亦由至少0 . 0 lmg/mj?之在水中之溶解度證明係爲親水性。此點確定係足以用以在高產率下合成放射藥物之濃度。本發明亦無最大之溶解度限制。因此，更佳輔助配位子A u之親水性亦涵蓋大幅範圍。輔助配位子之電荷及親水性會影響放射藥物之電荷及親水性。如表1所示，唯有輔助配位子Α π之種類相異之一系列放射藥物之親水性由在逆相HP LC之滯留時間系統性地決定變化。輔助配位子AL2之用量可由0 . 0 0 lmg至1 g，或更佳由0 · 0 lmg至1 Omg。特定放射藥物之確實用量係所用方法及其他反應物之用量及種類之函數。A u之量太大，則形成包含經·標記之A 12而無生物活性分子之副產物，或包含具有輔助配位子AL2但無輔助配位子An之經鍀標記之生物活性分子的副產物。還原劑可選擇性地用以合成式1之放射藥物。適當之還原劑包括亞錫鹽、連二亞硫酸鹽或亞硫酸氫鹽、硼氫化物鹽類、及甲脒亞磺酸，其中該鹽係任何一種藥學上可接受之形式。較佳還原劑係亞錫鹽。還原劑之使用係選擇性，因爲輔助配位子A 12亦可用以使T c 一 9 9 nri —過鍀酸鹽還原。還原劑之用量可由0 · 0 0 lmg至1 〇mg，或更本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 59 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、tT •Am 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 503110 A7 B7 五、發明説明（57 ) 佳由 0 · 0 0 5mg 至 lmg。本發明之套裝物包含式2之試劑、輔助配位子Au、輔助配位子A L2、及非必要之還原劑之經滅菌、無熱原之混合物。較佳，該套裝物包含預定量之式2試劑、預定量之輔助配位子AL1、預定量之輔助配位子A L2、及非必要之預定量之還原劑之經冷凍乾燥之混合物。該套裝物亦可選擇性地包含膨脹劑或冷凍乾燥助劑或緩衝劑。可接受之膨脹劑或冷凍乾燥助劑之列示及可接受之緩衝劑之列示可參看 United States Pharmacopeia0 本發明放射藥物之特定結構係視生物活性分子Q之種類、數目d >、鍵結劑Ln之種類、鉗合劑部分Ch，之種類、輔助配位子Au之種類、輔助配位子Al2之種類、及放射核Mt之種類而定。Q、Ln 、及Ch，之種類及數量 d >係由式2試劑之選擇而定。就既定之式2試劑而言，試劑用量、輔助配位子之用量及種類、放射核Mt之種類及所用之合成條件會決定式1之放射藥物的結構。使用< 1 0 0 # g/mj?之式2試劑濃度所合成之放射藥物包含肼基或二瞭基（diazenido)基Ch，；而X之値係1。使用> 1 m g/m j?濃度所合成者包含兩個肼基或二嗪基（diazenido)基：X之値係2。兩個Ch，基可相同或相異。就大部分應用而言，僅可注射有限量之生物活性分子，而不會有不期望之副反應，諸如化學毒性、生物程序之干擾或放射藥物之改變之生物干擾。因此，X等於2之放射藥物，需要較高濃度之式2試劑，一部分包含本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-6〇 - |裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 503110 A7 B7 五、發明説明（58 ) 生物活性分子，需於合成後稀釋或純化，以避免此等副作用。輔助配位子Au及Aw之種類及用量決定數y及Z之値。y之値可係由0至3之整數，而z之値可係由1至4 之整數。組合時，y及z之値會產生由至少5個且不多於 7個予體原子，較佳6個予體原子構成之鍀配位層6就式 A9之單配位基膦或胂而言，z可係由1至4之整數；就式A1Q— A11之雙配位基膦或胂而言，z可係1或2。單配位基膦或胂之較佳組合係y等於1或2且z等於1。雙配位基膦或胂之較佳組合係y等於0或1，且z等於1或 2 〇放射藥物係經靜脈內注射，通常係於鹽水溶液中，劑量係每7 Okg體重由1至1 0 OmC i ，或較佳劑量係5 至5 OmC i 。使用已知方法進行成像。實施例部分用於合成以下實例所用之本發明放射藥物之材料係如下得到。式2之試劑係如共審理U.S. Ser. No. 08/218，861 (相當於WO 94/22494 )所述般地合成。輔助配位子采辛及麴酸個別係得自 Research Organics Inc.及 Aldrich Chemical Co.。膦係如前述般地合成，不同處係得自Cytec Canda Limited 之三（羥丙基）膦及得自Aldrich Chemical Co·之三（羧乙基）膦。去離子水後得自Milli-Q Water System，且係 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Η) X 297公釐） -------φ^^---^----IT----— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 503110 A7 B7 五、發明説明（59 ) >1 8 )係得亞錫. (Ο Μ 本 Τ Ρ Ρ Τ Ρ Ρ Τ Ρ Ρ Τ Ρ Ε ΜΩ之品質。鍀—9 9m —過鍀酸鹽（99mTc〇4_ 自 Dupont Pharma 99Μ 〇 / 99mT c 產生劑。氯化水合物係得自 Aldrich Chemical Co.。D — Ph e e )係得自 Bachem Bioscience Inc.0 發明使用以下簡稱：

T S D S MS P T S

T P P P T S

Τ Η P T C E DPP

P P E T S 三（雙（ (3 三（鈉鹽三（鈉鹽三（三（ 3—磺酸根苯基）膦，鈉鹽 3 -磺酸根苯基）苯基膦，鈉鹽一磺酸根苯基）二苯基膦，鈉鹽 2 —（對磺酸根苯基）乙基）膦， 3 -（對磺酸根苯基）丙基）膦， 3 —羥丙基）膦 2 —羧乙基）膦 2 -雙〔雙（3 -磺酸根苯基）膦 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製基〕乙烷，鈉鹽實施例1 99mTc (采辛）（了？？丁3)—環（0-¥&1-NMeArg— Gly— Asp— Mamb (肼基一兹鹼基一 5 —Ac a))之合成在清潔之1 Occ唯爾瓶（vial)中添加4 Omg溶於 0 . 7m$去離子水之采辛、5#g溶於H2〇之環（D —Va 1 — NMeAr g— G 1 y— As p— Mamb ( 本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210'乂297公釐）-62_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 503110 A7 B7 _____ 五、發明説明（60 ) 肼基〜菸鹼基一5—Aca)) 、20mCi在鹽水中之 99mTc〇4-、lmg溶於 H2〇中之 TPPTS、及 2 0 溶於 0 · IN HCj?中之 SnCl2· 2H2〇。反應總體積係1 一 1 · 5τηβ。溶液pH以IN HCi調至4。溶液於5 0°C下加熱3 0分鐘，然後藉HPLC方法1及ITLC方法1分析。分析及產率數據列於表1 ° 實施例2 99mTc (采辛）（TPPDS) - 環（D - Val — NMeArg-Gly-Asp-Mamb (肼基一菸鹼基一 5— Ac a))之合成如實例1所述般地進行合成，以TPPDS爲膦輔配位子，並於8 0°C下加熱3 0分鐘。分析及產率數據列於表1 〇實施例3 99mTc (采辛）（TPPMS)-環（D-Val — NMeArg— Gly— Asp— Mamb (肼基兹驗基一 5 — Ac a))之合成如實例2所述般地進行合成，以TP PMS爲膦輔配位子。分析及產率數據列於表1。實施例4 99mTc (采辛）（TPEPTS) - 環（D-Va 1 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 63 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝-

、1T 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 503110 A7 B7 _ 五、發明説明（61 ) NMeArg—Gly-Asp-Mamb (讲基一兹鹼基一 5 — Ac a))之合成於1 Occ唯爾瓶（vial)中添加4 Omg在〇 · 5m芡 H2O中之采辛、5 0"g在1 0 H2O中之 XV— 120、50mCi 在 0 · 5m5 0 · 9% 鹽水中之 99mTc〇4-、1 · Omg在 0 · 2mi H2〇中之 TPEPTS、及 20"g 溶於 0 · IN HCj?中之

SnCl2· 2H2〇。總體積1 · 4mj?。溶液pH使用 IN NaOH調至7。溶液於8 0°C下加熱3 0分鐘，藉HPLC方法1及ITLC方法1分析。分析及產率結果列於表1。實施例5 99mTc (采辛）（TPPPTS) - 環（D-Val-NMeArg — G1 y - Asp-Mamb (肼基菸鹼基 —5— Aca))之合成如實例4所述般地進行合成，以TPP PTS爲膦輔助配位子。分析及產率數據列於表1。實施例6 99mTc (采辛）（DPPETS)-環（D-Val-NMeArg— G1 y— Asp — Mamb (阱基一菸鹼基一5—Aca))之合成於清潔之1 〇cc唯爾瓶（vial)中添加4 Omg溶於 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝-

、1T 503110 A 7 B7 五、發明説明（62 ) 0 . 7mi去離子H2〇中之采辛、5#g溶於H2〇中之環（D — Va 1 — NMeArg—Gl y — Asp — Mamb (胼基兹鹼基—5— Aca) ) 、20mCi 在鹽水中之99mTc〇4 —、及2 0yg溶於0.1N HCj? 中之SnCl2· 2H2〇。總反應體積係1 一 1 _ 5mj? 。溶液保持於室溫5分鐘，隨後添加溶於H2〇中之lmg DPPETS。溶液pH調至4，隨後在8 0°C下加熱 2 0分鐘。形成之溶液藉HPLC方法1及ITLC方法 1分析。分析及產率數據列於表1。實施例7 99TnTc (采辛）（THPP)-環（0 —又3 1-NMeAr g— G 1 y - As p - Mamb (肼基兹鹼基 —5— Aca))之合成經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 藉著先形成試劑99mT c (采辛）一環（D — V a 1 —NMeArg - Gly— Asp— Mamb (肼基兹鹼基一 5 — Ac a))，隨後使彼與THPP反應，而分兩步驟合成該試劑。步驟 1 · 99mTc (采辛）-環（D-Va 1 — NMeArg— G1 y— Asp - Mamb (肼基一兹鹼基一5—Aca))之合成於1 Omj?唯爾瓶（vial)中添加0 · 3mi在鹽水中之99mTc〇4—(〜lOOmCi/m艾），隨後是本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ - 503110 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（63 ) 1 0 " g溶於鹽水中之環（D — V a 1 — NMeAr g — G1 y—Asp—Mamb (肼基菸鹼基一 5 — Aca) )、2 Omg溶於PH7之水中之采辛、及2 0 # g溶於 1 N HC$中之SnC 12· 2H2〇。反應混合物於室溫下放置1 5 — 2 0分鐘，隨後藉HPLC方法1及 ITLC方法1分析。錯合物形成之產率係9 0 — 9 5% 0 步驟2 •與Τ Η P P反應於前述反應溶液中添加5 mg溶於鹽水中之τ Η ρ ρ ° 混合物於5 0 °C下加熱1 5 - 2 0分鐘。形成之溶液藉 HPLC方法1及ITLC方法1分析。分數^胃列於表1。窗施例8 99TnTc (采辛）（TCEP) - 環（D_Va 1 _ NMeArg— G1 y— Asp - Mamb (胼基兹驗基一5—Aca))之合成藉著先形成試劑99mT c (采辛）一環（D 一 V a 1 一 NMeAfg - Gly - Asp - Mamb (肼基一菸鹼基一5—Aca))，隨後使彼與TCEP反應’而分兩步驟合成該試劑。步驟 1 · 99mTc (采辛）—環（D — Va 1 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐）-66- -裝---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1T----- 503110 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7___五、發明说明（64 ) NMeArg-Gly-Asp-Mamb (肼基一兹驗基一 5 — Ac a))之合成於1 Omj?唯爾瓶中添加4 Omg溶於0 · 5mj? H2〇中之采辛、5 " g溶於1 0 0 Ρ β水中之環（D — Va 1 - NMeAr g—G 1 y—As ρ - Matnb (肼基菸鹼基一 5 一 Aca) ) 、0 · 5mi?在鹽水中之 99mTc〇4-(〜10 0mCi/m 芡）、及 2 0"g 溶於IN HCj?中之SnC 12· 2H2〇。總反應體積係 1 一 1 · 5mj?。反應混合物於室溫下放置1 5 — 2 0分鐘，隨後藉HPLC方法1及I TLC方法1分析。錯合物之形成產率係90-95%。步驟2 · 與T C E P反應於前述反應溶液中添加1 · 0 mg溶於0 . 2 m j?水中之TCEPcpH使用IN HCj?調至4。混合物於5 0 °C下加熱1 5 — 2 0分鐘。形成之溶液藉Η P L C方法 1及ITLC方法1分析。分析及產率數據列於表1。（產物存有兩種可離析之異構形式）。實施例9 99mTc (麴酸）（TPPTS) - 環（D — Val — NMeArg - Gly - Asp— Mamb (职1 基兹鹼基一 5 — Ac a))之合成如實例1所述般地進行合成，以麴酸（3 0 mg )取代本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ π - (請先閱讀背面之注意事' 1· 項再填· 裝— 寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 503110 A7 __B7_ 五、發明説明（65 ) 采辛。分析及產率數據列於表1。實施例1 0 99mTc (采辛）（TPPTS)(胼基菸鹼基 D—Phe (OMe))之合成步驟1 · 2 -肼基菸鹼基- D- Phe (OMe)之合成如共審理美國編號實例3所述般地進行合成，以 D — Phe (OMe)取代環（D — Val — NMeArg— Gly — Asp—Mamb (5 — Aca )° 步驟2 · 99mTc (采辛）（TPPTS)(肼基菸鹼基一D—Phe(OMe))之合成如實例1所述般地進行合成，以2 —肼基菸鹼基一 D 一 Phe (OMe)取代環（D — Val - NMeArg -G1 y — Asp-Mamb (肼基兹鹼基—5— Aca )。產物之特徵係滯留時間爲17·6及18·〇分鐘（ HPLC方法1)，而形成之產率係8 5%。純化通常，此處所述之方法所提供之化合物係純型者，女口直接述於下文之分析技術所示。然而，若需要更高之純g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）馨68 - 觸" -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝.

、1T 503110 A7 B7 五、發明説明（66 ) ，則此處所提供之化合物可於下文所述之HP LC上進一步純化，其係於使用方法1由HP LC提出化合物時收集之。隨後蒸發揮發物，殘留物再溶於在鹽水溶液中之2 % 采辛中。分析方法： Η P L C方法1 管柱：Vydac，Cis，2 5 0_Χ4 · 6mm，3 0 〇Α 孔徑流速：1 · 溶劑A:10mM單磷酸鈉，ρΗ=6·0 溶劑Β : 1 0 〇 %乙睛梯度：〇 % Β 3 0 % Β 7 5 % Β 0 % Β 〇分鐘 <15分鐘 25分鐘 30分鐘藉N a I探針偵測經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) U P L C方法2 管柱：Zorbax-Rx，Ci8，2 5 OmrnX 4 · 6mm 流速：1 · 溶劑A : 9 5% 5mM四丁銨離子，3 OmM磷酸鹽、 ΡΗ=3·7;50%乙睛溶劑Β : 2 0%在乙睛中之溶劑A 梯度：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ί〇χ297公釐）_ 勝 503110 A7 B7

五、發明説明（67 ) 0 % B 1 0 % B

4 0 % B 6 0 % B 100% B 0 a 分 N ο 藉 πτ^ 鐘分 ο 2 鐘分 ο 3 鐘分 5 3 鐘分 ο 4 測偵針探法方 C L Τ 水鹽 ο 9 條% 1 中

C 展 7 Xm佈於， m C 5 酮丙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-7〇 - 503110 A7 B7 五、發明説明（68 ) 表 1 99mT c試劑之分析及產率數據經濟部中央標準局員工消費合作社印製 HPLC滯留時間方法1 (分鐘） %產率實例1 10.4 9 5 實例2 12.8 9 3 實例3 15.9 9 3 實例4 10.0 7 0 實例5 12.6 8 3 實例6 9 . 6 8 8 實例7 12.3 9 2 實例8 8 · 7，9 · 2 7 0 實例9 9 . 3 8 0 (請先閱讀背面之注意事 4 項再填· 裝— I :寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）_ 71 - 503110 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（69 ) 表1所記錄之値係使用Η P L C法1得到。此等實例中大部分皆顯示一個滯留時間。包含此等放射藥物之兩物種通常係藉該HP L C方法離析。所記錄之主峰上一般有肩部延滯（shoulder)。用途本發明所提供之放射藥物可充作診斷心臟血管疾病（諸如血栓性插塞疾病或動脈硬化〉、感染性疾病及癌症之成像劑。該放射藥物包含經膦或胂配位經鍀- 9 9 m配位經肼基或二嗪基（diazenido)修飾之生物活性分子，其選擇性地位於疾病部位，因此可使用r 一閃爍計得到軌跡之影像。實例1 - 3所述之錯合物藉於深靜脈血栓形成之犬模型中進行成像硏究，而評估充作放射藥物之潛在臨床用途。錯合物之血液清除率係於動脈與靜脈分流模型中測定。該成像硏究顯示本發明所提供之放射藥物可用於使血栓成像。犬溧靜脈血栓模型：該模型加入形成靜脈富含纖維蛋白活性生長之血栓所必然之三徵（高凝固狀態、戀滯期、低壓力之環境）。該方法如下：任何一種性別之雜種成犬 (9 一 1 3kg)以戊巴比妥鈉（35mg/kg，i . v ·) 麻醉，並經由氣管內管而換以室內空氣（1 2次/分鐘， 2 5mi?/kg)。就動脈壓力之測定而言，在右側大腿動脈插上裝塡鹽水之聚乙烯導管（PE_2 4 0 )，並連結 (請先閱讀背面之注意事- 1· 項再填· 裝— :寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉_ 72 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 503110 A7 B7 五、發明説明（70 ) 於Statham壓力轉換器（P23ID; Oxnard, CA)。經由阻止脈衝式壓力訊息而測定平均動脈血壓。使用藉由肢部導線所產生之導線II心動電流波所趨動之心動數計（Bio tach, Grass Quincy, ΜΑ)偵測心率。若前靜脈插管（PE — 2 4 0 )以給藥。單離兩頸靜脈之5 cm區段，除去筋膜，並以絲縫線綁縛。將微變溫度計探針置於血管上，以間接測定靜脈流動。利用氣球式塞子切除述導管誘發1 5分鐘戀滯期，期間使用給予阻塞區段之5 U凝血酵素（ American Diagnosticia, Greenwich CT)以誘發高凝結狀態。15分鐘後，藉使氣球消氣而重新建立血流。於再流動之前5分鐘輸入放射藥物，使用r -閃爍計偵測摻入率。動脈靜脈分流樽式:任意性別之雜種成犬（9 一 1 3 kg )以戊巴比妥鈉（3 5 mg / kg，i . v ·)麻醉，並經由氣管內管換以室內空氣（1 2次/分鐘，2 5m$/kg )。測定動脈壓力時，左側頸動脈插上充塡鹽水之聚乙烯導管（PE — 240)，並連結於Statham壓力轉換器（ P23ID; Oxnard, CA)。經由使脈衝壓力訊息減振而測定平均動脈血壓。使用由藉肢部導線產生之導線II心動電流波所趨動之心動數計（Biotach, Grass Quincy, MA)偵測心率。於頸靜脈插管（PE— 2 4 0 )以給藥。股動脈及股靜脈兩者皆插上經矽酮處理（Sigma Chemical Co.

St Louis, M0)、充塡鹽水之聚乙烯管（PE — 2 0 0 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-73 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 503110 A7 B7 五、發明説明（71 ) ，並連結於矽酮處理之管（PE — 2 4 0 )之5 cm部分，以形成體外動脈一靜脈分流（A — V)。使用杜普勒流動系統（V F - 1 型，C r y s t a 1 B i 〇 t e c h I n c，Η 〇 p k i n t 〇 n ,MA)及位於分流點基部之流動探針（2 — 2 · 3mm， Titronics Med. Inst·, Iowa City, ΙΑ)偵測分流開放性。所有參數皆於1 Omi n/mi n或2 5_/s ec 紙速下，於多種描記器（7 D型，Grass)上連續偵測。經過15分鐘手術後穩定期後，藉著在分流內部導入產生血栓之表面（4 一 0編結絲線，5cm長度，

Ethicon Inc.，Somerville, NJ)而形成阻塞性血栓，另一個作爲對照組。採用兩個連續1小時分流期間，在嵌入產生血栓之表面之前5分鐘以5分鐘以輸入形式給予試驗藥劑。各1小時之分流期間結束時，小心取除絲線並稱重，經由充分計數測定摻入之％。血栓重量係由在分流處取除之絲線總重扣除放置前之絲線重而計算。在第一次分流前，及之後每3 0分鐘取出動脈血液，以測定血液清除性、全血膠原誘致之血小板凝聚、凝血酵素所誘發之血小板去顆粒（血小板ATP釋放）、前凝血酵素時間及血小板計數。亦於3 0分鐘間隔下進行模板滲血時間。結果在實例1及2之放射藥物上所進行之成像硏究的結果示於圖2，而Tc 一 9 9m —蛋白素（陰性對照組）亦然。上圖顯示血栓對血液之比例，下圖顯示血栓對肌肉之比 ^^尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐）-74論 "" (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 503110 A7 B7 五、發明説明（72 ) 例，其係藉繪出適當之交叉區，並比較各區內之計數，而由影像得到。所記錄之値係在輸入化合物後1 5、6 0及 1 2 0分鐘所得之影像者。即使是早在1 5分鐘時，該三個放射藥物具有高於陰性對照組之比例：而該差異由6 0 一 1 2 0分鐘下決斷。其中生物活性分子Q係趨化性胜肽之錯合物可藉於在局窗性感染之兔子模型中進行成像硏究，用於評估放射藥物用於診斷感染之潛在臨床用途。兔子屆II性感染槙玴使用無菌技術，經耳緣靜脈以酮胺/阿沙嗪（ xylazine) (1 5/1 · 5mg/kg，i . v .)麻醉任意性別之成兔（2 — 3kg)。在各動物之後股肌肉中給予1 2 X 10E9大腸桿菌懸浮液。在適當時間下， 1 8 — 4 8小時後，各動物以戊巴比妥鈉（3 5 mg / kg， i ·v·)麻醉。隨後進行氣管切開術，使用侵蝕性呼吸器以室內空氣將動物換氣。測定動脈壓力時，左頸動脈插上充塡鹽水之聚乙烯導管，並連結於壓力轉換器。經由使脈衝式壓力訊息減振而測定平均動脈血壓。使用藉肢部導線產生之導線II心動電流波趨動之心動數計偵測心率。在頸靜脈插管以給藥。所有參數皆於多種描記器上連續偵測〇手術後經1 5分鐘穩定期後，以1 一 5分鐘輸入藥劑 (1 一 2 OmC i )。在發炎部位內摻入之比率的線性評本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 75 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

503110 A7 B7 五、發明説明（73 ) 估係使用在處理後0 — 3及1 8 — 2 4小時所獲取之系列閃爍圃而完成。在5分鐘/視圖之預定時間下取得影像。欲定出胜肽位置時，有意義之分析區域係在對應時間下，比較感染之股及對側正常肌肉而進行。在給藥前及給藥後每3 0分鐘取出動脈血液，以測定血液清除性、血液學輪廓圖及白血球功能。此法完成時，將動物處死，並經由r -充分計數測定化合物之生物分佈。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 76 -

Claims

503110 A8 第〇851〇4〇41號專利申請案BS 中文申請專利範圍修正本(91年5月）D8 申請專利範圍

一種放射藥物，其具下式：〔（Q)d，Ln-Ch·〕x-Mt(ALi)y(AL2)z (1) 其中： Q係 n2h4 NH Ο

(Γ係 1 ; Ln係附著於位在標有*之碳原子上之Q上且具有下式： -(C = 0)NH(CH2)5C( = 〇)NH -; C h，係

且係附著於位在標有*之碳原子上的Ln上； Mt.99mTc ; Ali係采辛（1：14(：丨116)或_酸； AL2SPR61R62R63，其中 R61，R62 及 R63 各係在間本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A B c D 503110 申請專利範圍位上具有S〇3H或S〇r基之苯基；或者AL2係PR“RHr63，其中R61係苯基，r62及 R03各係在間位上具有S〇3U或s〇3 -基團之苯基；或者A L 2係P R 6 1 R6 2 R 6 3 ,其中R 6 1及R 6 2係苯基，且R63係在間位上具有S〇3；h或s〇〆基團之苯基；或者AL2係PR61R62R63，其中r61，&62及以63係2 一本基乙基，其中該本基之對位中具有S03H或 so^基團；或者 AL2 係 PR61R62R63，其中 , r62 及 r63 係 3 一表基丙基，其中該苯基之對位中具有或 S〇r基團；或者 AL2 係 PR61R62PCH2CH2PR“R62 ,其中 R 6 1、R 6 2各係在間位中經s 0 3 η或s 0 3 -基團取代之苯基；或者AL2係PR61R62R63，其中R61、R62及rH係經 1個Ο Η基取代之C 3 —烷基；或者 AL2 係 PR61R62R63，其中 R61、R62 及 r6 3 係 CH2CH2COOH ; X及z係1 ;及 y係1或2。 2. 如申請專利範圍第1項之放射藥物，其中： Au係采辛； ____^_______ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

8 8 8 8 A BCD 503110 六、申請專利範圍八12係？116111621163，其中1161，1162及1163各係在間位上具有S03H或so3'基之苯基；且 X、y及z係1 0 3 ·如申請專利範圍第1項之放射藥物，其中： Au係采辛； A L 2係P R61 R6 2 R6 3，其中R6 1係苯基，R6 2及R 6 3各係在間位上具有S03H*S03·基團之苯基；且 X、y及z係1。 4.如申請專利範圍第1項之放射藥物，其中：八£1係采辛； AL2係PR61R62R63，其中R61及R62係苯基，且R63 係在間位上具有so3h*so3 -基團之苯基；且 X、y及z係1 〇 5 .如申請專利範圍第1項之放射藥物，其中·· Ali係采辛， A L 2 係 p R61 R6 2 R6 3，其中 R61，R6 2 及 R6 3 係 2 —苯基乙基，其中該苯基之對位中具有S03H或S03· 基團；且 X、y及z係1 〇 6 . 如申請專利範圍第1項之放射藥物，其中： Au係采辛； A L 2 係 P R61 R6 2 R6 3，其中 R 6 1，R6 2 及 R6 3 係 3 — 苯基丙基，其中該苯基之對位中具有S03H4S〇3_ 基團；且 _^_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）

8 8 8 8 AB c D 503110 六、申請專利範圍 X、y及z係1。 7. 如申請專利範圍第1項之放射藥物，其中： Au係采辛；八[2係？尺611162?(：112(：112?1161尺62，其中1161、1162 各係在間位中經S03 Η或SO r基團取代之苯基；且 X、y及z係1。 8. 如申請專利範圍第1項之放射藥物，其中：八“係采辛； AL2 係 PR61R62R63，其中 R61、R62 及 R63 係經 1 個 OH基取代之C3 —烷基；且 X、y及z係1。 9. 如申請專利範圍第1項之放射藥物，其中： Au.采辛； AL2 係 PR61R62R63 ，其中 R61 、R62 及 R63 係 CH2CH2COOH ;且 X、y及z係1 〇 1 0 ·如申請專利範圍第1項之放射藥物，其中： Au係麴酸； AL2係PR61R62R63，其中R61、R62及R63各係在間位中具有S03H或sor基團之苯基； X及z係1 ;且 y係2 0 11. 一種使哺乳類放射成像之放射醫藥組合物，其係包 _^__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

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含有效量如申請專利範圍第1 藥物。 0項中任一項之放射 12. 一種使哺乳類體内血小板沈并尤積邵位顯影之放射醫藥組合物’其係包含有效量如由置如申凊專利範圍第1 - 1 0項中任一項之放射藥物。 U. -種用以測定哺乳類體内血小板沈積之放射醫藥組合物，其係包含如申請專利範圍第1 - 1 〇項中任一項之放射藥物。 14. -種^乂診斷哺乳類血小板沈積所併生之疾病的放射醫藥組合物，其係包含如申請專利範圍第丨_ i 0項中任一項之放射藥物。 15. —種供製備放射藥物之套裝物，包含： (a)預足量之經滅菌而具下式之藥學上可接受之試劑： (Q)d Ln~Ch ; (b)預定量之經滅菌而選自下列者中之藥學上可接受之第一個輔助配位子A L i : 采辛及麴酸；及 (c )預定量之經滅菌而選自下列者中之藥學上可接受之第二個輔助配位子A l 2，其選自： AL2 係 PR61R62rH ,其中 R61，R62 及 r63 各係在間位上具有3〇3只或5〇3 -基之苯基；或者A L 2係p R 6 1 R 6 2 R 6 3，其中R 6 1係苯基，R 6 2 及R63各係在間位上具有SO3H或S03 -基團 ______________________ - 5 - 本紙張义度適用中國國家標準(CMS) Α4規格(21〇 X 297公董）

訂

503110 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍之苯基；或者AL2係PR6iR62R63，其中R61及R62係苯基，且R 6 3係在間位上具有S Ο 3 Η或S Ο Γ基團之苯基；或者 AL2 係 PR61R62R63，其中 R61，R62 及 R63 係2 —苯基乙基，其中該苯基之對位中具有 S03H或so3_基團；或者 AL2 係 PR61R62R63，其中 R61，R62 及 R63 係3 —苯基丙基，其中該苯基之對位中具有 S03H*S〇T 基團；或者 Al2 係 PR61R62PCH2CH2PR61R62，其中 R61、R62各係在間位中經S03H或S03/基團取代之苯基；或者 AL2 係 PR61R62R63，其中 R61、R62 及 R63 係經1個Ο Η基取代之C 3 —烷基；或者 AL2 係 PR61R62R63，其中 R61、R62 及 R63 係 C H 2 C H 2 C Ο Ο Η ; 其中= Q係

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 d，係 1 ; Ln係附著於位在標有*之碳原子上之Q上且具有下式：. '(C = 〇)NH(CH2)5C( = 0)NH-； Ch係

且係附著於位在標有*之碳原子上的1,上。 16·如申請專利範圍第15項之套裝物，其中： Au係采辛； AL2係PR6ir62r63，其中r61，r62及r63各係在間位上具有so3h或S〇r基之苯基。 17·如申請專利範圍第15項之套裝物，其中： ALi係采辛； AL2係PR61R62R63，其中r61係苯基，r62及r63各係在間位上具有SO3H或S03·基團之苯基。 18·如申請專利範圍第15項之套裝物，其中： Ali係采辛； AL2係PR61R62R63，其中r61及r62係苯基，且r63 係在間位上具有SChH或so3-基團之苯基。 19·如申請專利範圍第15項之套裝物，其中： Ali係采辛；

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AL^、PR61R62r63 ,其中 r6i，r62 及 r63 係 2 一苯基乙基’其中該苯基之對位中具有S〇3h或S〇r 基團。 2 0 ·如中請專利範圍第1 5項之套裝物，其中： Ali係采辛； AL2*PR61R62R63 ,其中 r61 , r62&r63 係 2 一苯基丙基，其中該苯基之對位中具有S〇3H或S〇〆基團。 2 1 ·如申請專利範圍第1 5項之之套裝物，其中： Al 1係采辛；八1^2係？11611162?(：112(：112?1161尺62，其中尺61、116 2 各係在間位中經s 0 3 Η或S 0 3 -基團取代之苯基。 2 2 ·如申請專利範圍第1 5項之之套裝物，其中： Ali係采辛；八1<2係？116111621^3，其中1161、][162及1163係經1個 0H基取代之c3 —娱:基。 2 3 ·如申請專利範圍第1 5項之套裝物，其中： Ali係采辛； AL2 係 PR61R62R63 ，其中 R61 、R62 及 r63 係 CH2CH2COOH。 2 4 ·如申請專利範圍第1 5項之套裝物，其中： Au係麴酸； AL2係PR61R62R63，其中R61、R62及R63各係在間位中具有S03H或S03·基團之苯基。 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

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