KR19990022573A - 방사성 의약품을 제조하기 위한 안정한 시약 - Google Patents

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데이빗 스콧트 에드워즈
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미리암 디. 메코너헤이, 블레어큐. 퍼거슨
듀폰 파마슈티칼스 캄파니
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Abstract

본 발명은 심혈관 질환, 감염증, 염증 및 암의 진단을 위한 화상 제제로서 유용한 방사성 의약품의 제조를 위한 신규한 시약, 상기 시약을 포함하는 진단 키트 및 상기 시약의 제조에 유용한 중간체 화합물을 제공한다. 시약은 감마 방출 방사성 동위원소와 반응하여 질병 부위에서 선택적으로 위치하는 방사성 의약품을 형성하고 감마 신티그래피를 사용하여 화상으로 위치를 획득할 수 있는 안정한 히드라존이 개질된 생물학적 활성 분자로 이루어져 있다.

Description

방사성 의약품을 제조하기 위한 안정한 시약
관련 출원에 대한 참고 문헌
본 출원은 1994년 3월 28일자로 출원되어 공동 계류중인 미국 특허 출원 제08/040,336호의 일부 계속 출원이고, 이는 1993년 3월 30일자로 출원된 미국 특허 출원 제08/218,861호의 일부 계속 출원이며, 이들 모두 본원에서 참고로 인용하고 있다.
현재, 혈색전 질환, 아테롬성 동맥경화증, 감염증 및 암과 같은 다양한 질병의 비침해성 진단을 위한 새로운 방법을 필요로 하고 있다. 감마선 방사 방사성 핵종으로 표지된 생물학적 활성 분자로 이루어진 방사성 의약품은 상기 요구를 충족시킬 수 있다. 생물학적 활성 분자는 질병 부위에서 방사성 핵종을 위치시키고 이 위치가 감마 신티그래피에 의해 가시화되게 한다. 상기 분자는 단백질, 항체, 항체 단편, 펩티드 또는 폴리펩티드, 또는 펩티드 유사물일 수 있다. 상기 분자는 질병 부위에서 발현된 수용체 또는 결합 부위와, 또는 혈소판 및 백혈구와 같이 상기 부위에서 축적되는 내생 혈액 성분상의 수용체 또는 결합 부위와 상호작용을 한다. 이 상호작용으로 인해 주입된 일정 퍼센트의 방사성 의약품이 선택적으로 위치되며, 나머지는 신장 또는 간단도계를 통해 제거된다. 이어서, 위치된 방사성 의약품은 감마 신티그래피를 사용하여 외부로 화상화된다. 국재, 제거 및 방사성 핵종 감쇠의 상대 비율은 종종 표적과 배경의 비율로 나타내는 가시화의 편리성을 결정한다. 흔히, 생물학적 활성 분자의 특정한 부분만이 수용체에 결합되며, 이들 부위는 인식 서열 또는 단위로 칭한다.
방사성 핵종으로 표지된 단백질, 항체 또는 항체 단편으로 이루어진 다양한 방사성 의약품은 개발중에 있지만, 이제까지 단 하나만이 미국 FDA (Food and Drug Administration)에 의해 승인되어 있다. 이 희박한 기록은 제조 및 품질 관리, 비최적의 격리 및 제거 비율, 및 방사성 의약품에 대한 항원 또는 알레르기 반응 문제를 포함하여, 이들 방사성 의약품 개발을 어렵게 하는 복합적인 요소들로 생겨난다. 이들 문제는 주로 단백질, 항체 및 항체 단편의 거대분자 성질에 기인한다. 이들의 고분자량은 직접적인 화학적 합성을 수행할 수 없게 하여 전형적으로 저수율을 나타내게 하고 폭넓은 단리 및 정제 절차를 필요로 하는 재조합 또는 클로닝 기술에 의해 합성되어야만 한다. 이들 분자량은 국재 속도를 더디게 하고 신장 또는 간을 통한 활성 제거 메카니즘에 의한 이들의 제거를 배제시켜 화상화시 고배경 수준을 일으키는 순환에서 연장된 보유를 나타낸다. 또한, 신체의 면역계는 보다 효과적으로 보다 큰 외생 종을 인식하는 경향이 있다.
생물학적 활성 분자로서 저분자량의 펩티드, 폴리펩티드 또는 펩티드 유사물을 사용하는 것은 다양한 이들 문제를 미연에 방지한다. 이들 분자는 전통적인 용액 화학 또는 자동화된 펩티드 합성기에 의해 직접 합성될 수 있다. 이들은 고수율로 형성될 수 있고 덜 복잡한 정제 절차를 필요로 한다. 이들은 활성 제거 경로에 의한 순환으로부터 보다 빠르게 제거하여 화상에 보다 적은 배경이 나타나게 하는 경향이 있다. 이들은 또한 통상 면역원성이 아니다. 첫 방사성 핵종으로 표지된 폴리펩티드 방사성 의약품은 미국 FDA에 의해 최근 승인되었다.
방사성 의약품으로서 사용하기 위한 방사성 핵종으로 생물학적 활성 분자를 표지하기 위한 방법은 직접 및 간접 표지로서 칭하는 2가지의 일반적인 방법이 있다. 직접 표지는 생물학적 활성 분자상의 원자에 방사성 핵종을 결합시키는 것에 관련되어 있는 반면, 간접 방법은 킬레이트화제를 통해 방사성 핵종을 결합시키는 것에 관련되어 있다. 킬레이트화제는 방사성 핵종과 반응하기 전에 생물학적 활성 분자에 결합되거나 또는 방사성 핵종이 표지된 킬레이트화제 잔기가 생물학적 활성 분자에 결합될 수 있다. 최근 일부 문헌에서는 이들 표지 방법을 기재하고 있고 본원에서 참고로 인용한다: [S. Jurisson 등, Chem. Rev., 1993, 93, 1137; A. Verbruggen, Eur. J. Nuc. Med., 1990, 17, 346; 및 M. Derwanjee, Semin. Nuc. Med., 1990, 20, 5].
방사성 핵종으로 표지하기 위한 단백질을 개질시키기 위해 킬레이트화제로서 히드라진 및 히드라지드를 사용하는 것은 쉬바르츠 (Schwartz) 등의 미국 특허 제5,206,370호에 최근 개시되었다. 단백질은 단백질 반응성 치환체를 갖는 2작용성 방향족 히드라진 또는 히드라지드와 반응하여 개질된다. 테크네튬-99m으로 표지하기 위해, 히드라지노 개질된 단백질은 킬레이트화 이산소 리간드의 존재하에 퍼테크네테이트가 환원제와 반응하여 형성된 환원된 테크네튬 종과 반응한다. 테크네튬은 보조 이산소 리간드에 의해 완성된 배위 구체를 갖는 히드라지도 또는 디아제니도 결합인 것으로 여겨지는 것을 통해 단백질에 결합되기 시작한다. 보조 이산소 리간드의 예는 글루코헵토네이트, 글루코네이트, 2-히드록시이소부티레이트 및 락테이트를 포함한다.
쉬바르츠 등의 특허에 기재된 본 발명의 한 양태에서, 2작용성 방향족 히드라진 또는 히드라지드는 저급 알킬 히드라존으로서 보호된다. 이는 보호기의 부재하에 2작용성 화합물이 단백질과 반응하여 히드라존이 개질된 단백질을 형성하기 때문에 히드라진 또는 히드라지드와 단백질 반응성 치환체 사이의 교차 반응을 방지하게 되었다. 이어서, 단백질상의 유리 히드라진 또는 히드라지드기는 산성 (pH 5.6)의 완충액중으로의 투석에 의해 형성되고 산성 매질중의 환원된 테크네튬 종과 같은 적절한 금속 종과 혼합하여 표지된 단백질을 생성한다.
비록 저급 알킬 히드라존 보호기가 히드라진 또는 히드라지드와 단백질 반응성 치환체 사이의 교차 반응을 방지한다 하더라도 다른 히드라존을 형성할 다른 알데히드 및 케톤에 의해 위치 이동될 수 있다. 이는 중요하고 심각한 단점이다. 소량으로 존재하는 다른 알데히드 및 케톤은 다양한 플라스틱 및 고무 물질로부터 추출되고 또한 통상적인 살균제에 사용되기 때문에, 이는 상업적인 제약 제조 설정에서 회피할 수 없다. 소량의 포름알데히드는 특히 어디에서나 존재한다. 따라서, 저급 알킬 히드라존이 보호된 생물학적 활성 분자로 이루어진 시약은 가공 또는 제조시 또는 제조 후 저장시 이들이 노출되는 다른 알데히드 및 케톤의 수와 양에 따라, 다양한 다른 히드라존을 함유하는 종으로 분해될 수 있다. 이는 시약의 순도를 유지하는데 있어서 심각한 문제로 나타나며, 이에 의해 저급 알킬이 보호된 시약을 상업적 대상으로서 매력적이지 못하게 한다.
본 발명은 안정한 히드라존이 개질된 생물학적 활성 분자로 이루어진 방사성 의약품의 제조를 위한 신규한 시약을 제공한다. 안정한 히드라존은 제조시 시약의 순도를 유지하면서 다른 알데히드 및 케톤과 거의 반응하지 않는다. 놀랍게도, 이들 안정한 히드라존 시약은 테크네튬-99m과 같은 방사성 핵종으로 표지되기에 충분히 더욱 반응성이다.
발명의 개요
본 발명은 심혈관 질환, 감염증, 염증 및 암을 진단하기 위한 화상 제제로서 유용한 방사성 의약품의 제조를 위한 신규한 시약에 관한 것이다. 상기 시약은 감마선 방출 방사성 동위원소와 반응하여 질병 부위에 선택적으로 위치하고 이로 인해 감마 신티그래피를 사용하여 그 위치를 얻도록 화상을 제공하는 안정한 히드라존이 개질된 생물학적 활성 분자로 이루어진다. 안정한 히드라존은 제조시 변질 또는 분해를 방지하는 시약의 킬레이트화제 또는 결합 단위를 위한 보호기로서 작용한다. 본 발명은 또한 그러한 시약을 포함하는 진단 키트를 제공한다. 본 발명은 또한 상기 시약의 제조에 유용한 신규한 중간체 화합물을 제공한다.
본 발명은 심혈관 질환, 감염증, 염증 및 암의 진단을 위한 화상 제제로서 유용한 방사성 의약품을 제조하기 위한 신규한 시약, 상기 시약을 포함한 진단용 키트 및 상기 시약의 제조에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다. 상기 시약은 감마선 방출 방사성 동위원소와 반응하여 질병 부위에 선택적으로 위치하고 이에 의해 감마 신티그래피를 사용하여 화상으로서 위치를 획득하게 하는, 안정한 히드라존이 개질된 생물학적 활성 분자로 이루어진다.
도 1은 포름알데히드에 상응하는 실시예 1 내지 10에 기재된 시약의 안정성과 저급 알킬 히드라존 화합물인 시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노니코티닐-5-Aca)) 프로피온알데히드 히드라존의 안정성의 비교를 나타낸다.
본 발명은 심혈관 질환, 감염증, 염증 및 암의 진단을 위한 화상 제제로서 유용한 방사성 의약품의 제조를 위한 신규한 시약, 상기 시약을 포함하는 진단 키트 및 상기 시약의 제조에 유용한 중간체 화합물을 제공한다. 시약은 감마선 방출 방사성 의약품과 반응하여 질병 부위에 선택적으로 위치하고 이로 인해 감마 신티그래피를 사용하여 화상으로서 그 위치를 얻을 수 있는 안정한 히드라존이 개질된 생물학적 활성 분자로 이루어진다.
[1] 본 발명의 한 양태는 안정한 히드라존기에 결합된 생물학적 활성기를 포함하고, 임의로 안정한 히드라존과 상기 생물학적 활성기 사이에 결합기를 갖는 방사성 의약품을 제조하기 위한 시약이다.
[2] 본 발명의 또다른 양태는 상기 안정한 히드라존과 상기 생물학적 활성기 사이에 결합기를 갖는 양태 [1]의 시약이다.
[3] 본 발명의 또다른 양태는 하기 화학식 1을 갖는 양태 [2]의 시약 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
(Q)d'-Ln-Hz
식 중,
Q는 생물학적 활성기이고,
d'는 1 내지 20이고,
Ln은 M1-[Y1(CR55R56)f(Z1)fY2]f'-M2이고, 여기서,
M1은 -[(CH2)gZ1]g'-(CR55R56)g-이고,
M2는 -(CR55R56)g-[Z1(CH2)g]g'-이고,
g는 독립적으로 0 내지 10이고,
g'는 독립적으로 0 내지 1이고,
g는 독립적으로 0 내지 10이고,
f는 독립적으로 0 내지 10이고,
f'는 독립적으로 0 내지 10이고,
f는 독립적으로 0 내지 1이고,
Y1및 Y2는 각각 독립적으로 결합, O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O) 또는 (NH)2C=S 중에서 선택되고,
Z1은 독립적으로 0 내지 4개의 R57로 치환된 C6-C14포화, 부분 포화 또는 방향족 카르보시클릭 고리계 및 0 내지 4개의 R57로 치환된 헤테로시클릭 고리계중에서 선택되고,
R55및 R56은 각각 독립적으로 수소, 0 내지 5개의 R57로 치환된 C1-C10알킬, 및 아릴이 0 내지 5개의 R57로 치환된 알카릴 중에서 선택되고,
R57은 독립적으로 수소, OH, NHR58, C(=O)R58, OC(=O)R58, OC(=O)OR58, C(=O)OR58, C(=O)NR58, C≡N, SR58, SOR58, SO2R58, NHC(=O)R58, NHC(=O)NHR58및 NHC(=S)NHR58의 군 중에서 선택되거나, 또는 이와 달리 추가의 분자 Q에 결합되는 경우, R57은 독립적으로 O, NR58, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)N-, C=NR58, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O) 및 (NH)2C=S의 군 중에서 선택되고,
R58은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 벤질 및 페닐의 군 중에서 선택되고,
Hz는 화학식의 안정한 히드라존이고, 여기서,
R40은 독립적으로 Ln에 대한 결합, 0 내지 3개의 R52로 치환된 C1-C10알킬, 0 내지 3개의 R52로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R52로 치환된 시클로알킬, 0 내지 3개의 R52로 치환된 헤테로시클, 0 내지 3개의 R52로 치환된 헤테로시클로알킬, 0 내지 3개의 R52로 치환된 아르알킬 및 0 내지 3개의 R52로 치환된 알카릴의 군 중에서 선택되고,
R41은 독립적으로 수소, 0 내지 3개의 R52로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R52로 치환된 C1-C10알킬 및 0 내지 3개의 R52로 치환된 헤테로시클의 군 중에서 선택되고,
R52는 독립적으로 Ln에 대한 결합, =O, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R53, -C(=O)R53, -C(=O)N(R53)2, -CHO, -CH2OR53, -OC(=O)R53, -OC(=O)OR53a, -OR53, -OC(=O)N(R53)2, -NR53C(=O)R53, -NR54C(=O)OR53a, -NR53C(=O)N(R53)2, -NR54SO2N(R53)2, -NR54SO2R53a, -SO3H, -SO2R53a, -SR53, -S(=O)R53a, -SO2N(R53)2, -N(R53)2, -NHC(=NH)NHR53, -C(=NH)NHR53, =NOR53, NO2, -C(=O)NHOR53, -C(=O)NHNR53R53a, -OCH2CO2H 및 2-(1-모르폴리노)에톡시의 군 중에서 선택되고,
R53, R53a및 R54는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 및 Ln에 대한 결합의 군 중에서 선택되고,
R80및 R81은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, -CN, -CO2R85, -C(=O)R85, -C(=O)N(R85)2, 0 내지 3개의 R84로 치환된 C2-C101-알켄, 0 내지 3개의 R84로 치환된 C2-C101-알킨, 0 내지 3개의 R84로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R84로 치환된 불포화 헤테로시클 및 0 내지 3개의 R84로 치환된 불포화 카르보시클의 군 중에서 선택되나, 단 R80및 R81중 어느 하나가 H 또는 알킬인 경우, 다른 하나는 H 또는 알킬이 아니거나, 또는 이와 달리,
R80및 R81은 2가 탄소 라디칼과 함께 화학식을 형성할 수 있고, 여기서,
R82및 R83은 각각 독립적으로 H, R84, 0 내지 3개의 R84로 치환된 C1-C10알킬, 0 내지 3개의 R84로 치환된 C2-C10알케닐, 0 내지 3개의 R84로 치환된 C2-C10알키닐, 0 내지 3개의 R84로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R84로 치환된 헤테로시클 및 0 내지 3개의 R84로 치환된 카르보시클의 군 중에서 선택되거나, 또는 이와 달리,
R82및 R83은 함께 융합된 방향족 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고,
a 및 b는 임의의 이중결합의 위치를 나타내고,
n은 0 또는 1이고,
R84는 독립적으로 =O, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R85, -C(=O)R85, -C(=O)N(R85)2, -N(R85)3+, -CH2OR85, -OC(=O)R85, -OC(=O)OR85a, -OR85, -OC(=O)N(R85)2, -NR85C(=O)R85, -NR86C(=O)OR85a, -NR85C(=O)N(R85)2, -NR86SO2N(R85)2, -NR86SO2R85a, -SO3H, -SO2R85a, -SR85, -S(=O)R85a, -SO2N(R85)2, -N(R85)2, -NHC(=NH)NHR85, -C(=NH)NHR85, =NOR85, -C(=O)NHOR85, -OCH2CO2H 및 2-(1-모르폴리노)에톡시의 군 중에서 선택되고,
R85, R85a및 R86은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬의 군 중에서 선택된다.
[4] 본 발명의 또다른 양태는 하기 정의를 갖는 양태 [3]의 시약이다.
Q는 IIb/IIIa 수용체 길항물질, IIb/IIIa 수용체 리간드, 피브린 결합 펩티드, 백혈구 결합 펩티드, 주화성 펩티드, 소마토스타틴 유사체 및 셀렉틴 결합 펩티드의 군 중에서 선택된 생물학적 활성 분자이고,
d'는 1 내지 3이고,
Ln은 -(CR55R56)g-[Y1(CR55R56)fY2]f'-(CR55R56)g-이고, 여기서,
g는 0 내지 5이고,
f는 0 내지 5이고,
f'는 1 내지 5이고,
Y1및 Y2는 각각 독립적으로 O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O) 또는 (NH)2C=S 중에서 선택되고,
R55및 R56은 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬 또는 알카릴 중에서 선택되고,
Hz는 화학식의 안정한 히드라존이고, 여기서,
R40은 독립적으로 0 내지 3개의 R52로 치환된 아릴 및 0 내지 3개의 R52로 치환된 헤테로시클의 군 중에서 선택되고,
R41은 독립적으로 수소, 0 내지 1개의 R52로 치환된 아릴, 0 내지 1개의 R52로 치환된 C1-C3알킬 및 0 내지 1개의 R52로 치환된 헤테로시클의 군 중에서 선택되고,
R52는 독립적으로 Ln에 대한 결합, -CO2R53, -CH2OR53, -SO3H, -SO2R53a, -N(R53)2, -NHC(=NH)NHR53및 -OCH2CO2H의 군 중에서 선택되고,
R53및 R54는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬의 군 중에서 선택되고,
R80은 독립적으로 -CO2R85, 0 내지 3개의 R84로 치환된 C2-C51-알켄, 0 내지 3개의 R84로 치환된 C2-C51-알킨, 0 내지 3개의 R84로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R84로 치환된 불포화 헤테로시클의 군 중에서 선택되고,
R81은 독립적으로 H 및 C1-C5알킬의 군 중에서 선택되거나, 또는 이와 달리,
R80및 R81은, 나타낸 2가 탄소 라디칼과 함께 화학식을 형성하고, 여기서 R82및 R83은 각각 독립적으로 H 및 R84의 군 중에서 선택될 수 있거나, 또는 이와 달리,
R82및 R83은 함께 융합된 방향족 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고,
a 및 b는 임의의 이중결합 위치를 나타내고,
n은 0 또는 1이며,
R84는 독립적으로 -CO2R85, -C(=O)N(R85)2, -CH2OR85, -OC(=O)R85, -OR85, -SO3H, -N(R85)2및 -OCH2CO2H의 군 중에서 선택되고,
R85는 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬의 군 중에서 선택된다.
[5] 본 발명의 또다른 양태는 하기 정의를 갖는 양태 [4]의 시약이다.
Q는 IIb/IIIa 수용체 길항물질 및 주화성 펩티드의 군 중에서 선택된 생물학적 활성 분자를 나타내고,
d'는 1이고,
Ln은 -(CR55R56)g-[Y1(CR55R56)fY2]f'-(CR55R56)g-이고, 여기서,
g는 0 내지 5이고,
f는 0 내지 5이고,
f'는 1 내지 5이고,
Y1및 Y2는 각각 독립적으로 O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, NHC(=O), (NH)2C(=O) 및 (NH)2C=S 중에서 선택되고,
R55및 R56은 수소이고,
Hz는 화학식의 안정한 히드라존이고, 여기서,
R40은 독립적으로 R52로 치환된 헤테로시클의 군 중에서 선택되고,
R41은 수소이고,
R52는 Ln에 대한 결합이고,
R80은 독립적으로 -CO2R85, 0 내지 1개의 R84로 치환된 C2-C31-알켄, 0 내지 1개의 R84로 치환된 아릴 및 0 내지 1개의 R84로 치환된 불포화 헤테로시클의 군 중에서 선택되고,
R81은 H이고,
R84는 독립적으로 -CO2R85, -OR85, -SO3H 및 -N(R85)2의 군 중에서 선택되고,
R85는 독립적으로 H 및 메틸의 군 중에서 선택된다.
[6] 본 발명의 또다른 양태는 하기 화학식 2 내지 12의 화합물들인 양태 [3]의 시약이다.
[7] 본 발명의 또다른 양태는 하기 (a) 내지 (d)를 포함하는 방사성 의약품 제조용 키트이다.
(a) 청구의 범위 제1항 내지 6항중 어느 한 항의 제약학적으로 허용가능한 소정량의 멸균 시약,
(b) 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 소정량의 멸균 보조 리간드(들),
(c) 제약학적으로 허용가능한 소정량의 멸균 환원제, 및
(d) 임의로는, 전달 리간드, 완충액, 친액화 보조제, 안정화 보조제, 가용화 보조제 및 제균제의 군 중에서 선택된 제약학적으로 허용가능한 소정량의 멸균 성분.
[8] 본 발명의 또다른 양태는 하기 (a) 내지 (d)를 포함하는 방사성 의약품 제조용 키트이다.
(a) 청구의 범위 제1항 내지 6항중 어느 한 항의 제약학적으로 허용가능한 소정량의 멸균 시약,
(b) 2개의 제약학적으로 허용가능한 소정량의 멸균 보조 리간드(들),
(c) 제약학적으로 허용가능한 소정량의 멸균 환원제, 및
(d) 임의로는, 전달 리간드, 완충액, 친액화 보조제, 안정화 보조제, 가용화 보조제 및 제균제의 군 중에서 선택된 제약학적으로 허용가능한 소정량의 멸균 성분.
[9] 본 발명의 또다른 양태는 하기 화학식 13의 양태 [1 내지 6]의 시약 합성에 유용한 안정한 히드라존 화합물이다.
R44(C=O)s(R45)N-N=CR80R81
식 중,
s는 0 또는 1이고,
R44는 1개의 R59로 치환된 아릴 및 1개의 R59로 치환된 헤테로시클의 군 중에서 선택되고,
R45는 수소 및 C1-C6알킬의 군 중에서 선택되고,
R59는 할로겐으로 치환된 알킬, 산 무수물, 산 할로겐화물, 활성 에스테르, 이소티오시아네이트 및 말레이미드의 군 중에서 선택된 화학적으로 반응성인 잔기이고,
R80및 R81은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, -CN, -CO2R85, -C(=O)R85, -C(=O)N(R85)2, 0 내지 3개의 R84로 치환된 C2-C10 1-알켄, 0 내지 3개의 R84로 치환된 C2-C10 1-알킨, 0 내지 3개의 R84로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R84로 치환된 불포화 헤테로시클 및 0 내지 3개의 R84로 치환된 불포화 카르보시클의 군 중에서 선택되나, 단 R80및 R81중 어느 하나가 H 또는 알킬인 경우, 다른 하나는 H 또는 알킬이 아니거나, 또는 이와 달리,
R80및 R81은 나타낸 2가 탄소 라디칼과 함께을 형성할 수 있으며, 여기서,
R82및 R83은 각각 독립적으로 H, R84, 0 내지 3개의 R84로 치환된 C1-C10알킬, 0 내지 3개의 R84로 치환된 C2-C10알케닐, 0 내지 3개의 R84로 치환된 C2-C10알키닐, 0 내지 3개의 R84로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R84로 치환된 헤테로시클 및 0 내지 3개의 R84로 치환된 카르보시클의 군 중에서 선택되거나, 또는 이와 달리,
R82및 R83은 함께 융합된 방향족 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고,
a 및 b는 임의의 이중결합의 위치를 나타내고,
n은 0 또는 1이고,
R84는 독립적으로 =O, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R85, -C(=O)R85, -C(=O)N(R85)2, -CH2OR85, -OC(=O)R85, -OC(=O)OR85a, -OR85, -OC(=O)N(R85)2, -NR85C(=O)R85, -NR86C(=O)OR85a, -NR85C(=O)N(R85)2, -SO3Na, -NR86SO2N(R85)2, -NR86SO2R85a, -SO3H, -SO2R85a, -SR85, -S(=O)R85a, -SO2N(R85)2, -N(R85)2, N(R85)3+, -NHC(=NH)NHR85, -C(=NH)NHR85, =NOR85, -C(=O)NHOR85, -OCH2CO2H 및 2-(1-모르폴리노)에톡시의 군 중에서 선택되고,
R85, R85a및 R86은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬의 군 중에서 선택된다.
[10] 본 발명의 또다른 양태는 하기 정의를 갖는 양태 [9]의 화합물이다.
s는 0이고,
R59는및의 군 중에서 선택되고,
R80은 독립적으로 -CO2R85, 0 내지 3개의 R84로 치환된 C2-C51-알켄, 0 내지 3개의 R84로 치환된 C2-C51-알킨, 0 내지 3개의 R84로 치환된 아릴 및 0 내지 3개의 R84로 치환된 불포화 헤테로시클의 군 중에서 선택되고,
R81은 독립적으로 H 및 C1-C5알킬의 군 중에서 선택되거나, 또는 이와 달리,
R80및 R81은 나타낸 2가 탄소 라디칼과 함께을 형성하고, 여기서,
R82및 R83은 각각 독립적으로 H 및 R84의 군 중에서 선택될 수 있거나, 또는 이와 달리,
R82및 R83은 함께 융합된 방향족 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고,
a 및 b는 임의의 이중결합의 위치를 나타내고,
n은 0 또는 1이고,
R84는 독립적으로 -CO2R85, -C(=O)N(R85)2, -CH2OR85, -OC(=O)R85, -OR85, -SO3H, -SO3Na, -N(R85)2및 -OCH2CO2H의 군 중에서 선택되고,
R85는 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬의 군 중에서 선택된다.
[11] 본 발명의 또다른 양태는 하기 정의를 갖는 양태 [10]의 화합물이다.
R80은 독립적으로 -CO2R85, 0 내지 1개의 R84로 치환된 C2-C31-알켄, 0 내지 1개의 R84로 치환된 아릴 및 0 내지 1개의 R84로 치환된 불포화 헤테로시클의 군 중에서 선택되고,
R81은 H이고,
R84는 독립적으로 -CO2R85, -OR85, -SO3H, -SO3Na 및 -N(R85)2의 군 중에서 선택되고,
R85는 독립적으로 H 및 메틸의 군 중에서 선택된다.
[12] 본 발명의 또다른 양태는 하기 화학식 14 내지 20의 화합물들인 양태 [9]의 화합물이다.
임의의 구조 또는 임의의 화학식에서 1회 이상의 임의의 변화가 발생하는 경우, 각 경우에서의 정의는 모든 다른 경우에서의 정의와 다르다. 따라서, 예를 들면, 하나의 기가 0 내지 2개의 R52로 치환된다고 가정할 때, 이때 상기 기는 각각 가능한 R52의 정의된 리스트 중에서 독립적으로 선택되는 2개 이하의 R52및 R53으로 임의로 치환될 수 있다. 또한, -N(R53)2기에 대한 예를 들면, N상의 2개의 R53치환체 각각은 가능한 R53의 정의된 리스트 중에서 독립적으로 선택된다. 치환체 및(또는) 변수의 조합은 단지 그러한 조합에 의해 안정한 화합물이 생성되는 경우에서만 허용된다.
본원에서 안정한 화합물 또는 안정한 구조란 용어는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리되고 효능있는 진단제로 제형화되기에 충분히 강한 화합물을 의미한다.
본원에서 사용된 히드라존이란 용어는 이중결합을 통해 히드라진 또는 히드라지드상의 질소 원자에 결합된 하나 이상의 2가 탄소 라디칼 (또는 메틸렌기)로 이루어진 잔기, 기 또는 화합물을 의미한다.
본원에서 사용된 치환된이란 용어는 지정된 원자 또는 기상의 하나 이상의 수소가 표시된 군 중에서 선택된 것과 치환가능하다는 것을 의미하나, 단 지정된 원자 또는 기의 정상 원자가를 초과하지 않으며 치환에 의해 안정한 화합물이 생성되는 것을 조건으로 한다. 치환체가 케토 (즉, =O)인 경우, 원자상의 2개의 수소가 치환된다.
본원에서 사용된 결합이란 용어는 단일, 이중 또는 삼중결합을 의미한다.
본원에서 사용된 알킬이란 용어는 특정수의 탄소원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화된 지방족 탄화수소기 모두를 의미하고, 시클로알킬 또는 카르보시클이란 용어는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 아다만틸과 같은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 포함하는 포화 고리기를 포함하는 것을 의미하고, 비시클로알킬이란 용어는 [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸 (데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄 등과 같은 포화 비시클릭 고리기를 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 알켄 또는 알케닐이란 용어는 특정수의 탄소 원자를 갖는 일반식 CnH2n-1의 분지쇄 및 직쇄기 모두를 의미한다. 1-알켄 또는 1-알케닐이란 용어는 이중결합이 결합점으로부터 제1과 제2 탄소 원자 사이에 존재하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 알킨 또는 알키닐이란 용어는 특정수의 탄소 원자를 갖는 일반식 CnH2n-3의 분지쇄 및 직쇄기 모두를 포함하는 것을 의미한다. 1-알킨 또는 1-알키닐이란 용어는 삼중결합이 결합점으로부터 제1과 제2 탄소 원자 사이에 존재하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 아릴 또는 방향족 잔기란 용어는 치환될 경우, 임의의 위치에서 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
본원에서 사용된 헤테로시클 또는 헤테로시클릭 고리계란 용어는 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 방향족일 수 있고, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 탄소 원자로 구성되고, 상기 질소 원자 및 황 헤테로 원자가 임의로 산화될 수 있고, 상기 질소가 임의로 4분될 수 있고, 상기 정의된 임의의 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리에 융합되는 임의의 비시클릭기를 포함하는, 안정한 5 내지 7원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7 내지 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트기에 결합되어 안정한 구조를 이룰 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성 화합물이 안정한 경우 탄소 또는 질소 원자상에서 치환될 수 있다. 이러한 헤테로시클의 예는, 비록 제한되지는 않지만, 벤조피라닐, 티아디아진, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌렌, 퀴놀린, 이소퀴놀리닐 또는 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리돈, 2-피롤리돈, 테트라히드로푸란, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 데카히드로퀴놀린, 옥타히드로이소퀴놀린, 아조신, (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-트리아진을 포함한) 트리아진, 6H-1,2,5-티아디아진, 2H,6H-1,5,2-디티아진, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 티안트렌, 푸란, 피란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크산텐, 페녹사티인, 2H-피롤, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, (1,2,4- 및 1,3,4-옥사졸을 포함한) 옥사졸, 이속사졸, 트리아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 3H-인돌, 인돌, 1H-인다졸, 푸린, 4H-퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테르딘, 4aH-카르바졸, 카르바졸, β-카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 퍼이미딘, 페난트롤린, 페나진, 페나르사진, 페노티아진, 푸라잔, 페녹사진, 이소크로만, 크로만, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페라진, 인돌린, 이소인돌린, 퀴누클리딘 또는 모르폴린을 포함한다. 또한, 예를 들면 상기 헤테로시클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물을 포함한다.
본원에서 R80및 R81치환체를 설명하기 위해 사용된 불포화 카르보시클이란 용어는 안정한 히드라존 잔기의 일반식에서 구체화된 2가 탄소 라디칼에 결합된 탄소 원자와 인접한 탄소 원자 사이에 존재하는 하나 이상의 다중 결합을 갖는 카르보시클을 의미한다.
본원에서 R80및 R81치환체를 설명하기 위해 사용된 불포화 헤테로시클이란 용어는 안정한 히드라존 잔기의 일반식에서 구체화된 2가 탄소 라디칼에 결합된 탄소 원자와 인접한 탄소 원자 사이에 존재하는 하나 이상의 다중 결합을 갖는 헤테로시클을 의미한다.
본원에서 사용된 염이란 용어는 문헌 [CRC Handbook of Chemistry and Physics, 65th Edition, CRC Press, Boca Raton, Fla, 1984]에서 정의된 바와 같이 수소 또는 히드록실 이온 이외의 이온을 생성하는 임의의 물질을 의미한다.
환원제는 전형적으로 비교적 미반응성인 높은 산화 상태의 화합물이 방사성 핵종으로 전자(들)를 전달시켜 보다 낮은 산화 상태의 화합물로 되고 이로 인해 보다 반응성이 되게 하여 얻어지는 방사성 핵종과 반응하는 화합물이다. 방사성 의약품의 제조시 및 상기 방사성 의약품 제조에 유용한 진단 키트에서 유용한 환원제는, 비록 제한되는 것은 아니지만, 염화주석, 플루오르화주석, 포름아미딘 술핀산, 아스코르브산, 시스테인, 포스핀 및 제1구리 또는 제1철 염을 포함한다. 기타 환원제는 본원에서 참고로 인용한 브로닥크 (Brodack) 등의 국제 특허 출원 제94/22496호에 기재되어 있다.
전달 리간드는 원치않는 부반응을 막기에 충분히 안정하지만 방사성 의약품으로 전환되기에 충분히 불안정한 방사성 핵종을 갖는 중간 착체를 형성하는 리간드이다. 방사성 의약품의 형성이 열역학적으로 뛰어난 반면, 중간 착체의 형성은 동력학적으로 뛰어나다. 방사성 의약품의 제조 및 상기 방사성 의약품의 제조에 유용한 진단 키트에서 유용한 전달 리간드는, 비록 제한되는 것은 아니지만, 글루코네이트, 글루코헵토네이트, 만니톨, 글루카레이트, N,N,N'N'-에틸렌디아민테트라아세트산, 피로포스페이트 및 메틸렌디포스포네이트를 포함한다. 일반적으로, 전달 리간드는 산소 또는 질소 도너 원자로 이루어진다.
도너 원자란 용어는 화학 결합에 의해 금속에 직접 결합된 원자를 의미한다.
보조 또는 공 리간드는 합성시 방사성 의약품으로 혼입되는 리간드이다. 이들은 시약의 결합 단위의 배위 구체를 완성하도록 작용한다. 2진 리간드 시스템으로 이루어진 방사성 의약품에 있어서, 방사성 의약품 배위 구체는 총 2개 형태의 리간드, 즉 킬레이트화제 또는 결합 단위가 존재하는 경우, 하나 이상의 시약 및 하나 이상의 보조 또는 공 리간드로부터 하나 이상의 킬레이트화제 또는 결합 단위로 이루어진다. 예를 들면, 하나의 시약 및 2개의 동일한 보조 또는 공 리간드로부터 하나의 킬레이트화제 또는 결합 단위로 이루어진 방사성 의약품 및 1 또는 2개의 시약 및 하나의 보조 또는 공 리간드로부터 2개의 킬레이트화제 또는 결합 단위로 이루어진 방사성 의약품은 모두 2진 리간드 시스템으로 이루어진다고 여겨진다. 3진 리간드 시스템으로 이루어진 방사성 의약품에 있어서, 방사성 배위 구체는 총 3개 형태의 리간드, 킬레이트화제 또는 결합단위가 존재하는 경우, 하나 이상의 시약 및 하나 이상의 2개의 상이한 형태의 보조 또는 공 리간드로부터 하나 이상의 킬레이트화제 또는 결합 단위로 이루어진다. 예를 들면, 하나의 시약 및 2개의 상이한 보조 또는 공 리간드로부터 하나의 킬레이트화제 또는 결합 단위로 이루어진 방사성 의약품은 3진 리간드 시스템으로 이루어진 것으로 여겨진다. 본원에서 참고로 인용한 공동 계류중인 미국 특허 출원 제08/415,908호 및 제08/415,861호는 보조 리간드를 개시하고 교시하고 있다.
킬레이트화제 또는 결합 단위는 하나 이상의 도너 원자와의 화학 결합을 형성하여 금속 방사성 핵종에 결합하는 시약상의 잔기 또는 기이다.
결합 부위란 용어는 생물학적 활성 분자가 결합되는 생체내의 부위를 의미한다.
방사성 의약품의 제조시 및 상기 방사성 의약품의 제조에 유용한 진단 키트에서 유용한 보조제 또는 공 리간드는 하나 이상의 산소, 질소, 탄소, 황, 인, 아르센, 셀레늄 및 텔루륨 도너 원자를 포함한다. 리간드는 방사성 의약품의 합성에서 전달 리간드일 수 있고, 또한 또다른 방사성 의약품에서 보조 또는 공 리간드로서 작용한다. 리간드가 방사성 의약품에서 방사성 핵종 배위 구체로 남아있는 경우에 따라 상기 리간드가 전달, 보조 또는 공 리간드로 칭해지며, 방사성 핵종 및 시약 또는 시약들의 킬레이트화제 또는 결합 단위 배위 화학에 의해 결정된다.
진단 키트는 방사성의약품을 합성하는 임상적 또는 약학적 설정에서 수행 최종 사용자에 의해 사용되는 하나 이상의 바이알중의 제형이라고 칭하는 구성 성분의 총체를 포함한다. 키트는 주사용 물 또는 식염수, 방사성 핵종의 용액, 필요한 경우 방사성 의약품의 합성시 키트를 가열하기 위한 장치, 주사기 및 차폐기와 같은 환자에게 방사성 의약품을 투여하는데 필요한 장치 및 화상 장치와 같이 수행 최종 사용자에게 통상적으로 구입가능한 것을 제외하고는, 방사성 의약품을 합성하고 사용하는데 필수적인 구성 성분 모두를 제공한다.
완충액은 방사성 의약품의 제조시 및 그의 합성시 키트의 pH를 조정하는데 사용되는 화합물이다.
친액화제는 유리 전이 온도와 같은 친액화를 위한 바람직한 물리적 특성을 갖는 성분이고, 친액화를 위한 키트의 모든 성분의 혼합물의 물리적 특성을 개선시키기 위해 진단 키트에 첨가된다.
안정화제는 일단 합성이 된 경우 방사성 의약품을 안정화시키거나 또는 사용하기 전 키트의 저장 수명을 연장시키기 위해, 방사성 의약품 또는 진단 키트에 첨가되는 성분이다. 안정화제는 산화방지제, 환원제 또는 라디칼 포집제일 수 있고, 바람직하게는 기타 성분 또는 방사성 의약품을 분해하는 종과 반응하므로써 개선된 안정성을 제공할 수 있다.
가용화제는 방사성 의약품의 합성에 필요한 매질중의 하나 이상의 기타 성분의 가용성을 개선시키는 성분이다.
제균제는 키트가 방사성 의약품을 합성하는데 사용된 후 또는 사용전에 그 저장시 진단 키트에서 세균의 성장을 억제하는 성분이다.
하기 약어는 본 출원에서 사용된다.
Acm: 아세트아미도메틸
D-Abu: D-2-아미노부티르산
5-Aca: 5-아미노카프로아미드(5-아미노헥산아미드)
b-Ala, b-Ala 또는 bAla: 3-아미노프로피온산
Boc: 3-아미노프로피온산
Boc-iodo-Mamb: t-부틸옥시카르보닐-3-아미노메틸-4-요오도-벤조산
Boc-Mamb: t-부틸옥시카르보닐-3-아미노메틸벤조산
Boc-ON: [2-(tert-부틸옥시카르보닐옥실이미노)-2-페닐아세토니트릴
Cl2Bzl: 디클로로벤질
CBZ, Cbz 또는 Z: 카르보벤질옥시
DCC: 디시클로헥실카르보디이미드
DIEA: 디이소프로필에틸아민
di-NMeOrn: N-aMe-N-gMe-오르니틴
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
HBTU: 2-(1-H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
Hynic: 히드라지노니코티닐
NMeArg 또는 MeArg: a-N-메틸 아르기닌
NMeAmf: N-메틸아미노메틸페닐알라닌
NMeAsp: a-N-메틸 아스파르트산
NMeGly 또는 MeGly: N-메틸 글리신
NMe-Mamb: N-메틸-3-아미노메틸벤조산
NMM: N-메틸모르폴린
OcHex: O-시클로헥실
OBzl: O-벤질
oSu: O-숙신이미딜
pNP: p-니트로페닐
TBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
Teoc: 2-(트리메틸실릴)에틸옥시카르보닐
Tos: 토실
TPPTS: 트리스(3-술포나토페닐)포스핀 트리소듐 염
Tr: 트리틸
하기 통상적인 3문자 아미노산 약어는 본원에서 사용되고, 통상적인 1문자 아미노산 약어는 본원에서 사용하지 않는다.
Ala = 알라닌
Arg = 아르기닌
Asn = 아스파라긴
Asp = 아스파르트산
Cys = 시스테인
Gln = 글루타민
Glu = 글루탐산
Gly = 글리신
His = 히스티딘
Ile = 이소류신
Leu = 류신
Lys = 라이신
Met = 메티오닌
Nle = 노르류신
Phe = 페닐알라닌
Phg = 페닐글리신
Pro = 프롤린
Ser = 세린
Thr = 트레오닌
Trp = 트립토판
Tyr = 티로신
Val = 발린
생물학적 활성 분자 Q는 단백질, 항체, 항체 단편, 펩티드 또는 폴리펩티드, 또는 질병 부위에서 발현된 수용체 또는 결합 위치 또는 혈소판 또는 백혈구상에 발현된 수용체 또는 결합 위치를 위한 인식 서열 또는 단위로 구성되는 펩티드 유사체일 수 있다. Q의 정확한 화학 조성물은 진단될 질병 상태, 사용될 국재 메카니즘 및 국재, 투명성 및 방사성 핵종 감쇠의 최적의 혼합비를 제공하는 것을 기준으로 선택된다.
본 발명의 목적을 위해, 혈색전이란 용어는 혈액 응고로 인해 형성되는 정맥 및 동맥 질환 모두 및 폐색전을 포함한다.
혈색전 질환 또는 아테롬성 동맥경화증의 진단을 위해, Q는 공동 계류중인 미국 특허 출원 제08/415,908호 및 동 제08/415,861호 (제WO 94/22494호의 대응 특허)에 기재된 시클릭 IIb/IIIa 수용체 길항물질 화합물, 미국 특허 제4,578,079호, 동 제4,792,525호, PCT 국제 출원 제US88/04403호, 동 제US89/01742호, 동 제US90/03788호, 동 제US91/02356호 및 오지마 (Ojima) 등의 문헌 [204th Meeting of the Amer. Chem. Soc., 1992, Abstract 44]에 기재된 RGD 함유 펩티드 (여기서, 펩티드는 유럽 특허 출원 제90202015.5호, 동 제90202030.4호, 동 제90202032.2호, 동 제90202032.0호, 동 제90311148.2호, 동 제90311151.6호, 동 제90311537.6호에 기재된 피브리노겐 수용체 길항물질이다), IIb/IIIa 수용체 리간드, 피브린의 중합 위치를 위한 리간드, 라미닌 유도체, 피브리노겐을 위한 리간드 또는 (테크네튬 결합기를 제외한) 국제 출원 제WO93/23085호의 트롬빈 리간드로서 기재된 특이 결합 펩티드 및 폴리펩티드, 국제 출원 제WO90/00178호에 기재된 IIIa 단백질에 상응하는 올리고펩티드, 국제 출원 제WO90/03391호에 기재된 히루딘을 기본으로 한 펩티드, 국제 출원 제WO90/15818호에 기재된 IIb/IIIa 수용체 리간드, (테크네튬 결합기를 제외한) 국제 출원 제WO92/13572호 또는 영국 특허 제9313965.7호에 기재된 혈전, 혈소판 결합 또는 아테롬성 동맥경화성 플레이크 결합 펩티드, 미국 특허 제4,427,646호 및 동 제5,270,030호에 기재된 피브린 결합 펩티드, 미국 특허 제5,279,812호에 기재된 히루딘을 기본으로 한 펩티드 또는 미국 특허 제5,217,705호에 기재된 피브린 결합 단백질, 미국 특허 제5,086,069호에 기재된 IIb/IIIa 수용체에 결합하는 구아닌 유도체, 또는 유럽 특허 출원 제0478328A1호 및 하르트만 (Hartman) 등의 문헌 [J. Med. Chem., 1992, 35, 4640]에 기재된 티로신 유도체, 또는 산화된 저밀도 지단백질 (LDL)을 포함하는 군 중에서 선택된다.
감염증, 염증 또는 이식 거부증의 진단을 위해, Q는 국제 출원 제WO93/17719호 (테크네튬 결합기 제외), 동 제WO92/13572호 (테크네튬 결합기 제외) 또는 미국 특허 출원 제08/140000호에 기재된 백혈구 결합 펩티드, 유럽 특허 출원 제90108734.6호 또는 A. 미쉬만 (A. Fischman) 등의 문헌 [Semin. Nuc. Med., 1994, 24, 154]에 기재된 주화성 펩티드 또는 미국 특허 제5,277,892호에 기재된 백혈구 자극제를 포함하는 군 중에서 선택된다.
암 진단을 위해, Q는 영국 특허 출원 제8927255.3호 또는 국제 출원 제WO94/00489호에 기재된 소마토스타틴 유사체, 국제 출원 제WO94/05269호에 기재된 셀렉틴 결합 펩티드, 국제 출원 제WO93/12819호에 기재된 생물학적 기능을 갖는 도메인, 혈소판 인자 4 (Platelet Factor 4) 또는 성장 인자 (PDGF, EGF, FGF, TNF, MCSF 또는 Il1-8)를 포함하는 군 중에서 선택된다.
Q는 또한 기타 조직, 기관, 효소 또는 유체상의 수용체 또는 결합 위치에 결합하는 단백질, 항체, 항체 단편, 펩티드, 폴리펩티드 또는 펩티드 유사체를 나타낼 수 있다. 이의 예는 알츠하이머병을 갖는 환자에 축적되는 것으로 증명된 β-아밀로이드 단백질, 심근 및 신장 수용체에 결합하는 심방 나트륨배설증가 인자가 유도된 펩티드, 경색 조직 영역에 결합하는 안티미오신 항체, 또는 생체내에서 무산소 영역에 위치하는 니트로이미다졸 유도체를 포함한다.
본 발명의 시약은 안정한 히드라존 Hz에 결합된 생물학적 활성기인 Q를 포함하고, 임의로 상기 생물학적 활성기 및 상기 안정한 히드라존 사이에서 결합기인 Ln을 포함한다. 안정한 히드라존은 공동 계류중인 미국 출원 제08/415,908호, 동 제08/415,861호에서 Ch로서 나타낸 히드라진 또는 히드라지드 킬레이트화제 또는 결합 단위의 보호 형태이며, 이는 잔기 Q에 직접 결합되거나 또는 Q에 결합되는 결합기 Ln에 결합된다. 킬레이트화제 또는 결합 단위는 본 발명의 시약을 사용하여 합성된 방사성 의약품중의 방사성 핵종에 결합되기 시작한다 (미국 특허 출원 제08/415,908호에서 결합 상태의 Ch'로 나타낸다).
본 발명의 치환체 R80및 R81은 수소 또는 저급 알킬이 단독으로 포함된 치환체를 사용하여 얻을 수 있는 히드라존의 안정성을 개선시키도록 선택된다. 개선된 안정성은 치환체가 수소 또는 저급 알킬 단독인 히드라존이 제약학적 제조 설정에서 통상 발견되는 숫자로 기타 알데히드 및 케톤과 반응성이기 때문에 필요하다. 특히 항상 존재하는 알데히드는 통상 살균제로서 사용되는 포름알데히드이다. 저급 알킬 히드라존과 알데히드 또는 케톤의 반응은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 수행된다.
본 발명의 안정한 히드라존 보호 시약은 방사성 의약품 전구체로서 상업화될 수 있다. 저급 알킬 보호 히드라존은 그의 고유 불안정성으로 인해 위와 같이 상업화될 수 없다. 반응식 1에 묘사된 저급 알킬 히드라존이 방사성 의약품의 제조를 위한 시약 부분인 경우, 기타 알데히드 및 케톤과의 나타낸 반응을 수행하는 경우, 접촉하게 되는 알데히드 및 케톤의 수에 따라 하나 이상의 기타 히드라존으로 분해 또는 열화될 것이다. 이들 분해 생성물은 최소화되거나 또는 회피해야하는 시약중의 불순물을 구성한다. 모든 알데히드 및 케톤의 제거는 이들이 제조 공정에 사용되는 많은 물질, 특히 플라스틱 및 고무 마개로부터 추출될 수 있고 통상적인 살균제에 존재하기 때문에 제조 설정에서 매우 어렵다. 본 발명의 신규한 시약으로 안정한 히드라존 개질된 생물학적 활성 분자로 이루어진 안정한 히드라존을 사용하는 것은 이러한 문제를 미연에 방지한다. 따라서, 본 발명의 안정한 히드라존 시약은 선행 기술에서 개시된 저급 알킬 보호 히드라존에 비해 상당한 잇점을 얻을 수 있으며, 이는 안정한 히드라존 시약의 증가된 안정성으로 인하며, 이로 인해 이들을 상업화시킬 수 있게 한다.
화학식 -N(R40R41)N=C(R80R81)의 안정한 히드라존기인 Hz는 치환체 R80및 R81중 하나가 니트릴, 카르복실산, 카르복실산 에스테르, 카르복스아미드, 1-알켄, 1-알킨, 아릴, 불포화 헤테로시클 및 불포화 카르보시클의 군 중에서 선택되거나 또는 치환체 R80및 R812개가 함께 고리계를 형성하는 것에서 저급 알킬 히드라존과는 상이하다. 상기 기의 치환체는 탄소-탄소 이중결합, 탄소-산소 이중결합, 탄소-탄소 삼중결합, 탄소-질소 삼중결합 또는 방향족 고리로서 공액된 π 시스템을 제공하므로써 히드라존을 안정화시킨다. 안정성은 또한 치환체 R80및 R81이 함께 고리계를 형성하는 경우 킬레이트 효과에 의해 제공될 수 있다.
본 발명의 시약은 다양한 방법에 의해 합성될 수 있다. 히드라진 및 히드라지드 전구체는 공동 계류중인 미국 특허 출원 제08/415,908 및 동 제08/415,861호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 안정한 히드라존기인 Hz는 후속 반응 조건에 안정한 시약의 합성시 임의의 단계에서 도입될 수 있다. 하나의 합성 방법은 생물학적 활성 분자 Q와의 커플링 작용성을 포함하고, 임의로 결합기 Ln을 포함하는 안정한 히드라존기의 반응에 관련한다. 커플링 작용성은 임의로 결합기를 포함하는 생물학적 활성 분자와 반응하여 안정한 히드라존을 결합할 수 있는 화학적으로 반응성인 잔기이다. 결합기를 포함하는 생물학적 활성 분자인 안정한 히드라존은 결합기에 결합된다.
화학적으로 반응성인 잔기를 포함하는 안정한 히드라존과 생물학적 분자 또는 결합제가 개질된 생물학적 활성 분자의 반응은 적합한 용매 및 적합한 반응 조건하에 2개의 반응물의 직접적인 혼합에 의해 수행될 수 있다. 용매 또는 반응 조건은 안정한 히드라존-생물학적 활성 분자 또는 안정한 히드라존-결합제-생물학적 활성 분자 시약이 상기 용매 또는 조건의 사용으로 인한 생물학적 활성의 상당한 소실없이 형성되는 경우 적합하다.
화학적으로 반응성인 분자의 예는 할로겐화물과 같은 우수한 이탈기를 포함하는 알킬기, 산 무수물, 산 할로겐화물 또는 활성 에스테르와 같은 카르보닐기, 이소티오시아네이트 또는 치환된 이소티오시아네이트, 또는 말레이미드를 포함한다. 활성 에스테르는 테트라플루오로페닐, N-숙신이미딜 및 니트로페닐과 같은 친핵성 치환 반응에서 보다 반응성인 에스테르이다. 화학적으로 반응성인 잔기를 포함하는 안정한 히드라존과 생물학적 활성 분자 또는 결합제 개질된 생물학적 활성 분자 사이의 반응에서, 시약은 친핵체로서 작용한다. 이들 커플링 반응의 보다 상세한 설명은 브링클리 (Bringkley, M)의 문헌 [Bioconjugate Chemistry, 1992, Vol. 3, No. 1]에서 발견될 수 있으며, 이는 본원에서 참고로 인용하고 있다. 또한, 본원에서 참고로 인용하는 미국 특허 제5,206,370호는 화학적으로 반응성인 잔기의 기타 예를 개시하고 있다.
또다른 합성 방법은 시약의 합성시 최종 단계로서 안정한 히드라존에 관련된다. 화학식 (Q)d'-Ln-Ch(Ch는 -R40R41NNH2이다)의 화합물은 적합한 반응 조건하에서 적합한 용매중의 화학식 R80C(=O)R81의 카르보닐 함유 화합물과 반응될 수 있다. 용매 또는 반응 조건은 시약이 상기 용매 또는 조건의 사용으로 인한 생물학적 활성의 상당한 소실없이 형성되는 경우 적합하다.
본 발명의 시약의 합성에서 유용한 화학적으로 반응성인 잔기를 포함하는 안정한 히드라존은 하기 반응식 2에서 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다.
히드라지노니코틴산은 디메틸포름아미드중의 카르보닐 함유 화합물인 R80C(=O)R81봐 반응하여 니코틴산 각각의 안정한 히드라존을 형성한다. 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)의 존재하에 안정한 히드라존 용액과 N-히드록시숙신이미드 (NHS)의 반응은 니코틴산 각각의 안정한 히드라존의 숙신이미딜 에스테르로 나타난다. 숙신이미딜 에스테르의 화학적으로 반응성인 잔기를 포함하는 특정한 안정한 히드라존의 합성은 실시예 부분에서 기재되어 있다.
숙신이미딜 에스테르 잔기를 포함하는 안정한 히드라존은 생물학적 활성 분자 또는 결합제 개질된 생물학적 활성 분자상의 아미노기와 반응하여 아미드 결합을 형성하므로써 본 발명의 시약을 제조하는데 사용될 수 있다. 결합제 개질된 시클릭 IIb/IIIa 수용체 길항물질과의 반응에 의한 시약의 합성은 하기 반응식 3에 나타낸다.
숙신이미딜 에스테르 잔기를 포함하는 히드라존의 디메틸포름아미드 용액은 DMF중에 용해된 결합제 개질된 시클릭 IIb/IIIa 수용체 길항물질인 시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))와 결합되어 시약인 시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(Hz-5-Aca))를 형성한다. 시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca))는 공동 계류중인 미국 특허 출원 제08/415,908호 및 동 08/415,861호에 기재된 바와 같이 합성된다. 조 시약은 예비 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 또는 재결정, 칼럼 크로마토그래피 및 용매 추출과 같은 당분야의 숙련자에게 공지된 다양한 기타 방법에 의해 정제될 수 있다.
본 발명의 시약 합성을 위한 또다른 방법은 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이 화학식 R80C(=O)R81의 카르보닐 함유 화합물과 화학식 (Q)d'-Ln-Ch(Ch는 -R40R41NNH2이다)의 화합물의 반응에 관련된다.
공동 계류중인 미국 특허 출원 제08/415,908호 및 동 제08/415,861호에 기재된 바와 같이 합성될 수 있는 시클릭 IIb/IIIa 수용체 길항물질인 시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(Hynic-4-Aca))는 디메틸포름아미드중의 화학식 R80(C=O)R81의 카르보닐 함유 화합물과 반응하여 시약 시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(Hz-5-Aca))가 생성된다. 조 시약은 예비 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 또는 재결정, 칼럼 크로마토그래피 및 용매 추출과 같은 당분야의 숙련자에게 공지된 다양한 기타 방법에 의해 정제시킬 수 있다.
화학식 (Q)d'-Ln-Hz의 본 발명의 시약은 화학식 [(Q)d'Ln-Ch']x-Mt(AL1)y(AL2)z(여기서, Q, d' 및 Ln은 상기 정의된 바와 같고, Ch'는 전이 금속 방사성 핵종인 화학식 R40N=N+=, R40R41N-N=, R40N= 또는 R40N=N(H)-의 Mt에 결합된 방사성 핵종 금속 킬레이트화제 또는 결합 단위이고, AL1은 제1 보조 또는 공 리간드이고, AL2는 제2 보조 또는 공 리간드이며, x 및 y는 독립적으로 1 또는 2이고, z는 독립적으로 0 내지 4의 정수이며, 전이 금속 방사성 핵종인 Mt는 테크네튬-99m, 레늄-186 및 레늄-188의 군 중에서 선택될 수 있다)의 공동 계류중인 미국 특허 출원 제08/415,908호 및 동 제08/415,861호에 개시된 방사성 의약품의 제조에 유용하다.
Ch'기는 (화학식 R40R41N-N=의) 히드라지도, (화학식 R40N=N+= 또는 R40N=N(H)-의) 디아제니도 또는 (화학식 R40N=의) 이미도기라 칭하고, 화학식 (Q)d'-Ln로 나타낸 방사성 의약품의 잔기에 대한 방사성 핵종의 결합 부위로서 작용한다. 디아제니도기는 말단 (단지 하나의 기 원자가 방사성 핵종에 결합된다) 또는 킬레이트화될 수 있다. 킬레이트화 디아제니도기를 갖기 위해 R40상에 위치한 기의 하나 이상의 기타 원자는 또한 방사성 핵종에 결합되어야만 한다. 금속에 결합된 원자는 도너 원자라 칭한다. 히드라지도 및 이미도기는 독립적으로 말단이다.
방사성 핵종의 배위 구체는 방사성 핵종에 결합된 모든 리간드 또는 기를 포함한다. 전이 금속 방사성 핵종인 Mt는 전형적으로 5 내지 7의 정수로 이루어진 배위수를 갖고, 금속에 결합된 5 내지 7의 원자가 있으며, 완전한 배위 구체를 갖는다고 한다. 킬레이트화제 또는 결합 단위인 Ch'가 그의 배위 구체를 완전하게 하므로써 금속 방사성 핵종을 안정화시키기에 필수적인 모든 원자를 제공하지 못하는 경우, 배위 구체는 또한 말단 또는 킬레이트화될 수 있는 보조 또는 공 리간드라 불리는 다른 리간드로부터 도너 원자에 의해 완성된다.
아주 다양한 리간드는 방사성 의약품 합성의 편리성, 보조 리간드의 화학적 및 물리적 특성, 형성 속도, 수율 및 생성 방사성 의약품의 이성체 형태의 수, 환자에게 반대의 생리적 결과없이 상기 환자에게 상기 보조 또는 공 리간드를 관리할 능력 및 친액화된 키트 제형에서의 리간드의 적합성과 같은 다양한 판단에 의해 결정되는 선택하에 보조 또는 공 리간드로서 작용할 수 있다. 보조 리간드의 전하 및 친유성은 방사성 의약품의 전하 및 친유성에 영향을 줄 것이다. 예를 들면, 4,5-디히드록시-1,3-벤젠 디술포네이트의 사용은 술포네이트기가 생리 조건하에 음이온이 되기 때문에 추가의 2개 음이온기를 갖는 방사성 의약품으로 나타난다. N-알킬 치환 3,4-히드록시피리디논의 사용은 알킬 치환체의 크기에 따라 친유성 정도를 달리하면서 방사성 의약품으로 나타난다.
본 발명의 시약으로부터 제조된 방사성 의약품은 2진 리간드 시스템에서 AL1으로 나타낸 1 또는 2개의 보조 또는 공 리간드로 이루어질 수 있다. 방사성 의약품에 포함되는 1 또는 2개의 보도 또는 공 리간드는 독립적으로 이산소 리간드, 작용화된 아미노카르복실레이트 및 할로겐화물의 군 중에서 선택되고, 방사성 핵종의 배위 구체를 완전하게 한다.
보조 이산소 리간드는 2개 이상의 산소 도너 원자를 통해 금속 이온에 배위결합되는 리간드를 포함한다. 이의 예는, 비록 제한되지는 않지만, 글루코헵토네이트, 글루코네이트, 2-히드록시이소부티레이트, 락테이트, 타르트레이트, 만니톨, 글루카레이트, 말톨, 코지산, 2,2-비스(히드록시메틸)프로피온산, 4,5-디히드록시-1,3-벤젠 디술포네이트, 또는 치환 또는 비치환된 1,2 또는 3,4 히드록시피리디논, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
작용화된 아미노카르복실레이트는 질소 및 산소 도너 원자의 혼합물을 갖는 리간드를 포함한다. 이들의 예는, 비록 제한되지는 않지만, 이미노디아세트산, 2,3 디아미노프로피온산, 니트릴로트리아세트산, N,N'-에틸렌디아민 디아세트산, N,N,N'-에틸렌디아민 트리아세트산, 히드록시에틸에틸렌디아민 트리아세트산, N,N'-에틸렌디아민 비스-히드록시페닐글리신 또는 유럽 특허 출원 제93302712.0호에 기재된 리간드, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
할로겐화물은 염소, 브롬, 불소 또는 요오드 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
특정한 용도의 방사성 의약품은 3진 리간드 시스템에서 제1 보조 또는 공 리간드 또는 리간드들인 AL1로 나타내고, 이산소 리간드, 작용화된 아미노카르복실레이트 및 할로겐화물의 군중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 리간드및 제2 보조 또는 공 리간드 또는 리간드들인 AL2로 나타내고, 3치환된 포스핀, 3치환된 아르신, 4치환된 디포스핀 및 4치환된 디아르신의 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 리간드의 2가지 다른 형태의 보조 또는 공 리간드로 이루어진 본 발명의 시약으로부터 제조된 것이다. 본 발명의 발명자들은 하나 이상의 보조 또는 공 리간드 AL2로 이루어진 화학식 [(Q)d'Ln-Ch']x-Mt(AL1)y(AL2)z의 방사성 의약품이 하나 이상의 보조 리간드인 AL2로 이루어지지 않은 상기 방사성 의약품에 비해 안정하다는 것을 공동 계류중인 미국 특허 제08/415,908호에 개시하였고, 이는 이들이 최소한의 이성체 형태, 시간에 따라 사실상 변하지 않는 상대 비율 및 희석시 사실상 완전히 남아있는 상대 비율을 갖는다는 것이다.
히드라존기인 Hz는 화학식 R40R41NNH2의 히드라진기 또는 화학식 R40N=NH의 디아진기인 킬레이트화제 또는 결합 단위인 Ch로 전환될 수 있어야 하며, 이는 금속 방사성 핵종인 Mt에 의해 형성되는 킬레이트화제 또는 결합 단위를 위해 양성자화되거나 또는 될 수 없다. 금속 방사성 핵종인 Mt에 결합되는 경우, 킬레이트화제 또는 결합 단위 Ch는 Ch'로 나타낸다. 히드라존기인 Hz의 킬레이트화제 또는 결합 단위인 Hz로의 전환은 방사성 핵종 및 보조 또는 공 리간드가 시약과 결합하지 않고 킬레이트화제 또는 결합 단위인 Ch를 포함하는 시약의 가수분해된 형태와 결합되는 경우에, 또는 시약 자체가 방사성 핵종 및 보조 또는 공 리간드와 결합되는 경우에, 방사성 핵종의 존재하에서 방사성 핵종과 반응하기 전에 발생할 수 있다. 후자의 경우, 반응 혼합물의 pH는 중성 또는 산성이어야 한다.
화학식 [(Q)d'Ln-Ch']x-Mt(AL1)y의 방사성 의약품은 실온 내지 100℃의 온도에서 수성 용액중에 방사성 핵종의 염, 화학식 1의 시약, 보조 리간드 AL1및 환원제를 혼합하므로써 본 발명의 시약으로부터 쉽게 제조할 수 있다. 다른 방법으로서, 방사성 의약품은 실온 내지 100℃의 온도에서 수성 용액중에 방사성 핵종의 염, 보조 리간드 AL1및 환원제를 우선 혼합하여 보조 리간드 AL1과의 중간 방사성 핵종 착체를 형성시키고, 이어서 화학식 1의 시약을 첨가하고, 다시 실온 내지 100℃의 온도에서 반응시키므로써 제조할 수 있다.
화학식 [(Q)d'Ln-Ch']x-Mt(AL1)y(AL2)z의 방사성 의약품은 실온 내지 100℃의 온도에서 수성 용액중에 방사성 핵종의 염, 화학식 1의 시약, 보조 리간드 AL1및 임의로 환원제를 혼합하므로써 본 발명의 시약으로부터 쉽게 제조할 수 있다. 다른 방법으로서, 방사성 의약품은 실온 내지 100℃의 온도에서 수성 용액중에 방사성 핵종의 염, 보조 리간드 AL1, 화학식 1의 시약 및 환원제를 우선 혼합하여 중간 방사성 핵종 착체를 형성시키고, 이어서 보조 리간드 AL2를 첨가하고, 다시 실온 내지 100℃의 온도에서 반응시키므로써 제조할 수 있다.
총 제조 시간은 방사성 핵종의 종류, 반응물의 종류 및 양 및 제조시 사용된 방법에 따라 달라질 것이다. 제조는 1분내에 방사성 의약품 80%를 초과하는 수율을 얻으며 종결되거나, 또는 더 많은 시간이 필요할 수도 있다. 보다 높은 순도의 방사성 의약품이 필요하거나 또는 원하는 경우, 제품은 액체 크로마토그래피, 고상 추출, 용매 추출, 투석 또는 초여과와 같은 당분야의 숙련자에게 공지된 임의의 다양한 기술에 의해 정제시킬 수 있다.,
안정한 히드라존 결합제 개질된 시클릭 IIb/IIIa 수용체 길항물질을 포함하는, 혈전증의 화상을 나타내기 위한 방사성 의약품의 합성을 위한 본 발명의 시약의 용도는 하기 반응식 5에 나타낸다. 테크네튬-99m 방사성 핵종의 2진 리간드 시스템은 디아제니도 결합 단위 Ch'및 2개의 트리신 보조 리간드 AL1로 이루어진다. 나타낸 구조는 단지 디아제니도 결합 단위 및 2개의 트리신 리간드의 배위 이성체화로 인한 방사성 의약품의 가능한 다양한 이성체 형태중 하나이다.
안정한 히드라존-결합게 개질된 IIb/IIIa 수용체 길항물질을 포함하고, 3진 리간드 시스템을 갖는 혈전증의 화상을 나타내기 위한 방사성 의약품의 합성을 위한 본 발명의 시약의 용도는 하기 반응식 6에 나타낸다. 테크네튬-99m 방사성 핵종의 2진 리간드 시스템은 디아제니도 결합 단위 Ch', 하나의 트리신 보조 리간드 AL1및 하나의 3치환된 포스핀 보조 리간드 AL2로 이루어진다. 나타낸 구조는 디아제니도 결합 단위의 배위 이성체화로 인한 방사성 의약품의 가능한 2개의 이성체 형태중 하나이다.
방사성 의약품을 합성하기 위한 본 발명의 시약으로 사용될 수 있는 방사성 핵종은99mTC,186Re 또는188Re기 중에서 선택된다. 진단 목적을 위해,99mTC는 바람직한 동위원소이다. 그의 6시간의 반수명 및 140 keV 감마선 방사 에너지는 당분야의 숙련자에게 잘 설정된 절차 및 장치를 사용하여 감마 신티그래피를 위해 거의 이상적이다. 레늄 동위원소는 또한 감마 신티그래피와 적합성을 갖는 감마선 방사 에너지를 갖지만, 이들은 또한 생체 조직에 보다 손상을 주는 고에너지 베타 입자이다. 이들 베타 입자 방사는 치료 목적, 예를 들면 암 방사치료에 유용할 수 있다.
테크네튬 및 레늄 방사성 핵종은 퍼테크네테이트 또는 퍼레네이트의 화학적 형태 및 제약학적으로 허용가능한 양이온으로 바람직하게 존재한다. 퍼테크네이트 염 형태는 바람직하게는 상업적인 Tc-99m 발생기로부터 얻어지는 것과 같은 소듐 퍼테크네이트이다. 본 발명의 방사성 의약품을 제조하는데 사용된 퍼테크네이트의 양은 0.1 mCi 내지 1 Ci, 또는 보다 바람직하게는 1 내지 200 mCi일 수 있다.
방사성 의약품을 제조하는데 사용된 본 발명의 시약의 양은 0.1 μg 내지 10 mg, 또는 바람직하게는 0.5 μg 내지 100 μg일 수 있다. 사용된 양은 기타 반응물의 양 및 제조되는 화학식 13의 방사성 의약품의 종류에 따라 달라질 것이다.
사용된 보조 리간드 AL1의 양은 0.1 mg 내지 1 g 또는 바람직하게는 1 mg 내지 100 mg일 수 있다. 특정한 방사성 의약품의 정밀량은 제조되는 화학식 13의 방사성 의약품의 종류 및 사용된 절차, 및 기타 반응물의 양 및 종류에 따라 달라진다. 너무 많은 양의 AL1은 생물학적 활성 분자 부재의 테크네튬 표지된 AL1로 이루어진 부산물 또는 보조 리간드 AL1은 존재하나 보조 리간드 AL2부재의 테크네튬 표지된 생물학적 활성 분자로 이루어진 부산물이 형성된다. 너무 적은 양의 AL1은 감소된 수소화 테크네튬 또는 테크네튬 콜로이드와 같은 기타 부산물이 생성된다.
사용된 보조 리간드 AL2의 양은 0.001 mg 내지 1 g, 또는 보다 바람직하게는 0.01 mg 내지 10 mg일 수 있다. 특정한 방사성 의약품을 위한 정밀량은 제조되는 화학식 13의 방사성 의약품의 종류, 사용된 절차 및 기타 반응물의 양 및 종류에 따라 달라진다. 너무 적은 양의 AL2는 생물학적 활성 분자 부재의 테크네튬 표지된 AL2로 이루어진 부산물 또는 보조 리간드 AL2는 존재하나 보조 리간드 AL1부재의 테크네튬 표지된 생물학적 활성 분자로 이루어진 부산물이 형성된다.
환원제는 보조 리간드 AL2로 이루어진 화학식 13의 방사성 의약품의 합성을 위해 임의로 사용될 수 있다. 적합한 환원제는 주석 염, 디티오니트 또는 비술파이트 염, 보로히드라이드 염 및 포름아미딘술핀산을 포함하며, 이 염은 임의의 제약학적으로 허용가능한 염의 염이다. 바람직한 환원제는 주석 염이다. 환원제의 사용은 보조 리간드 AL2가 또한 Tc-99m-퍼테크네테이트를 감소시키는 작용을 할 수 있기 때문에 선택적이다. 환원제의 양은 0.001 mg 내지 10 mg 또는 보다 바람직하게는 0.005 mg 내지 1 mg일 수 있다.
본 발명의 또다른 양태는 심혈관 질환, 전염성 질환, 염증성 질환 및 암의 진단을 위한 화상 제제로서 유용한 방사성 의약품의 제조를 위한 진단 키트이다. 본 발명의 진단 키트는 소정량의 화학식 (Q)d'-Ln-Hz의 시약, 1 또는 2개의 보조 또는 공 리간드 및 임의로 환원제, 전달 리간드, 완충액, 친액화제, 안정화제, 가용화제 및 제균제와 같은 기타 성분으로 이루어진 멸균 발열성 제형을 함유하는 하나 이상의 바이알을 포함한다. 제형중에 하나 이상의 선택적인 성분을 포함하는 것은 수행 최종 사용자에 의한 방사성 의약품의 합성 용이성, 키트 제조의 용이성, 키트의 저장 수명 또는 방사성 의약품의 안정성 및 저장 수명을 흔히 개선시킬 것이다. 첨가된 제형의 복잡성 및 키트 제조 비용에 비해서 제형에 임의의 성분을 포함시키므로써 달성된 개선점에 비중이 두어져야 한다. 모든 또는 일부의 제형을 함유하는 하나 이상의 바이알은 독립적으로 멸균 용액 또는 친액화된 고체의 형태로 존재될 수 있다.
방사성 의약품의 제조시 및 상기 방사성 의약품의 제조에 유용한 진단 키트의 제조시 유용한 완충제는, 비록 제한되는 것은 아니지만, 포스페이트, 시트레이트, 술포살리실레이트 및 아세테이트를 포함한다. 보다 완전한 항목은 문헌 [United States Pharmacopeia]에서 발견될 수 있다.
방사성 의약품의 제조에 유용한 진단 키트의 제조에 유용한 친액화제는, 비록 제한되는 것은 아니지만, 만니톨, 락토즈, 소르비톨, 덱스트란, 피콜 및 폴리비닐피롤리딘 (PVP)를 포함한다.
방사성 의약품의 제조시 및 상기 방사성 의약품의 제조에 유용한 진단 키트에 유용한 안정화제는, 비록 제한되는 것은 아니지만, 아스코르브산, 시스테인, 모노티오글리세롤, 소듐 비술파이트, 소듐 메타비술파이트, 젠티스산 및 이노시톨을 포함한다.
방사성 의약품의 제조시 및 상기 방사성 의약품의 제조에 유용한 진단 키트에 유용한 가용화제는 에탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 및 레시틴을 포함한다.
방사성 의약품의 제조시 및 상기 방사성 의약품의 제조에 유용한 진단 키트에 유용한 제균제는 벤질 알콜, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로르부탄올 및 메틸, 프로필 또는 부틸 파라벤을 포함한다.
진단 키트의 성분은 또한 하나 이상의 기능을 발휘한다. 환원제는 또한 안정화제로서 작용하고, 완충제는 또한 전달 리간드로서 작용하고, 친액화제는 또한 전달제, 보조 또는 공 리간드 등으로서 작용할 수 있다.
제형중의 각 성분의 소정량은 일부 경우에서는 그 성분에 특이하게 그리고 다른 경우에서는 또다른 성분의 양에 따라 또는 선택적인 성분의 존재 및 양에 따라 다양한 판단에 의해 결정된다. 일반적으로, 최소량의 각 성분은 제형의 목적된 효과를 주는데 사용된다. 제형의 목적된 효과는 수행 최종 사용자가 방사성 의약품을 합성시킬 수 있고, 방사성 의약품이 환자에게 안전하게 주사될 수 있고, 환자의 질병 상태에 대한 진단 정보를 제공하는 높은 확실성을 갖는 것이다.
본 발명의 진단 키트는 방사성 의약품을 합성하도록 수행 최종 사용자를 위해 기재된 지시 사항을 함유할 것이다. 이들 지시 사항은 하나 이상의 바이알에, 또는 하나 이상의 바이알 또는 바이알(들)이 선적을 위해 포장되거나 패키지 삽입이라 칭하는 개별 삽입일 수 있는 용기에 첨부될 수 있다.
본 발명의 또다른 양태는 (1) 본 발명의 시약을 사용하여 방사성 의약품의 생물학적 활성기인 Q와 질병 부위에서 발현된 수용체 또는 결합 부위, 또는 상기 부위에서 축적되는 내재성 혈액 성분상의 수용체 또는 결합 부위 사이의 상호작용으로 인해 혈전 질환의 부위에 위치하는 방사성 의약품을 합성하고, (2) 환자에게 주사 또는 주입에 의해 상기 방사성 의약품을 투여하고, (3) 환자에게 판상 또는 SPECT 감마 신티그래피를 사용하여 화상을 나타내는 것을 포함하는 환자내의 혈전 질환의 부위를 화상으로 나타내는 방법을 고찰한다.
본 발명의 또다른 양태는 (1) 본 발명의 시약을 사용하여 방사성 의약품의 생물학적 활성기인 Q와 질병 부위에서 발현된 수용체 또는 결합 부위, 또는 상기 부위에서 축적되는 내재성 혈액 성분상의 수용체 또는 결합 부위 사이의 상호작용으로 인해 혈전 질환의 부위에 위치하는 방사성 의약품을 합성하고, (2) 환자에게 주사 또는 주입에 의해 상기 방사성 의약품을 투여하고, (3) 환자에게 판상 또는 SPECT 감마 신티그래피를 사용하여 화상을 나타내는 것을 포함하는 환자내의 감염 또는 감염성 질환의 부위를 화상으로 나타내는 방법을 고찰한다.
본 발명의 또다른 양태는 (1) 본 발명의 시약을 사용하여 방사성 의약품의 생물학적 활성기인 Q와 질병 부위에서 발현된 수용체 또는 결합 부위, 또는 상기 부위에서 축적되는 내재성 혈액 성분상의 수용체 또는 결합 부위 사이의 상호작용으로 인해 혈전 질환의 부위에 위치하는 방사성 의약품을 합성하고, (2) 환자에게 주사 또는 주입에 의해 상기 방사성 의약품을 투여하고, (3) 환자에게 판상 또는 SPECT 감마 신티그래피를 사용하여 화상을 나타내는 것을 포함하는 환자내의 염증 부위를 화상으로 나타내는 방법을 고찰한다.
본 발명의 또다른 양태는 (1) 본 발명의 시약을 사용하여 방사성 의약품의 생물학적 활성기인 Q와 질병 부위에서 발현된 수용체 또는 결합 부위, 또는 상기 부위에서 축적되는 내재성 혈액 성분상의 수용체 또는 결합 부위 사이의 상호작용으로 인해 혈전 질환의 부위에 위치하는 방사성 의약품을 합성하고, (2) 환자에게 주사 또는 주입에 의해 상기 방사성 의약품을 투여하고, (3) 환자에게 판상 또는 SPECT 감마 신티그래피를 사용하여 화상을 나타내는 것을 포함하는 환자내의 암의 부위를 화상으로 나타내는 방법을 고찰한다.
하기 실시예에 기재된 본 발명의 시약을 합성하는데 사용된 물질은 하기와 같이 수득하였다. 시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca)) 및 시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(Hynic-4-Aca))는 공동 계류중인 미국 특허 출원 제08/415,908호 및 동 제08/415,861호 (제WO94/22494호의 대응특허)에 기재된 바와 같이 합성하였다. 상업적 공급원으로부터 히드라지노니코틴산, N-히드록시숙신이미드 (NHS), 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 트리신, 트리스(3-술포나토페닐)포스핀 트리소듐 염 (TPPTS), 염화주석 이수소화물, 디메틸포름아미드 (DMF), 트리플루오로아세트산 (TFA), 아세토니트릴, 4-피리딘카르복스알데히드, 암모늄 아세테이트, 인산이수소나트륨, 소듐 2-포르밀벤젠술포네이트, 트리에틸아민 및 글리옥실산을 수득하였고, 회수된 것으로서 사용하였다. 탈이온수는 밀리-Q 워터 시스템 (Milli-Q Water System)사로부터 얻고, 18 MΩ를 초과하는 양이었다. Tc-99m-퍼테크네테이트 (99mTcO4 -)는 듀퐁 파마 (DuPont Pharma)99Mo/99mTc 발생기로부터 얻었다.
실시예 1
시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노니코티닐-5-Aca))의 벤즈알데히드 히드라존의 합성
DMF (1 ml)중의 시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca)·2TFA 20 mg (0.0215 밀리몰) 및 숙신이미딜 6-(2-벤즈알데히드히드라지노)니코티네이트 7.5 mg (0.0222 밀리몰)의 용액에 Et3N (10 μl)를 첨가하고, 반응 혼합물을 농축시키고, 50% CH3CN/H2O중에 용해시키고, 친액화시켜, 조 표제 화합물 (23.5 mg)을 회색 분말로서 수득하였다. 유량 15 ml/분에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 6 내지 72% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 예비 비닥 (Vydac) C18 칼럼 (2.5 X 25 cm)상에서 역상 HPLC에 의해 정제시켜 보풀성 백색 고체로서 표제 화합물 (17.5 mg, 71%)의 TFA 염을 수득하였다.
FAB(NBA)-MS: [M+H] = 926.4625 (C45H60N13O9에 대한 이론치 = 926.4637).
실시예 2
시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노니코티닐-5-Aca))의 2-포르밀벤젠술폰산 히드라존의 합성
소듐 2-포르밀벤젠술포네이트 (3.9 mg, 0.019 밀리몰) 및 시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노니코티닐-5-Aca)) (10 mg, 0.0094 밀리몰)을 0.05 M 인산나트륨 완충액 (pH 7.0)중에 용해시키고, 1.5시간동안 주위 온도에서 전체 반응물이 겔로 전환될 때까지 방치시켰다. 겔은 0.1 M NH4OAc를 함유하는 10% 아세토니트릴 10 mL중에 용해시키고, 15 mL/분의 유량에서 2분 동안 0.1M NH4OAc를 함유하는 10% 아세토니트릴을 사용하고, 이어서 0.1M NH4OAc를 함유하는 10 내지 50% 아세토니트릴의 4.44%/분의 구배를 사용하는 예비 조르박스-RX (Zorbax-RX) C19 칼럼 (21.2 X 250 mm)을 갖는 역상 HPLC를 사용하여 정제시켰다. 생성물 분획은 친액화시켜 보풀성 무색 고체 (7 mg, 74%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1.5 mL/분의 유량에서 0.05M NH4OAc를 함유하는 10 내지 50% 아세토니트릴의 4.0%/분의 구배를 사용하는 조르박스-RX C18 칼럼 (4.6 X 250 mm)을 갖는 분석용 HPLC은 생성물 순도 97.3%임을 나타냈다. DCI-MS: [M+H} = 1006.3.
실시예 3
시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노니코티닐-5-Aca))의 p-디메틸아미노벤즈알데히드 히드라존의 합성
표제 화합물은 시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노니코티닐-5-Aca))의 벤즈알데히드 히드라존 (실시예 1)에 대해 상기 기재된 일반 절차에 의해 제조하였다. 시클릭 화합물 (32 mg, 0.0344 밀리몰) 및 숙신이미딜 6-(2-(4-디메틸아미노)-벤즈알델히드히드라지노)니코티네이트 (13.5 mg, 0.0354 밀리몰)의 커플링에 의해 황색 분말로서 조 표제 화합물 (47 mg)을 수득하였다. 유량 15 ml/분에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 9 내지 72% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 예비 비닥 C18 칼럼 (2.5 X 25 cm)상의 역상 HPLC에 의해 정제시켜 보풀성 백색 고체로서 표제 화합물 (29.5 mg, 72%)의 TFA 염을 수득하였다.
FAB(NBA)-MS: [M+H] = 969.5043 (C47H65N14O9에 대한 이론치 = 969.5059).
실시예 4
시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노니코티닐-5-Aca))의 4-카르복시벤즈알데히드 히드라존의 합성
시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노니코티닐-5-Aca))의·2 HBr (50 mg, 50 μ몰)과 4-카르복시벤즈알데히드 (70.35 μ몰)의 혼합물을 4시간 동안 질소하에 실온에서 디메틸포름아미드 (1 mL)중에 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 아세토니트릴-물의 혼합물중에 용해시키고, 친액화시켰다. 조 혼합물은 용매 A (50 mM 암모늄 아세테이트)의 이동상을 사용하여, 유량 15 mL/분에서 하기 구배를 사용하는 예비 조르박스-RX C18 칼럼 (21.2 X 250 mm)를 갖는 역상 HPLC에 의해 정제시켰다. 상기 구배는 다음과 같다: 0 내지 2분, 20% B; 30분, 50% B (32분까지 유지); 35분, 100% B (38분까지 유지); 40분, 20% B. 정제된 생성물의 수율 7 mg (14%). DCI-MS (고해상도) [M+H] = 970.453526 (이론치 분자량: 969.445702).
실시예 5
시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노니코티닐-5-Aca))의 크로톤알데히드 히드라존의 합성
표제 화합물은 4-카르복시벤즈알데히드 대신 크로톤알데히드를 사용한 것을 제외하고는 시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노니코티닐-5-Aca))의 4-카르복시벤즈알데히드 히드라존 (실시예 4)에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다. 조 물질은 하기 구배를 사용하는 예비 HPLC에 의해 정제시켰다: 0 내지 2분, 20%, 4분, 55% B (5분까지 유지); 30분, 70% B (32분까지 유지); 35분, 100% B (38분까지 유지); 40분, 20% B. 이 정제에 의해 정제 생성물 4.5 mg (10%)을 수득하였다. DCI-MS (고해상도) [M+H] = 890.463696 (이론치 분자량 889.455872).
실시예 6
시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노니코티닐-5-Aca))의 글리옥실산 히드라존의 합성
표제 화합물은 4-카르복시벤즈알데히드 대신 글리옥실산을 사용한 것을 제외하고는 시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노니코티닐-5-Aca))의 4-카르복시벤즈알데히드 히드라존 (실시예 4)에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다. 조 물질은 하기 구배를 사용하는 예비 HPLC에 의해 정제시켜 4.6 mg의 정제 생성물을 수득하였다: 0 내지 5분, 20% B; 40분, 50% B (42분까지 유지); 45분, 100% B (46분까지 유지); 48분, 20% B. DCI-MS (고해상도) [M+H] = 894.422225 (이론치 분자량 893.414402).
실시예 7
시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노니코티닐-5-Aca))의 아세토페논 히드라존의 합성
DMF (5 ml)중의 조 시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노니코티닐-5-Aca))·HOAc 82 mg (0.1075 밀리몰), TFA (16.6 μl) 및 숙신이미딜 6-(2-아세토페논히드라지노)니코티네이트 38 mg (0.1075 밀리몰)의 용액에 Et3N (75 μl)를 첨가하고, 반응 혼합물은 42시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 50% CH3CN/H2O중에 용해시키고, 친액화시켜, 조 표제 화합물 (130 mg)을 엷은 황색 분말로서 수득하였다. 이 물질의 일부를 15 ml/분의 유량에서 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2 내지 90% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 예비 비닥 C18 칼럼 (2.5 X 25 cm)상의 역상 HPLC에 의해 정제시켜, 표제 화합물의 TFA 염을 보풀성 백색 고체로서 수득하였다.
FAB(NBA)-MS: [M+H] = 940.4818 (C46H62N13O9에 대한 이론치 = 940.4793).
실시예 8
시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노니코티닐-5-Aca))의 1-(메톡시카르보닐)아세트알데히드 히드라존의 합성
표제 화합물은 아세토페논 시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노니코티닐-5-Aca)) (실시예 7)에 대해 상기 기재한 일반 절차에 의해 제조하였다. 조 시클릭 화합물 (82 mg, 0.1075 밀리몰)과 숙신이미딜 6-(2-(1-메톡시-카르보닐)아세트알데히드라지노)니코티네이트 (36 mg, 0.1077 밀리몰)의 커플링에 의해 조 표제 화합물 (123 mg)을 엷은 황색 분말로서 수득하였다. 이 물질의 일부를 실시예 8에 기재된 조건을 이용하여 역상 HPLC에 의해 정제시켜, 표제 화합물의 TFA 염을 보풀성 백색 고체로서 수득하였다.
FAB(NBA)-MS: [M+H] = 922.4539 (C42H60N13O11에 대한 이론치 = 922.4535).
실시예 9
시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노니코티닐-5-Aca))의 시클로펜타논 히드라존의 합성
표제 화합물은 아세토페논 시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노니코티닐-5-Aca)) (실시예 7)에 대해 상기 기재한 일반 절차에 의해 제조하였다. 조 시클릭 화합물 (82 mg, 0.1075 밀리몰)과 숙신이미딜 6-(2-(시클로펜타논-히드라지노)니코티네이트 (35 mg, 0.1106 밀리몰)의 커플링에 의해 조 표제 화합물 (131 mg)을 엷은 황색 분말로서 수득하였다. 이 물질의 일부를 실시예 8에 기재한 조건을 이용하여 역상 HPLC에 의해 정제시켜, 표제 화합물의 TFA 염을 보풀성 백색 고체로서 수득하였다.
FAB(NBA)-MS: [M+H] = 904.5136 (C43H62N13O9에 대한 이론치 = 904.4793).
실시예 10
시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노니코티닐-5-Aca))의 2-(메톡시카르보닐)시클로펜타논 히드라존의 합성
표제 화합물은 아세토페논 시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노니코티닐-5-Aca))에 대해 상기 기재한 일반 절차에 의해 제조하였다. 조 시클릭 화합물 (82 mg, 0.1075 밀리몰)과 숙신이미딜 6-(2-(2-메톡시카르보닐)시클로펜타논히드라지노)니코티네이트 (41 mg, 0.1095 밀리몰)의 커플링에 의해 조 표제 화합물 (138 mg)을 엷은 황색 분말로서 수득하였다. 이 물질의 일부를 실시예 8에 기재한 조건을 이용하여 역상 HPLC에 의해 정제시켜, 표제 화합물의 TFA 염을 보풀성 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS: [M+H] = 962 (C45H64N13O11에 대한 이론치 = 962.4848).
실시예 11
시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노니코티닐-5-Aca))의 4-피리딘카르복스알데히드 히드라존의 합성
4-피리딘카르복스알데히드 (1.14 mg, 0.0106 밀리몰) 및 시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노니코티닐-5-Aca)) (10 mg, 0.0094 밀리몰)을 pH 7.0 (5.0 mL)의 0.05 M 인산나트륨중에 용해시키고, 72시간 동안 주위 온도에서 방치시켰다. 이제 미황색의 용액을 친액화시키고, 생성 고체를 15 mL/분의 유량에서 0.1M NH4OAc를 함유하는 10% 아세토니트릴을 2분 동안 사용하고 이어서 0.1M NH4OAc를 함유하는 10 내지 50% 아세토니트릴의 4.44%/분의 구배를 사용하는 예비 조르박스-RX C18 칼럼 (21.2 X 250 cm)을 갖는 역상 HPLC를 사용하여 정제시켰다. 생성물 분획 (체류 시간 10 내지 12분)은 친액화시켜, 표제 화합물을 보풀성 무색 고체 (8 mg, 74%)로서 수득하였다. 1.5 mL/분의 유량에서 0.05M NH4OAc를 함유하는 10 내지 50% 아세토니트릴의 4.0%/분의 구배를 사용하는 조르박스-RX C18 칼럼 (4.6 X 250 mm) 분석용 HPLC은 생성물의 순도가 98.7%임을 나타냈다.
하기 실시예는 상기 기재된 시약의 합성에 유용한 화학적으로 반응성인 잔기를 함유하는 안정한 히드라존의 합성을 예시한다.
실시예 12
숙신이미딜 6-(2-벤즈알데히드히드라지노)니코티네이트의 합성
DMF (40 ml)중의 6-히드라지노니코틴산 (1.00 g, 6.5 밀리몰)의 현탁액에 벤즈알데히드 (0.70 ml, 6.9 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물은 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 균질한 반응 혼합물에 N-히드록시숙신이미드 (752 mg, 6.5 밀리몰) 및 DCC (3.00 ml, 13.4 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물은 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, EtOAc (50 ml)로 희석하고, 혼합물을 1시간동안 환류 가열하였다. 고온의 혼합물을 여과하여 표제 화합물 (1.78 g, 81%)을 엷은 황색 분말로서 수득하였다. 이 물질은 추가의 정제없이 사용하였다.1H NMR (D6-DMSO) 11.86 (s, NH), 8.82 (dd, Py-H), 8.20 (dd, Py-H), 8.20 (s, =CH), 7.75 (dd, 2 Ar-H), 7.43 (m, Py-H 및 3 Ar-H), 2.89 (s, 2 CH2); DCI(NH3)-MS: [M+H] = 339.1084 (C17H15N4O4에 대한 이론치 = 339.1093).
실시예 13
숙신이미딜 6-(2-아세토페논히드라지노)니코티네이트의 합성
표제 화합물은 숙신이미딜 6-(2-벤즈알데히드히드라지노)니코티네이트 (실시예 12)에 대해 기재된 일반 절차에 의해 제조하였다. EtOAc 혼합물을 여과하여 표제 화합물 (1.26 g, 55%, 미량의 DCU를 함유)을 회색 분말로서 수득하였다. 표제 화합물의 순수 샘플은 황금색 결정으로서 여액으로부터 수득하였다.
1H NMR (D6-DMSO) 10.86 (s, NH), 8.84 (dd, Py-H), 8.21 (dd, Py-H), 7.86 (dd, 2 Ar-H), 7.41 (m, Py-H 및 3 Ar-H), 2.89 (s, 2 CH2), 2.39 (s, CH3); DCI(NH3)-MS: [M+H] = (C18H17N4O4에 대한 이론치 = 353.1250).
실시예 14
숙신이미딜 6-(2-(4-디메틸아미노)벤즈알데히드히드라지노)니코티네이트의 합성
표제 화합물은 단지 1당량의 DCC (1.5 ml, 6.7 밀리몰)을 사용한 것을 제외하고는 숙신이미딜 6-(2-벤즈알데히드히드라지노)니코티네이트 (실시예 12)에 대해 기재한 일반 절차에 의해 제조하였다. EtOAc 혼합물의 여과에 의해 표제 화합물 (1.20 g, 48%)을 황색 분말로서 수득하였다. 이 물질은 추가의 정제없이 사용하였다.1H NMR (D6-DMSO) 11.58 (s, NH), 8.76 (dd, Py-H), 8.13 (dd, Py-H), 8.07 (s, =CH), 7.54 (dd, 2 Ar-H), 7.29 (d, Py-H), 6.75 (d, 2 Ar-H), 297 (s, 2 NCH3), 2.88 (s, 2 CH2); DCI(NH3)-MS: [M+H] = 382.1513 (C19H20N5O4에 대한 이론치 = 382.1515).
실시예 15
숙신이미딜 6-(2-(1-메톡시카르보닐)아세트알데히드히드라지노)니코티네이트의 합성
표제 화합물은 숙신이미딜 6-(2-벤즈알데히드히드라지노)니코티네이트 (실시예 12)에 대해 상기 기재한 일반 절차에 의해 제조하였다. EtOAc 혼합물의 여과에 의해 표제 화합물 (552 mg, 25%, 미량의 DCU 함유)를 엷은 백색 분말로서 수득하였다. 이 물질은 추가의 정제없이 사용하였다. 여액의 농축 및 EtOAc에 의한 적정에 의해, 표제 화합물 (349 mg, 16%, 미량의 DCU 함유)을 수득하였다.1H NMR (D6-DMSO) 11.21 (s, NH), 8.91 (dd, Py-H), 8.33 (dd, Py-H), 7.42 (d, Py-H), 3.78 (s, OCH3), 2.89 (s, 2 CH2), 2.18 (s, CH3); DCI(NH3)-MS: [M+H] = (C17H15N4O4에 대한 이론치 = 335.0991).
실시예 16
숙신이미딜 6-(2-시클로펜타논히드라지노)니코티네이트의 합성
표제 화합물은 숙신이미딜 6-(2-벤즈알데히드히드라지노)니코티네이트 (실시예 12)에 대해 기재한 일반 절차에 의해 제조하였다. EtOAc 혼합물의 여과에 의해 표제 화합물 (1.78 g, 86%, 미량의 DCU 함유)을 엷은 황색 분말로서 수득하였다. 이 물질을 EtOAc로부터 재결정하여 표제 화합물 (530 mg, 미량의 DCU 함유)의 정제된 샘플을 수득하였다. 이 물질은 추가의 정제없이 사용하였다.1H NMR (D6-DMSO) 10.33 (s, NH), 8.76 (dd, Py-H), 8.11 (dd, Py-H), 7.15 (d, Py-H), 2.88 (s, 2 CH2), 2.41 (q, 2 CH2), 1.75 (m, 2 CH2); DCI(NH3)-MS: [M+H] = (C15H17N4O4에 대한 이론치 = 317.1250).
실시예 17
숙신이미딜 6-(2-(2-메톡시카르보닐)시클로펜타논히드라지노)니코티네이트의 합성
표제 화합물은 숙신이미딜 6-(2-벤즈알데히드히드라지노)니코티네이트 (실시예 12)에 대해 상기 기재한 일반 절차에 의해 제조하였다. EtOAc의 여과에 의해 표제 화합물 (627 mg, 26%, 미량의 DCU 함유)을 회색 분말로서 수득하였다. 여액의 농축 및 EtOAc에 의한 적정에 의해, 표제 화합물 (1.17 g, 48%, 미량의 DCU 함유)을 수득하였다. 이 물질은 추가의 정제없이 사용하였다.1H NMR (D6-DMSO) 10.56 (s, NH), 8.79 (dd, Py-H), 8.15 (dd, Py-H), 7.11 (d, Py-H), 3.67 (s, OCH3), 3.55 (t, CH), 2.88 (s, 2 CH2), 2.50 (m, CH2), 1.90 (m, 2 CH2); DCI(NH3)-MS: [M+H] = (C17H19N4O6에 대한 이론치 = 375.1304).
실시예 18
숙신이미딜 6-(2-(2-술포)벤즈알데히드히드라지노)니코티네이트 소듐 염의 합성
표제 화합물은 숙신이미딜 6-(2-벤즈알데히드히드라지노)니코티네이트 (실시예 12)에 대해 상기 기재한 일반 절차에 의해 제조하였다. EtOAc 혼합물의 여과에 의해 황색 고체를 수득하고, 이 물질의 반을 EtOAc (50 ml)로 희석시키고, 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 고온의 혼합물의 여과에 의해 표제 화합물 (1.63 g, 85%)을 엷은 황색 분말로서 수득하였다. 이 물질은 추가의 정제없이 사용하였다.1H NMR (D6-DMSO) 11.91 (s, NH), 9.16 (s, =CH), 8.79 (dd, Py-H), 8.16 (dd, Py-H), 8.03 (dd, Ar-H), 7.79 (dd, Ar-H), 7.35 (m, Py-H 및 2 Ar-H), 2.88 (s, 2 CH2); FAB(NBA)-MS: [M+H] = 419.2240 (C17H15N4O7S에 대한 이론치 = 419.0661); C17H14NaN4O7S·(H2O)1.5에 대한 분석 이론치: C, 43.69; H, 3.45; N, 11.99; Na, 4.92; S, 6.86. 실측치: C, 43.62, 43.71; H, 3.59, 3.64; N, 12.13, 12.08; Na, 4.83, 4.67; S, 6.56, 6.30.
히드라존 안정성 시험
본 발명의 시약의 안정성은 시약의 용액 및 포름알데히드의 용액을 결합하고, 하기 방법 1을 이용하여 HPLC에 의해 혼합물을 모니터링하여 시험하였다.
HPLC 방법 1:
칼럼: 조르박스 Rx C18 (4.6 mm x 25 cm)
칼럼 온도: 50℃
유량: 1.5 mL/분
용매 A: 50 mM 암모늄 아세테이트
용매 B: 50/50 50 mM 암모늄아세테이트/아세토니트릴
구배:
t = 0분 , 20% B
t = 20분, 100% B
t = 22분, 100% B
t = 23분, 20% B
파장: 240 nm
실시예 1의 시약은 pH 7 (0.1 mg/mL)의 0.05M 인산염 완충액중에 용해시키고, 10당량의 포름알데히드 (인산염 완충액중에 0.1M)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 0.5시간 마다 HPLC에 의해 분석하였다. 포름알데히드의 첨가전에 초기값의 퍼센트로서 나타낸, 실시예 1의 시약에 대한 피크 면적에서의 변화는 도 1에 나타낸다. 비교를 위해, 저급 알킬 히드라존인 시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노-니코티닐-5-Aca))프로피온알데히드 히드라존을 또한 시험하였다. 실시예 1의 시약은 2.5시간에 걸쳐 포름알데히드와 반응하지 않았지만, 90%를 초과하는 저급 알킬 히드라존은 2시간에 걸쳐 반응하였다.
추가로, 다양한 시약은 pH 7 (0.1 mg/mL)의 0.05 M 인산염 완충액중의 1당량의 각 알데히드 또는 케톤과 시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노니코티닐-5-Aca))의 반응에 의해 동일계내에서 생성하였고, 1당량의 포름알데히드를 첨가하여 이들의 안정성을 시험하고, HPLC에 의해 용액을 모니터링하였다. 안정성 시험 결과는 하기 표 1에 나타난다.
시약의 포름알데히드 안정성
실시예 포름알데히드 시험 (%감소율*)
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
6 1
9 0
11 0
페닐아세트알데히드 25
글리코알데히드 40
저급 알킬 77
* 2시간 후
실시예 1 내지 6, 9 및 11의 시약의 양은 매우 안정하다고 나타난 1당량의 포름알데히드에 2시간 노출 후 1% 미만으로 감소한다. 대조적으로 저급 알킬로서 나타낸 저급 알킬 히드라존인 시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노니코티닐-5-Aca)) 프로피온알데히드 히드라존은 동일 조건하에서 77%로 감소된다. 표 1에 포함된 것은 또한 본 발명에 의해 포함되지 않는 2개의 다른 히드라존인 페닐아세트알데히드로 나타낸 시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp- Mamb(히드라지노니코티닐-5-Aca)) 페닐아세트알데히드 히드라존과 글리코알데히드로 나타낸 시클로-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노니코티닐-5-Aca)) 글리코알데히드 히드라존에 대한 결과이다. 벤질기가 히드라존의 메틸렌 탄소 원자에 결합되어 있는 페닐아세트알데히드 히드라존은 25%로 감소하는 다소 우수한 안정성을 나타내지만, 히드록시메틸기가 히드라존의 메틸렌 탄소 원자에 결합되어 있는 글리코알데히드 히드라존은 40%로 감소되어 약간 개선된 안정성을 나타낸다. 이들 데이터는 본 발명의 시약인 히드라존이 매우 안정성인 것을 나타내며, 공액 π-계이어야 하거나, 또는 히드라존이 고리계의 일부이어야 한다는 것을 나타낸다. 페닐아세트알데히드 히드라존의 페닐기는 하나의 탄소 원자가 제거되기 때문에 C=N 결합에 공액되지 않는다. 글리코알데히드 히드라존은 또다른 π계를 함유하지 않는다.
상기 실시예에 기재된 시약으로부터 혈전 화상 제제로서 유용한 화학식 13의 방사성 의약품의 합성은 하기 기재되는 바와 같이 수행될 수 있다.
염화주석을 사용한 시약의 방사성표지
10 mL 바이알에 H2O중의 트리신 용액 0.4 mL (40 mg)을 첨가하고, 이어서 H2O (10 내지 20 μg)중의 시약 용액 0.2 mL,99mTcO4- 용액 (50 mCi 이하) 0.5 mL, H2O중의 TPPTS 용액 (1 mg) 0.2 mL 및 SnCl2·2H2O 용액 (0.1 N HCl중의 20 μg) 20 μl을 첨가하였다. 용액의 pH는 필요한 경우 4로 조정하였다. 반응 혼합물은 30분 동안 50 내지 80℃에서 가열하고, 방법 2 또는 3을 이용하여 방사성-HPLC에 의해 분석하였다.
염화주석 부재 시약의 방사성표지
10 mL 바이알에 H2O중의 트리신 용액 (10 mg) 0.1 mL, H2O중의 시약 용액 (20 내지 40 μg) 0.4 mL, 식염수중의99mTcO4(50 mCi 이하) 0.5 mL, H2O중의 만니톨 용액 (20 mg) 0.2 mL 및 H2O중의 TPPTS 용액 (7.0 mg) 0.20 mL를 첨가하였다. pH는 0.1N HCl을 사용하여 4로 조정하였다. 반응 혼합물은 30분 동안 50 내지 80℃에서 가열하고, 이어서 방사성-HPLC에 의해 방법 2 또는 3을 사용하여 분석하였다.
HPLC 방법 2
칼럼: 비닥 C18 (250 mm x 4.6 mm, 300 옹스트롬 공극 크기)
용매 A: 10 mM 소듐 모노포스페이트, pH 6.0
용매 B: 100% 아세토니트릴
구배:
t = 0분 , 0% B
t = 15분, 30% B
t = 25분, 75% B
t = 30분, 0% B
유량: 1.0 mL/분
NaI 탐침에 의한 검출
HPLC 방법 3
칼럼: 비닥 C18 (250 mm x 4.6 mm, 300 옹스트롬 공극 크기)
용매 A: 10 mM 소듐 모노포스페이트, pH 6.0
용매 B: 100% 아세토니트릴
칼럼 온도: 50℃
구배:
t = 0분 , 5% B
t = 15분, 13% B
t = 20분, 20% B
t = 25분, 75% B
t = 30분, 5% B
유량: 1.0 mL/분
NaI 탐침에 의한 검출
형성된 방사성 의약품인99mTc(트리신)(TPPTS)(시클로-(D-Val-NMe Arg-Gly-Asp-Mamb(히드라지노니코티닐-5-Aca))은 비히드라존 시약으로부터 합성된 공동 계류중인 미국 특허 출원 제08/415,908호의 실시예 1에 기재된 것과 동일한 것임을 확인하고, 공동 계류중인 미국 특허 출원 제08/415,908호 및 제08/415,861호에 기재된 합성은 혈전 화상 제제로서 유용함을 갖는 것으로 증명되었다. 방사성 의약품은 실시예 1 내지 6 및 8에 기재된 시약을 사용하여 수율 80%를 초과하여 형성되었다.
시약들을 사용한 방사성 의약품 수율
실시예 RCP (%)
1 94
2 91
3 86*
4 87
5 83
6 91*
7 45
8 87
11 30*
* 50℃에서 가열
방사성 의약품이 본 발명의 시약으로부터 우수한 수율로 형성될 수 있다는 사실은 시약이 매우 안정하고 이들이 형성되는 방사성 의약품에 대해 동일계내에서 가수분해되어야 한다는 것이기 때문에 놀랄만한 결과이다. 본 발명의 시약은 진단 키트의 제조에 사용되는 것과 같이 제약학적 제조 설정에 흔히 겪게 되는 알데히드 및 케톤과 반응하지 않아 저급 알킬 히드라존이 포함된 시약과 비교하여 제조 공정시 이들의 순도를 유지한다.

Claims (12)

  1. 안정한 히드라존기에 결합된 생물학적 활성기를 포함하고, 임의로는 상기 안정한 히드라존과 상기 생물학적 활성기 사이에 결합기를 갖는 방사성 의약품을 제조하기 위한 시약.
  2. 제1항에 있어서, 상기 안정한 히드라존과 상기 생물학적 활성기 사이에 결합기를 갖는 시약.
  3. 제2항에 있어서, 하기 화학식 1을 갖는 시약 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
    화학식 1
    (Q)d'Ln-Hz
    상기 식 중,
    Q는 생물학적 활성기이고,
    d'는 1 내지 20이고,
    Ln은 화학식 M1-[Y1(CR55R56)f(Z1)fY2]f'-M2의 결합기이고, 여기서,
    M1은 -[(CH2)gZ1]g'-(CR55R56)g-이고,
    M2는 -(CR55R56)g-[Z1(CH2)g]g'-이고,
    g는 독립적으로 0 내지 10이고,
    g'는 독립적으로 0 내지 1이고,
    g는 독립적으로 0 내지 10이고,
    f는 독립적으로 0 내지 10이고,
    f'는 독립적으로 0 내지 10이고,
    f는 독립적으로 0 내지 1이고,
    Y1및 Y2는 각각 독립적으로 결합, O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O) 및 (NH)2C=S 중에서 선택되고,
    Z1은 독립적으로 0 내지 4개의 R57로 치환된 C6-C14포화, 부분 포화 또는 방향족 카르보시클릭 고리계 및 0 내지 4개의 R57로 치환된 헤테로시클릭 고리계중에서 선택되고,
    R55및 R56은 각각 독립적으로 수소, 0 내지 5개의 R57로 치환된 C1-C10알킬, 및 아릴이 0 내지 5개의 R57로 치환된 알카릴 중에서 선택되고,
    R57은 독립적으로 수소, OH, NHR58, C(=O)R58, OC(=O)R58, OC(=O)OR58, C(=O)OR58, C(=O)NR58, C≡N, SR58, SOR58, SO2R58, NHC(=O)R58, NHC(=O)NHR58및 NHC(=S)NHR58의 군 중에서 선택되거나, 또는 이와 달리 추가의 분자 Q에 결합되는 경우, R57은 독립적으로 O, NR58, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)N-, C=NR58, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O) 및 (NH)2C=S의 군 중에서 선택되고,
    R58은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 벤질 및 페닐의 군 중에서 선택되고,
    Hz는 화학식의 안정한 히드라존이고, 여기서,
    R40은 독립적으로 Ln에 대한 결합, 0 내지 3개의 R52로 치환된 C1-C10알킬, 0 내지 3개의 R52로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R52로 치환된 시클로알킬, 0 내지 3개의 R52로 치환된 헤테로시클, 0 내지 3개의 R52로 치환된 헤테로시클로알킬, 0 내지 3개의 R52로 치환된 아르알킬 및 0 내지 3개의 R52로 치환된 알카릴의 군 중에서 선택되고,
    R41은 독립적으로 수소, 0 내지 3개의 R52로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R52로 치환된 C1-C10알킬 및 0 내지 3개의 R52로 치환된 헤테로시클의 군 중에서 선택되고,
    R52는 독립적으로 Ln에 대한 결합, =O, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R53, -C(=O)R53, -C(=O)N(R53)2, -CHO, -CH2OR53, -OC(=O)R53, -OC(=O)OR53a, -OR53, -OC(=O)N(R53)2, -NR53C(=O)R53, -NR54C(=O)OR53a, -NR53C(=O)N(R53)2, -NR54SO2N(R53)2, -NR54SO2R53a, -SO3H, -SO2R53a, -SR53, -S(=O)R53a, -SO2N(R53)2, -N(R53)2, -NHC(=NH)NHR53, -C(=NH)NHR53, =NOR53, NO2, -C(=O)NHOR53, -C(=O)NHNR53R53a, -OCH2CO2H 및 2-(1-모르폴리노)에톡시의 군 중에서 선택되고,
    R53, R53a및 R54는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 및 Ln에 대한 결합의 군 중에서 선택되고,
    R80및 R81은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, -CN, -CO2R85, -C(=O)R85, -C(=O)N(R85)2, 0 내지 3개의 R84로 치환된 C2-C101-알켄, 0 내지 3개의 R84로 치환된 C2-C101-알킨, 0 내지 3개의 R84로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R84로 치환된 불포화 헤테로시클 및 0 내지 3개의 R84로 치환된 불포화 카르보시클의 군 중에서 선택되나, 단 R80및 R81중 어느 하나가 H 또는 알킬인 경우, 다른 하나는 H 또는 알킬이 아니거나, 또는 이와 달리,
    R80및 R81은 2가 탄소 라디칼과 함께 화학식을 형성할 수 있고, 여기서,
    R82및 R83은 각각 독립적으로 H, R84, 0 내지 3개의 R84로 치환된 C1-C10알킬, 0 내지 3개의 R84로 치환된 C2-C10알케닐, 0 내지 3개의 R84로 치환된 C2-C10알키닐, 0 내지 3개의 R84로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R84로 치환된 헤테로시클 및 0 내지 3개의 R84로 치환된 카르보시클의 군 중에서 선택되거나, 또는 이와 달리,
    R82및 R83은 함께 융합된 방향족 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고,
    a 및 b는 임의의 이중결합의 위치를 나타내고,
    n은 0 또는 1이고,
    R84는 독립적으로 =O, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R85, -C(=O)R85, -C(=O)N(R85)2, -N(R85)3+, -CH2OR85, -OC(=O)R85, -OC(=O)OR85a, -OR85, -OC(=O)N(R85)2, -NR85C(=O)R85, -NR86C(=O)OR85a, -NR85C(=O)N(R85)2, -NR86SO2N(R85)2, -NR86SO2R85a, -SO3H, -SO2R85a, -SR85, -S(=O)R85a, -SO2N(R85)2, -N(R85)2, -NHC(=NH)NHR85, -C(=NH)NHR85, =NOR85, -C(=O)NHOR85, -OCH2CO2H 및 2-(1-모르폴리노)에톡시의 군 중에서 선택되고,
    R85, R85a및 R86은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬의 군 중에서 선택된다.
  4. 제3항에 있어서,
    Q가 IIb/IIIa 수용체 길항물질, IIb/IIIa 수용체 리간드, 피브린 결합 펩티드, 백혈구 결합 펩티드, 주화성 펩티드, 소마토스타틴 유사체 및 셀렉틴 결합 펩티드의 군 중에서 선택된 생물학적 활성 분자이고,
    d'가 1 내지 3이고,
    Ln이 -(CR55R56)g-[Y1(CR55R56)fY2]f'-(CR55R56)g-이고, 여기서,
    g는 0 내지 5이고,
    f는 0 내지 5이고,
    f'는 1 내지 5이고,
    Y1및 Y2는 각각 독립적으로 O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O) 또는 (NH)2C=S 중에서 선택되고,
    R55및 R56은 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬 또는 알카릴 중에서 선택되고,
    Hz는 화학식의 안정한 히드라존이고, 여기서,
    R40은 독립적으로 0 내지 3개의 R52로 치환된 아릴 및 0 내지 3개의 R52로 치환된 헤테로시클의 군 중에서 선택되고,
    R41은 독립적으로 수소, 0 내지 1개의 R52로 치환된 아릴, 0 내지 1개의 R52로 치환된 C1-C3알킬 및 0 내지 1개의 R52로 치환된 헤테로시클의 군 중에서 선택되고,
    R52는 독립적으로 Ln에 대한 결합, -CO2R53, -CH2OR53, -SO3H, -SO2R53a, -N(R53)2, -NHC(=NH)NHR53및 -OCH2CO2H의 군 중에서 선택되고,
    R53및 R54는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬의 군 중에서 선택되고,
    R80은 독립적으로 -CO2R85, 0 내지 3개의 R84로 치환된 C2-C51-알켄, 0 내지 3개의 R84로 치환된 C2-C51-알킨, 0 내지 3개의 R84로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R84로 치환된 불포화 헤테로시클의 군 중에서 선택되고,
    R81은 독립적으로 H 및 C1-C5알킬의 군 중에서 선택되거나, 또는 이와 달리,
    R80및 R81은, 나타낸 2가 탄소 라디칼과 함께 화학식을 형성하고, 여기서 R82및 R83은 각각 독립적으로 H 및 R84의 군 중에서 선택될 수 있거나, 또는 이와 달리,
    R82및 R83은 함께 융합된 방향족 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고,
    a 및 b는 임의의 이중결합 위치를 나타내고,
    n은 0 또는 1이며,
    R84는 독립적으로 -CO2R85, -C(=O)N(R85)2, -CH2OR85, -OC(=O)R85, -OR85, -SO3H, -N(R85)2및 -OCH2CO2H의 군 중에서 선택되고,
    R85는 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬의 군 중에서 선택되는 것인
    시약.
  5. 제4항에 있어서,
    Q가 IIb/IIIa 수용체 길항물질 및 주화성 펩티드의 군 중에서 선택된 생물학적 활성 분자를 나타내고,
    d'가 1이고,
    Ln이 -(CR55R56)g-[Y1(CR55R56)fY2]f'-(CR55R56)g-이고, 여기서,
    g는 0 내지 5이고,
    f는 0 내지 5이고,
    f'는 1 내지 5이고,
    Y1및 Y2는 각각 독립적으로 O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, NHC(=O), (NH)2C(=O) 및 (NH)2C=S 중에서 선택되고,
    R55및 R56은 수소이고,
    Hz는 화학식의 안정한 히드라존이고, 여기서,
    R40은 독립적으로 R52로 치환된 헤테로시클의 군 중에서 선택되고,
    R41은 수소이고,
    R52는 Ln에 대한 결합이고,
    R80은 독립적으로 -CO2R85, 0 내지 1개의 R84로 치환된 C2-C31-알켄, 0 내지 1개의 R84로 치환된 아릴 및 0 내지 1개의 R84로 치환된 불포화 헤테로시클의 군 중에서 선택되고,
    R81은 H이고,
    R84는 독립적으로 -CO2R85, -OR85, -SO3H 및 -N(R85)2의 군 중에서 선택되고,
    R85는 독립적으로 H 및 메틸의 군 중에서 선택되는 것인
    시약.
  6. 제3항에 있어서, 하기 화학식 2 내지 12의 화합물들인 시약.
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 6
    화학식 7
    화학식 8
    화학식 9
    화학식 10
    화학식 11
    화학식 12
  7. (a) 제1항 내지 6항중 어느 한 항의 제약학적으로 허용가능한 소정량의 멸균 시약,
    (b) 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 소정량의 멸균 보조 리간드(들),
    (c) 제약학적으로 허용가능한 소정량의 멸균 환원제, 및
    (d) 임의로는, 전달 리간드, 완충액, 친액화제, 안정화제, 가용화제 및 제균제의 군 중에서 선택된 제약학적으로 허용가능한 소정량의 멸균 성분
    을 포함하는 방사성 의약품을 제조하기 위한 키트.
  8. (a) 제1항 내지 6항중 어느 한 항의 제약학적으로 허용가능한 소정량의 멸균 시약,
    (b) 제약학적으로 허용가능한 소정량의 2개의 멸균 보조 리간드(들),
    (c) 제약학적으로 허용가능한 소정량의 멸균 환원제, 및
    (d) 임의로는, 전달 리간드, 완충액, 친액화제, 안정화제, 가용화제 및 제균제의 군 중에서 선택된 제약학적으로 허용가능한 소정량의 멸균 성분
    을 포함하는 방사성 의약품을 제조하기 위한 키트.
  9. 하기 화학식 13을 갖는 제1항의 시약의 합성에 유용한 안정한 히드라존 화합물.
    화학식 13
    R44(C=O)s(R45)N-N=CR80R81
    상기 식 중,
    s는 0 또는 1이고,
    R44는 1개의 R59로 치환된 아릴 및 1개의 R59로 치환된 헤테로시클의 군 중에서 선택되고,
    R45는 수소 및 C1-C6알킬의 군 중에서 선택되고,
    R59는 할로겐으로 치환된 알킬, 산 무수물, 산 할로겐화물, 활성 에스테르, 이소티오시아네이트 및 말레이미드의 군 중에서 선택된 화학적으로 반응성인 잔기이고,
    R80및 R81은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, -CN, -CO2R85, -C(=O)R85, -C(=O)N(R85)2, 0 내지 3개의 R84로 치환된 C2-C10 1-알켄, 0 내지 3개의 R84로 치환된 C2-C10 1-알킨, 0 내지 3개의 R84로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R84로 치환된 불포화 헤테로시클 및 0 내지 3개의 R84로 치환된 불포화 카르보시클의 군 중에서 선택되나, 단 R80및 R81중 어느 하나가 H 또는 알킬인 경우, 다른 하나는 H 또는 알킬이 아니거나, 또는 이와 달리,
    R80및 R81은 나타낸 2가 탄소 라디칼과 함께을 형성할 수 있으며, 여기서,
    R82및 R83은 각각 독립적으로 H, R84, 0 내지 3개의 R84로 치환된 C1-C10알킬, 0 내지 3개의 R84로 치환된 C2-C10알케닐, 0 내지 3개의 R84로 치환된 C2-C10알키닐, 0 내지 3개의 R84로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R84로 치환된 헤테로시클 및 0 내지 3개의 R84로 치환된 카르보시클의 군 중에서 선택되거나, 또는 이와 달리,
    R82및 R83은 함께 융합된 방향족 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고,
    a 및 b는 임의의 이중결합의 위치를 나타내고,
    n은 0 또는 1이고,
    R84는 독립적으로 =O, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R85, -C(=O)R85, -C(=O)N(R85)2, -CH2OR85, -OC(=O)R85, -OC(=O)OR85a, -OR85, -OC(=O)N(R85)2, -NR85C(=O)R85, -NR86C(=O)OR85a, -NR85C(=O)N(R85)2, -SO3Na, -NR86SO2N(R85)2, -NR86SO2R85a, -SO3H, -SO2R85a, -SR85, -S(=O)R85a, -SO2N(R85)2, -N(R85)2, N(R85)3+, -NHC(=NH)NHR85, -C(=NH)NHR85, =NOR85, -C(=O)NHOR85, -OCH2CO2H 및 2-(1-모르폴리노)에톡시의 군 중에서 선택되고,
    R85, R85a및 R86은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬의 군 중에서 선택된다.
  10. 제9항에 있어서,
    s가 0이고,
    R59가및의 군 중에서 선택되고,
    R80이 독립적으로 -CO2R85, 0 내지 3개의 R84로 치환된 C2-C51-알켄, 0 내지 3개의 R84로 치환된 C2-C51-알킨, 0 내지 3개의 R84로 치환된 아릴 및 0 내지 3개의 R84로 치환된 불포화 헤테로시클의 군 중에서 선택되고,
    R81이 독립적으로 H 및 C1-C5알킬의 군 중에서 선택되거나, 또는 이와 달리,
    R80및 R81이 나타낸 2가 탄소 라디칼과 함께을 형성하고, 여기서,
    R82및 R83은 각각 독립적으로 H 및 R84의 군 중에서 선택될 수 있거나, 또는 이와 달리,
    R82및 R83은 함께 융합된 방향족 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고,
    a 및 b는 임의의 이중결합의 위치를 나타내고,
    n은 0 또는 1이고,
    R84는 독립적으로 -CO2R85, -C(=O)N(R85)2, -CH2OR85, -OC(=O)R85, -OR85, -SO3H, -SO3Na, -N(R85)2및 -OCH2CO2H의 군 중에서 선택되고,
    R85는 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬의 군 중에서 선택되는 것인
    화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    R80이 독립적으로 -CO2R85, 0 내지 1개의 R84로 치환된 C2-C31-알켄, 0 내지 1개의 R84로 치환된 아릴 및 0 내지 1개의 R84로 치환된 불포화 헤테로시클의 군 중에서 선택되고,
    R81이 H이고,
    R84는 독립적으로 -CO2R85, -OR85, -SO3H, -SO3Na 및 -N(R85)2의 군 중에서 선택되고,
    R85는 각각 독립적으로 H 및 메틸의 군 중에서 선택되는 것인
    화합물.
  12. 제9항에 있어서, 하기 화학식 14 내지 20의 화합물들인 화합물.
    화학식 14
    화학식 15
    화학식 16
    화학식 17
    화학식 18
    화학식 19
    화학식 20
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