HRP960250A2 - Stable reagents for the preparation of radiopharmaceuticals - Google Patents

Stable reagents for the preparation of radiopharmaceuticals Download PDF

Info

Publication number
HRP960250A2
HRP960250A2 HR08/476,296A HRP960250A HRP960250A2 HR P960250 A2 HRP960250 A2 HR P960250A2 HR P960250 A HRP960250 A HR P960250A HR P960250 A2 HRP960250 A2 HR P960250A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
group
substituted
alkyl
independently selected
case
Prior art date
Application number
HR08/476,296A
Other languages
English (en)
Inventor
Shuang Liu
Original Assignee
Shuang Liu
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shuang Liu filed Critical Shuang Liu
Publication of HRP960250A2 publication Critical patent/HRP960250A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/082—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the peptide being a RGD-containing peptide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/008—Peptides; Proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • C07K14/75—Fibrinogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Sadašnja prijava djelomični je nastavak prijave koja je u zajedničkom postupku br. U.S.S.N. 08/040,336 prijavljene 28. ožujka 1994.godine, a koja je djelomični nastavak prijave br. U.S.S.N. 08/218,861 prijavljene 30. ožujka 1993.godine, čiji su zaključci ovdje uključeni referentnim brojem.
Područje tehnike
Ovaj izum odnosi se na nove reagense za pripravu radiofarmaceutskih sredstava koji se koriste kao agensi u dijagnostici kardiovaskularnih poremećaja, infekcija, upala i malignih oboljenja, kao dijagnostička sredstva koja se sastoje od navedenih reagensa i kao prijelazni spojevi korisni u pripravi spomenutih reagensa. Reagensi se sastoje od stabilnog hidrazona modificiranog biološki aktivnim molekulama, koje reagiraju s gama emitirajućim radioizotopima, pri čemu nastaju radiofarmaceutska sredstva koja se selektivno smještaju na oboljelo mjesto i na taj način omogućavaju ciljano korištenje gama scintigrafije.
Stanje tehnike
Postoji stalna potreba za novim neinvazivnim metodama u dijagnostici različitih bolesti kao što su tromboembolička bolest, ateroskleroza, infekcije i maligna oboljenja. Radiofarmaceutska sredstva sastavljena od radionuklida koji emitiraju gama zrake, označavajući biološki aktivne molekule, mogu udovoljiti zahtijevu. Biološki aktivne molekule omogućavaju smještaj radionuklida na oboljela mjesta, te su ona dostupna i vidljiva primjenom gama scintigrafije. Molekule mogu biti proteini, antitijela, dijelovi antitijela, peptidi ili polipeptidi ili peptidomimetici. Dolazi do interakcije molekula s receptorom ili mjestom vezivanja na oboljelom mjestu ili s receptorom ili mjestom vezivanja na endogenoj komponenti u krvi, kao što su krvne pločice i leukociti nakupljeni na oboljelom području. Posljedica ove interakcije je selektivna lokalizacija dijela ubrizganog radiofarmaceutskog sredstva dok se ostatak odstranjuje putem renalnog ili hepatobilijarnog sustava. Tako smješteno radiofarmaceutsko sredstvo omogućava uporabu gama scintigrafije. Prikladan odnos između smještaja, pročišćavanja i radionuklidnog oštećenja određuje mogućnost vidljivosti, često izraženu kao odnos "cilj u pozadini". Često se samo određeni dio biološki aktivnih molekula veže na receptor; ovi dijelovi nazvani su sekvence ili jedinice prepoznavanja.
Brojna radiofarmaceutska sredstva sastavljena od radionuklidima označenih proteina, antitijela ili dijelova antitijela su u fazi razvoja, međutim, do danas je samo jedno sredstvo odobreno kao farmaceutski prihvatljivo.
Ovaj podatak posljedica je ispreplitanja niza čimbenika koji otežavaju razvoj radiofarmaceutskih sredstava, uključujući probleme proizvodnje i kontrole kvalitete, neodgovarajućeg omjera sekvestracije i pročišćavanja, te pojave antigena ili alergijskih reakcija na radiofarmaceutska sredstva. Ovi su problemi uglavnom posljedica makromolekularne prirode proteina, antitijela i dijelova antitijela. Zbog visoke molekularne mase izravna kemijska sinteza je nepraktična, te se sintetiziraju rekombinirajućom tehnikom ili tehnikom kloniranja, koje značajno smanjuju prinos i zahtijevaju obimne postupke odvajanja i pročišćavanja. Molekularna masa može usporiti brzinu smještanja i spriječiti njihovo odstranjenje aktivnim mehanizmima eliminacije putem bubrega ili jetre. Posljedica toga je produženo zadržavanje u cirkulaciji koje uzrokuje njihovu nisku razinu za vrijeme nastajanja. Također, imunološki sustav tijela djelotvornije prepoznaje veće egzogene vrste.
Uporabom peptida, polipeptida i peptidomimetika niže molekularne mase, kao biološki aktivnih molekula, uklanja se znatan broj prisutnih problema. Ove se molekule sintetiziraju izravno uporabom uobičajene kemijske otopine ili automatskom sintezom peptida. Prinos molekula je veći i komplicirani postupci pročišćavanja nisu potrebni. Brže se odstranjuju iz cirkulacije putem aktivnog eliminacijskog puta, posljedica čega je njihovo brže nastajanje. Također, obično nisu imunogeni. Nedavno je prvo radiofarmaceutsko sredstvo koje sadrži radionuklidom označen polipeptid odobreno kao farmaceutski prihvatljivo.
Postoje dva uobičajena postupka za označavanje biološki aktivnih molekula radionuklidima koje se koriste kao radiofarmaceutska sredstva, nazvane izravno i neizravno označavanje. Izravna metoda uključuje vezanje radionuklida na atome biološki aktivne molekule, dok se pri neizravnom označavanju radionuklid veže posredstvom kelatora. Kelator može biti vezan na biološki aktivnu molekulu prije reakcije s radionuklidom ili se radionuklidom označena polovica kelatora veže na biološki aktivnu molekulu. Nekoliko nedavnih ispitivanja opisuje ove metode označavanja i ovdje su uključena referencama: S. Jurisson i sur., Chem. Rev., 1993, 93, 1137; A. Verbruggen, Eur. J. Nuc. Med., 1990, 17, 346; i M. Derwanjee, Semin. Nuc. Med., 1990, 20, 5.
Uporaba hidrazina i hidrazida kao kelatora pri promjeni proteina u svrhu označavanja radionuklidima, nedavno je iznesena u Schwartz i sur., U.S. Patent 5,206,370. Protein se mijenja u reakciji s dvofunkcionalnim aromatskim hidrazinom ili hidrazidom koji posjeduju supstituent proteinske reakcije. Za označavanje s tehnecijem - 99m , protein promijenjen hidrazinom reagira s reduciranom vrstom tehnecija, oblikovanom reakcijom između pertehnetata i redukcijskog agensa u prisutnosti kelata dioksigenog liganda. Tehnecij postaje veza do proteina kroz hidrazidne ili diazenidne veze koje služe kao pomoćni dioksigeni ligandi. Primjeri pomoćnih dioksigenih liganda uključuju glukoheptonat, glukonat, 2-hidroksibutirat i laktat.
U jednom aspektu izuma opisanog u Schwartz i sur., dvofunkcionalni aromatski hidrazin ili hidrazid je zaštićen kao niži alkil hidrazon. To je učinjeno da bi se spriječila unakrsna reakcija između hidrazina ili hidrazida i supstituenta proteinske reakcije, jer u nedostatku zaštitne skupine dvofunkcionalni spoj reagira s proteinom i tvori protein promijenjen hidrazonom. Slobodna hidrazinska ili hidrazidna proteinska skupina, oblikovana dijalizom u kiselom (pH 5.6) puferu i pomiješana s prikladnim oblikom metala kao što je reducirani oblik tehnecija, u kiselom mediju doprinosi stvaranju gore navedenog proteina.
lako niža alkil hidrazonska zaštitna skupina spriječava unakrsnu reakciju između hidrazina ili hidrazida i supstituenta proteinske reakcije može se zamijeniti drugim aldehidima i ketonima u svrhu formiranja različitih hidrazona. To je ozbiljan i značajan nedostatak. Prisutnost drugih aldehida i ketona u malim količinama je neizbježna u proizvodnji farmaceutskih sredstava, zbog toga što se ona izlučuju iz različitih plastičnih i gumenih materijala i upotrebljavaju se u većini dezinfekcijskih sredstava. Posebno je svugdje prisutna mala količina formaldehida. Zbog toga se reagensi sastavljeni od nižih alkilnih hidrazona zaštićenih biološki aktivnim molekulama, mogu svrstati u brojne, različite hidrazonske vrste koje ovise o broju i količini drugih aldehida i ketona kojima su izloženi tijekom postupka priprave ili smještanja nakon priprave. Ovo govori o značajnom problemu u održavanju čistoće reagensa, što čini reagense zaštićene nižim alkilom, u ekonomskom smislu, neprivlačnim.
Ovaj se izum bavi novim reagensima za pripravu radiofarmaceutskih sredstava koja se sastoje od stabilnog hidrazona promijenjenog biološki aktivnim molekulama. Stabilni hidrazoni ne reagiraju, zamjetljivo, s drugim aldehidima i ketonima, te zadržavaju čistoću reagensa tijekom proizvodnje. Iznenađujuće, ovi stabilni hidrazonski reagensi još uvijek su reaktivni i mogu se označiti radionuklidima kao što je tehnecij-99m.
Izlaganje biti izuma
Ovaj izum odnosi se na nove reagense za pripravu radiofarmaceutskih sredstava koji se koriste kao agensi u dijagnostici kardiovaskularnih poremećaja, infekcija, upala i malignih oboljenja. Reagensi se sastoje od stabilnog hidrazona modificiranog biološki aktivnim molekulama koje reagiraju s gama emitirajućim izotopima i tvore radiofarmaceutska sredstva koja se selektivno smještaju na oboljelo mjesto, te na taj način omogućavaju ciljano korištenje gama scintigrafije. Stabilni hidrazon je zaštitna skupina za kelator i veznu jedinicu reagensa i sprečava rastavljanje i propadanje tijekom priprave. Izum se bavi i dijagnostičkim sredstvima koja sadrže ove reagense. Također se bavi i novim prijelaznim spojevima koji su korisni u pripravi navedenih reagensa.
Kratak opis slika
Slika 1. Usporedba stabilnosti reagensa opisanog u Primjeru 1 do 10 ekvivalentnog formaldehidu s onom nižeg alkil hidrazonskog spoja, ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazin-nikotinil-5-Aca)) propionaldehid hidrazona.
Detaljan opis izuma
Ovaj se izum bavi novim reagensima za pripravu radiofarmaceutskih sredstava koja se koriste kao agensi u dijagnostici kardiovaskularnih poremećaja, infekcija, upala i malignih oboljenja, dijagnostičkim sredstvima koja sadrže navedene agense i prijelaznim spojevima korisnim u pripravi navedenih reagensa. Reagensi se sastoje od stabilnog hidrazona promijenjenog biološki aktivnim molekulama koje reagiraju s gama emitirajućim izotopima i tvore radiofarmaceutska sredstva koja se selektivno smještaju na oboljelo mjesto, te na taj način omogućavaju ciljano korištenje gama scintigrafije.
[1] Jedan aspekt ovog izuma je reagens za pripravu radiofarmaceutskog sredstva koji sadrži biološki aktivnu skupinu povezanu sa stabilnom hidrazonskom skupinom, gdje je vezivna skupina smještena neobavezno između stabilnog hidrazona [i biološki aktivne skupine.
[2] Drugi aspekt ovog izuma je reagens iz aspekta [1] gdje je vezivna skupina između navedenog stabilnog hidrazona i navedene biološki aktivne skupine.
[3] Slijedeći aspekt ovog izuma je reagens iz aspekta [2] formule:
(Q)d,Ln-Hz,
i iz toga farmakološki prihvatljive soli,
gdje je
Q je biološki aktivna skupina;
d' je 1-20;
Ln je vezivna skupina formule:
M1-[Y1 (CR55R56)f(Z1)f’’Y2]f’-M2,
gdje je:
M1 je - [(CH2)gZ1]g,-(CR55R56)g’’-
M2 je - (CR55R56)g’’-[Z1(CH2)g]g-
g je nezavisno 0-10;
g' je nezavisno 0-1;
g" je nezavisno 0-10;
f je nezavisno 0-10;
f’ je nezavisno 0-10;
f" je nezavisno 0-1;
Y1 i Y2, su nezavisno izbrani iz:
veza, O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, SO, SO2, SO3) NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S;
Z1 je nezavisno izabran u svakom slučaju posebno iz C6-C14 zasićeni, djelomično zasićeni, ili sistem aromatskog ugljikocikličkog prstena, supstituiran s 0-4R57; i sistem heterocikličkog prstena, supstituiran s 0-4 R57 ;
R55 i R56 su nezavisno izabrani u svakom slučaju iz: vodik; C1-C10 alkil supstituiran s 0-5R57; alkaril gdje je aril supstituiran s 0-5R57;
R57 je nezavisno izabran u svakom slučaju posebno iz skupine: vodika, OH, NHR58, C(=O)R58, OC(=O)R58, OC(=O)OR58, C(=O)OR58, C(=O)NR58, C=N, SR58, SOR58 SO2R58, NHC(=O)R58, NHC(=O)NHR58,
NHC(=S)NHR58; ili prema izboru, kad je pričvršćen na dodatnu molekulu Q, R57 je nezvisno izabran u svakom slučaju posebno iz skupine. O, NR58, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)N-, C=NR58, S, SO, SO2 SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S; i,
R58 je nezavisno izabran u svakom slučaju posebno iz skupine: vodik; C1-C6 alkil; benzil; i fenil;
Hz je stabilni hidrazon formule:
[image]
gdje je
R40 izabran u svakom slučaju posebno iz skupine: veza s Ln, C1-C10 alkil supstituiran s 0-3 R52, aril supstituiran s 0-3 R52, cikloalkil supstituiran s 0-3 R52, heterocikl supstituiran s 0-3 R52 , heterocikloalkil supstituiran s 0-3 R52, aralkil supstituiran s 0-3 R52 i alkaril supstituiran s 0-3 R52;
R41 je izabran u svakom slučaju posebno iz skupine: vodik, aril supstituiran s 0-3 R52, C1-C10 alkil supstituiran s 0-3 R52, i heterocikl supstituiran s 0-3 R52;
R52 je nezavisno izabran iz skupine: veza s Ln
=O,F,CI, Br, l, -CF3,-CN, -CO2R53, -C(=O)R53,
-C(=O)N(R53)2, -CHO, -CH2OR53, -OC(=O)R53,
-OC(=O)OR53a, -OR53, -OC(=O)N(R53)2, -NR53C(=O)R53,
-NR54C(=O)OR53a, -NR53C(=O)N(R53)2, -NR54SO2N(R53)2,
-NR54SO2R53a, -SO3H, -SO2, -SR53, -S(=O)R53a, -SO2N(R53)2)
-N(R53)2, -NHC(=NH)NHR53, -C(=NH)NHR53, =NOR53, NO2,
-C(=O)NHOR53, -C(=O)NHNR53R53a -OCH2CO2H, 2-(1-morpholin) etoksid;
R53, R53a, i R54 su svaki nezavisno izabrani u u svakom slučaju posebno iz skupine: vodik, C1-C6 alkil, i veza s Ln;
R80 i R81 su izabrani iz skupine:
H; C1-C10 alkil; -CN; -CO2R85; -C(=O)R85; -C(=O)N(R85)2; C2-C10 1-alken supstituiran s 0-3 R84 ;
C2-C10 1-alkin supstituiran s 0-3 R84; aril supstituiran s 0-3 R84; nezasićeni heterocikl supstituiran s 0-3 R84 ; i
nezasićeni ugljikocikl supstituiran s 0-3 R84; osiguravajući da u slučaju kada je R80 i R81 H ili alkil, drugi ne bude H ili alkil;
ili prema izboru, R80 i R81, mogu se zajedno koristiti s prikazanim dvovalentnim ugljičnim radikalom u oblikovanju:
[image]
gdje:
R82 i R83 mogu biti izabrani iz skupine:
H; R84; C1-C10 alkil supstituiran s 0-3 R84;
C2-C10 alkenil supstituiran s 0-3 R84;
C2-C10 alkinil supstituiran s 0-3 R84;
aril supstituiran s 0-3 R84;
heterocikl supstituiran s 0-3 R84; i
ugljikocikl supstituiran s 0-3 R84;
ili prema izboru, R82, R83 mogu zajednički oblikovati aromatski ili heterociklički prsten;
a i b označavaju mogući položaj dvostruke veze i n je 0 ili 1,
R84 je izabran svakom slučaju posebno iz skupine: =O, F, Cl, Br, l, -CF3, -CN, -CO2R85,
-C(=O)R85, -C(=O)N(R85)2, -N(R85)3+-CH2OR85, -OC(=O)R85, -OC(=O)OR85a, -OR85,
-OC(=O)R85, -NR85C(=O)R85, -NR86C(=O)OR85a, -NR85C(=O)N(R85)2, -NR86SO2N(R85)2,
-NR86SO2R85, -SO3H, -SO2R85a, -SR85, -S(=O)R85a, -SO2N(R85)2) -N(R85)2, -NHC(=NH)NHR85,
-C(=NH)NHR85, = NOR85, -C(=O)NHOR85, -OCH2CO2H, 2-(1-morfolin)etoksid; i
R85, R85a, i R86 su izabrani iz skupine: vodik, C1-C6 alkil
[4] Slijedeći aspekt ovog izuma je reagens iz aspekta [3] gdje:
Q je biološki aktivna molekula izabrana iz skupine: antagonisti IIb/IIIa receptora, ligandi IIb/IIIa receptora, peptidi koji vežu fibrin, peptidi koji vežu leukocite, kemotaktički peptidi, analozi somatostatina, i peptidi koji vežu selektin;
d je 1 do 3;
Ln je:-(CR55R56)g’’-[y1 (CR55R56)fY2]f’-
(CR55R56)g’’-, gdje:
g" je 0-5;
f je 0-5;
f’ je 1-5;
Y1 i Y2, su izabrani iz:
O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, SO, SO2 SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S;
R55 i R56 su izabrani iz:
vodik, C1-C10 akil; i alkaril;
Hz je stabilni hidrazon formule:
[image]
gdje
R40 je nezavisno izabran u svakom slučaju iz skupine: aril supstituiran s 0-3 R52, i heterocikl supstituiran s 0-3 R52;
R41 je nezavisno izabran iz skupine: vodik, aril supstituiran s 0-1 R52, C1-C3 alkil supstituiran s 0-1 R52, i heterocikl supstituiran s 0-1 R52;
R52 je nezavisno izabran u svakom slučaju iz skupine: veza s Ln, -CO2R53,
-CH2OR53, -SO3H, -SO2, -N(R53)2-NHC(=NH)NHR53, i -OCH2CO2H;
R53, R53a su svaki nezavisno izabrani u svakom slučaju iz skupine: vodik i C1-C3 alkil;
R80 je selektivno izabran u svakom slučaju iz skupine:
-CO2R85; C2-C5 1-alken supstituiran s 0-3 R84 ; C2-C5 1-alkin supstituiran s 0-3 R84;
aril supstituiran s 0-3 R84 ; nezasićeni heterocikl supstituiran s 0-3 R84;
R81 je nezavisno izabran u svakom slučaju iz skupine: H i C1-C5 alkil;
ili prema izboru, R80 i R81, kada se koriste zajedno s naznačenim dvovalentnim ugljičnim radikalom tvore
[image]
gdje su R82 i R83 izabrani iz skupine: H i R84;
ili prema izboru, R82, i R83 zajednički oblikuju aromatski ili heterociklički prsten;
a i b označavaju položaj mogućih dvostrukih veza i n je 0 ili 1,
R84 je izabran iz skupine: -CO2R85, -C(=O)N(R85)2, -CH2OR85, -OC(=O)R85 -OR85, -SO3H, -N(R85)2, -OCH2CO2H;
R85 je izabran iz skupine: vodik, C1-C3 alkil.
[5] Slijedeći aspekt ovog izuma je reagens iz aspekta [4] gdje:
Q predstavlja biološki aktivnu molekulu izabranu iz skupine: IIb/IIIa antagonista receptora i kemotaksičnih peptida;
d' je 1;
Ln je: -(CR55R56)g’’-[Y1 (CR55R56)fY2]f’’,-
(CR55R56)g’’-,
gdje:
g" je 0-5;
f je 0-5;
f’ je 1-5;
Y1 i Y2 su, u svakom slučaju, nezavisno izabrani iz: O, NR56, C-O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C-NR56, S, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S;
R55 i R56 su vodik;
Hz je stabilni hidrazon formule:
[image]
gdje
R40 je nezavisno izabran u svakom slučaju iz skupine: heterocikl supstituiran s R52;
R41 je vodik; R52 je veza s Ln;
R80 je izabran iz skupine: -CO2R85; C1-C3 1-alken supstituiran s 0-1 R84;
aril supstituiran s 0-1 R ;
nezasićeni heterocikl supstituiran s 0-1 R84;
R81 je H;
R84 je nezavisno izabran u svakom slučaju iz skupine:
-CO2R85; -OR85; -SO3H; -N(R85)2;
R85 je nezavisno izabran u svakom slučaju iz skupine: H i metil.
[6] Slijedeći aspekt ovog izuma su reagensi iz aspekta [3] koji su:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[7] Slijedeći aspekt ovog izuma je sredstvo za pripravu radiofarmaceutskih sredstava koje sadrži:
(a) unaprijed određenu količinu sterilnog, farmaceutski prihvatljivog reagensa iz bilo kojeg od zahtjeva 1-6;
(b) unaprijed određenu količinu jednog ili više sterilnog, farmaceutski prihvatljivog pomoćnog liganda;
(c) unaprijed određenu količinu sterilnog, farmaceutski prihvatljivog redukcijskog agensa; i
(d) prema izboru, unaprijed određenu količinu sterilne, farmaceutski prihvatljive komponente izabrane iz skupine:
prijenosnih liganada, pufera, pomoćnih sredstava za liofilizaciju, pomoćnih sredstava za stabilizaciju, pomoćnih sredstava za solubilizaciju i bakteriostatika.
[8] Slijedeći aspekt ovog izuma je sredstvo za pripravu radiofarmaceutskog sredstva koje sadrži:
(a) unaprijed određenu količinu sterilnog, farmaceutski prihvatljivog reagensa iz bilo kojeg od zaključaka 1-6;
(b) unaprijed određenu količinu dva, sterilna farmaceutski prihvatljiva pomoćna liganda;
(c) unaprijed određenu količinu sterilnog, farmaceutski prihvatljivog reducirajućeg agensa; i
(d) prema izboru, unaprijed određenu količinu sterilne, farmaceutski prihvatljive komponente odabrane iz skupine: prijenosnih liganda, pufera, pomoćnih sredstava za liofilizaciju, pomoćnih sredstava za stabilizaciju, pomoćnih sredstava za solubilizaciju i bakteriostatika.
[9] Slijedeći aspekt ovog izuma je stabilni hidrazonski spoj koristan u sintezi reagensa iz aspekata [1-6] formule:
R44(C=O)S(R45)N-N=CR80R81 gdje:
s je 0 ili 1;
R44 je izabran iz skupine: aril supstituiran s 1 R59 ; i heterocikl supstituiran s 1 R59;
R45 je izabran iz skupine: vodik i C1-C6 alkil,
R59 je kemijski reaktivna polovica izabrana iz skupine: alkil supstituiran halogenom; kiseli anhidrid; kiseli halid; aktivni ester; izotiocijanata; maleimid;
R80 i R81 su nezavisno izabrani iz skupine:
H;C1-C10 alkil; -CN; -CO2R85; -C(=O)R85; -C(=O)N(R85)2; C2-C10 1-alken supstituiran s 0-3 R84;
C2-C10 1-alkin supstituiran s 0-3 R84; aril supstituiran s 0-3 R84;
nezasićeni heterocikl supstituiran s 0-3 R84 ;
nezasićeni ugljikocikl supstituiran s 0-3 R84 ;
osiguravajući da ako je jedan od R80 i R81 H ili alkil, drugi ne može biti H ili alkil;
ili prema izboru, R80 i R81 mogu se koristiti zajedno s prikazanim dvovalentnim ugljičnim radikalom oblikujući:
[image]
gdje
R82 i R83 su nezavisno izabrani u svakom slučaju iz skupine:
H; R84 ; C1-C10 alkil supstituiran s 0-3 R84; C2-C10 alkenil supstituiran s 0-3 R84; C2-C10 alkinil supstituiran s 0-3 R84; aril supstituiran s 0-3 R84; heterocikl supstituiran s 0-3 R84; ugljikocikl supstituiran s 0-3 R84; ili, prema izboru,
R82, R83 mogu se zajedno koristiti u oblikovanju aromatskog ili heterocikličkog prstena; i
a i b pokazuju položaje mogućih dvostrukih veza; n je 0 ili 1,
R84 je nezavisno izabran u svakom slučaju iz skupine: =O, F, Cl, Br, l,
-CF3, -CN, -CO2R85, -C(=O)R85, -C(=O)N(R85)2, -CH2OR85, -OC(=O)R85, -OC(=O)OR85a,
-OR85, -OC(=O)N(R85)2, -NR85C(=O)R85, -NR86C(=O)OR85a, -NR85C(=O)N(R85)2, -SO3Na,
-NR86SO2N(R85)2)-NR86SO2R85a, -SO3H, -SO2R85a, -SR85, -S(=O)R85a, -SO2 (R85)2, -NHR85), N(R85)3+,
-NHC(=NH)NHR85, -C(=NH)NHR85, =NOR85, -C(=O)NHOR85, -OCH2CO2H, 2-(1 -morfolin)etoksid;
R85, R85a, i R86 su nezavisno izabrani u svakom slučaju iz skupine: vodik, C1-C6 alkil.
[10] Slijedeći aspekt ovog izuma je spoj iz aspekta [9] gdje je:
s = O
R59 je izabran iz skupine:
[image]
R80 je izabran iz skupine:
-CO2R85; C2-C5 1-alken supstituiran s 0-3 R84; C2-C5 1-alkin supstituiran s 0-3 R84;
aril supstituiran s 0-3 R84 ; nezasićeni heterocikl supstituiran s 0-3 R84
R81 je izabran iz skupine: H i C1-C5 alkil; ili, prema izboru, R80 i R81, se koriste zajedno s prikazanim dvovalentnim ugljičnim radikalom oblikujući
[image]
gdje R82 i R83 mogu biti izabrani iz skupine: H i R84;
ili, prema izboru, R82, R83 mogu zajednički oblikovati aromatski ili heterociklički prsten; i
a i b označavaju položaje mogućih dvostrukih veza; n je 0 ili 1,
R84 je nezavisno izabran u svakom slučaju iz skupine:
-CO2R85, -C(=Q)N(R85)2) -CH2OR85, -OC(=O)R85, -OR85, -SO3H, -SO3Na, -N(R85)2,-OCH2CO2H;
R85 je nezavisno izabran u svakom slučaju iz skupine: vodik i C1-C3 alkil.
[11] Slijedeći aspekt ovog izuma je spoj iz aspekta [10] gdje:
R80 je izabran iz skupine:
-CO2R85; C2-C3 1-alken supstituiran s 0-1 R84; aril supstituiran s 0-1 R84; nezasićeni heterocikl supstituiran s 0-1 R84;
R81 je H;
R84 je nezavisno izabran u svakom slučaju iz skupine:
-CO2R85, -OR85, -SO3H, -SO3Na, -N(R85)
R85 je nezavisno izabran u svakom slučaju iz skupine: H i metil.
[12] Slijedeći aspekt ovog izuma su spojevi iz aspekta [9] koji su:
[image]
[image]
Kada se neka varijabla javlja više od jednog puta u nekom sastavnom dijelu ili formuli, definirana je u svakom slučaju posebno. Tako na primjer, ako je određena skupina supstituirana s 0-2 R52, tada navedena skupina može biti supstituirana s dva R52, a R52 je u svakom slučaju zasebno odabran s određene liste mogućih R52. Također, kao primjer, za skupinu -N(R53)2, oba supstituenta R53 na N su nezavisno Kombinacije supstituenata i/ili varijabli su dopuštene samo ako je rezultat takve kombinacije stabilan spoj.
Pojam "stabilan spoj" ili "stabilna struktura" ovdje znači dovoljno snažan spoj, koji podnosi odjeljivanje iz reakcijske smjese do korisnog stupnja čistoće, i oblikovanje u djelotvoran dijagnostički agens.
Izraz "hidrazon", ovdje korišten, znači da se dio, skupina ili spoj tako opisan, sastoji od najmanje jednog dvovalentnog ugljičnog radikala (ili metilenske skupine) vezane na atom dušika na hidrazinu ili hidrazidu dvostrukom vezom.
Izraz "supstituiran" , ovdje korišten, znači da su jedan ili više atoma vodika na određenom atomu ili skupini, zamijenjeni s izborom iz naznačene skupine, osiguravajući da određena normalna valencija atoma i!i skupine nije promijenjena i rezultat supstitucije je stabilan spoj. Kada je supstituent keto (e.e., =O), tada se zamijenjuju dva atoma vodika.
Izraz "veza", ovdje korišten, znači jednostruku, dvostruku ili trostruku vezu.
Izraz "alkil", ovdje korišten, uključuje zasićene atifatske ugljikovodične skupine, i razgranatog i ravnog lanca koje imaju određen broj ugljikovih atoma; "cikloalkil" ili "ugljikocikl" uključuje skupine zasićenih prstena, koje obuhvaćaju jedno-, dvo- ili više-cikličke sustave prstena, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil i adamantil; "bicikloalkil" uključuje zasićene skupine dvocikiičkog prstena kao što su [3.3.0] bicilkooktan, [4.3.0] biciklononan, [4.4.0] biciklodekan, [2.2.2] biciklooktan, itd;
Izraz "alken" ili "alkenil", ovdje korišten, uključuje skupine i razgranatog i ravnog lanca formule CnH2n-1 koje imaju određen broj atoma ugljika. Izraz "1-alken" ili "1-alkenil" označava položaj dvostruke veze između prvog i drugog atoma ugljika brojeći od mjesta vezivanja.
Izraz "alkin" ili "alkinil", ovdje korišten, uključuje skupine i razgranatog i ravnog lanca formule CnH2n-3 koje imaju određen broj atoma ugljika. Izraz "1-alkin" ili "1-alkinil" označava položaj trostruke veze između prvog i drugog atoma ugljika brojeći od mjesta vezivanja.
Izraz "aril" ili "aromatski ostatak" označava fenil ili naftil, kod kojih postupak supstitucije može biti na bilo kojem položaju.
Izraz "heterocikl" ili "heterociklički sustav prstena", ovdje korišten, označava stabilni monociklik ili biciklik s 5- do 7- članova ili biciklički heterociklički prsten s 7- do 10- članova koji može biti zasićen, djelomično nezasićen, ili aromatski, i sastoji se od atoma ugljika, te 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabranih iz skupine koja se sastoji od N, O, S i gdje heteroatomi dušika i sulfata mogu, prema izboru, biti oksidirani, a dušik može, prema izboru, biti kvaterniziran, i uključujući bilo koju bicikličku skupinu u kojoj neki od gore navedenih heterocikličkih prstena je pridružen benzenskom prstenu. Heterociklički prsten može biti pričvršćen na njegovu dodatnu skupinu na bilo kojem heteroatomu ili atomu ugljika, što rezultira stabilnom strukturom. Heterociklički prstenovi, ovdje opisani, mogu biti supstituirani na atomu ugljika ili dušika, ako je rezultat toga stabilan spoj. Primjeri takvih heterocikla uključuju, ali nisu ograničeni na benzopiranil, tiadiazin, tetrazolin, benzofuranil, benzotiofenil, indolen, quinolin, izoquinolin ili benzimidazolil, piperidinil, 4-piperidon, 2-pirolidon, tetrahidrofuran, tetrahidroquinolin, tetrahidroizoquinolin, dekahidroquinolin, oktahidroizoquinolin, azocin, triazin ( uključujući 1,2,3-, 1,2,4-, i 1,3,5-triazin ), 6H-1,2,5-tiadiazin, 2H,6H-1,5,2-ditiazin, tiofen, tetrahidrotiofen, tiantren, furan, piran, izobenzofuran, kromen, ksanten, fenoksatiin, 2H-pirol, pirol, imidazol, pirazol, tiazol, izotiazol, oksazol ( uključujući 1,2,4- i 1,3,4-oksazol), izoksazol, triazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, indolizin, izoindol, 3H-indol, indol, 1H-indazol, purin, 4H-quinolizin, izoquinolin, quinolin, ftalazin, naftiridin, quinoksalin, quinazolin, kinolin, pteridin, 4aH-karbazol, karbazol, p-karbolin, fenantridin, akridin, perimidin, fenantrolin, fenazin, fenarsazin, fenotiazin, furazan, fenoksazin, izokroman, kroman, pirolidin, pirolin, imidazolidin, imidazolin, pirazolidin, pirazolin, piperazin, indolin, izoindolin, quinuklidin, ili morfolin.
Izraz "nezasićeni ugljikocikl", ovdje korišten u opisu supstituenata R80 i R81, označava ugljikocikl koji ima najmanje jednu višestruku vezu koja je smještena između atoma ugljika, pričvršćenog na dvovalentni ugljični radikal, određen u formuli stabilnog hidrazonskog dijela i susjednog atoma ugljika.
Izraz "nezasićeni heterocikl", ovdje korišten u opisu supstituenata R80 i R81, označava heterocikl koji ima najmanje jednu višestruku vezu koja je smještena između atoma ugljika pričvršćenog na dvovalentni ugljični radikal, određen u formuli stabilne hidrazonske polovice i susjednog atoma ugljika. Aromatski heterocikl smatra se nazasićenim heterociklom.
Izraz "sol" ovdje je uporijebljen prema definiciji u CRC Handbook of Chemistry and Physics, 65. izdanje, CRC Press, Boca Raton, Fla, 1984, kao bilo koja tvar koja daje ione, ne uključujući ione H ili OH.
"Redukcijski agens" je spoj koji reagira s radionuklidom, koji je nereaktivan, spoj visoke oksidacije, te predajom elektrona radionuklidu mijenja ovo svojstvo. Redukcijski agensi korisni u pripravi radiofarmaceutskih sredstava i u dijagnostičkim sredstavima koja se, koriste u pripravi navedenih radiofarmaceutskih sredstava, uključuju, ali nisu ograničeni na kositreni klorid, kositreni fluorid, formamidin sulfatnu kiselinu, askorbinsku kiselinu, cistein, fosfine, te bakrene i željezne soli.
Ostali redukcijski agensi su opisani u Brodack i sur., PCT zahtjevu 94/22496, koji je ovdje uključen referencama.
"Prijenosni ligand" je ligand koji oblikuje prijelazni kompleks s radionuklidom. On je dovoljno stabilan da spriječi neželjene sporedne reakcije, ali i dovoljno labilan da se pretvori u radiofarmaceutsko sredstvo. Oblikovanje prijelaznog kompleksa je kinetičko, dok je oblikovanje radiofarmaceutskog sredstva prvenstveno termodinamičko. Prijenosni ligandi koji se koriste u pripravi radiofarmaceutskih sredstava i u dijagnostičkim sredstvima korisnim u pripravi navedenih radiofarmaceutskih redstava uključuju, ali nisu ograničeni na glukonat, glukoheptonat, manitol, glukarat, N,N,N',N'-etilendiamintetraacetatna kiselina, pirofosfat i metilendifosfonat. Općenito, prijenosni ligandi se sastoje od atoma donora kisika i dušika.
izraz "atom donor" odnosi se na atom izravno vezan na metal kemijskom vezom.
"Pomoćni" ili "ko-ligandi" su ligandi uključeni u radiofarmaceutsko sredstvo tijekom njegove sinteze. Oni služe upotpunjavanju prostornog rasporeda radionuklida zajedno s kelatorom ili radionuklidnom jedinicom vezivanja reagensa. Za radiofarmaceutska sredstva sastavljena od binarnog ligandnog sustava, prostorni raspored radionuklida se sastoji od jednog ili više kelatora ili jedinica vezivanja iz jednog ili više reagensa i jednog ili više pomoćnih ili ko-liganada, osiguravajući da su ukupno postoje dva tipa liganada, kelatora ili jedinica vezivanja. Na primjer, radiofarmaceutsko sredstvo koje sadrži jedan kelator ili jedinicu vezivanja iz jednog reagensa i dva pomoćna ili ko-liganda, i radiofarmaceutsko sredstvo koje sadrži dva kelatora ili jedinice vezivanja iz jednog ili dva reagensa i jedan pomoćni ili ko-ligand, oba se smatraju sastavljenim od binarnog ligandnog sustava. Za radiofarmaceutska sredstva sastavljena od ternarnog ligandnog sustava, prostorni raspored radionuklida se sastoji od jednog ili više kelatora ili jedinica vezivanja iz jednog ili više reagensa, i jednog ili više od dva različita tipa pomoćnih ili ko-liganada, osiguravajući da su ukupno tri tipa liganada, kelatoa ili jedinica vezivanja. Na primjer, radiofarmaceutsko sredstvo sastavljeno od jednog kelatora ili jedinice vezivanja iz jednog reagensa i dva različita pomoćna ili ko-liganda smatraju se sastavljeni od ternarnog ligandnog sustava. Prijava u zajedničkom postupku br. U.S.S.N. 08/415,908,908, ovdje uključena referencama, pokazuje i proučava pomoćne ligande.
"Kelator" ili "jedinica vezivanja" je dio ili skupina na reagensu koja povezuje radionuklid s metalom kroz oblikovanje kemijskih veza s jednim ili više atoma donora.
Izraz "mjesto vezivanja" označava mjesto in vivo koje veže biološki aktivnu molekulu.
Pomoćni ili ko-ligandi korisni u pripravi radiofarmaceutskih sredstava i dijagnostičkih sredstava korisnih u pripravi gore navedenih, sastoje se od jednog ili više atoma donora kisika, dušika, ugljika, sumpora, josfora, arsena, selena, i telura. Ligand može biti prijenosni ligand u sintezi radiofamaceutskog sredstva i također može služiti kao pomoćni ili ko-ligand u drugom radiofarmaceutskom sredstvu.
Oznaka liganda kao prijenosnog ili pomoćnog ili ko-liganda ovisi da li ligand ostaje u prostornom rasporedu radionuklida u radiofarmaceutskom sredstvu, što je određeno kemijskim rasporedom radionuklida i kelatora ili jedinice vezivanja reagensa ili reagenasa.
Dijagnostičko sredstvo sadrži skup komponenata, označenih oblikovanjem, u jednom ili više fijala koje krajnji korisnik upotrebljava u kliničkoj ili farmaceutskoj pripravi za sintezu radiofarmaceutskog sredstva.
Sredstvo osigurava sve potrebne komponente u sintezi i korištenju radiofarmaceutskog sredstva, osim onih koje su obično dostupne krajnjem korisniku, kao voda ili slana otopina za ubrizgavanje, otopina radionuklida, oprema za zagrijavanje sredstva tijekom sinteze radiofarmacetskog sredstva ako je potrebno, oprema neophodna za primjenu radiofarmaceutskog sredstva na pacijentu kao što su šprice za injekcije i zaštitna oprema u tretmanu.
"Pufer" je spoj koji se koristi za kontrolu pH vrijednosti tijekom priprave i tijekom sinteze radiofarmaceutskog sredstva.
"Pomoćno sredstvo za liofilizaciju" je komponenta koja ima pogodna fizikalna svojstva za liofilizaciju, i dodaje se dijagnostičkom sredstvu u svrhu poboljšanja fizikalnih svojstava kombinacije svih komponenata sredstva za liofilizaciju.
"Pomoćno sredstvo za stabilizaciju" je komponenta koja se dodaje radiofarmaceutskom sredstvu ili dijagnostičkom sredstvu da bi stabilizirala radiofarmaceutsko sredstvo kad je već jednom sintetizirano ili da produži vrijeme tijekom kojeg sredstvo mora biti iskorišteno. Stabilizirajuće kiseline mogu biti antioksidansi, redakcijski agensi ili čistači radikala i poboljšavaju stabilnost tako da prvenstveno reagiraju s vrstama koje umanjuju druge komponente ili radiofarmaceutsko sredstvo.
"Pomoćno sredstvo za solubilizaciju" je komponenta koja poboljšava topljivost jedne ili više komponenti u mediju potrebnom za sintezu radiofarmaceutskog sredstva.
"Bakteriostatik" je komponenta koja inhibira rast bakterija u dijagnostičkom sredstvu tijekom uskladištenja prije uporabe, ili nakon kada se sredstvo koristi u sintezi radiofarmaceutskog sredstva.
U ovom zahtjevu se koriste slijedeće kratice:
Acm acetamidornetil
D-Abu D-2-aminobutanska kiselina
5-Aca 5-aminokaproamid (5-aminoheksanamid)
b-Ala, b-Ala ili
bAla 3-aminopropionska kiselina
Boc t-butiloksikarbonil
Boc-iodo-Mamb t-butiloksikarbonil-3-aminometil-4-benzoična kiselina
iodo-
Boc-Mamb t-butiloksikarbonil-3-aminometilbenzoična kiselina
Boc-ON [2-(tert-butiloksikarboniloksilimino)-2-fenilacetonitril
Cl2Bzl diklorobenzil
CBZ, Cbz ili Z Karbobenziloksid
DCC dicikloheksilkarbodiimid
DIEA diizopropiletilamin
di-NMeOrn N-aMe-N-gMe-ornitin
DMAP 4-dimetilaminopiridin
HBTU 2-(1H-Benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronij heksafluorofosfat
Hynic hidrazinnikotinil
NMeArg ili
MeArg a-N-metil arginin
NMeAmf N-Metilaminometilfenilalanin
NMeAsp a-N-metil aspartanska kiselina NMeGly ili
MeGIy N-metil glicin
NMe-Mamb N-metil-3-aminometilbenzoična kiselina
NMM N-metilmorfolin
OcHex O-cikloheksil
Obzl O-benzil
oSu O-sukcinimidil
pNP p-nitrofenil
TBTU 2-(1 H-Benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronij tetrafluoroborat
Teoc 2-(Trimetilsilil)etiloksikarbonil
Tos tosil
TPPTS tris(3-sulfonatofenil)fosfin trisodij sol
Tr tritil
Ovdje se koriste konvencionalne kratice za aminokiseline od tri slova, dok se kratice od jednog slova ne koriste:
Ala = alanin
Arg = arginin
Asn = asparagin
Asp = aspartanska kiselina
Cys = cistein
Gln = glutamin
Glu = glutaminska kiselina
Gly = glicin
His = histidin
Ile = izoleucin
Leu = leucin
Lys = lizin
Met = metionin
Nle = norleucin
Phe = fenilalanin
Phg = fenilglicin
Pro = prolin
Ser = serin
Thr = treonin
Trp = triptotan
Tyr = tirozin
Val = valin
Biološki aktivna molekula. Q može biti protein, antitijelo, dio antitijela, pepid ili polipeptid, ili peptidomimetik koji se sastoji od sekvence ili jedinice prepoznavanja za receptor ili mjesto vezivanja izraženo na oboljelom mjestu, ili za receptor ili mjesto vezivanja izraženo na krvnim pločicama ili na leukocitima. Točan kemijski sastav Q-a je izabran na temelju stanja bolesti koju je potrebno dijagnosticirati, mehanizmu smještanja koji treba iskoristiti, i potrebi da se osigura optimalan odnos između smještanja, pročišćavanja i radionuklidnog oštećenja.
U svrhu ovog izuma, izraz tromboembolička bolest obuhvaća i venske i arterijske poremećaje, te plućnu emboliju, koji su posljedica stvaranja krvnih ugrušaka.
U dijagnostici tromboemboličkih poremećaja ili ateroskleroze, Q je izabran iz skupine koja uključuje ciklične spojeve IIb/IIIa antagonista receptora opisane u zajedničkom postupku br. U.S. Ser. No. 08/415,908,861 (ekvivalent WO 94/22494); peptide koji sadrže RGD opisani u U.S. Patenti 4,578,079, 4,792,525, zahtjevi PCT US88/04403, PCT US89/01742, PCT US90/03788, PCT US91/02356 i Ojima i sur., 204th Meeting of the Amer. Chem. Soc., 1992, izvadak 44; peptide koji su antagonisti receptora fibrinogena opisani u European Patent Applications 90202015.5, 90202030.4, 90202032.2, 90202032.0, 90311148.2, 90311151.6, 90311537.6, određeni vezivni peptidi i polipeptidi opisani kao llb/llla liganadi receptora, liganadi za mjesto polimerizacije fibrina, derivati laminina, ligandi za fibrinogen, ili ligandi trombina u PCT WO 93/23085 (ne uključujući skupine koje vežu tehnecij); oligopeptide koji odgovaraju lila proteinima opisanim u PCT WO90/00178; peptide čija osnova je hirudin opisane u PCT WO90/03391; llb/llla ligande receptora opisane u PCT WO90/15818; trombe, peptide koji vežu krvne pločice i atosklerotični plak opisane u PCT WO 92/13572 ( ne uključujući skupinu koja veže tehnecij) ili GB 9313965.7; peptide koji vežu fibrin opisane u U.S. Patenti 4,427,646 i 5,270,030; peptidi čija osnova je hirudin opisani u U.S. Patent 5,279,812; ili proteini koji vežu fibrin opisani u U.S. Patent 5,217,705; derivati gvanina koji se vežu na IIb/IIIa receptor opisani u U.S. Patent 5,086,069; ili derivati tirozina opisani u European Patent Application 0478328A1, i Hartman i sur., J. Med. Chem., 1992, 35, 4640; ili oksidirani lipoprotein niske gustoće (LDL).
U dijagnostici infekcije, upale ili odbacivanja transplantata, Q je izabran iz skupine koja uključuje peptide koji vežu leukocite opisani u PCT WO93/17719 (ne uključujući skupinu koja veže tehnecij), PCT WO92/13572 (ne uključujući skupinu koja veže tehnecij) ili U.S. Ser. No. 08-140000; kemotaktične peptide opisane u Eur. Pat. Appl. 90108734.6 ili A. Fishman i sur., Semin. Nuc. Med., 1994, 24, 154; ili leukostimulatorne agense opisane u U.S. Patent 5,277,892.
U dijagnostici malignih oboljenja , Q je izabran iz skupine analoga somatostatina opisanih u UK Application 8927255.3 ili PCT WO94/00489, peptida koji vežu selektin opisani uPCT WO94/05269, područja biološke funkcije opisanog u PCT WO93/12819, Trombocitni faktor 4 ili faktori rasta (PDGF, EGF, FGF, TNF, MCSF ili H1-8).
Q također može predstavljati proteine, antitijela, dijelove antitijela, peptide, polipeptide, ili peptidomimetike koji se vežu na receptore ili mjesta vezivanja na tkivima, organima, enzimima ili tekućinama. Primjeri pokazuju β-amiloid proteine koji se, nađeno je, akumuliraju u pacijenata koji boluju od Alzheimerove bolesti, peptide koji potječu od atrijskog prirodnog faktora koji se vežu na miokardijalne i bubrežne receptore, antitijela antimiozina vezana na područja infarkta tkiva, ili derivati nitroimidazola smješteni u hipoksičnim područjima in vivo.
Reagensi u ovom izumu se sastoje od biološki aktivne skupine, Q, pričvršćene na stabilni hidrazon Hz, l prema izboru sadrže vezivnu skupinu, LN,, između navedene biološki aktivne skupine i navedenog stabilnog hidrazona. Stabilni hidrazon je zaštićeni oblik hidrazin ili hidrazid kelatora ili jedinice vezivanja, označen kao Ch u U.S.S.N. 08/415,908,861, koji je izravno pričvršćen na Q ili na vezivnu skupinu LN koja je pričvršćena na Q. Kelator ili jedinica vezivanja postaju veza s radionuklidom (i označeni su Ch- u vezanom stanju u U.S.S.N. 08/415,908,908) u sintezi radiofarmaceutskih sredstava uporabom reagensa iz ovog izuma.
Supstituenti R80 i R81, iz ovog izuma, su odabrani da bi poboljšali stabilnost hidrazona iznad one postignute uporabom supstituenata sastavljenih isključivo od vodika ili nižeg alkila. Bolja stabilnost je neophodna jer hidrazoni, u kojima su supstituenti isključivo vodik ili niži alkil, vrlo lako reagiraju s drugim aldehidima i ketonima, koji se obično nalaze tijekom farmaceutske priprave. Osobito svugdje prisutan aldehid je formaldehid, koji se koristi u dezinfekcijskim sredstvima. Reakcija nižeg alkil hidrazona s aldehidom ili ketonom može se odvijati kao što je prikazano na Shemi 1.
[image]
Shema 1
Reagensi iz ovog izuma zaštićeni stabilnim hidrazonom mogu biti predstavljeni kao predhodnici radiofarmaceutskog sredstva. Hidrazoni zaštićeni nižim alkilom ne mogu se na taj način prezentirati zbog njihove nestabilne prirode. Ako je niži alkil hidrazon, prikazan na shemi 1, dio reagensa za pripravu radiofarmaceutskog sredstva, kada se podvrgne prikazanoj reakciji s drugim aldehidima i ketonima, raspast će se ili sniziti u jedan ili više drugih hidrazona, ovisno o broju aldehida i ketona s kojima je došao u dodir. Ovi produkti raspadanja uzrok su nečistoće reagensa koju je potrebno izbjeći ili svesti na minimum. Odstranjenje svih aldehida i ketona u tijeku priprave je vrlo teško jer oni mogu biti izdvojeni iz velikog broja tvari, osobito plastike i gumenih zatvarača koji se koriste u postupcima priprave i prisutni su u dezinfekcijskim sredstvima. Uporaba stabilnog hidrazona u novim reagensima iz ovog izuma, koji se sastoje od stabilnog hidrazona promijenjenog biološki aktivnim molekulama, uklanja ovaj problem. Tako, stabilni hidrazonski reagensi imaju određenu prednost u odnosu na hidrazone zaštićene nižim alkilom, koji su prikazani u prijašnjem dijelu, razlog tome je povećana stabilnost stabilnih hidrazonskih reagensa, što omogućava široku uporabu.
Stabilna hidrazonska skupina, Hz, formule -N(R40R41)N=C(R80R81), razlikuje se od nižih alkilnih hidrazona u jednom od supstituenata R80 i R81 izabranim iz skupine: nitril, ugljikovodična kiselina, esteri ugljikovodične kiseline, ugljikoamidi, 1-alkeni, 1-alkini, aril, nezasićeni heterocikl, i nezasićeni ugljikocikl; ili dva supstituenta R80 i R81 koji se koriste u oblikovanju sustava prstena. Uloga supstituenata u skupini je stabilizacija hidrazona, tako da osiguravaju sustav spajanja n i to kao, dvostruka veza ugljik - ugljik, dvostruka veza ugljik - kisik, trostruka veza ugljik - ugljik, trostruka veza ugljik - dušik ili aromatski prsten. Stabilnost se može osigurati i djelovanjem kelata ako su supstituenti R80 i R81 zajedno korišteni u oblikovanju sustava prstena.
Reagensi iz ovog izuma mogu se sintetizirati različitim postupcima. Hidrazin i hidrazid prekursori mogu se pripraviti kao što je opisano u zajedničkom postupku br. U.S.S.N. 08/415,908,861. Stabilna hidrazonska skupina H može se uvesti na bilo kojem stupnju sinteze reagensa uz uvjet da je stabilna u daljnjim uvjetima odvijanja reakcije. Umjetan pristup obuhvaća reakciju stabilne hidrazonske skupine koja pokazuje mogućnost spajanja s biološki aktivnom molekulom, Q, noseći, prema izboru, vezivnu skupinu Q. Mogućnost spajanja ovisi o kemijski reaktivnom dijelu koji je sposoban reagirati s biološki aktivnom molekulom, koja nosi vezivnu skupinu, prema izboru, da bi se na to vezao stabilni hidrazon. Stabilni hidrazon se veže na vezivnu skupinu biološki aktivnih molekula koje istu posjeduju.
Reakcija stabilnog hidrazona, koji posjeduje kemijski reaktivni dio, s biološki aktivnom molekulom ili linkerom koji je promijenjen biološki aktivnom molekulom, može se provesti izravnom kombinacijom dva reaktanta u odgovarajućem otapalu i odgovarajućim uvjetima reakcije.
Otapalo ili uvjeti reakcije su odgovarajući ako je reagens, stabilni hidrazon - biološki aktivna molekula ili stabilni hidrazon - linker - biološki aktivna molekula, oblikovan bez značajnog gubitka biološke aktivnosti zbog uporabe navedenog otapala ili zbog uvjeta.
Primjeri kemijski reaktivnih dijelova uključuju alkilnu skupinu koja posjeduje dobru ostatnu skupinu kao što je halid, karbonilna skupina kao što je kiseli anhidrid, kiseli halid, ili aktivni ester, izotiocijanat, ili supstituirani izotiocijanat, ili maleimid. Aktivni ester je ester koji je reaktivniji u reakcijama supstitucije nukleofila kao što su tetrafluorofenil, N-sukcinimidil, i nitrofenil. U reakciji između stabilnog hidrazona koji posjeduje kemijski reaktivni dio i biološki aktivne molekule ili linkera promijenjenog bološki aktivnom molekulom, svaki reaktant može služiti kao nukleofil. Detaljniji opisi ovih reakcija spajanja mogu se naći u Brinkley, M., Bioconjugate Chemistry, 1992, Vol. 3, No. 1, koji su ovdje uljučeni referencama. Također, U.S. Patent 5,206,370, koji je ovdje uključen, donosi ostale primjere kemijski reaktivnih dijelova.
Slijedeći pristup obuhvaća oblikovanje stabilnog hidrazona kao posljednji korak u sintezi reagensa. Spojevi formule (Q)d’-Ln-Ch, u kojima Ch je -R40R41NNH2, čija je sinteza opisana u postupku br. U.S.S.N. 08/415,908,861, mogu reagirati sa spojevima koji sadrže ugljik formule R80C(=O)R81 u odgovarajućoj otopini i pod odgovarajućim uvjetima reakcije.
Otapalo ili uvjeti reakcije su odgovarajući ako je reagens nastao bez značajnog gubitka biološke aktivnosti zbog uporabe navedenog otapala ili zbog uvjeta reakcije.
Stabilni hidrazoni koji posjeduju kemijski reaktivnu skupinu, korisni u sintezi reagensa iz ovog izuma, mogu se sintetizirati kao što je prikazano na Shemi 2.
[image]
Hidrazinnikotinska kiselina reagira sa spojem koji sadrži ugljik, R80C(=O)R81, u dimetilformamidu oblikujući stabilni hidrazon nikotinske kiseline. Reakcija otopine stabilnog hidrazona s N-hidroksisukcinimidom (NHS) u prisustvu dicikloheksilkarbodiimida (DCC) rezultira sukcinimidil esterom stabilnog hidrazona nikotinske kiseline. Sinteze specifičnih stabilnih hidrazona koji posjeduju sukcinimidil ester kemijski reaktivni dio su opisane u odlomku primjera.
Stabilni hidrazoni koji posjeduju sukcinimidil ester mogu se koristiti u pripravi reagensa iz ovog izuma u reakciji s amino skupinom na biološki aktivnoj molekuli ili linkeru promijenjenom biološki aktivnom molekulom, stvarajući amidnu vezu.
Sinteza reagensa reakcijom s linkerom promijenjenim cikličkim antagonistima IIb/IIIa receptora prikazana je na Shemi 3.
[image]
Shema 3
Dimetilformamidna otopina hidrazona koja posjeduje sukcinimidil esterski dio spaja se s linkerom, promijenjenim cikličkim antagonistom IIb/IIIa receptora ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca)) otopljenim u DMF za nastanak reagensa, ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(Hz-5-Aca)). Ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca)) je sintetiziran kao što je opisano u prijavi br. U.S.S.N. 08/415,908,861. Nepročišćen reagens može se pročistiti provođenjem tekuće kromatografije (HPCL) ili brojnim drugim metodama poznatim onima koji se bave ovim područjem, kao što su rekristalizacija, kolumna kromatografija i izlučivanje otapala.
Drugi pristup u sintezi reagensa iz ovog izuma obuhvaća reakciju spoja koji sadrži ugljik formule R80C(=O)R81 sa spojem formule (Q)d’-Ln-Ch, gdje Ch je -R40R41NNH2, kao što je prikazano na shemi 4.
[image]
Cilkički antagonist IIb/IIIa receptora, ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(Hynic-5-Aca)), koji se sintetizira kao što je opisano u prijavi br. U.S.S.N. 08/415,908,861, reagira sa spojem koji sadrži ugljik formule R80 (C=O)R81 u dimetilformamidu i daje reagens ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(H 5-Aca)). Nepročišćen reagens može se pročistiti provođenjem tekuće kromatografije (HPCL) ili brojnim drugim metodama poznatim onima koji se ovim područjem bave, kao što su rekristalizacija, kolumna kromatografija i izlučivanje otapala.
Reagensi iz ovog izuma formule (Q)d’-Ln-Hz korisni su u pripravi radiofarmaceutskih sredstava, sadržani u zajedničkom postupku br. 08/415,908,908 formule:
[(Q)d’-LN-Ch’]X-Mt(AL1)y(AL2)z(2),
gdje Q, d', i Ln su gore definirani, a Ch- je radionuklidni metalni kelator ili jedinica vezivanja povezani s prijelaznim metalnim radionuklidom, Mt, formule R40N=N+ = , R40R41N-N = , R40N=, ili R40N=N(H)-, AL1 je prvi pomoćni ili ko-ligand, AL2 je drugi pomoćni ili ko-lgand, x i y su nezavisno 1 ili 2, a z je cijeli broj od 0 do 4. Prijelazni metalni radionuklid, Mt, može biti izabran iz skupine: tehnecij-99m, renij-186 i renij-188.
Skupina Ch- je hidrazidna (formule R40R41N-N=), diazenidna (formule R40N=N+= ili R40N=N(H)-) ili imidna (formule R40N=) skupina i služi kao mjesto vezivanja radionuklida na preostali dio radiofarmaceutskog sredstva označenog formulom (Q)d'-Ln. Diazenidna skupina može biti terminalna (samo jedan atom skupine je vezan na radionuklid) ili kelacijska. Za postojanje kelacijske diazenidne skupine najmanje jedan atom skupine, smješten na R40, mora biti, također, vezan na radionuklid. Atomi vezani na metal su označeni kao atomi donori.
Hidrazidne i imidne skupine su isključivo terminalne.
Prostorni raspored radionuklida uključuje sve ligande i skupine vezane na radionuklid. Prijelazni metalni radionuklid, Mt, da bi bio stabilan, u pravilu ima koordinacijski broj sastavljen od cijelog broja većeg ili jednakog 5 i manjeg ili jednakog 7; to je 5 do 7 atoma vezanih na metal i navodi se kao potpuni prostorni raspored. Ako kelator ili jedinica vezivanja Ch ne osigurava atome potrebne za stabilizaciju metalnog radionuklida tako da se upotpuni prostorni raspored, onda se on upotpunjuje atomima donorima od drugih liganada, poznatih kao pomoćni ili ko-ligandi, koji su također terminalni ili kelacijski.
Velik broj liganada služe kao pomoćni ili ko-ligandi, čiji je izbor unaprijed određen različitim razlozima kao što su lakoća sinteze radiofarmaceutskog sredstva, kemijska i fizikalna svojstva pomoćnog liganda, oblikovanje, prinos, i broj izomera krajnjeg radiofarmaceutskog sredstva, sposobnost primjene navedenog pomoćnog ili ko-liganda pacijentu bez nepovoljnih fizioloških posljedica po pacijenta, i kompatibilost liganda u oblikovanju liofiliziranog sredstva. Naboj i lipofilnost pomoćnog liganda utjecat će na naboj i lipofilnost radiofarmaceutskih sredstava. Na primjer, uporaba 4,5-dihidroksi-1,3-benzen disulfata rezultira radiofarmaceutskim sredstvima s dvije dodatne anionske skupine zbog toga što je sulfatna skupina u fiziološkim uvjetima anion. Uporaba N-alkila supstituiranog 3,4-hidroksipiridinonom rezultira nastankom radiofarmaceutskih sredstava s različitim stupnjem lipofilnosti ovisno o veličini alkilnih supstituenata.
Radiofarmaceutska sredstva sintetizirana od reagensa iz ovog izuma, mogu se sastojati od jednog ili dva pomoćna ili ko-liganda, označena AL1, u binarnom sustavu liganada. Jedan ili dva pomoćna ili ko-liganda, AL1, koja su sastavni dio radiofarmaceutskih sredstava, mogu biti nezavisno izabrani iz skupine: dioksid ligandi, funkcionalni aminokarboksilati i halidi; pod uvjetom da je prostorni raspored radionuklida potpun.
Pomoćni dioksid ligandi uključuju ligande vezane s metalnim ionom preko najmanje dva atoma donora kisika. Primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na glukoheptonat, glukonat, 2-hidroksiizobutirat, laktat, tartarat, manitol, glukarat, maltol, Kojic kiselina, 2,2-bis(hidroksimetil)propionska kiselina, 4,5-dihidroksi-1,3-benzen disulfat, ili supstituirani ili nesupstituirani 1,2 ili 3,4 hidroksipiridinon, ili farmaceutski prihvatljive soli tih istih.
Funkcionalni aminokarboksilati uključuju ligande koji imaju kombinaciju atoma donora dušika i kisika. Primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na iminodiacetatna kiselina, 2,3 diaminopropionska kiselina, nitriltriacetatna kiselina, N,N'-etilendiamin diacetatna kiselina, N,N,N'-etilendiamin triacetatna kiselina, hidroksietiletilendiamin triacetatna kiselina, N,N'-etilendiamin bis-hidrofenilglicin, ili ligandi opisani u Eur. Pat. Appl.
93302712.0, ili farmaceutski prihvatljive soli tih istih.
Halidi mogu biti kloridi, bromidi, fluoridi ili jodidi ili farmaceutski prihvatljive soli istih.
Osobito su korisna radiofarmaceutska sredstva pripravljena od reagensa iz ovog izuma koja se sastoje od dva različita oblika pomoćnih ili ko-liganada, jedan ili dva liganda označena kao prvi pomoćni ili ko-ligand ili ligandi, AL1, i nezavisno su izabrani iz skupine: dioksid ligandi, funkcionalni aminokarboksilati i halidi; te jedan do četiri liganda označeni kao drugi pomoćni ili ko-ligand ili ligandi, AL2, izabrani iz skupine: trosupstituiranih fosfina, trosupstituiranih arsina, tetrasupstituiranih difosfina i tetrasupstituiranih diarsina, u ternarnom ligandnom sistemu. U zajedničkoj prijavi br. U.S.S.N. 08/415,908, zaključili smo da radiofarmaceutska sredstva formule [(Q)d'Ln-Ch']x-Mt(AL1)y(AL2)z koja se sastoje od jednog ili više pomoćnih ili ko-liganada AL2 su stabilni u u poredbi s navedenim radiofarmaceutskim sredstvima koji ne sadrže jedan ili više pomoćnih liganada, AL2; što znači da imaju minimalan broj izomera, prikladne omjere koji se značajno ne mijenjaju s vremenom i ostaju pouzdano nepromijenjeni kod razdvajanja.
Hidrazonska skupina, Hz, mora se promijeniti u kelator ili jedinicu vezivanja, Ch, koja je ili hidrazinska skupina formule R40R41NNH2 ili diazinska skupina formule R40N=NH, koja može i ne mora biti protonirana, u svrhu povezivanja kelatora ili jedinice vezivanja Ch- i metalnog radionuklida, Mt.
Kelator i jedinica vezivanja, Ch, kada su vezani na metalni radionuklid, Mt, označeni su Ch-. Promjena hidrazonske skupine, Hz, u kelator ili jedinicu vezivanja, Ch, može se odvijati prije reakcije s radionuklidom, pri čemu radionuklid i pomoćni ili ko-ligand ili ligandi se ne spajaju s reagensom već s hidroliziranim oblikom reagensa koji posjeduje kelator ili jedinicu vezivanja Ch, ili u prisustvu radionuklida, pri čemu se sam reagens spaja s radionuklidom i pomoćnim ili ko-iigandom ili ligandima. U drugom slučaju, pH reakcijske smjese mora biti neutralan ili kisel.
Radiofarmaceutska sredstva formule [(Q)d'Ln-Ch']x-Mt(AL1)y lako se mogu pripraviti od reagensa iz ovog izuma dodavanjem soli radionuklida, reagensa Formule 1, pomoćnog liganda AL1, i redukcijskog agensa, u vodenoj otopini na temperaturi od sobne do 100 °C. Prema izboru, radiofarmaceutska sredstva mogu se pripraviti i tako da im se prvo dodaju radionuklidne soli, pomoćni ligand AL1) i redukcijski agens u vodenoj otopini na temperaturi od sobne do 100 °C, pri čemu se oblikuje prijelazni radionuklidni kompleks s pomoćnim ligandom AL1, te se potom dodaje reagens Formule 1 i reakcija se dalje odvija na temperaturi od sobne do 100°C.
Radiofarmaceutska sredstva formule [(Q)d'Ln-Ch']x-Mt(AL1)y(AL2)z lako se pripravljaju od reagensa iz ovog izuma dodavanjem soli radionuklida; reagensa Formule 1, pomoćnog liganda AL1, pomoćnog liganda AL2, i prema izboru redukcijskog agensa, u vodenoj otopini na temperaturi od sobne do 100°C.
Kelator i jedinica vezivanja, Ch, kada su vezani na metalni radionuklid, Mt, označeni su Ch-. Promjena hidrazonske skupine, Hz, u kelator ili jedinicu vezivanja, Ch, može se odvijati prije reakcije s radionuklidom, pri čemu radionuklid i pomoćni ili ko-ligand ili ligandi se ne spajaju s reagensom već s hidroliziranim oblikom reagensa koji posjeduje kelator ili jedinicu vezivanja Ch) ili u prisustvu radionuklida, pri čemu se sam reagens spaja s radionuklidom i pomoćnim ili ko-Iigandom ili ligandima. U drugom slučaju, pH reakcijske smjese mora biti neutralan ili kisel.
Radiofarmaceutska sredstva formule [(Q)d'Ln-Ch']x-Mt(AL1)y lako se mogu pripraviti od reagensa iz ovog izuma dodavanjem soli radionuklida, reagensa Formule 1, pomoćnog liganda AL1, i redukcijskog agensa, u vodenoj otopini na temperaturi od sobne do 100 °C. Prema izboru, radiofarmaceutska sredstva mogu se pripraviti i tako da im se prvo dodaju radionuklidne soli, pomoćni ligand AL1, i redukcijski agens u vodenoj otopini na temperaturi od sobne do 100°C, pri čemu se oblikuje prijelazni radionuklidni kompleks s pomoćnim ligandom AL1, te se potom dodaje reagens Formule 1 i reakcija se dalje odvija na temperaturi od sobne do 100°C.
Radiofarmaceutska sredstva formule [(Q)d'Ln-Ch’]x-Mt(AL1)y(AL2)z lako se pripravljaju od reagensa iz ovog izuma dodavanjem soli radionuklida; reagensa Formule 1, pomoćnog liganda AL1, pomoćnog liganda AL2, i prema izboru redukcijskog agensa, u vodenoj otopini na temperaturi od sobne do 100°C.
Prema izboru, radiofarmaceutska sredstva mogu se pripraviti dodavanjem prvo soli radionuklida, pomoćnog liganda AL1, reagensa Formule 1, te redukcijskog agensa, u vodenu otopinu na temperaturi od sobne do 100° C pri čemu se formira prijelazni radionuklidni kompleks, a naknadno se dodaje pomoćni ligand AL2 i reakcija se dalje odvija na istoj temperaturi.
Vrijeme potrebno za pripravu ovisi o karakteristikama radionuklida, karakteristikama i količini reaktanata i postupku koji se koristi za pripravu. Postupak priprave može biti gotov u 1 minuti, uz prinos od 80%, ili može zahtijevati više vremena. Ako je potrebno ili se želi postići veća čistoća radiofarmaceutskog sredstva, produkti se mogu pročišćavati velikim brojem postupaka poznatih onima koji se bave ovim područjem, kao što je tekuća kromatografija, izlučivanje krute faze, izlučivanje otapala, dijaliza ili ultrafiltracija.
Uporaba reagensa iz ovog izuma u sintezi radiofarmaceutskog sredstva koji se primjenjuju u dijagnostici tromboze, koji sadrži stabilni hidrazon-promijenjeni linker-ciklički antagonist IIb/IIIa receptora je prikazana na shemi 5. Binarni ligandni sustav tehnecij-99m radionuklida se sastoji od diazenidne jedinice vezivanja Ch i dva tricin pomoćna liganda, AL1. Strukturni prikaz je samo jedan od brojnih mogućih izomera radiofarmaceutskog sredstva zbog prostorne izomerije diazenidne jedinice vezivanja i dva tricin liganda.
[image]
Shema 5
Uporaba reagensa iz ovog izuma u sintezi radiofarmaceutskog sredstva za korištenje u dijagnostici tromboze, koji sadrži stabilni hidrazon-promijenjeni linker-ciklički antagonist IIb/IIIa receptora, i ima ternarni ligandni sustav, prikazan je na shemi 6. Ternarni ligandni sustav tehnecij-99m radionuklida se sastoji od diazenidne jedinice vezivanja Ch’, jednog tricin pomoćnog liganda, AL1, i jednog trosupstituiranog fosfin pomoćnog liganda, AL2. Strukturni prikaz ima jedan ili dva moguća izomera radiofarmaceutskog sredstva zbog prostorne izomerije diazenidne jedinice vezivanja.
[image]
Shema 6
Radionuklidi koji se mogu koristiti s reagensima iz ovog izuma u sintezi radiofarmaceutskih sredstava su izabrani iz skupine 99MTc, 186Re ili 188Re.
Izotop izbora za dijagnostičke potrebe je 99mTc. Njegovo polu-vrijeme raspadanja od 6 sati i 140 keV energije zračenja gama zraka su gotovo idealni za gama scintigrafiju. Izotopi renija također posjeduju energije gama zračenja koje su kompatibilne s gama scintigrafijom, međutim, također imaju visoko energetske beta čestice koje su štetnije za živa tkiva. Ovo zračenje beta čestica može se iskoristiti u terapijske svrhe, kao na primjer, u radioterapiji malignih oboljenja.
Tehnecij i renij radionuklidi su uglavnom u kemijskom obliku pertehnetata ili perrenata i farmaceutski prihvatljivog kationa. Sol pertehnetata je uglavnom natrij pertehnetat, kao što prevladava kod proizvođača Tc-99m. Količina pertehnetata koja se koristi za pripravu radiofarmaceutskih sredstava iz ovog izuma iznosi od 0.1 mCi do 1 Ci, ili bolje od 1 do 200 mCi.
Količina reagensa iz ovog izuma koja se koristi u pripravi radiofarmaceutskih sredstava iznosi od 0.1 μg do 10 mg, ili bolje od 0.5 μg do 100 μg. Korištena količina ovisit će o količini drugih reaktanata i svojstvima radiofarmaceutskih sredstava formule 2 koji se pripravljaju.
Količina pomoćnih liganada AL1 koji se koriste, iznosi od 0.1 mg do 1 g, ili bolje od 1 mg do 100 mg. Točna količina za određeno radiofarmaceutsko sredstvo je funkcija svojstava radiofarmaceutskih sredstava formule 2 koja se pripravljaju, korištenog postupka i količine i svojstava drugih reaktanata. Prevelika količina AL1 rezultirat će oblikovanjem nusprodukata koji se sastoje od tehnecijem označenog AL1 bez biološki aktivne molekule ili nusprodukata koji se sastoje od tehnecijem označenih biološki aktivnih molekula s pomoćnim ligandom AL1, ali bez pomoćnog liganda AL2. Premalena količina AL1 rezultirat će drugim nusproduktima kao što je reducirana hidrolizirana forma tehnecija ili tehnecij koloida.
Količine pomoćnih liganada AL2 koje se koriste, iznose od 0.001 mg do 1 g, ili bolje od 0.01 mg do 10 mg. Točna količina za određeno radiofamaceutsko sredstvo je funkcija svojstava radiofarmaceutskih sredstava formule 2 koja se pripravljaju, korištenog postupka i količina i svojstava drugih reaktanata. Prevelika količina AL2 rezultirat će oblikovanjem nusprodukata sastavljenih od tehnecijem označenog AL2 bez biološki aktivne molekule ili nusproduktima sastavljenim od tehnecijem označenih biološki aktivnih molekula s pomoćnim ligandom AL2, ali bez pomoćnog liganda AL1.
Redukcijski agens može se koristiti prema izboru u sintezi radiofarmaceutskih sredstava formule 2 koja sadrže pomoćni ligand AL2. Odgovarajući redukcijski agensi su kositrene soli, ditionitne ili bisulfitne soli, soli hidroborida, i formamidinsulfinska kiselina, pri čemu se soli nalaze u farmaceutski prihvatljivom obliku. Prednost među ovim redukcijskim agensima imaju kositrene soli. Redukcijski agens se koristi prema izboru, zbog toga što pomoćni ligand AL2 također reducira Tc-99m-pertehnetat.
Količina redukcijskog agensa koji se koristi može iznositi od 0.001 mg do 10 mg, ili bolje od 0.005 mg do 1 mg.
Slijedeći aspekt ovog izuma su dijagnostička sredstva za pripravu radiofarmaceutskih sredstava koja se koriste kao agensi u dijagnostici kardiovaskularnih poremećaja, infekcija, upala i malignih oboljenja. Dijagnostička sredstva iz ovog izuma uključuju jedan ili više fijala koji sadrže sterilnu, nezapaljivu formu sastavljenu od unaprijed određene količine reagensa formule (Q)d’-Ln-Hz’, jednog ili dva pomoćna ili ko-liganda i prema izboru, drugih komponenata kao što su redukcijski agensi, prijenosni ligandi, puferi, pomoćna sredstva za liofilizaciju, pomoćna sredstva za stabilizaciju, pomoćna sredstva za solubilizaciju i bakteriostatici. Uključivanje jedne ili više komponenata u postupak olakšat će pripravu radiofarmaceutskog sredstva krajnjem korisniku, pomoći će jednostavnosti proizvodnje sredstva, poboljšat će trajnost, ili stabilnost i trajnost radiofarmaceutskog sredstva. Poboljšanje postignuto uključivanjem izabrane komponente u postupak priprave suprotno je dodatnoj složenosti postupka, te dodatnim troškovima proizvodnje sredstva. Jedan ili više fiala koji sadrže sav ili dio spoja može biti u obliku sterilne otopine ili liofilizirane krute tvari.
Puferi korisni u pripravi radiofarmaceutskih sredstava i u dijagnostičkim sredstvima korisnim u pripravi istih uključuju, ali nisu ograničeni na fosfate, citrate, sulfosalicilate i acetate. Potpunija lista nalazi se u United States Pharmacopeia.
Pomoćna sredstva u liofilizaciji koja se koriste u pripravi dijagnostičkih sredstava korisnih u pripravi radiofarmaceutskih sredstava uključuju, ali nisu ograničeni na manitol, laktozu, sorbitol, dekstran, Ficoll i polivinilpirolidin (PVP).
Pomoćna sredstva za stabilizaciju koja se koriste u pripravi radiofarmaceutskih sredstava i u dijagnostičkim sredstvima korisnim u pripravi navedenih radiofarmaceutskih sredstava uključuju, ali nisu ograničena na askorbinsku kiselinu, cistein, monotioglieerol, natrij bisulfit, natrij metabisulfit, gentisičnu kiselinu i inozitol.
Pomoćna sredstva za solubilizaciju koja se koriste u pripravi radiofarmaceutskih sredstava i u dijagnostičkim sredstvima korisnim u pripravi navedenih uključuju, ali nisu ograničeni na etanol, glicerin, polietilen glikol, propilen glikol, polisorbate i lecitin.
Bakteriostatici koji se koriste u pripravi radiofarmaceutskih sredstava i u dijagnostičkim sredstvima korisnim u pripravi navedenih uključuju, ali nisu ograničeni na benzilni alkohol, benzalkonij klorid, klorbutanol, j metil, propil ili butil paraben.
Komponenta u dijagnostičkom sredstvu može imati i više od jedne funkcije. Redukcijski agens može služiti kao pomoćno sredstvo za stabilizaciju, pufer može služiti kao prijenosni ligand, pomoćno sredstvo za liofilizaciju može služiti kao prijenosni, pomoćni ili ko-ligand itd.
Unaprijed određene količine svake komponente u spoju su određene iz različitih razloga; u nekim slučajevima posebno za tu komponentu, a u drugim ovisno o količini druge komponente ili prisustvu i količini izabrane komponente.
Općenito, koristi se minimalna količina svake komponente koja će postići željeni učinak. Željeni učinak je postignut, ako krajnji korisnik može pripraviti radiofarmaceutsko sredstvo i s visokim stupnjem sigurnosti primjeniti ga na pacijentu, te time dobiti povratnu informaciju o stanju bolesti dotičnog pacijenta. Dijagnostička sredstva iz ovog izuma sadržavat će pisane upute koje će krajnji korisnik slijediti u pripravi radiofarmaceutskih sredstava. Ove upute mogu biti pričvršćene na jedan ili više fijala ili na kutiju u kojoj je fijal ili fijali upakirani za otpremu ili mogu biti umetnuti odvojeno.
Slijedeći aspekt ovog izuma promatra postupak otkrivanja mjesta tromboze koji obuhvaća: (1) sintezu radiofarmaceutskog sredstva, uporabu reagensa iz ovog izuma koji se smješta na oboljelo mjesto zbog interakcije između biološki aktivne skupine, Q, radiofarmaceutskog sredstva i receptora ili mjesta vezivanja izraženog na mjestu oboljenja ili s receptorom ili mjestom vezivanja na endogenoj komponenti u krvi; (2) primjenu navedenog radiofarmaceutskog sredstva pacijentu putem injekcije ili infuzije; (3) mogućnost korištenja planarne ili SPECT gama scintigrafije.
Slijedeći aspekt ovog izuma promatra postupak otkrivanja mjesta infekcije ili infektivne bolesti koji obuhvaća: (1) sintezu radiofarmaceutskog sredstva koristeći reagens iz ovog izuma koji se smješta na mjesto infekcije ili infektivne bolesti zbog interakcije između biološki aktivne skupine, Q, radiofarmaceutskog sredstva i receptora ili mjesta vezivanja izraženog na oboljelom mjestu ili s receptorom ili mjestom vezivanja na edogenoj komponenti krvi; (2) primjenu navedenog radiofarmaceutskog sredstva pacijentu putem injekcije ili infuzije; (3) mogućnost korištenja planarne ili SPECT gama scintigrafije.
Slijedeći aspekt ovog izuma promatra postupak otkrivanja mjesta upale koji obuhvaća: (1) sintezu radiofarmaceutskog sredstva koristeći reagens iz ovog izuma koji se smješta na mjesto upale zbog interakcije između biološki aktivne skupine, Q, radiofarmaceutskog sredstva i receptora ili mjesta vezivanja izraženog na mjestu upale, ili s receptorom ili mjestom vezivanja na endogenoj komponenti krvi; (2) primjenu navedenog radiofarmaceutskog sredstva pacijentu putem injekcije ili infuzije; (3) mogućnost korištenja planarne ili SPECT gama scintigrafije.
Slijedeći aspekt ovog izuma promatra postupak otkrivanja mjesta malignog oboljenja koji obuhvaća: (1) sintezu radiofarmaceutskog sredstva koristeći reagense iz ovog izuma koji se smještaju na maligno promijenjeno mjesto zbog interakcije između biološki aktivne skupine, Q, radiofarmaceutskog sredstva i receptora ili mjesta vezivanja izraženog na oboljelom mjestu, ili s receptorom ili mjestom vezivanja na endogenoj komponenti krvi; (2) primjena navedenog radiofarmaceutskog sredstva pacijentu putem injekcije ili infuzije; (3) mogućnost korištenja planarne ili SPECT gama scintigrafije.
Primjeri
Tvari koje se koriste u sintezi reagensa iz ovog izuma opisane u slijedećim primjerima dobivene su na slijedeći način. Ciklo-(D-Val-NMeArg-G!y-Asp-Mamb(5-Aca)) i ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(Hynic-5-Aca)) sintetizirani su kao što je opisano u zajedničkoj prijavi br, U.S. Ser. No. 08/415,908,861 (ekvivalent WO 94/22494). Slijedeći su dobiveni iz komercijalnih izvora i korišteni su kako su primljeni: hidrazinnikotinska kiselina, N-hidroksisukcinimid (NHS), Dicikloheksilkarbodiimid (DCC), tricin, tro(3-sulfonatfenil)fosfin tronatrijska sol (TPPTS), kositreni kloridni dihidrat, dimetilformamid (DMF), trifluoroacetatna kiselina (TFA), acetoTiitril, 4-piridinkrboksaldehid, amonij acetat, natrij dihidrogen fosfat, natrij 2-formilbenzensulfonat, trietilamin, manitol, krotonaldehid, 4-karboksibenzaldehid i glioksilatna kiselina. Deionizirana voda dobivena je iz Milli-Q vodenog sistema i iznosi > 18 MΩ kakvoće. Tc-99m-pertehnetat (99TCO4 dobiven je iz DuPont Pharma 99Mo/99MTC generatora.
Primjer 1
Sinteza Benzaldehid Hidrazona iz Ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(Hidrazinnikotinil-5-Aca)).
U otopinu od 20 mg (0.0215 mmol) ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(S-Aca)) • 2TFA i 7.5 mg (0.0222 mmol) sukcinimidil 6-(2-benzaldehidhidrazin)nikotinata u DMF (1 ml) dodano je Et3N (10 μl), te je smjesa ostavljena na sobnoj temperaturi 42 sata. Reakcijska je smjesa zasićena, rastopljena u 50% CH3CN/H2O, te liofilizirana da se dobije nepročišćen spoj (23.5 mg) u obliku žućkastobijelog praha. Pročišćavanje se obavlja obrnuto-faznom HPCL na pripremnom Vydac C18 stupcu (2.5 x 25 cm) koristeći 6 do 72% acetonitril koji sadrži 0.1% trifluoracetatnu kiselinu uz protok od 15 ml/min da bi dobili TFA sol spoja navedenog u naslovu (17.5 mg, 71%) u obliku mekane bijele tvari; 1H NMR (D6-DMSO) 11.30 (br s, OH), 10.02 (s, NH), 8.94 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.41 (m, 2H), 8.10 (s, =CH), 8.09 (m, 1H), 7.70 (m, 4H), 7.61 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.27 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.18 (dd, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.34 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.25 (q, 2H), 3.13 (q, 2H), 2.99 (s, NCH3), 2.72 (dd, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.33 (t, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.60 (m, 5H), 1.35 (m, 4H), 1.10 (d, CH3), 0.92 (d, CH3); FAB(NBA)-MS: [M+H]= 926.4625 (Izračunato za C45H60N13O9=926.4637).
Primjer 2
Sinteza Hidrazona 2-Formilbenzensulfonske kiseline iz Ciklo-(D-Val-NmeArg-Gly-Asp-Mamb (Hidrazinnikotinil- 5- Aca)).
Natrij 2-formilbenzensulfat (3.9 mg, 0.019 mmol) i ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(Hidrazinnikotinil-5-Aca)) (10mg, 0.0094 mmol) otopljeni su u 0.05 M natrij fosfatnog pufera, pH 7.0 (1.0 ml_), te ostavljeni 1.5 sat na temperaturi okoline pri čemu, odvijanjem ove reakcije, nastaje gel. Gel je otopljen u 1.0 ml 10% acetonitrila koji sadrži 0.1 M NH4OAc i pročišćen je uporabom obrnuto-fazne HPLC s pripravnim Zorbax-RX C18 stupcem (21.2 x 250 mm) uz protok 15mL/min koristeći 10% acetonitril koji sadrži 0.1 M NH4OAc kroz dvije minute, nakon čega slijedi 4.44%/min gradijent od 10 do 50% acetonitrila koji sadrži 0.1 M NH4OAc. Dobivena frakcija je podvrgnuta procesu liofilizacije da bi dobili spoj naveden u naslovu u obliku mekane bezbojne tvari (7 mg, 74%). Analitička HPLC s Zorbax-RX C18 stupcem (4.6 x 250 mm) uz protok 1.5 mL/min koristeći 4.0%/min gradijent od 10 do 50% acetonitrila koji sadrži 0.05M NH4OAc, pokazala je čistoću produkta od 97.3%. DCI-MS: [M+H] = 1006.3.
Primjer 3
Sinteza p-Dimetilaminobenzaldehid hidrazona iz Ciklo-(D-Val- NMeArg-Gly-Asp-Mamb(Hidrazinnikotinil-5-Aca)).
Spoj naveden u naslovu pripravljen je osnovnim postupkom gore opisanim za benzaldehid hidrazon iz ciklo- (D-Val-NMeArg-GIy-Asp-Mamb(Hidrazinnikotinil-5-Aca)) (Primjer 1). Spajanje cikličkog spoja (32 mg, 0.0344 mmol) i sukcinimidil 6-(2-(4-dimetilamin)-benzaldehidhidrazin) nikotinata (13.5 mg, 0.0354 mmol) je omogućilo nastanak neprerađenog gore naznačenog spoja (47 mg) u obliku žutog praha. Pročišćavanje se obavlja obrnuto-faznom HPLC na pripremnom Vydac C18 stupcu (2.5 x 25 mm) koristeći 9 do 72% acetonitril koji sadrži 0.1% trifluoracetatnu kiselinu uz protok od 15 ml/min pri čemu nastaju TFA soli navedenog spoja (29.7mg, 72%) u obliku mekane bijele tvari; 1H NMR (D6-DMSO) 10.03 (s, NH), 8.94 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.42 (t, 1H), 8.15 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.61 (m, 4H), 7.16 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.00 (br s, 2H), 6.76 (d, 2H), 5.17 (dd, 1H); 4.52 (m, 2H), 4.33 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.25 (q, 2H), 3.12 (q, 2H), 2.98 (s, 3 NCH3), 2.72 (dd, 1H), 2.50 (m, IH), 2.33 (t, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.60 (m, 5H), 1.35 (m, 4H), 1.10 (d, CH3), 0.92 (d, CH3);FAB(NBA)-MS:[M+H] = 969.5043 (Izračunato za C47H65N14O9=969.5059).
Primjer 4
Sinteza 4-Karboksibenzaldehid Hidrazona iz Ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(Hidrazinnikotinil-5-Aca))
Smjesa ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(Hidrazinnikotinil-5-Aca)) • 2 HBr (50 mg, 50 (μmol) i 4-karboksibenzaldehida (70.35 μmol) je pomiješana u dimetilformamidu (1 mL) na sobnoj temperaturi, pod dušikom, kroz 4 sata. Otapalo je uklonjeno pod vakuumom, ostatak je otopljen u smjesi acetonitril-voda i liofilizacijom potpuno isušen. Neprerađena smjesa pročišćena je obrnuto-faznom HPLC s pripremnim Zorbax-RX C18 stupcem (21.2 x 250 mm) uz protok 15 ml/min, koristeći pokretnu fazu otapala A (50 mM amonij acetata), otapala B (50 mM amonij acetata u 50% acetonitrilu) i slijedeće gradijente: Korišteni su slijedeći gradijenti: 0-2 min, 20%B; 30 min, 50% B (do 32 min); 35 min, 100% B (do 38 min); 40 min, 20% B.
Prinos pročišćenog produkta iznosi 7 mg (14%). DCI-MS (Visoka Rezolucija) [ M+H ] = 970.453526 (izračunata molekularna masa 969.445702.
Primjer 5
Sinteza Krotonaldehid Hidrazona iz Ciklo-(D-Val-NmeArg-Gly-Asp-Mamb(Hidrazinnikotinil-5-Aca))
Navedeni spoj pripravljen je kao što je opisano za 4-karboksibenzaldehid hidrazon iz ciklo-(D-Val-NMeArg- Gly-Asp-Mamb(Hidrazinnikotinil-5-Aca)) (Primjer 4) supstituirajući umjesto 4-karboksibenzaldehida, krotonaldehid. Neprerađeni produkt pročišćava se pripremnom HPLC koristeći slijedeće gradijente: 0-2 min, 20% B; 4 min, 55% B (do 5 min); 30 min, 70% B (do 32min); 35 min, 100% B (do 38 min); 40 min, 20% B; pri čemu se dobije 4.5 mg (10%) pročišćene tvari. DCI-MS (Visoka Rezolucija) [ M+H ] = 890.463696 (izračunata molekularna masa 889.455872.
Primjer 6
Sinteza Hidrazona Glikoksilne kiseline iz Ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(Hidrazinnikotinil-5-Aca))
Navedeni spoj pripravlja se kao što je opisano za 4-karboksibenzaldehid hidrazon iz ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp- Mamb(HidrazinnikotintT-5-Aca)) (Primjer 4) supstituirajući umjesto 4-karboksibenzaldehida, glikoksilnu kiselinu. Neprerađeni produkt pročišćava se pripremnom HPLC koristeći slijedeće gradijente: 0-5 min, 20% B; 40 min, 50% B (do 42 min); 45 min, 100% B (do 46 min); 48 min, 20% B, pri čemu se dobije 4.6 mg (10%) pročišćenog produkta. DC1-MS (Visoka Rezolucija) [ M+H ] = 894.422225 (izračunata molekularna masa 893.414402.
Primjer 7
Sinteza Acetofenon Hidrazona iz Ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(Hidrazinnikotinil-5-Aca))
Otopini od 82 mg (0.1075 mmol) nepročišćenog ciklo-(D-Val-NMeARG-Gly-Asp- Mamb(Hhidrazinnikotinil-5-Aca))• HOAc, TFA (16.6 [imol, 0.125 mmol), i 38 mg (0.1075 mmol) sukcinimidil 6-(2-acetofenonhidrazin)nikotinata u DMF (5 ml) dodano je Et3N (75 μl), te je reakcijska smjesa ostavljena na sobnoj temperaturi kroz 42 sata. -Smjesa je zasićena, otopljena u 50% CH3CN/H2O, i liofilizirana da se osigura nepročišćeni navedeni spoj (130 mg) u obliku svijetlog praha. Pročišćavanje dijela ove tvari obavljeno je obrnuto-faznom HPLC na pripremnom Vydac C18 stupcu (2.5 x 25 mm) koristeći od 2 do 90% acetonitril koji sadrži 0.1% trifluoracetatnu kiselinu uz protok od 15 ml/min da bi se dobila TFA sol navedenog spoja u obliku meke bijele tvari; 1H NMR (D6-DMSO) 10.03 (s, NH), 8.93 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.42 (m, 2H), 8.13 (br s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.55(m, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 5.17 (dd, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.33 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.63 (dd, 1H), 3.26 (q,2H), 3.12 (q, 2H), 2.98 (s, NCH3), 2.72 (dd, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.35 (s,CH3), 2.33 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.60 (m, 5H), 1.35 (m, 4H), 1.10 (d,CH3), 0.92 (d, CH3); FAB(NBA)-MS: [M+H]=940.4818 (Izračunato za C46H62N13O9=940.4793).
Primjer 8
Sinteza 1-(Metoksikarbonil)acetaldehid Hidrazona iz Ciklo-(D-Val-NMeArg-GlyAsp=Mamb(Hidrazinnikotinil-5-Aca))
Navedeni spoj pripravljen je osnovnim postupkom opisanim za acetofenon ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb (Hidrazinnikotinil-5-Aca)) hidrazon (Primjer 7). Spajanje nepročišćenog cikličkog spoja (82mg, 0.1075 mmol) i sukcinimidil 6-(2-(1-metoksikarbonil)acetaldehidhidrazin)nikotinata (36 mg, 0.1077 mmol) osiguralo je nepročišćeni gore navedeni spoj (123 mg) u obliku svijetlo žutog praha. Pročišćavanje dijela ove tvari obavljeno je obrnuto-faznom HPLC koristeći pri tom uvjete navedene u primjeru 8 da bi dobili TFA sol navedenog spoja u obliku meke bijele tvari; 1H NMR (D6-DMSO) 10.69 (s, NH), 10.02 (s, NH), 8.92 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.44 (m, 2H), 8.14 (dd, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.17 (dd, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.33 (dd, 1H), 4.19 (dd, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.76 (s, OCH3), 3.63 (dd, 1H), 3.26 (q, 2H), 3.13 (q, 2H), 2.99 (s, NCH3), 2.72 (dd, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.33 (t, 2H), 2.13 (s, CH3), 1.60 (m, 5H), 1.35 (m, 4H), 1.10 (d, CH3), 0.92 (d, CH3); FAB-MS: [M+H] = 922.4539 (Izračunato za C42H60N13O11 =922.4535).
Primjer 9
Sinteza Ciklopentanon Hidrazona iz Ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(Hidrazinnikotinil-5-Aca))
Navedeni spoj pripravljen je osnovnim postupkom opisanim za acetofenon ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp- Mamb (Hidrazinnikotinil-5-Aca)) hidrazon (Primjer 7). Spajanje nepročišćenog cikličnog spoja (82 mg, 0.1075 mmol) i sukcinimidil 6-(2-ciklopentanonhidrazin)nikotinata (35 mg, 0.1106 mmol) osiguralo je gore navedeni nepročišćeni spoj (131 mg) u obliku svijetlo žutog praha. Pročišćavanje dijela ove 1vari obavljeno je obrnuto-faznom HPLC u uvjetima opisanim u Primjeru 8 da bi dobili TFA sol navedenog spoja u obliku meke bijele tvari; 1H NMR (D6-DMSO) 10.02 (s, NH), 8.61 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (t, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.10 (br s, 3H), 7.06 (s, 1H), 5.17 (dd, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.33 (dd, 1H), 4.19 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.24 (q, 2H), 3.12 (q, 2H), 2.99 (s, NCH3), 2.72 (dd, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.41 (m, 4H), 2.33 (t, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.68 (m, 4H), 1.34 (m, 4H), 1-10 (d, CH3), 0.92 (d, CH3); FAB(NBA/TFA) -MS: [M+H] = 904.5136 (Izračunato za C43H62N13O9 = 904.4793).
Primjer 10
Sinteza 2-(Metoksikarbonil)ciklopentanon Hidrazona iz Ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp- Mamb(Hidrazinnikotinil- 5-Aca))
Navedeni spoj pripravljen je osnovnim postupkom opisanim za acetofenon ciklo-(D-Val-NMeARG-Gly-Asp- Mamb(Hidrazinnikotinil-5-Aca)) hidrazon (Primjer 7). Spajanje nepročišćenog cikličnog spoja (82 mg, 0.107 mmol) i sukcinimidil ~6-(2-(2-metoksikarbonil)ciklopentanonhidrazin)nikotinata (41 mg, 0.1095 mmol) osiguralo je nepročišćeni navedeni spoj (138 mg) u obliku svijetlo žutog praha. Pročišćavanje dijela ove tvari obavljeno je obrnuto-faznom HPLC u uvjetima opisanim u Primjeru 8 da bi dobili TFA sol navedenog spoja u obliku meke bijele tvari; 1H NMR (D6-DMSO) 10.01 (s, NH), 8.90 (m, 1H), 8.57 (m, 2H), 8.39 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.59 (m,2H), 7.09 (m, 2H), 5.17 (dd, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.34 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.67 (s, OCH3), 3.24 (q, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.99 (s, NCH3), 2.71 (dd, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.34 (t, 2H), 2.10 (m, 4H), 1.60 (m, 5H), 1.34 (m, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.10 (d, CH3), 0.93 (d, CH3); ESI-MS: [M+H] = 962 (Izračunato za C45H64N13O11 = 962.4848).
Primjer 11
Sinteza 4-Piridinkarboksaldehid Hidrazona iz Ciklo-(D-Val-NmeArg-Gly-Asp-Mamb(Hidrazinnikotinil-5-Aca))
4-Piridinkarboksaldehid (1.14 mg, 0.0106 mmol) i ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(Hidrazinnikotinil-5-Aca)) (10 mg, 0.0094 mmol) otopili smo u 0,05 M natrij fosfatnom puferu, pH 7.0 (5.0 mL) i ostavili 72 sata na temperaturi okoline. Tada je blago žućkasta otopina postupkom liofilizacije isušena i dobivena tvar je pročišćena obrnuto-faznom HPLC s pripremnim Zorbax-RX C18 stupcem (21.2 x 250 mm) uz protok 15 mL/min koristeći 10% acetonitril koji sadrži 0.1 M NH4OAc kroz dvije minute, nakon čega slijedi 4.44%/min gradijent 10 do 50% acetonitrila koji sadrži 0.1 M NH4OAc. Iz dijela dobivene smjese (vrijeme čuvanja 10 - 12 min) liofilizacijom smo dobili navedeni spoj u obliku meke bezbojne tvari (8 mg, 74%). Analitička HPLC s Zorbax-RC C18 stupcem (4.6 x 250 mm) uz protok 1.5 mL/min koristeći 4.0%/min gradijent 10 do 50% acetonitrila koji sadrži 0.05M NH4OAc pokazala je čistoću produkta od 98%.
Slijedeći primjeri objašnjavaju sintezu stabilnih hidrazona koji posjeduju kemijski reaktivni dio koristan u sintezi gore opisanih reagensa.
Primjer 12
Sinteza Sukninimidil 6-(2-Benzaldehidhidrazin)nikotinata
Suspenziji 6-hidrazinnikotinske kiseline (1.00 g, 6.5 mmol) u DMF (40 ml) dodan je benzaldehid (0.70 ml, 6.9 mmol), i reakcijska je smjesa ostavljena 3 sata na sobnoj temperaturi. Homogenoj smjesi dodan je N-hidroksisukcinimid (725 mg, 6.5 mmol) i DCC (3.00 ml, 13.4 mmol), te je ostavljena 18 sati na sobnoj temperaturi. Smjesa je filtrirana, zasićena, razrijeđena s EtOAc (50 ml), i grijana 1 sat. Filtracijom zagrijane smjese dobili smo navedeni spoj (1.78 g, 81%) u obliku svijetlo žutog praha. Ova je tvar korištena bez daljnjeg pročišćavanja. 1H NMR (D6-DMSO) 11.86 (s, NH), 8.82 (dd, Py-H), 8.20 (dd, Py-H), 8.20 (s, =CH), 7.75 (dd, 2 Ar-H), 7.43 (m, Py-H & 3 Ar-H), 2.89 (s, 2 CH2); DCI (NH3)-MS:[M+H] = 339.1084 (Izračunato za C17H15N4O4 = 339.1093).
Primjer 13
Sinteza Sukcinimidil 6-(2-Acetofenonhidrazin)nikotinata
Navedeni spoj pripravljen je osnovnim postupkom opisanim za sukcinimidil 6-(2-benzaldehidhidrazn)nikotinat (Primjer 12). Filtracijom EtOAc smjese dobili smo navedeni spoj (1.26 g, 55%, sadrži DCU u tragovima) u obliku prljavo bijelog praha. Čisti uzorak navedenog spoja (853 mg, 37%) smo dobili iz filtrata u obliku kristala. 1H NMR (D6-DMSO) 10.96 (s, NH), 8.84 (dd, Py-H), 8.21 (dd, Py-H), 7.86 (dd, 2 Ar-H), 7.41 (m, Py-H & 3 Ar-H), 2.89 (s, 2 CH2), 2.39 (s, CH3); DCI(NH3) -MS: [M+H] = (Izračunato za C18H17N4O4 = 353.1250).
Primjer 14
Sinteza Sukcinimidil 6-(2-(4-Dimetilamino)benzaldehidhidrazin)nikotinate
Navedeni spoj pripravljen je osnovnim postupkom opisanim za sukcinimidil 6-(2-benzaldehidhidrazin)nikotinat (Primjer 12), osim što je korišten samo jedan ekvivalent DCC (1.5 ml, 6.7 mmol). Vruća filtracija EtOAc smjese omogućila je nastanak navedenog spoja (1.20 g, 48%) u obliku žutog praha. Ova tvar korištena je bez daljnjeg pročišćavanja. 1H NMR (D6-DMSO) 11.58 (s, NH), 8.76 (dd, Py-H), 8.13 (dd, Py-H), 8.07 (s, =CH), 7.54 (d, 2 Ar-H), 7.29 (d, Py-H), 6.75 (d, 2 Ar-H), 2.97 (s, 2 NCH3), 2.88 (s, 2 CH2); DCI(NH3)-MS: [M+H] = 382.1513 (Izračunato za C19H20N5O4 = 382.1515).
Primjer 15
Sinteza Sukcinimidil 6-(2-(1 -Metoksikarbonil)acetaldehidhidrazin)nikotinata
Navedeni spoj pripravljen je osnovnim postupkom opisanim za sukcinimidil 6-(2-benzaldehidhidrazin)nikotinat (Primjer 12). Filtracija EtOAc smjese omogućila je nastanak navedenog spoja (552 mg, 25%, sadrži DCU u tragovima) u obliku svijetlog bijelog praha. Ova tvar korištena je bez daljnjeg pročišćavanja. Zasićenost filtrata i usitnjavanje s EtOAc omogućuje nastanak navedenog spoja (349 mg, 16%, sadrži DCU u tragovima).1H NMR (D6-DMSO) 11.21 (s, NH), 8.91 (dd, Py-H), 8.33 (dd, Py-H), 7.42 (d, Py-H), 3.78 (s, OCH3), 2.89 (s, 2 CH2), 2.18 (s, CH3); DCI(NH3)-MS: [M+H] = (Izračunato za C14H15N4O6 = 335.0991).
Primjer 16
Sinteza Sukcinimidil 6-(2-Ciklopentanonhidrazin)nikotinata
Navedeni spoj pripravljen je osnovnim postupkom opisanim za sukcinimidil 6-(2-benzaldehidhidrazin)nikotinat (Primjer 12). Filtracijom EtOAc smjese omogućen je nastanak navedene spoja (1.78 g, 86%, sadrži DCU u tragovima) u obliku svijetložutog praha. Rekristalizacijom ove tvari od EtOAc omogućeno je dobivanje pročišćenog uzorka navedenog spoja (530 mg, sadrži DCU u tragovima). Ova je tvar korištena bez daljnjeg pročišćavanja. 1H NMR (D6-DMSO) 10.33 (s, NH), 8.76 (dd, Py-H), 8.11 (dd, Py-H), 7.15 (d, Py-H), 2.88 (s, 2 CH2), 2.41 (q, 2 CH2), 1.75 (m, 2 CH2); DCI(NH3) -MS: [M+H] = (Izračunato za C15H17N4O4 = 317.1250).
Primjer 17
Sinteza Sukcinimidil 6-(2-(2-Metoksikarbonil)ciklopentanonhidrazin)nikotinata
Navedeni spoj je pripravljen osnovnim postupkom opisanim za sukcinimidil 6-(2-benzaldehidhidrazin)nikotinat (Primjer 12). Filtracijom EtOAc smjese omogućen je nastanak navedenog spoja (627 mg, 26%, sadrži DCU u tragovima) u obliku prljavo bijelog praha. Zasićenost filtrata i usitnjavanje s EtOAc omogućilo je nastanak navedenog spoja (1.17 g, 48%, sadrži DCU u trag ovi ma) .Ova tvar korištena je bez daljnjeg pročišćavanja.1H NMR (D6-DMSO) 10.56 (s, NH), 8.79 (dd, Py-H), 8.15 (dd, Py-H), 7.11 (d, Py-H), 3.67 (s, OCH3), 3.55 (t, CH), 2.88 (s, 2 CH2), 2.50 (m, CH2), 1.90 (m, 2 CH2); DCI(NH3) -MS: [M+H] = (Izračunato za C17H19N4O6 = 375.1304).
Primjer 18
Sinteza Sukcinimidil 6-(2-(2-Sulfo)benzaldehidhidrazin)nikotinat Natrijske soli
Navedeni spoj pripravljen je osnovnim postupkom opisanim za sukcinimidil 6-(2-benzaldehidhidrazin)nikotinat (Primjer 12). Filtracija EtOAc smjese omogućila je nastanak žute tvari, pola ove tvari rastopljeno je s EtOAc (50 ml), i smjesa je grijana 1 sat. Filtracija vruće smjese omogućila je nastanak navedenog spoja (1.63 g, 85%) u obliku svijetložutog praha. Ova tvar korištena je bez daljnjeg pročišćavanja. 1H NMR (D6-DMSO) 11.91 (s, NH), 9.16 (s,=CH), 8.79 (dd, Py-H), 8.16 (dd, Py-H), 8.03 (dd, Ar-H), 7.79 (dd, Ar-H), 7.35 (m, Py-H & 2 Ar-H), 2.88 (s, 2 CH2); FAB(NBA) -MS: [M+H] = 419.2240 (Izračunato za C17H15N4O7S = 419.0661); Anal. Izračunato za C17H14NaN4O7S· (H2O)1.5: C, 43.69; H, 3.45; N, 11.99; Na, 4.92; S, 6.86. Nađeno je: C, 43.62, 43.71; H, 3.59, 3.64; N, 12.13, 12.08; Na, 4.83, 4.67; S, 6.56, 6.30.
Ispitivanje stabilnosti hidrazona
Stabilnost reagensa iz ovog izuma ispitana je spajanjem otopine reagensa i otopine formaldehida uz nadziranje smjese HPLC-om koristeći postupak 1.
HPLC Postupak 1:
Stupac: Zorbax RX C18 (4.6 x 25 mm)
Temp. stupca: 50 C
Protok: 1.5 mL/min
Otapalo A: 50 mM amonij acetata
Otapalo B: 50/50 50 mM amonij acetat / acetonitril
Gradijent: t = o 20% B
t = 20 min 100% B
t = 22 min 100% B
t = 23 min 20% B
Radiodužina vala: 240 nm
Reagens iz Primjera 1 otopljen je u 0.05 M fosfatnom puferu, pH 7, (0.1 mg/mL) i dodano je 10 ekvivalenata formaldehida (0.1 M u fosfatnom puferu). Reakcijska smjesa analizira se svakih 0.5 sati uborabom HPLC. Promjena u najistaknutijem području za reagens iz Primjera 1, izražena u postotku početne vrijednosti prije dodatka formaldehida, prikazana je na Slici 1. Za usporedbu je također ispitan i niži alkil hidrazon, ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp- Mamb(hidrazin-nikotinil-5-Aca))propionaldehid hidrazon. Reagens iz Primjera 1 ne reagira s formaldehidom nakon 2.5 sata, dok naprotiv, > 90% nižeg aikil hidrazona je reagiralo u periodu od 2 sata.
U dodatku, velik broj reagenasa nastao je in situ reakcijom 1 ekvivalenta pojedinog aldehida ili ketona s Ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazinnikotinil-5-Aca)) u 0.05 M fosfatnom puferu, pH 7.0 (0.1 mg/mL) i zatim je ispitana njihova stabilnost dodatkom ekvivalenta formaldehida i nadziranjem otopine uporabom HPLC. Rezultati ispitivanja stabilnosti prikazani su u Tablici 1.
Tablica 1. Formaldehid Stabilnost Reagensa
Primjer Formaldehid Test
% Smanjenje*
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
6 >1
9 0
11 0
fenilacetaldehid 25
glikolaldehid 40
Niži Alkil 77
*za 2 sata
Količine reagensa iz Primjera 1-6, 9 i 11 smanjuju se < 1% nakon 2 sata izloženosti ekvivalentu formaldehida, pokazujući time da su vrlo stabilni. Suprotno, količina nižeg alkil hidrazona, ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb (hidrazin-nikotinil-5-Aca)) propionaldehid hidrazona, označenog kao Niži Alkil, smanjuje se u istim uvjetima 77%. U Tablici 1 nalaze se rezultati i za dva druga hidrazona, ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly- Asp-Mamb(hidrazinnikotinil-5 -Aca))fenilacetaldehid hidrazon, označen kao fenilacetaldehid, i ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp- Mamb (hidrazin nikotinil-5-Aca))glikolaldehid hidrazon, označen kao glikolaldehid, čiji sastavi nisu opisani ovim izumom. Fenilacetaldehid hidrazon, u kojem je benzilna skupina pričvršćena na atom ugljika metilena, pokazuje bolju stabilnost, opadajući 25%, dok glikolaldehid hidrazon, u kojem je hidroksimetilna skupina pričvršćena na atom ugljika metilena, pokazuje neznatno poboljšanje stabilnosti, opadajući 40%.
Ovi podaci pokazuju da hidrazon, da bi bio stabilan kao što su reagensi iz ovog izuma, mora biti dio sustava prstena ili konjugiran π-sustavom. Fenilna skupina fenilacetaldehid hidrazona nije konjugirana s C=N vezom jer je jedan atom ugljika uklonjen. Glikolaldehid hidrazon ne sadrži drugi π-sustav.
Sinteza radiofarmaceutskog sredstva Formule 2, koje se koristi kao agens u dijagnostici tromboze, iz reagenasa opisanih u prethodnim primjerima, može se izvesti na niže opisan način.
Radiološko označavanje reagensa uporabom kositrenog klorida
U fijal od 10 ml dodano je 0.4 ml otopine tricina (40 mg) u H2O, zatim 0.2 mL otopine reagensa u H2O (10-20 μg), 0.5 ml otopine 99mTcO4. (~ 50 mCi), 0.2 mL otopine TPPTS (1 mg) u H2O i 20 μl otopine SnCl2 • 2H2O (20 μg u 0.1 N Hcl). Ako je potrebno, pH otopine je 4. Reakcijska smjesa grijana je 30 min na temperaturi od 50-80 °C, te analizirana radiološkom HPLC, koristeći Postupak 2 ili 3.
Radiološko označavanje reagensa bez kositrenog klorida
U fijal od 10 mL dodano je 0.1 mL otopine tricina (10 mg) u H2O, 0.4 mL otopine reagensa (20-40 μg) u H2O, 0.5 mL 99mTcO4 (~ 50 mCi) u soli, 0.2 mL otopine manitola (20 mg) u H2O i 0.22 mL otopine TPPTS (7.0 mg) u H2O. Uporabom 0.1 N Hcl, pH je prilagođen 4. Reakcijska smjesa grijana je 30 min na temperaturi od 50-80 °C, te analizirana radiološkom HPLC, koristeći postupak 2 ili 3.
HPLC Postupak 2
Stupac: Vydac C18, 250 mm x 4.6 mm, 300 A veličina pukotine
Otapalo A: 10 mM natrij monofosfat, pH 6.0
Otapalo B: 100% acetonitril
Gradijent:
0%B 30%B 75%B 0%B
0' 15' 25' 30'
Protok: 1.0 mL/min
Otkrivanje Nal sondom
HPLC Postupak 3
Stupac: Vydac C18, 250 x 4.6 mm, 300 A veličina pukotine
Otapalo A: 10 mM natrij monofosfat, pH 6.0
Otapalo B: 100% acetonitril
Temperatura 50 °C
Gradijent:
5%B 13%B 20%B 75%B 5%B
0' 15' 20' 25' 30'
Protok: 1.0 ml/min
Otkrivanje Nal sondom
Radiofarmaceutsko sredstvo, 99mTc(tricin) (TPPTS) (ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazinnikotinil-5-Aca)), oblikovano je isto kao što je opisano u Primjeru 1 zajedničke prijave br. U.S.S.N. 08/415,908, pripravljeno iz ne-hidrazonskog reagensa Ciklo-(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazinnikotinil-5Aca), čija sinteza je opisana u zajedničkoj prijavi br. U.S.S.N. 08/415,908,861, gdje je pokazana njegova prednost kao agensa u otkrivanju tromba. Radiofarmaceutsko sredstvo oblikovano je s prinosom > 80% (temeljeno na Tc-99m) uporabom reagensa opisanih u Primjerima 1-6 i 8.
Tablica 2.
Radiofarmaceutsko sredstvo Prinos korištenih reagensa
Primjer RCP
%
1 94
2 91
3 86*
4 87
5 83
6 91*
7 45
8 87
11 30*
* grijano na 50°C
Činjenica da se radiofarmaceutsko sredstvo može pripraviti od reagensa iz ovog izuma uz dobar prinos iznenađujući je rezultat jer reagensi koji su bili predstavljeni kao vrlo stabilni, još se moraju hidrolizirati in situ da bi mogli sudjelovati u sintezi radiofarmaceutskog sredstva. Reagensi iz ovog izuma ne reagiraju s aldehidima i ketonima koji se često susreću pri farmaceutskoj pripravi, kao što se koristi u pripravi dijagnostičkih sredstava, i na taj način održavaju njihovu čistoću tijekom postupka proizvodnje što je suprotno reagensima sastavljenim od nižih alkil hidrazona.

Claims (12)

1. Reagens za pripravu radiofarmaceutskog sredstva, naznačen time, da sadrži biološki aktivnu skupinu vezanu na stabilnu hidrazonsku skupinu, pri čemu je vezivna skupina smještena, prema izboru, između navedenog stabilnog hidrazona i biološki aktivne skupine.
2. Reagens zahtjeva 1, naznačen time, da sadrži vezivnu skupinu između navedenog stabilnog hidrazona i biološki aktivne skupine.
3. Reagens zahtjeva 2, naznačen time, da sadrži formulu: (Q)d,Ln-Hz, i iz toga farmakološki prihvatljive soli, gdje je Q je biološki aktivna skupina; d' je 1-20; Ln je vezivna skupina formule: M1-[Y1 (CR55R56)f(Z1)f’’Y2]f’-M2, gdje je: M1 je - [(CH2)gZ1]g’-,-(CR55R56)g’’- M2 je - (CR55R56)g’’[Z1(CH2)g]g'- i g je nezavisno 0-10; g' je nezavisno 0-1; g" je nezavisno 0-10; f je nezavisno 0-10; f’ je nezavisno 0-10; f’’ je nezavisno 0-1; Y1 i Y2, su nezavisno izbrani iz: veza, O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S; Z1 je nezavisno izabran u svakom slučaju posebno iz C6-C14 zasićeni, djelomično zasićeni, ili sistem aromatskog ugljikocikličkog prstena, supstituiran s 0-4R57 ; i sistem heterocikličkog prstena, supstituiran s 0-4 R57; R55 i R56 su nezavisno izabrani u svakom slučaju iz: vodik; C1-C10 alkil supstituiran s 0-5R57; alkaril gdje je aril supstituiran s 0-5R57; R57 je nezavisno izabran u svakom slučaju posebno iz skupine: vodika, OH, NHR58, C(=O)R58, OC(=O)R58, OC(=O)OR58, C(=O)OR58, C(=O)NR58, C=N, SR58, SOR58 SO2R58, NHC(=O)R58, NHC(=O)NHR58, NHC(=S)NHR58; ili prema izboru, kad je pričvršćen na dodatnu molekulu Q, R57 je nezvisno izabran u svakom slučaju posebno iz skupine: O, NR58, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)N-, C=NR58, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S; i, R58 je nezavisno izabran u svakom slučaju posebno iz skupine: vodik; C1-C6 alkil; benzil; i fenil; Hz je stabilni hidrazon formule: [image] gdje je, R40 izabran u svakom slučaju posebno iz skupine: veza s LN, C1-C10 alkil supstituiran s 0-3R52, aril supstituiran s 0-3R52, cikloalkil supstituiran s 0-3R52, heterocikl supstituiran s 0-3R52, heterocikloalkil supstituiran s 0-3R52, aralkil supstituiran s 0-3R52 i alkaril supstituiran s 0-3R52; R41 je izabran u svakom slučaju posebno iz skupine: vodik, aril supstituiran s 0-3R52, C1-C10alkil supstituiran s 0-3R52, i heterocikl supstituiran s 0-3R52; R52 je nezavisno izabran iz skupine: veza s LN, =O,F,CI, Br, l, -CF3,-CN, -CO2R53, -C(=O)R53, -C(=O)N(R53)2, -CHO, -CH2OR53, -OC(=O)R53-OC(=O)OR53a, -OR53, -OC(=O)N(R53)2, -NR53C(=O)R53, -NR54C(=O)OR53a, -NR53C(=O)N(R53)2)-NR54SO2R53),-NR54SO2R53a, -SO3H, -SO2R53a, -SR53, -S(=O)R53a, -SO2N(R53)2, -N(R53)2, -NHC(=NH)NHR53, -C(=NH)NHR53, =NOR53, NO2, -C(=O)NHOR53, -C(=O)NHNR53R53a-OCH2CO2H, 2-(1-morpholin) etoksid; R53, R53a, i R54 su svaki nezavisno izabrani u u svakom slučaju posebno iz skupine: vodik, C1-C6 alkil, i veza s Ln; R80 i R81 su izabrani iz skupine: H; C1-C10 alkil;-CN; -CO2R85; -C(=O)R85; -C(=O)N(R85)2; C2-C10 1-alken supstituiran s 0-3 R84; C2-C10 1-alkin supstituiran s 0-3 R84; aril supstituiran s 0-3 R84;nezasićeni heterocikl supstituiran s 0-3R84 ; i nezasićeni ugljikocikl supstituiran s 0-3R84; osiguravajući da u slučaju kada je R80 i R81 H ili alkil, drugi ne bude H ili alkil; R84 je izabran svakom slučaju posebno iz skupine: =O, F, Cl, Br, l, -CF3, -CN, -CO2R85, -C(=O)R85, -C(=O)N(R85)2, -N(R85)2+-CH2OR85, -OC(=O)R85, -OC(=O)OR85a, -OR85, -OC(=O)N(R85)2, -NR85C(=O)R85, -NR86C(=O)OR85a, -NR85C(=O)N(R85)2, -NR86SO3N(R85)2, -NR86SO2R85a, -SO3H, -SO2R85a, -SR85, -S(=O)R85a, -SO2 (R85)2, -N(R85)2, -NHC(=NH)NHR85, -C(=NH)NHR85, =NOR85, -C(=O)NHOR85, -OCH2CO2H, 2-(1-morfolin)etoksid; i R85, R85a, i R86 su izabrani iz skupine: vodik, C1-C6 alkil.
4. Reagens zahtjeva 3, naznačen time, da: Q je biološki aktivna molekula izabrana iz skupine: antagonisti Iib/IIIa receptora, ligandi IIb/IIIa receptora, peptidi koji vežu fibrin, peptidi koji vežu leukocite, kemotaktički peptidi, analozi somatostatina, i peptidi koji vežu selektin; ili prema izboru, R80 i R81, kada se koriste zajedno s naznačenim dvovalentnim ugljičnim radikalom tvore [image] gdje su R82 i R83 izabrani iz skupine: H i R84; ili prema izboru, R82, i R83 zajednički oblikuju aromatski ili heterociklički prsten; a i b označavaju položaj mogućih dvostrukih veza i n je 0 ili 1, R84 je izabran iz skupine: -CO2R85, -C(=O)N(R85)2, -CH2OR85, -OC(=O)R85 -OR85, -SO3H, -N(R85)2, -OCH2CO2H; R85 je izabran iz skupine: vodik, C1-C3 alkil.
5. Reagens zahtjeva 4, naznačen time, da: Q predstavlja biološki aktivnu molekulu izabranu iz skupine: IIb/IIIa antagonista receptora i kemotaksičnih peptida; d' je 1; LN je: -(CR55R56)g’’-[Y1(CR55R56)fY2]f’- (CR55R56)g’’-, gdje: g" je 0-5; f je 0-5; f’ je 1-5; Y1 i Y2 su, u svakom slučaju, nezavisno izabrani iz: O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C55NR56, S, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S; R55 i R56 su vodik; Hz je stabilni hidrazon formule: [image] gdje; R40 je nezavisno izabran u svakom slučaju iz skupine: heterocikl supstituiran s R52; R41 je vodik; R52 je veza s LN R80 je izabran iz skupine: -CO2R85; C1-C3 1-alken supstituiran s 0-1 R84; aril supstituiran s 0-1 R84; nezasićeni heterocikl supstituiran s 0-1 R84; R81 je H; R84 je nezavisno izabran u svakom slučaju iz skupine: -CO2R85; -OR85; -SO3H; -N(R85)2; R85 je nezavisno izabran u svakom slučaju iz skupine: HZ i metil.
6. Reagens zahtjeva 3, naznačen time, da je: [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
7. Sredstvo za pripravu radiofarmaceutskog sredstva, naznačeno time, sadrži: (a) unaprijed određenu količinu sterilnog, farmaceutski prihvatljivog reagensa iz bilo kojeg od zahtjeva 1-6; (b) unaprijed određenu količinu jednog ili više sterilnog, farmaceutski prihvatljivog pomoćnog liganda; (c) unaprijed određenu količinu sterilnog, farmaceutski prihvatljivog redukcijskog agensa; i (d) prema izboru, unaprijed određenu količinu sterilne, farmaceutski prihvatljive komponente izabrane iz skupine: prijenosnih liganada, pufera, pomoćnih sredstava za liofilizaciju, pomoćnih sredstava za stabilizaciju, pomoćnih sredstava za solubilizaciju i bakteriostatika.
8. Sredstvo za pripravu radiofarmaceutskog sredstva, naznačeno time, sadrži: (a) unaprijed određenu količinu sterilnog, farmaceutski prihvatljivog reagensa iz bilo kojeg od zaključaka 1-6; (b) unaprijed određenu količinu dva, sterilna farmaceutski prihvatljiva pomoćna liganda; (c) unaprijed određenu količinu sterilnog, farmaceutski prihvatljivog redukcijskog agensa; i (d) prema izboru, unaprijed određenu količinu sterilne, farmaceutski prihvatljive komponente odabrane iz skupine: prijenosnih liganda, pufera, pomoćnih sredstava za liofilizaciju, pomoćnih sredstava za stabilizaciju, pomoćnih sredstava za solubilizaciju i bakteriostatika.
9. Spoj stabilnog hidrazona koristan u pripravi reagensa zahtjeva 1, naznačen time, da sadrži: R44(C=O)S(R45)N-N=CR80R81 gdje: s je 0 ili 1; R44 je izabran iz skupine: aril supstituiran s 1 R59; i heterocikl supstituiran s 1 R59; R45 je izabran iz skupine: vodik i C1-C6 alkil, R59 je kemijski reaktivna polovica izabrana iz skupine: alkil supstituiran halogenom; kiseli anhidrid; kiseli halid; aktivni ester; izotiocijanata; maleimid; R80 i R81 su nezavisno izabrani iz skupine: H; C1-C10 alkil; -CN; -CO2R85; -C(=O)R85; -C(=O)N(R85)2; C2-C10 1-alken supstituiran s 0-3 R84 ; C2-C10 1-alkin supstituiran s 0-3 R84; aril supstituiran s 0-3 R84 ; nezasićeni heterocikl supstituiran s 0-3 R84 ; nezasićeni ugljikocikl supstituiran s 0-3 R84; osiguravajući da ako je jedan od R80 i R81 H ili alkil, drugi ne može biti H ili alkil; ili prema izboru, R80 i R81 mogu se koristiti zajedno s prikazanim dvovalentnim ugljičnim radikalom oblikujući: [image] gdje: R82 i R83 su nezavisno izabrani u svakom slučaju iz skupine: H; R84; C1-C10 alkil supstituiran s 0-3 R84; C2-C10 alkenil supstituiran s 0-3 R84; C2-C10 alkinil supstituiran s 0-3 R84 ; ari l supstituiran s 0-3 R84; heterocikl supstituiran s 0-3 R84; ugljikocikl supstituiran s 0-3 R84; ili, prema izboru, R82, R83 mogu se zajedno koristiti u oblikovanju aromatskog ili heterocikličkog prstena; i a i b pokazuju položaje mogućih dvostrukih veza; n je 0 ili 1, R84 je nezavisno izabran u svakom slučaju iz skupine: =O, F, Cl, Br, l, -CF3) -CN, -CO2R85, -C(=O)R85, -C(=O)N(R85)2) -CH2OR85, -OC(=O)R85, -OC(=O)OR85a, -OR85, -OC(=O)N(R85)2, -NR85C(=O)R85, -NR86C(=O)OR85a, -NR85C(=O)N(R85)2, -SO3Na, -NR86SO2N(R85)2) -NR86SO2R85a, -SO3H, -SO2R85a, -SR85, -S(=O)R85a, -SO2N(R85)2, -N(R86)N(R85)3+, -NHC(=NH)NHR85, -C(=NH)NHR85, =NOR85, -C(=O)NHOR85, -OCH2CO2H, 2-(1-morfolin)etoksid; R85, R85a, i R86 su nezavisno izabrani u svakom slučaju iz skupine: vodik, C1-C6 alkil
10. Spoj zahtjeva 9, naznačen time, da: s = 0 R59 je izabran iz skupine: [image] R80 je izabran iz skupine: -CO2R85; C2-C5 1-alken supstituiran s 0-3 R84; C2-C5 1-alkin supstituiran s 0-3 R84; aril supstituiran s 0-3 R84; nezasićeni heterocikl supstituiran s 0-3 R84; R81 je izabran iz skupine: H i C1-C5 alkil; ili, prema izboru, R80 i R81, se koriste zajedno s prikazanim dvovalentnim ugljičnim radikalom oblikujući [image] gdje R82 i R83 mogu biti izabrani iz skupine: H i R84; ili, prema izboru, R82, R83 mogu zajednički oblikovati aromatski ili heterociklički prsten; i a i b označavaju položaje mogućih dvostrukih veza; n je 0 ili 1, R84 je nezavisno izabran u svakom slučaju iz skupine: -CO2R85, -C(=O)N(R85)2, -CH2OR85, -OC(=O)R85, -OR85, -SO3H, -SO3Na, -NCR85), -OCH2CO2H; R85 je nezavisno izabran u svakom slučaju iz skupine: vodik i C1-C3 alkil.
11. Spoj zahtjeva 10, naznačen time, da: R80 je izabran iz skupine: -CO2R85; C2-C3 1-alken supstituiran s 0-1 R84; aril supstituiran s 0-1 R84; nezasićeni heterocikl supstituiran s 0-1 R84; R81 je H; R84 je nezavisno izabran u svakom slučaju iz skupine: -CO2R85, -OR85, -SO3H, -SO3Na, -N(R85)2; R85 je nezavisno izabran u svakom slučaju iz skupine: H i metil.
12. Spojevi zahtjeva 9, naznačen time, da je: [image] [image]
HR08/476,296A 1995-06-07 1996-06-04 Stable reagents for the preparation of radiopharmaceuticals HRP960250A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/476,296 US5750088A (en) 1993-03-30 1995-06-07 Stable hydrazones linked to a peptide moiety as reagents for the preparation of radiopharmaceuticals

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP960250A2 true HRP960250A2 (en) 1997-12-31

Family

ID=23891282

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR08/476,296A HRP960250A2 (en) 1995-06-07 1996-06-04 Stable reagents for the preparation of radiopharmaceuticals

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5750088A (hr)
EP (1) EP0832068B1 (hr)
JP (1) JPH11507364A (hr)
KR (1) KR19990022573A (hr)
CN (1) CN1192733A (hr)
AR (1) AR003959A1 (hr)
AT (1) ATE233241T1 (hr)
AU (1) AU718683B2 (hr)
BR (1) BR9609003A (hr)
CA (1) CA2222183A1 (hr)
CZ (1) CZ380197A3 (hr)
DE (1) DE69626392T2 (hr)
EA (1) EA000742B1 (hr)
EE (1) EE9700313A (hr)
ES (1) ES2193245T3 (hr)
HR (1) HRP960250A2 (hr)
HU (1) HUP9901469A3 (hr)
IL (1) IL118468A0 (hr)
LT (1) LT4380B (hr)
LV (1) LV12044B (hr)
MX (1) MX9709126A (hr)
MY (1) MY133974A (hr)
NO (1) NO975678L (hr)
NZ (1) NZ310799A (hr)
PL (1) PL323995A1 (hr)
SI (1) SI9620076B (hr)
SK (1) SK163497A3 (hr)
WO (1) WO1996040637A1 (hr)
ZA (1) ZA964854B (hr)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0888130B1 (en) * 1996-03-13 2003-07-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company New ternary radiopharmaceutical complexes
DE69722038T2 (de) * 1996-10-07 2004-02-19 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Radiopharmazeutische mittel zur bildgebung von infektionen und entzündungen
US6416733B1 (en) * 1996-10-07 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation
US20030124053A1 (en) * 1996-10-07 2003-07-03 Barrett John Andrew Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation
US6403054B1 (en) 1997-05-28 2002-06-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Ternary ligand complexes useful as radiopharmaceuticals
US6537520B1 (en) * 1998-03-31 2003-03-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pharmaceuticals for the imaging of angiogenic disorders
US6524553B2 (en) 1998-03-31 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Quinolone vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
CA2326978A1 (en) * 1998-04-03 1999-10-14 Milind Rajopadhye Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation and for imaging and treatment of cancer
HRP990317A2 (en) * 1998-10-13 2000-06-30 Du Pont Pharm Co A process for the preparation of a thrombus imaging agent
US6511649B1 (en) 1998-12-18 2003-01-28 Thomas D. Harris Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
AU766822B2 (en) 1998-12-18 2003-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
WO2000035887A2 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 Du Pont Pharm Co Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6794518B1 (en) * 1998-12-18 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
AU4027800A (en) * 1999-03-26 2000-10-16 Du Pont Pharmaceuticals Company Method for localization of blood clots
US6808698B1 (en) 1999-03-26 2004-10-26 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Method for localization of blood clots
US6656448B1 (en) 2000-02-15 2003-12-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Matrix metalloproteinase inhibitors
US20030220646A1 (en) * 2002-05-23 2003-11-27 Thelen Sarah L. Method and apparatus for reducing femoral fractures
US6534038B2 (en) 2000-04-07 2003-03-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Ternary ligand complexes useful as radiopharmaceuticals
HUP0400758A3 (en) * 2000-11-03 2005-02-28 Bristol Myers Squibb Pharma Co Simultaneous dual isotope imaging of cardiac perfusion and cardiac inflammation
GB0031592D0 (en) * 2000-12-28 2001-02-07 Nycomed Amersham Plc Stabilised radiopharmaceutical compositions
US6838074B2 (en) 2001-08-08 2005-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Simultaneous imaging of cardiac perfusion and a vitronectin receptor targeted imaging agent
AU2002331042B2 (en) * 2001-08-08 2007-10-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Simultaneous imaging of cardiac perfusion and a vitronectin receptor targeted imaging agent
US7297709B2 (en) 2003-05-22 2007-11-20 Abbott Laboratories Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors
US7319149B2 (en) * 2003-06-13 2008-01-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Chelants and macrocyclic metal complex radiopharmaceuticals thereof
US7317104B2 (en) 2003-06-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Chelants and macrocyclic metal complex radiopharmaceuticals thereof
CA2783275A1 (en) * 2003-07-24 2005-02-03 Bracco Imaging S.P.A. Stable radiopharmaceutical compositions and methods for their preparation
US20050106100A1 (en) * 2003-09-03 2005-05-19 Harris Thomas D. Compounds containing matrix metalloproteinase substrates and methods of their use
WO2007005491A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydrazide conjugates as imaging agents
WO2007046411A1 (ja) * 2005-10-19 2007-04-26 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. イソキサゾール化合物の安定化方法
US7465795B2 (en) * 2005-12-20 2008-12-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
ES2391472T3 (es) * 2005-12-20 2012-11-27 Astrazeneca Ab Derivados de cinnolina sustituidos como moduladores del receptor de GABAA y método para su síntesis
WO2008083491A1 (en) 2007-01-11 2008-07-17 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of cancer
US8138191B2 (en) * 2007-01-11 2012-03-20 Critical Outcome Technologies Inc. Inhibitor compounds and cancer treatment methods
TW200911760A (en) * 2007-06-19 2009-03-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
WO2009079797A1 (en) 2007-12-26 2009-07-02 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
ES2511917T3 (es) * 2008-12-29 2014-10-23 Sanofi Derivados de 2-piridin-2-il-pirazol-3(2H)-ona, su preparación y su aplicación en terapéutica
JP5734870B2 (ja) 2008-12-29 2015-06-17 サノフイ ２−ピリジン−２−イル−ピラゾール−３（２ｈ）−オンの誘導体、これらの調製およびｈｉｆ活性化剤としての治療用途
FR2940652B1 (fr) * 2008-12-29 2011-02-11 Sanofi Aventis Derives de 2-pyridin-2-yl-pyrazol-3(2h)-one,leur preparation et leur application en therapeutique
FR2949468B1 (fr) * 2009-08-28 2011-09-30 Sanofi Aventis Derives de 2-pyridin-2-yl-pyrazol-3(2h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2999435A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv
FR2967671A1 (fr) * 2010-11-24 2012-05-25 Pf Medicament Complexe de technetium 99m en tant qu'outil de diagnostic in vivo des tumeurs cancereuses
CN110818624B (zh) * 2019-11-22 2022-11-22 华东理工大学 吡啶季铵盐腙类化合物及制备方法与在抗菌或香料缓释中的应用
CN112999369B (zh) * 2021-03-03 2022-02-25 江苏元本生物科技有限公司 一种her2亲合体放射性核素标记物组合物及其应用

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4427646A (en) 1981-04-02 1984-01-24 Research Corporation Use of radiolabeled peptide derived from crosslinked fibrin to locate thrombi in vivo
US4792525A (en) 1982-08-04 1988-12-20 La Jolla Cancer Research Foundation Tetrapeptide
US4578079A (en) 1982-08-04 1986-03-25 La Jolla Cancer Research Foundation Tetrapeptide
CA1300608C (en) * 1985-05-10 1992-05-12 Edward A. Deutsch 99 mtc (iii) myocardial imaging agents which are non-reducable in vivo
GB8624272D0 (en) * 1986-10-09 1986-11-12 Amersham Int Plc Cationic complexes of tc-99m
US5217705A (en) 1987-09-25 1993-06-08 Neorx Corporation Method of diagnosing blood clots using fibrin-binding proteins
DE3855458T2 (de) 1987-12-10 1996-12-05 Jolla Cancer Res Found Verfahren zur herstellung von conformationnell stabilisierten zelladhäsionspeptiden
JPH07110869B2 (ja) * 1988-03-09 1995-11-29 セ・イ・エス・ビオ・アンテルナシヨナル 放射性医薬品として使用できる９９ｍＴｃ、１８６Ｒｅまたは１８８Ｒｅの窒化物錯体の製造方法
GB8808414D0 (en) * 1988-04-11 1988-05-11 Amersham Int Plc Ligands & cationic complexes thereof with technetium-99m
EP0412115A4 (en) 1988-04-29 1991-11-13 New England Deaconess Hospital Corporation Hybrid peptides and methods of their use
US5002754A (en) * 1988-06-15 1991-03-26 University Of Cincinnati Technetium (III/II) imaging agents
WO1990003391A1 (en) 1988-09-29 1990-04-05 Biogen, Inc. Hirudin peptides
US5066789A (en) * 1988-09-30 1991-11-19 Neorx Corporation Targeting substance-diagnostic/therapeutic agent conjugates having Schiff base linkages
US5270030A (en) 1988-12-29 1993-12-14 Bio-Technology General Corp. Fibrin binding domain polypeptide and method of producing
GB8902362D0 (en) * 1989-02-03 1989-03-22 Amersham Int Plc Cationic complexes of technetium-99m
IL93432A (en) * 1989-02-24 1994-02-27 Johnson Mathey Inc Hydrazines and hydrazides, their conjugates with macromolecules, and such conjugates labeled with metallic ions
US5206370A (en) * 1989-02-24 1993-04-27 Johnson Matthey, Inc. Certain pyridyl hydrazines and hydrazides useful for protein labeling
US4957728A (en) * 1989-05-19 1990-09-18 University Of Cincinnati Kit for preparing Tc (III)-99m myocardial imaging agents that are effective in humans
US4917879A (en) * 1989-05-19 1990-04-17 University Of Cincinnati 99MTC(III) myocardial imaging agents that are effective in humans
GB8914020D0 (en) 1989-06-19 1989-08-09 Antisoma Ltd Synthetic peptides for use in thrombus detection
EP0410537A1 (en) 1989-07-28 1991-01-30 Merck & Co. Inc. Fibrinogen receptor antagonists
GB8919488D0 (en) * 1989-08-29 1989-10-11 Amersham Int Plc New cores for technetium radiopharmaceuticals
ZA907743B (en) 1989-10-03 1991-07-31 Merrell Dow Pharma Radiolabeled anticoagulant peptides
US5086069A (en) 1990-02-05 1992-02-04 Rorer Pharmaceutical Corporation Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives
US5137877B1 (en) * 1990-05-14 1996-01-30 Bristol Myers Squibb Co Bifunctional linking compounds conjugates and methods for their production
FR2664166A1 (fr) * 1990-07-04 1992-01-10 Cis Bio Int Procede de preparation de complexes nitruro de metaux de transition utilisables comme produits radiopharmaceutiques ou pour la synthese de nouveaux produits radiopharmaceutiques.
IL99537A (en) 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
AU8730691A (en) * 1990-09-28 1992-04-28 Neorx Corporation Polymeric carriers for release of covalently linked agents
US5112594A (en) * 1991-04-04 1992-05-12 Mallinckrodt Medical, Inc. Kit for preparing a technetium-99m myocardial imaging agent
DE69230525T2 (de) 1991-02-08 2000-06-21 Diatide Inc Technetium-99m markierte Polypeptide zur Bildformung
FR2679452B1 (fr) * 1991-07-22 1993-11-12 Cis Bio International Produit radiopharmaceutique ayant notamment un tropisme cerebral, comportant un complexe nitruro d'un metal de transition, et son procede de preparation.
US5362852A (en) * 1991-09-27 1994-11-08 Pfizer Inc. Modified peptide derivatives conjugated at 2-hydroxyethylamine moieties
DK0641222T3 (da) 1992-05-21 2000-12-11 Diatide Inc Peptider mærket med technetium-99m til trombeafbildning
GB2268494B (en) 1992-07-08 1996-08-21 Kenneth Francis Prendergast Imaging compositions
FR2698272B1 (fr) * 1992-11-20 1994-12-30 Cis Bio Int Procédé de marquage cellulaire au moyen de complexes nitruro-bis (dithiocarbamato)Tc-99m et trousse pour la mise en Óoeuvre de ce procédé.
US5879657A (en) * 1993-03-30 1999-03-09 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Radiolabeled platelet GPIIb/IIIa receptor antagonists as imaging agents for the diagnosis of thromboembolic disorders

Also Published As

Publication number Publication date
PL323995A1 (en) 1998-04-27
DE69626392T2 (de) 2004-04-22
BR9609003A (pt) 1999-12-14
US6015904A (en) 2000-01-18
WO1996040637A1 (en) 1996-12-19
CN1192733A (zh) 1998-09-09
EE9700313A (et) 1998-06-15
AR003959A1 (es) 1998-09-30
AU6166196A (en) 1996-12-30
IL118468A0 (en) 1996-09-12
EP0832068B1 (en) 2003-02-26
ZA964854B (en) 1997-12-08
EP0832068A1 (en) 1998-04-01
EA199800025A1 (ru) 1998-06-25
CZ380197A3 (cs) 1998-07-15
AU718683B2 (en) 2000-04-20
SK163497A3 (en) 1998-10-07
HUP9901469A3 (en) 2000-02-28
US5750088A (en) 1998-05-12
SI9620076A (sl) 1998-08-31
JPH11507364A (ja) 1999-06-29
NO975678D0 (no) 1997-12-05
CA2222183A1 (en) 1996-12-19
SI9620076B (sl) 2000-02-29
MX9709126A (es) 1998-03-31
LV12044B (en) 1998-09-20
DE69626392D1 (de) 2003-04-03
LT4380B (lt) 1998-09-25
HUP9901469A2 (hu) 1999-08-30
ATE233241T1 (de) 2003-03-15
NZ310799A (en) 2000-01-28
KR19990022573A (ko) 1999-03-25
ES2193245T3 (es) 2003-11-01
LV12044A (lv) 1998-05-20
NO975678L (no) 1998-02-06
EA000742B1 (ru) 2000-02-28
LT97191A (en) 1998-04-27
MY133974A (en) 2007-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP960250A2 (en) Stable reagents for the preparation of radiopharmaceuticals
US5744120A (en) Ternary radiopharmaceutical complexes
EP0692982B1 (en) RADIOLABELED PLATELET GPIIb/IIIa RECEPTOR ANTAGONISTS AS IMAGING AGENTS FOR THE DIAGNOSIS OF THROMBOEMBOLIC DISORDERS
CZ20032597A3 (cs) Analogy kyseliny askorbové pro metaloradiofarmaceutika
US5879659A (en) Ternary radiopharmaceutical complexes
US6524554B1 (en) Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation and for imaging and treatment of cancer
EP0888130B1 (en) New ternary radiopharmaceutical complexes
JP2023549469A (ja) 新規ｃｘｃｒ４標的化合物
US20050010038A1 (en) Chelants and macrocyclic metal complex radiopharmaceuticals thereof
HRP970139A2 (en) New ternary radiopharmaceutical complexes

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODBC Application rejected