LT4380B - Stabilūs reagentai radioaktyviems farmaciniams preparatams gauti - Google Patents
Stabilūs reagentai radioaktyviems farmaciniams preparatams gauti Download PDFInfo
- Publication number
- LT4380B LT4380B LT97-191A LT97191A LT4380B LT 4380 B LT4380 B LT 4380B LT 97191 A LT97191 A LT 97191A LT 4380 B LT4380 B LT 4380B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- substituted
- group
- independently
- occurrence
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 title claims abstract description 114
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 46
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 title claims abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 76
- -1 lyophilizers Substances 0.000 claims description 57
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 53
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 49
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 49
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 47
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 30
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000005597 hydrazone group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000001723 carbon free-radicals Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 10
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 9
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 9
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims description 4
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 claims description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N prometryn Chemical compound CSC1=NC(NC(C)C)=NC(NC(C)C)=N1 AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 abstract description 21
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 abstract description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 141
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 50
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 25
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000000306 component Substances 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 20
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 20
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 19
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methylglycine Chemical compound OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 17
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- GOUHYARYYWKXHS-UHFFFAOYSA-N 4-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 GOUHYARYYWKXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 11
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N Syringetin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 9
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 9
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 7
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N Glycolaldehyde Chemical compound OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000027326 copulation Effects 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 5
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 3H-indole Chemical compound C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N crotonaldehyde Natural products CC=CC=O MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 3
- 238000002285 desorption chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 3
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical group O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- RUZSWLOEFLRSGJ-JXMROGBWSA-N phenylethylidenehydrazine Chemical compound N\N=C\CC1=CC=CC=C1 RUZSWLOEFLRSGJ-JXMROGBWSA-N 0.000 description 3
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 3
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 3
- IKZWQDXMCQQSLL-HWKANZROSA-N (e)-propylidenehydrazine Chemical compound CC\C=N\N IKZWQDXMCQQSLL-HWKANZROSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARFDSUGUEVJEDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinylideneethanol Chemical compound NN=CCO ARFDSUGUEVJEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-M 2-hydroxyisobutyrate Chemical compound CC(C)(O)C([O-])=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHAWWJQGHKGXHA-UHFFFAOYSA-N 6-tert-butylquinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(C)(C)C)=CC=C21 JHAWWJQGHKGXHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- XXAXVMUWHZHZMJ-UHFFFAOYSA-N Chymopapain Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC(S(O)(=O)=O)=C1O XXAXVMUWHZHZMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-L D-glucarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-L 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 2
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEAIXSNWFNTGEA-UHFFFAOYSA-N O=C1CCCC1.NN Chemical compound O=C1CCCC1.NN QEAIXSNWFNTGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 2
- RBFQJDQYXXHULB-UHFFFAOYSA-N arsane Chemical class [AsH3] RBFQJDQYXXHULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N crotonaldehyde Chemical compound C\C=C\C=O MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 2
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 2
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 125000005462 imide group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical group C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005258 radioactive decay Effects 0.000 description 2
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 2
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- ADPUQRRLAAPXGT-UHFFFAOYSA-M sodium;2-formylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C=O ADPUQRRLAAPXGT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 description 2
- MYAJTCUQMQREFZ-UHFFFAOYSA-K tppts Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC(P(C=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)=C1 MYAJTCUQMQREFZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDHUXLWPTLEMNI-JTQLQIEISA-N (2s)-2-(methylaminomethylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CNCN[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IDHUXLWPTLEMNI-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LEXOZHHIDPMMAC-YFHOEESVSA-N (z)-1-phenylethylidenehydrazine Chemical compound N/N=C(/C)C1=CC=CC=C1 LEXOZHHIDPMMAC-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAQTWLBJPNLKHT-UHFFFAOYSA-N 1H-perimidine Chemical compound N1C=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C32 AAQTWLBJPNLKHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-N 2,2-Bis(hydroxymethyl)propionic acid Chemical compound OCC(C)(CO)C(O)=O PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSZYPVDJXWAGLA-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinylideneacetic acid Chemical compound NN=CC(O)=O VSZYPVDJXWAGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1I CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJPRUUCPIVRWPY-UHFFFAOYSA-N 2-methanehydrazonoylbenzenesulfonic acid Chemical compound NN=CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O NJPRUUCPIVRWPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 2H-pyrrole Chemical compound C1C=CC=N1 JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCZHSJQXYPFFAC-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=C(CN)C=CC=C1C(O)=O DCZHSJQXYPFFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQNHKLMHRZYTBZ-UHFFFAOYSA-N 3-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 MQNHKLMHRZYTBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJLXUTBPJPZBAX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-butylbenzoic acid Chemical compound CCCCC1=CC(N)=CC=C1C(O)=O QJLXUTBPJPZBAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMEOVXDIXDRWLH-UHFFFAOYSA-N 4-methanehydrazonoyl-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=NN)C=C1 XMEOVXDIXDRWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYBLZZIZUWCEIB-UHFFFAOYSA-N 4-methanehydrazonoylbenzoic acid Chemical compound NN=CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 AYBLZZIZUWCEIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYBHWCLUGRHMCK-UHFFFAOYSA-N 4aH-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3C=CC=CC3=NC2=C1 CYBHWCLUGRHMCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVTWDDIZLORGIS-UHFFFAOYSA-N 5-aminohexanamide Chemical compound CC(N)CCCC(N)=O PVTWDDIZLORGIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBBSDZXXUIHKJE-UHFFFAOYSA-N 6-hydrazinylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound NNC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 HBBSDZXXUIHKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710127797 Macrophage colony-stimulating factor 1 Proteins 0.000 description 1
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 1
- NTWVQPHTOUKMDI-YFKPBYRVSA-N N-Methyl-arginine Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NTWVQPHTOUKMDI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 101710101995 Pre-hexon-linking protein IIIa Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000191761 Sida cordifolia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRSFFHRCBYCWBS-UHFFFAOYSA-N [O].[O] Chemical compound [O].[O] QRSFFHRCBYCWBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N aminomethylbenzoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003375 aminomethylbenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012411 cloning technique Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- HUFXTMLATKDGEI-UHFFFAOYSA-N cyclopentylidenehydrazine Chemical compound NN=C1CCCC1 HUFXTMLATKDGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005331 diazinyl group Chemical group N1=NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000006286 dichlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N isochromane Chemical compound C1=CC=C2COCCC2=C1 HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002520 isoleucines Chemical class 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- PDTWJRMTMGZTTG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydrazinylidenecyclopentane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCC1=NN PDTWJRMTMGZTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWKLZLBVOJRSOM-UHFFFAOYSA-N methyl pyruvate Chemical compound COC(=O)C(C)=O CWKLZLBVOJRSOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- OZGLSWNKIORECE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CN(C)C=O.OC(=O)C(F)(F)F OZGLSWNKIORECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N nmm n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1.CN1CCOCC1 PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- GJSGGHOYGKMUPT-UHFFFAOYSA-N phenoxathiine Chemical compound C1=CC=C2OC3=CC=CC=C3SC2=C1 GJSGGHOYGKMUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLEQFIQOCMNEBW-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethylidenehydrazine Chemical compound NN=CC1=CC=NC=C1 BLEQFIQOCMNEBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGOZGYRTNQBSSA-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diol Chemical class OC1=CC=CN=C1O GGOZGYRTNQBSSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFUSANSHCADHNJ-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CN=C1 KFUSANSHCADHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003496 technetium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052714 tellurium Inorganic materials 0.000 description 1
- PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N tellurium atom Chemical compound [Te] PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N tert-butyl [(z)-[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)O\N=C(/C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J tetrachlorostannane;dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- FYOWZTWVYZOZSI-UHFFFAOYSA-N thiourea dioxide Chemical compound NC(=N)S(O)=O FYOWZTWVYZOZSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- YUOWTJMRMWQJDA-UHFFFAOYSA-J tin(iv) fluoride Chemical compound [F-].[F-].[F-].[F-].[Sn+4] YUOWTJMRMWQJDA-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003667 tyrosine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 208000037997 venous disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/082—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the peptide being a RGD-containing peptide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/008—Peptides; Proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/75—Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
STABILŪS REAGENTAI RADIOAKTYVIEMS FARMACINIAMS PREPARATAMS GAUTI
Nuorodos i analogiškas paraiškas
Ši patentinė paraiška yra iš dalies tęsinys mūsų nepatvirtintos paraiškos U.S.S.N. 08/040,336. pateiktos 1994 m.kovo 28 d., kuri yra iš dalies tęsinys paraiškos 08/218,861, pateiktos 1993 m. kovo 30 d., kurių aprašymai įtraukti nuorodomis.
Išradimo sritis
Šis išradimas priskiriamas naujiems reagentams, skirtiems radioaktyvių farmacinių preparatų, naudojamų vizualizavimo medžiagoms (medžiagoms scintigramai gauti) širdies ir kraujagyslių sutrikimų, infekcijų, uždegimų ir piktybinių navikų diagnozei, gavimui: diagnostiniams rinkiniams, turintiems minėtus reagentus, ir tarpiniams junginiams, naudojamiems minėtų reagentų gavimui. Reagentai sudaryti iš stabiliu hidrazonu modifikuotos veikliosios molekulės, kuri reaguoja su gama spindulius skleidžiančiais radioaktyviais izotopais, susidarant radioaktyviems farmaciniams preparatams, kurie selektyviai kaupiasi ligos apimtose vietose, ir tuo būdu įgalina gauti tos vietos vaizdą, naudojant gama sci nti g rafiją.
Išradimo pagrindimas
Daugybei ligų, tokių kaip tromboembolija, aterosklerozė, infekcijos ir piktybiniai navikai, reikalingi nauji neinvazinės diagnozės būdai. Radioaktyvūs farmaciniai preparatai, sudaryti iš gama spindulius skleidžiančiais radioaktyviais nuklidais pažymėtų veikliųjų molekulių, gali patenkinti šį poreikį. Aktyvioji molekulė nuneša radioaktyvius nuklidus į ligos apimtas vietas, ir tokiu būdu galima stebėti šias vietas gama scintigrafijos būdu. Tokiomis molekulėmis gali būti baltymai, antikūnai, antikūnų fragmentai, peptidai ar polipeptidai, bei peptidų imitatoriai. Šios molekulės sąveikauja su receptoriais arba rišančiomis vietomis, ekspresuotomis ligos apimtose vietose, arba su receptoriais, arba rišančiomis vietomis endogeniniuose kraujo komponentuose, tokiuose kaip kraujo plokštelės ir leukocitai, kurie kaupiasi tose vietose. Dėl šios sąveikos tam tikra dalis injekuoto radioaktyvaus farmacinio preparato selektyviai kaupiasi, tuo tarpu kai likutis pašalinamas per inkstus arba per kepenų-tulžies sistemas. Tuomet lokalizuotas radioaktyvus farmacinis preparatas yra stebimas išoriškai, naudojant gama sci nti g rafiją. Santykinis lokalizacijos greitis, pašalinimas ir radionuklidų radioaktyvus skilimas apsprendžia vizualizavimo paprastumą, dažnai išreikštą santykiu: taikinys - fonas. Dažnai tik tam tikra veikliosios molekulės dalis susijungia su receptoriais. Tokios dalys yra vadinamos atpažinimo sekomis arba vienetais.
Visa eilė radioaktyvių farmacinių preparatų, susidedančių iš radioaktyviais nuklidais žymėtų baltymų, antikūnų arba antikūnų fragmentų, yra kuriami, tačiau iki šiol tiktai vieną iš jų patvirtino Maisto ir Vaistų Komitetas. Tokią negausą nulemia visuma veiksnių, kurie apsunkina šių radioaktyvių preparatų sukūrimą, įskaitant ir problemas, susijusias su gamyba ir kokybės kontrole, neoptimaliu pašalinimu ir pašalinimo greičiu ir antigeninio bei alerginio atsako į radioaktyvius farmacinius preparatus atsiradimu. Šios problemos pagrindinai iškyla dėl baltymų ir antikūnų fragmentų makromolekulinės prigimties. Jų didelė molekulinė masė nulemia tai, kad jų cheminė sintezė tampa nepraktiška, todėl juos reikia sintetinti rekombinantiniais ar klonavimo būdais, kas paprastai duoda mažas išeigas ir reikalauja ekstensyvaus išskyrimo ir gryninimo metodikų. Jų molekulių masė gali, sulėtinti lokalizavimo greitį ir sutrukdyti jų pašalinimą per inkstus ir . kepenis, dėl to pailgėja užsilaikymas apytakoje, o tai padidina scintigramos fono lygi. Žmogaus imuninė sistema taip pat efektyviau atpažįsta didesnius svetimkūnius.
Mažesnės molekulinės masės peptidų, polipeptidų arba peptidų imitatorių panaudojimas veikliosiomis molekulėmis pašalina daugelį šių problemų. Šios molekulės gali būti susintetintos tiesiogiai, naudojant klasikinę tirpalų chemiją arba automatinį peptidų sintezatorių. Jos gali būti gautos didelėmis išeigomis, ir reikalauja mažiau sudėtingų gryninimo metodikų. Jos pasišalina daug greičiau iš apytakos sistemos aktyviu šalinimo keliu, dėl to gautose scintigramose sumažėja fonas. Jos paprastai nėra imunogeninės. Pirmą radioaktyviu nuklidu pažymėtą polipeptidinį radioaktyvų farmacinį preparatą neseniai patvirtino Maisto ir Vaistų Komitetas.
Yra du bendri veikliųjų molekulių, naudojamų radioaktyviais farmaciniais preparatais, žymėjimo radioaktyviais nuklidais būdai: tai taip vadinamas tiesioginis ir netiesioginis žymėjimas. Tiesioginis žymėjimas yra tada, kai radioaktyvusis nuklidas prisijungia prie veikliosios molekulės atomų: o netiesioginis būdas yra toks, kai radioaktyvusis nuklidas prisijungia per kompleksoną. Kompleksonas gali būti prisijungęs prie veikliosios molekulės prieš reakciją su radioaktyviu nuklidu arba radioaktyviu nuklidu pažymėta kompleksono liekana gali prisijungti prie veikliosios molekulės. Keletas ankstesnių apžvalgų aprašo šiuos žymėjimo būdus, ir čia pateikiamos jų nuorodos: S. Jurisson et. ai., Chem. Rev., 1993, 93, 1137; A. Verbruggen,
Eur. J. Nuc. Med., 1990, 17, 346; and M. Dervvanjee, Semin. Nuc. Med., 1990,
20, 5.
Hidrazinų ir hidrazidų, kaip kompleksonų, panaudojimas baltymams modifikuoti žymėjimui radioaktyviais nuklidais pateiktas Schvvartz et. ai., US patentas 5,206,370. Baltymas modifikuojamas, veikiant dvi funkcines grupes turinčiu aromatiniu hidrazinų ar hidrazidų, kuriame yra pakaitų, galinčių reaguoti su baltymu. Norint pažymėti techneciu-99m, hidrazinų modifikuotas baltymas veikiamas redukuotu techneciu, susidarančiu reaguojant pertechnetatui su reduktorium esant chelatą sudarančiam bideguoniam liganduį. Technecis prisijungia prie baltymo, dėl to manoma, kad hidrazido ir diazenido ryšiai su koordinacijos sfera yra užpildyti pagalbiniais bideguoniais ligandais. Pagalbinių bideguonių ligandų pavyzdžiais yra gliukoheptonatas, gliukonatas, 2-hidroksiizobutiratas ir laktatas.
Išradimo, aprašyto Schvvartz et. ai., viename realizavimo variante bifunkcinis aromatinis hidrazinas arba hidrazidas yra blokuotas žemesniuoju alkilhidrazonu. Tai buvo padaryta tam, kad sutrukdytų reakciją tarp hidrazino ar hidrazido ir pakaito, galinčio reaguoti su baltymu, kadangi, nesant blokuojančios grupės, bifunkcinis junginys reaguos su baltymu, susidarant hidrazonu modifikuotam baltymui. Laisva hidrazino ar hidrazido grupė baltyme gaunama, atliekant dializę j rūgštinj buferį (pH 5,6) ir sumaišant su tinkamo metalo junginiais, tokiais kaip redukuoto technecio junginiais, rūgštinėje terpėje susidarant žymėtam baltymui.
Kadangi žemesniojo alkilo hidrazono blokuojanti grupė trukdo reakcijai tarp hidrazino ar hidrazido ir pakaito, galinčio reaguoti su baltymu, ji gali būti pakeista kitais aldehidais ir ketonais, susidarant įvairiems hidrazonams. Tai rimta ir didelė kliūtis. Kitų aldehidų ir ketonų maži kiekiai yra neišvengiami komercinėje farmacinėje gamybinėje įrangoje,, kadangi jie išekstrahuojami iš įvairių plastikų ir gumos, ir taip pat yra naudojami įprastose dezinfekavimo medžiagose. Mažų formaldehido kiekių ypač sunku išvengti.
Be to, reagentai, turintys žemesniuoju alkilhidrazonu blokuotą veikliąją molekulę, gali suskilti j eilę skirtingus hidrazonus turinčių medžiagų priklausomai nuo kitų aldehidų ir ketonų skaičiaus ir kiekio, kurie susidaro apdorojimo ir gamybos ar saugojimo po pagaminimo metu. Tai yra didelė problema išlaikant reagentų grynumą, ir todėl žemesniuoju alkilu blokuoti reagentai tampa nepatrauklūs kaip komerciniai objektai.
Šis išradimas numato naujus reagentus radioaktyvių farmacinių preparatų, turinčių stabiliu hidrazonu modifikuotas veikliąsias molekules, gavimui. Stabilūs hidrazonai nereaguoja pastebimai su kitais aldehidais ir ketonais, ir išlaikomas reagentų grynumas gamybos metu. Nelauktai šie stabilūs reagentai yra dar pakankamai reaktingi, kad būtų galima juos pažymėti radioaktyviais nuklidais tokiais, kaip technecis-99m.
Išradimo santrauka
Šis išradimas priskiriamas naujiems reagentams radioaktyvių farmacinių preparatų gavimui, kurie naudojami kaip vizualizavimo medžiagos (medžiagos scintigramai gauti) širdies ir kraujagyslių sutrikimų, infekcijų, uždegimų ir piktybinių navikų diagnozei. Reagentai sudaryti iš stabiliu hidrazonu modifikuotų veikliųjų molekulių, kurios reaguoja su gama spindulius skleidžiančiais radioaktyviais nuklidais susidarant radioaktyviems farmaciniams preparatams, kurie selektyviai kaupiasi ligos apimtose vietose, ir tokiu būdu įgalina gauti tų vietų vaizdą, naudojant gama sci nti g rafijos būdą.. Stabilus hidrazonas yra blokuojanti grupė kompleksonui ar reagento rišančiajam vienetui, sutrukdanti skilimą ar skaidymąsi gamybinio proceso metu. Šis išradimas taip pat apima diagnostinius rinkinius, turinčius šiuos reagentus. Šis išradimas taip pat apima naujus tarpinius junginius, naudojamus minėtų reagentų gavimui.
Trumpas figūrų aprašymas
Fig. 1. Reagento, aprašyto 1 pavyzdyje, stabilumo palyginimas su žemesniojo alkilo hidrazono junginio, ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-AspMamb(hidrazinonikotinil-5-Aca)) propionaldehido hidrazono stabilumu, naudojant 10 formaldehido ekvivalentų.
Smulkus išradimo aprašymas
Šis išradimas apima naujus reagentus radioaktyvių farmacinių preparatų, naudojamų kaip vizualizavimo medžiagos (medžiagos scintigramai gauti) širdies kraujagyslių sutrikimų, infekcijų, uždegimų ir piktybinių navikų diagnozei, gavimui; diagnostinius rinkinius, kuriuose yra minėti reagentai, ir tarpinius junginius minėtų reagentų gavimui. Reagentai yra sudaryti iš stabiliais hidrazonais modifikuotų veikliųjų molekulių, kurios reaguoja su gama spindulius skleidžiančiais radioaktyviais izotopais susidarant radioaktyviems farmaciniams preparatams, kurie selektyviai kaupiasi ligos apimtose vietose, ir tuo būdu galima gauti tų vietų vaizdą, naudojant gama scintigrafijos būdą..
[1] Vienas šio išradimo realizavimo variantas yra reagentas radioaktyviam farmaciniam preparatui gauti, turintis veikliąją grupę, sujungtą su stabilaus hidrazono grupe, kuri, esant reikalui, gali turėti jungiančiąja grupę tarp minėto stabilaus hidrazono ir minėtos veikliosios grupės.
[2] Kitas šio išradimo realizavimo variantas yra [1] realizavimo varianto reagentas, turintis jungiančiąją grupę tarp minėtojo stabilaus hidrazono ir minėtos veikliosios grupės.
[3] Kitas šio išradimo realizavimo variantas yra [2] realizavimo varianto reagentas, turintis formulę:
(Q)d’Ln-Hz, ir jo farmakologiškai tinkama druska, kur Q yra veiklioji grupė; d' yra 1-20;
Ln yra jungiančioji grupė, kurios formulė:
(CR55C56),(Z1), Y2]f-M2, kur:
M’yra-[(CHdeZ’lg· - (CR^R“)^;
M2 yra -[CR^R^g-tZ'tCHzJgJg-;
g yra nepriklausomai 0-10; g yra nepriklausomai 0-1; g yra nepriklausomai 0-10; f yra nepriklausomai 0-10; f yra nepriklausomai 0-10; f” yra nepriklausomai 0-1 ;
Y1 ir Y2 parenkami nepriklausomai bet kuriuo atveju iš: jungties, O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O,
C(=O)NH-, C--NR56, S, SO2, SO3, NHC(-O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S;
Z1 parenkamas nepriklausomai bet kuriuo atveju iš:
C6-Ci4 sočios, dalinai sočios arba aromatinės karbociklinio žiedo sistemos, kurioje yra 0 - 4 pakaitai R57;
heterociklinio žiedo sistemos, kurioje yra 0-4 pakaitai R57;
Ί
R55 ir R56 parenkami nepriklausomai bet kuriuo atveju iš: vandenilio; C1-C10 alkilo, kuriame yra 0-5 pakaitai R57;
alkilarilo, kurio arilo grupėje yra 0-5 pakaitai R57;
R57 parenkamas nepriklausomai bet kuriuo atveju iš grupės;
vandenilis, OH, NHR58, C(=O)R58, OC(=O)R58, OC(=O)OR58, C(=O)OR58,C(=O)NR58, C^N, SR58, SOR58, SO2R58, NHC(=O)R58, NH(=O)NHR58, NHC(=S)NHR58;
arba, kitu atveju, kai prijungtas prie papildomos Q molekulės, R57 parenkamas kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės:
O, NR58, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)N-,
S, SO, SO2l SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S; ir
R58 parenkamas nepriklausomai kiekvienu atveju iš grupės:
vandenilis, Ci-C6 alkilas, benzilas ir fenilas;
H2 yra stabilus hidrazonas, turintis formulę;
R80 /
R40 parenkamas nepriklausomai kiekvienu atveju iš grupės: jungtis su Ln, CrCio alkilas su 0-3 pakaitais R52, arilas su su 0-3 pakaitais R52, cikloalkilas su 0-3 pakaitais R52, heterociklas su 0-3 pakaitais R52, heterocikloalkilas su 0-3 pakaitais R52, arilalkilas su 0-3 pakaitais R52 ir alkilarilas su 0-3 pakaitais R52;
R41 parenkamas nepriklausomai iš grupės:
vandenilis, arilas pakeistas 0-3 R52, arilas su su 0-3 pakaitais R52, C1-C10 alkilas su 0-3 pakaitais R52, ir heterociklas su su 0-3 pakaitais R52;
R52 parenkamas kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės:
jungtis su Ln, =0, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R53, C(=O)R53,-C(=O)N(R53)2, -CHO, -CH2OR53, -OC(=O)R53, -OC(=O)OR53a, -OR53, -OC(=O)N(R53)2, -NR53C(=O)R53, -NR54C(=O)OR53a, -NR53C(=O)N(R53)2,
-NR54SO2N(R53)2i -NR54SO2R53a, -SO3H, -SO2R53a, -SR53, -S(=O)R53a, -SO2N(R53)2, -N(R53)2i -NHC(=NH)NHR53, -C(=NH)NHR53, =NOR53, N02i -C(=O)NHOR53, -C(=O)NHNR53R53a, -OCH2CO2H,
2-(1-morfolino)etoksi;
R53, R53a ir R54 parenkami kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės:
vandenilis, Ci-C6 alkilas ir jungtis su Ln;
R80 ir R81 parenkami nepriklausomai iš grupės:
H;
C1-C10 alkilas;
-CN;
-CO2R85;
-C(=O)R85;
-C(=O)N(R85)2;
C2-Cw 1-alkenas su 0-3 pakaitais R84;
C2-Cio 1-alkinas su 0-3 pakaitais R84;
arilas su 0-3 pakaitais R84;
nesotus heterociklas su 0-3 pakaitais R84; ir nesotus karbociklas su 0-3 pakaitais R84;
su sąlyga,kad kai vienas iš R80 ir R81 yra H arba alkilas, tai kitas nėra H arba alkilas, arba, kitu atveju, R80 ir R81 gali kartu sudaryti parodytą dvivalentį anglies radikalą:
R
R
R82 ir R83 gali būti parenkami nepriklausomai iš grupės:
H;
R84;
C1-C10 alkilas su 0-3 pakaitais R84;
C2-C10 alkenilas su 0-3 pakaitais R84;
C2-C10 alkinilas su 0-3 pakaitais R84; arilas su 0-3 pakaitais R84; heterociklas su 0-3 pakaitais R84 ir karbociklas su 0-3 pakaitais R84;
arba, kitu atveju, R82, R83 gali kartu sudaryti kondensuotą aromatinj ciklą arba heterociklą; a ir b nurodo galimų dvigubų ryšių padėtis ir n yra 0 arba 1,
R84 parenkamas kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės =0, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R85, -C(=O)R85, -C(=O)N(R85)2, -N(R85)3+, -CH2OR85, -OC(=O)R85, -OC(=O)OR85a, -OR85, -OC(=O)N(R85)2, -NR85C(=O)R85, -NR86C(=O)OR85a, -NR85C(=O)N(R85)2,
-NR86SO2N(R85)2, -NR86SO2R85a, -SO3H, -SO2R85a, -SR85, -S(=O)R85a, -SO2N(R85)2, -N(R85)2, -NHC(=NH)NHR85, -C(=NH)NHR85, =NOR85, -C(=O)NHOR85, -C(=O)NHNR85R85a, -OCH2CO2H,
2-(1-morfolino)etoksi;
R85, R85a ir R86 parenkami kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės:
vandenilis, Ci-C6 alkilas.
[4] Kitas šio išradimo realizavimo variantas yra [3] realizavimo varianto reagentas, kur:
Q yra veiklioji molekulė parenkama iš grupės: II b/ III a receptorių antagonistai, II a/lll b receptorių Ugandai, fibriną surišantys peptidai, leukocitus surišantys peptidai, chemotaksiniai peptidai, somatostatino analogai ir selektiną rišantys peptidai;
d' yra 1 - 3;
Ln yra:
-(CR55R56)g - [Y1(CR55R56)fY2]f - (CR55R56)g-, kur:
g” yr 0-5; f yra 0-5; f yra 1-5;
Y1 ir Y2 parenkami nepriklausomai kiekvienu atveju iš:
O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O,
C(=O)NH-, C=NR56, S, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S;
R55 ir R56 parenkami kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės: vandenilis, CrCio alkilas ir alkilarilas;
Hz yra stabilus hidrazonas, turintis formulę:
R80 /
kur
R40 parenkamas kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės: arilas su 0-3 pakaitais R52 ir heterociklas su 0-3 pakaitais R52;
R41 parenkamas nepriklausomai iš grupės:
vandenilis, arilas su 0-1 pakaitu R52, CrC3 alkilas su 0-1 pakaitu R52 ir heterociklas su 0-1 pakaitu R52;
R52 parenkamas kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės:
jungtis su Ln, -CO2R53, -CH2OR53, -SO3H, -SO2R53a -N(R53)2l -NHC(=NH)NHR53 ir -OCH2CO2H;
R53, R53a parenkami kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės:
vandenilis ir Ci-C3 alkilas:
R80 parenkamas kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės:
-CO2R85;
C2-C51-alkenas su 0-3 pakaitais R84;
C2-C51-alkinas su 0-3 pakaitais R84:
arilas su 0-3 pakaitais R84;
nesotus heterociklas su 0-3 pakaitais R 84;
R81 parenkamas kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės:
H ir C1-C5 alkilas:
arba, kitu atveju, R80 ir R81 kartu sudaro parodytą dvivalentį anglies radikalą
kur R82 ir R83 gali būti parenkami nepriklausomai iš grupės:
H ir R84;
arba, kitu atveju, R82, R83 gali kartu sudaryti kondensuotą aromatinį žiedą arba heterociklą:
a ir b nurodo galimų dvigubų ryšių padėtis ir n yra 0 arba 1,
R84 parenkamas kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės:
-CO2R85, -C(=O)N(R85)2i -CH2OR85, -OC(=O)R85, -OR85, -SO3H, -N(R85)2, -OCH2CO2H;
R85 parenkamas kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės:
vandenilis, C1-C3 alkilas.
[5] Kitas šio išradimo realizavimo variantas yra [4] realizavimo varianto reagentas, kur:
Q yra aktyvioji molekulė parinkta iš grupės: II b/lll a receptorių antagonistai ir chemotaksiniai peptidai;
d yra 1;
Ln yra:
-(CR55R56)g·· - [Y1(CR55R56)fY2]f - (CR55R56)g·-, kur:
g” yra 0-5; f yra 0-5; f yra 1-5;
Y1 ir Y2 parenkami nepriklausomai kiekvienu atveju iš:
O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O,
C(=O)NH-, C=NR56, S, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S; r55 ir R56 yra vandenilis;
Hz yra stabilus hidrazonas, turintis formulę:
R8
N=C
R-N kur
R40 parenkamas kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės: heterociklas su 0-3 pakaitais R52; .
R41 yra vandenilis;
R52 yra ryšys su Ln:
R80 parenkamas nepriklausomai iš grupės:
-CO2R85;
C2-C3 1-alkenas su 0-1 pakaitu R84;
arilas su 0-1 pakaitu R84;
nesotus heterociklas su 0-1 pakaitu R84;
R81 yra H;
R84 parenkamas kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės:
-ch2r85:
-OR85;
-SO3H;
-N(R85)2;
R85 parenkamas kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės:
H ir metilas.
[6] Kitas šio išradimo realizavimo variantas yra [3] realizavimo varianto reagentai, kurie yra:
i h^n [Ί
i
H^N
J
ίίΊ
h3c co2ch3
I
NH O
CO2H
NH O
o och3 [7] Kitas šio išradimo realizavimo variantas yra rinkinys radioaktyviam farmaciniam preparatui gauti, kurj sudaro:
(a) sterilaus, farmakologiškai tinkamo reagento pagal bet kurj iš 1-6 punktų nustatytas kiekis, (b) vieno ar daugiau sterilių, farmakologiškai tinkamų pagalbinių ligandų nustatytas kiekis, (c) sterilaus, farmakologiškai tinkamo reduktoriaus nustatytas kiekis, esant reikalui, gali būti sterilaus, farmakologiškai tinkamo komponento, parinkto iš grupės: pernešimo ligandai, buferiai, liofilizatoriai, stabilizatoriai, soliubilizatoriai ir bakteriostatai, nustatytas kiekis.
[8] Kitas šio išradimo realizavimo variantas yra rinkinys radioaktyviam farmaciniam preparatui gauti, kurį sudaro:
(a) sterilaus, farmakologiškai tinkamo reagento pagal bet kurį iš 1-6 punktų nustatytas kiekis;
(b) dviejų sterilių, farmakologiškai tinkamų pagalbinių ligandų nustatytas kiekis;
(c) sterilaus, farmakologiškai tinkamo reduktoriaus nustatytas kiekis ir esant reikalui, gali būti sterilaus, farmakologiškai tinkamo komponento, parinkto iš grupės:pernešimo ligandai, buferiai, liofilizatoriai, stabilizatoriai, soliubilizatoriai ir bakteriostatai, nustatytas kiekis.
[9] Kitas šio išradimo realizavimo variantas yra stabilus hidrazono junginys, naudojamas susintetinti [1-6] realizavimo variantų reagentui, turintis formulę:
R44(C=O)s(R45)N-N=cr80r81 kur:
s yra 0 arba 1;
R44 parenkamas iš grupės: arilas su 1 pakaitu R59; ir heterociklas su 1 pakaitu R59;
R45 parenkamas iš grupės:
vandenilis ir CrC6 alkilas,
R59 yra chemiškai aktyvi liekana, parinkta iš grupės: alkilas su halogeno pakaitu; rūgšties anhidridas; halogenanhidridas; aktyvus esteris; izotiocianatas; maleimidas;
R80 ir R81 parenkami nepriklausomai iš grupės:
H;
C1-C10 alkilas;
-CN;
-CO2R85;
-C(=O)R85;
-C(=O)N(R85)2;
C2-Cio 1-alkenas su 0-3 pakaitais R84;
C2-Cio 1-alkinas su 0-3 pakaitais R84;
arilas su 0-3 pakaitais R84;
nesotus heterociklas su 0-3 pakaitais R84; ir nesotus karbociklas su 0-3 pakaitais R84;
su sąlyga, kad kai vienas iš R80 ir R81 yra H arba alkilas, tai kitas nėra H arba alkilas;
arba, kitu atveju, R80 ir R81 gali kartu sudaryti parodytą dvivalentj anglies radikalą:
R82 ir R83 gali būti parenkami nepriklausomai iš grupės:
H;
R84;
C1-C10 alkilas su 0-3 pakaitais R84;
C2-Cw alkenilas su 0-3 pakaitais R84;
C2-Cio alkinilas su 0-3 pakaitais R84; arilas su .0-3 pakaitais R84; heterociklas su 0-3 pakaitais R84 ir karbociklas su 0-3 pakaitais R84;
arba, kitu atveju, R82 , R83 gali kartu sudaryti kondensuotą aromatinį ciklą arba heterociklą; ir a ir b nurodo galimų dvigubų ryšių padėtis;
n yra 0 arba 1,
R84 parenkamas kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės =0. F. Cl. Br, I, -CF3, -CN, -CO2R85, -C(=O)R85, -C(=O)N(R85)2, -CH2OR85, -OC(=O)R85,
-OC(=O)OR85a, -OR85, -OC(=O)N(R85)2, -NR85C(=O)R85, -NR86C(=O)OR85a, -NR85C(=O)N(R85)2,-SO3Na, -NR86SO2N(R85)2, -NR86SO2R85a, -SO3H, -SO2R85a, -SR85, -S(=O)R85a, -SO2N(R85)2, -N(R85)2, N(R85)3+i -NHC(=NH)NHR85,-C(=NH)NHR85, =nor85, -C(=O)NHOR85, -OCH2CO2H,
2-(1-morfolino)etoksi;
R85, R85a ir R86 parenkami kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės:
vandenilis, Ci-C6 alkilas.
[10] Kitas šio išradimo realizavimo variantas yra [9] realizavimo varianto junginys, kur:
s = 0;
R59 yra parenkamas iš grupės
R80 parenkamas nepriklausomai iš grupės:
-CO2R85;
C2-C51-alkenas su 0-3 pakaitais R84;
C2-C51-alkinas su 0-3 pakaitais R84;
arilas su 0-3 pakaitais R84;
nesotus heterociklas su 0-3 pakaitais R84;
R81 parenkamas nepriklausomai iš grupės: H ir CrC5 alkilas;
arba, kitu atveju, R80 ir R81 gali kartu sudaryti parodytą dvivalentį anglies radikalą:
kur R82 ir R83 gali būti parenkami nepriklausomai iš grupės: H ir R84; arba, kitu atveju, R82, R83 gali kartu sudaryti kondensuotą aromatinį ciklą arba heterociklą; ir a ir b nurodo galimų dvigubų ryšių padėtis ir n yra 0 arba 1,
R84 parenkamas kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės -CO2R85,-C(=O)N(R85)2, -CH2OR85, -OC(=O)R85,
-OR85, -SO3H, -SO3Na, -N(R85)2, -OCH2CO2H;
R85 parenkamas kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės: vandenilis ir Ci-C3 alkilas;
[11 ] Kitas šio išradimo realizavimo variantas yra [10] realizavimo varianto junginys, kur:
R80 parenkamas nepriklausomai iš grupės:
-CO2R85;
C2-C31-alkenassu 0-1 pakaitu R84;
arilas su 0-1 pakaitu R84;
nesotus heterociklas su 0-1 pakaitu R84;
R81 yra H;
R84 parenkamas kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės: -CO2R85,-OR85, -SO3H, -SO3Na, -N(R85)2;
R85 parenkamas kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės: vandenilis ir metilas.
[12] Kitas šio išradimo realizavimo variantas yra [9] realizavimo varianto junginiai, kurie yra:
Jei bet koks kintamasis pasikartoja daugiau negu vieną kartą bet kokioje sudedamojoje dalyje ar bet kokioje formulėje, jo apibrėžimas kiekvienu atveju yra nepriklausomas nuo jo apibrėžimo kiekvienu kitu atveju. Tokiu būdu, pavyzdžiui, jei parodyta, kad grupėje yra 0-2 pakaitai R52, tai minėtoje grupėje gali būti pakeista, jei reikia, iki dviejų R52, ir R52 kiekvienu atveju yra parenkamas iš sąrašo galimų R52. Taigi, beje pavyzdžiui, -N(R53)2 grupėje kiekvienas iš dviejų R53 pakaitų prie N atomo parenkami nepriklausomai iš galimų R53 sąrašo. Pakaitų ir/arba kintamųjų kombinacijos yra galimos tik tokios, kurios duoda stabilų junginį.
Terminas stabilus junginys arba “stabili struktūra” suprantamas čia kaip junginys, kuris yra pakankamai stabilus, kad jj galima būtų išskirti reikiamo grynumo iš reakcijos mišinio ir įkomponuoti j efektyvią diagnostinę medžiagą.
Čia naudojamas terminas “hidrazonas” suprantamas, kad taip apibrėžta liekana, grupė ar junginys yra sudaryti mažiausia iš vieno dvivalenčio anglies radikalo (ar metileno grupės), sujungto su azoto atomu hidrazine ar hidrazide dvigubuoju ryšiu.
Terminas “pakeistas, kaip čia naudojamas, suprantamas taip, kad vienas ar daugiau vandenilių prie paženklinto atomo ar grupės pakeisti pasirenkant iš nurodytos grupės su sąlyga, kad paženklinto atomo ar grupės normalus valentingumas nebūtų viršytas, ir kad pakeitimas duotų stabilų junginį. Jei pakaitas yra keto grupė (t.y. =0), tuomet prie atomo yra pakeisti abu vandeniliai.
Čia naudojamas terminas “jungtis” suprantamas kaip vienguba, dviguba ar triguba jungtis.
Čia naudojamas terminas “alkilas apibūdina kaip šakotų, taip ir linijinių sočių alifatinių angliavandenilių grupes, turinčias nurodytą anglies atomų skaičių: terminas “cikloalkilas” ar “karbociklas” apibūdina sočių žiedų grupes, įskaitant mono-, di- ar policiklines žiedų sistemas tokias, kaip ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas, cikloheksilas, cikloheptilas ir adamantilas; terminas “bicikloalkilas” apibūdina sotaus biciklinio žiedo grupes tokias, kaip [3.3.0.]diciklooktanas, [4.3.0]diciklononanas, [4.4.0]diciklodekanas (dekalianas), [2.2.2]diciklooktanas ir taip toliau;
Čia naudojamas terminas “alkenas” ar “alkenilas apibūdina CnH2n-i formulę turinčias šakotų ir linijinių grandinių grupes, turinčias nurodytą anglies atomų skaičių. Terminas “1-alkenas” ar “1-alkenilas suprantamas taip, kad dvigubasis ryšys yra tarp pirmo ir antro anglies atomų nuo prisijungimo vietos.
Čia naudojamas terminas “alkinas” ar “alkinilas” suprantamas kaip šakotos ar linijinės grandinės grupės, turinčios formulę CnH2n-3, kurioje yra nurodytas anglies atomų skaičius. Terminas “1-alkinas ir “1-alkinilas” suprantamas, kad trigubasis ryšys yra tarp pirmo ir antro anglies atomų nuo prisijungimo vietos.
Čia naudojamas terminas “arilas” ar “aromatinė liekana suprantamas kaip fenilas arba naftilas, kuris, jei yra pakeistas, tai pakeitimas gali būti bet kurioje vietoje.
Čia naudojamas terminas “heterociklas” ar “heterociklinė žiedinė sistema” suprantamas kaip stabilus nuo 5-nario iki 7-nario monociklinis ar biciklinis žiedas, kuris gali būti sotus, iš dalies nesotus, ar aromatinis, arba kuris sudarytas iš anglies atomų ir nuo 1 iki 4 heteroatomų, parinktų nepriklausomai iš grupės, sudarytos iš N, O ir S ir, kur azoto ir sieros atomai, jei reikia, gali būti oksiduoti, ir azotas, jei reikia, gali būti kvaternizuotas, ir Įskaitant bet kokią biciklinę grupę, kurioje bet kuris anksčiau apibrėžtų heterociklinių žiedų yra kondensuotas su benzeno žiedu. Heterociklinis žiedas gali būti sujungtas su jo neapibūdinta grupe prie bet kokio heteroatomo ar anglies atomo, jeigu gaunama stabili struktūra. Toks heterociklinis žiedas gali būti turėti pakaitų prie anglies ar azoto atomo, jei galutinis junginys yra stabilus. Tokių heterociklų pavyzdžiais gali būti benzopiraniias, tiadizinas, tetrazolilas, benzofuranilas, benzotiofenilas, indolenas, chinolinas, izochinolinilas ar benzimidazolilas, piperidinilas, 4piperidonas, 2-pirolidonas, tetrahidrofuranas, tetrahidrochinolinas, tetrahidroizochinolinas, dekahidrochinolinas, oktahidroizochinolinas, azocinas, triacinas (įskaitant 1,2,3-, 1,2,4- ir 1,3,5-triacinus), 6-H-1.2.5tiadiacinas, 2H,6H-1,5,2-ditiacinas, tiofenas, tetrahidrotiofenas, tiantrenas, furanas, piranas, izobenzofuranas, chromenas, ksantenas, fenoksatiinas, 2Hpirolas, pirolas, imidazolas, pirazolas, tiazolas, izotiazolas, oksazolas (įskaitant 1,2,4- ir 1,3,4-oksazolą), izoksazolas, triazolas, piridinas, pirazinas, pirimidinas, piridazinas, indolizinas, izoindolas, 3H-indolas, indolas, 1Hindazolas, purinas, 4H-chinolizinas, izochinolinas, chinolinas, ftalazinas, naftiridinas.chinoksalinas, chinazolinas, cinolinas, pteridinas, 4aH-karbazolas, karb'azolas, β-karbolinas, fenantridinas, akridinas, perimidinas, fenantrolinas, fenazinas, fenarsazinas, fenotiazinas, furazanas, fenoksazinas, izochromanas, chromanas, pirolidinas, pirolinas, imidazolidinas, imidazolinas, pirazolidinas, pirazolinas, piperazinas, indolinas, izoindolinas, chinuklidinas arba morfolinas, bet tuo neapsiribojama. Šis terminas taip pat apima kondensuotų žiedų ir spiro junginius, sudarytus, pvz., iš anksčiau išvardintų heterociklų.
Aprašant pakaitus R80 ir R81, terminas nesotus karbociklas suprantamas kaip karbociklas, kuris turi mažiausia vieną keliagubąjį ryšį, kurio vienas keliagubasis ryšys, yra tarp anglies atomo, prijungto prie dvivalenčio anglies radikalo, nurodyto stabilaus hidrazono liekanos formulėje, ir gretimo anglies atomo.
Aprašant pakaitus R80 ir R81, terminas nesotus heterociklas'1 suprantamas kaip heterociklas, kuris turi mažiausia vieną keliagubąjį ryšį, kurio vienas keliagubasis ryšys yra tarp anglies atomo, prijungto prie dvivalenčio anglies radikalo, nurodyto stabilaus hidrazono liekanos formulėje, ir gretimo anglies atomo. Aromatinis heterociklas laikomas nesočių heterociklų.
Čia naudojamas terminas “druska” naudojamas taip, kaip apibrėžta žinyne CRC Handbook of Chemistry and Physics, 65th Edition. CRC Press,
Boca Raton, Fla, 1984, kaip bet kokia medžiaga, kuri sudaro jonus, kitokius negu vandenilis ar hidroksilo jonas.
“Reduktorius yra junginys, kuris reaguoja su radioaktyviu nuklidu, kuris gaunamas kaip santykinai nereaktingas, didelio oksidacijos laipsnio junginys, mažinantis savo oksidacijos laipsnį pernešant elektronus į radioaktyvų nuklidą, tuo būdu jj aktyvinant. Reduktoriai, kurie naudojami radioaktyvių preparatų gavimui ir diagnostiniuose rinkiniuose, naudojamuose minėtųjų radioaktyvių farmacinių preparatų gavimui, apima alavo chloridą, alavo fluoridą, formamidino sulforūgštį, askorbo rūgštį, cisteiną, fosfinus ir vario bei geležies druskas, bet tuo neapsiribojama. Kiti reduktoriai aprašyti Brodack et ai., PCT paraiškoje 94/22496, kuri pridedama kaip literatūros šaltinis.
“Pernešimo ligandas” yra ligandas, sudarantis tarpinį kompleksą su radioaktyviu nuklidu, kuris yra pakankamai stabilus, kad sutrukdytų nepageidautinas pašalines reakcijas, bet pakankamai labilus, kad pavirstų į radioaktyvų farmacinį preparatą. Tarpinio komplekso susidarymas yra kinetiškai kontroliuojamas, tuo metu kai radioaktyvaus farmacinio preparato susidarymas yra termodinamiškai kontroliuojamas. Pernešimo ligandais, naudojamais radioaktyvių farmacinių preparatų gavimui ir diagnostiniuose rinkiniuose, naudojamuose minėtų radioaktyvių preparatų gavimui, yra gliukonatas, glukoheptonatas, manitolis, glukaratas, Ν,Ν,Ν,Νetilendiamintetraacto rūgštis, pirofosfatas ir metilendifosfonatas, bet tuo neapribojama.. Aplamai, pernešimo liganduose yra deguonies ir azoto donoriniai atomai.
Terminas “donorinis atomas apibūdina atomus, tiesiogiai sujungtus su metalu cheminiu ryšiu.
“Pagalbiniai” arba “koligandai” yra ligandai, kurie įjungiami į radioaktyvius farmacinius preparatus jų sintezės metu. Jie turi užpildyti radioaktyvių nuklidu koordinacinę sferą kartu su kompleksonu ar reagento radioaktyvų nuklidą rišančiuoju vienetu. Radioaktyvių farmacinių preparatų, turinčių binarinę ligandų sistemą, radioaktyvaus nuklido koordinacijos sfera yra sudaryta iš vieno ar daugiau kompleksonu ar rišančiųjų vienetų iš vieno ar daugiau reagentų ir vieno ar daugiau pagalbinių ar koligandų su sąlyga, kad iš viso yra dviejų tipų ligandai, kompleksonai ar rišantieji vienetai. Pvz, radioaktyvus farmacinis preparatas, kuris yra sudarytas iš vieno kompleksono ar rišančiojo vieneto iš vieno reagento ir dviejų tokių pačių pagalbinių ar koligandų, ir radioaktyvus farmacinis preparatas, sudarytas iš dviejų kompleksonų ar rišančiųjų vienetų iš vieno arba dviejų reagentų ir vieno pagalbinio ar koligando, abu laikomi sudarytais iš binarinių ligandų sistemų. Radioaktyvių farmacinių preparatų, sudarytų iš trinarės sistemos, radioaktyvaus nuklido koordinacijos sfera sudaryta iš vieno ar daugiau kompleksonų ar rišančiųjų vienetų iš vieno ar daugiau reagentų ir vieno ar daugiau dviejų skirtingų tipų pagalbinių ar koligandų su sąlyga, kad iš viso yra trijų tipų ligandai, kompleksonai arba rišantieji vienetai. Pvz., radioaktyvus farmacinis preparatas, sudarytas iš vieno kompleksono ar rišančiojo vieneto iš vieno reagento ir dviejų skirtingų pagalbinių ar koligandų, laikomas sudarytu iš trinarės ligandų sistemos. Nepatvirtinta paraiška U.S.S.N. 08/415,908,908, kuri čia duodama kaip literatūros šaltinis, aprašo ir apibūdina pagalbinius ligandus.
“Kompleksonas” ar “rišantysis vienetas” yra liekana ar grupė reagente, kuri susijungia su metalo radioaktyviu nuklidu, susidarant cheminiam ryšiui su vienu ar daugiau donorinių atomų.
Terminas “rišančioji vieta” suprantama kaip vieta in vivo, prie kurios rišasi veiklioji molekulė.
Pagalbiniai ir koligandai, naudojami radioaktyvių farmacinių preparatų gavimui ir diagnostiniuose rinkiniuose, naudojamuose minėtų radioaktyvių farmacinių preparatų gavimui, turi vieną ar daugiau deguonies, azoto, anglies, sieros, fosforo, arseno, seleno ir teliuro donorų atomų. Ligandas gali būti pernešimo ligandu radioaktyvaus farmacinio preparato sintezėje ir taip pat gali būti pagalbiniu ar koligandų kitame radioaktyviame farmaciniame preparate. Ar ligandas yra apibūdinamas kaip pernešimo ar pagalbinis ar koligandas priklauso nuo to, ar ligandas lieka radioaktyvaus nuklido koordinacijos sferoje radioaktyviame farmaciniame preparate; tai apsprendžia radioaktyvių nuklidų ir kompleksono arba reagento arba reagentų rišančiojo vieneto koordinacinė chemija.
“Diagnostinis rinkinys apima komponentų rinkinį, vadinamą kompozicija, esantį viename ar daugiau indų, kurie yra naudojami klinikiniuose ir farmaciniuose įrenginiuose, kad susintetintų radioaktyvus farmacinis preparatas. Rinkinys numato visus reikalingus komponentus sintezei ir radioaktyvių farmacinių preparatų panaudojimui, išskyrus tuos, kurie paprastai prieinami praktikuojančiam klinicistui, tokius, kaip vanduo ar fiziologinis tirpalas injekcijoms, radioaktyvaus nuklido tirpalas, įrengimai rinkinio šildymui (jei reikia) radioaktyvaus farmacinio preparato sintezės metu, įranga, kurios reikia radioaktyvių farmacinių preparatų vartojimui pacientui, tokia kaip švirkštas ir apsauginės ekranavimo priemonės, ir vizualizavimo įranga.
“Buferis” yra junginys, kuris naudojamas kontroliuoti rinkinio pH jo gamybos metu ir radioaktyvių farmacinių preparatų sintezės metu.
“Liofilizatorius yra komponentas, kuris turi tinkamas fizines savybes liofilizacijai, tokias kaip stiklėjimo temperatūra, ir įdedamas j diagnostinį rinkinį, kad pagerintų visų kombinacijos komponentų fizines savybes liofilizacijai.
“Stabilizatorius” yra komponentas, kuris dedamas j radioaktyvų farmacinį preparatą ar diagnostinį rinkinį, kad arba stabilizuotų radioaktyvų farmacinį preparatą, jei jis sintetinamas, arba pailgintų rinkinio saugojimo laiką prieš jj panaudojant. Stabilizatoriais gali būti antioksidantai, reduktoriai ar radikalų akceptoriai ir gali pagerinti stabilumą, reaguodami su dalelėmis, kurios suskaldo kitus komponentus ar radioaktyvius farmacinius preparatus.
“Soliubilizatorius” yra komponentas, kuris pagerina vieno ar daugelio kitų komponentų tirpumą terpėje, naudojamoje radioaktyvaus farmacinio preparato sintezei.
“Bakteriostatas” yra komponentas, kuris inhibuoja bakterijų augimą diagnostiniame rinkinyje arba jo saugojimo metu prieš naudojant, arba tada, kai rinkinys naudojamas sintetinti radioaktyvius farmacinius preparatus.
Šioje paraiškoje naudojami šie sutrumpinimai:
| Acm | acetamidometilas |
| D-Abu | D-2-aminobutano rūgštis |
| 5-Aca | 5-aminokaproamidas (5-aminoheksamidas) |
| b-Ala, b-Ala ar | |
| bAla | 3-aminopropano rūgštis |
| Boc | t-butiloksikarbonilas |
Boc-iodo-Mamb t-butiloksikarbonil-3-aminometil-4· jodobenzenkarboksirūgštis
Boc-Mamb t-butiloksikarbonil-3-aminometilbenzenkarboksirūgštis
| Boc-ON | [2-(tert-butiloksikarboniloksilimino)-2-fenilacetonitrilas |
| CI2Bzl | dichlorbenzilas |
| CBZ, Cbz ar Z | karbobenziloksi |
| DCC | dicikloheksilkarbodiimidas |
| DIEA | diizopropiletilaminas |
| di-Nme Orn | N-aMe-N-gMe-ornitinas |
| DMAP | 4-dimetilaminopiridinas |
| HBTU | 2-(1 H-benzotriazol-1 -ii) -1,1,3,3-tetrametilurono |
| Hynic NMeArg ar MeArg NMeAmf | heksafluorfosfatas hidrazinonikotiniias a-N-metilargininas N-metilaminometilfenilalaninas |
| NMeAsp NMeGly ar MeGly Nme-Mamb | a-N-metilasparto rūgštis N-metilglicinas N-metil-3-zaminometilbenzenkarboksirūgštis |
| NMM | N-metilmorfolinas |
| OcHex | O-cikloheksilas |
| Obzl | O-benzilas |
| oSu | O-sukcinimidilas |
| pNP | p-nitrofenilas |
| TBTU | 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurono |
| tetrafluorboratas | ||
| Teoc | 2-(trimetilsilil)etiloksikarbonilas | |
| Tos | tozilas | |
| TPPTS | tris(3-sulfonatofenil)fosfino trinatrio druska | |
| Tr | tritilas | |
| Čia naudojami šie sutartiniai trijų raidžių amino rūgščių sutrumpinimai | ||
| sutartiniai vienos raidės amino rūgščių sutrumpinimai čia nėra naudojami: | ||
| Ala | = | alaninas |
| Arg | = | argininas |
| Asn | = | asparaginas |
| Asp | = | asparto rūgštis |
| Cys | = | cisteinas |
| Gln | = | glutaminas |
| Glu | = | glutamo rūgštis |
| Gly | = | glicinas |
| His | = | histidinas |
| lle | = | izoleucinas |
| Leu | = | leucinas |
| Lys | = | lizinas |
| Met | = | metioninas |
| Nle | = | norleeucinas |
| Phe | = | fenilalaninas |
| Phg | = | fenilglicinas |
| Pro | = | prolinas |
| Ser | = | serinas |
| Thr | = | treoninas |
| Trp | = | triptofanas |
| Tyr | = | ti razinas |
| Vai | = | valinas |
| Aktyvioji molekulė Q gali būti baltymas, antikūnas, antikūno | ||
| fragmentas, peptidas ar polipeptidas ar peptidų imitatorius, kuris sudarytas iš | ||
| atpažinimo sekos ar vieneto receptoriui ar rišančiajai vietai, ekspresuotai ligos |
apimtoje vietoje, ar receptoriams ar rišančiosioms vietoms, ekspresuotoms ant kraujo plokštelių ar leukocitų. Tiksli Q cheminė sudėtis yra parenkama remiantis diagnozuojamos ligos stadija, naudojamu lokalizacijos mechanizmu, ir norint gauti optimalią lokalizacijos greičio, šalinimo ir radioaktyvių nuklidų radioaktyvaus skilimo kombinaciją.
Šiame išradime terminas tromboemboiija susirgimas apima ir venų ir arterijų susirgimus, taip pat ir plaučių emboliją, atsirandančią dėl kraujo krešulių susidarymo.
Tromboembolijos ar aterosklerozės diagnozei Q yra parenkami iš grupės, kurią sudaro cikliniai II b/lll a receptoriaus antagonistai, aprašyti nepatvirtintoje paraiškoje U.S. Ser. Nr. 08/415,908,861 (analogiška WO 94/22494); RDG turintys peptidai aprašyti US patentuose 4,578,079, 4,792,525, paraiškose PCT US 88/04403, PCT US 89/01742, PCT US 90/03788, PCT US 91/02356 ir Ojima et. ai., 204th Meeting of the Amer. Chem.
Soc., 1992, Abstract 44; peptidai, kurie yra fibrinogenų receptorių antagonistai, aprašyti Europos patentinėse paraiškose 9022022015.5, 90202030.4, 90202032.2, 90202032.0, 90311148.2, 90311151.6, 90311537.6, specifiškai rišantys peptidai ir polipeptidai aprašyti kaip II b/lll a receptorių ligandai, ligandai fibrino, laminino darinių polimerizacijos vietai, Ugandai fibrinogenui arba trombino ligandai, aprašyti PCT WO 93/23085 (išskyrus technecj rišančios grupės); oligopeptidai, kurie atitinka III a baltymą, aprašytą PCT WO 90/00178; peptidai hirudino pagrindu, aprašyti PCT VV090/03391; II b/lll a receptorių ligandai, aprašyti PCT VVO90/15818; trombus, kraujo plokšteles rišantys ar aterosklerotines plokšteles rišantys peptidai, aprašyti '
PCT VVO92/13572 (išskyrus technecj rišančią grupę) arba GB 9313965.7; fibriną surišantys peptidai, aprašyti U.S. patentuose 4,427,646 ir 5,270,030; peptidai hirudino pagrindu, aprašyti U.S. patente 5,279,812; arba fibriną surišantys proteinai, aprašyti U.S. patente 5,217,705; guanino dariniai, kurie rišasi su II b/lll a receptorium, aprašyti U.S. patente 5,086,069; arba tirozino dariniai, aprašyti Europos patentinėje paraiškoje 0478328A1, ir Hartman et. ai., J. Med. Chem., 1992, 35, 4640; ar oksidinatas mažo tankio lipoproteinas (LDL).
Infekcijos, uždegimo ir transplantantų atmetimo diagnozei Q yra parenkama iš grupės, kurią sudaro leukocitus rišantys peptidai, aprašyti PCT VVO93/17719 (išskyrus technecj rišančią grupę), PCT WO92/13572 (išskyrus technecj rišančią grupę) ir U.S. Ser. No 08-140000; chemotaksiniai peptidai, aprašyti Europos patentinėje paraiškoje 90108734.6 arba A. Fischman et. ai., Semin. Nuc. Med., 1994, 24, 154; arba leukostimuliuojantys agentai, aprašyti U.S. patente 5,277,892.
Piktybinių navikų diagnozei Q parenkamas iš grupės, kurią sudaro somatostatino analogai, aprašyti UK paraiškoje 8927255.3 arba PCT VV094/00489, selektiną rišantys peptidai, aprašyti PCT WO94/05269, biologiniai-funkciniai domenai, aprašyti PCT VVO93/12819, kraujo plokštelių faktorius 4 arba augimo faktoriai (PDGF, EGF, FGF, TNF, MCSF arba 111-8).
Q taip pat gali būti baltymai, antikūnai, antikūnų fragmentai, peptidai, polipeptidai ar peptidų imitatoriai, kurie rišasi su receptoriais arba rišančiomis vietomis kituose audiniuose, organuose, fementuose arba skysčiuose. Pavyzdžiais gali būti β-amiloidiniai baltymai, kurie, kaip buvo parodyta, akumuliuojasi pacientams, turintiems Alchaimerio ligą, dėl prieširdinio natriuretinio faktoriaus susidarę peptidai, kurie rišasi su miokardo ir inkstų receptoriais, antimiozino antikūnai, kurie rišasi su infarkto pažeistų audinių sritimis, arba nitroimidazolo dariniai, kurie lokalizuojasi in vivo srityse su sumažintu deguonies kiekiu.
Šio išradimo reagentai yra sudaryti iš veikliosios grupės Q, prijungtos prie stabilaus hidrazono, Hz, ir, jeigu reikia, gali turėti jungiančiąją grupę, Ln, tarp minėtos veikliosios grupės ir minėto stabilaus hidrazono. Minėtas stabilus · hidrazonas yra hidrazino ar hidrazido kompleksono ar rišančiojo vieneto blokuota forma, pažymėta Ch nepatvirtintoje paraiškoje U.S.S.N. 08/415,908,861, kuri yra arba tiesiai sujungta su Q liekana, arba sujungta su jungiančiąja grupe Ln, kuri yra sujungta su Q. Kompleksonas ar rišantysis vienetas prisijungia prie radioaktyvaus nuklido (pažymėtas Ch· surištoje būsenoje paraiškoje U.S.S.N. 08/415,908,908) radioaktyviuose farmaciniuose preparatuose, sintezuotuose naudojant šio išradimo reagentus.
Šiame išradime pakaitai R80 ir R81 parenkami taip, kad pagerintų hidrazonų stabilumą palyginus su stabilumu, pasiekiamu naudojant pakaitus, apimančius tik vandenilį ar žemesnįjį alkilą. Didesnis stabilumas būtinas, kadangi hidrazonai, kuriuose pakaitai yra tiktai vandenilis ar žemesnysis alkilas reaguoja su kitais aldehidais ar ketonais, kurių visa eilė randama farmacinių preparatų gamybinėje įrangoje. Ypač paplitęs aldehidas yra formaldehidas, kuris paprastai naudojamas kaip dezinfektorius. Žemesniųjų alkilų hidrazonų reakcija su aldehidais arba ketonais gali vykti pagal 1 schemą.
N=C / \ —N H \
O
II c* /
N=C* z \ schema
Šiame išradime stabiliais hidrazonais blokuoti reagentai gali būti prekybos objektais, kaip radioaktyvių farmacinių preparatų pradinės medžiagos. Tokiu būdu, žemesniaisiais alkilais blokuoti hidrazonai negali būti tokiais prekybos objektais, kadangi jie yra nestabilūs. Jei žemesniojo alkilo hidrazonas, pavaizduotas 1 schemoje, yra dalis reagentų radioaktyviems farmaciniams preparatams gauti, tai, kai jis reaguoja pagal pavaizduotą schemą su kitais aldehidais ir ketonais, jis turėtų suskilti ir susiskaidyti į vieną ar daugiau kitų hidrazonų priklausomai nuo aldehidų ar ketonų skaičiaus, su kuriais įvyko kontaktas. Šie skilimo produktai sudaro priemaišas reagente, kurias reikia sumažinti iki minimalaus kiekio arba jų išvengti. Visų galimų aldehidų ar ketonų pašalinimas gamybinėje įrangoje yra labai sunkus, 'kadangi jie gali būti ekstrahuoti iš eilės medžiagų, ypač plastikų ir guminių kamščių, naudojamų gamybos procese, ir jie yra taip pat įprastuose dezinfektoriuose. Stabilių hidrazonų naudojimas šio išradimo naujuosiuose reagentuose, kurie sudaryti iš stabiliais hidrazonais modifikuotų veikliųjų molekulių, išvengia šios problemos. Tokiu būdu, šiame išradime stabilaus hidrazono reagentai turi žymesnį pranašumą, palyginus su žemesniaisiais alkilais blokuotais hidrazonais, parodytais ankstesniuose darbuose, dėl stabilių hidrazonu reagentų padidėjusio stabilumo, kas įgalina jų tapimą prekybos objektu..
Stabilaus hidrazono grupė, Hz, turinti formulę -N(R40R41)N=C(R80R81), skiriasi nuo žemesniųjų alkilų hidrazonu, kuriuose vienas iš pakaitų R80 irR81 yra parenkamas iš grupės, kurią sudaro nitrilas, karboksirūgštis, karboksirūgšties esteris, karboksirūgšties amidai, 1-alkenai, 1-alkinai, arilas, nesotus heterociklas ir nesotus karbociklas; arba abu pakaitai R80 ir R81 kartu sudaro ciklinę sistemą. Pakaitai grupėje stabilizuoja hidrazoną, susidarant konjuguotai π-sistemai, tokiai kaip anglis - anglis dvigubam ryšiui, anglis deguonis dvigubam ryšiui, anglis - anglis trigubam ryšiui, anglis - azotas trigubam ryšiui arba aromatinam žiedui. Be to, stabilizacija galima dėl žnyplinio efekto, jei pakaitai R80 ir R81 kartu sudaro ciklinę sistemą.
Šiame išradime reagentai gali būti susintetinti įvairiais būdais. Pradiniai hidrazonai ir hidrazidai gaunami kaip aprašyta nepatvirtintoje paraiškoje U.S.S.N. 08/415,908,861. Stabilaus hidrazono grupė Hz gali būti įvesta bet kurioje reagento sintezės stadijoje su sąlyga, jei ji yra stabili paskesnėse reakcijos sąlygose. Vienas sintezės kelių yra stabilaus hidrazono grupės, turinčios kopuliavimui tinkamą funkcinę grupę, reakcija su veikliąja molekule Q, esant reikalui, turinčia jungiančiąją grupę, Ln. Kopuliavimui tinkama funkcinė grupė yra reaktinga liekana, reaguojanti su veikliąja molekule, esant reikalui, turinčia jungiančiąją grupę, kad prie jos prisijungtų stabilus hidrazonas. Veikliosiose molekulėse, turinčiose jungiančiąją grupę, stabilus hidrazonas yra sujungtas su jungiančiąja grupe.
Stabilaus hidrazono, turinčio reaktingą liekaną, reakcija su veikliąja molekule ar jungiančiąja grupe (linkeriu) modifikuota veikliąja molekule gali būti. atlikta, tiesiog sumaišant abu reaguojančius junginius tinkamame tirpiklyje ir esant tinkamoms reakcijos sąlygoms. Tirpiklis ar reakcijos sąlygos yra tinkamos, jei susidaro stabilaus hidrazono-veikliosios molekulės arba stabilaus hidrazono-linkerio-veikliosios molekulės reagentas, žymiai neprarandant biologinio aktyvumo dėl minėto tirpiklio arba minėtų sąlygų panaudojimo.
Reaktingų liekanų pavyzdžiais yra alkilo grupė, turinti lengvai atskylančią grupę, tokią kaip halogenidas, karbonilo grupė, tokia kaip rūgšties anhidridas, halogenanhidridas, arba aktyvusis esteris, izotiocianatas ar pakeistas izotiocianatas ar maleimidas. Aktyvusis esteris yra esteris, kuris yra reaktingas nukleofilinio pakeitimo reakcijose, toks kaip tetrafluorfenilas, Nsukcinimidilas arba nitrofenilas. Reakcijoje tarp stabilaus hidrazono, turinčio reaktingą liekaną, ir veikliosios molekulės arba linkeriu modifikuotos veikliosios molekulės bet kuri reaguojanti medžiaga gali tapti nukleofilu. Detalesnį šios kopuliavimo reakcijos aprašymą galima rasti Brinkley, M., Bioconiugative Chemistry, 1992, Vol. 3, No. 1, kuris duodamas kaip literatūros šaltinis. Taip pat U.S. patentas 5,206,370, kuris irgi duodamas kaip literatūros šaltinis, nurodo kitus reaktingų liekanų pavyzdžius.
Kitas sintezės kelias yra stabilaus hidrazono gavimas reagento sintezės paskutinėje stadijoje. Junginiai, turintys formulę (Q)d-Ln-Ch, kurioje Ch yra -R40R41NNH2, ir kurių sintezė aprašyta nepatvirtintoje paraiškoje U.S.S.N. 08/415,908,861, gali reaguoti su karbonilą turinčiais junginiais, turinčiais formulę R80C(=O)R81, tinkamuose tirpikliuose esant tinkamoms reakcijos sąlygoms. Tirpiklis arba reakcijos sąlygos yra tinkamos, jei reagentas susidaro žymiai neprarandant biologinio aktyvumo dėl minėto tirpiklio arba minėtų sąlygų panaudojimo.
Stabilūs hidrazonai, turintys reaktingą grupę, kurie naudojami šiame išradime reagentų sintezei, gali būti susintetinti pagal 2 schemą.
schema
Hidrazinnikotino rūgštis reaguoja su karbonilą turinčiu junginiu, R80C(=O)R81, dimetilformamide susidarant atitinkamam stabiliam nikotino rūgšties hidrazonui. Stabilaus hidrazono tirpalo reakcija su Nhidroksisukcinimidu (NHS), esant dicikloheksilkarbodiimidui (DCC), duoda atitinkamo stabilaus nikotino rūgšties hidrazinsukcinimido esterį. Specifinių stabilių hidrazonų, turinčių sukcinimidilo esterio reaktingą liekaną, sintezė aprašyta eksperimentinėje dalyje.
Stabilūs hidrazonai, turintys sukcinimdilo esterio liekaną, gali būti panaudoti šio išradimo reagentams gauti, vykdant reakciją su amino grupe, esančia aktyvioje molekulėje arba linkeriu modifikuotoje aktyvioje molekulėje, susidarant amidiniam ryšiui. Reagentų sintezė, vykdant reakciją su linkeriu . modifikuotais cikliniais II b/lll a receptoriaus antagonistais, parodyta 3 schemoje.
Hidrazono, turinčio sukcinimidilo esterio liekaną, dimetilformamido tirpalas sumaišomas su linkeriu modifikuotu cikliniu II b/lil a receptoriaus antagonistu ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca)), ištirpintu dimetilformamide, ir susidaro reagentas - ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-AspMamb(Hz-5-Aca)). Ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca)) yra sintetinamas kaip aprašyta U.S.S.N. 08/415,908,861. Gautas reagentas gali būti išgrynintas preparatinės didelio slėgio skysčių chromatografijos (HPLC) būdu arba visa eile kitų būdų, žinomų šios srities specialistams, tokių kaip rekristalizacija, kolonėlių chromatografija arba skystinis ekstrahavimas.
Šio išradimo reagento sintezės kitas kelias yra karbonilą turinčio junginio, kurio formulė yra R80C(=O)R81, reakcija su junginiu, kurio formulė yra (Q)d-Ln-Ch, kur Ch yra -R41R40NNH2, kaip parodyta 4 schemoje.
R80C(=O)R81
DMF
schema
Ciklinis II b/lll a receptoriaus antagonistas - ciklo-(D-Val-NMeArg-GlyAsp-Mamb( Hynic-5-Aca)), - kuris gali būti susintetintas, kaip aprašyta paraiškoje U.S.S.N. 08/415,908,861, veikiamas turinčiu karbonilą junginiu, kurio formulė yra R80C(=O)R81, dimetilformamide, susidarant reagentui ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(Hz-5-Aca)). Gautas reagentas gali būti išgrynintas preparatinės didelio slėgio skysčių chromatografijos (HPLC) būdu arba visa eile kitų būdų, žinomų šios srities specialistams, tokių kaip rekristalizacija, kolonėlinė chromatografija arba skystinis ekstrahavimas.
Šiame išradime reagentai, turintys formulę (Q)d-Ln-Hz, yra naudojami gauti radioaktyviems farmaciniams preparatams, aprašytiems nepatvirtintoje paraiškoje patentui gauti 08/415,908,908 ir turintiems formulę:
[(Q)d’Ln-Ch’]x-Mt(Au)y(AL2)z (2), kur Q, d ir Ln apibrėžti anksčiau, o Ch· yra radioaktyvaus metalo kompleksonas arba rišantis vienetas, sujuntas su pereinamųjų metalų radioaktyviais nuklidais, Mtl turintis formulę R40N=N+=, R40R41N-N=, R40N= arba R40N = N(H)-, Au yra pirmas pagalbinis arba koligandas, AL2 yra antras pagalbinis ar koligandas, x ir y yra nepriklausomai 1 arba 2 ir z yra nepriklausomai sveikas skaičius nuo 0 iki 4. Pereinamųjų metalų radioaktyvus nuklidas, Mt, gali būti parinktas iš grupės, kurią sudaro: technecis-99m, renis186 ir renis-188.
Grupė Ch' yra vadinama hidrazido grupe (formulė R40R41N-N=), diazenido grupe (formulė R40N=N+= arba R40N = N(H)-) arba imido grupe (formulė R40N=) ir yra radioaktyvaus nuklido prisijungimo vieta prie radioaktyvaus farmacinio preparato liekanos, apibrėžtos formule (Q)d-Ln. Diazenido grupė gali būti arba galinė (tik vienas grupės atomas prijungtas prie radioaktyvaus nuklido), arba žnyplinė. Kad diazenido grupė taptų žnypline, mažiausia dar vienas kitas grupės atomų, esančių prie R40, taip pat turi būti sujungtas su radioaktyviu nuklidu. Atomai, prijungti prie metalo, vadinami donoriniais atomais. Hidrazido ir imido grupės yra išimtinai galinės.
Radioaktyvaus nuklido koordinacijos sfera apima visus ligandus ar grupes, sujungtas su radioaktyviu nuklidu. Kadpereinamųjų metalų radioaktyvus nuklidas, Mt, būtų stabilus, jis paprastai turi turėti koordinacijos skaičių (sveiką skaičių) didesnį arba lygų 5 ir mažesnį arba lygų 7; t.y. nuo 5 iki 7 atomų yra susijungę su metalu, ir sakoma, kad koordinacijos sfera yra pilna. Jei kompleksonas arba rišantysis vienetas Ch· neužpildo radioaktyvaus nuklido koordinacijos sferos, būtinos jam stabilizuoti, koordinacijos sfera užpildoma donoriniais atomais iš kitų ligandų, vadinamų pagalbiniais arba koligandais, kurie taip pat gali būti galiniai ar žnypliniai.
Daugelis ligandų gali būti pagalbiniais ar koligandais, kurių pasirinkimas apsprendžiamas daugybės veiksnių, tokių kaip radioaktyvių farmacinių preparatų sintezės paprastumas, pagalbinių ligandų fizinės ir cheminės savybės, susidarymo greitis, išeiga ir susidariusių radioaktyvių farmacinių preparatų izomerinių formų skaičius, galimybė vartoti minėtus pagalbinį ar koligandą pacientui, nesukeliant kenksmingų fiziologinių padarinių minėtam pacientui, ir ligando suderinamumas liofilizuoto rinkinio kompozicijoje. Pagalbinio ligando krūvis ir lipofiliškumas veiks radioaktyvių farmacinių preparatų krūvį ir lipifiliškumą. Pavyzdžiui, 4,5-dihidroksi-1,3benzeno disulfonato panaudojimas duoda radioaktyvius farmacinius preparatus, turinčius dvi papildomas anijonines grupes, kadangi sulfonato grupės bus anijonės fiziologinėse sąlygose. N-alkilpakeistų 3,4hidroksipiridinonų panaudojimas duoda įvairaus lipofiliškumo laipsnio radioaktyvius farmacinius preparatus priklausomai nuo alkilo pakaitų dydžio.
Radioaktyvūs preparatai, gauti iš šio išradimo reagentų, gali būti iš vieno ar dviejų pagalbinių ar koligandų, pažymėtų ALi. binarinėje ligandų sistemoje. Vienas ar du pagalbiniai ligandai, sudarantys radioaktyvius farmacinius preparatus, gali būti parinkti iš grupės, kurią sudaro bideguonis ligandas, funkcines grupes turintys aminokarboksilatai ir halogenidai, su sąlyga, kad radioaktyvių nuklidų koordinacijos sfera yra užpildyta.
Pagalbiniai bideguoniai ligandai apima ligandus, kurie sudaro koordinacinį ryšį su metalo jonu mažiausia su dviem deguonies donoriniais atomais. Pavyzdžiais yra gliukoheptonatas, gliukonatas, 2hidroksiizobutiratas, laktatas, tartratas, manitolis, gliukaratas, maltolis, kojo rūgštis, 2,2-bis(hidroksimetil)propano rūgštis, 4,5-dihidroksi-1,3-benzeno disulfonatas arba pakeisti arba nepakeisti 1,2 ar 3,4 hidroksipiridinonai, arba jų farmakologiškai priimtinos druskos, bet tuo neapsiribojama.
Funkcines grupes turintys aminokarboksilatai apima ligandus, kurie turi deguonies ir azoto donorinių atomų kombinaciją. Pavyzdžiais yra imindiacto rūgštis, 2,3-diaminopropano rūgštis, nitrilotriacto rūgštis, N,Netilendiaminodiacto rūgštis, Ν,Ν,Ν-etilendiaminotriacto rūgštis, hidroksietilendiaminotriacto rūgštis, N,N-etilendiamino-bishidroksifenilglicinas arba ligandai, aprašyti Europos patentinėje paraiškoje 933302712.0, arba jų farmakologiškai priimtinos druskos, bet tuo neapsiribojama.
Halogenidais gali būti chloridas, bromidas, fluoridas arba jodidas arba jų farmakologiškai priimtinos druskos.
Ypatingai naudingi yra radioaktyvūs farmaciniai preparatai, gauti iš šio išradimo reagentų, turinčių du skirtingus tipus pagalbinių ar koligandų, vieno ar dviejų ligandų, pažymėtų pirmuoju pagalbiniu ar koligandų arba ligandais,
Ali, ir nepriklausomai parinktų iš grupės, kurią sudaro bideguoniai ligandai, funkcines grupes turintys aminokarboksilatai ir halogenidai: ir nuo 1 iki 4 pažymėtų antrinio pagalbinio ar koligando ar ligandų, Al2, parinktų iš grupės, susidedančios iš: tripakeistų fosfinų, tripakeistų aršinų, tetrapakeistų difosfinų ir tetrapakestų aršinų, trinarėje ligandų sistemoje. Mes aprašėme nepatvirtintoje paraiškoje U.S.S.N. 08/415,908, kad radioaktyvūs farmaciniai preparatai, turintys formulę [(Q)d'Ln-Ch-]x-Mt(ALi)y(AL2)z, turintys vieną ar daugiau pagalbinių ar koligandų, yra stabilūs, lyginant su minėtais radioaktyviais farmaciniais preparatais, kurie nėra sudaryti iš vieno ar daugiau pagalbinių ligandų, Al2: tai yra, jie turi minimalų izomerinių formų kiekį, kurių santykis nesikeičia žymiai laike, ir kuris nekinta žymiai praskiedus.
Hidrazono grupė, Hz, gali būti paversta į kompleksoną ar rišantįjj vienetą, Ch, kuri yra arba R40R41NNH2 formulę turinti hidrazino grupė arba R40N=NH formulę turinti diazino grupė, kuri gali ar negali būti protonuota, kad kompleksonas ar rišantysis vienetas Ch· susijungtų su metalo radioaktyviu nuklidu Mt. Kompleksonas ar rišantis vienetas, Ch, kai sujungtas su metalu radioaktyviame nuklide, Mt, žymimas Ch·. Hidrazono grupės Hz virsmas j kompleksoną ar rišantįjį vienetą, Ch, gali įvykti prieš reakciją su radioaktyviu nuklidu; tokiu atveju radioaktyvus nuklidas ir pagalbinis ar koligandas arba ligandai susijungė ne su reagentu, bet su hidrolizuota reagento forma, turinčia kompleksoną ar rišantįjį vienetą, Ch; arba, jeigu yra radioaktyvus nuklidas, tada pats reagentas susijungia su radioaktyviu nuklidu ir pagalbiniu ar koligandu ar ligandais. Pastaruoju atveju reakcijos mišinio pH turi būti neutralus ar rūgštinis.
Radioaktyvūs farmaciniai preparatai, turintys formulę [(Q)d-l_n-Ch']xgali būti lengvai gauti iš šio išradimo reagentų, sumaišius radioaktyvaus nuklido druską, 1 formulę turintį reagentą, pagalbinj ligandą Au ir reduktorių vandens tirpale nuo kambario iki 100°C temperatūroje. Kitu atveju, radioaktyvūs farmaciniai preparatai gali būti paruošti, iš pradžių sumaišius radioaktyvaus nuklido druską, pagalbinj ligandą Ali ir reduktorių vandens tirpale nuo kambario iki 100 °C temperatūroje, kad susidarytų tarpinis radioaktyvaus nuklido kompleksas su pagalbiniu ligandu Au, po to pridėjus 1 formulę turintį reagentą ir vykdant reakciją nuo kambario iki 100 °C temperatūroje.
Radioaktyvūs farmaciniai preparatai, turintys formulę [(Q)d-Ln-Ch']xMt(Au)y(AL2)Z gali būti lengvai gauti iš šio išradimo reagentų, sumaišant radioaktyvaus nuklido druską, 1 formulę turintį reagentą, pagalbinį ligandą Au, pagalbini ligandą AL2 ir, esant reikalui, reduktorių vandens tirpale nuo kambario iki 100°C temperatūroje. Kitu atveju, radioaktyvūs farmaciniai preparatai gali būti paruošti, pirmiausia sumaišant radioaktyvaus nuklido druską, pagalbini ligandą Au, 1 formulę turintį reagentą ir reduktorių vandens, tirpale nuo kambario.iki 100 °C temperatūroje, kad susidarytų tarpinis radioaktyvaus nuklido kompleksas, ir po to pridedant pagalbinį ligandą AL2 ir toliau vykdant reakciją nuo kambario iki 100 °C temperatūroje.
Bendras pagaminimo laikas keisis priklausomai nuo radioaktyvaus nuklido tapatumo, reaguojančių medžiagų tapatumo ir kiekių ir gaminimui naudojamų metodikų. Pagaminimas gali būti užbaigtas, esant > 80% radioaktyvaus farmacinio preparato išeigai, per 1 minutę, arba gali prireikti daugiau laiko. Jei reikalingi ar pageidautini didesnio grynumo radioaktyvūs preparatai, produktai gali būti išgryninti bet kuria iš eilės metodikų, žinomų šios srities specialistams, tokių kaip skysčių chromatografija, kietosios fazės ekstrakcija, skysčių ekstrakcija, dializė ir ultrafiltravimas.
Šio išradimo reagentų panaudojimas radioaktyvių farmacinių preparatų, skirtų trombozės apimtų vietų scintigramos gavimui, turinčių stabiliu hidrazonu-linkeriu modifikuotą ciklinį II b/lll a receptoriaus antagonistą, sintezei parodytas 5 schemoje. Technecio-99m radioaktyvaus nuklido binarinė ligandų sistema yra sudaryta iš diazenidą rišančiojo vieneto Ch· ir dviejų tricino pagalbinių ligandų, Ali. Parodytoji struktūra yra tiktai viena iš eilės galimų radioaktyvaus farmacinio preparato izomerinių formų, kurios atsiranda dėl diazenidą rišančiojo vieneto koordinacinės izomerizacijos ir abiejų tricino ligandų.
mTcO4 tricinas
Sn(ll)
I
Šio išradimo reagento panaudojimas radioaktyvių farmacinių preparatų sintezei, skirtų trombozės apimtų vietų scintigramos gavimui, susidedančių iš stabilaus hidrazono-linkeriu modifikuoto -ciklinio II b/ III a receptoriaus antagonisto, ir turinčių trinarę ligandų sistemą, yra parodytas 6 schemoje. Technecio-99m radioaktyvaus nuklido trinarė ligandu sistema yra sudaryta iš diazenidą rišančiojo vieneto Ch·, vieno tricino pagalbinio ligando,
Ali, ir vieno tripakeisto fosfino pagalbinio ligando, AL2- Parodytoji struktūra yra radioaktyvaus farmacinio preparato viena iš dviejų galimų izomerinių formų, susidarančių dėl diazenido rišančiojo vieneto koordinacinės izomerizacijos.
TFA- Gly^ N-MeArg Asp
mTcO4 tricinas
TPPTS
schema
Radioaktyvūs nuklidai, kurie gali būti naudojami su šio išradimo reagentais radioaktyvių farmacinių preparatų sintezei, yra parenkami iš grupės 99mTc, 186Re arba 188Re. Diagnostiniams tikslams teikiama pirmenybė 99mTc izotopui. Jo 6 valandų pusėjimo trukmė ir 140 keV gama spindulių emisijos energija yra beveik ideali gama scintigrafijai, naudojant įrangą ir metodikas, gerai žinomas šios srities specialistams. Renio izotopai taip pat turi gama spindulių išspinduliavimo energiją, kuri yra tinkama gama scintigrafijai, tačiau jie taip pat išspinduliuoja didelės energijos beta daleles, kas yra labai kenksminga gyviems audiniams. Šių beta dalelių emisija gali būti naudojama terapiniams tikslams, pvz., navikų radioterapijoje.
Technecio ir renio radioaktyvūs nuklidai dažniausia yra naudojami kaip pertechnetatai ar perrenatai ir su farmakologiškai tinkamais katijonais. Pertechnetato druskos forma yra dažniausia natrio pertechnetatas toks, koks gaunamas naudojant komercinį Tc-99m generatorių. Šio išradimo radioaktyviam farmaciniam preparatui gauti naudojamas pertechnetato kiekis gali būti ribose nuo 0,1 mCi iki 1 Ci, ar daugiau, dažniausia, nuo 1 iki 200 mCi,
Šio išradimo reagentų, naudojamų radioaktyviems farmaciniams preparatams gauti, kiekis gali būti nuo 0,1 ųg iki 10 mg ribose arba daugiau, dažniausia, nuo 0,5 ųg iki 100 ųg. Naudojamas kiekis priklauso nuo kitų reaguojančių medžiagų kiekio ir 2 formulę turinčių radioaktyvių farmacinių preparatų, kuriuos reikia gauti, tapatumo.
Pagalbinių ligandų Ali kiekiai gali būti nuo 0,1 mg iki 1 g arba dažniausia nuo 1 mg iki 100 mg . Tikslus kiekis konkrečiam radioaktyviam farmaciniam preparatui yra 2 formulę turinčio radioaktyvaus farmacinio preparato tapatumo, naudojamų metodikų ir kiekio ir kitų .reaguojančių medžiagų tapatumo funkcija. Per didelis Ali kiekis suformuoja šalutinius produktus, sudarytus iš techneciu žymėto Au be veikliosios molekulės arba šalutinius produktus, sudarytus iš techneciu pažymėtos veikliosios molekulės su pagalbiniu ligandų Au, bet be pagalbinio ligando Al2. Per mažas Au kiekis nulemia tokius šalutinius produktus kaip redukuotas hidrolizuotas technecis ar technecio koloidas.
Naudojamų pagalbinių ligandu Al2 kiekiai gali būti nuo 0,001 mg iki 1 g ribose arba labiau priimtina nuo 0,01 mg iki 10 mg ribose Tikslus kiekis konkrečiam radioaktyviam farmaciniam preparatui yra ruošiamo, 2 formulę turinčio radioaktyvaus farmacinio preparato tapatumo, naudojamų metodikų ir kiekio ir kitų reaguojančių medžiagų tapatumo funkcija. Per didelis Alž kiekis lemia susidarymą šalutinio produkto, sudaryto iš techneciu žymėto Al2 be veikliosios molekulės arba šalutinio produkto, sudaryto iš techneciu . pažymėtos veikliosios molekulės su pagalbiniu ligandu Al2, bet neturinčio pagalbinio ligando Ali.
Reduktorius, jei reikia, gali būti naudojamas radioaktyvaus farmacinio preparato, turinčio 2 formulę, kuris sudarytas iš pagalbinio ligando Al2, sintezei. Tinkamais reduktoriais yra alavo druskos, ditionito ir bisulfito druskos, boro hidrido druskos, formamidino sulfinrūgštis, kuriose druskos yra vienoje iš farmakologiškai tinkamų formų. Dažniausia naudojamas reduktorius yra stanito rūgšties druskos. Reduktoriaus panaudojimas nėra būtinas dėl to, kad pagalbinis ligandas Al2 gali taip pat redukuoti Tc-99m pertechnetatą. Naudojamo reduktoriaus kiekis gali būti nuo 0,001 mg iki 10 mg, dažniausia nuo 0,005 mg iki 1 mg ribose.
Šio išradimo kitas aspektas yra diagnostiniai rinkiniai radioaktyvių farmacinių preparatų, naudojamų kaip vizualizavimo medžiagų širdies ir kraujagyslių sutrikimų, infekcinių ligų, uždegimų ir piktybinių navikų diagnozei, sintezei. Šio išradimo diagnostiniai rinkiniai susideda iš vienos ar daugiau ampulių, kuriose yra sterilios nepirogeninės kompozicijos, sudarytos iš formulę (Q)d’-Ln-Hz turinčio reagento nustatyto kiekio, vieno ar dviejų pagalbinių ar koligandų ir, esant reikalui, gali būti kitų komponentų tokių, kaip reduktoriai, pernešimo ligandai, buferiai, liofilizatoriai, soliubilizatoriai jr bakteriostatai. Vieno ar daugiau nebūtinų komponentų įjungimas į kompoziciją gali dažnai palengvinti radioaktyvių farmacinių preparatų sintezę praktikuojančiam klinicistui, palengvinti rinkinio gamybą, pailginti rinkinio galiojimo trukmę arba pagerinti radioaktyvių farmacinių preparatų stabilumą ir galiojimo trukmę. Pagerėjimas, pasiektas nebūtino komponento įjungimu j kompoziciją, gali persverti papildomą kompozicijos sudėtingumą, rinkinio gamybos kainos padidėjimą. Viena ar dvi ampulės, kuriose yra visos kompozicijos dalys, nepriklausomai gali būti sterilaus tirpalo formoje arba būti liofilizuota kieta medžiaga.
Buferiai, kurie naudojami radioaktyvių farmacinių preparatų gavimui ir diagnostiniuose rinkiniuose, naudojamuose minėtų radioaktyvių farmacinių preparatų gavimui, apima fosfatus, citratus, sulfosalicilatus ir acetatus, bet tuo neapribojama. Pilnesnį sąrašą galima rasti United States Pharmacopeia.
Liofilizatoriais, kurie naudojami diagnostinių rinkinių gavimui gaminant radioaktyvius farmacinius preparatus, yra manitolis, laktozė, sorbitolis, dekstranas, Ficoll ir polivinilpirolidonas (PVP), bet tuo neapribojama.
Stabilizatoriais, kurie naudojami radioaktyvaus farmacinio preparato gavimui ir naudojami diagnostiniuose rinkiniuose minėtų radioaktyvių farmacinių preparatų gavimui, yra askorbo rūgštis, cisteinas, monotioglicerolis, natrio bisulfitas, natrio metabisulfitas, gentizo rūgštis ir inozitolis, bet tuo neapribojama.
Soliubilizatoriais, kurie naudojami radioaktyvių farmacinių gavimui ir naudojami diagnostiniuose rinkiniuose minėtų radioaktyvių preparatų sintezei, yra etanolis, glicerinas, polietilenglikolias, propilenglikolias, polisorbatai ir lecitinas, bet tuo neapribojama.
Bakteriostatai, kurie naudojami radioaktyvių farmacinių preparatų gavimui ir diagnostiniuose rinkiniuose naudojami minėtų radioaktyvių farmacinių preparatų gavimui, apima benzilo alkoholį, benzalkonio chloridą, chlorbutanolį, metil-, propil- ar butil-p-aminobenzenkarboksirūšti, bet tuo neapribojama.
Diagnostiniame rinkinyje komponentas gali taip pat turėti daugiau negu vieną funkciją. Reduktorius taip pat gali būti stabilizatorium, buferis taip. pat gali būti pernešimo ligandų, o liofilizatorius gali būti pernešimo, papildomas ar koligandas ir taip toliau.
Kiekvieno komponento nustatyti kiekiai apsprendžiami daugybe veiksnių, kurie daugeliu atveju specifiški tam komponentui, ir kitais atvejais priklauso nuo komponento kiekio ar buvimo ir nebūtino komponento kiekio. Aplamai, kiekvieno komponento minimalus kiekis naudojamas toks, kad kompozicija turėtų norimą efektą. Kompozicijos norimas efektas yra toks, kad praktikuojantis klinicistas galėtų susintetinti radioaktyvų farmacinj preparatą, ir yra didelė tikimybė, kad radioaktyvus farmacinis preparatas gali būti saugiai injekuotas j pacientą ir duoti diagnostinę informaciją apie paciento susirgimą.
Šio išradimo diagnostiniai rinkiniai taip pat turi turėti vartotojams parašytas instrukcijas, kuriomis reikia naudotis sintetinant radioaktyvius farmacinius preparatus. Šios instrukcijos turi būti pritvirtintos prie vieno ar . daugiau indų ar konteinerių, į kuriuos indas ar indai yra pakuojami transportavimui arba gali būti atskiri įdėtiniai lapai, vadinami pakavimo įdėtiniais lapais.
Kitas šio išradimo aspektas yra trombozinių susirgimų vietos paciente vizualizavimo būdas, apimantis: 1) radioaktyvių farmacinių preparatų sintezę, naudojant šio išradimo reagentą, kuris kaupiasi trombozinių susirgimų apimtoje vietoje dėl sąveikos tarp radioaktyvaus farmacinio preparato veikliosios grupės Q ir receptoriaus ar rišančios vietos, ekspresuotos ligos apimtoje vietoje, arba ir receptoriaus ar rišančiosios vietos endogeniniame kraujo komponente, kuris akumuliuojasi šioje vietoje; 2) radioaktyvaus farmacinio preparato paskyrimą pacientui injekcijos ar infuzijos būdu; 3) paciento scintigramos gavimą, naudojant tiek plokščią, tiek SPECT gama scintigrafiją.
Kitas šio išradimo aspektas yra infekcijos ar infekcinio susirgimo vietos paciente vizualizavimo būdas apimantis: 1) radioaktyvių farmacinių preparatų sintezę, naudojant šio išradimo reagentą, kuris kaupiasi infekcijos ar infekcinio susirgimo apimtoje vietoje dėl sąveikos tarp radioaktyvaus farmacinio preparato veikliosios grupės Q ir receptoriaus ar rišančios vietos, ekspresuotos ligos apimtoje vietoje, arba ir receptoriaus ar rišančiosios vietos endogeniniame kraujo komponente, kuris kaupiasi šioje vietoje; 2) radioaktyvaus farmacinio preparato paskyrimą pacientui injekcijos ar infuzijos būdu; 3) paciento scintigramos gavimą, naudojant tiek plokščią, tiek SPECT gama scintigrafiją.
Kitas šio išradimo aspektas yra uždegimo vietos paciente vizualizavimo būdas, apimantis: 1) radioaktyvių farmacinių preparatų sintezę, naudojant šio išradimo reagentą, kuris kaupiasi uždegimo apimtoje vietoje dėl sąveikos tarp radioaktyvaus farmacinio preparato veikliosios grupės Q ir receptoriaus ar rišančios vietos, ekspresuotos ligos apimtoje vietoje, arba ir receptoriaus ar rišančiosios vietos endogeniniame kraujo komponente, kuris kaupiasi šioje vietoje; 2) radioaktyvaus farmacinio preparato paskyrimą pacientui injekcijos ar infuzijos būdu; 3) paciento scintigramos gavimą, naudojant tiek plokščią, tiek SPECT gama sci nti g rafiją.
Kitas šio išradimo aspektas yra piktybinio naviko vietos paciente vizualizavimo būdas, apimantis: 1) radioaktyvių farmacinių preparatų sintezę naudojant šio išradimo reagentą, kuris kaupiasi piktybinio naviko apimtoje vietoje dėl sąveikos tarp radioaktyvaus farmacinio preparato veikliosios grupės Q ir receptoriaus ar rišančios vietos, ekspresuotos ligos apimtoje vietoje, arba ir receptoriaus ar rišančiosios vietos endogeniniame kraujo komponente, kuris kaupiasi šioje vietoje; 2) radioaktyvaus farmacinio preparato paskyrimą pacientui injekcijos ar infuzijos būdu; 3) paciento scintigramos gavimą, naudojant tiek plokščią, tiek SPECT gama scintigrafiją.
Eksperimentinė dalis
Medžiagos, naudojamos susintetinti šio išradimo reagentus, aprašytos šiuose pavyzdžiuose, yra gautos tokiu būdu. Ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-AspMamb(S-Aca)) ir ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb( Hynic-5-Aca)) buvo sinietinami kaip aprašyta paraiškoje U.S. Ser. No. 08/415,908,861 (analogiškas WO 94/22494). Šios medžiagos buvo gautos komerciniu keliu ir naudotos be apdorojimo: hidrazinnikotino rūgštis, N-hidroksisukcinimidas (NHS), dicikloheksilkarbodiimidas (DCC), tricinas, tris(3-sulfonatofenil)fosfino trinatrio druska (TPPTS), alavo chlorido dihidratas, dimetilformamidas (DMF), trifluoracto rūgštis (TFA), acetonitrilas, 4-piridinkarboksialdehidas, amonio acetatas, natrio divandenilio fosfatas, natrio 2-formil- benzensulfonatas, trietilaminas, manitolis, krotono aldehidas, 4-karboksibenzaldehidas ir glioksilo rūgštis. Dejonizuotas vanduo buvo gautas naudojant Milli-Q vandens sistemą ir jo kokybė buvo > 18ΜΩ. Tc-99m-pertechnetatas (99mTcO4‘) buvo gautas DuPont Pharma Mo/mTc generatorium.
pavyzdys
Ciklo-(D-Val-NMeArq-Gly-Asp-Mamb(hidrazinonikotinil-5-Aca)) benzaldehido hidrazono sintezė.
J 20 mg (0,0215 mmol) ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca)) ·
2TFA ir 7,5 mg (0,0222 mmol) sukcinimidilo 6-(2benzaldehidohidrazino)nikotinato DMF (1 ml) tirpalą pilamas Et3N (10 μΙ), ir reakcijos mišinys maišomas 42 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys nugarinamas, ištirpinamas 50% CH3CN/ H2O ir liofilizuojamas ir gaunamas norimas junginys (235 mg) kaip ne visai balti milteliai. Gryninama atvirkštinių fazių preparatine HPLC per Vydac C18 kolonėlę (2,5 x 25 cm), naudojant nuo 6 iki 72% acetonitrilo, turinčio 0,1 % trifluoracto rūgšties, gradientą, esant 15 ml/min srauto greičiui, ir gaunama norimo junginio TFA druska (17,5 mg, 71%) kaip puri balta medžiaga: 1H BMR (D6-DMSO) 11,30 (pi s, OH), 10,02 (s, NH), 8,94 (d, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,41 (m,
2H), 8,10 (s, =CH), 8, 09 (m, 1H), 7,70 (m, 4H), 7,61 (m, 1H), 7,52 (t, 1H),
7,42 (m, 3H), 7,27 (d, 1 H), 7,07 (s, 1H), 5,18 (dd, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,34 (dd,
1H), 4,20 (dd, 1H), 4,02 (dd,1H), 3,25 (k, 2H), 3,13 (k, 2H), 2,99 (s, NCH3),
2,72 (dd, 1 H), 2,50 (m, 1H), 2,33 (t, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,60 (m, 5H), 1,35 (m,
4H), 1,10 (d, CH3), 0,92 (d, CH3); FAB (NBA)-MS: [M + H] = 926,4625 (išskaičiuota C45H6oN1309 = 926,4637).
pavyzdys
Ciklo-(D-Val-NMeArq-Gly-Asp-Mamb(hidrazinonikotinil-5-Aca))
2-formilbenzensulfonrūqšties hidrazono sintezė
2-Formilbenzensulfonato natrio druska (3,9 mg, 0,019 mmol) ir ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazinonikotinil-5-Aca)) (10 mg, 0,0094 mmol) ištirpinami 0,05 M natrio fosfato buferyje, pH 7,0 (1,0 ml) ir paliekama kambario temperatūroje 1,5 vai; per tą laiką visas reakcijos mišinys virsta geliu. Gelis ištirpinamas 1,0 ml 10% acetonitrilo, turinčio 0,1 M NH4OAc, ir gryninama atvirkštinių fazių preparatine HPLC per Zorbax-RX C18 kolonėlę (21,2 x 250 mm), naudojant nuo 6 iki 72% acetonitrilo, turinčio 0,01 M NH4OAc, gradientą, esant 15 ml/min srauto greičiui. Frakcija su produktu liofilizuojama, ir gaunamas norimas junginys kaip puri kieta medžiaga (7 mg,
74%). Analitinė HPLC, naudojant Zorbax-RX C18 kolonėlę (4,6 x 250 mm) ir nuo 10 iki 50% acetonitrilo, turinčio 0,05 M NH4OAc, 4,0%/min gradientą, esant srauto greičiui 15 ml/min, duoda 97,3% produkto grynumą. DCI-MS;
[M + H] = 1006,3.
pavyzdys
Ciklo-(D-Val-NMeArq-Glv-Asp-Mamb(hidrazinonikotinil-5-Aca)) p-dimetilaminobenzaldehido hidrazono sintezė
Norimas junginys yra gaunamas pagal bendrą metodiką, aprašytą anksčiau ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazinonikotinil-5-Aca)) benzaldehido hidrazonui ( 1 pavyzdys). Ciklinio junginio (32 mg, 0,0344 mmol) ir sukcinimidilo 6-(2-(4-dimetilamino)-benzaldehidohidrazino)nikotinato (13,5 mg, 0,0354 mmol) kopuliavimas duoda negryną norimą junginį (47 mg) kaip geltonus miltelius. Gryninaimas atliekamas atvirkštinių fazių preparatine HPLC per Vydac C18 kolonėlę (2,5 x 25 cm), naudojant nuo 9 iki 72% acetonitrilo, turinčio 0,1 % trifluoracto rūgšties, gradientą, esant 15 ml/min srauto greičiui, ir gaunama norimo junginio TFA druska (29,7 mg, 72%) kaip puri balta kieta medžiaga; 1H BMR (D6-DMSO) 10,03 (s, NH), 8,94 (d, 1H),
8,55 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,42 (t, 1H), 8,15 (pi s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,70 (d,
2H), 7,61 (m, 4H), 7,16 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,00 (pi s, 2H), 6,76 (d, 2H), 5,17 (dd, 1H), 4,52 (m, 2H), 4,33 (dd, 1H), 4,20 (dd, 14-1), 3,25 (k, 2H), 3,12 (k, 2H),
2,98 (s, NCH3), 2,72 (dd, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,33 (t, 2H), 2,10 (m,2H), 1,60 (m,
5H), 1,35 (m, 4H), 1,10 (d, CH3), 0,92 (d, CH3); FAB (NBA)-MS: [M + Hf = 969.5043 (išskaičiuota C^HesNuOg = 969,5059).
pavyzdys
Ciklo-(D-Val-NMeArq-Gly-Asp-Mamb(hidrazinonikotinil-5-Aca))
4-karboksibenzaldehido hidrazono sintezė
Ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazinonikotinil-5-Aca)) ’2HBr (50 mg, 50μΓηοΙ) ir 4-karboksi benzaldehido (70,35 μηηοΙ) mišinys dimetilformamide (1 ml) maišomas 4 vai. kambario temperatūroje, azoto atmosferoje. Tirpiklis išgarinamas vakuume, liekana ištirpinama acetonitrilo/vandens mišinyje ir liofilizuojama iki sausumo. Gautas mišinys išgryninamas atvirkštinių fazių preparatine HPLC per Zorbax-RX C18 kolonėlę (21,2 x 250 mm), esant 15 ml/min srauto greičiui, naudojant tirpiklio A (50 mM amonio acetato), tirpiklio B (50 mM amonio acetato 50 % acetonitrile ) judrią fazę ir tokį gradientą: buvo naudojamas toks gradientas: 0 - 2 min - 20 %B; 30 min - 50 % B (laikoma iki 32 min); 35 min - 100 % B (laikoma iki 38 min): 40 min - 20% B.Išgryninto produkto išeiga 7 mg (14%). DCI-MS (didelė skiriamoji geba) [M+H] =970,453526 (išskaičiuota molekulės masė 969,445702).
pavyzdys
Ciklo-(D-Val-NMeArq-Gly-Asp-Mamb(hidrazinonikotinil-5-Aca)) krotonaldehido hidrazono sintezė
Norimas junginys sintezuojamas kaip aprašyta ciklo-(D-Val-NMeArgGly-Asp-Mamb(hidrazinonikotinil-5-Aca)) 4-karboksibenzaldehidui (4 pavyzdys), pakeičiant 4-karboksibenzaldehidą krotonaldehidu. Gauta medžiaga gryninama preparatine HPLC naudojant gradientą: 0 - 2 min - 20 %B; 4 min - 55 % B (laikoma iki 5 min); 30 min - 70 % B (laikoma iki 32 min); 35 min - 100% (laikoma iki 38 min); 40 min - 20% B; gaunant 4,5 mg(10%) išgryninto produkto. DCI-MS (didelė skiriamoji geba) [M+H] =890,463696 (išskaičiuota molekulės masė 889,455872).
pavyzdys
Ciklo-(D-Val-NMeArq-Gly-Asp-Mamb(hidrazinonikotinil-5-Aca)) glioksilo rūgšties hidrazono sintezė
Norimas junginys sintezuojamas kaip aprašyta ciklo-(D-Val-NMeArgGly-Asp-Mamb(hidrazinonikotinil-5-Aca)) 4-karboksibenzaldehidui (4 pavyzdys), pakeičiant 4-karboksibenzaldehidą glioksilo rūgšties aldehidu. Gautas produktas gryninamas preparatine HPLC, naudojant gradientą: 0 - 5 min - 20 %B; 40 min - 50 % B (laikoma iki 42 min); 45 min -100 % B (laikoma iki 46 min); 48 min - 20%. Gaunama 4,5 mg (10%) išgryninto produkto. DCIMS (didelė skiriamoji geba) [M + H] =894,422225 (išskaičiuota molekulės masė 893,414402).
pavyzdys
Ciklo-(D-Val-NMeArq-Glv-Asp-Mamb(hidrazinonikotinil-5-Aca)) acetofenono hidrazono sintezė
J 82 mg (0,1075 mmol) negryninto ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-AspMamb(5-Aca)) · HOAc, TFA (16,6 μΙ, 0,215 mmol) ir 38 mg (0,1075 mmol) sukcinimidilo 6-(2-acetofenonhidrazino)nikotinato DMF (5 ml) tirpalą dedama Et3N (75 μΙ), ir reakcijos mišinys maišomas 42 vai kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys nugarinamas, ištirpinamas 50% CH3CN/ H2O ir liofilizuojamas; gaunamas norimas junginys (130 mg) kaip šviesiai geltoni milteliai. Dalis šios medžiagos gryninama atvirkštinių fazių HPLC per Vydac C18 kolonėlę (2,5 x 25 cm), naudojant nuo 2 iki 90% acetonitrilo, turinčio 0,1 % trifluoracto rūgšties, gradientą, esantis ml/min srauto greičiui, ir gaunama norimo junginio TFA druska kaip puri balta kieta medžiaga: 1H BMR (D6DMSO) 10,03 (s, NH), 8,93 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8, 42 (m, 2H),
8,13 (pi s, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,40 (m, 4H), 7,07 (s,
H), 5,17 (dd, 1H), 4,52 (m, 2H), 4,33 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 4,02 (dd,1 H),
3,63 (dd, 1H), 3,26 (k, 2H), 3,12 (k, 2H), 2,98 (s, NCH3), 2,72 (dd, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,35 (s, CH3), 2,33 (m, 2H), 2,10 (m,2H), 1,60 (m, 5H), 1,35 (m, 4H),
1,10 (d, CH3), 0,92 (d, CH3); FAB (NBA)-MS: [M + H) = 940,4818. (išskaičiuota C45H6oNi309 = 940,4793).
pavyzdys
Ciklo-(D-Val-NMeArq-Gly-Asp-Mamb(hidrazinonikotinil-5-Aca))
1-(metqksikarbqnil)acetaldehidq hidrazgng sintezė
Norimas junginys yra gaunamas pagal bendrą metodiką, aprašytą anksčiau ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazinonikotinil-5-Aca)) acetofenonui (7 pavyzdys). Negryninto ciklinio junginio (82 mg, 0,1075 mmol) ir sukcinimidilo 6-(2-(1-metoksi-karbonil)acetaldehidohidrazino) nikotinato (36 mg, 0,1077 mmol) kopuliavimas duoda norimą junginį (123 mg) kaip gelsvus miltelius. Viena šios medžiagos dalis gryninama atvirkštinių fazių HPLC sąlygose, aprašytose 7 pavyzdyje, gaunant norimo junginio TFA druską kaip purią baltą kietą medžiagą; ’H BMR (D6-DMSO) 10,69 (s, NH), 10,02 (s, NH),
8,92 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,44 (m, 2H), 8,14 (dd, 1H), 7,70 (s,
2H), 7,56 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,17 (dd, 1H), 4,52 (m, 2H), 4,33 (dd, 1H), 4,19 (dd, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,76 (s, OCH3), 3,63 (dd,1H), 3,26 (k,
2H), 3,13 (k, 2H), 2,99 (s, NCH3), 2,72 (dd, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,33 (t, 2H),
2,13 (s, CH3), 1,60 (m 5H), 1,35 (m, 4H), 1,10 (d, CH3), 0,92 (d, CH3); FAB MS: [M + H) = 922,4539 (išskaičiuota C42H60N13OH = 922,4535).
pavyzdys
Ciklo-(D-Val-NMeArq-Gly-Asp-Mamb(hidrazinonikotinil-5-Aca)) ciklopentanono hidrazono sintezė
Norimas junginys yra gaunamas pagal bendrą metodiką, aprašytą anksčiau ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazinonikotinil-5-Aca)) acetofenonui (7 pavyzdys). Negryninto ciklinio junginio (82 mg, 0,1075 mmol) ir sukcinimidilo 6-(2-ciklopentanonhidrazino)nikotinato (35 mg, 0,1106 mmol) kopuliavimas duoda norimą junginį (131 mg) kaip šviesiai geltonus miltelius.
Šios medžiagos dalies gryninimas atliekamas atvirkštinių fazių HPLC būdu sąlygose, aprašytose 7 pavyzdyje, gaunant norimo junginio TFA druską kaip purią baltą medžiagą; 1H BMR (D6-DMSO) 10,02 (s, NH), 8,93 (d, 1H), 8,61 · (d, 1 H), 8,55 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,41 (t, 1 H), 8,10 (m, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,10 (pi s, H), 7,06 (s, 1H), 5,17 (dd, 1H), 4,52 (m, 2H),
4,33 (dd, 1H), 4,19 (dd, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,62 (d,1H), 3,24 (k, 2H), 3,12 (k,
2H), 2,99 (s, NCH3), 2,72 (dd,1H), 2,50 (m, 1H), 2,41 (m, 4H), 2,33 (t, 2H),
2,10 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 1,68 (m, 4H), 1,34 (m, 4H), 1,10 (d, CH3), 0,92 (d,
CH3); FAB(NBA/TFA)-MS: [M+H] = 904,5136 (iškaičiuota C43H62N13O9 = 904,4793).
pavyzdys
Ciklo-(D-Val-NMeArq-Glv-Asp-Mamb(Hynic-5-Aca))
2-(metoksikarbonil)ciklopentanono hidrazono sintezė
Norimas junginys yra gaunamas pagal bendrą metodiką, aprašytą anksčiau ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazinonikotinil-5-Aca)) acetofenonui (7 pavyzdys). Negryninto ciklinio junginio (82 mg, 0,1075 mmol) ir sukcinimidilo 6-(2-(2-metoksikarbonil)ciklopentanonhidrazino)nikotinato (41 mg, 0,1095 mmol) kopuliavimas duoda norimą junginį (138 mg) kaip šviesiai geltonus miltelius. Šios medžiagos dalies gryninimas atliekamas atvirkštinių fazių HPLC būdu sąlygose, aprašytose 7 pavyzdyje, gaunant norimo junginio TFA druską kaip purią baltą kietą medžiagą; 1H BMR (D6-DMSO) 10,01 (s,
NH), 8,90 (m, 1H), 8,57 (m, 2H), 8,39 (m, 2H), 8,07 (d, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 5,17 (dd, 1H), 4,52 (m, 2H), 4,34 (dd, 1H), 4,20 (dd,
1H), 4,02 (dd, 1H), 3,67 (s,OCH3), 3,24 (k, 2H), 3,12 (k, 2H), 2,99 (s, NCH3),
2,71 (dd,1H), 2,50 (m, 1H), 2,34 (t, 2H), 2,10 (m, 4H), 1,60 (m, 5H), 1,34 (m,
3H), 1,25 (m, 2H), 1,10 (d, CH3), 0,93 (d, CH3); ESI-MS: [M + H] = 962 ( išskaičiuota C45H64Ni30h = 962,4848).
pavyzdys
Ciklo-(D-Val-NMeArq-Gly-Asp-Mamb(hidrazinonikotinil-5-Aca))
4-piridinkarboksaldehido hidrazono sintezė
4-Piridinkarboksaldehidas (1,14 mg, 0,0106 mmol) ir ciklo-(D-ValNMeArg-Gly-Asp-Mamb(Hynic-5-Aca)) (10 mg, 0,0094 mmol) ištirpinama 0,05 M natrio fosfato buferyje, pH 7,0. (5,0 ml) ir paliekama kambario temperatūroje 72 vai. Po to gelsvokas tirpalas liofilizuojamas iki sausumo, ir gautoji kieta medžiaga gryninama atvirkštinių fazių preparatine HPLC per Zorbax-RX kolonėlę (21,2 x 250 mm), esant 15 ml/min srauto greičiui, naudojant nuo 10 iki 50% acetonitrilo, turinčio 0,1 M NH4OAc, 4,48%/min gradientą, po to naudojant 2 min 10% acetonitrilo, turinčio 0,1 M NH4OAc, judrią fazę. Produkto frakcija (sulaikymo trukmė 10-12 min) liofilizuojama, ir gaunamas norimas junginys kaip puri bespalvė kieta medžiaga (8 mg, 74%). Analitinė HPLC, naudojant Zorbax-RX C18 kolonėlę (4,6 x 250 mm) ir naudojant nuo 10 iki 50% acetonitrilo, turinčio 0,05 M NH4OAc, su 4,0%/min gradientą, esant 1,5 ml/min srauto greičiui, duoda 98,7% produkto grynumą.
Kiti pavyzdžiai iliustruoja stabilių hidrazonų, turinčių reaktingą liekaną, kurie tinka sintetinti aukščiau aprašytiems reagentams, sintezę.
pavyzdys
Sukcinimidilo 6-(2-benzaldehidohidrazino)nikotinato sintezė
J 6-hidrazinnikotino rūgšties (1,00 g, 6,5 mmol) suspensiją DMF (40 ml) pilamas benzaldehidas (0,70 ml, 6,9 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas 3 vai kambario temperatūroje. J homogeninį reakcijos mišinį dedamas Nhidroksisukcinimidas (752 mg, 6,5 mmol) ir DCC (3,00 ml, 13,4 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas 18 vai kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys yra filtruojamas, koncentruojamas, praskiedžiamas EtOAc (50 ml), ir mišinys kaitinamas su grįžtamu šaldytuvu 1 vai. Nufiltravus karštą tirpalą, gaunamas norimas junginys (1,78 g, 81%) kaip gelsvi milteliai. Ši medžiaga nadojama be tolesnio gryninimo. 1H BMR (D6-DMSO) 11,86 (s, NH), 8,82 (dd,
Py-H), 8,20 (dd, Py-H), 8,20 (s, =CH), 7,75 (dd, 2 Ar-H), 7,43 (m, Py-H, 3 ArH), 2,89 (s, 2 CH2); DCI (NH3)-MS: [M + H) = 339,1084 (išskaičiuota C17H15N4O4 = 339,1093).
pavyzdys
Sukcinimidilo 6-(2-acetofenonhidrazino)nikotinato sintezė
Norimas junginys gaunamas pagal metodiką, aprašytą anksčiau sukcinimidilo -6-(2,-bezaldehidohidrazino)nikotinatui gauti (12 pavyzdys). Nufiltravus etilacetato mišinį, gaunamas norimas junginys (1,26 g, 55%, turi DCC pėdsakus) kaip ne visai balti milteliai. Norimo junginio grynas pavyzdys (853 mg, 37%) gaunamas iš filtrato kaip auksinės spalvos kristalai. 1H BMR (D6-DMSO) 10,86 (s, NH), 8,84 (dd, Py-H), 8,21 (dd, Py-H), 8,20 (s, =CH),
7,86 (dd, 2 Ar-H), 7,41 (m, Py-H, 3 Ar-H), 2,89 (s, 2 CH2), 2,39 (s, CH3); DCI (NH3):MS: [M + H) = (išskaičiuota Ci7H15N4O4 = 353,1250).
pavyzdys
Sukcinimidilo 6-(2-(4-dimetilamino)benzaldehidhidrazino)nikotinato sintezė
Norimas junginys gaunamas pagal metodiką, aprašytą anksčiau sukcinimidilo 6-(2-bezaldehidohidrazino)nikotinatui gauti (12 pavyzdys), išskyrus tai, kad naudojamas tik vienas ekvivalentas DCC (1,5 ml, 6,7 mmol). Etilacetato mišinio karštas filtravimas duoda norimą junginį (1,20 g, 48%) kaip geltonus miltelius. Ši medžiaga naudojama be tolesnio gryninimo. 1H BMR (De-DMSO) 11,58 (s, NH), 8,76 (dd, Py-H), 8,13 (dd, Py-H), 8,07 (s, =CH), 7,54 (d, 2 Ar-H), 7,29 (d, Py-H),6,75 (d, 2 Ar-H), 2,97 (s, 2 NCH3), 2,88 (s, 2 CH2); DCI (NH3)-MS: [M + H) = 382,1513 (išskaičiuota Ci9H20N5O4 = 382,1515).
pavyzdys
Sukcinimidilo 6-(2-(1-metoksikarbonil)acetaldehidhidrazino)nikotinato sintezė
Norimas junginys gaunamas pagal metodiką, aprašytą anksčiau sukcinimidilo 6-(2-bezaldehidohidrazino)nikotinatui gauti (12 pavyzdys). Etilacetato mišinio filtravimas duoda norimą junginį (552 mg, 25%, turi DCC pėdsakus) kaip balsvokus miltelius. Ši medžiaga naudojama be tolesnio gryninimo. Filtrato koncentravimas ir trynimas su EtOAc duoda norimą junginį (349 mg, turi DCU pėdsakus). 1H BMR (De-DMSO) 11,21 (s, NH), 8,91 (dd, Py-H), 8,33 (dd, Py-H), 7,42 (d, Py-H),3,78 (s, OCH3), 2,89 (s, 2 CH2), 2,18 (s, CH3); DCI (NH3)-MS: [M + H) = (išskaičiuota C^H^Os = 335,0991).
pavyzdys •Sukcinimidilo 6-(2-ciklopentanonhidrazino)nikotinato sintezė
Norimas junginys gaunamas pagal metodiką, aprašytą anksčiau sukcinimidilo 6-(2-bezaldehidohidrazino)nikotinatui gauti (12 pavyzdys). Etilacetato mišinio filtravimas duoda norimą junginį (1,78g, 86%, turi DCC pėdsakus) kaip šviesiai geltonus miltelius. Medžiagos perkristalinimas iš EtOAc duoda norimo junginio išgrynintą pavyzdį (530 mg, turi DCU pėdsakus). Ši medžiaga naudojama be tolesnio gryninimo. 1H BMR (D662
DMSO) 10,33 (s, NH), 8,76 (dd, Py-H), 8,11 (dd, Py-H), 7,15 (d, Py-H), 2,88 (s, 2 CH2), 2,41 (q, 2 CH2); 1,75 (m, 2 CH2); DCI (NH3)-MS: [M+H) = (išskaičiuota C15H17N4O4 = 317,1250).
pavyzdys
Sukcinimidilo 6-(2-(2-metoksikarbonil)ciklopentanonhidrazino)nikotinato sintezė
Norimas junginys gaunamas pagal metodiką, aprašytą anksčiau sukcinimidilo 6-(2-bezaldehidohidrazino)nikotinatui gauti (12 pavyzdys). Etilacetato mišinio filtravimas duoda norimą junginį (6 72 mg, 26%, turi DCC pėdsakus) kaip ne visai baltus miltelius. Filtrato koncentravimas ir trynimas su EtOAc duoda norimą junginį (1,17 g, 48%, turi DCU pėdsakus). Ši medžiaga naudojama be tolesnio gryninimo. 1H BMR (D6-DMSO) 10,56 (s, NH), 8,79 (dd, Py-H), 8,15 (dd, Py-H), 7,11 (d, Py-H),3,67 (s, OCH3), 3,55 (t, CH), 2,88 (s, 2 CH2), 2,50 (m, CH2), 1,90 (m, 2 CH2); DCI (NH3)-MS: [M+H) = (išskaičiuota Ci7Hi9N4O6 = 375,1304).
pavyzdys
Sukcinimidilo 6-(2-(2-sulfo)benzaldehidhidrazino)nikotinato sintezė
Norimas junginys gaunamas pagal metodiką, aprašytą anksčiau sukcinimidilo 6-(2-bezaldehidohidrazino)nikotinatui gauti (12 pavyzdys). Etilacetato mišinio filtravimas duoda geltoną kietą medžiagą; pusė šios medžiagos praskiedžiama EtOAc (50 ml), ir mišinys šildomas su grįžtamu šaldytuvu vieną valandą. Karšto mišinio filtravimas, duoda norimą junginį (1,63 g, 85%) kaip šviesiai geltonus miltelius. Ši medžiaga naudojama be tolesnio gryninimo. 1H BMR (D6-DMSO) 11,1 (s, NH), 9,16 (s, =CH), 8,79 (dd,
Py-H), 8,16 (dd, Py-H), 8,03 (dd, Ar-H), 7,79 (dd, Ar-H),7,35 (m, Py-H, 2 ArH), 2,88 (s, 2 CH2); FAB(NBA)-MS; [M+H) = 419,2240(išskaičiuota Ci7Hi5N4O7S = 419,0661); Elementinė analizė: Išskaičiuota Ci7Hi4NaN4O7S (H2O)1i5: C, 43,69; H, 3,45; N, 11,99; Na, 4,92; S, 6,86. Rasta: C, 43,62, 43,71;
H, 3,59, 3,64; N, 12.13, 12,08; Na, 4,83, 4,67; S, 6,56, 6,30.
Hidrazono stabilumo testas
Šiame išradime reagentų stabilumas buvo tiriamas taip: reagentų ir formaldehido tirpalai sumaišomi ir mišinys kontroliuojamas HPLC, naudojant
Zorbax Rx C18 (4,6 mm x 25 cm) būdą.
HPLC 1 būdas:
Kolonėlė:
Kolonėlės temperatūra: 50 C Srauto greitis: 1,5 ml/min mM amonio acetatas 50/50 50mM amonio acetato/acetonitrilo 20% B
100% B
100% B 20% B
Tirpiklis A:
Tirpiklis B Gradientas: t= 0 t = 20 min t = 22 min t = 23 min Bangos ilgis : 240 nm pavyzdžio reagentas ištirpinamas 0,05 M fosfatiniame buferyje, pH 7, (0,1 mg/ml) ir pridedama 10 ekvivalentų formaldehido (0,1 M fosfatiniame buferyje). Reakcijos mišinys analizuojamas kas 0,5 vai HPLC būdu. 1 pavyzdžio reagento smailės ploto pakitimas, išreikštas procentais pradinio dydžio prieš pridedant formaldehidą atžvilgiu, parodytas 1 fig. Palyginimui žemesniojo alkilo hidrazonas, ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazinonikotonil-5-Aca)propionaldehido hidrazonas buvo taip pat tiriamas. 1 pavyzdžio reagentas nereaguoja su formaldehidu per 2,5 vai, tuo tarpu per dvi valandas sureaguoja > 90% žemesniojo alkilo hidrazono.
Be to, eilė reagentų buvo pagaminta in situ, veikiant 1 ekvivalentą atitinkamo · aldehido arba ketono ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-AspMamb(hidrazinonikotinil-5-Aca)) 0,05 M fosfatiniame buferyje, pH 7,0 (0,1 mg/ml) , ir po to jų stabilumas buvo tiriamas pridėjus formaldehido vieną ekvivalentą ir kontroliuojant tirpalą HPLC būdu. Stabilumo testo rezultatai duodami 1 lentelėje.
lentelė. Reagentų atsparumas formaldehidui
| Pavyzdys | Formaldehidinis testas Sumažėjimas, % ‘ |
| 1 | 0 |
| 2 | 0 |
| 3 | 0 |
| 4 | 0 |
| 5 | 0 |
| 6 | < 1 |
| 9 | 0 |
| 11 | 0 |
| fenilacetaldehidas | 25 |
| glikolaldehidas | 40 |
| žemesnysis alkilas | 77 |
*po 2 vai.
Pavyzdžių 1 - 6, 9 ir 11 reagentų kiekiai sumažėja < 1%, laikant daugiau negu dvi valandas su vienu formaldehido ekvivalentu, kas parodo, kad šie reagentai yra labai stabilūs. Priešingai, žemesniojo alkilo hidrazono ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca)) propionaldehido hidrazono - pavadinto žemesniuoju alkilu, kiekis sumažėja 77%, esant tokioms pat sąlygoms, j lentelę taip pat įdėti rezultatai kitiems hidrazonams, ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazinonikotinil-5-Aca)) fenilacetaldehido hidrazonui, pavadintam fenilacetaldehidu, ir ciklo-(D-ValNMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca)) glikolaldehido hidrazonui, pavadintam glikolaldehidu, kurių struktūromis nėra apsiribojama šiame išradime. Fenilacetaldehido hidrazono, kuriame benzilo grupė prijungta prie hidrazono metileno anglies atomo, stabilumas yra šiek tiek didesnis, sumažėjimas 25%, tuo tarpu kai glikolaldehido hidrazonas, kuriame hidroksimetilo grupė prijungta prie metileno anglies atomo hidrazone, rodo ribinį stabilumą, sumažėjimas 40%. Šie duomenys rodo, kad, norint kad hidrazonas būtų'labai stabilus, kaip kad yra šio išradimo reagentai, turi būti. arba konjuguota π-sistema arba hidrazonas būtų ciklinės sistemos dalis. Fenilacetaldehido hidrazono fenilo grupė nėra konjuguota su C=N jungtimi, kadangi ji pastumta per vieną anglies atomą. Glikolaldehidas neturi kitos πsistemos.
formulę turinčio radioaktyvaus farmacinio preparato, naudojamo kaip trombų vizualizavimo medžiaga, sintezė gali būti atlikta iš reagentų, aprašytų pateiktuose pavyzdžiuose, kaip aprašyta toliau.
Reagentu radioaktyvus žymėjimas, naudojant alavo chloridą
Į 10 ml indą įpilama 0,4 ml tricino tirpalo (40 mg) vandenyje, po to 0,2 ml reagento tirpalo vandenyje (10-20 μg), 0,5 ml 99mTcO4· tirpalo (~ 50 mCi),
0,2 ml TPPTS tirpalo (1 mg) vandenyje ir 20 μΙ SnCI2-2H2O tirpalo (20 ųg 0,1 N HCI). Tirpalo pH sureguliuojamas iki 4, jei reikia. Reakcijos mišinys kaitinamas 30 min 50 -80 °C temperatūroje ir analizuojama radioaktyvine HPLC, naudojant 2 arba 3 būdą.
Reagentu radioaktyvus žymėjimas, nenaudojant alavo chlorido.
J 10 ml indą įpilama 0,1 ml tricino tirpalo (10 mg) vandenyje, 0,4 ml reagento tirpalo vandenyje (20 - 40 μg), 0,5 ml 99mTcO4' tirpalo (~ 50 mCi) fiziologiniame tirpale, 0,2 ml manitolio tirpalo (20 mg) vandenyje ir 0,2 ml TPPTS tirpalo (7 mg) vandenyje. Tirpalo pH sureguliuojamas iki 4, naudojant 0,1 N HCI. Reakcijos mišinys kaitinamas 30 min 50 -80 °C temperatūroje, ir po to analizuojama radioaktyvine HPLC, naudojant 2 arba 3 būdus.
HPLC 2 būdas
Kolonėlė: Vydac Ci8, 250 mm x 4,6 mm, porų dydis - 300 A
Tirpiklis A: 10 mM natrio monofosfatas, pH 6,0
Tirpiklis B: 100% acetonitrilas
Gradientas:
0% B 30% B 75% 0% B
0’ 15’ 25’ 30'
Srauto greitis : 1,0 ml/min
Detektavimas: Nal
HPLC 3 būdas
Kolonėlė: Vydac Ci8, 250 mm x 4,6 mm, porų dydis - 300 A
Tirpiklis A: 10 mM natrio monofosfatas, pH 6,0
Tirpiklis B: 100% acetonitrilas
Kolonėlės temperatūra: 50 °C
Gradientas:
5% B 13% B 20% B 75% B 5% B
0’ 15' 20' 25' 30'
Srauto greitis : 1,0 ml/min
Detektavimas: Nal
Susidaręs radioaktyvus farmacinis preparatas 99mTc(tricinas)(TPPTS)(ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazinonikotinil5-Aca)), yra identiškas preparatui, kuris yra aprašytas 1 pavyzdyje nepatvirtintos paraiškos U.S.S.N. 08/415,908, sintezuotas iš neturinčio hidrazono reagento ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5Aca), kurio sintezė aprašyta nepatvirtintoje paraiškoje U.S.S.N. 08/415,908,861, ir parodytas jo panaudojimas kaip trombų vizualizavimo medžiagos, Radioaktyvus farmacinis preparatas gaunamas > 80% išeiga (pagal Tc-99m) naudojant reagentus, aprašytusl - 6 ir 8 pavyzdžiuose.
lentelė. Radioaktyvių farmacinių preparatų išeigos, naudojant reagentus
| Pavyzdys | Radioaktyvus farmacinis preparatas % |
| 1 | 94 |
| 2 | 91 |
| 3 | 86* |
| 4 | 87 |
| 5 | 83 |
| 6 | 91* |
| 7 | 45 |
| 8 | 87 |
| '11 | 30* |
* šildyta 50 °C temperatūroje.
Tas faktas, kad radioaktyvus farmacinis preparatas gali susidaryti, esant gerai išeigai, iš šio išradimo reagentų, yra netikėtas rezultatas, kadangi, kaip čia parodyta, reagentai yra labai stabilūs, ir tokiu būdu jie turi būti hidrolizuoti in situ, kad susidarytų radioaktyvūs farmaciniai preparatai. Šio išradimo reagentai nereaguoja su aldehidais ir ketonais, su kuriais dažnai susiduriama farmacinių preparatų gamybos įrangoje, tokioje kaip įranga, naudojama diagnostinių rinkinių gamyboje, ir tokiu būdu jų grynumas išlieka gamybos proceso metu priešingai reagentams, sudarytiems iš žemesniųjų alkilų hidrazonų.
Claims (12)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Reagentas radioaktyviems farmaciniams preparatams gauti, turintis veikliąją grupę, sujungtą su stabilaus hidrazono grupe, ir, esant reikalui, turintis jungiančiąją grupę tarp minėto stabilaus hidrazono ir minėtos veikliosios grupės.
- 2. Reagentas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis turi jungiančiąją grupę tarp minėto stabilaus hidrazono ir minėtos veikliosios grupės.
- 3. Reagentas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis turi formulę:(Q)d’Ln“Hz, kurioje:Q yra veiklioji grupė; d' yra 1 - 20;Ln yra jungiančioji grupė, kurios formulė:(CR5SC56)f(Z1)rY2jf-M2, kurioje:M’ yra -[(CH2)gZ'Jg· · (CRKR“)0--;M2 yra -[CR55R56)g-[Z’(CH2)g]g~; g yra nepriklausomai 0-10; g' yra nepriklausomai 0 -1; g yra nepriklausomai 0-10; f yra nepriklausomai 0-10; f yra nepriklausomai 0 -10; f yra nepriklausomai 0-1;Y1 ir Y2 yra pasirinkti nepriklausomai kiekvienu atveju iš: jungties, O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S;Z1 yra pasirinkti nepriklausomai kiekvienu atveju iš:C6-C14 sočios, dalinai sočios ar aromatinės karbociklinių žiedų sistemos, turinčios 0 - 4 pakaitus R57;heterociklinių žiedų sistemos, turinčios 0-4 pakaitus R57;R55 ir R56 yra pasirinkti nepriklausomai kiekvienu atveju iš: vandenilio; C1-C10 alkilo, turinčio 0 - 5 pakaitus R57; alkilarilo, kurio arilo grupėje yra 0 - 5 pakaitai R57;R57 yra pasirinkti nepriklausomai kiekvienu atveju iš grupės:vandenilis, OH, NHR58, C(=O)R58, OC(=O)R58, OC(=O)OR58, C(=O)OR58,C(=O)NR58, ΟξΝ, SR58, SOR58, SO2R58, NHC(=O)R58, NH(=O)NHR58, NHC(=S)NHR58;arba, kitu atveju, kai jis yra prijungtas prie papildomos Q molekulės, R57 yra pasirinktas kiekvienu atveju iš grupės:O, NR58, C=O, 0(=0)0, OC(=O)O, C(=O)N-,S, SO, S02, S03, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S; irR58 yra pasirinktas nepriklausomai kiekvienu atveju iš grupės:vandenilis, CrC6 alkilas: benzilas ir fenilas;Hz yra stabilus hidrazonas, turintis formulę:R80N=CR—N R81V kurioje:R40 yra pasirinktas nepriklausomai kiekvienu atveju iš grupės: jungtis su Ln, C1-C10 alkilas, turintis O - 3 pakaitus R52, arilas, turintis O - 3 pakaitus R52, cikloalkilas, turintis O - 3 pakaitus R52, heterociklas, turintis 0-3 pakaitus R52, heterocikloalkilas, turintisΊΟ0-3 pakaitus R52, arilalkilas, turintis 0-3 pakaitus R52 ir alkilarilas, turintis 0-3 pakaitus R52;R41 yra pasirinktas nepriklausomai iš grupės:vandenilis, arilas, turintis 0-3 pakaitus R52, CrC10 alkilas, turintis 0-3 pakaitus R52 ir heterociklas, turintis 0-3 pakaitus R52;R52 yra pasirinktas kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės:jungtis su Ln, =0, F, Cl, Br, I, -CF3,-C(=O)N(R53)2, -CHO, -CH2OR53, -OC(=O)R53,-OC(=O)OR53a, -OR53, -OC(=O)N(R53)2, -NR53C(=O)R53, -NR54C(=O)OR53a, -NR53C(=O)N(R53)2,-NR54SO2N(R53)2, -NR54SO2R53a, -SO3H, -SOsR533, -SR53, -S(=O)R53a, -SO2N(R53)2, -N(R53)2i -NHC(=NH)NHR53, -C(=NH)NHR53, =NOR53, NO2, -C(=O)NHOR53, -C(=O)NHNR53R53a, -OCH2CO2H,2-(1-morfolino)etoksigrupė;R53, R53a ir R54 yra pasirinkti kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės:vandenilis, alkilas Ct-C6 ir jungtis su Ln;R80 ir R81 yra pasirinkti nepriklausomai iš grupės:H:C1-C10 alkilas;-CN;-CO2R85;-C(=O)R85;-C(=O)N(R85)2;C2-C101-alkenas su 0-3 pakaitais R84;C2-Cw 1-alkinas su 0-3 pakaitais R84;arilas, turintis 0-3 pakaitus R84;nesotus heterociklas, turintis 0-3 pakaitus R84; ir nesotus karbociklas, turintis 0-3 pakaitus R84;su sąlyga, kad kai vienas iš R80 ir R81 yra H ar alkilas, tai kitas nėra H arba alkilas, arba, kitu atveju, R80 ir R81 gali kartu sudaryti parodytą dvivalentį anglies radikalą:kuriame:R82 ir R83 gali būti pasirinkti nepriklausomai iš grupės:H;R84;C1-C10 alkilas, turintis 0-3 pakaitus R84;C2-C10 alkenilas, turintis 0-3 pakaitus R84;C2-Cw alkinilas, turintis 0-3 pakaitus R84; arilas, turintis 0-3 pakaitus R84; heterociklas, turintis 0-3 pakaitus R84 ir karbociklas, turintis 0-3 pakaitus R84;arba, kitu atveju, R82, R83 gali kartu sudaryti kondensuotą aromatinį ciklą arba heterociklą; a ir b rodo galimų dvigubų jungčių padėtis ir n yra 0 arba 1,R84 yra pasirinktas kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės =O, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R85, -C(=O)R85, -C(=O)N(R85)2, -N(R85)3+, -CH2OR85, -OC(=O)R85, -OC(=O)OR85a, -OR85, -OC(=O)N(R85)2l -NR85C(=O)R85, -NR83C(=O)OR85a, -NR85C(=O)N(R85)2,-NR86SO2N(R85)2, -NR86SO2R85a, -SO3H, -SO2R85a, -SR85, -S(=O)R85a, -SO2N(R85)2, -N(R85)2, -NHC(=NH)NHR85, -C(=NH)NHR85, =NOR85, -C(=O)NHOR85,-C(=O)NHNR85R85a, -OCH2CO2H,2-(1 -morfolino)etoksigrupė;R85, R85a ir R86 yra pasirinkti kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės:vandenilis, CrC6 alkilas; ir jo farmakologiškai tinkama druska.
- 4. Reagentas pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kadQ yra veiklioji molekulė, pasirinkta iš grupės: II b/ III a receptorių antagonistai, II a/lll b receptorių ligandai, fibriną surišantys peptidai, leukocitus surišantys peptidai, chemotaksiniai peptidai, somatostatino analogai ir selektiną surišantys peptidai;d yra 1 - 3;Ln yra:-(CR55R56)g·· - [Y1(CR55R56)fY2]f - (CR55R56)g-, kurioje: g” yra 0-5; f yra 0-5; f yra 1-5;Y1 ir Y2 yra pasirinkti nepriklausomai kiekvienu atveju iš:O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O,C(=O)NH-, C=NR56, S, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S;R55 ir R56 yra pasirinkti kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės:vandenilis, C1-C10 alkilas ir alkilarilas;Hz yra stabilus hidrazonas, turintis formulę:R80 /kurioje:R40 yra pasirinktas kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės: arilas, turintis 0-3 pakaitus R52, ir heterociklas, turintis 0-3 pakaitus R52;R41 yra pasirinktas nepriklausomai iš grupės:vandenilis, arilas, turintis 0-1 pakaitą R52, CrC3 alkilas, turintis 0-1 pakaitą R52, ir heterociklas, turintis 0-1 pakaitą R52;R52 yra pasirinktas kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės:jungtis su Ln, -CO2R53, -CHhOR53, -SO3H, -SO2R53a -N(R53)2, -NHC(=NH)NHR53 ir -OCH2CO2H;R53, R53a yra pasirinkti kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės:vandenilis ir C1-C3 alkilas;R80 pasirenka kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės:-CO2R85;C2-C51-alkenas su 0-3 pakaitais R84;C2-C51-alkinas su 0-3 pakaitais R84;arilas, turintis 0-3 pakaitus R84:nesotus heterociklas, turintis 0-3 pakaitus R84;R81 yra pasirinktas kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės:
H ir C1-C5 alkilas; arba, kitu atveju, R80 ir R81 kartu sudaro parodytą dvivalentį anglies radikalą R^ L.R82 a bT rmJ ^Sr83 kuriame R82 ir R83 gali būti nepriklausomai pasirinkti iš grupės: H ir R84;arba kitu atveju, R82, R83 gali kartu sudaryti kondensuotą aromatinį arba heterociklinį žiedą:a ir b nurodo galimų dvigubų jungčių padėtis ir n yra 0 arba 1,R84 yra pasirinktas kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės:-CO2R85, -C(=O)N(R85)2i -CH2OR85, -OC(=O)R85,-OR85, -SO3H, -N(R85)2> -OCH2CO2H;R85 yra pasirinktas kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės:vandenilis, C1-C3 alkilas. - 5. Reagentas pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad Q yra aktyvioji molekulė, pasirinkta iš grupės:II b/lll a receptorių antagonistai ir chemotaksiniai peptidai; d' yra 1;Ln yra:-(CR55R56)g·· - [Y1(CR55R56)fY2]f - (CR55R56)g-, kurioje: g yra 0-5; f yra 0-5; f' yra 1-5;Y1 ir Y2 yra pasirinkti nepriklausomai kiekvienu atveju iš:O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O,C(=O)NH-, C = NR56, S, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S;R55 ir R56 yra vandenilis;Hz yra stabilus hidrazonas, turintis formulę:N=CR—N kurioje:R40 yra pasirinktas kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės: heterociklas, turintis pakaitą R52;R41 yra vandenilis;R52 yra jungtis su Ln:R80 yra pasirinktas nepriklausomai iš grupės:-CO2R85;C2-C31-alkenas su 0-1 pakaitu R84;arilas, turintis 0-1 pakaitą R84;nesotus heterociklas, turintis 0-1 pakaitą R84;R81 yra H;R84 yra pasirinktas kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės: -CH2R85;-O R85;-SO3H;: -N(R85)2;R85 yra pasirinktas kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės: H ir metilas.
- 6. Reagentai pagal 3 punktą, besiskiriantys tuo, kad jie yraH^NΛNMe2COOH ltCCLH och3
- 7. Rinkinys radioaktyviam farmaciniam preparatui gauti, besiskiriantis tuo, kad jį sudaro:(a) sterilaus, farmakologiškai tinkamo reagento pagal bet kurį iš 1-6 punktų nustatytas kiekis, (b) vieno ar daugiau sterilių, farmakologiškai tinkamų pagalbinių ligandų nustatytas kiekis, (c) sterilaus, farmakologiškai tinkamo reduktoriaus nustatytas kiekis, (d) esant reikalui, sterilaus, farmakologiškai tinkamo komponento, pasirinkto iš grupės, susidedančios iš pernešimo ligandų, buferių, liofilizatorių, stabilizatorių, soliubilizatorių ir bakteriostatų, nustatytas kiekis.
- 8. Rinkinys radioaktyviam farmaciniam preparatui gauti, besiskiriantis tuo, kad jj sudaro:(a) bet kurio sterilaus, farmakologiškai tinkamo reagento pagal 1-6 punktą nustatytas kiekis;(b) dviejų sterilių, farmakologiškai tinkamų pagalbinių ligandų nustatytas kiekis;(c) sterilaus, farmakologiškai tinkamo reduktoriaus nustatytas kiekis ir (d) esant reikalui, sterilaus, farmakologiškai tinkamo komponento, pasirinkto iš grupės, susidedančios iš pernešimo ligandų, buferių, liofilizatorių, stabilizatorių, soliubilizatorių ir bakteriostatų, nustatytas kiekis.
- 9. Stabilus hidrazono junginys, tinkantis sintetinti reagentams pagal 1 punktą, kurio formulė:R44(C=O)s(R45)N-N=CR80R81, kurioje: s yra 0 arba 1;R44 yra pasirinktas iš grupės: - , arilas, turintis 1 pakaitą R59; ir heterociklas, turintis 1 pakaitą R59;R45 yra pasirinktas iš grupės: vandenilis ir CrC6 alkilas,R59 yra chemiškai reaktinga liekana, pasirinkta iš grupės: alkilas su halogeno pakaitu;rūgšties anhidridas; halogenanhidridas; aktyvusis esteris; izotiocianatas; maleimidas;R80 ir R81 yra pasirinkti nepriklausomai iš grupės:H;C1-C10 alkilas;-CN;-CO2R85;-C(=O)R85;-C(=O)N(R85)2;C2-Cio 1-alkenas su 0-3 pakaitais R84;C2-Cio 1-alkinas su 0-3 pakaitais R84;arilas, turintis 0-3 pakaitus R84;nesotus heterociklas, turintis 0-3 pakaitus R84; ir nesotus karbociklas, turintis0-3 pakaitus R84;su sąlyga, kad kai vienas iš R80 ir R81 yra H arba alkilas, tai kitas nėra H arba alkilas;arba, kitu atveju, R80 ir R81 gali kartu sudaryti parodytą dvivalentį anglies radikalą:RR3 b;R kuriame:R82 ir R83 yra pasirinkti nepriklausomai iš grupės: H;Ci-Cto alkilas su 0-3 pakaitais R84; C2-Cw alkenilas su 0-3 pakaitais R84; C2-Cw alkinilas su 0-3 pakaitais R84;arilas, turintisO-3 pakaitus R84; heterociklas, turintis 0-3 pakaitus R84 ir karbociklas, turintis 0-3 pakaitus R84;arba, kitu atveju, R82, R83 gali kartu sudaryti kondensuotą aromatinį ciklą arba heterociklą; ir a ir b nurodo galimų dvigubų ryšių padėtis ir n yra 0 arba 1,R84 yra pasirinktas kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės =0, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R85, -C(=O)R85, -C(=O)N(R85)2, -CH2OR85, -OC(=O)R85,-OC(=O)OR85a, -OR85, -OC(=O)N(R85)2, -NR85C(=O)R85, -NR86C(=O)OR85a, -NR85C(=O)N(R85)2,-SO3Na, -NR86SO2N(R85)2, -NR86SO2R85a, -SO3H, -SO2R85a, -SR85 -S(=O)R85a, -SO2N(R85)2, -N(R85)2, N(R85)3+i -NHC(=NH)NHR85,-C(=NH)NHR85, =NOR85, -C(=O)NHOR85, -OCH2CO2H,2- (1 -morfolino)etoksigrupė;R85, R85a ir R86 yra pasirinkti kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės:vandenilis, CrC6 alkilas.
- 10. Junginys pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame: s = 0;R59 yra pasirinktas iš grupės:O,C—N-0N—R80 yra pasirinktas nepriklausomai iš grupės: -CO2R85;C2-C51 -alkenas su 0-3 pakaitais R84; C2-C51-alkinas su 0-3 pakaitais R84; arilas, turintis 0-3 pakaitus R84;nesotus heterociklas, turintis 0-3 pakaitus R84;R81 yra pasirinktas nepriklausomai iš grupės: H ir C1-C5 alkilas; arba, kitu atveju, R80 ir R81 gali kartu sudaryti parodytą dvivalentį anglies radikalą:kuriame R82 ir R83 gali būti pasirinkti nepriklausomai iš grupės: H ir R84; arba, kitu atveju, R82, R83 gali kartu sudaryti kondensuotą aromatinj ciklą arba heterociklą; ir a ir b nurodo galimų dvigubų ryšių padėtis; n yra 0 arba 1,R84 yra pasirinktas kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės: -CO2R85,-C(=O)N(R85)2, -CH2OR85, -OC(=O)R85,-OR85, -SO3H, -SO3Na, -N(R85)2, -OCH2CO2H;R85 yra pasirinktas kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės: vandenilis ir CrC3 alkilas.
- 11. Junginys pagal 10 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:R80 yra pasirinktas nepriklausomai iš grupės:-CO2R85;C2-C31-alkenassu 0-1 pakaitu R84; arilas, turintis 0-1 pakaitą R84;- nesotus heterociklas, turintis 0-1 pakaitą R84;R8'yra H;R84 yra pasirinktas kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės: -CO2R85,-OR85, -SO3H, -SO3Na, -N(R85)2;R85 yra pasirinktas kiekvienu atveju nepriklausomai iš grupės: vandenilis ir metilas.
- 12. Junginiai pagal 9 punktą, besiskiriantys tuo, kad jie yra:o oHHOCH3120100 [E80 LT 4380 B ω>>oCL60 q 1 pavyzdys A žemesnysis alkilas.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/476,296 US5750088A (en) | 1993-03-30 | 1995-06-07 | Stable hydrazones linked to a peptide moiety as reagents for the preparation of radiopharmaceuticals |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT97191A LT97191A (lt) | 1998-04-27 |
| LT4380B true LT4380B (lt) | 1998-09-25 |
Family
ID=23891282
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT97-191A LT4380B (lt) | 1995-06-07 | 1997-12-05 | Stabilūs reagentai radioaktyviems farmaciniams preparatams gauti |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5750088A (lt) |
| EP (1) | EP0832068B1 (lt) |
| JP (1) | JPH11507364A (lt) |
| KR (1) | KR19990022573A (lt) |
| CN (1) | CN1192733A (lt) |
| AR (1) | AR003959A1 (lt) |
| AT (1) | ATE233241T1 (lt) |
| AU (1) | AU718683B2 (lt) |
| BR (1) | BR9609003A (lt) |
| CA (1) | CA2222183A1 (lt) |
| CZ (1) | CZ380197A3 (lt) |
| DE (1) | DE69626392T2 (lt) |
| EA (1) | EA000742B1 (lt) |
| EE (1) | EE9700313A (lt) |
| ES (1) | ES2193245T3 (lt) |
| HR (1) | HRP960250A2 (lt) |
| HU (1) | HUP9901469A3 (lt) |
| IL (1) | IL118468A0 (lt) |
| LT (1) | LT4380B (lt) |
| LV (1) | LV12044B (lt) |
| MX (1) | MX9709126A (lt) |
| MY (1) | MY133974A (lt) |
| NO (1) | NO975678L (lt) |
| NZ (1) | NZ310799A (lt) |
| PL (1) | PL323995A1 (lt) |
| SI (1) | SI9620076B (lt) |
| SK (1) | SK163497A3 (lt) |
| WO (1) | WO1996040637A1 (lt) |
| ZA (1) | ZA964854B (lt) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2249025A1 (en) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Du Pont Pharmaceuticals Company | New ternary radiopharmaceutical complexes |
| ATE240123T1 (de) * | 1996-10-07 | 2003-05-15 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Radiopharmazeutische mittel zur bildgebung von infektionen und entzündungen |
| US6416733B1 (en) | 1996-10-07 | 2002-07-09 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation |
| US20030124053A1 (en) * | 1996-10-07 | 2003-07-03 | Barrett John Andrew | Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation |
| US6403054B1 (en) | 1997-05-28 | 2002-06-11 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Ternary ligand complexes useful as radiopharmaceuticals |
| US6524553B2 (en) | 1998-03-31 | 2003-02-25 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Quinolone vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| US6537520B1 (en) * | 1998-03-31 | 2003-03-25 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Pharmaceuticals for the imaging of angiogenic disorders |
| WO1999051628A1 (en) * | 1998-04-03 | 1999-10-14 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation and for imaging and treatment of cancer |
| HRP990317A2 (en) * | 1998-10-13 | 2000-06-30 | Du Pont Pharm Co | A process for the preparation of a thrombus imaging agent |
| US6794518B1 (en) * | 1998-12-18 | 2004-09-21 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| CA2349333A1 (en) * | 1998-12-18 | 2000-06-22 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| CA2727746A1 (en) | 1998-12-18 | 2000-06-22 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Quinolone vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| US6511649B1 (en) | 1998-12-18 | 2003-01-28 | Thomas D. Harris | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| BR0010517A (pt) * | 1999-03-26 | 2002-01-08 | Du Pont Pharm Co | Métodos de formação de imagem de um trombo, de um êmbolo pulmonar, de um trombo arterial e de um trombo coronariano |
| US6808698B1 (en) | 1999-03-26 | 2004-10-26 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Method for localization of blood clots |
| US6656448B1 (en) * | 2000-02-15 | 2003-12-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Matrix metalloproteinase inhibitors |
| US20030220646A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-11-27 | Thelen Sarah L. | Method and apparatus for reducing femoral fractures |
| US6534038B2 (en) | 2000-04-07 | 2003-03-18 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Ternary ligand complexes useful as radiopharmaceuticals |
| JP2004512382A (ja) | 2000-11-03 | 2004-04-22 | ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー | 心臓灌流および心臓炎症の２核種同時イメージング |
| GB0031592D0 (en) * | 2000-12-28 | 2001-02-07 | Nycomed Amersham Plc | Stabilised radiopharmaceutical compositions |
| HUP0401904A3 (en) * | 2001-08-08 | 2009-01-28 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Simultaneous imaging of cardiac perfusion and a vitronectin receptor targeted imaging agent |
| US6838074B2 (en) | 2001-08-08 | 2005-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Simultaneous imaging of cardiac perfusion and a vitronectin receptor targeted imaging agent |
| US7297709B2 (en) | 2003-05-22 | 2007-11-20 | Abbott Laboratories | Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors |
| US7317104B2 (en) | 2003-06-13 | 2008-01-08 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Chelants and macrocyclic metal complex radiopharmaceuticals thereof |
| US7319149B2 (en) * | 2003-06-13 | 2008-01-15 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Chelants and macrocyclic metal complex radiopharmaceuticals thereof |
| BRPI0412824A (pt) * | 2003-07-24 | 2006-09-26 | Bracco Imaging Spa | composições radiofarmacêuticas estáveis e métodos para suas preparações |
| US20050106100A1 (en) * | 2003-09-03 | 2005-05-19 | Harris Thomas D. | Compounds containing matrix metalloproteinase substrates and methods of their use |
| EP1896086A1 (en) * | 2005-06-30 | 2008-03-12 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Hydrazide conjugates as imaging agents |
| EP1950205A4 (en) * | 2005-10-19 | 2010-07-07 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | METHOD FOR STABILIZING AN ISOXAZOLE COMPOUND |
| US7465795B2 (en) * | 2005-12-20 | 2008-12-16 | Astrazeneca Ab | Compounds and uses thereof |
| RU2008122405A (ru) * | 2005-12-20 | 2010-01-27 | Астразенека Аб (Se) | Замещенные производные циннолина в качестве модуляторов гамма-рецепторов и способ их синтеза |
| US8034815B2 (en) | 2007-01-11 | 2011-10-11 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
| TW200911760A (en) * | 2007-06-19 | 2009-03-16 | Astrazeneca Ab | Compounds and uses thereof |
| CA2710039C (en) | 2007-12-26 | 2018-07-03 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Semicarbazones, thiosemicarbazones and related compounds and methods for treatment of cancer |
| EP2318406B1 (en) | 2008-07-17 | 2016-01-27 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods |
| ES2481042T3 (es) | 2008-12-29 | 2014-07-29 | Sanofi | Derivados de 2-piridin-2-il-pirazol-3(2H)-ona, su preparación y uso terapéutico como activadores de HIF |
| FR2949468B1 (fr) * | 2009-08-28 | 2011-09-30 | Sanofi Aventis | Derives de 2-pyridin-2-yl-pyrazol-3(2h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| AU2009334570B2 (en) * | 2008-12-29 | 2016-06-09 | Sanofi | Derivatives of 2-pyridin-2-yl-pyrazol-3(2h)-one, preparation and therapeutic use thereof |
| FR2940652B1 (fr) * | 2008-12-29 | 2011-02-11 | Sanofi Aventis | Derives de 2-pyridin-2-yl-pyrazol-3(2h)-one,leur preparation et leur application en therapeutique |
| CA2999435A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Critical Outcome Technologies Inc. | Compounds and method for treatment of hiv |
| FR2967671A1 (fr) * | 2010-11-24 | 2012-05-25 | Pf Medicament | Complexe de technetium 99m en tant qu'outil de diagnostic in vivo des tumeurs cancereuses |
| CN110818624B (zh) * | 2019-11-22 | 2022-11-22 | 华东理工大学 | 吡啶季铵盐腙类化合物及制备方法与在抗菌或香料缓释中的应用 |
| CN112999369B (zh) * | 2021-03-03 | 2022-02-25 | 江苏元本生物科技有限公司 | 一种her2亲合体放射性核素标记物组合物及其应用 |
Citations (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4427646A (en) | 1981-04-02 | 1984-01-24 | Research Corporation | Use of radiolabeled peptide derived from crosslinked fibrin to locate thrombi in vivo |
| US4578079A (en) | 1982-08-04 | 1986-03-25 | La Jolla Cancer Research Foundation | Tetrapeptide |
| US4792525A (en) | 1982-08-04 | 1988-12-20 | La Jolla Cancer Research Foundation | Tetrapeptide |
| WO1989005150A1 (en) | 1987-12-10 | 1989-06-15 | La Jolla Cancer Research Foundation | Conformationally stabilized cell adhesion peptides |
| WO1989010135A1 (en) | 1988-04-29 | 1989-11-02 | New England Deaconess Hospital Corporation | Hybrid peptides and methods of their use |
| WO1990003391A1 (en) | 1988-09-29 | 1990-04-05 | Biogen, Inc. | Hirudin peptides |
| WO1990015818A1 (en) | 1989-06-19 | 1990-12-27 | Antisoma Limited | Synthetic peptides for use in thrombus detection |
| EP0410537A1 (en) | 1989-07-28 | 1991-01-30 | Merck & Co. Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5086069A (en) | 1990-02-05 | 1992-02-04 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives |
| EP0478328A1 (en) | 1990-09-27 | 1992-04-01 | Merck & Co. Inc. | Novel fibrinogen receptor antagonists |
| WO1992013572A1 (en) | 1991-02-08 | 1992-08-20 | Diatech, Inc. | TECHNETIUM-99m LABELED POLYPEPTIDES FOR IMAGING |
| US5206370A (en) | 1989-02-24 | 1993-04-27 | Johnson Matthey, Inc. | Certain pyridyl hydrazines and hydrazides useful for protein labeling |
| US5217705A (en) | 1987-09-25 | 1993-06-08 | Neorx Corporation | Method of diagnosing blood clots using fibrin-binding proteins |
| WO1993023085A1 (en) | 1992-05-21 | 1993-11-25 | Diatech, Inc. | TECHNETIUM-99m LABELED PEPTIDES FOR THROMBUS IMAGING |
| US5270030A (en) | 1988-12-29 | 1993-12-14 | Bio-Technology General Corp. | Fibrin binding domain polypeptide and method of producing |
| GB2268494A (en) | 1992-07-08 | 1994-01-12 | Kenneth Francis Prendergast | Imaging agent comprising a labelled malarial peptide |
| US5279812A (en) | 1989-10-03 | 1994-01-18 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Radiolabeled anticoagulant peptides |
| WO1994022494A1 (en) | 1993-03-30 | 1994-10-13 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | RADIOLABELED PLATELET GPIIb/IIIa RECEPTOR ANTAGONISTS AS IMAGING AGENTS FOR THE DIAGNOSIS OF THROMBOEMBOLIC DISORDERS |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1300608C (en) * | 1985-05-10 | 1992-05-12 | Edward A. Deutsch | 99 mtc (iii) myocardial imaging agents which are non-reducable in vivo |
| GB8624272D0 (en) * | 1986-10-09 | 1986-11-12 | Amersham Int Plc | Cationic complexes of tc-99m |
| US5300278A (en) * | 1988-03-09 | 1994-04-05 | Cis Bio International | Process for the preparation of 99m Tc, 186 Re or 188 Re nitride complexes usable as radiopharmaceutical products |
| GB8808414D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Amersham Int Plc | Ligands & cationic complexes thereof with technetium-99m |
| US5002754A (en) * | 1988-06-15 | 1991-03-26 | University Of Cincinnati | Technetium (III/II) imaging agents |
| US5066789A (en) * | 1988-09-30 | 1991-11-19 | Neorx Corporation | Targeting substance-diagnostic/therapeutic agent conjugates having Schiff base linkages |
| GB8902362D0 (en) * | 1989-02-03 | 1989-03-22 | Amersham Int Plc | Cationic complexes of technetium-99m |
| IL93432A (en) * | 1989-02-24 | 1994-02-27 | Johnson Mathey Inc | Hydrazines and hydrazides, their conjugates with macromolecules, and such conjugates labeled with metallic ions |
| US4957728A (en) * | 1989-05-19 | 1990-09-18 | University Of Cincinnati | Kit for preparing Tc (III)-99m myocardial imaging agents that are effective in humans |
| US4917879A (en) * | 1989-05-19 | 1990-04-17 | University Of Cincinnati | 99MTC(III) myocardial imaging agents that are effective in humans |
| GB8919488D0 (en) * | 1989-08-29 | 1989-10-11 | Amersham Int Plc | New cores for technetium radiopharmaceuticals |
| US5137877B1 (en) * | 1990-05-14 | 1996-01-30 | Bristol Myers Squibb Co | Bifunctional linking compounds conjugates and methods for their production |
| FR2664166A1 (fr) * | 1990-07-04 | 1992-01-10 | Cis Bio Int | Procede de preparation de complexes nitruro de metaux de transition utilisables comme produits radiopharmaceutiques ou pour la synthese de nouveaux produits radiopharmaceutiques. |
| AU8730691A (en) * | 1990-09-28 | 1992-04-28 | Neorx Corporation | Polymeric carriers for release of covalently linked agents |
| US5112594A (en) * | 1991-04-04 | 1992-05-12 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Kit for preparing a technetium-99m myocardial imaging agent |
| FR2679452B1 (fr) * | 1991-07-22 | 1993-11-12 | Cis Bio International | Produit radiopharmaceutique ayant notamment un tropisme cerebral, comportant un complexe nitruro d'un metal de transition, et son procede de preparation. |
| US5362852A (en) * | 1991-09-27 | 1994-11-08 | Pfizer Inc. | Modified peptide derivatives conjugated at 2-hydroxyethylamine moieties |
| FR2698272B1 (fr) * | 1992-11-20 | 1994-12-30 | Cis Bio Int | Procédé de marquage cellulaire au moyen de complexes nitruro-bis (dithiocarbamato)Tc-99m et trousse pour la mise en Óoeuvre de ce procédé. |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/476,296 patent/US5750088A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-30 IL IL11846896A patent/IL118468A0/xx unknown
- 1996-06-04 HR HR08/476,296A patent/HRP960250A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-06-06 MY MYPI96002227A patent/MY133974A/en unknown
- 1996-06-07 WO PCT/US1996/009766 patent/WO1996040637A1/en not_active Ceased
- 1996-06-07 SI SI9620076A patent/SI9620076B/sl unknown
- 1996-06-07 CN CN96196141A patent/CN1192733A/zh active Pending
- 1996-06-07 MX MX9709126A patent/MX9709126A/es unknown
- 1996-06-07 JP JP9501990A patent/JPH11507364A/ja not_active Ceased
- 1996-06-07 AT AT96919289T patent/ATE233241T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-07 CA CA002222183A patent/CA2222183A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-07 CZ CZ973801A patent/CZ380197A3/cs unknown
- 1996-06-07 EP EP96919289A patent/EP0832068B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-07 KR KR1019970709054A patent/KR19990022573A/ko not_active Ceased
- 1996-06-07 ZA ZA9604854A patent/ZA964854B/xx unknown
- 1996-06-07 DE DE69626392T patent/DE69626392T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-07 NZ NZ310799A patent/NZ310799A/xx unknown
- 1996-06-07 AR ARP960103028A patent/AR003959A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-06-07 BR BR9609003-0A patent/BR9609003A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-07 SK SK1634-97A patent/SK163497A3/sk unknown
- 1996-06-07 ES ES96919289T patent/ES2193245T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-07 EA EA199800025A patent/EA000742B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-07 EE EE9700313A patent/EE9700313A/xx unknown
- 1996-06-07 AU AU61661/96A patent/AU718683B2/en not_active Ceased
- 1996-06-07 PL PL96323995A patent/PL323995A1/xx unknown
- 1996-06-07 HU HU9901469A patent/HUP9901469A3/hu unknown
-
1997
- 1997-10-23 US US08/956,313 patent/US6015904A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-05 NO NO975678A patent/NO975678L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-12-05 LT LT97-191A patent/LT4380B/lt not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-28 LV LVP-97-247A patent/LV12044B/en unknown
Patent Citations (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4427646A (en) | 1981-04-02 | 1984-01-24 | Research Corporation | Use of radiolabeled peptide derived from crosslinked fibrin to locate thrombi in vivo |
| US4578079A (en) | 1982-08-04 | 1986-03-25 | La Jolla Cancer Research Foundation | Tetrapeptide |
| US4792525A (en) | 1982-08-04 | 1988-12-20 | La Jolla Cancer Research Foundation | Tetrapeptide |
| US5217705A (en) | 1987-09-25 | 1993-06-08 | Neorx Corporation | Method of diagnosing blood clots using fibrin-binding proteins |
| WO1989005150A1 (en) | 1987-12-10 | 1989-06-15 | La Jolla Cancer Research Foundation | Conformationally stabilized cell adhesion peptides |
| WO1989010135A1 (en) | 1988-04-29 | 1989-11-02 | New England Deaconess Hospital Corporation | Hybrid peptides and methods of their use |
| WO1990003391A1 (en) | 1988-09-29 | 1990-04-05 | Biogen, Inc. | Hirudin peptides |
| US5270030A (en) | 1988-12-29 | 1993-12-14 | Bio-Technology General Corp. | Fibrin binding domain polypeptide and method of producing |
| US5206370A (en) | 1989-02-24 | 1993-04-27 | Johnson Matthey, Inc. | Certain pyridyl hydrazines and hydrazides useful for protein labeling |
| WO1990015818A1 (en) | 1989-06-19 | 1990-12-27 | Antisoma Limited | Synthetic peptides for use in thrombus detection |
| EP0410537A1 (en) | 1989-07-28 | 1991-01-30 | Merck & Co. Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5279812A (en) | 1989-10-03 | 1994-01-18 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Radiolabeled anticoagulant peptides |
| US5086069A (en) | 1990-02-05 | 1992-02-04 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives |
| EP0478328A1 (en) | 1990-09-27 | 1992-04-01 | Merck & Co. Inc. | Novel fibrinogen receptor antagonists |
| WO1992013572A1 (en) | 1991-02-08 | 1992-08-20 | Diatech, Inc. | TECHNETIUM-99m LABELED POLYPEPTIDES FOR IMAGING |
| WO1993023085A1 (en) | 1992-05-21 | 1993-11-25 | Diatech, Inc. | TECHNETIUM-99m LABELED PEPTIDES FOR THROMBUS IMAGING |
| GB2268494A (en) | 1992-07-08 | 1994-01-12 | Kenneth Francis Prendergast | Imaging agent comprising a labelled malarial peptide |
| WO1994022494A1 (en) | 1993-03-30 | 1994-10-13 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | RADIOLABELED PLATELET GPIIb/IIIa RECEPTOR ANTAGONISTS AS IMAGING AGENTS FOR THE DIAGNOSIS OF THROMBOEMBOLIC DISORDERS |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT4380B (lt) | Stabilūs reagentai radioaktyviems farmaciniams preparatams gauti | |
| US6010679A (en) | Ternary radiopharmaceutical complexes | |
| RU2145608C1 (ru) | Циклические пептиды, радиофармацевтический препарат, циклические пептиды, имеющие радиоактивную метку | |
| US5879659A (en) | Ternary radiopharmaceutical complexes | |
| US6524554B1 (en) | Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation and for imaging and treatment of cancer | |
| EP0888130B1 (en) | New ternary radiopharmaceutical complexes | |
| US20030152512A1 (en) | Imaging thrombus with glycoprotein llb/llla antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD9A | Change of patent owner |
Free format text: DUPONT PHARMACEUTICALS COMPANY,CHESTNUT RUN PLAZA, 974 CENTRE ROAD, WILMINGTON, DELAWARE 19805,US,19990306, |
|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20030607 |