JPH11507364A

JPH11507364A - 放射性医薬製造用の安定試薬

Info

Publication number: JPH11507364A
Application number: JP9501990A
Authority: JP
Inventors: スウオリン，マイケル; ラージヨパデイエ，ミリンド; ハリス，トマス・デイビツド; エドワーズ，デイビツド・スコツト; チーズマン，エドワード・ホリスター; リウ，シヨワン
Original assignee: ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-07
Publication date: 1999-06-29
Also published as: EP0832068B1; NO975678D0; SI9620076B; NO975678L; DE69626392D1; AR003959A1; CN1192733A; SK163497A3; EE9700313A; US6015904A; ATE233241T1; ES2193245T3; HRP960250A2; EP0832068A1; LV12044B; LT4380B; BR9609003A; HUP9901469A3; LV12044A; US5750088A

Abstract

(57)【要約】本発明は心血管性疾患、感染症、炎症および癌の診断用像形成剤として有用な放射性医薬を製造するための新規試薬、該試薬を含有する診断キットおよび該試薬の製造に有用な中間体化合物に関する。該試薬は安定なヒドラゾンで修飾された生物活性分子からなる。それらの分子はガンマ線放出の放射性同位元素と反応して放射性医薬になり、そして該医薬は疾患部位で選択的に局在化し、そのためガンマシンチグラフィーを用いるとその場所について像が得られるようになる。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称放射性医薬製造用の安定試薬関連出願への相互参照本願は1994年３月28日付の本出願人による米国出願No．08／040,336号の一部継続出願であり、それは1993年３月30日付の米国出願No．08／218,861号の一部継続出願である。それらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。発明の分野本発明は心血管性疾患、感染症、炎症および癌の診断用像形成剤として有用な放射性医薬を製造するための新規試薬、該試薬を含有する診断キットおよび該試薬の製造に有用な中間体化合物に関する。該試薬は安定なヒドラゾンで修飾された生物活性分子からなる。それらの分子はガンマ線放出の放射性同位元素と反応して放射性医薬になり、そして該医薬は疾患部位で選択的に局在化し、そのためガンマシンチグラフィーを用いるとその場所について像が得られるようになる。発明の背景今日、例えば血栓塞栓症、アテローム性動脈硬化症、感染症および癌のような種々の疾患のための新規な非侵襲性診断法が必要とされている。ガンマ線放出放射性核種の標識された生物活性分子からなる放射性医薬が、この必要性を満たすことができる。それらの生物活性分子は放射性核種を疾患部位で局在化し、それらの部位がガンマシンチグラフィーにより視覚化されるようになる。それらの分子はタンパク質、抗体、抗体断片、ペプチドもしくはポリペプチドまたはペプチド擬態のいずれかであることができる。それらの分子は、疾患部位で発現する受容体ないし結合部位、または例えば各部位で蓄積する血小板および白血球のような内生血液成分上の受容体ないし結合部位と相互作用する。この相互作用は注入した放射性医薬の一定％の選択的局在化を生じ、一方その残りは腎系または肝胆汁系のいずれかを介して排出する。次いで局在化した放射性医薬は、ガンマシンチグラフィーで外部に像形成する。局在化、クレアランスおよび放射性核種崩壊の相対比が、標的対基底値の比として表されることが多いが、視覚化の容易性を決定する。生物活性分子のうちの一定部分のみが受容体に結合することが多い。これらの部分は認識配列または単位と呼ばれる。放射性核種で標識したタンパク質、抗体または抗体断片からなる多数の放射性医薬は開発中であるが、今日のところ、たった１種のものが食品医薬品局により承認されているだけである。この乏しい記録は、これらの放射性医薬の開発を困難にする要因例えば製造および品質管理、最適でないキレート化合物形成およびクリアランス比並びに放射性医薬に対する抗原反応またはアレルギー反応に関する諸問題の組み合わせから生ずる。これらの問題は主としてタンパク質、抗体および抗体断片の巨大分子性による。それらの高分子量のために直接的化学合成を実行できず、したがって典型的には低分子量を与え、高度の単離および精製の操作を必要とする組み替えまたはクローニングの技法によりそれらを合成しなければならない。それらの分子量はそれらの局在化速度を遅くし、それらのクリアランスを腎臓または肝臓を介する活性排出機構により排除することができ、その結果循環中での貯留が延長され、その貯留により像形成中に高い基底値レベルを生起させる。また、身体の免疫系はより大きな外因性種をより効率的に認識する傾向がある。より小さな分子量のペプチド、ポリペプチドまたはペプチド擬態を生物活性分子として使用すると、これらの問題の多くが回避される。これらの分子は標準的な溶液化学を用いてまたは自動化ペプチド合成器により直接合成することができる。それらはより高い収量で生成されることができ、さほど複雑でない精製操作を要するだけである。それらは活性排出経路により循環系からより迅速に除去する傾向があり、像中の基底値をより低くする。またそれらは通常、免疫原性ではない。最近、放射性核種で標識した最初のポリペプチド放射性医薬が食品薬品局により承認された。直接標識および間接標識と呼ばれる放射性医薬として使用するのに、生物活性分子を放射性核種で標識する２つの一般的方法がある。直接標識は生物活性分子上の原子に放射性核種を結合させることからなり、一方間接的方法はキレート剤を介して放射性核種を結合させることからなる。キレート剤を生物活性分子に結合させてから放射性核種と反応させることができるか、または放射性核種で標識したキレート剤部分を生物活性分子に結合させることができるかのいずれかである。最近のいくつかの論文にはこれらの標識方法が記載されており、それらは参照によりここに組み込まれる[S．Jurisson et al.，Chem．Rev.，1993，93，113 7；A．Verbruggen，Eur．J．Nuc．Med.，1990，17，346；およびM．Derwanjee,S emin．Nuc．Med.，1990，20，5参照]。放射性核種で標識するタンパク質を修飾するためのキレート剤としてヒドラジン類およびヒドラジド類を使用することは、最近Schwartz等の米国特許第5,206, 370号に開示されている。このタンパク質は、１個のタンパク質反応性置換基を有する二官能性芳香族ヒドラジン類またはヒドラジド類との反応により修飾される。テクネチウム−99mでの標識用には、ペルテクネテートをキレート化二原子酸素リガンドの存在下で還元剤と反応させることにより得られる還元型テクネチウム種とヒドラジノ修飾タンパク質とを反応させる。このテクネチウムは、補助的な二原子酸素リガンドにより完成した配位圏とのヒドラジド結合またはジアゼニド結合と思われる結合を介してタンパク質に結合するようになる。補助的な二原子酸素リガンドの例としてはグルコヘプトネート、グルコネート、２−ヒドロキシイソブチレートおよびラクテートを挙げることができる。 Schwartz等の発明の１つの態様では、二官能性芳香族ヒドラジンまたはヒドラジドが低級アルキルヒドラゾンとして保護されている。これはヒドラジンまたはヒドラジドとタンパク質反応性置換基との間の交差反応を防止するためになされた。なぜならば保護基の不在下では二官能性化合物はタンパク質と反応してヒドラゾン修飾タンパク質を生成するからである。次いでタンパク質上の遊離ヒドラジンまたはヒドラジドの基が酸性（pH 5.6）バッファー中への透析により生成し、酸性媒体中で適当な金属種例えば還元型テクネチウム種と混合して標識タンパク質が得られる。低級アルキルヒドラゾン保護基はヒドラジンまたはヒドラジドとタンパク質反応性置換基との間の交差反応を防止するが、それは他のアルデヒド類およびケトン類により置換されて種々のヒドラゾンを生成することができる。このことは重大な不利益である。少量のその他のアルデヒド類およびケトン類の存在は商業的な医薬製造環境では回避不能である。なぜならそれらは種々のプラスチックおよびゴム物質から抽出され、さらにまた普通の消毒薬中でも使用されるからである。少量のホルムアルデヒドは特にいたるところに存在する。従って、低級アルキルヒドラゾンで保護された生物活性分子からなる試薬は、加工ないし製造中または製造後の貯蔵中にさらされるその他のアルデヒドおよびケトンの数および量によるが、多くの種々のヒドラゾン含有種に分裂され得る。このことは試薬の純度維持に有意の問題をもたらし、それゆえに低級アルキルで保護した試薬は商業用候補物としてつまらないものになっている。本発明は安定ヒドラゾンで修飾した生物活性分子からなる放射性医薬を製造するための新規試薬を提供する。この安定なヒドラゾン類は他のアルデヒド類およびケトン類とはほとんど反応しないで、製造中試薬の純度を維持する。意外なことに、これらの安定ヒドラゾン試薬は、例えばテクネチウム-99mのような放射性核種で標識されるのになお十分反応性である。発明の要旨本発明は心血管性疾患、感染症、炎症および癌の診断用の像形成剤として有用な放射性医薬を製造するための新規試薬に関する。これらの試薬は安定なヒドラゾンで修飾された生物活性分子からなり、ガンマ線放出放射線同位元素と反応して放射性医薬を生成する。その放射性医薬は疾患部位で選択的に局在化し、それゆえにガンマシンチグラフィーを用いるとその場所に像が得られる。安定なヒドラゾンは試薬のキレート剤または結合単位のための保護基として役立ち、製造工程中の分解または分裂を防止する。本発明はまた、このような試薬を含有する診断キットを提供する。本発明はまた、該試薬の製造に有用な新規中間体化合物を提供する。図面の簡単な説明図１：実施例１記載の試薬と低級アルキルヒドラゾン化合物のシクロ−(D-Val-N MeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノ−ニコチニル−5-Aca))プロピオンアルデヒドヒドラゾン試薬とのホルムアルデヒド10当量に対する安定性の比較発明の詳述本発明は心血管性疾患、感染症、炎症および癌診断用の像形成剤として有用な放射性医薬を製造するための新規試薬、該試薬を含有する診断キットおよび該試薬の製造に有用な中間体化合物を提供する。これらの試薬は安定なヒドラゾンで修飾された生物活性分子からなり、ガンマ線放出放射線同位元素と反応して放射性医薬を生成する。その放射性医薬は疾患部位で選択的に局在化し、それゆえにガンマシンチグラフィーを用いるとその場所に像が得られる。［１］本発明の１つの態様は、安定なヒドラゾン基に結合した生物活性基からなり、場合によってはその安定なヒドラゾンとその生物活性基との間に連鎖基を有する放射性医薬製造用試薬である。［２］本発明の別の態様は、その安定なヒドラゾンとその生物活性基との間に連鎖基を有する態様[1]の試薬である。［３］本発明の別の態様は式： (Q)_d′L_n-H_z を有する態様[2]の試薬およびその医薬的に許容し得る塩である。上記式中、Ｑは生物活性基であり； d′は１〜20であり； L_nは式： M¹-[Y¹(CR⁵⁵R⁵⁶)_f(Z¹)_f″Y²]_f′-M² で表される連鎖基であり；ここで M¹は-[(CH₂)_gZ¹]_g′-(CR⁵⁵R⁵⁶)_g″-であり； M²は-(CR⁵⁵R⁵⁶)_g″-[Z¹(CH₂)_g]_g′-であり；ｇは独立して０〜10であり； g′は独立して０〜１であり； g″は独立して０〜10であり；ｆは独立して０〜10であり； f′は独立して０〜10であり； f″は独立して０〜１であり； Y¹およびY²は独立してそれぞれ、結合、O、NR⁵⁶、C=O、C(=O)O、OC(=)O、C(=O )NH-、C=NR⁵⁶、S、SO、SO₂、SO₃、NHC(=O)、(NH)₂C(=O)、(NH)₂C=Sから選択され； Z¹は独立してそれぞれ、０〜４個のR⁵⁷で置換されたC₆〜C₁₄の飽和、部分的飽和または芳香族の炭素環式環系および０〜４個のR⁵⁷で置換された複素環式環系から選択され； R⁵⁵およびR⁵⁶は独立してそれぞれ、水素、０〜５個のR⁵⁷で置換されたC₁〜C₁₀ アルキル、アルカリール(ここでそのアリールは０〜５個のR⁵⁷で置換されている )から選択され； R⁵⁷は独立してそれぞれ、水素、OH、NHR⁵⁸、C(=O)R⁵⁸、OC(=O)R⁵⁸、OC(=O)OR⁵ ⁸ 、C(=O)OR⁵⁸、C(=O)NR⁵⁸、C≡N、SR⁵⁸、SOR⁵⁸、SO₂R⁵⁸、NHC(=O)R⁵⁸、NHC(=O)N HR⁵⁸、NHC(=S)NHR⁵⁸から選択されるか、あるいはまたさらに別の分子Ｑに結合する場合にはR⁵⁷は独立してそれぞれ、O、NR⁵⁸、C=O、C=(O)O、OC(=O)O、C(=O)N- 、C=NR⁵⁸、S、SO、SO₂、SO₃、NHC(=O)、(NH)₂C(=O)、(NH)₂C=Sから選択され； R⁵⁸は独立してそれぞれ、水素、C₁〜C₆アルキル、ベンジルおよびフェニルからなる群より選択され； H_zは式：で表される安定なヒドラゾンであり；ここで R⁴⁰は独立してそれぞれ、L_nへの結合、０〜３個のR⁵²で置換されたC₁〜C₁₀アルキル、０〜３個のR⁵²で置換されたアリール、０〜３個のR⁵²で置換されたシクロアルキル、０〜３個のR⁵²で置換された複素環、０〜３個のR⁵²で置換されたヘテロシクロアルキル、０〜３個のR⁵²で置換されたアラルキルおよび０〜３個のR⁵² で置換されたアルカリールからなる群より選択され； R⁴¹は独立して水素、０〜３個のR⁵²で置換されたアリール、０〜３個のR⁵²で置換されたC₁〜C₁₀アルキル、０〜３個のR⁵²で置換された複素環からなる群より選択され； R⁵²は独立してそれぞれ、L_nへの結合、=O、F、Cl、Br、I、-CF₃、-CN、-CO₂R⁵ ³ 、-C(=O)R⁵³、-C(=O)N(R⁵³)₂、-CHO、-CH₂OR⁵³、-OC(=O)R⁵³、-OC(=O)OR^53a、- OR⁵³、-OC(=O)N(R⁵³)₂、-NR⁵³C(=O)R⁵³、-NR⁵⁴C(=O)OR^53a、-NR⁵³C(=O)N(R⁵³)₂ 、-NR⁵⁴SO₂N(R⁵³)₂、-NR⁵⁴SO₂R^53a、-SO₃H、-SO₂R^53a、-SR⁵³、-S(=O)R^53a、-SO₂ N(R⁵³)₂、-N(R⁵³)₂、-NHC(=NH)NHR⁵³、-C(=NH)NHR⁵³、=NOR⁵³、NO₂、-C(=O)NHO R⁵³、-C(=O)NHNR⁵³R^53a、OCH₂CO₂H、２−(１−モルホリノ)エトキシから選択され； R⁵³、R^53aおよびR⁵⁴はそれぞれ独立して、それぞれ水素、C₁〜C₆アルキルおよびL_nへの結合からなる群より選択され； R⁸⁰およびR⁸¹は独立してH、C₁〜C₁₀アルキル、-CN、-CO₂R⁸⁵、-C(=O)R⁸⁵、-C( =O)N(R⁸⁵)₂、０〜３個のR⁸⁴で置換されたC₂〜C₁₀の１− アルケン、０〜３個のR⁸⁴で置換されたC₂〜C₁₀の１−アルキン、０〜３個のR⁸⁴ で置換されたアリール、０〜３個のR⁸⁴で置換された不飽和複素環からなる群より選択されるが、但しR⁸⁰およびR⁸¹のうちの一方がＨまたはアルキルである場合には、他方はＨまたはアルキルではない；あるいはまた、R⁸⁰およびR⁸¹は下記に示された２価の炭素基と一緒になって基：を形成してもよいが；ここで R⁸²およびR⁸³は独立してＨ、R⁸⁴、０〜３個のR⁸⁴で置換されたC₁〜C₁₀アルキル、０〜３個のR⁸⁴で置換されたC₂〜C₁₀アルケニル、０〜３個のR⁸⁴で置換されたC₂〜C₁₀アルキニル、０〜３個のR⁸⁴で置換されたアリール、０〜３個のR⁸⁴で置換された複素環および０〜３個のR⁸⁴で置換された炭素環からなる群より選択されることができ；あるいはまた、R⁸²およびR⁸³は一緒になって縮合した芳香族環または複素環を形成することができ；ａおよびｂは任意の二重結合の位置を示し、そしてｎは０または１を示し； R⁸⁴は独立してそれぞれ、=O、F、Cl、Br、I、-CF₃、-CN、-CO₂R⁸⁵、-C(=O)R⁸⁵ 、-C(=O)N(R⁸⁵)₂、-N(R⁸⁵)₃ ⁺、-CH₂OR⁸⁵、-OC(=O)R⁸⁵、-OC(=O)OR^85a、-OR⁸⁵、- OC(=O)N(R⁸⁵)₂、-NR⁸⁵C(=O)R⁸⁵、-NR⁸⁶C(=O)OR^85a、-NR⁸⁵C(=O)N(R⁸⁵)₂、-NR⁸⁶S O₂N(R⁸⁵)₂、-NR⁸⁶SO₂R^85a、-SO₃H、-SO₂R^85a、-SR⁸⁵、-S(=O)R^85a、-SO₂N(R⁸⁵)₂ 、-N(R⁸⁵)₂、-NHC(=NH)NHR⁸⁵、-C(=NH)NHR⁸⁵、=NOR⁸⁵、-C(=O)NHOR⁸⁵、 -OCH₂CO₂H、２−（１−モルホリノ）エトキシの基からなる群より選択され； R⁸⁵、R^85aおよびR⁸⁶はそれぞれ独立して水素およびC₁〜C₆アルキルから選択される。［４］本発明の別の態様は、態様[3]において式中、ＱはIIb／IIIa受容体アンタゴニスト、IIb／IIIa受容体リガンド、フィブリン結合ペプチド、白血球結合ペプチド、化学走性ペプチド、ソマトスタチン類似体およびセレクチン結合ペプチドからなる群より選択される生物活性分子であり； d′は１〜３であり； L_nは式： -(CR⁵⁵R⁵⁶)_g″-[Y¹(CR⁵⁵R⁵⁶)_fY²]_f′-(CR⁵⁵R⁵⁶)_g″- で表される基であり；ここで g″は独立して０〜５であり；ｆは独立して０〜５であり； f′は独立して１〜５であり； Y¹およびY²は独立してそれぞれ、O、NR⁵⁶、C=O、C(=O)O、OC(=O)O、C(=O)NH- 、C=NR⁵⁶、S、SO、SO₂、SO₃、NHC(=O)、(NH)₂C(=O)、(NH)₂C=Sから選択され； R⁵⁵およびR⁵⁶は独立してそれぞれ、水素、C₁〜C₁₀アルキルおよびアルカリールから選択され； H_zは式：で表される安定なヒドラゾンであり；ここで R⁴⁰は独立してそれぞれ、０〜３個のR⁵²で置換されたアリールおよび０〜３個のR⁵²で置換された複素環からなる群より選択され； R⁴¹は独立して、水素、０〜１個のR⁵²で置換されたアリール、０〜１個のR⁵² で置換されたC₁〜C₃アルキルおよび０〜１個のR⁵²で置換された複素環からなる群より選択され； R⁵²は独立してそれぞれ、L_nへの結合、-CO₂R⁵³、-CH₂OR⁵³、-SO₃H、-SO₂R^53a 、-N(R⁵³)₂、-NHC(=NH)NHR⁵³および-OCH₂CO₂Hからなる群より選択され； R⁵³およびR^53aは独立してそれぞれ、水素およびC₁〜C₃アルキルからなる群より選択され； R⁸⁰は独立してそれぞれ、-CO₂R⁸⁵、０〜３個のR⁸⁴で置換されたC₂〜C₅の１− アルケン、０〜３個のR⁸⁴で置換されたC₂〜C₅の１−アルキン、０〜３個のR⁸⁴で置換されたアリール、０〜３個のR⁸⁴で置換された不飽和複素環からなる群より選択され； R⁸¹は独立してそれぞれ、ＨおよびC₁〜C₅アルキルからなる群より選択され；あるいはまた、R⁸⁰およびR⁸¹は下記に示された２価の炭素基と一緒になって基：を形成してもよいが；ここで R⁸²およびR⁸³は独立してＨおよびR⁸⁴からなる群より選択されることができ；あるいはまた、R⁸²およびR⁸³は一緒になって縮合した芳香族環または複素環を形成することができ；ａおよびｂは任意の二重結合の位置を示し、そしてｎは０または１を示し； R⁸⁴は独立してそれぞれ、-CO₂R⁸⁵、-C(=O)N(R⁸⁵)₂、-CH₂OR⁸⁵、-OC(=O)R⁸⁵、- OR⁸⁵、-SO₃H、-N(R⁸⁵)₂および-OCH₂CO₂Hからなる群より選択され； R⁸⁵は独立してそれぞれ、水素およびC₁〜C₃アルキルからなる群より選択される、試薬である。［５］本発明の別の態様は、態様[4]において式中、ＱはIIb／IIIa受容体アンタゴニストおよび化学走性ペプチドからなる群より選択される生物活性分子であり； d′は１であり； L_nは式： -(CR⁵⁵R⁵⁶)_g″-[Y¹(CR⁵⁵R⁵⁶)_fY²]_f′-(CR⁵⁵R⁵⁶)_g″- で表される基であり；ここで g″は独立して０〜５であり；ｆは独立して０〜５であり； f′は独立して１〜５であり； Y¹およびY²は独立してそれぞれ、O、NR⁵⁶、C=O、C(=O)O、OC(=O)O、C(=O)NH- 、C=NR⁵⁶、S、NHC(=O)、(NH)₂C(=O)、(NH)₂C=Sから選択され； R⁵⁵およびR⁵⁶は水素であり； H_zは式：で表される安定なヒドラゾンであり；ここで R⁴⁰は独立してそれぞれR⁵²で置換された複素環から選択され； R⁴¹は水素であり； R⁵²はL_nへの結合であり； R⁸⁰は独立して、-CO₂R⁸⁵、０〜１個のR⁸⁴で置換されたC₂〜C₃の１−アルケン、０〜１個のR⁸⁴で置換されたアリールおよび０〜１個のR⁸⁴で置換された不飽和複素環からなる群より選択され； R⁸¹はＨであり； R⁸⁴は独立してそれぞれ、-CO₂R⁸⁵、-OR⁸⁵、-SO₃Hおよび-N(R⁸⁵)₂からなる群より選択され； R⁸⁵は独立してそれぞれ、水素およびメチルからなる群より選択される、試薬である。［６］本発明の別の態様は、下記の式：を有する態様[3]の試薬である。［７］本発明の別の態様は、（a）所定量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬的に許容し得る滅菌性試薬；（b）所定量の１種以上の医薬的に許容し得る滅菌性補助リガンド；（c）所定量の医薬的に許容し得る滅菌性還元剤；および（d）場合により、所定量の、転移リガンド、バッファー、凍結乾燥助剤、安定化助剤、可溶化助剤および静菌剤からなる群より選択される医薬的に許容し得る滅菌性成分；からなる放射性医薬製造用のキットである。［８］本発明の別の態様は、（a）所定量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬的に許容し得る滅菌性試薬；（b）所定量の２種の医薬的に許容し得る滅菌性補助リガンド；（c）所定量の医薬的に許容し得る滅菌性還元剤；および（d）場合により、所定量の、転移リガンド、バッファー、凍結乾燥助剤、安定化助剤、可溶化助剤および静菌剤からなる群より選択される医薬的に許容し得る滅菌性成分；からなる放射性医薬製造用のキットである。［９］本発明の別の態様は式： R⁴⁴(C=O)_s(R⁴⁵)N-N=CR⁸⁰R⁸¹ ［上記式中、ｓは０または１であり； R⁴⁴は１個のR⁵⁹で置換されたアリールおよび１個のR⁵⁹で置換された複素環からなる群より選択され； R⁴⁵は水素およびC₁〜C₆アルキルからなる群より選択され； R⁵⁹はハロゲンで置換されたアルキル、酸無水物、酸ハライド、活性エステル、イソチオシアネート、マレイミドからなる群より選択される化学反応性部分であり； R⁸⁰およびR⁸¹は独立してＨ、C₁〜C₁₀アルキル、-CN、-CO₂R⁸⁵、-C(=O)R⁸⁵、-C (=O)N(R⁸⁵)₂、０〜３個のR⁸⁴で置換されたC₁〜C₁₀の１−アルケン、０〜３個のR⁸⁴ で置換されたC₂〜C₁₀の１−アルキン、０〜３個のR⁸⁴で置換されたアリール、０〜３個のR⁸⁴で置換された不飽和複素環および０〜３個のR⁸⁴で置換された不飽和炭素環からなる群より選択されるが、但しR⁸⁰およびR⁸¹のうちの一方がＨまたはアルキルである場合には、他方はＨまたはアルキルではない；あるいはまた、R⁸⁰およびR⁸¹は下記に示された２価の炭素基と一緒になって基：を形成してもよいが；ここで R⁸²およびR⁸³は独立してそれぞれＨ、R⁸⁴、０〜３個のR⁸⁴で置換されたC₁〜C₁ ₀ アルキル、０〜３個のR⁸⁴で置換されたC₂〜C₁₀アルケニル、０〜３個のR⁸⁴で置換されたC₂〜C₁₀アルキニル、０〜３個のR⁸⁴で置換されたアリール、０〜３個の R⁸⁴で置換された複素環および０〜３個のR⁸⁴で置換された炭素環からなる群から選択されることができ；あるいはまた、R⁸²およびR⁸³は一緒になって縮合した芳香族環または複素環を形成することができ；ａおよびｂは任意の二重結合の位置を示し、ｎは０または１を示し； R⁸⁴は独立してそれぞれ、=O、F、Cl、Br、I、-CF₃、-CN、-CO₂R⁸⁵、-C(=O)R⁸⁵ 、-C(=O)N(R⁸⁵)₂、-CH₂OR⁸⁵、-OC(=O)R⁸⁵、-OC(=O)OR^85a、-OR⁸⁵、-OC(=O)N(R⁸⁵ )₂、-NR⁸⁵C(=O)R⁸⁵、-NR⁸⁶C(=O)OR^85a、-NR⁸⁵C(=O)N(R⁸⁵)₂、-SO₃Na、-NR⁸⁶SO₂N (R⁸⁵)₂、-NR⁸⁶SO₂R^85a、-SO₃H、-SO₂R^85a、-SR⁸⁵、-S(=O)R^85a、-SO₂N(R⁸⁵)₂、- N(R⁸⁵)₂、N(R⁸⁵)₃ ⁺、-NHC(=NH)NHR⁸⁵、-C(=NH)NHR⁸⁵、=NOR⁸⁵、-C(=O)NHOR⁸⁵、- OCH₂CO₂H、２−（１−モルホリノ）エトキシからなる群より選択され； R⁸⁵、R^85aおよびR⁸⁶はそれぞれ独立して水素およびC₁〜C₆アルキルからなる群より選択される］で表される態様[１〜６]の試薬を合成するのに有用な安定なヒドラゾン化合物である。［10］本発明の別の態様は式中、ｓは０であり； R⁵⁹は下記の基からなる群より選択され； R⁸⁰は独立して-CO₂R⁸⁵、０〜３個のR⁸⁴で置換されたC₂〜C₅の１−アルケン、０〜３個のR⁸⁴で置換されたC₂〜C₅の１−アルキン、０〜３個のR⁸⁴で置換されたアリール、０〜３個のR⁸⁴で置換された不飽和複素環からなる群より選択され； R⁸¹は独立してＨおよびC₁〜C₅アルキルからなる群より選択され；あるいはまた、R⁸⁰およびR⁸¹は下記に示された２価の炭素基と一緒になって基：を形成してもよいが；ここで R⁸²およびR⁸³は独立してＨおよびR⁸⁴から選択されることができ；あるいはまた、R⁸²およびR⁸³は一緒になって縮合した芳香族環または複素環式環を形成することができ；ａおよびｂは任意の二重結合の位置を示し、ｎは０または１を示し； R⁸⁴は独立してそれぞれ、-CO₂R⁸⁵、-C(=O)N(R⁸⁵)₂、-CH₂OR⁸⁵、-OC(=O)R⁸⁵、- OR⁸⁵、-SO₃H、-SO₃Na、-N(R⁸⁵)₂および-OCH₂CO₂Hからなる群より選択され； R⁸⁵は独立してそれぞれ、水素およびC₁〜C₃アルキルからなる群より選択される、態様[9]の化合物である。［11］本発明の別の態様は式中、 R⁸⁰は独立して-CO₂R⁸⁵、０〜１個のR⁸⁴で置換されたC₂〜C₃の１−アルケン、０〜１個のR⁸⁴で置換されたアリールおよび０〜１個のR⁸⁴で置換された不飽和複素環からなる群より選択され； R⁸¹はＨであり； R⁸⁴は独立してそれぞれ、-CO₂R⁸⁵、-OR⁸⁵、-SO₃H、-SO₃Naおよび-N(R⁸⁵)₂からなる群より選択され； R⁸⁵は独立してそれぞれ、水素およびメチルからなる群より選択される、態様[ 10]の化合物である。［12］本発明の別の態様は下記の式：で表される態様[9]の化合物である。任意の成分または任意の式においていずれかの変数が１回より多く生ずる場合には、各場合のその定義はその他の全ての場合でのその定義とは無関係である。すなわち、例えば１つの基が０〜２個のR⁵²で置換され得るとして示されている場合には、その基は２個までのR⁵²で場合により置換されていてもよく、各場合のR⁵²は可能なR⁵²の定義されたリストから独立して選択される。また、例として基-N(R⁵³)₂については、Ｎ上の２個のR⁵³置換基のそれぞれは可能なR⁵³の定義されたリストから独立して選択される。置換基および／または変数の組み合わせは、該組み合わせが安定な化合物を生成する場合のみ許される。本明細書中において“安定な化合物”または“安定な構造”とは、反応混合物から有用な純度で単離され得、そして有用な診断剤に調製され得るのに十分強い化合物を意味する。本明細書中で使用する用語“ヒドラゾン”は、そのように記載の部分、基または化合物が、二重結合を介してヒドラジンまたはヒドラジド上の窒素原子に結合する少なくとも１個の二価炭素基（またはメチレン基）からなることを意味する。本明細書中で使用する用語“置換された”は、その指定された原子または基の通常の原子価を越えず、かつその置換により安定な化合物になることを条件にして、指定の原子または基上の１個以上の水素が指示された基から選択した基で置換されていることを意味する。置換基がケト(すなわち、＝Ｏ)である場合には原子上の２個の水素が置換される。本明細書中で使用する用語“結合”は、単結合、二重結合または三重結合のいずれかを意味する。本明細書中で使用する“アルキル”は、特定された数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状双方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意味する。“シクロアルキル”または“炭素環”は、単環式、二環式または多環式の環系を包含する飽和環の基例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびアダマンチルを包含することを意味する。“ビシクロアルキル”は、飽和二環式環基例えば[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン（デカリン）、[2.2.2 ]ビシクロオクタン等を包含することを意味する。本明細書中で使用する用語“アルケン”または“アルケニル”は、特定された数の炭素原子を有する式C_nH_2n-1で表される直鎖および分枝鎖状双方の基を包含することを意味する。用語“１−アルケン”または“１−アルケニル”は、二重結合が結合点からの第１炭素原子と第２炭素原子との間にあることを意味する。本明細書中で使用する用語“アルキン”または“アルキニル”は、特定された数の炭素原子を有する式C_nH_2n-3で表される直鎖および分枝鎖状双方の基を包含することを意味する。用語“１−アルキン”または“１−アルキニル”は、三重結合が結合点からの第１炭素原子と第２炭素原子との間にあることを意味する。本明細書中で使用する“アリール”または“芳香族残基”は、フェニルまたはナフチルを意味し、それは置換されている場合には任意の位置で置換され得る。本明細書中で使用する用語“複素環”または“複素環式環系”は、飽和、部分的不飽和または芳香族である５〜７員の単環式もしくは二環式の、または７〜10 員の二環式の安定な複素環式環を意味し、それは炭素原子および独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、そこで窒素および硫黄の各ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよいし、その窒素は場合により四級化されていてもよく、そしてまたそれは上記複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合される任意の二環式基を包含する。この複素環式環は任意のヘテロ原子または炭素原子でその懸垂基に結合し、安定な構造をもたらすこともある。ここに記載の複素環式環は、得られる化合物が安定であるならば炭素原子または窒素原子上で置換されることもある。限定されるものではないが、このような複素環の例としてはベンゾピラニル、チアジアジン、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドレン、キノリン、イソキノリニルもしくはベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドン、２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、デカヒドロキノリン、オクタヒドロイソキノリン、アゾシン、トリアジン(例えば1,2,3−、1,2,4− および1,3,5−トリアジン)、6H−1,2,5−チアジアジン、2H,6H−1,5,2−ジチアジン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、チアンスレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチン、2H−ピロール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール（例えば1,2,4-および1,3,4-オキサゾール）、イソオキサゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、3H−インドール、インドール、1H−インダゾール、プリン、4H−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、4aH−カルバゾール、カルバゾール、β−カルボリン、フェナンスリジン、アクリジン、ペリミジン、フェナンスロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、イソクロマン、クロマン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペラジン、インドリン、イソインドリン、キヌクリジンまたはモルホリンを挙げることができる。さらに例えば前記複素環を含有する縮合環およびスピロ環の化合物も包含される。置換基R⁸⁰およびR⁸¹を記載するのに本明細書中で使用する用語“不飽和炭素環 ”は、少なくとも１個の多重結合を有する炭素環、すなわち１個の多重結合が、安定なヒドラゾン部分の式中で特定された二価の炭素基に結合する炭素原子と隣接炭素原子との間にある炭素環を意味する。置換基R⁸⁰およびR⁸¹を記載するのに本明細書中で使用する用語“不飽和複素環 ”は、少なくとも１個の多重結合を有する複素環、すなわち１個の多重結合が、安定なヒドラゾン部分の式中で特定された二価の炭素基に結合する炭素原子と隣接炭素原子との間にある複素環を意味する。芳香族複素環は不飽和複素環とみなす。本明細書中で使用する用語“塩”は、水素イオンまたはヒドロキシルイオン以外のイオンを生成する任意の物質について、CRC Handbook of Chemistry and Ph ysics ，65th，Edition ，CRC Press，Boca Raton，Fla，1984に定義されているように使用される。 “還元剤”は放射性核種と反応する化合物であって、それは比較的反応性でない高酸化状態化合物として典型的には得られ、その放射性核種に電子を移動することによりその酸化状態を低下させ、それにより反応性をより高くさせる。放射性医薬製造に有用な還元剤および該放射性医薬の製造に用いる診断キットに有用な還元剤としては、例えば塩化第１スズ、フッ化第１スズ、ホルムアミジンスルフィン酸、アスコルビン酸、システイン、ホスフィン類および第１銅塩または第１鉄塩があるが、これらに限定されるものではない。その他の還元剤はBrodack et al.，PCT出願94／22496号に記載されており、それは参照によりここに組み込まれる。 “転移リガンド”は放射性核種と一緒に中間体錯体を形成するリガンドであり、その中間体錯体は望ましくない副反応を防止できる程に十分安定であるが、しかし放射性医薬に変換され得るには十分安定ではない。中間体錯体の形成は運動力学的に好ましいが、一方放射性医薬の形成は熱力学的に好ましい。放射性医薬製造に有用な転移リガンドおよび該放射性医薬の製造に用いる診断キットに有用な転移リガンドとしては、例えばグルコネート、グルコヘプトネート、マンニトール、グルカレート、N,N,N′,N′−エチレンジアミン四酢酸、ピロホスフェートおよびメチレンジホスホネートがあるが、これらに限定されるものではない。一般に、転移リガンドは酸素ドナー原子または窒素ドナー原子からなる。 “ドナー原子”の用語は、化学結合によって金属に直接結合する原子を意味する。 “補助リガンド”または“共リガンド”は、放射性医薬の合成中にその中に混入されるリガンドである。それらは試薬のキレート剤または放射性核種結合単位と一緒に放射性核種の配位圏を完成するのに役立つ。二座リガンド系からなる放射性医薬の場合には、放射性核種の配位圏は１種以上の試薬からのキレート剤または結合単位の１種以上並びに補助リガンドもしくは共リガンドの１種以上からなるが、但し全体ではリガンド、キレート剤または結合単位のうちの２つの型が存在する。例えば、１種の試薬からのキレート剤または結合単位のうちの１種および同一の補助リガンドもしくは共リガンドのうちの２種からなる放射性医薬、並びに１種以上の試薬からのキレート剤または結合単位のうちの２種および補助リガンドもしくは共リガンドのうちの１種からなる放射性医薬の双方が、二座リガンド系からなると考えられる。三座リガンド系からなる放射性医薬の場合には、放射性核種の配位圏は１種以上の試薬からのキレート剤または結合単位の１種以上および２種の相異なるタイプの補助リガンドもしくは共リガンドのうちの１種以上からなるが、但し全体ではリガンド、キレート剤または結合単位のうちの３つの型が存在する。例えば、１種の試薬からのキレート剤または結合単位のうちの１種および２種の相異なる補助リガンドもしくは共リガンドからなる放射性医薬は、三座リガンド系からなると考えられる。参照によりここに組み込まれる同時係属出願U.S.S.N．08／415,908 ,908号には補助リガンドが開示されかつ教示されている。 “キレート剤”または“結合単位”は、１種以上のドナー原子との化学結合の形成を介して金属放射性核種に結合する試薬上の部分または基である。 “結合部位”の用語は、生物活性分子を結合する生体内部位を意味する。放射性医薬製造に有用な補助リガンドまたは共リガンドおよび該放射性医薬の製造に用いる診断キットに有用な補助リガンドまたは共リガンドは、酸素、窒素、炭素、硫黄、リン、ヒ素、セレンまたはテルルのドナー原子１種以上からなる。リガンドは放射性医薬の合成中において転移リガンドであることができ、さらに別の放射性医薬中の補助リガンドまたは共リガンドとして役立つこともできる。リガンドが転移リガンドと呼ばれるかまたは補助リガンドもしくは共リガンドと呼ばれるかは、そのリガンドが放射性医薬中の放射性核種配位圏に留まるかどうかによる。それは放射性核種と試薬のキレート剤または結合単位との配位化学により決定される。 “診断キット”は、放射性医薬を合成するために臨床または薬局で調製するのに実際用いる最終消費者が使用する１個以上のバイアル中に入れた処方物と呼ばれる各成分の収集からなる。キットは、放射性医薬を合成しそして使用するのに必要な全ての成分を提供する。但し実際に用いる最終消費者が通常入手し得るもの例えば注射用の水または塩水、放射性核種の溶液、必要により放射性医薬の合成中にキットを加熱するための装置、放射性医薬を患者に投与するのに必要な装置例えばシリンジおよびシールド並びに像形成装置を除くものを提供する。 “バッファー”は、キット製造中および放射性医薬合成中のキットのpHを調整するのに用いる化合物である。 “凍結乾燥助剤”は、例えばガラス転移温度のような凍結乾燥に好ましい物理的性質を有する成分であり、それを診断キットに加えるとキットの全成分の組み合わせの物理的性質が凍結乾燥について改善される。 “安定化剤助剤”は、放射性医薬が一旦合成されたらそれを安定化させるためにまたはキット使用までそれの棚寿命を延長させるために、放射性医薬または診断キットに加える成分である。安定化剤助剤は抗酸化剤、還元剤またはラジカルスカベンジャーであることができ、そしてそれは他の成分または放射性医薬を分解する種と優先的に反応することにより改善された安定性を提供することができる。 “可溶化助剤”は、放射性医薬の合成に必要な媒体中で１種以上の他成分の可溶性を改善する成分である。 “静菌剤”は、放射性医薬を合成するのにキットを使用する前、貯蔵中または使用後の診断キット中の細菌の増殖を抑制する成分である。本出願で使用する略記は下記のとおりである。 Acm アセトアミドメチル D-Abu Ｄ−２−アミノ酪酸 5-Aca ５−アミノカプロアミド（５−アミノヘキサンアミド） b-Ala，b-Ala ３−アミノプロピオン酸またはbAla Boc ｔ−ブチルオキシカルボニル Boc-iodo-Mamb ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アミノメチル− ４−ヨード−安息香酸 Boc-Mamb ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アミノメチル安息香酸 Boc-ON ［２−(tert−ブチルオキシカルボニルオキシルイミノ)−２−フェニルアセトニトリル Cl₂Bzl ジクロロベンジル CBZ,CbzまたはＺカルボベンジルオキシ DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド DIEA ジイソプロピルエチルアミン di-NMeOrn N-aMe-N-gMe−オルニチン DMAP ４−ジメチルアミノピリジン HBTU ２−（1H−ベンゾトリアゾール−１−イル）− 1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート Hynic ヒドラジノニコチニル NMeArgまたはａ−Ｎ−メチルアルギニン MeArg NMeAmf Ｎ−メチルアミノメチルフェニルアラニン NMeAsp ａ−Ｎ−メチルアスパラギン酸 NMeGlyまたはＮ−メチルグリシン MeGly NMe-Mamb Ｎ−メチル−３−アミノメチル安息香酸 NMM Ｎ−メチルモルホリン OcHex Ｏ−シクロヘキシル OBzl Ｏ−ベンジル OSu Ｏ−スクシンイミジル pNP ｐ−ニトロフェニル TBTU ２−（1H−ベンゾトリアゾール−１−イル）− 1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート Teoc ２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニル Tos トシル TPPTS トリス（３−スルホナートフェニル）ホスフィントリナトリウム塩 Tr トリチル本明細書中で使用する慣用の３文字表示のアミノ酸略記は下記のとおりである。慣用の１文字表示のアミノ酸略記はここでは使用しない。 Ala ＝アラニン Arg ＝アルギニン Asn ＝アスパラギン Asp ＝アスパラギン酸 Cys ＝システイン Gln ＝グルタミン Glu ＝グルタミン酸 Gly ＝グリシン His ＝ヒスチジン Ilu ＝イソロイシン Leu ＝ロイシン Lys ＝リジン Met ＝メチオニン Nle ＝ノルロイシン Phe ＝フェニルアラニン Phg ＝フェニルグリシン Pro ＝プロリン Ser ＝セリン Thr ＝スレオニン Trp ＝トリプトファン Tyr ＝チロシン Val ＝バリン生物活性分子Ｑはタンパク質、抗体、抗体断片、ペプチドまたはポリペプチドまたはペプチド擬態であることができ、それは疾患部位に発現する受容体または結合部位、または血小板もしくは白血球上に発現する受容体または結合部位に対する認識配列または単位からなる。Ｑの正確な化学組成は、診断すべき疾患状態、使用される局在化機序並びに局在化、クレアランスおよび放射性核種崩壊の各割合の最適組み合わせに基づいて選択される。本発明の目的において、血栓塞栓症の用語は血餠の形成から生ずる静脈および動脈双方の疾患並びに肺塞栓症を包含するものと解される。血栓塞栓症またはアテローム性動脈硬化症の診断において、Ｑは同時係属出願のU.S.出願No.08／415,908,861(＝WO 94／22494)に記載された環状IIb／IIIa受容体アンタゴニスト化合物；U.S.特許No．4,574,079、4,792,525、PCT出願のPCT US88／04403、PCT US89／01742、PCT US90／03788、PCT US91／02356およびOji ma et al.，204th Meeting of the Amer．Chem．Soc.，1992，Abstract 44に記載されたRGD含有ペプチド；ヨーロッパ特許出願第90202015.5、第90202030.4、第90202032.2、第90311148.2、第90311151.6、第90311537.6に記載されたフィブリノーゲン受容体アンタゴニストであるペプチド；PCT WO 93／23085中でIIb／I IIa受容体リガンド、フィブリンおよびラミニン誘導体の重合部位用のリガンド、フィブリノーゲン用リガンドまたはトロンビンリガンドとして記載された特異的結合ペプチドおよびポリペプチド（テクネチウム結合群を除外する）；PCT WO 90／00178に記載されたIIIaタンパク質に対応するオリゴペプチド；PCT WO 90 ／03391に記載されたヒルジンベースのペプチド；PCT WO 90／15818に記載されたIIb/IIIa受容体リガンド；PCT WO 92／13572（テクネチウム結合群を除外している）またはGB 9313965.7に記載された血栓、血小板結合またはアテローム性動脈硬化症斑結合のペプチド；U.S.特許4,427,646および5,270,030に記載されたフィブリン結合ペプチド；U.S.特許5,279,812に記載されたヒルジンベースのペプチド；またはU.S.特許5,217,705に記載されたフィブリン結合タンパク質；U.S. 特許5,086,069に記載されたIIb／IIIa受容体に結合するグアニン誘導体；またはヨーロッパ特許出願第478328A1およびHartman et al.，J．Med．Chem.，1992，3 5．4640に記載されたチロシン誘導体；または酸化型低密度リポタンパク質(LDL) からなる群より選択される。感染症、炎症または移植拒絶の診断の場合、ＱはPCT WO 93／17719（テクネチウム結合群を除外している）、PCT WO 92／13572（テクネチウム結合群を除外している）またはU.S.出願No.08-140000に記載された白血球結合ペプチド；ヨーロッパ特許出願第90108734.6またはA．Fischman et al.，Semin．Nuc．Med.，1994 ，24,154に記載された化学走性ペプチド；またはU.S.特許第5,277,892に記載の白血球刺激性剤からなる群より選択される。癌の診断の場合、ＱはUK出願第8927255.3またはPCT WO 94／00489に記載されたソマトスタチン類似体；PCT WO 94／05269に記載されたセレクチン結合ペプチド；PCT WO 93／12819に記載された生物学的官能領域；血小板因子４または生長因子（PDGF，EGF，FGF，TNF，MCSFまたはI11-8）からなる群より選択される。Ｑはまた、他の組織、器官、酵素または体液上の受容体または結合部位に結合するタンパク質、抗体、抗体断片、ペプチド、ポリペプチドまたはペプチド擬態も表すことがある。例としてはアルツハイマー病患者において蓄積することが証明されたβ−アミロイドタンパク質、心筋受容体および腎臓受容体に結合する心房ナトリウム利尿性因子誘導のペプチド；梗塞組織領域に結合する抗ミオシン抗体；または生体内の低酸素症領域で局在化するニトロイミダゾール誘導体を挙げることができる。本発明の試薬は安定なヒドラゾン、Hzに結合する生物学的活性基Ｑからなるが、場合によりその生物活性基とその安定なヒドラゾンとの間に連鎖基Lnを含有する。その安定なヒドラゾンはヒドラジンもしくはヒドラジドであるキレート剤もしくは結合単位の保護された形態であり、それは同時係属出願U.S.S.N．08／415 ,908,861においてC_hとして示されている。該ヒドラゾンはＱ部分に直接結合するか、またはＱに結合する連鎖基Lnに結合するかのいずれかである。そのキレート剤または結合単位は、本発明試薬を用いて合成される放射性医薬中で放射性核種に結合するようになる（そしてU.S.S.N．08／415,908,908では結合された状態でC_h′として示されている）。本発明の置換基R⁸⁰およびR⁸¹は、水素または低級アルキルだけからなる置換基を用いて得られるよりもヒドラゾンの安定性が改善されるように選択される。置換基が水素または低級アルキルだけであるヒドラゾンは、その他のアルデヒドまたはケトンと反応してしまうので安定性の改善が必要である。これらアルデヒドおよびケトンの多くは医薬製造環境に通常見いだされる。特にいたるところにあるアルデヒドはホルムアルデヒドであり、それは殺菌剤に通常用いられている。低級アルキルヒドラゾンとアルデヒドまたはケトンとの反応はスキーム１に示されるように進行することができる。安定なヒドラゾンで保護された本発明試薬は放射性医薬プレカーサとして商業化され得る。低級アルキル保護されたヒドラゾンは、それら固有の不安定性のためにそのように商業化することはできない。スキーム１に記載の低級アルキルヒドラゾンが放射性医薬製造用試薬の一部分であるならば、その時それは他のアルデヒドおよびケトンとスキーム１に示された反応を遂行して、該ヒドラゾンが接触するアルデヒド及びケトンの数によるが、１種以上の他のヒドラゾンに分解または分裂する。これらの分解生成物が、試薬中の最小にしなければならないしまたは回避しなければならない不純物を構成する。全てのアルデヒドおよびケトンの除去は、それらが多くの物質特に製造工程で使用するプラスチックおよびゴム栓から抽出され得るし、しかも通常の殺菌剤中に存在するので極めて困難である。安定なヒドラゾンで修飾した生物活性分子からなる新規な本発明試薬におけるこの安定なヒドラゾンの使用が、この問題を解決する。すなわち、本発明の安定なヒドラゾン試薬は該試薬の安定性が増加したがために従来技術で開示された低級アルキル保護されたヒドラゾンよりも有意な利点を有し、それにより該試薬の商業化が可能になる。式 -N(R⁴⁰R⁴¹)N=C(R⁸⁰R⁸¹)で表される安定なヒドラゾン基、Hzは、その置換基 R⁸⁰およびR⁸¹のうちの１つがニトリル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキサミド、１−アルケン、１−アルキン、アリール、不飽和複素環および不飽和炭素環からなる群より選択されるか、またはそれら２つの置換基R⁸⁰およびR⁸¹ が一緒になって環系を形成するという点で前記低級アルキルヒドラゾンとは異なる。上記群中の置換基は、炭素−炭素二重結合、炭素−酸素二重結合、炭素−炭素三重結合、炭素−窒素三重結合または芳香族環のいずれかとして共役π系を提供することによりヒドラゾンを安定化するのに役立つ。また、置換基R⁸⁰およびR⁸¹ が一緒になって環系を形成する場合には、そのキレート効果により安定性が提供され得る。本発明試薬は種々の方法で合成することができる。ヒドラジンおよびヒドラジドプレカーサは同時係属出願U.S.S.N．08／415,908,861に記載のようにして製造することができる。安定なヒドラゾン基、Hzは、その後の反応条件に安定であるならば試薬合成中のいずれかの工程で導入することができる。１つの合成アプローチは、結合官能性を担持する安定なヒドラゾン基と場合により連鎖基、Lnを担持する生物活性分子、Ｑとの反応からなる。結合官能性は、場合により連鎖基を担持する生物活性分子と反応してそれに安定なヒドラゾンを結合させることができる化学反応性部分である。連鎖基を担持する生物活性分子の場合には、安定なヒドラゾンはその連鎖基に結合する。化学反応性部分を担持する安定なヒドラゾンと生物活性分子またはリンカーで修飾された生物活性分子との反応は、適当な溶媒中で適当な反応条件下においてこれら２種の反応成分を直接組み合わせることにより実施され得る。溶媒または反応条件は、安定なヒドラゾン−生物活性分子からなる試薬または安定なヒドラゾン−リンカー−生物活性分子からなる試薬が、該溶媒または条件の使用による生物活性の有意な損失を受けずに形成されるならば適切である。化学反応性部分の例としては、良好な脱離基例えばハライドを有するアルキル基、例えば酸無水物、酸ハライドまたは活性エステルのようなカルボニル基、イソチオシアネートもしくは置換イソチオシアネートまたはマレイミドを挙げることができる。活性エステルは、例えばテトラフルオロフェニル、Ｎ−スクシンイミジルおよびニトロフェニルのような求核性置換反応においてより反応性であるエステルである。化学反応性部分を担持する安定なヒドラゾンと生物活性分子またはリンカーで修飾された生物活性分子との反応において、いずれもの反応成分は求核性基として利用することができる。これらの結合反応のより詳細な記述は Brinkley，M.，Bioconjugate Chemistry，1992，Vol．３，No.１に見いだすことができ、それは参照によりここに組み込まれる。さらにまた、参照によりここに組み込まれるU.S.特許第5,206,370には化学反応性部分についてのその他の例が開示されている。別の合成アプローチは、試薬合成の最終工程としての安定なヒドラゾン形成からなる。式(Q)_d′-L_n-C_h（ここでC_hは-R⁴⁰R⁴¹NNH₂である）の化合物(これの合成は同時係属出願U.S.S.N．08／415,908,861に記載されている)は、適当な溶媒中で適当な反応条件下において式R⁸⁰C(=O)R⁸¹で表されるカルボニル含有化合物と反応することができる。溶媒または反応条件は、該溶媒または条件の使用による生物活性が有意な損失を受けずにその試薬が形成されるならば適切である。本発明試薬の合成に有用な化学反応性基を担持する安定なヒドラゾンは、スキーム２に示されるようにして合成することができる。ヒドラジノニコチン酸をジメチルホルムアミド中でカルボニル含有化合物、R⁸ ⁰ C(=O)R⁸¹と反応させると、ニコチン酸のそれぞれ安定なヒドラゾンが得られる。安定なヒドラゾン溶液とＮ−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)とをジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)の存在下で反応させると、ニコチン酸のそれぞれ安定なヒドラゾンのスクシンイミジルエステルが得られる。スクシンイミジルエステル化学反応性部分を担持する具体的な安定しているヒドラゾンの合成は、実施例部分に記載されている。スクシンイミジルエステル部分を担持する安定なヒドラゾンを用いて、生物活性分子またはリンカーで修飾された生物活性分子上のアミノ基と反応させてアミド結合を形成することにより本発明試薬を製造することができる。リンカーで修飾された環状IIb／IIIa受容体アンタゴニストとの反応による試薬の合成はスキーム３に示されている。スクシンイミジルエステル部分を担持するヒドラゾンのジメチルホルムアミド溶液を、DMF中に溶解したリンカーで修飾した環状IIb／IIIa受容体アンタゴニスト、シクロ−(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))と合すると試薬、シクロ−(D -Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(Hz-5-Aca))が得られる。シクロ−(D-Val-NMeArg-Gly -Asp-Mamb(5-Aca))は、同時係属出願U.S.S.N．08／415,908,861に記載のようにして合成される。粗製試薬は調製用高速液体クロマトグラフィー(HPLC)または当業者に知られたその他多くの方法例えば再結晶、カラムクロマトグラフィーおよび溶媒抽出により精製することができる。本発明試薬合成のための別のアプローチは、スキーム４に示されているように式R⁸⁰C(=O)R⁸¹のカルボニル含有化合物と式(Q)_d′-L_n-C_h（ここでC_hは-R⁴⁰R⁴¹NN H₂である）の化合物との反応からなる。環状IIb／IIIa受容体アンタゴニスト、シクロ−(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb( Hynic-5-Aca))（これは同時係属出願U.S.S.N．08／415,908,861に記載のようにして合成される）を、ジメチルホルムアミド中で式R⁸⁰C(=O)R⁸¹のカルボニル含有化合物と反応させると試薬、シクロ−(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(Hz-5-Aca) )が得られる。粗製試薬は調製用高速液体クロマトグラフィー(HPLC)または当業者に知られたその他多くの方法例えば再結晶、カラムクロマトグラフィーおよび溶媒抽出により精製することができる。式(Q)_d′-L_n-Hzで表される本発明試薬は、同時係属出願08／415,908,908に開示された式：［(Q)_d′L_n-C_h′]_x-M_t(A_L1)_y(A_L2)_z （２）（式中、Ｑ、d′およびL_nは前述の定義を有し、そしてC_h′は式R⁴⁰N=N⁺=、R⁴⁰R⁴ ¹ N-N=、R⁴⁰N=またはR⁴⁰N=N(H)-で表される遷移金属放射性核種、M_tに結合する放射性核種金属キレート剤または結合単位であり、A_L1は第１の補助リガンドもしくは共リガンドであり、A_L2は第２の補助リガンドまたは共リガンドであり、ｘおよびｙは独立して１または２でありそしてｚは独立して０〜４の整数である）で表される放射性医薬の製造に有用である。遷移金属放射性核種、M_tはテクネチウム−99m、レニウム−186およびレニウム−188からなる群より選択することができる。基C_h′はヒドラジド基（式R⁴⁰R⁴¹N-N=からなる）、ジアゼニド基（式R⁴⁰N=N⁺= またはR⁴⁰N=N(H)-からなる）またはイミド基（式R⁴⁰N=からなる）と呼ばれ、式( Q)_d′-L_nにより表される放射性医薬残基への放射性核種の結合点として役立つ。ジアゼニド基はターミナルである（その基の１原子だけが放射性核種に結合している）かまたはキレート化しているかのいずれかであることができる。キレート化ジアゼニド基を有するためには、R⁴⁰にあるその基の少なくとも１つの他の原子もまた放射性核種に結合していなければならない。金属に結合する原子はドナー原子と呼ばれる。ヒドラジド基およびイミド基は専らターミナルである。放射性核種の配位圏は放射性核種に結合する全てのリガンドまたは基を包含する。安定であるべき遷移金属の放射性核種、M_tに関しては、それは典型的には５以上ないし７以下の整数からなる配位数を有する。すなわち、その金属に結合する５〜７個の原子が存在して、完全な配位圏を有すると言える。キレート剤または結合単位、C_hが、配位圏を完成することによってその金属放射性核種を安定化するのに必要な原子の全てを提供しない場合には、その配位圏は補助リガンドまたは共リガンドと呼ばれる他のリガンドからのドナー原子により完成され、そしてそれはまたターミナルであるかまたはキレート化しているかのいずれかであることが可能である。多数のリガンドが補助リガンドもしくは共リガンドとして利用できるが、その選択は例えば放射性医薬合成の容易性、補助リガンドの化学的または物理的性質、得られる放射性医薬の生成速度、収量および異性体の数、患者に悪い生理的影響を与えずにその補助リガンドもしくは共リガンを投与できる可能性、および凍結乾燥したキット製剤中でのそのリガンドの融和性のような種々の考慮すべき点により決定する。補助リガンドの電荷および脂肪親和性が、放射性医薬の電荷および脂肪親和性に影響を及ぼす。例えば4,5−ジヒドロキシ−1,3−ベンゼンジスルホネートを使用すると、スルホネート基が生理的条件下では陰イオンを帯びるのでさらに別の２個の陰イオン基を有する放射性医薬が得られる。Ｎ−アルキル置換3,4−ヒドロキシピリジノンを使用すると、そのアルキル置換基のサイズによるが、種々の程度の脂肪親和性を有する放射性医薬が得られる。本発明試薬から製造される放射性医薬は二座リガンド系の、A_L1と定義された１種または２種の補助リガンドもしくは共リガンドを含有することができる。放射性医薬を構成する１種または２種の補助リガンドもしくは共リガンド、A_L1は独立して二原子酸素リガンド、官能化されたアミノカルボキシレートおよびハライドからなる群より選択され得るが、但し、その放射性核種の配位圏は完全である。二原子酸素補助リガンドは、少なくとも２個の酸素ドナー原子を介して金属イオンに配位するリガンドである。例としてはグルコヘプトネート、グルコネート、２−ヒドロキシイソブチレート、乳酸塩、酒石酸塩、マンニトール、グルカレート、マルトール、コウジ酸、2,2−ビス(ヒドロキシメチル)プロピオン酸、4,5 −ジヒドロキシ−1,3−ベンゼンジスルホネートまたは置換もしくは非置換の1,2 または3,4−ヒドロキシピリジノンまたはそれらの医薬的に許容し得る塩を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。官能化されたアミノカルボキシレートの例としては窒素および酸素の各ドナー原子の組み合わせを有するリガンドを挙げることができる。例としてはイミノジ酢酸、2,3−ジアミノプロピオン酸、ニトリロトリ酢酸、N,N′−ジエチレンジアミンジ酢酸、N,N,N′−エチレンジアミントリ酢酸、ヒドロキシエチルエチレンジアミントリ酢酸、N.N′−エチレンジアミンビス−ヒドロキシフェニルグリシンまたはヨーロッパ特許出願第93302712.0に記載のリガンドまたはそれらの医薬的に許容し得る塩を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。ハライドはクロリド、ブロミド、フルオリドもしくはヨージドまたはその医薬的に許容し得る塩であることができる。特に有用なのは、２種の相異なる型の補助リガンドもしくは共リガンド、すなわち二原子酸素リガンド、官能化されたアミノカルボキシレートおよびハライドからなる群より独立して選択される第１の補助リガンドもしくは共リガンドまたはリガンド、すなわちA_L1と定義される１または２個のリガンド；および三座リガンド系のトリ置換ホスフィン、トリ置換アルシン、テトラ置換ジホスフィンおよびテトラ置換ジアルシンからなる群より選択される第２の補助リガンドもしくは共リガンド、すなわちA_L2と定義される１〜４個のリガンドを含有する本発明試薬から製造される放射性医薬である。本発明者等は同時係属出願U.S.S.N.08／415,908において、１種以上の補助リガンドもしくは共リガンドA_L2を含有する式[(Q)_d′L_n-C_h′]_x -M_t(A_L1)_y(A_L2)_zで表される放射性医薬は、１種以上の補助リガンド、A_L2を含有しない放射性医薬に比較して安定であるということ、すなわちそれらは最小数の異性体を有し、それらの相対比は時間とともに有意に変化せず、希釈しても実質的に損なわれない状態にあるということを開示した。ヒドラゾン基、Hzは、キレート剤または結合単位、C_h′が金属放射性核種、M_t と一緒になって形成され得るためには、プロトン化されているかまたはされていない場合もあるが、式R⁴⁰R⁴¹NHNH₂を有するヒドラジン基または式R⁴⁰N=NHを有するジアジン基のいずれかであるキレート剤または結合単位、C_hに変換されなければならない。このキレート剤または結合単位、C_hは、金属放射性核種、M_tに結合している場合にはC_h′と定義される。キレート剤または結合単位、C_hへのヒドラゾン基Hzの変換は、補助リガンドもしくは共リガンドまたはリガンドが、試薬ではなくてキレート剤または結合単位、C_hを担持しているその加水分解型試薬と合一するように放射性核種との反応の前に行われ得るか、または試薬それ自体が放射性核種および補助リガンドもしくは共リガンドまたはリガンドと合一するように放射性核種の存在下で行われ得るかのいずれかである。後者の場合、その反応混合物のpHは中性または酸性でなければならない。式[(Q)_d′L_n-C_h′]_x-M_t(A_L1)_yで表される放射性医薬は、放射性核種の塩、式１の試薬、補助リガンドA_L1および還元剤を水溶液状態で室温〜100℃の温度において混合することにより本発明試薬から容易に製造することができる。別法として、その放射性医薬は最初に放射性核種の塩、補助リガンドA_L1および還元剤を水溶液状態で室温〜100℃の温度において混合することにより補助リガンドA_L1との放射性核種錯体である中間体を生成し、次いで式１の試薬を加えそして室温〜100℃の温度でさらに反応させることにより製造することもできる。式[(Q)_d′L_n-C_h′]_x-M_t(A_L1)_y(A_L2)_zで表される放射性医薬は、放射性核種の塩、式１の試薬、補助リガンドA_L1、補助リガンドA_L2および場合により還元剤を水溶液状態で室温〜100℃の温度において混合することにより本発明の試薬から容易に製造することができる。別法として、その放射性医薬は最初に放射性核種の塩、補助リガンドA_L1、式１の試薬および還元剤を水溶液状態で室温〜100℃の温度において混合することにより放射性核種錯体の中間体を生成し、次いで補助リガンドA_L2を加えそして室温〜100℃の温度でさらに反応させることにより製造することもできる。全製造時間は放射性核種それ自体、各反応成分それ自体およびそれらの量並びに使用する製造方法によって変わる。それらの製造は１分で完了して、放射性医薬が＞80％で得られることもあるし、またはより多くの時間を要することもある。より高い純度の放射性医薬を必要または所望する場合には、生成物を当業者によく知られた多数の技法のいずれか例えば液体クロマトグラフィー、固相抽出、溶媒抽出、透析または限外ろ過により精製することができる。血栓症の像形成用放射性医薬を合成するための、安定なヒドラゾン−リンカー修飾環状IIb／IIIa受容体アンタゴニストからなる本発明試薬の使用は、スキーム５に示されている。テクネチウム−99m放射性核種の二座リガンド系はジアゼニド結合単位C_h′および２個のトリシン補助リガンドA_L1からなる。下記に示された構造は、ジアゼニド結合単位と２個のトリシンリガンドとの配位異性のために放射性医薬の多数の可能な異性体の１つだけである。血栓症の像形成用放射性医薬を合成するための、安定なヒドラゾン−リンカー修飾環状IIb／IIIa受容体アンタゴニストからなりそして三座リガンド系を有する本発明試薬の使用は、スキーム６に示されている。テクネチウム-99m放射性核種の三座リガンド系はジアゼニド結合単位C_h′、１個のトリシン補助リガンド、 A_L1および1個のトリ置換ホスフィン補助リガンド、A_L2からなる。下記に示された構造は、ジアゼニド結合単位の配位異性のために放射性医薬の２種の可能な異性体のうちの１つである。放射性医薬を合成するために本発明試薬とともに使用できる放射性核種は、⁹⁹ ^m Tc、¹⁸⁶Reまたは¹⁸⁸Reからなる群より選択される。診断用としては^99mTcが好ましい同位元素である。それの６時間半減期および140KeVガンマ線放射エネルギーは、当業者がよく用いる装置および操作でのガンマシンチグラフィーの場合とほぼ同一である。レニウム同位元素もまた、ガンマシンチグラフィーの場合と矛盾しないガンマ線放射エネルギーを有するが、それらはまた生物組織にかなり多くの損傷を与える高エネルギーのベータ粒子を放射する。これらのベータ粒子放射は治療用例えば癌放射線治療に用いることができる。テクネチウムおよびレニウム放射性核種はペルテクネテートまたはペルレネートおよび医薬的に許容し得る陽イオンの化学形態であるのが好ましい。ペルテクネテート塩形態は、例えば市販用Tc-99m発生器から得られるようなナトリウムペルテクネテートであるのが好ましい。本発明の放射性医薬を製造するのに使用するペルテクネテートの量は、0.1mCi〜１Ciまたはより好ましくは１〜200mCiであることができる。放射性医薬を製造するのに使用する本発明試薬の量は0.1μg〜10mgまたはより好ましくは0.5μg〜100μgであることができる。使用量はその他の反応成分の量および製造すべき式２の放射性医薬それ自体により示される。使用する補助リガンドA_L1の量は、0.1mg〜１gまたはより好ましくは１mg〜100 mgであることができる。個々の放射性医薬に関する正確な量は製造すべき式２の放射性医薬それ自体、その使用操作並びに他の反応成分それ自体およびそれらの量の相互関係による。A_L1の量が多すぎると、生物活性分子を含まないテクネチウム標識A_L1からなる副生成物、または補助リガンドA_L1を含むが補助リガンドA_L ₂ を含まないテクネチウム標識生物活性分子からなる副生成物を生成する。A_L1の量が少なすぎると、例えば還元された加水分解テクネチウムまたはテクネチウムコロイドのような他の副生成物を生成する。使用する補助リガンドA_L2の量は0.001mg〜１ｇまたはより好ましくは0.01mg〜 10mgであることができる。個々の放射性医薬に関する正確な量は製造すべき式２の放射性医薬それ自体、その使用操作並びに他の反応成分それ自体およびそれらの量の相互関係による。A_L2の量が多すぎると、生物活性分子を含まないテクネチウム標識A_L2からなる副生成物、または補助リガンドA_L2を含むが補助リガンド A_L1を含まないテクネチウム標識生物活性分子からなる副生成物を生成する。還元剤は、補助リガンドA_L2を含む式２の放射性医薬を合成するために場合により使用することができる。適当な還元剤としては例えば第１スズ塩、亜二チオン酸塩または亜硫酸水素塩、水素化ホウ素塩およびホルムアミジンスルフィン酸があり、ここで各塩はいずれかの医薬的に許容し得る形態である。好ましい還元剤は第１スズ塩である。補助リガンドA_L2はまたTc-99m−ペルテクネテートを還元するのに利用され得るので、還元剤の使用は随意である。使用する還元剤の量は0.001mg〜10mgまたはより好ましくは0.005mg〜１mgであることができる。本発明の別の特徴は心血管性疾患、感染症、炎症および癌の診断用の像形成剤として有用な放射性医薬を製造するための診断キットである。本発明の診断キットは、所定量の、式(Q)_d′-L_n-H_zで表される試薬、１種または２種の補助リガンドもしくは共リガンドおよび場合により、他の成分例えば還元剤、転移リガンド、バッファー、凍結乾燥助剤、可溶化助剤および静菌剤を含有する発熱性物質不含の滅菌性製剤を含有する１個以上のバイアルからなる。製剤中に１種以上の随意成分を含有させることは、放射性医薬合成の最終実施消費者にとっての容易性、キット製造の容易性、キットの棚寿命または放射性医薬の安定性および棚寿命を改善することが多い。製剤中に随意成分を含有させることにより成就される改善は、付加される処方の複雑さおよび付加されるキット製造コストと比較検討すべきである。製剤の全てまたは一部分を含有する１種以上のバイアルは滅菌溶液または凍結乾燥固形物の形態で独立して存在することができる。放射性医薬の製造および該放射性医薬製造用診断キットに有用なバッファーの例としてはリン酸塩、クエン酸塩、スルホサリチル酸塩および酢酸塩を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。より完全なリストは米国薬局方に見いだすことができる。放射性医薬製造用の診断キット調製に有用な凍結乾燥助剤の例としてはマンニトール、ラクトース、ソルビトール、デキストラン、フィコル(Ficoll)およびポリビニルピロリジン(PVP)を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。放射性医薬の製造および該放射性医薬製造用診断キットに有用な安定化助剤の例としてはアスコルビン酸、システイン、モノチオグリセロール、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、ゲンチシン酸およびイノシトールを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。放射性医薬の製造および該放射性医薬製造用診断キットに有用な可溶化助剤の例としてはエタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリソルベートおよびレシチンを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。放射性医薬の製造および該放射性医薬製造用診断キットに有用な静菌剤の例としてはベンジルアルコール、ベンズアルコニウムクロリド、クロルブタノールおよびメチルパラベン、プロピルパラベンもしくはブチルパラベンを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。診断キット中の成分は１つ以上の作用を供給することが可能である。還元剤はまた安定化助剤として、バッファーはまた転移リガンドとして、凍結乾燥助剤はまた転移リガンド、補助リガンドもしくは共リガンド等としても利用するができる。製剤中の各成分の所定量は、ある場合にはその成分に特異的であり、他の場合には別成分の量または随意成分の存在および量に左右される種々の考慮すべき点によって決定される。一般には、製剤について望ましい効果を与えるような最少量の各成分を使用する。製剤の望ましい効果とは、最終実施消費者が放射性医薬を合成することができ、高い確実性でその放射性医薬を患者に安全に注入することができそして患者の疾患状態についての診断情報が提供されることである。本発明の診断キットはまた、最終実施消費者が放射性医薬を合成するために従うべき使用説明書を包含する。それらの使用説明書は１個以上のバイアルまたはそのバイアルが出荷用に包装される容器に貼られているか、パッケージインサートと呼ばれる別個の挿入物であってもよい。本発明の別の特徴は患者の血栓症疾患部位の像形成方法を企図し、それは(１) 放射性医薬の生物活性基、Ｑと疾患部位で発現する受容体ないし結合部位、またはその部位で蓄積する内生血液成分上の受容体ないし結合部位との相互作用のために血栓症疾患部位に局在化する本発明試薬を用いて放射性医薬を合成し、(２) その放射性医薬を注射または注入により投与し、(３)プレーナーまたはSPECTのいずれかのガンマシンチグラフィーを用いて患者に対して像形成を行うことからなる。本発明の別の特徴は患者の感染症もしくは感染性疾患部位の像形成方法を企図し、それは(１)放射性医薬の生物活性基、Ｑと疾患部位で発現する受容体ないし結合部位、またはその部位で蓄積する内生血液成分上の受容体ないし結合部位との相互作用のために感染症または感染性疾患部位に局在化する本発明試薬を用いて放射性医薬を合成し、(２)その放射性医薬を注射または注入により投与し、( ３)プレーナーまたはSPECTのいずれかのガンマシンチグラフィーを用いて患者に対して像形成を行うことからなる。本発明の別の特徴は患者の炎症部位の像形成方法を企図し、それは(１)放射性医薬の生物活性基、Ｑと疾患部位で発現する受容体ないし結合部位、またはその部位で蓄積する内生血液成分上の受容体ないし結合部位との相互作用のために炎症部位に局在化する本発明試薬を用いて放射性医薬を合成し、(２)その放射性医薬を注射または注入により投与し、(３)プレーナーまたはSPECTのいずれかのガンマシンチグラフィーを用いて患者に対して像形成を行うことからなる。本発明の別の特徴は患者の癌部位の像形成方法を企図し、それは(１)放射性医薬の生物活性基、Ｑと疾患部位で発現する受容体ないし結合部位、またはその部位で蓄積する内生血液成分上の受容体ないし結合部位との相互作用のために癌部位に局在化する本発明試薬を用いて放射性医薬を合成し、(２)その放射性医薬を注射または注入により投与し、(３)プレーナーまたはSPECTのいずれかのガンマシンチグラフィーを用いて患者に対して像形成を行うことからなる。実施例下記実施例に記載の本発明試薬を合成するのに使用する物質は以下のようにして得られた。シクロ−(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))およびシクロ−(D-Val-NMeArg- Gly-Asp-Mamb(Hynic-5-Aca))は同時係属出願U.S.出願No．08／415,908,861(＝WO 94／22494)に記載のようにして合成された。以下の物、すなわちヒドラジノニコチン酸、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、トリシン、トリス(３−スルホナートフェニル)ホスフィントリナトリウム塩(TPPTS)、第１塩化スズ二水和物、ジメチルホルムアミド(DMF)、トリフルオロ酢酸(TFA)、アセトニトリル、４−ピリジンカルボキサルデヒド、酢酸アンモニウム、リン酸二水素ナトリウム、２−ホルミルベンゼンスルホン酸ナトリウム、トリエチルアミン、マンニトール、クロトンアルデヒド、４−カルボキシベンズアルデヒドおよびグリオキシル酸は市販品として得られ、そのまま使用した。脱イオン水はMilli-Q Water System社から得、＞18 MΩの品質であった。Tc -99m−ペルテクネテート(^99mTcO₄ ^-)はDuPontPharma ⁹⁹Mo／^99mTc発生器から得た。実施例１シクロ−(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))のベンズアルデヒドヒドラゾンの合成 DMF（１ml）中に溶解したシクロ−(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(５−Aca))・2T FA 20mg（0.0215mmol）およびスクシンイミジル６−(２−ベンズアルデヒドヒドラジノ)ニコチネート7.5mg（0.0222mmol）の溶液にEt₃N（10μl）を加え、その反応混合物を室温で42時間撹拌した。反応混合物を50％CH₃CN／H₂O中に溶解し、次いで凍結乾燥して粗製標記化合物（23.5mg）を灰色がかった白色粉末として得た。調製用Vydac C18カラム（2.5×25cm）での逆相HPLCにより、0.1％トリフルオロ酢酸を含有する６〜72％勾配のアセトニトリルを用いて15ml／分の流速で精製を実施して、標記化合物のTFA塩（17.5mg，71％）を綿毛状の白色固形物として得た。 ¹H NMR(D₆-DMSO)11.30(br，s，OH)，10.02(s，NH)，8.94(d，1H)，8.61(d，1H )，8.55(d，1H)，8.41(m，2H)，8.10(s，=CH)，8.09(m，1H)，7.70(m，4H)，7.6 1(m，1H)，7.52(t，1H)，7.42(m，3H)，7.27(d，1H)，7.07(s，1H)，5.18(dd，1 H)，4.53(m，2H)，4.34(dd，1H)，4.20(dd，1H)，4.02(dd，1H)，3.25(q，2H)， 3.13(q，2H)，2.99(s，NCH₃)，2.72(dd，1H)，2.50(m，1H)，2.33(t，2H)，2.10 (m，2H)，1.60(m，5H)，1.35(m，4H)，1.10(d，CH₃)，0.92(d，CH₃) FAB(NBA)-MS：[M＋H]＝926.4625（C₄₅H₆₀N₁₃O₉としての計算値＝926.4637）実施例２シクロ−(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))の２− ホルミルベンゼンスルホン酸ヒドラゾンの合成２−ホルミルベンゼンスルホン酸ナトリウム（3.9mg，0.019mmol）およびシクロ−(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))(10mg，0.0 094mmol)を0.05Ｍリン酸ナトリウムバッファー、pH7.0（1.0ml）に溶解し、次いで1.5時間周囲温度に放置したところ全反応混合物はゲルになった。このゲルを0.1Ｍ NH₄OAcを含有する10％アセトニトリル1.0ml中に溶解し、次いで調製用Z orbax-RX C18カラム（21.2×250mm）での逆相HPLCにより、0.1Ｍ NH₄OAcを含有する10％アセトニトリルを用いて15ml／分の流速で２分間、次に0.1Ｍ NH₄OAcを含有する4.44％／分の勾配での10〜50％アセトニトリルを用いて精製を実施した。生成物フラクションを凍結乾燥して標記化合物（７mg、74％）を綿毛状の無色固形物として得た。1.5ml／分の流速で、0.05Ｍ NH₄OAcを含有する4.0％／分の勾配での10〜50％アセトニトリルを用いるZorbax-RX C18カラム（ 4.6×250mm）での分析用HPLCによれば、生成物純度97.3％が示された。DCI-MS:[ M＋H]＝1006.3。実施例３シクロ−(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))のｐ− ジメチルアミノベンズアルデヒドヒドラゾンの合成標記化合物は、シクロ−(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル −５−Aca))のベンズアルデヒドヒドラゾン（実施例１）について前述した一般的方法により製造した。環状化合物（32mg，0.0344mmol）およびスクシンイミジル６−(２−(４−ジメチルアミノ)−ベンズアルデヒドヒドラジノ)ニコチネート（13.5mg，0.0354mmol）のカップリングにより粗製標記化合物（47mg）を黄色粉末として得た。調製用Vydac C18カラム（2.5×25cm）での逆相HPLCにより、0.1 ％トリフルオロ酢酸を含有する９〜72％勾配のアセトニトリルを用いて15ml／分の流速で精製を実施して、標記化合物のTFA塩（29.7mg，72％）を綿毛状の白色固形物として得た。 ¹H NMR(D₆-DMSO)10.03(s，NH)，8.94(d，1H)，8.55(d，1H)，8.50(s，1H)，8. 42(t，1H)，8.15(br s，1H)，8.06(s，1H)，7.70(d，2H)，7.61(m，4H)，7.16(d ，1H)，7.07(s，1H)，7.00(br s，2H)，6.76(d，2H)，5.17(dd，1H)，4.52(m，2 H)，4.33(dd，1H)，4.20(dd，1H)，3.25(q，2H)，3.12(q，2H)，2.98(s，3 NCH₃ )，2.72(dd，1H)，2.50(m，1H)，2.33(t，2H)，2.10(m，2H)，1.60(m，5H)，1.3 5(m，4H)，1.10(d，CH₃)，0.92(d，CH₃) FAB(NBA)-MS：[M＋H]＝969.5043（C₄₇H₆₅N₁₄O₉としての計算値＝ 969.5059）実施例４シクロ−(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))の４− カルボキシベンズアルデヒドヒドラゾンの合成シクロ−(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))・2H Br（50mg，50μmol）および４−カルボキシベンズアルデヒド（70.35μmol）の混合物をジメチルホルムアミド（１ml）中で窒素下、室温で４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をアセトニトリルと水との混合物中に溶解し、次いで凍結乾燥して乾固した。粗製混合物を調製用Zorbax-RX C18カラム（21.2×250 mm）での逆相HPLCにより、溶媒Ａ（50mM 酢酸アンモニウム）、溶媒Ｂ（50％アセトニトリル中の50mM 酢酸アンモニウム）の移動相および次の勾配：０〜２分、20％Ｂ；30分、50％Ｂ（32分まで保持された）；35分、100％Ｂ（38分まで保持された）；40分、20％Ｂを用いて15ml／分の流速で精製した。精製生成物７mg (14％)が得られた。DCI-MS（高分解能）：[M＋H]＝970.453526（分子量の計算値：969.445702）。実施例５シクロ−(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))のクロトンアルデヒドヒドラゾンの合成標記化合物は、実施例４において４−カルボキシベンズアルデヒドの代わりにクロトンアルデヒドを置き換えることにより、シクロ−(D-Val-NMeArg-Gly-Asp- Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))の４−カルボキシベンズアルデヒドヒドラゾン（実施例４）について記載したようにして合成された。粗製物質を調製用 HPLCにより、次の勾配：０〜２分、20％Ｂ；４分、55％Ｂ（５分まで保持された）；30分、70％Ｂ（32分まで保持された）；35分、100％Ｂ(38分まで保持された)；40分、20％Ｂを用いて精製することにより精製生成物4.5mg（10％）が得られた。DCI-MS（高分解能）：[ M＋H]＝890.463696（分子量の計算値：889.455872）。実施例６シクロ−(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))のグリオキシル酸ヒドラゾンの合成標記化合物は実施例４において４−カルボキシベンズアルデヒドの代わりにグリオキシル酸を置き換えることにより、シクロ−(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb( ヒドラジノニコチニル−５−Aca))の４−カルボキシベンズアルデヒドヒドラゾン（実施例４）について記載したようにして合成された。粗製物質を調製用HPLC により、次の勾配：０〜５分、20％Ｂ；40分、50％Ｂ（42分まで保持された）； 45分、100％Ｂ（46分まで保持された）；48分、20％Ｂを用いて精製することにより精製生成物4.6mg（10％）が得られた。DCI-MS（高分解能）：[M＋H]＝894.4 22225（分子量の計算値：893.414402）。実施例７シクロ−(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))のアセトフェノンヒドラゾンの合成 DMF（５ml）中に溶解した粗製シクロ−(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca)) ・HOAc,TFA（16.6μl，0215mmol）およびスクシンイミジル６−(２−アセトフェノンヒドラジノ)ニコチネート38mg（0.1075mmol）の溶液にEt₃N（75μl）を加え、その反応混合物を室温で42時間撹拌させた。反応混合物を50％CH₃CN／H₂O中に溶解し、次いで凍結乾燥して粗製標記化合物（130mg）を淡黄色粉末として得た。この物質の一部分を調製用Vydac C18カラム（2.5×25cm）での逆相HPLCにより、0.1％トリフルオロ酢酸を含有する２〜90％勾配のアセトニトリルを用いて15ml／分の流速で精製して、標記化合物のTFA塩を綿毛状の白色固形物として得た。 ¹H NMR(D₆-DMSO)10.03(s，NH)，8.93(d，1H)，8.62(s，1H)，8.55(d，1H)，8. 42(m，2H)，8.13(br s，1H)，7.87(d，2H)，7.70(m，2H)，7.55(m，2H)，7.40(m ，4H)，7.07(s，1H)，5.17(dd，1H)，4.52(m，2H)，4.33(dd，1H)，4.20(dd，1H )，4.02(dd，1H)，3.63(dd，1H)，3.26(q，2H)，3.12(q，2H)，2.98(s，NCH₃)， 2.72(dd，1H)，2.50(m，1H)，2.35(s，CH₃)，2.33(m，2H)，2.10(m，2H)，1.60( m，5H)，1.35(m，4H)，1.10(d，CH₃)，0.92(d，CH₃) FAB(NBA)-MS：[M＋H]＝940.4818（C₄₆H₆₂N₁₃O₉としての計算値＝940.4793）実施例８シクロ−(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))の１− (メトキシカルボニル)アセトアルデヒドヒドラゾンの合成標記化合物はアセトフェノンシクロ−(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))ヒドラゾン(実施例７)について前述した一般的方法により製造された。この粗製環状化合物（82mg，0.1075mmol）とスクシンイミジル６−(２−(１−(メトキシカルボニル)アセトアルデヒドヒドラジノ)ニコチネート（36mg，0.1077mmol）とのカップリングにより粗製標記化合物（123mg）が淡黄色粉末として得られた。この物質の一部分を実施例８に記載の条件を用いた逆相HPLCにより精製して標記化合物のTFA塩を綿毛状の白色固形物として得た。 ¹H NMR(D₆-DMSO)10.69(s，NH)，10.02(s，NH)，8.92(d，1H)，8.70(d，1H)，8 .55(d，1H)，8.44(m，2H)，8.14(dd，1H)，7.70(s，2H)，7.56(m，2H)，7.28(d ，1H)，7.07(s，1H)，5.17(dd，1H)，4.52(m，2H)， 4.33(dd，1H)，4.19(dd，1H)，4.04(m，1H)，3.76(s，OCH₃)，3.63(dd，1H)，3. 26(q，2H)，3.13(q，2H)，2.99(s，NCH₃)，2.72(dd，1H)，2.50(m，1H)，2.33(t ，2H)，2.13(s，CH₃)，1.60(m，5H)，1.35(m，4H)，1.10(d，CH₃)，0.92(d，CH₃ ) FAB-MS：[M＋H]＝922.4539（C₄₂H₆₀N₁₃O₁₁としての計算値＝922.4535）実施例９シクロ−(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))のシクロペンタノンヒドラゾンの合成標記化合物はアセトフェノンシクロ−(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))ヒドラゾン(実施例７)について前述した一般的方法により製造された。この粗製環状化合物（82mg，0.1075mmol）とスクシンイミジル６−(２−シクロペンタノンヒドラジノ)ニコチネート（35mg，0.1106mmol）とのカップリングにより粗製標記化合物（131mg）が淡黄色粉末として得られた。この物質の一部分を実施例８に記載の条件を用いた逆相HPLCにより精製して標記化合物のTFA塩を綿毛状の白色固形物として得た。 ¹H NMR(D₆-DMSO)10.02(s，NH)，8.93(d，1H)，8.61(d，1H)，8.55(d，1H)，8. 51(s，1H)，8.41(t，1H)，8.10(m，1H)，7.70(s，2H)，7.55(m，1H)，7.52(t，1 H)，7.10(br s，3H)，7.06(s，1H)，5.17(dd，1H)，4.52(m，2H)，4.33(dd，1H) ，4.19(dd，1H)，4.02(dd，1H)，3.62(d，1H)，3.24(q，2H)，3.12(q，2H)，2.9 9(s，NCH₃)，2.72(dd，1H)，2.50(m，1H)，2.41(m，4H)，2.33(t，2H)，2.10(m ，2H)，1.75(m，3H)，1.68(m，4H)，1.34(m，4H)，1.10(d，CH₃)，0.92(d，CH₃) FAB(NBA／TFA)-MS：[M＋H]＝904.5136（C₄₃H₆₂N₁₃O₉としての計算値＝904.4793）実施例10 シクロ−(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(Hynic-5-Aca))の２−(メトキシカルボニル)シクロペンタノンヒドラゾンの合成標記化合物はアセトフェノンシクロ−(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))ヒドラゾン(実施例７)について前述した一般的方法により製造された。この粗製環状化合物（82mg，0.1075mmol）とスクシンイミジル６−(２−(２−メトキシカルボニル)シクロペンタノンヒドラジノ)ニコチネート（41mg，0.1095mmol）とのカップリングにより粗製標記化合物（138mg）が淡黄色粉末として得られた。この物質の一部分を実施例８に記載の条件を用いた逆相 HPLCにより精製して標記化合物のTFA塩を綿毛状の白色固形物として得た。 ¹H NMR(D₆-DMSO)10.01(s，NH)，8.90(m，1H)，8.57(m，2H)，8.39(m，2H)，8. 07(d，1H)，7.71(s，2H)，7.59(m，2H)，7.09(m，2H)，5.17(dd，1H)，4.52(m， 2H)，4.34(dd，1H)，4.20(dd，1H)，4.02(d，1H)，3.67(s，OCH₃)，3.24(q，2H) ，3.12(m，2H)，2.99(s，NCH₃)，2.71(dd，1H)，2.50(m，1H)，2.34(t，2H)，2. 10(m，4H)，1.60(m，5H)，1.34(m，3H)，1.25(m，2H)，1.10(d，CH₃)，0.93(d， CH₃) ESI-MS：[M＋H]＝962（C₄₅H₆₄N₁₃O₁₁としての計算値＝962.4848）実施例11 シクロ−(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))の４− ピリジンカルボキサルデヒドヒドラゾンの合成４−ピリジンカルボキサルデヒド（1.14mg，0.0106mmol）およびシクロ−(D-V al-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(Hynic-5-Aca))(10mg，0.0094mmol)を0.05Ｍリン酸ナトリウムバッファー、pH7.0（5.0ml）に溶解し、次いで72時間周囲温度に放置した。その僅かに黄色の溶液を凍結乾燥して乾固させ、得られた固形物を調製用Zorbax-RX C18カラム(21.2×250mm)での逆相HPLCにより、0.1Ｍ NH₄OAcを含有する10％アセトニトリルを用いて15ml／分の流速で２分間、次に0.1Ｍ NH₄OAcを含有する4.44％／分の勾配での10〜50％アセトニトリルを用いて精製した。生成物フラクション（保持時間10〜12分）を凍結乾燥して標記化合物（8mg，74％）を綿毛状の無色固形物として得た。1.5ml／分の流速で、 0.05Ｍ NH₄OAcを含有する4.0％／分の勾配での10〜50％アセトニトリルを用いる Zorbax-RX C18カラム（4.6×250mm）での分析用HPLCによれば、生成物純度98.7 ％が示された。以下に、前記試薬の合成に有用な化学反応性部分を担持する安定なヒドラゾンの合成を説明する。実施例12 スクシンイミジル６−(２−ベンズアルデヒドヒドラジノ)ニコチネートの合成 DMF(40ml)中に懸濁した６−ヒドラジノニコチン酸(1.00g，6.5mmol)の懸濁液にベンズアルデヒド（0.70g，6.9mmol）を加え、その反応混合物を室温で３時間撹拌させた。その均一な反応混合物にＮ−ヒドロキシスクシンイミド（752mg，6 .5mmol）およびDCC（3.00ml，13.4mmol）を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌させた。その反応混合物をろ過し、濃縮し、EtOAc（50ml）で希釈し、次いでその混合物を１時間加熱還流した。熱混合物をろ過して標記化合物（1.78g，81 ％）を淡黄色粉末として得た。この物質はそれ以上精製しないで使用された。 ¹H NMR(D₆-DMSO）11.86(s，NH)，8.82(dd，Py-H)，8.20(dd，Py-H)，8.20(s， =CH)，7.75(dd，2 Ar-H)，7.43(m，Py-H & 3 Ar-H)，2.89(s， 2 CH₂) DCI(NH₃)-MS：[M＋H]＝339.1084（C₁₇H₁₅N₄O₄としての計算値＝339.1093）実施例13 スクシンイミジル６−(２−アセトフェノンヒドラジノ)ニコチネートの合成標記化合物は、スクシンイミジル６−(２−ベンズアルデヒドヒドラジノ)ニコチネート（実施例12）について前述した一般的方法により製造された。そのEtOA c混合物のろ過により標記化合物（1.26g，55％，痕跡量のDCUを含有）が灰色がかった白色粉末として得られた。標記化合物（853mg，37％）の純粋な試料が、ろ液より金色の結晶として得られた。 ¹H NMR(D₆-DMSO)10.86(s，NH)，8.84(dd，Py-H)，8.21(dd，Py-H)，7.86(dd， 2 Ar-H)，7.41(m，Py-H & 3 Ar-H)，2.89(s，2 CH₂)，2.39(s，CH₃) DCI(NH₃)-MS：[M＋H]＝（C₁₈H₁₇N₄O₄としての計算値＝353.1250）実施例14 スクシンイミジル６−(２−(４−ジメチルアミノ)ベンズアルデヒドヒドラジノ) ニコチネートの合成標記化合物は、１当量だけのDCC（1.5ml，6.7mmol）を使用する以外はスクシンイミジル６−(２−ベンズアルデヒドヒドラジノ)ニコチネート（実施例12）について前述した一般的方法により製造された。そのEtOAc混合物の熱ろ過により標記化合物（1.20g，48％）が黄色粉末として得られた。この物質はそれ以上精製しないで使用された。 ¹H NMR(D₆-DMSO)11.58(s，NH)，8.76(dd，Py-H)，8.13(dd，Py-H)， 8.07(s，=CH)，7.54(d，2 Ar-H)，7.29(d，Py-H)，6.75(d，2 Ar-H)，2.97(s，2 NCH₃)，2.88(s，2 CH₂) DCI(NH₃)-MS：[M＋H]＝382.1513（C₁₉H₂₀N₅O₄としての計算値＝382.1515）実施例15 スクシンイミジル６−(２−(１−メトキシカルボニル)アセトアルデヒドヒドラジノ)ニコチネートの合成標記化合物は、スクシンイミジル６−(２−ベンズアルデヒドヒドラジノ)ニコチネート（実施例12）について前述した一般的方法により製造された。そのEtOA c混合物のろ過により標記化合物（552mg，25％，痕跡量のDCUを含有）が淡い白色粉末として得られた。この物質はそれ以上精製しないで使用された。ろ液を濃縮し、EtOAcで摩砕すると標記化合物（349mg，16％，痕跡量のDCUを含有）が得られた。 ¹H NMR(D₆-DMSO)11.21(s，NH)，8.91(dd，Py-H)，8.33(dd，Py-H)，7.42(d，P y-H)，3.78(s，OCH₃)，2.89(s，2 CH₂)，2.18(s，CH₃) DCI(NH₃)-MS：[M＋H]＝（C₁₄H₁₅N₄O₆としての計算値＝335.0991）実施例16 スクシンイミジル６−(２−シクロペンタノンヒドラジノ)ニコチネートの合成標記化合物は、スクシンイミジル６−(２−ベンズアルデヒドヒドラジノ)ニコチネート（実施例12）について前述した一般的方法により製造された。そのEtOA c混合物のろ過により標記化合物（1.78g，86％，痕跡量のDCUを含有）が淡黄色粉末として得られた。この物質をEtOAcから再結晶して標記化合物の精製試料（5 30mg，痕跡量のDCUを含有）を得た。この物質はそれ以上精製しないで使用された。 ¹H NMR(D₆-DMSO)10.33(s，NH)，8.76(dd，Py-H)，8.11(dd，Py-H)，7.15(d，P y-H)，2.88(s，2 CH₂)，2.41(q，2 CH₂)，1.75(m，2 CH₂) DCI(NH₃)-MS：[M＋H]＝（C₁₅H₁₇N₄O₄としての計算値＝317.1250）実施例17 スクシンイミジル６−(２−(２−メトキシカルボニル)シクロペンタノンヒドラジノ)ニコチネートの合成標記化合物は、スクシンイミジル６−(２−ベンズアルデヒドヒドラジノ)ニコチネート（実施例12）について前述した一般的方法により製造した。そのEtOAc 混合物のろ過により標記化合物（627mg，26％，痕跡量のDCUを含有）が灰色がかった白色の粉末として得られた。ろ液を濃縮し、EtOAcで摩砕すると標記化合物（1.17g，48％，痕跡量のDCUを含有）が得られた。この物質はそれ以上精製しないで使用された。 ¹H NMR(D₆-DMSO)10.56(s，NH)，8.79(dd，Py-H)，8.15(dd，Py-H)，7.11(d，P y-H)，3.67(s，OCH₃)，3.55(t，CH)，2.88(s，2 CH₂)，2.50(m，CH₂)，1.90(m， 2 CH₂) DCI(NH₃)-MS：[M＋H]＝（C₁₇H₁₉N₄O₆としての計算値＝375.1304）実施例18 スクシンイミジル６−(２−(２−スルホ)ベンズアルデヒドヒドラジノ) ニコチネートナトリウム塩の合成標記化合物は、スクシンイミジル６−(２−ベンズアルデヒドヒドラジノ)ニコチネート（実施例12）について前述した一般的方法により製造された。そのEtOA c混合物のろ過により黄色固形物を得、この物質の半分をEtOAc（50ml）で希釈し、その混合物を１時間還流下で加熱した。熱混合物をろ過して標記化合物（1.63 g，85％）を淡黄色粉末として得た。この物質はそれ以上精製しないで使用された。 ¹H NMR(D₆-DMSO)11.91(s，NH)，9.16(s，=CH)，8.79(dd，Py-H)，8.16(dd，Py -H)，8.03(dd，Ar-H)，7.79(dd，Ar-H)，7.35(m，Py-H & 2 Ar-H)，2.88(s，2 C H₂) FAB(NBA)-MS：[M＋H]＝419.2240（C₁₇H₁₅N₄O₇Sとしての計算値＝419.0661）元素分析(C₁₇H₁₄NaN₄O₇S・(H₂O)_1.5としての) 計算値：C 43.69；H 3.45；N 11.99；Na 4.92；S 6.86 実測値：C 43.62，43.71；H 3.59，3.64；N 12.13，12.08；Na 4.83，4.67；S 6.56，6.30 ヒドラゾン安定性試験本発明試薬の安定性は、試薬溶液およびホルムアルデヒド溶液を合一し次いでその混合物を方法１を用いるHPLCによりモニターすることにより試験した。 HPLCの方法１：カラム：Zorbax-RX C18（4.6mm×25cm）カラム温度：50℃ 流速：1.5ml／分溶媒Ａ：50mM 酢酸アンモニウム溶媒Ｂ：50／50の50mM 酢酸アンモニウム／アセトニトリル勾配：ｔ＝０ 20％Ｂｔ＝20分 100％Ｂｔ＝22分 100％Ｂｔ＝23分 20％Ｂ波長：240nm 実施例１の試薬を0.05Ｍホスフェートバッファー、pH７（0.1mg／ml）中に溶解し、10当量のホルムアルデヒド(ホスフェートバッファー中0.1Ｍ)を加えた。その反応混合物を0.5時間毎にHPLCにより分析した。ホルムアルデヒド添加前の初期値の百分率として表される、実施例１の試薬に関するピーク面積の変化は図１に示されている。比較として、低級アルキルヒドラゾンのシクロ−(D-V al-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))プロピオンアルデヒドヒドラゾンも試験した。実施例１の試薬は2.5時間でホルムアルデヒドと反応しないが、90％より多くの低級アルキルヒドラゾンは２時間で反応する。さらに、１当量のアルデヒドまたはケトンそれぞれを0.05Ｍホスフェートバッファー、pH7.0中のシクロ−(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル −５−Aca))と反応させることによりその場で多くの試薬を製造した。次いでそれらの安定性を、１当量のホルムアルデヒドを添加し、その溶液をHPLCによりモニターすることにより試験した。それらの安定性の試験結果は表１に示すとおりである。１当量のホルムアルデヒドに２時間さらすと実施例１〜６、９および11の各試薬量の減少は１％より少ない（＜１％）が、このことはそれらが極めて安定であることを指摘している。逆に、低級アルキルヒドラゾンのシクロ−(D-Val-NMeAr g-Gly-Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))プロピオンアルデヒドヒドラゾン（低級アルキルで表されている）の量の減少は、同一条件下で77％である。表１にはまた、他の２つのヒドラゾン、すなわちシクロ−(D-Val-NMeArg-Gly-As p-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))フェニルアセトアルデヒドヒドラゾン (フェニルアセトアルデヒドで表されている)およびシクロ−(D-Val-NMeArg-Gly- Asp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))グリコールアルデヒドヒドラゾン（グリコールアルデヒドで表されている）も包含されているが、それらの構造は本発明物質の周辺物質ではない。ヒドラゾンのメチレン炭素原子に結合するベンジル基が存在する場合のフェニルアセトアルデヒドヒドラゾンは幾分か良い安定性を示し、25％減少であるが、一方ヒドラゾンのメチレン炭素原子に結合するヒドロキシメチル基が存在する場合のグリコールアルデヒドヒドラゾンは僅かに改善された安定性を示し、40％減少である。これらのデータは、本発明試薬のようにヒドラゾンが極めて安定であるためには共役π−系が存在しなければならないか、またはそのヒドラゾンが環系の一部分でなければならないかのいずれかであるということを示している。フェニルアセトアルデヒドヒドラゾンのフェニル基はＣ＝Ｎ結合に共役していない。なぜならば除去される１個の炭素原子があるからである。グリコールアルデヒドヒドラゾンは別のπ−系を含有していない。血栓像形成剤として有用な式２で表される放射性医薬の前記実施例記載の試薬からの合成は、下記のようにして実施することができる。塩化第１スズを用いての試薬の放射性同位元素標識付け 10mlバイアルにH₂O中のトリシン(40mg)溶液0.4mlを加え、次いでH₂O中の試薬( 10〜20μg)溶液0.2ml、^99mTcO₄ ^-（約50mCi）溶液0.5ml、H₂O中のTPPTS（１mg）溶液0.2mlおよびSnCl₂・2H₂O溶液（0.1N HCl中の20μg）20μlを加えた。この溶液のpHを必要により４に調整した。その反応混合物を50〜80℃で30分間加熱し次いで方法２または３を用いたラジオ−HPLCにより分析した。塩化第１スズを用いない場合の試薬の放射性同位元素標識付け 10mlバイアルにH₂O中のトリシン(10mg)溶液0.1mlを加え、次いでH₂O中の試薬（20〜40μg）溶液0.4ml、塩水中の^99mTcO₄ ^-（約50mCi）溶液0.5ml、H₂O中のマンニトール（20mg）溶液0.2mlおよびH₂O中のTPPTS（7.0mg）溶液0.20mlを加えた。0.1N HClを用いてそのpHを４に調整した。その反応混合物を50〜80℃で30分間加熱し次いで方法２または３を用いたラジオ−HPLCにより分析した。 HPLCの方法２カラム：Vydac C18，250mm×4.6mm，孔サイズ300Å 溶媒Ａ：10mM モノリン酸ナトリウム，pH 6.0 溶媒Ｂ：100％アセトニトリル流速：1.0ml／分 NaIプローブによる検出 HPLCの方法３カラム：Vydac C18，250mm×4.6mm，孔サイズ300Å 溶媒Ａ：10mM モノリン酸ナトリウム，pH 6.0 溶媒Ｂ：100％アセトニトリルカラム温度：50℃ 流速：1.0ml／分 NaIプローブによる検出得られた放射性医薬、^99mTc(トリシン)(TPPTS)(シクロ−(D-Val-NMeArg-Gly-A sp-Mamb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca))は、その合成が同時係属出願U.S.S.N ．08／415,908,861に記載され、血栓像形成剤としての有用性を有することが証明されたヒドラゾンを含有しない試薬であるシクロ−(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Ma mb(ヒドラジノニコチニル−５−Aca)から合成された同時係属出願U.S.S.N．08／ 415,908,861の実施例１に記載の試薬と同一である。この放射性試薬は、実施例１〜６および８に記載の試薬を用いて80％より多い（＞80％）収率（Tc-99mを基準にして）で得られる。本発明試薬は極めて安定であることが証明されておりそしてそれでも放射性医薬を得るにはその場で加水分解されなければならないので、本発明試薬から良好な収率で放射性医薬が得られるという事実は驚くべきことである。本発明試薬は低級アルキルヒドラゾンからなる試薬とは著しい対照をなして、例えば診断キット製造での医薬製造環境でみられることの多いアルデヒド類およびケトン類とは反応せず、そのため製造工程中それらの純度を維持する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＵＡ，ＶＮ (72)発明者ハリス，トマス・デイビツドアメリカ合衆国ニユーハンプシヤー州 03079−1512．セイレム．ザイアンヒルロード56 (72)発明者エドワーズ，デイビツド・スコツトアメリカ合衆国マサチユーセツツ州 01803．バーリントン．フアームズドライブ123 (72)発明者チーズマン，エドワード・ホリスターアメリカ合衆国マサチユーセツツ州 01462−1444．ルーネンバーグ．ターキーヒルロード55 (72)発明者リウ，シヨワンアメリカ合衆国マサチユーセツツ州 01824−4742．チエルムズフオード．ジユーデイスロード17

Claims

【特許請求の範囲】１．安定なヒドラゾン基に結合した生物活性分子からなり、場合によってはその安定なヒドラゾンとその生物活性基との間に連鎖鎖を有する放射性医薬製造用試薬。２．安定なヒドラゾンと生物活性基との間に連鎖鎖を有する請求項１記載の試薬。３．式： (Q)_d′L_nーH_Z ［上記式中、Ｑは生物活性基であり； d′は１〜20であり； L_nは式： M¹ー[Y¹(CR⁵⁵R⁵⁶)_f(Z¹)_f″Y²]_f′-M² で表される連鎖基であり；ここで M¹は-[(CH₂)_gZ¹]_g′-(CR⁵⁵R⁵⁶)_g″-であり； M²はー(CR⁵⁵R⁵⁶)_g″-[Z¹(CH₂)_g]_g′-であり；ｇは独立して０〜10であり； g′は独立して０〜１であり； g″は独立して０〜10であり； fは独立して０〜10であり； f′は独立して０〜10であり； f″は独立して０〜１であり； Y¹およびY²は独立してそれぞれ、結合、O、NR⁵⁶、C=O、C(=O)O、OC(=)O、C( =O)NH-、C=NR⁵⁶、S、SO、SO₂、SO₃、NHC(=O)、(NH)₂C(=O)、(NH)₂C=Sから選択され； Z¹は独立してそれぞれ、０〜４個のR⁵⁷で置換されたC₆〜C₁₄の飽和、部分的飽和または芳香族の炭素環式環系および０〜４個のR⁵⁷で置換された複素環式環系から選択され； R⁵⁵およびR⁵⁶は独立してそれぞれ、水素、０〜５個のR⁵⁷で置換されたC₁〜C₁₀ アルキル、アルカリール(ここでそのアリールは０〜５個のR⁵⁷で置換されている)から選択され； R⁵⁷は独立してそれぞれ、水素、OH、NHR⁵⁸、C(=O)R⁵⁸、OC(=O)R⁵⁸、OC(=O)O R⁵⁸、C(=O)OR⁵⁸、C(=O)NR⁵⁸、C≡N、SR⁵⁸、SOR⁵⁸、SO₂R⁵⁸、NHC(=O)R⁵⁸、NHC(=O )NHR⁵⁸、NHC(=S)NHR⁵⁸からなる群より選択されるか、あるいはまたさらに別の分子Ｑに結合する場合にはR⁵⁷は独立してそれぞれ、O、NR⁵⁸、C=O、C=(O)O、OC(=O )O、C(=O)N-、C=NR⁵⁸、S、SO、SO₂、SO₃、NHC(=O)、(NH)₂C(=O)、(NH)₂C=Sからなる群から選択され； R⁵⁸は独立してそれぞれ、水素、C₁〜C₆アルキル、ベンジルおよびフェニルからなる群より選択され； H_zは式：で表される安定なヒドラゾンであり；ここで R⁴⁰は独立してそれぞれ、L_nへの結合、０〜３個のR⁵²で置換されたC₁〜C₁₀ アルキル、０〜３個のR⁵²で置換されたアリール、０〜３個のR⁵²で置換されたシクロアルキル、０〜３個のR⁵²で置換された複素環、０〜３個のR⁵²で置換されたヘテロシクロアルキル、０〜３個のR⁵²で置換されたアラルキルおよび０〜３個のR⁵²で置換されたアルカリールからなる群より選択され； R⁴¹は独立して水素、０〜３個のR⁵²で置換されたアリール、０〜３個のR⁵² で置換されたC₁〜C₁₀アルキル、０〜３個のR52で置換された複素環からなる群より選択され； R⁵²は独立してそれぞれ、L_nへの結合、=O、F、Cl、Br、I、-CF₃、-CN、-CO₂ R⁵³、-C(=O)R⁵³、-C(=O)N(R⁵³)₂、-CHO、-CH₂OR⁵³、-OC(=O)R⁵³、-OC(=O)OR^53a 、-OR⁵³、-OC(=O)N(R⁵³)₂、-NR⁵³C(=O)R⁵³、-NR⁵⁴C(=O)OR^53a、-NR⁵³C(=O)N(R⁵³ )₂、-NR⁵⁴SO₂N(R⁵³)₂、-NR⁵⁴SO₂R^53a、-SO₃H、-SO₂R^53a、-SR⁵³、-S(=O)R^53a、- SO₂N(R⁵³)₂、-N(R⁵³)₂、-NHC(=NH)NHR⁵³、-C(=NH)NHR⁵³、=NOR⁵³、NO₂、-C(=O)N HOR⁵³、-C(=O)NHNR⁵³R^53a、OCH₂CO₂H、２−（１−モルホリノ）エトキシからなる群より選択され； R⁵³、R^53aおよびR⁵⁴はそれぞれ独立して、それぞれ水素、C₁〜C₆アルキルおよびLnへの結合からなる群より選択され； R⁸⁰およびR⁸¹は独立してＨ、C₁〜C₁₀アルキル、-CN、-CO₂R⁸⁵、-C(=O)R⁸⁵、 -C(=O)N(R⁸⁵)₂、０〜３個のR⁸⁴で置換されたC₂〜C₁₀の１−アルケン、０〜３個のR⁸⁴で置換されたC₂〜C₁₀の１−アルキン、０〜３個のR⁸⁴で置換されたアリール、０〜３個のR⁸⁴で置換された不飽和複素環および０〜３個のR⁸⁴で置換された不飽和炭素環からなる群より選択されるが、但しR⁸⁰およびR⁸¹のうちの一方がＨまたはアルキルである場合には、他方はＨまたはアルキルではない；あるいはまた、R⁸⁰およびR⁸¹は下記に示された２価の炭素基と一緒になって基：を形成してもよいが；ここで R⁸²およびR⁸³は独立してＨ、R⁸⁴、０〜３個のR⁸⁴で置換されたC₁〜C₁₀アルキル、０〜３個のR⁸⁴で置換されたC₂〜C₁₀アルケニル、０〜３個のR⁸⁴で置換されたC₂〜C₁₀アルキニル、０〜３個のR⁸⁴で置換されたアリール、０〜３個のR⁸⁴ で置換された複素環および０〜３個のR⁸⁴で置換された炭素環からなる群より選択されることができ；あるいはまた、R⁸²およびR⁸³は一緒になって縮合した芳香族環または複素環を形成することができ；ａおよびｂは任意の二重結合の位置を示し、そしてｎは０または１を示し； R⁸⁴は独立してそれぞれ、=O、F、Cl、Br、I、-CF₃、-CN、-CO₂R⁸⁵、-C(=O)R⁸⁵ 、-C(=O)N(R⁸⁵)₂、-N(R⁸⁵)₃ ⁺、-CH₂OR⁸⁵、-OC(=O)R⁸⁵、-OC(=O)OR^85a、-OR⁸⁵ 、-OC(=O)N(R⁸⁵)₂、-NR⁸⁵C(=O)R⁸⁵、-NR⁸⁶C(=O)OR^85a、-NR⁸⁵C(=O)N(R⁸⁵)₂、-NR⁸⁶ SO₂N(R⁸⁵)₂、-NR⁸⁶SO₂R^85a、-SO₃H、-SO₂R^85a、-SR⁸⁵、-S(O)R^85a、-SO₂N(R⁸⁵ )₂、-N(R⁸⁵)₂、-NHC(=NH)NHR⁸⁵、-C(=NH)NHR⁸⁵、=NOR⁸⁵、-C(=O)NHOR⁸⁵、-OCH₂C O₂H、２−（１−モルホリノ）エトキシの基からなる群より選択され； R⁸⁵、R^85aおよびR⁸⁶はそれぞれ独立して水素およびC₁〜C₆アルキルからなる群より選択される］で表される請求項２記載の試薬およびその医薬的に許容し得る塩。４．式中、ＱはIIb／IIIa受容体アンタゴニスト、IIb／IIIa受容体リガンド、フィブリン結合ペプチド、白血球結合ペプチド、化学走性ペプチド、ソマトスタチン類似体およびセレクチン結合ペプチドからなる群より選択される生物活性分子であり； d′は１〜３であり； L_nは式： -(CR⁵⁵R⁵⁶)_g″-[Y¹(CR⁵⁵R⁵⁶)_fY²]_f′-(CR⁵⁵R⁵⁶)_g″- で表される基であり；ここで g″は０〜５であり；ｆは０〜５であり； f′は１〜５であり； Y¹およびY²は独立してそれぞれ、O、NR⁵⁶、C=O、C(=O)O、OC(=O)O、C(=O)NH -、C=NR⁵⁶、S、SO、SO₂、SO₃、NHC(=O)、(NH)₂C(=O)、(NH)₂C=Sから選択され； R⁵⁵およびR⁵⁶は独立してそれぞれ、水素、C₁〜C₁₀アルキルおよびアルカリールから選択され； H_zは式：で表される安定なヒドラゾンであり；ここで R⁴⁰は独立してそれぞれ、０〜３個のR⁵²で置換されたアリールおよび０〜３個のR⁵²で置換された複素環からなる群より選択され； R⁴¹は独立して、水素、０〜１個のR⁵²で置換されたアリール、０〜１個のR⁵²で置換されたC₁〜C₃アルキルおよび０〜１個のR⁵²で置換された複素環からなる群より選択され； R⁵²は独立してそれぞれ、L_nへの結合、-CO₂R⁵³、-CH₂OR⁵³、-SO₃H、-SO₂R⁵³ ^a 、-N(R⁵³)₂、-NHC(=NH)NHR⁵³および-OCH₂CO₂Hからなる群より選択され； R⁵³およびR^53aは独立してそれぞれ、水素およびC₁〜C₃アルキルからなる群より選択され； R⁸⁰は独立してそれぞれ、-CO₂R⁸⁵、０〜３個のR⁸⁴で置換されたC₂〜C₅の１ −アルケン、０〜３個のR⁸⁴で置換されたC₂〜C₅の１−アルキン、０〜３個のR⁸⁴ で置換されたアリール、０〜３個のR⁸⁴で置換された不飽和複素環からなる群より選択され； R⁸¹は独立してそれぞれ、ＨおよびC₁〜C₅アルキルからなる群より選択され；あるいはまた、R⁸⁰およびR⁸¹は下記に示された２価の炭素基と一緒になって基：を形成してもよいが；ここで R⁸²およびR⁸³は独立してＨおよびR⁸⁴からなる群より選択されることができ；あるいはまた、R⁸²およびR⁸³は一緒になって縮合した芳香族環または複素環を形成することができ；ａおよびｂは任意の二重結合の位置を示し、そしてｎは０または１を示し； R⁸⁴は独立してそれぞれ、-CO₂R⁸⁵、-C(=O)N(R⁸⁵)₂、-CH₂OR⁸⁵、-OC(=O)R⁸⁵ 、-OR⁸⁵、-SO₃H、-N(R⁸⁵)₂および-OCH₂CO₂Hからなる群より選択され； R⁸⁵は独立してそれぞれ、水素およびC₁〜C₃アルキルからなる群より選択される請求項３記載の試薬。５．式中、ＱはIIb／IIIa受容体アンタゴニストおよび化学走性ペプチドからなる群より選択される生物活性分子であり； d′は１であり； L_nは式： -(CR⁵⁵R⁵⁶)_g″-[Y¹(CR⁵⁵R⁵⁶)_fY²]_f′-(CR⁵⁵R⁵⁶)_g″- で表される基であり；ここで g″は０〜５であり；ｆは０〜５であり； f′は１〜５であり； Y¹およびY²は独立してそれぞれ、O、NR⁵⁶、C=O、C(=O)O、OC(=O)O、C(=O)NH -、C=NR⁵⁶、S、NHC(=O)、(NH)₂C(=O)、(NH)₂C=Sから選択され； R⁵⁵およびR⁵⁶は水素であり； H_zは式：で表される安定なヒドラゾンであり；ここで R⁴⁰は独立してそれぞれR⁵²で置換された複素環からなる群より選択され； R⁴¹は水素であり； R⁵²はL_nへの結合であり； R⁸⁰は独立して、-CO₂R⁸⁵、０〜１個のR⁸⁴で置換されたC₂〜C₃の１−アルケン、０〜１個のR⁸⁴で置換されたアリールおよび０〜１個のR⁸⁴で置換された不飽和複素環からなる群より選択され； R⁸¹はＨであり； R⁸⁴は独立してそれぞれ、-CO₂R⁸⁵、-OR⁸⁵、-SO₃Hおよび-N(R⁸⁵)₂からなる群より選択され； R⁸⁵は独立してそれぞれ、水素およびメチルからなる群より選択される請求項４記載の試薬。６．下記の式：を有する請求項３記載の試薬。７．（a）所定量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬的に許容し得る滅菌性試薬；（b）所定量の１種以上の医薬的に許容し得る滅菌性補助リガンド；（c）所定量の医薬的に許容し得る滅菌性還元剤；および（d）場合により、所定量の、転移リガンド、バッファー、凍結乾燥助剤、安定化助剤、可溶化助剤および静菌剤からなる群より選択される医薬的に許容し得る滅菌性成分；からなる放射性医薬製造用キット。８．（a）所定量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬的に許容し得る滅菌性試薬；（b）所定量の２種の医薬的に許容し得る滅菌性補助リガンド；（c）所定量の医薬的に許容し得る滅菌性還元剤；および（d）場合により、所定量の、転移リガンド、バッファー、凍結乾燥助剤、安定化助剤、可溶化助剤および静菌剤からなる群より選択される医薬的に許容し得る滅菌性成分；からなる放射性医薬製造用キット。９．式： R⁴⁴(C=O)_s(R⁴⁵)N-N=CR⁸⁰R⁸¹ ［上記式中、ｓは０または１であり； R⁴⁴は１個のR⁵⁹で置換されたアリールおよび１個のR⁵⁹で置換された複素環からなる群より選択され； R⁴⁵は水素およびC₁〜C₆アルキルからなる群より選択され； R⁵⁹はハロゲンで置換されたアルキル、酸無水物、酸ハライド、活性エステル、イソチオシアネート、マレイミドからなる群より選択される化学反応性部分であり； R⁸⁰およびR⁸¹は独立してＨ、C₁〜C₁₀アルキル、-CN、-CO₂R⁸⁵、-C(=O)R⁸⁵、 -C(=O)N(R⁸⁵)₂、０〜３個のR⁸⁴で置換されたC₂〜C₁₀の１−アルケン、０〜３個のR⁸⁴で置換されたC₂〜C₁₀の１−アルキン、０〜３個のR⁸⁴で置換されたアリール、０〜３個のR⁸⁴で置換された不飽和複素環および０〜３個のR⁸⁴で置換された不飽和炭素環からなる群より選択されるが、但しR⁸⁰およびR⁸¹のうちの一方がＨまたはアルキルである場合には、他方はＨまたはアルキルではない；あるいはまた、R⁸⁰およびR⁸¹は下記に示された２価の炭素基と一緒になって基：を形成してもよいが；ここで R⁸²およびR⁸³は独立してそれぞれＨ、R⁸⁴、０〜３個のR⁸⁴で置換されたC₁〜 C₁₀アルキル、０〜３個のR⁸⁴で置換されたC₂〜C₁₀アルケニル、０〜３個のR⁸⁴で置換されたC₂〜C₁₀アルキニル、０〜３個のR⁸⁴で置換されたアリール、０〜３個のR⁸⁴で置換された複素環および０〜３個のR⁸⁴で置換された炭素環からなる群より選択されることができ；あるいはまた、R⁸²およびR⁸³は一緒になって縮合した芳香族環または複素環を形成することができ；ａおよびｂは任意の二重結合の位置を示し、ｎは０または１を示し； R⁸⁴は独立してそれぞれ、=O、F、Cl、Br、I、-CF₃、-CN、-CO₂R⁸⁵、-C(=O)R⁸⁵ 、-C(=O)N(R⁸⁵)₂、-CH₂OR⁸⁵、-OC(=O)R⁸⁵、-OC(=O)OR^85a、-OR⁸⁵、-OC(=O)N(R⁸⁵ )₂、-NR⁸⁵C(=O)R⁸⁵、-NR⁸⁶C(=O)OR^85a、-NR⁸⁵C(=O)N(R⁸⁵)₂、-SO₃Na、-NR⁸⁶SO₂ N(R⁸⁵)₂、-NR⁸⁶SO₂R^85a、-SO₃H、-SO₂R^85a、-SR⁸⁵、-S(=O)R^85a、-SO₂N(R⁸⁵)₂ 、-N(R⁸⁵)₂、N(R⁸⁵)₃ ⁺、-NHC(=NH)NHR⁸⁵、-C(=NH)NHR⁸⁵、=NOR⁸⁵、-C(=O)NHOR⁸⁵ 、-OCH₂CO₂H、２−(１−モルホリノ)エトキシからなる群より選択され； R⁸⁵、R^85aおよびR⁸⁶はそれぞれ独立して水素およびC₁〜C₆アルキルからなる群より選択される］で表される請求項１記載の試薬を合成するのに有用な安定なヒドラゾン化合物。 10．式中、ｓは０であり； R⁵⁹は下記の基からなる群より選択され； R⁸⁰は独立して-CO₂R⁸⁵、０〜３個のR⁸⁴で置換されたC₂〜C₅の１−アルケン、０〜３個のR⁸⁴で置換されたC₂〜C₅の１−アルキン、０〜３個のR⁸⁴で置換されたアリール、０〜３個のR⁸⁴で置換された不飽和複素環からなる群より選択され； R⁸¹は独立してＨおよびC₁〜C₅アルキルからなる群より選択され；あるいはまた、R⁸⁰およびR⁸¹は下記に示された２価の炭素基と一緒になって基：を形成してもよいが；ここで R⁸²およびR⁸³は独立してＨおよびR⁸⁴からなる群より選択されることができ；あるいはまた、R⁸²およびR⁸³は一緒になって縮合した芳香族環または複素環式環を形成することができ；ａおよびｂは任意の二重結合の位置を示し、ｎは０または１を示し； R⁸⁴は独立してそれぞれ、-CO₂R⁸⁵、-C(=O)N(R⁸⁵)₂、-CH₂OR⁸⁵、-OC(=O)R⁸⁵ 、-OR⁸⁵、-SO₃H、-SO₃Na、-N(R⁸⁵)₂および-OCH₂CO₂Hからなる群より選択され； R⁸⁵は独立してそれぞれ、水素およびC₁〜C₃アルキルからなる群より選択される、請求項９記載の化合物。 11．式中、 R⁸⁰は独立して-CO₂R⁸⁵、０〜１個のR⁸⁴で置換されたC₂〜C₃の１−アルケン、０〜１個のR⁸⁴で置換されたアリールおよび０〜１個のR⁸⁴で置換された不飽和複素環からなる群より選択され； R⁸¹はＨであり； R⁸⁴は独立してそれぞれ、-CO₂R⁸⁵、-OR⁸⁵、-SO₃H、-SO₃Naおよび-N(R⁸⁵)₂からなる群より選択され； R⁸⁵は独立してそれぞれ、水素およびメチルからなる群より選択される、請求項10記載の化合物。 12．下記の式：で表される請求項９記載の化合物。