JP2774378B2 - 映像用テクネチウム−９９ｍ標識化ポリペプチド - Google Patents

映像用テクネチウム−９９ｍ標識化ポリペプチド

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明は放射性診断薬、さらに詳しくはテクネチウム
（Tc−99m）標識の放射性診断薬を製造するのに有用な
ポリペプチドに関する。本発明はTc−99m標識試薬、こ
のような試薬の製造法キット、およびこのような試薬の
使用方法に関する。
先行技術の記載 米国特許第4,861,869号（ニコロッチ（Nicolotti））
は、式： ［式中、R2およびR3は、同一または異なって、各々、炭
素数１〜６のアルキル、炭素数６〜８のアリールおよび
炭素数７〜９のアクルアリールからなる群より選択され
る基であり、それらのうちいずれかは、１個またはそれ
以上のヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシまたはス
ルホナート基により置換されていてもよく;nは１または
２のいずれかであり；およびＸは生物学的に有用な蛋白
質またはポリペプチド分子のαまたはβ−アミノ基とア
ミド結合形成能を有する活性化基を意味する］ で示されるカップリング試薬を記載する。
米国特許第4,861,869号もまた、Ｓ−ベンゾイルメル
カプトアセチルグリシルグリシルグリシンのような化合
物を記載する。
カップリング試薬は抗体のようなラージペプチドまた
はそのフラグメントに結合し、Tc−99mに複合化され
る。
米国特許第4,571,430号、第4,575,556号および第4,43
4,151号（ビルネ（Byrne）ら）は、式： ［式中、Ｒは水素または低級アルキルをであり、R1およ
びR2は、独立して水素または低級アルキルであるかまた
は一緒になってオキソを形成し;R3はアミノ保護基であ
り、ここでR1およびR2は一緒になってオキソを形成し;R
4は水素または低級アルキル;R5は水素またはチオール保
護基；およびｙおよびｚは０〜２の整数を意味する］ で示される化合物を記載しており、それは二官能キレー
ト試薬であって、それ自体が放射性核種を映像化させる
ことが望ましい器官または組織にて局在化能を有する末
端アミノ基含有の化合物にカップリングできる。
ブライソン（Bryson）らは、インオーガニック・ケミ
ストリー（Inorg.Chem.）27:2154−2161（1988）および
インオーガニック・ケミストリー、29:2948−2951（199
0）において、式： で示されるテクネチウムと複合化するチオラートリガン
ドを記載する。
1986年１月13日付け出願の欧州特許公開明細書第8610
0360.6号は、テクネチウムの映像化試薬を製造するのに
有用なジチオ、ジアミノあるいはジアミドカルボン酸ま
たはアミン複合体を記載する。
関連する他の文献は、カウー（Khaw）ら、ジャーナル
・オブ・ヌクレアー・メディスン（J.Nucl.Med.）23:10
11（1982）；ローデス・ビー・エイ（Rhodes,B.A.）、
セミナーズ・イン・ヌクレアー・メディスン（Sem.Nuc
l.Med.）4:281（1974）；デビットソン（Davidson）
ら、インオーガニック・ケミストリー20:1629（198
1）；およびビルネおよびトルマン（ByrneおよびTolma
n）、ジャーナル・オブ・ヌクレアー・メディスン24:12
6（1983）を包含する。特に、エチレンジアミンカルボ
ン酸誘導体のメルカプトアセチル誘導体について記載す
る、フリッツバーグ（Fritzberg）ら、ジャーナル・オ
ブ・ヌクレアー・メディスン23:592（1982）；フリッツ
バーグら、同掲23:17（1982）を参照すること。さら
に、米国特許第4,434,151号、第4,444,690号および第4,
472,509号を参照のこと。
欧州特許公開明細書第88104755.9号は、抗体のような
ラージ蛋白質に結合する種々のＳ−保護メルカプトアセ
チルグリシルグリシンキレート試薬を記載する。
欧州特許公開明細書第84109831.2号は、式ＩおよびI
I: ［式中、ＲおよびR4は、各々、水素、置換または非置換
の低級アルキルまたは−CORから選択され、ここでR9は
ヒドロキシ、置換または非置換の低級アルコキシ、置換
または非置換のアミノ、グリシンエステルまたは活性化
脱離基から選択され;R1は水素または置換あるいは非置
換の低級アルキルから選択され;R2およびR3は、各々、
水素またはチオール保護基から選択され；およびR4、
R5、R7およびR8は、各々、水素または低級アルキルから
選択される］ で示される化合物およびその塩のテクネチウム複合体を
記載する。これらの複合体は、主として、腎機能のモニ
ター試薬として用いられた。
アルギニルグリシルアスパルタート（Arg−Cly−Asp
またはRGD）およびペプチド誘導体が血餅に結合するこ
とが知られており（米国特許第4,792,525号、第4,857,5
08号および第4,578,079号参照）、RGD誘導体が映像試薬
としてテクネチウムで標識化される（ジャーナル・オブ
・ヌクレアー・メディスン 31,757頁,No.209（199
0））。
発明の要約 本発明は、（ａ）映像化されるべき標的部位に特異的
に結合する特異的結合ポリペプチド領域と、（ｂ）式:C
p（aa）Cp（式中、Cpは保護システインおよび（aa）は
アミノ酸を意味する）のテクネチウム結合領域とからな
り、ここでテクネチウム結合領域が特異的結合ポリペプ
チド領域に共有結合される、哺乳動物体内でのテクネチ
ウム−99mでの標識および標的部位の映像のためのポリ
ペプチドを包含する。本発明はテクネチウム−99m複合
体、および哺乳動物体内の標的部位を映像するのに、該
テクネチウム−99m複合体を使用する方法を包含する。
発明の詳細な記載 Cp（aa）Cpテクネチウム結合基は、好ましくは１個ま
たはそれ以上のアミノ酸、最も好ましくはグリシンによ
って特異的結合ポリペプチドに共有結合される。別法と
して、Cp（aa）Cpテクネチウム結合基は、特異的結合ポ
リペプチドに直接共有結合してもよく、あるいは、天然
アミノ酸ではない二官能性アミノ／カルボキシ化合物の
ような他の共有結合基を使用することもできる。
代表的な特異的結合ポリペプチド配列は以下のとおり
である。
アテローム硬化性プラーク結合ペプチド 感染およびアテローム硬化性プラークを標的とするペプ
チド 血栓 血小板 感染およびアテローム硬化性プラーク アルツハイマー病（アミロイドプラーク） ［アミノ酸についての一文字略語は、ジー・ツバイ（G.
Zubay）、バイオケミストリー（Biochemistr）（第２
版）、1988、（マクミラン出版（MacMillan Publishin
g）：ニューヨーク）、第33頁にみることができる。］ Cp（aa）Cpにおいて、Cpは、Ｓ−保護基が読一または
異なっており、以下の基： −CH2−アリール（アリールはフェニルまたはアルキ
ルもしくはアルキルオキシ置換フェニルである）； −CH（アリール）２（アリールはフェニルまたはアル
キルもしくはアルキルオキシ置換フェニルである）； −Ｃ−（アリール）３（アリールはフェニルまたはア
ルキルもしくはアルキルオキシ置換フェニルである）； −CH2−（４−メトキシフェニル）； −CH−（４−ピリジル）（フェニル）2; −Ｃ（CH3）３ −９−フェニルフルオレニル； −CH2NHCOR（Ｒは非置換または置換アルキルまたはア
リールである）； −CH2−NHCOOR（Ｒは非置換または置換アルキルまた
はアリールである）； −CONHR（Ｒは非置換または置換アルキルまたはアリ
ールである）； −CH2−Ｓ−CH2−フェニル であるがこれらに限定されない保護システインである。
Cp−gly−Cpがテクネチウムに結合すると、除去され
る保護基を有する以下の複合体： が形成される。
好ましい保護基は、式−CH2−NHCOR［式中、Ｒは炭素
原子１〜８個を有する低級アルキル、フェニルまたは低
級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、カルボキ
シもしくは低級アルコキシカルボニルで置換されたフェ
ニルである］を有する。
本発明の化合物は、一般に、アミノ酸合成器で製造さ
れるのが好都合である。本発明の化合物は、それらが可
溶性であり、かつ硫黄が安定化されるという点で好都合
である。
放射性テクネチウムと本発明の化合物との複合物を形
成するにおいて、塩化第一スズ、第一鉄イオンまたは亜
鉛ジチオン酸ナトリウムのような還元剤の存在下、テク
ネシウム複合体、テクネチウム−99m過テクネチウム酸
の塩を本発明の化合物と反応させる。これらのテクネチ
ウム標識化複合体または、予め還元されたテクネシウム
−99mm複合体の交換によって作製されてもよい。複合体
は、所定量の標識されるべき化合物および該化合物をテ
クネシウム−99mで標識化するのに充分な量の還元剤を
含有する密封バイアルからなるキット形態で提供される
のが好都合である。別法としては、複合体は、本発明の
化合物と予備形成されたテクネチウムおよび別の化合物
の不安定な複合体とを反応させることによって形成され
てよい。この方法は、リガンド交換として知られてお
り、当業者によく知られており、この不安定な複合体
は、例えば、タルトレート、シトレート、グルコネート
またはマンニトールのような化合物を使用して形成され
てよい。テクネチウム−99m過テクネチウム酸の塩とし
ては、ナトリウム塩のようなアルカリ金属塩またはアン
モニウム塩、、または低級アルキルアンモニウム塩が挙
げられる。本発明の化合物と過テクネチウム酸の塩また
は予備形成された不安定な複合体との反応は室温で水性
媒質中で行うことができる。−１の電荷を有するアニオ
ン性複合体は、ナトリウム、アンモニウムカチオン、モ
ノ、ジ−またはトリ−低級アルキルアミンカチオンなど
の適当なカチオンとの塩の形態で、水性媒質中で形成さ
れる。本発明では、アニオン性複合体と医薬的に許容さ
れるカチオンとの慣用の塩を使用することができる。
アニオン性複合体を形成するのに本発明の化合物と過
テクネチウム酸の塩または不安定な複合体との反応を行
うにおいて、チオール保護基が切断される。したがっ
て、この反応は、化合物中に放射性金属を導入するだけ
でなく、チオール保護基をも切断する。本発明では、前
記のチオール保護基は全く放射性金属の塩の反応によっ
て切断される。
複合体形成において放射性物質は適量の放射活性を有
している。Tc−99m放射活性アニオン性複合体の生成に
おいて、ml当たり約0.01ミリキュリー（mCi）ないし10m
Ciの濃度の放射活性を含む溶液中で、放射活性複合体を
生成させるのが一般的に好ましい。
該複合体は、器官の疾患を診断するために、例えば肝
臓のごとき器官を視覚化するのに用いることができ、さ
らに腫瘍および血栓も映像化できる。本発明によれば、
アニオン性複合体を、医薬上許容されるカチオンととも
に、複合体または塩のいずれかとして、一単位の注射可
能な投与形態として投与する。滅菌生理食塩水、血漿な
どのようないかなる一般的な担体も、放射標識した後注
射可能な溶液を調製するのに用いることができ、本発明
により、種々の器官、血餅、腫瘍などを診断的に映像化
する。一般的に、投与すべき投与単位は、0.01mCiない
し100mCiを含み、好ましくは1mCiないし20mCiの放射活
性を有する。注射すべき溶液は、単位用量で、約0.01ml
〜約10mlである。静脈注射後、in vivoでの器官の映像
化が数分のうちに起こる。しかしながら、所望であれ
ば、患者に注射後、数時間またはそれより長時間で映像
化を起こすことも可能である。たいていの場合、投与量
のうちの十分量が、約0.1時間以内に映像化すべき部位
に蓄積し、シンチフォトが得られる。診断目的のいかな
る慣用的映像化法も、本発明によれば用いることができ
る。
複合体を、生理食塩水媒体または血漿媒体のごとき慣
用的な静脈注射用媒体中に入れても投与することができ
る。かかる媒体は、例えば、浸透圧調整用の医薬上許容
される塩、バッファー、保存剤などの慣用的医薬添加物
を含有していてもよい。好ましい媒体のうち、生理食塩
水および血漿が普通である。
これらの化合物を調製し、標識する方法を以下の実施
例においてさらに詳しく説明する。
実施例１ Cys（Acm）GlyCys（Acm）ClyGlyArgGlyAspSer 表記化合物を、アプライド・バイオシステムズ（Appl
ied Biosystems）431A型ペプチド合成装置により、Ｎ−
末端をFmocで保護し、HMP樹脂（スキーム参照）を用い
て、0.25ミリモルのスケールで調製した。95％トリフル
オロ酢酸を室温で３時間用いることにより、生成物を樹
脂から開裂させた。ペプチド合成作業および高性能液体
クロマトグラフィー（HPLC）による精製（ビダック（Vy
dac）の2.20cm×25cm,10μm,C−18カラムを用い、0.1％
トリフルオロ酢酸から70％アセトニトリル/0.1％トリフ
ルオロ酢酸までのグラジエント、流速25ml/分）によ
り、95％の純度で標記化合物50mgを得た。（HPLCのピー
クは5.5分に溶出した；正イオンFABMS計算分子量952.9
7、実測値953）。
標記化合物調製スキーム （ａ）DDC,HOB,NMP （ｂ）1. ピペリジン,NMP,2. DCC,HOB,NMP （ｃ）1. ピペリジン,NMP,2. 95％CF3CO2H,3. HPLC DCC＝ジシクロヘキシルカルボジイミド HOB＝ヒドロキシベンズトリアゾール NMP＝Ｎ−メチルピロリジノン HMP＝ｐ−ヒドロキシメチルフェノキシメチルポリスチ
レン Fmoc＝９−フルオレニルメトキシカルボニル tBu＝４級ブチル Mtr＝４−メトキシ−2,3,6−トリメチルベンゼンスルホ
ニル Acm＝アセトアミドメチル 実施例２ 実施例１の化合物のTc−99mによる放射性標識 実施例１で得た0.3mgの化合物を0.5mMのEDTAを含む0.
05Mのリン酸カリウム衝撃液（pH7.4）0.3mlに溶解し
た。26mCiを含むTc−99m過テクネチウム酸ナトリウム1.
0mlでグルコスカン・バイアル（Glucoscan vial）（イ
ー・アイ・デュポン・ド・ネモアー・インコーポレイテ
ッド（E.I.DuPont de Nemours,Inc.））を復元すること
により、Tc−99mグルセプテート（gluceptate）を調製
した。15分間室温に置いた後、75μｌのTc−99mグルセ
プテートを、0.3mgの実施例１で得た化合物に添加し、4
5分煮沸した。
該ペプチドのTc−99m標識の程度を、背面がアルミニ
ウムでできたメルク（Merck）社製シリカゲル60F250の
断片によるクロマトグラフィーにより測定した。該断片
に試料10μｌをスポットし、アセトニトリル:0.5M塩化
ナトリウム（15:85）の溶媒でクロマトグラフィーを行
った。約２％のTc−99m放射活性がRf0.0の残に残存して
おり、有意なTc−99mのコロイドまたは凝集体は生成し
なかった。
Tc−99m標識ペプチドの純度を、ブラウンリー（Brown
lee）のスフェリ−５（Spheri−５）樹脂、RP−18,220x
4.6mmカラムおよび以下のグラジエント法を用いたHPLC
により測定した。グラジエント溶媒は、Ａ（CH3CN:H2O:
TFA,70:30:0.1）およびＢ（H2O中0.1％TFA）であり、０
％Ａ＋100％Ｂから100％Ａ＋０％Ｂへ、1.5ml/分の流速
で10分かけて行った。次いで、５分間100％Ａに固定し
た。この方法の収率は、検出（イン−ラインNa I検出
器）された放射種が単一種（保持時間＝10.9分）として
100％であった。同じ条件下で、Tc−99mグリセプテート
およびTc−99m過テクネチウム酸ナトリウムは、１ない
し４分の間に溶出され、単離されたTc−99m標識ペプチ
ドの同一性が確認された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｇ０１Ｎ 33/60 Ａ６１Ｋ 49/02 Ｂ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07K 14/00,7/06,7/08,5/10 A61K 51/00 G01N 33/60 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ａ）映像化されるべき標的部位に特異的
    に結合する特異的結合ポリペプチドと、 （ｂ）式： Cp（aa）Cp ［式中、Cpは保護システイン、（aa）はアミノ酸であ
    る］ で示されるアクネチウム結合トリペプチドを組み合わせ
    た、テクネチウム−99mで標識し、哺乳動物体内の標的
    部位を映像するためのポリペプチドであって、テクネチ
    ウム結合トリペプチドが特異的結合ポリペプチドの共有
    結合することを特徴とするポリペプチド。
  2. 【請求項２】特異的結合ポリペプチドおよびCp（aa）Cp
    が１個またはそれ以上のアミノ酸を介して共有結合され
    る請求項１記載のポリペプチド。
  3. 【請求項３】保護システインが式： −CH2−NH−CO−Ｒ ［式中、Ｒは炭素原子１〜６個を有する低級アルキル、
    フェニルまたは低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ
    キシ、カルボキシもしくは低級アルコキシカルボニルで
    置換されているフェニル、または２−、３−、４−ピリ
    ジルである］ で示される保護基を有する請求項１記載のポリペプチ
    ド。
  4. 【請求項４】Cp（aa）Cpが、式： を有する請求項１記載のポリペプチド。
  5. 【請求項５】特異的結合ポリペプチド領域が血餅、腫
    瘍、感染部位、アテローム硬化性プラーク、アミロイド
    プラークまたは骨に特異的に結合する請求項１記載のポ
    リペプチド。
  6. 【請求項６】特異的結合ポリペプチド領域がアミノ酸配
    列： からなるポリペプチドから選択される請求項１記載のポ
    リペプチド。
  7. 【請求項７】テクネチウム−99mに結合した請求項６記
    載のポリペプチド。
  8. 【請求項８】還元剤の存在下、請求項１記載のポリペプ
    チドとテクネチウム−99mとを反応させることによって
    形成される複合体。
  9. 【請求項９】還元剤が亜ジチオン酸イオン、第一スズイ
    オン、または第一鉄イオンからなる群から選択される請
    求項８記載の複合体。
  10. 【請求項１０】予め還元したテクネチウム−99m複合体
    のリガンド交換によって請求項１記載のポリペプチドを
    テクネチウム−99mで標識化して形成された複合体。
  11. 【請求項１１】所定量の請求項１記載のポリペプチドお
    よび該化合物をテクネチウム−99mで標識化するのに充
    分な量の還元剤を含有する密封バイアルからなる、放射
    性医薬調製物の製造用キット。
  12. 【請求項１２】ポリペプチドがin vitroで化学的に合成
    される請求項１記載のポリペプチドの製造方法。
  13. 【請求項１３】ポリペプチドが固相ペプチド合成法によ
    って合成される請求項12記載のポリペプチドの製造方
    法。
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