JP2006501149A - ビタミンを標的とした造影剤 - Google Patents
ビタミンを標的とした造影剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006501149A JP2006501149A JP2004500925A JP2004500925A JP2006501149A JP 2006501149 A JP2006501149 A JP 2006501149A JP 2004500925 A JP2004500925 A JP 2004500925A JP 2004500925 A JP2004500925 A JP 2004500925A JP 2006501149 A JP2006501149 A JP 2006501149A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- vitamin
- compound
- receptor
- folate
- binds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC(C*)C(N)=O Chemical compound CC(C*)C(N)=O 0.000 description 2
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
- A61K47/551—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds one of the codrug's components being a vitamin, e.g. niacinamide, vitamin B3, cobalamin, vitamin B12, folate, vitamin A or retinoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/025—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus inorganic Tc complexes or compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0402—Organic compounds carboxylic acid carriers, fatty acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0459—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, e.g. piperazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
Abstract
下式
の化合物を提供する。この化合物において、Vは、in vivoにおいて、レセプターを媒介する膜貫通輸送の基質であるビタミン、又は、ビタミンレセプターに結合するその誘導体若しくはそのアナログであり、Lは、2価のリンカーであり、Rは、式H2NCHRCOOHで表されるアミノ酸側鎖であり、Mは、放射性核種の陽イオンであり、nは1又は0であり、Kは1又は0であり、かつ、この化合物は、薬学的に受容可能なキャリアであり得る。このビタミンに基づく化合物は、標的細胞の画像診断での使用のために使用され得る。
Description
本発明は、造影剤を動物の細胞に標的化するための化合物および方法に関する。特に、放射性核種に基づく造影剤は、ビタミンに対するレセプターを有する細胞に対して、このようなビタミン、または、ビタミンレセプターに結合するその誘導体もしくはそのアナログを、造影剤の標的リガンドとして用いることによって標的化される。
膜貫通輸送は、重要な細胞機能である。従来から、実地の業務者は、薬物療法や遺伝子導入を含めた医科学および生物科学の多くの領域において、膜貫通輸送の重要性を認識していたので、この過程の理解と応用には多大な研究努力が向けられている。従って、例えば、核酸の膜貫通輸送が、タンパク質キャリア、抗体キャリア、リポソーム輸送システム、電気穿孔、直接注入、細胞融合、ウイルスキャリア、浸透圧衝撃、および、リン酸カルシウムを媒介した形質転換を用いて試みられている。
下式
の化合物であって、Vは、ビタミン、または、ビタミンレセプターに結合するその誘導体もしくはそのアナログであり、Lは、2価のリンカーであり、Rは、式H2NCHRCOOHで表されるアミノ酸側鎖であり、Mは、放射性核種の陽イオンであり、nは、1または0であり、かつ、kは、1または0であることを特徴とする化合物を提供する。このビタミンは、in vivoにおいて、レセプターが媒介する膜貫通輸送の基質である。
下式
の化合物、およびその化合物に対して薬学的に受容可能なキャリアを含有する画像診断用組成物であって、Vは、ビタミン、または、ビタミンレセプターに結合するその誘導体もしくはそのアナログであり、Lは、2価のリンカーであり、Rは、式H2NCHRCOOHで表されるアミノ酸側鎖であり、Mは、放射性核種の陽イオンであり、nは、1または0であることを特徴とする画像診断用組成物を提供する。このビタミンは、in vivoにおいて、レセプターが媒介する膜貫通輸送の基質である。
下式
の化合物、および、その化合物に対して薬学的に受容可能なキャリアを含有する組成物の有効量を、この動物に投与する工程と、この動物における該化合物の生体分布をモニターする工程を包含し、Vは、この細胞表面ビタミンレセプターに対して特異的なビタミン、または、レセプターに結合するその誘導体もしくはそのアナログであり、Lは、2価のリンカーであり、Rは、式H2NCHRCOOHで表されるアミノ酸側鎖であり、Mは、放射性核種の陽イオンであり、nは、1または0である。
下式
の化合物であって、Vは、in vivoにおいて、レセプターが媒介する膜貫通輸送の基質であるビタミン、または、ビタミンレセプターに結合するその誘導体もしくはそのアナログであり、Lは、2価のリンカーであり、Rは、式H2NCHRCOOHで表されるアミノ酸側鎖であり、Mは、放射性核種の陽イオンであり、nは、1または0であり、かつ、kは、1または0である、ことを特徴とする化合物を提供する。
下式
の化合物、および、その化合物に対して薬学的に受容可能なキャリアを含有する画像診断用組成物であって、Vは、in vivoにおいて、レセプターが媒介する膜貫通輸送の基質であるビタミン、または、ビタミンレセプターに結合するその誘導体もしくはそのアナログであり、Lは、2価のリンカーであり、Rは、式H2NCHRCOOHで表されるアミノ酸側鎖であり、Mは、放射性核種の陽イオンであり、nは、1または0である組成物を提供する。
下式
の化合物、および、その化合物に対して薬学的に受容可能なキャリアを含有する組成物の有効量を、この動物に投与する工程と、動物におけるこの化合物の生体分布をモニターする工程を包含し、Vは、この細胞表面ビタミンレセプターに対して特異的なビタミン、または、レセプターに結合するその誘導体もしくはそのアナログであり、Lは、2価のリンカーであり、Rは、式H2NCHRCOOHで表されるアミノ酸側鎖であり、Mは、放射性核種の陽イオンであり、nは、1または0であることを特徴とする方法を提供する。
下式
の化合物を含有する画像診断用組成物を提供する。この化合物において、Vは、ビタミン、または、ビタミンレセプターに結合するその誘導体もしくはそのアナログであり、Lは、2価のリンカーであり、Rは、式H2NCHRCOOHで表されるアミノ酸側鎖であり、Mは、放射性核種の陽イオンであり、かつ、nは1または0である。このビタミン、または、ビタミンレセプターに結合するその誘導体もしくはそのアナログは、in vivoにおいて、レセプターが媒介する膜貫通輸送の基質である。
下式
の化合物であって、Vは、ビタミン、または、ビタミンレセプターに結合するその誘導体もしくはそのアナログであり、Lは、2価のリンカーであり、Rは、式H2NCHRCOOHで表されるアミノ酸側鎖であり、Mは、放射性核種の陽イオンであり、nは1または0であり、かつ、kは1または0である、化合物も提供する。
下式
の化合物、および、その化合物に対して薬学的に受容可能なキャリアを含有する組成物の有効量を、この動物に投与する工程と、動物においてこの化合物の生体分布をモニターする工程を包含し、Vは、この細胞表面ビタミンレセプターに対して特異的なビタミン、または、ビタミンレセプターに結合するその誘導体もしくはそのアナログであり、Lは、2価のリンカーであり、Rは、式H2NCHRCOOHで表されるアミノ酸側鎖であり、Mは、放射性核種の陽イオンであり、nは、1または0である。
===材料===
N10-トリフルオロアセチルプテロイン酸を、Eprova AG, Schaffhausen、スイスから購入した。ペプチド合成試薬は、NovaBiochemおよびBachemから購入した。99mTc過テクネチウム酸ナトリウムはSyncorから供給した。[ReO2(en)2]Clは、Rouschiasに従って調製した(ルーシアス・ジー(Rouschias, G.), Chem. Rev., 74:531(1974))。セルロースプレートおよびDEAEイオン交換プレートは、J.T. Bakerより購入した。
===EC20の合成、精製および分析特性===
Fmoc法を用いたポリマー支持連続法によって、EC20を調製した(以下のスキーム1を参照のこと;Fmoc=9-フルオレニルメチルオキシカルボニル;Boc=tertブチルオキシカルボニル;Dap=ジアミノプロピオン酸;DMF=ジメチルフォルムアミド、DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン)。Fmoc-L-Cys(Trt)-OHを負荷させた酸感受性Wang樹脂上で、EC20を合成した。ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェート(PyBOP)を活性化試薬として与え、低当量のアミノ酸を用いて効率的な結合を確保した。各結合工程後、標準条件下(20%ピペリジン含有DMF液)においてFmoc保護基を除去した。最後の結合工程の後、このペプチドを、2.5%エタンジチオール、2.5%トリイソプロピルシラン、および、2.5%脱イオン水を含む、92.5%トリフルオロ酢酸で処理することによって、ポリマー支持体から分離した。この反応によって、t-Bu、Boc、および、トリチル保護基は同時に除去された。最後に、トリフルオロアセチル機能基を、水酸化アンモニウム水溶液で除去してEC20を得た。
===非放射性試薬バイアルおよび99mTc-EC20の調製===
99mTc-EC20放射性薬剤物質の調製にはEC20キットを用いた。各キットは、0.1 mgのEC20、80 mgのα-D-グルコヘプトン酸ナトリウム、80 mgの塩化スズ(II)二水塩、および、凍結乾燥前にpHを6.8±0.2に調整するのに十分な量の水酸化ナトリウムもしくは塩酸からなる、非発熱性の凍結乾燥混合物(無菌)を含んでいた。この凍結乾燥粉末を、アルゴン雰囲気下において5 mLのバイアルに封入した。次いで、使用時または使用期限(現在の有効期間は>2年である)まで、このキットを-20℃にて凍結保存した。注意すべきことは、塩化スズ(II)成分は、添加した99mTc-過テクネチウム酸塩を還元するのに必要であり、一方、α-D-グルコヘプトン酸ナトリウムは、最終的に99mTcがEC20化合物にキレート化されるまで、新たに還元された99mTcを安定化させるのに必要とされる。
===TLCによる99mTc-EC20の放射化学的純度の定量===
99mTc-EC20調製の際に生ずる主な放射化学的不純物は、1)99mTc過テクネチウム酸塩、2)99mTc-グルコヘプトン酸塩(リガンド交換の前駆物質)、3)非特異的結合99mTc(EC20分子の、期待されるDap-Asp-Cysキレート機能基以外の部位に結合する99mTc)、および、4)加水分解された99mTcである。臨床的な用途の可能性を99mTc-EC20について試験するのであるから、99mTc-EC20の各不純物量、および、99mTc-EC20の放射化学的総合純度を定量するために、3つのTLCに基づく方法を開発した。
===Re-EC20の合成===
52 mg(0.010 mmol)のEC20と[ReO2(en)2]Cl(52 mg, 0.14 mmol)を、それぞれ、6 mLと1 mLのアルゴン噴射リン酸緩衝液(0.05M, pH5.8)に溶解した。この2種の溶液を合わせ、アルゴン雰囲気下において煮沸水浴で2時間加熱した。この反応混合液を凍らせ、一晩凍結乾燥した。この粗精製産物をHPLC(Xterra RP18カラム、19x150mm、10 mM NH4OAc/CH3CN、流速10 mL/分、1%〜8%の勾配)にて精製した。分画を収集し、凍結乾燥し、使用するまで-20℃で保存した。
===細胞培養===
10%熱不活性化牛胎児血清(HIFCS)を含む葉酸無添加RPMI培養液(FFRPMI)を用い、5% C02/95%空気の加湿雰囲気下37℃において、抗生物質無添加で、細胞を単層として連続的に成長させた。HIFCSは、内因性葉酸の正常分を含んでおり、これにより、この細胞は、比較的に生理的関連性の高い培養液において成長を持続することができた。別に指示しない限り、細胞実験は全て、成長培養液として10%HIFCSを含むFFRPMI(FFRPMI/HIFCS)を用いて実施した。
===相対的な親和性の定量===
ウェスターホフ等(Westerhoff et al.)(Mol. Pharm., 48:459-471(1995))によって記載される方法に若干の修正を加えて、各種葉酸誘導体の相対的な親和性を定量した。簡単に言うと、FR-陽性KB細胞を、室温で3分間、0.25%トリプシン/PBSにて穏やかにトリプシン処理し、次いで、FFRPMI/HIFCSにて希釈した。5分間800xgで遠心し、PBSで1回洗浄した後、最終細胞ペレットをFFRPMI 1640(無血清)に懸濁した。葉酸含有試験産品の非存在下、および、漸増濃度の同産品の存在下において、100 nMの3H-葉酸と共に細胞を氷上で15分間インキュベートした。サンプルを5分間10,000xgで遠心し、細胞ペレットを緩衝液に懸濁し、5 mLのシンチレーション用混合液を含む個々のバイアルへ移し、次いで、その放射線をカウントした。陰性コントロール管は、FFRPMI(競合剤無添加)に溶解した3H-葉酸のみを含んでいた。陽性コントロール管は、最終濃度1 mMの葉酸を含んでおり、このサンプルで測定されたCPM(標識の非特異的結合を表す)を、全てのサンプルから差し引いた。注意すべきことは、相対的な親和性は、KB FRに結合する3H-葉酸の50%を置換するのに必要な化合物のモル比の逆数と定義し、FRに対する葉酸の相対的な親和性を1に設定した。
===時間に依存する細胞の取り込み===
KB細胞を、12ウェルのFalconプレートに播種し、サブ集密な単層を一晩で形成させた。1 mLの新鮮なFFRPMI/HIFCSで1回リンスした後に、各ウェルに10 nM 99mTc-EC20を含む1 mLのFFRPMI/HIFCSを与えた。37℃で一定時間の間、細胞をインキュベートし、次いで、1 mLの氷冷PBS(pH7.4)にて4回リンスした。室温で15分間、1%ドデシル硫酸ナトリウムを含む0.5 mLのPBS(pH7.4)にこの細胞の単層を溶解し、次いで、パッカードのガンマカウンターにて放射線をカウントした。BioRad DCタンパク質アッセイキットを用いて、各サンプルのタンパク質を定量し、細胞タンパク質の値は、細胞当たり2.23x10-7 mgのタンパク質の変換係数を用いて細胞数に換算した。最終的に表にした値は、細胞当たりのEC20分子で表した。
===濃度に依存する細胞の取り込み===
12ウェルのFalconプレートにKB細胞を播種し、サブ集密的単層を一晩で形成させた。1 mLの新鮮なFFRPMI/HIFCSで1回リンスした後に、各ウェルに濃度漸増の99mTc-EC20を含む1 mLのFFRPMI/HIFCSを与えた。37℃で2時間細胞をインキュベートし、次いで、1 mLの氷冷PBS(pH7.4)にて4回リンスした。室温で15分間1%ドデシル硫酸ナトリウムを含む0.5 mLのPBS(pH7.4)にこの細胞単層を溶解させ、次いで、パッカードのガンマカウンターにて放射線をカウントした。タンパク質含有量は上記のように定量し、最終的に表記した値は、細胞当たりのEC20分子換算で表した。
===血液クリアランス===
用量投与前の約3週間、本研究に使用した動物を葉酸無添加食品(Harlan #TD-90261)にて維持した。この特別食品への馴化は必須である。なぜなら、通常のげっ歯類食品は大量の葉酸(kg食品当たり6 mg)を含み、マウスにおいて、高い血清葉酸値を促すからである。さらに、従来の研究によって、マウスを葉酸無添加食品で3週間維持しても、血清葉酸は、25±7 nMの安全レベルを維持することが示されており、このレベルは、ヒト血清において測定される9〜14 nMよりもやや高い。
===組織分布の研究===
99mTc-EC20の、in vivoにおける腫瘍標的能力を、FR-陽性M109モデルを用いて評価した。これらの腫瘍細胞は、Balb/cマウスに対して同系であり、接種後2週間以内に皮下に固い腫瘍を再現可能で形成する。一つの追加のD-Glu残基(すなわち、Pte-D-Glu-D-Glu-βDpr-Asp-Cys)を含むことを除いては、構造的には99mTc-EC20と類似する99mTc-EC14、99mTc-EC28(ベンゾイル-D-Glu-n-Glu-βDpr-Asp-Cysからなるプテロイン酸非含有コントロール)、および、以前に報告された111In-DTPA-葉酸塩放射薬剤もこのバイオアッセイにおいて評価した。注意すべきことは、99mTc-EC28のコントロール薬剤は、細胞表面FRには結合しないことである。なぜなら、この薬剤は、必須のプテリジン環状機能基を欠失しているからである。
===ガンマシンチグラフィー===
M109腫瘍細胞(動物当たり1x106個)を、実験の2週間前に、Balb/cマウスの右腋窩の皮下に接種した。短時間のジエチルエーテル麻酔下において、100 μL容量に溶解させた約50 μmol/kgの試験産品の用量を、尾静脈を通じて動物に静注した。注射後4時間、CO2窒息により動物を屠殺し、次いで、画像獲得面の上に置いた。Technicare Omega 500 Sigma 410放射性同位元素ガンマカメラを用いて、全身画像入手を、1分当たり50-75,000のカウント率で1分間行った。Medasys Pinnacleソフトウェア搭載のMedasys MS-DOS-準拠コンピューターを用いて、全てのデータを分析した。
===尿排泄および代謝===
99mTc-EC20のHPLCによる尿の特性プロフィールを、Balb/cマウスを用いて得た。側方の尾静脈を介して1 mCi(6.7 nmol)の99mTc-EC20をマウス(それぞれ最大20g)に注入した。1、4または6時間後、CO2窒息により2匹のマウスの群を安楽死させ、尿を採取した。GV13 Millexフィルターによって濾過した後、Nova-Pak C18 3.9x150 mmカラムと放射化学検出器を備えたHPLCを用いて、放射化学的な特性を評価した。0.1%TFAを含む20%メタノールにより1 mL/分の流速にて、この系を定組成で溶出した。
===血清タンパク質の結合===
新鮮なラット血清、および、市販のヒト男性血清(AB型のドナー、Sigma Chemical社)を用いて、in vitroにおける99mTc-EC20の血清タンパク質に対する結合を評価した。室温にて、1 mLの血清と99mTc-EC20とを混合してから1分後に、清潔なAmicon Centrifree(登録商標)限外濾過装置(30,000 NMWL)に0.3 mLの血清液を3連で移した。血清溶液を負荷した遠心から1分以内に、この装置を20℃で20分間1000xgにて遠心した。元の溶液、および、各装置からのろ液の50 μLのサンプルを清潔なチューブに移し、自動ガンマカウンターにてカウントした。1 mLの正常生食液と混合した99mTc-EC20からなるコントロール溶液を同様にして限外濾過した。3つのサンプルのそれぞれについて遊離99mTcのパーセントを計算した。
===組織分布の研究===
本実施例で用いたプロトコールは、実施例11で記載したものと同様である。99mTc-EC20のin vivoにおける腫瘍に対する標的能力をさらに、FR-陽性M109、および、FR-陰性4T1腫瘍モデルを用いて評価した。6週齢の雌Balb/cマウス(n=3/投与群)を、Harlan Sprague Dawley社(インディアナポリス、インディアナ州)から購入し、腫瘍細胞接種前の合計7日間、葉酸無添加食品(Harlan TEKLAD)にて維持した。
===組織分布の研究===
この実施例で用いたプロトコールは、実施例11に記載したものと同様である。99mTc-EC11(ペプチド-A1)、99mTc-EC13(ペプチド-A3)、および、99mTc-EC14(ペプチド-A2)のin vivoにおける腫瘍に対する標的能力を、FR-陽性KB腫瘍モデルを用いて評価した。4週齢の雄ヌードマウス(n=4/群)を、腫瘍細胞接種前の合計10日間、葉酸無添加食品にて維持した。
Claims (20)
- Vが、葉酸塩、リボフラビン、チアミン、ビタミンB12、および、ビオチンからなる群から選択されるビタミン、または、その、ビタミンレセプターに結合するその誘導体もしくはそのアナログであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 前記放射性核種が、ガリウム、インジウム、銅、テクネチウムおよびレニウムの同位元素からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 前記放射性核種が、テクネチウムの同位元素であることを特徴とする、請求項3に記載の化合物。
- Vが、葉酸塩、または、葉酸レセプターに結合するそのアナログもしくはその誘導体であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物中のVが、葉酸塩、リボフラビン、チアミン、ビタミンB12およびビオチンからなる群から選択されるビタミン、または、ビタミンレセプターに結合するその誘導体もしくはそのアナログであることを特徴とする、請求項6に記載の組成物。
- 前記化合物中の前記放射性核種が、ガリウム、インジウム、銅、テクネチウムおよびレニウムの同位元素からなる群から選択されることを特徴とする、請求項6に記載の組成物。
- 前記化合物中の前記放射性核種が、テクネチウムの同位元素であることを特徴とする、請求項8に記載の組成物。
- 非経口投与に適応した請求項6に記載の組成物。
- Vが、葉酸塩、または、葉酸レセプターに結合するそのアナログもしくはその誘導体であることを特徴とする、請求項6に記載の化合物。
- 動物における細胞集団を画像化する方法であって、
該細胞は、該細胞表面上のビタミンレセプターによって特徴付けられ、
下式
の化合物、およびその化合物に対して薬学的に受容可能なキャリアを含有する組成物の有効量を該動物に投与する工程と、
動物における該化合物の生体分布をモニターする工程を包含し、
Vは、該細胞表面ビタミンレセプターに対して特異的なビタミン、または、ビタミンレセプターに結合するその誘導体もしくはそのアナログであり、
Lは、2価のリンカーであり、
Rは、式H2NCHRCOOHで表されるアミノ酸側鎖であり、
Mは、放射性核種の陽イオンであり、
nは、1または0である、
ことを特徴とする方法。 - 前記化合物中のVが、葉酸塩、リボフラビン、チアミン、ビタミンB12およびビオチンからなる群から選択されるビタミン、または、ビタミンレセプターに結合するその誘導体もしくはそのアナログであることを特徴とする、請求項12に記載の方法。
- 前記化合物中の前記放射性核種が、ガリウム、インジウム、銅、テクネチウムおよびレニウムの同位元素からなる群から選択されることを特徴とする、請求項12に記載の方法。
- 前記化合物中の前記放射性核種が、テクネチウムの同位元素であることを特徴とする、請求項14に記載の方法。
- 前記組成物が、患者に対して非経口的に投与されることを特徴とする、請求項12に記載の方法。
- Vが、葉酸塩、または、葉酸レセプターに結合するそのアナログまたはその誘導体であることを特徴とする、請求項12に記載の化合物。
- 動物における細胞集団を画像化する方法であって、
該細胞は、該細胞表面上のビタミンレセプターによって特徴付けられ、
下式
の化合物、およびその化合物に対して薬学的に受容可能なキャリアを含有する組成物の有効量を該動物に投与する工程と、
動物における該化合物の生体分布をモニターする工程を包含し、
Vは、該細胞表面ビタミンレセプターに対して特異的なビタミン、または、ビタミンレセプターに結合するその誘導体もしくはそのアナログであり、
Lは、2価のリンカーであり、
Rは、式H2NCHRCOOHで表されるアミノ酸側鎖であり、
Mは、放射性核種の陽イオンであり、
nは、1または0である、
ことを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US37857102P | 2002-05-06 | 2002-05-06 | |
US60/378,571 | 2002-05-06 | ||
PCT/US2003/014379 WO2003092742A1 (en) | 2002-05-06 | 2003-05-06 | Vitamin-targeted imaging agents |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010161087A Division JP4801786B6 (ja) | 2002-05-06 | 2010-07-15 | ビタミンを標的とした造影剤 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006501149A true JP2006501149A (ja) | 2006-01-12 |
JP2006501149A5 JP2006501149A5 (ja) | 2006-06-15 |
JP4801348B2 JP4801348B2 (ja) | 2011-10-26 |
Family
ID=29401611
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004500925A Expired - Fee Related JP4801348B2 (ja) | 2002-05-06 | 2003-05-06 | ビタミンを標的とした造影剤 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US7128893B2 (ja) |
EP (4) | EP1501551B1 (ja) |
JP (1) | JP4801348B2 (ja) |
KR (1) | KR100978418B1 (ja) |
CN (2) | CN100528241C (ja) |
AT (1) | ATE448799T1 (ja) |
AU (1) | AU2003239383C1 (ja) |
CA (1) | CA2484345C (ja) |
CY (1) | CY1114733T1 (ja) |
DE (1) | DE60330135D1 (ja) |
DK (3) | DK2260875T3 (ja) |
ES (4) | ES2336780T3 (ja) |
HK (1) | HK1141440A1 (ja) |
IL (1) | IL164811A (ja) |
NZ (1) | NZ536467A (ja) |
PT (2) | PT2151250E (ja) |
SI (2) | SI2260875T1 (ja) |
WO (1) | WO2003092742A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200408664B (ja) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010523626A (ja) * | 2007-04-11 | 2010-07-15 | メルック・エプロバ・アクチエンゲゼルシヤフト | 診断用画像及び放射線治療用の葉酸複合体及び対応する金属キレート錯体 |
JP2010536790A (ja) * | 2007-08-17 | 2010-12-02 | パーデュー・リサーチ・ファウンデーション | Psma結合性リガンド−リンカー結合体及び使用方法 |
JP2016540747A (ja) * | 2013-11-14 | 2016-12-28 | エンドサイト・インコーポレイテッドEndocyte, Inc. | 陽電子放出断層撮影用の化合物 |
US9636413B2 (en) | 2012-11-15 | 2017-05-02 | Endocyte, Inc. | Conjugates for treating diseases caused by PSMA expressing cells |
US9951324B2 (en) | 2010-02-25 | 2018-04-24 | Purdue Research Foundation | PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using |
US10188759B2 (en) | 2015-01-07 | 2019-01-29 | Endocyte, Inc. | Conjugates for imaging |
US10398791B2 (en) | 2013-10-18 | 2019-09-03 | Deutsches Krebsforschungszentrum | Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of prostate cancer |
Families Citing this family (87)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE427948T1 (de) * | 2001-04-24 | 2009-04-15 | Purdue Research Foundation | Folat-mimetika und deren folatrezeptorbindende konjugate |
HUP0401127A3 (en) | 2001-05-02 | 2006-03-28 | Purdue Research Foundation | Treatment and diagnosis of macrophage disease |
US8043602B2 (en) | 2002-02-07 | 2011-10-25 | Endocyte, Inc. | Folate targeted enhanced tumor and folate receptor positive tissue optical imaging technology |
US8043603B2 (en) * | 2002-02-07 | 2011-10-25 | Endocyte, Inc. | Folate targeted enhanced tumor and folate receptor positive tissue optical imaging technology |
EP1501551B1 (en) * | 2002-05-06 | 2009-11-18 | Endocyte, Inc. | Folate-receptor targeted imaging agents |
KR20040106547A (ko) * | 2002-05-15 | 2004-12-17 | 엔도사이트, 인코포레이티드 | 비타민-마이토마이신 공액체 |
NZ541846A (en) * | 2003-01-27 | 2008-12-24 | Endocyte Inc | Vitamin receptor binding drug delivery conjugates |
JP2007526238A (ja) * | 2003-05-06 | 2007-09-13 | パーデュー・リサーチ・ファウンデーション | マクロファージまたは葉酸受容体を標的とする狼瘡治療法 |
EP1629281B1 (en) | 2003-05-30 | 2008-10-29 | Purdue Research Foundation | Diagnostic method for atherosclerosis |
EP1789391B1 (en) | 2004-07-23 | 2017-06-28 | Endocyte, Inc. | Bivalent linkers and conjugates thereof |
WO2007008247A2 (en) * | 2004-11-10 | 2007-01-18 | University Of South Florida | Platinum complexes for targeted drug delivery |
US20070276231A1 (en) * | 2004-12-23 | 2007-11-29 | Low Philip S | Positron Emission Tomography Imaging Method |
WO2006101845A2 (en) * | 2005-03-16 | 2006-09-28 | Endocyte, Inc. | Synthesis and purification of pteroic acid and conjugates thereof |
EP1904183B1 (en) | 2005-07-05 | 2014-10-15 | Purdue Research Foundation | Pharmaceutical composition for the treatment of osteoarthritis |
WO2007022494A2 (en) | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Endocyte, Inc. | Multi-drug ligand conjugates |
WO2007022493A2 (en) | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Endocyte, Inc. | Ligand conjugates of vinca alkaloids, analogs, and derivatives |
EP1940473A2 (en) | 2005-09-23 | 2008-07-09 | Purdue Research Foundation | Multiphoton in vivo flow cytometry method and device |
US8685752B2 (en) * | 2006-11-03 | 2014-04-01 | Purdue Research Foundation | Ex vivo flow cytometry method and device |
CA2677792C (en) * | 2007-02-07 | 2015-04-14 | Purdue Research Foundation | Positron emission tomography imaging method |
US9216228B2 (en) | 2007-02-16 | 2015-12-22 | KTB Tumorforschungsgesellschaft MBM | Receptor and antigen targeted prodrug |
US20100104626A1 (en) | 2007-02-16 | 2010-04-29 | Endocyte, Inc. | Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease |
JP5829793B2 (ja) | 2007-03-14 | 2015-12-09 | エンドサイト・インコーポレイテッドEndocyte, Inc. | 結合性リガンドが結合したツブリシンの薬剤送達結合体 |
WO2008125613A1 (en) | 2007-04-11 | 2008-10-23 | Merck Eprova Ag | 18f-labelled folates |
EP2164525A2 (en) * | 2007-05-25 | 2010-03-24 | Purdue Research Foundation | Method of imaging localized infections |
US9877965B2 (en) | 2007-06-25 | 2018-01-30 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation |
EP3569251A1 (en) | 2007-06-25 | 2019-11-20 | Endocyte, Inc. | Conjugates containing hydrophilic spacer linkers |
EP2209374B1 (en) | 2007-10-25 | 2014-12-03 | Endocyte, Inc. | Tubulysins and processes for preparing |
WO2009065002A1 (en) * | 2007-11-15 | 2009-05-22 | Endocyte, Inc. | Method of administering conjugates |
US9332973B2 (en) | 2008-10-01 | 2016-05-10 | Covidien Lp | Needle biopsy device with exchangeable needle and integrated needle protection |
US9186128B2 (en) | 2008-10-01 | 2015-11-17 | Covidien Lp | Needle biopsy device |
US8968210B2 (en) | 2008-10-01 | 2015-03-03 | Covidien LLP | Device for needle biopsy with integrated needle protection |
US9782565B2 (en) | 2008-10-01 | 2017-10-10 | Covidien Lp | Endoscopic ultrasound-guided biliary access system |
US11298113B2 (en) | 2008-10-01 | 2022-04-12 | Covidien Lp | Device for needle biopsy with integrated needle protection |
WO2010083104A2 (en) | 2009-01-13 | 2010-07-22 | Emory University | Conjugates of noscapine and folic acid and their use in treating cancer |
US8975389B2 (en) | 2009-03-02 | 2015-03-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acid chemical modifications |
EP2403412A4 (en) * | 2009-03-05 | 2013-08-07 | Purdue Research Foundation | PROCESS FOR EARLY IMAGING OF ATHEROSCLEROSIS |
US20190300945A1 (en) | 2010-04-05 | 2019-10-03 | Prognosys Biosciences, Inc. | Spatially Encoded Biological Assays |
EP2556171B1 (en) | 2010-04-05 | 2015-09-02 | Prognosys Biosciences, Inc. | Spatially encoded biological assays |
US10787701B2 (en) | 2010-04-05 | 2020-09-29 | Prognosys Biosciences, Inc. | Spatially encoded biological assays |
WO2011130716A2 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Access Pharmaceuticals, Inc. | A nanostructures containing vitamin b12 for facilitated delivery of drugs across biological barriers |
WO2011133868A2 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Conformationally restricted dinucleotide monomers and oligonucleotides |
WO2011133876A2 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides comprising acyclic and abasic nucleosides and analogs |
KR20140026396A (ko) | 2011-03-08 | 2014-03-05 | 어섹스 팔마큐티칼스 인코포레이티드 | 생물학적 막을 가로질러 활성물질의 전달을 위한 표적화된 나노담체 시스템 |
GB201106254D0 (en) | 2011-04-13 | 2011-05-25 | Frisen Jonas | Method and product |
WO2013024035A1 (en) | 2011-08-17 | 2013-02-21 | Merck & Cie | Folate conjugates of albumin-binding entities |
WO2013103707A1 (en) | 2012-01-03 | 2013-07-11 | Invictus Oncology Pvt. Ltd. | Ligand-targeted molecules and methods thereof |
WO2013126797A1 (en) | 2012-02-24 | 2013-08-29 | Purdue Research Foundation | Cholecystokinin b receptor targeting for imaging and therapy |
WO2013130776A1 (en) * | 2012-02-29 | 2013-09-06 | Purdue Research Foundation | Folate receptor alpha binding ligands |
US20140080175A1 (en) | 2012-03-29 | 2014-03-20 | Endocyte, Inc. | Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof |
CA2880001A1 (en) * | 2012-07-25 | 2014-01-30 | Emory University | Imaging and therapeutic methods for treating parathyroid tumors |
JP2015536323A (ja) | 2012-10-16 | 2015-12-21 | エンドサイト・インコーポレイテッドEndocyte, Inc. | 非天然アミノ酸を含む薬物送達結合体および使用方法 |
KR101551232B1 (ko) | 2012-10-26 | 2015-09-10 | 한국원자력연구원 | N3s1형의 새로운 킬레이터가 접합된 폴레이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 진단 또는 치료용 조성물 |
WO2014150943A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Purdue Research Foundation | Asthma imaging and therapy |
DK3013983T3 (da) | 2013-06-25 | 2023-03-06 | Prognosys Biosciences Inc | Spatialt kodede biologiske assays ved brug af en mikrofluidisk anordning |
WO2015077303A1 (en) | 2013-11-19 | 2015-05-28 | Purdue Research Foundation | Patient selection method for inflammation |
AU2015241198A1 (en) | 2014-04-03 | 2016-11-17 | Invictus Oncology Pvt. Ltd. | Supramolecular combinatorial therapeutics |
EP3160514A4 (en) * | 2014-06-27 | 2018-02-28 | Reiley Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates derived from non-steroidal anti-inflammatory drugs and methods of use thereof in imaging |
US20160166679A1 (en) * | 2014-12-12 | 2016-06-16 | Purdue Research Foundation | Method of treatment using folate conjugates and tyrosine kinase inhibitors |
CA2970795A1 (en) | 2014-12-18 | 2016-06-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Reversir compounds |
EP3693022A3 (en) | 2015-01-09 | 2020-09-16 | Reiley Pharmaceuticals, Inc. | Cox-2-targeting, platinum-containing conjugates and their use in the treatment of tumors and cancers |
DK3901281T3 (da) | 2015-04-10 | 2023-01-23 | Spatial Transcriptomics Ab | Rumligt adskilt, multipleks nukleinsyreanalyse af biologiske prøver |
WO2017015109A1 (en) | 2015-07-17 | 2017-01-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Multi-targeted single entity conjugates |
US10420850B2 (en) | 2015-08-14 | 2019-09-24 | Endocyte, Inc. | Method of imaging with a chelating agent |
EP3882357B1 (en) | 2015-12-04 | 2022-08-10 | 10X Genomics, Inc. | Methods and compositions for nucleic acid analysis |
WO2017161144A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Endocyte, Inc. | Carbonic anhydrase ix inhibitor conjugates and uses thereof |
US11925696B2 (en) | 2016-03-16 | 2024-03-12 | Purdue Research Foundation | Carbonic anhydrase IX targeting agents and methods |
US20170296679A1 (en) * | 2016-04-18 | 2017-10-19 | Intuitive Surgical Operations, Inc. | Compositions of Near IR Closed Chain, Sulfo-Cyanine Dyes and Prostate Specific Membrane Antigen Ligands |
JP7334147B2 (ja) | 2017-08-22 | 2023-08-28 | パーデュー・リサーチ・ファウンデイション | 炭酸脱水酵素陽性がんを標的とするfbsa系治療および放射性造影複合体 |
US20220125823A1 (en) | 2018-05-07 | 2022-04-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Extrahepatic delivery |
TW202028465A (zh) | 2018-09-28 | 2020-08-01 | 美商阿尼拉製藥公司 | 甲狀腺素運載蛋白(TTR)iRNA組成物及其治療或預防TTR相關眼部疾病之使用方法 |
JP2022532652A (ja) | 2019-05-17 | 2022-07-15 | アルニラム ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | オリゴヌクレオチドの経口送達 |
WO2021086982A2 (en) | 2019-10-28 | 2021-05-06 | Beckman Coulter, Inc. | Compounds for the identification of microbial classes and uses thereof |
WO2021092145A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Transthyretin (ttr) irna composition and methods of use thereof for treating or preventing ttr-associated ocular diseases |
AU2020378414A1 (en) | 2019-11-06 | 2022-05-26 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Extrahepatic delivery |
WO2021252499A1 (en) | 2020-06-08 | 2021-12-16 | 10X Genomics, Inc. | Methods of determining a surgical margin and methods of use thereof |
US11981960B1 (en) | 2020-07-06 | 2024-05-14 | 10X Genomics, Inc. | Spatial analysis utilizing degradable hydrogels |
WO2022011214A1 (en) | 2020-07-10 | 2022-01-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Circular sirnas |
CN116916968A (zh) | 2020-10-30 | 2023-10-20 | 托德·斯皮尔 | 基于寡核苷酸的治疗剂及其用途 |
WO2022147214A2 (en) | 2020-12-31 | 2022-07-07 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic-disulfide modified phosphate based oligonucleotide prodrugs |
EP4271695A2 (en) | 2020-12-31 | 2023-11-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 2'-modified nucleoside based oligonucleotide prodrugs |
EP4274619A1 (en) * | 2021-01-08 | 2023-11-15 | Lycia Therapeutics, Inc. | Bifunctional folate receptor binding compounds |
EP4367237A2 (en) | 2021-07-09 | 2024-05-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Bis-rnai compounds for cns delivery |
EP4373937A1 (en) | 2021-07-21 | 2024-05-29 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Metabolic disorder-associated target gene irna compositions and methods of use thereof |
IL311864A (en) | 2021-10-15 | 2024-06-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | IRNA compositions for extrahepatic administration and methods of using them |
WO2023220744A2 (en) | 2022-05-13 | 2023-11-16 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Single-stranded loop oligonucleotides |
WO2024006999A2 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic-disulfide modified phosphate based oligonucleotide prodrugs |
WO2024073732A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Modified double-stranded rna agents |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06503352A (ja) * | 1991-02-08 | 1994-04-14 | ダイアテク,インコーポレイテッド | 映像用テクネチウム−99m標識化ポリペプチド |
JPH08508262A (ja) * | 1993-03-31 | 1996-09-03 | インスティテュート フューア ディアグノスティクフォルシュンク ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アン デル フライエン ウニベルジテート ベルリン | 放射性同位体のためのタイプs3n2キレート剤、それらの金属錯体、及びそれらの診断及び治療への使用 |
JPH08508261A (ja) * | 1993-03-31 | 1996-09-03 | インスティテュート フューア ディアグノスティクフォルシュンク ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アン デル フライエン ウニベルジテート ベルリン | 二官能価キレート剤及びそれらの放射性医薬への使用 |
JPH08508263A (ja) * | 1993-03-31 | 1996-09-03 | インスティテュート フューア ディアグノスティクフォルシュンク ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アン デル フライエン ウニベルジテート ベルリン | 放射性同位体のためのタイプxn▲下1▼s▲下1▼o▲下1▼のキレート剤、その金属錯体及び診断及び治療へのそれらの使用 |
JPH08511237A (ja) * | 1993-03-31 | 1996-11-26 | インスティテュート フューア ディアグノスティクフォルシュンク ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アン デル フライエン ウニベルジテート ベルリン | 放射性同位体のためのタイプxn▲下1▼s▲下1▼x´のキレート剤、それらの金属錯体及びそれらの診断及び治療への使用 |
JPH10501531A (ja) * | 1994-06-03 | 1998-02-10 | ダイアテック・インコーポレイテッド | モノアミン、ジアミド、チオール含有金属キレート剤 |
JPH10502648A (ja) * | 1994-07-14 | 1998-03-10 | シェーリング アクチェンゲゼルシャフト | テクネチウム−スルホンアミド−錯体、これらの利用、これらを含有する医薬、並びに錯体及び薬剤を製造する方法 |
JP2001523257A (ja) * | 1997-05-01 | 2001-11-20 | ダイアタイド・インコーポレイテッド | カルシトニン受容体結合ペプチド |
WO2001091807A2 (en) * | 2000-06-02 | 2001-12-06 | Board Of Regents | Ethylenedicysteine (ec)-drug conjugates |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2816110A (en) | 1956-11-23 | 1957-12-10 | Merck & Co Inc | Methods for the production of substituted pteridines |
US5140104A (en) | 1982-03-09 | 1992-08-18 | Cytogen Corporation | Amine derivatives of folic acid analogs |
US5242679A (en) * | 1985-01-14 | 1993-09-07 | Neorx Corporation | Metal radionuclide labeled proteins for diagnosis and therapy |
US5175343A (en) * | 1985-01-14 | 1992-12-29 | Neorx Corporation | Metal radionuclide labeled proteins for diagnosis and therapy |
NZ217821A (en) | 1985-10-10 | 1989-07-27 | Biotech Australia Pty Ltd | Oral delivery system; complex of active agent and vitamin b12 or analogue thereof |
GB8608335D0 (en) | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
EP0273085A1 (en) | 1986-12-29 | 1988-07-06 | IntraCel Corporation | A method for internalizing nucleic acids into eukaryotic cells |
US5053493A (en) * | 1987-04-02 | 1991-10-01 | Centocor Cardiovascular Imaging Partners, L.P. | Method for labeling antibodies with a metal ion |
US5688488A (en) * | 1989-04-03 | 1997-11-18 | Purdue Research Foundation | Composition and method for tumor imaging |
US6335434B1 (en) | 1998-06-16 | 2002-01-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc., | Nucleosidic and non-nucleosidic folate conjugates |
US5159079A (en) | 1991-12-20 | 1992-10-27 | Eli Lilly And Company | 2-piperidones as intermediates for 5-deaza-10-oxo- and 5-deaza-10-thio-5,6,7,8-tetrahydrofolic acids |
US6022966A (en) | 1993-11-22 | 2000-02-08 | Neorx Corporation | Pretargeting methods and compounds |
US6093382A (en) * | 1998-05-16 | 2000-07-25 | Bracco Research Usa Inc. | Metal complexes derivatized with folate for use in diagnostic and therapeutic applications |
US6323313B1 (en) * | 1999-06-01 | 2001-11-27 | The University Of Washington | Annexin derivative with endogenous chelation sites |
HUP0401127A3 (en) * | 2001-05-02 | 2006-03-28 | Purdue Research Foundation | Treatment and diagnosis of macrophage disease |
EP1501551B1 (en) * | 2002-05-06 | 2009-11-18 | Endocyte, Inc. | Folate-receptor targeted imaging agents |
NZ541846A (en) * | 2003-01-27 | 2008-12-24 | Endocyte Inc | Vitamin receptor binding drug delivery conjugates |
JP2007526238A (ja) * | 2003-05-06 | 2007-09-13 | パーデュー・リサーチ・ファウンデーション | マクロファージまたは葉酸受容体を標的とする狼瘡治療法 |
-
2003
- 2003-05-06 EP EP03733967A patent/EP1501551B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-06 DK DK10179508.6T patent/DK2260875T3/da active
- 2003-05-06 US US10/430,519 patent/US7128893B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-06 DK DK10179448.5T patent/DK2258401T3/da active
- 2003-05-06 JP JP2004500925A patent/JP4801348B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-06 CN CNB038146835A patent/CN100528241C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-06 EP EP10179508.6A patent/EP2260875B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-06 PT PT91715037T patent/PT2151250E/pt unknown
- 2003-05-06 CN CN200910151274XA patent/CN101648028B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-06 EP EP09171503.7A patent/EP2151250B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-06 KR KR1020047017608A patent/KR100978418B1/ko active IP Right Grant
- 2003-05-06 NZ NZ536467A patent/NZ536467A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-06 AT AT03733967T patent/ATE448799T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-05-06 ES ES03733967T patent/ES2336780T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-06 DK DK09171503.7T patent/DK2151250T3/da active
- 2003-05-06 EP EP10179448.5A patent/EP2258401B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-06 PT PT101795086T patent/PT2260875E/pt unknown
- 2003-05-06 AU AU2003239383A patent/AU2003239383C1/en not_active Ceased
- 2003-05-06 WO PCT/US2003/014379 patent/WO2003092742A1/en active Application Filing
- 2003-05-06 DE DE60330135T patent/DE60330135D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-06 CA CA2484345A patent/CA2484345C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-06 ES ES10179508.6T patent/ES2472423T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-06 SI SI200332355T patent/SI2260875T1/sl unknown
- 2003-05-06 ES ES09171503.7T patent/ES2438008T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-06 SI SI200332331T patent/SI2151250T1/sl unknown
- 2003-05-06 ES ES10179448.5T patent/ES2500922T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-10-25 IL IL164811A patent/IL164811A/en active IP Right Grant
- 2004-10-26 ZA ZA200408664A patent/ZA200408664B/en unknown
-
2006
- 2006-10-11 US US11/546,099 patent/US7862798B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-09-11 US US12/558,163 patent/US8313728B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-08-16 HK HK10107801.2A patent/HK1141440A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-10-18 US US13/654,527 patent/US8865126B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-03-11 US US13/793,624 patent/US8834842B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-27 CY CY20131101164T patent/CY1114733T1/el unknown
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06503352A (ja) * | 1991-02-08 | 1994-04-14 | ダイアテク,インコーポレイテッド | 映像用テクネチウム−99m標識化ポリペプチド |
JP2774378B2 (ja) * | 1991-02-08 | 1998-07-09 | ダイアテク,インコーポレイテッド | 映像用テクネチウム−99m標識化ポリペプチド |
JPH08508262A (ja) * | 1993-03-31 | 1996-09-03 | インスティテュート フューア ディアグノスティクフォルシュンク ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アン デル フライエン ウニベルジテート ベルリン | 放射性同位体のためのタイプs3n2キレート剤、それらの金属錯体、及びそれらの診断及び治療への使用 |
JPH08508261A (ja) * | 1993-03-31 | 1996-09-03 | インスティテュート フューア ディアグノスティクフォルシュンク ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アン デル フライエン ウニベルジテート ベルリン | 二官能価キレート剤及びそれらの放射性医薬への使用 |
JPH08508263A (ja) * | 1993-03-31 | 1996-09-03 | インスティテュート フューア ディアグノスティクフォルシュンク ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アン デル フライエン ウニベルジテート ベルリン | 放射性同位体のためのタイプxn▲下1▼s▲下1▼o▲下1▼のキレート剤、その金属錯体及び診断及び治療へのそれらの使用 |
JPH08511237A (ja) * | 1993-03-31 | 1996-11-26 | インスティテュート フューア ディアグノスティクフォルシュンク ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アン デル フライエン ウニベルジテート ベルリン | 放射性同位体のためのタイプxn▲下1▼s▲下1▼x´のキレート剤、それらの金属錯体及びそれらの診断及び治療への使用 |
JPH10501531A (ja) * | 1994-06-03 | 1998-02-10 | ダイアテック・インコーポレイテッド | モノアミン、ジアミド、チオール含有金属キレート剤 |
JPH10502648A (ja) * | 1994-07-14 | 1998-03-10 | シェーリング アクチェンゲゼルシャフト | テクネチウム−スルホンアミド−錯体、これらの利用、これらを含有する医薬、並びに錯体及び薬剤を製造する方法 |
JP2001523257A (ja) * | 1997-05-01 | 2001-11-20 | ダイアタイド・インコーポレイテッド | カルシトニン受容体結合ペプチド |
WO2001091807A2 (en) * | 2000-06-02 | 2001-12-06 | Board Of Regents | Ethylenedicysteine (ec)-drug conjugates |
Cited By (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014193889A (ja) * | 2007-04-11 | 2014-10-09 | Merck E Co | 診断用画像及び放射線治療用の葉酸複合体及び対応する金属キレート錯体 |
JP2010523626A (ja) * | 2007-04-11 | 2010-07-15 | メルック・エプロバ・アクチエンゲゼルシヤフト | 診断用画像及び放射線治療用の葉酸複合体及び対応する金属キレート錯体 |
US10517956B2 (en) | 2007-08-17 | 2019-12-31 | Purdue Research Foundation | PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using |
US11369590B2 (en) | 2007-08-17 | 2022-06-28 | Purdue Research Foundation | PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using |
US8907058B2 (en) | 2007-08-17 | 2014-12-09 | Purdue Research Foundation | PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using |
US9193763B2 (en) | 2007-08-17 | 2015-11-24 | Purdue Research Foundation | PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using |
JP2016153410A (ja) * | 2007-08-17 | 2016-08-25 | パーデュー・リサーチ・ファウンデーションPurdue Research Foundation | Psma結合性リガンド−リンカー結合体及び使用方法 |
US11083710B2 (en) | 2007-08-17 | 2021-08-10 | Purdue Research Foundation | PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using |
US11298341B2 (en) | 2007-08-17 | 2022-04-12 | Purdue Research Foundation | PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using |
US11318121B2 (en) | 2007-08-17 | 2022-05-03 | Purdue Research Foundation | PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using |
JP2010536790A (ja) * | 2007-08-17 | 2010-12-02 | パーデュー・リサーチ・ファウンデーション | Psma結合性リガンド−リンカー結合体及び使用方法 |
US10624970B2 (en) | 2007-08-17 | 2020-04-21 | Purdue Research Foundation | PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using |
US10046054B2 (en) | 2007-08-17 | 2018-08-14 | Purdue Research Foundation | PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using |
JP2018150350A (ja) * | 2007-08-17 | 2018-09-27 | パーデュー・リサーチ・ファウンデーションPurdue Research Foundation | Psma結合性リガンド−リンカー結合体及び使用方法 |
US11717514B2 (en) | 2007-08-17 | 2023-08-08 | Purdue Research Foundation | PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using |
JP2022110118A (ja) * | 2007-08-17 | 2022-07-28 | パーデュー・リサーチ・ファウンデーション | Psma結合性リガンド-リンカー結合体及び使用方法 |
US10406240B2 (en) | 2007-08-17 | 2019-09-10 | Purdue Research Foundation | PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using |
JP2020073472A (ja) * | 2007-08-17 | 2020-05-14 | パーデュー・リサーチ・ファウンデーションPurdue Research Foundation | Psma結合性リガンド−リンカー結合体及び使用方法 |
US10485878B2 (en) | 2007-08-17 | 2019-11-26 | Purdue Research Foundation | PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using |
US10517957B2 (en) | 2007-08-17 | 2019-12-31 | Purdue Research Foundation | PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using |
JP2018058864A (ja) * | 2007-08-17 | 2018-04-12 | パーデュー・リサーチ・ファウンデーションPurdue Research Foundation | Psma結合性リガンド−リンカー結合体及び使用方法 |
JP2014221779A (ja) * | 2007-08-17 | 2014-11-27 | パーデュー・リサーチ・ファウンデーションPurdue Research Foundation | Psma結合性リガンド−リンカー結合体及び使用方法 |
US10828282B2 (en) | 2007-08-17 | 2020-11-10 | Purdue Research Foundation | PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using |
US10624969B2 (en) | 2007-08-17 | 2020-04-21 | Purdue Research Foundation | PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using |
US10624971B2 (en) | 2007-08-17 | 2020-04-21 | Purdue Research Foundation | PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using |
US10646581B2 (en) | 2007-08-17 | 2020-05-12 | Purdue Research Foundation | PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using |
US11155800B2 (en) | 2010-02-25 | 2021-10-26 | Purdue Research Foundation | PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using |
US9951324B2 (en) | 2010-02-25 | 2018-04-24 | Purdue Research Foundation | PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using |
US10557128B2 (en) | 2010-02-25 | 2020-02-11 | Purdue Research Foundation | PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using |
US9782493B2 (en) | 2012-11-15 | 2017-10-10 | Endocyte, Inc. | Conjugates for treating diseases caused by PSMA expressing cells |
US10912840B2 (en) | 2012-11-15 | 2021-02-09 | Endocyte, Inc. | Conjugates for treating diseases caused by PSMA expressing cells |
US9636413B2 (en) | 2012-11-15 | 2017-05-02 | Endocyte, Inc. | Conjugates for treating diseases caused by PSMA expressing cells |
US11931430B2 (en) | 2013-10-18 | 2024-03-19 | Novartis Ag | Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA) as agents for the treatment of prostate cancer |
US11045564B2 (en) | 2013-10-18 | 2021-06-29 | Deutsches Krebsforschungszentrum | Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA) as agents for the treatment of prostate cancer |
US10471160B2 (en) | 2013-10-18 | 2019-11-12 | Deutsches Krebsforschungszentrum | Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of prostate cancer |
US10398791B2 (en) | 2013-10-18 | 2019-09-03 | Deutsches Krebsforschungszentrum | Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of prostate cancer |
US11951190B2 (en) | 2013-10-18 | 2024-04-09 | Novartis Ag | Use of labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA), as agents for the treatment of prostate cancer |
JP2016540747A (ja) * | 2013-11-14 | 2016-12-28 | エンドサイト・インコーポレイテッドEndocyte, Inc. | 陽電子放出断層撮影用の化合物 |
US10898596B2 (en) | 2015-01-07 | 2021-01-26 | Endocyte, Inc. | Conjugates for imaging |
US10188759B2 (en) | 2015-01-07 | 2019-01-29 | Endocyte, Inc. | Conjugates for imaging |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4801348B2 (ja) | ビタミンを標的とした造影剤 | |
ligan et al. | 99mTc-ethylenedicysteine-folate: a new tumor imaging agent. Synthesis, labeling and evaluation in animals | |
US20100143249A1 (en) | Folate-conjugates and corresponding metal-chelate complexes for use in diagnostic imaging and radiotherapy | |
US9365599B2 (en) | N3S1 chelator-folate derivatives, preparation method thereof and composition for diagnosis or treatment of cancer containing the same as an active ingredient | |
JP4801786B6 (ja) | ビタミンを標的とした造影剤 | |
KR101551232B1 (ko) | N3s1형의 새로운 킬레이터가 접합된 폴레이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 진단 또는 치료용 조성물 | |
US10420850B2 (en) | Method of imaging with a chelating agent |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060419 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060419 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090707 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091005 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091013 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091104 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091111 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091203 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091210 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100107 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100316 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100715 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20101022 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20101112 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110519 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110714 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110725 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110805 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140812 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4801348 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |