JPH08508261A

JPH08508261A - 二官能価キレート剤及びそれらの放射性医薬への使用

Info

Publication number: JPH08508261A
Application number: JP6521540A
Authority: JP
Inventors: エルバー，セバスチャン; ディンケルボルク，ルドガー; ロールフス，ゲルハルト; シュルツ，パウル−エベルハルト; ノル，ベルンハルト
Priority date: 1993-03-31
Filing date: 1994-03-29
Publication date: 1996-09-03
Also published as: NO953865L; NZ263792A; DE4311021A1; NO953865D0; KR960701667A; EP0692979A1; HU9502858D0; AU6501594A; HUT72733A; CA2156618A1; WO1994022491A1

Abstract

(57)【要約】本発明は新規テクネチウム及びレニウムキレート、それらの製造方法及びそれらの化合物を含む放射性医薬並びに疾患組織において選択的に蓄積する物質、特にペプチド及びタンパク質とそれらの化合物との共役体に関する。本発明はさらに、それらの化合物を含む剤の製造及び放射性診断へのそれらの適用にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】二官能価キレート剤及びそれらの放射性医薬への使用本発明は新規テクネチウム及びレニウムキレート、それらの製造方法及びそれらの化合物を含む放射性医薬、並びに疾患組織において選択的に蓄積する物質、特にペプチド及びタンパク質とそれらの化合物との接合体に関する。本発明はさらに、それらの化合物を含む剤の生成及び放射性診断へのそれらの適用に関する。放射性金属イオンは医薬診断への使用に、及び長期間の治療のために使用されて来た。たとえば、γ線エミッター、たとえばTc−99ｍ同位体は、腫瘍を検出するために使用されている。γ線エミッター、たとえばRe-186，Re-188及びRe-189 同位体は腫瘍治療に適用されている。テクネチウム−99ｍは、その好ましい物性（微粒子放射線の不在、６時間の物理的半減期、γ−放射線140KeV）及びそれに起因する放射線への低い暴露のためにインビボでの診断のための同位体として特に適切であるので、核医学において放射性核種として最とも頻繁に適用される。テクネチウム−99ｍはペルテクネテートの形で核種発生器から容易に得られる。それは、通常の臨床用途のためのキットを製造するためにこの形ですぐに使用され得る。インビボ診断における及び治療目的のための放射性核種の効率は、標的細胞に関してラベルされたキレートの特異性及び選択性に依存する。それらの性質の改良は、“薬物標的化”原理に従って生物分子とキレートとのカップリングにより達成され得る。抗体、それらのフラグメント、ホルテン、増殖因子、及びレセプター及び酵素の基質は、生物分子としての使用のための明白な物質である。たとえば、イギリス特許出願GB第2,109,407号は、インビボでの腫瘍診断のために腫瘍関連抗原に対する放射性ラベルされたモノクローナル抗体の使用を記載する。タンパク質（Rhodes，B．A．et al.，J．Nucl．Med．1986，27，68 5-693）のドナーグループ（アミノ、アミド、チオール基、等）を通して、又は錯化剤（アメリカ特許第4,479,930号及びFritzberg，A．R．et al.，J．Nucl．M ed．1986，27，957）を導入することにより、テクネチウム−99ｍを用いてのタンパク質の直接的なラベリングが同様に記載されている。しかしながら、それらの実験方法は、それらの選択性が低過ぎ、そしてそれらのバックグラウンド活性がインビボイメージングを促進するために高過ぎるので、臨床学的用途のためには利用できない。最初のレセプター結合放射性医薬は、J．P．DiZio et al.（J．Nucl．Med．19 92，33；558-569及びBioconjugate Chem．1991，２；353-366）により記載された。それらの化合物はインビボでのイメージングのために適切でないことが見出された。記載される化合物がラベリング媒体から抽出されるべきである事実は、多くの欠点であることがわかった。それらの条件は、使用者が、キットの調製の場合、できるだけ少ない放射線に暴露されるべきであるので及び少数のみの診療所がそのような作業を行なうために適切な実験室を有する事実のために満足するものではない。 Volkert et al.（Appl．Radiol．Isot．1982，33；891-896）及びTroutner et al.（J．Nucl．Med．1980，21；443-448）により記載されるような環状アミン及びN₂S₂及びN₃Sシステムは、それらが生物分子又はタンパク質と組合うために反応性基を欠いているので、組織特異的放射性医薬としてそれ自体ほとんど使用されていない（M．Borel et al.，Appl．Rediat．Isot．1992，43，425-436）。 10〜13のpH値は上記環状アミン及び文献から知られているN₂O₂システム（Pill ai，M．R．A．et al．；Inorg．Chem．1990，29，185 0-1856）をラベリングするために必要とされるが、N₂S₂及びN₃Sシステムは一般的に９〜10のpH値ですでに錯体化され得る。しかし、それらの条件は、生物分子及び高分子の不安定な接合体をラベリングするためにはまだ困難過ぎる。これは、Ｌ，Ｌ−エチレンジシステイン（Ｌ，Ｌ−EC）のようなシステムが10以上のpH 値で十分にラベル化され得るのでかえってより真実である（Verbruggen，A．M． et al.，；J．Nucl．Med．1992，33，551-557）。文献から知られているようにM AG₃は、臨床学的用途のために十分である放射能化学的純度で生成されるためには、90〜100℃の温度（Bannister，K．M．et al．；J．Nucl．Med．1990，31，1 568-1573）に十分間の暴露を必要とする。これらの条件は毎日の臨床ルーチンのためには満足するものではない。 G．Burmans et al.（Nucl．Med．Biol．1990，17，499-506）により記載されるような及びヨーロッパ特許明細書EP0173424及びEP0250013に記載されるような N₂S₂及びN₃Sシステムは、それぞれのテクネチウム−99ｍ錯体の十分な安定性の必要条件を満たすが、しかし生物において急速に且つ特異的な蓄積を伴わないで放される。従って、それらは、限定された程度ではあるが、腎機能診断において臨床学的に使用される。それらの使用は、需要は疾患組織に特異的に蓄積する物質のために上昇するので、限定される。核医学の問題を解決するために、錯化する場合、言及された欠点を示さず、そして生物分子及び高分子の特異性及び選択性に相当な影響を及ぼさないでその生物分子及び高分子との接合体を形成できる安定した二官能価錯化剤のますますの必要性が存在する。同時に、放射線用量、安定性及び溶解性に関するすべての必要条件は、人間においてそれらの化合物を使用するために満足されるべきである。それらの化合物及び共役体を供給し、それらのかなり単純な製造方法を提供し、そしてそれらの化合物／共役体の臨床学的用途のためにキット配合物を本発明に従って供給することが本発明の問題である。本発明はこの問題を解決する。本発明の化合物は、下記一般式（Ｉ）：〔式中、（Ａ¹），（Ａ²）及び（Ａ³）は同じであって又は異なっていても良く、そして下記一般式：を表わし、それらの遊離原子価はそれぞれ窒素又は硫黄原子と任意に結合され、ここでＲ³及びＲ⁵は同じであっても又は異なっていても良く、そして水素原子、又はメチル又はエチル基を表わし、そしてＲ⁴は水素原子、１〜４個の炭素原子を含む枝分れ又枝分れしていないアルキル基、このＣ原子は追加のアミノ基を任意に担持することができ、Ｎ（Ｒ^aＲ^b）基（Ｒ^a及びＲ^bは同じであっても又は異なっていても良く、そして１〜20個の炭素原子を含む枝分れ又は枝分れしていないアルキル又はアシル残基を表わし、このＣ原子は追加のヒドロキシル、カルボキシ又はアミノ基を任意に担持することができる）、ヒドロキシル基、チオール基、ハロゲン、カルボキシ基、１〜20個の炭素原子を含むアルコキシカルボニル基、１〜20個の炭素原子を含むアシルオキシ基、アミノカルボニル基、スルホニル基、アミノスルホニル基又はリン残基であり、Ｒ²及びＲ⁹は同じであっても又は異なっていても良く、そしてＲ⁴と同じであり、ｋ，ｌ及びｍは同じであっても又は異なっていても良く、そして０，１，２，３、又は４の数であり、そしてＸは、水素原子、カルボキシ基、１〜20個の炭素原子を含むアルコキシ基、１〜20個の炭素原子を含むアルコキシカルボニル基、１〜20個の炭素原子を含むアシルオキシ基、アミノカルボニル基、スルホニル基、アミノスルホニル基、リン酸残基、カルボキシメチルアミノカルボニル基、ｐ−アミノフェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ハロゲン基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｎ（Ｒ^aＲ^b）基（Ｒ^a及びＲ^bは同じであっても又は異なっていても良く、そして１〜20個の炭素原子を含む枝分れ又は枝分れしていないアルキル又はアシル残基を表わし、前記Ｃ原子は追加の１つのヒドロキシ、カルボキシ、又はアミノ基を任意に担持できる）、ヒドラジン基、ヒドラジド基、コレステリルオキシカルボニルメチルアミノカルボニル基、コレステリルオキシカルボニル基、コレステリルオキシカルボニルメチルオキシカルボニル基、他のステロイド又はエチニル又はエテニルステロイドの誘導体、式Ｚ¹−Ｙ¹（CH²）_i−Ｑ−CO−で表わされる置換基、（ここでＱは−NH−又は−Ｏ−であり、Ｚ¹はＺと同じであり、Ｙ¹はＹと同じであり、そしてｉはｍと同じである）、式Ｖ−Ｕ−Ｑ¹−で表わされる置換基、（ここでＱ¹は−NH−，−CO−、又は−Ｏ−であり、Ｕは結合、式−（OCH₂CO）_h （ｈ＝１〜３）の基、又は生物又は高分子とカップリングするための適切なリンカーであり、そしてＶは水素原子、ヒドロキシ基、Ｎ（Ｒ^aＲ^b）基（Ｒ^a及びＲ^b は同じであっても又は異なっていても良く、そして１〜20個の炭素原子を含む枝分れ又は枝分れしていないアルキル又はアシル残基であり、前記Ｃ原子は追加の１つのヒドロキシ、カルボキシ又はアミノ基を任意に担持できる）、生物分子又は高分子である）であり、そしてＹは、鎖のいづれかの位置で追加の１又は複数のヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アミノ、又はアルキル及び／又はアリール残基に１〜20個の炭素原子を含む置換されたアミド基を任意に担持できる少なくとも１つの二重結合及び／又は三重結合を含む、12個までの炭素原子の不飽和枝分れされていない又は枝分れ鎖であり、Ｚは、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、１〜20個の炭素原子を含むアルコキシカルボニル基、１〜20個の炭素原子を含むアシルオキシ基、１〜20個の炭素原子を含むアルコキシ基、コレステリルオキシカルボニルメチルアミノカルボニル基、コレステリルオキシカルボニル基、コレステリルオキシカルボニルメチルオキシカルボニル基、他のステロイド、又はエチニルもしくはエテニルステロイドの誘導体、式Ｖ−Ｕ−Ｑ¹−で表わされる置換基、（ここでＱ¹は−NH−，−CO−、又は−Ｏ−であり、Ｕは結合、式 −（OCH₂CO）_h（ｈ＝１〜３）の基、又は生物又は高分子とカップリングするための適切なリンカーであり、そしてＶは水素原子、ヒドロキシ基、Ｎ（Ｒ^aＲ^b）基（Ｒ^a及びＲ^bは同じであっても又は異なっていても良く、そして１〜20個の炭素原子を含む枝分れ又は枝分れしていないアルキル又はアシル残基であり、前記Ｃ原子は追加の１つのヒドロキシ、カルボキシ又はアミノ基を任意に担持できる）、生物分子又は高分子である）であり、そしてＭは43又は75の原子番号を有する元素であり、Ｒ¹はＲ⁴と同じであり、Ｒ⁶，Ｒ⁷、及びＲ⁸は同じであっても又は異なっていても良く、そして水素原子、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基、（ここでＣ原子は追加のヒドロキシ、カルボキシ又はアミノ基を担持できる）、又は式−CH₂−Ｘ（ここで、Ｘは上記の通りである）で表わされる基である〕及びそれらの水可溶性塩により特徴づけられる。本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物は、残基Ｚが水素原子、ステロイド、エチニルステロイド又はエテニルステロイドであることにより特徴づけられる。さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、残基Ｚが水素原子、ステロイド、エチニルステロイド又はエテニルステロイドであり、そして残基Ｘが水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、アミノ基、それらのアルキル及び／又はアリール残基に１〜20個の炭素原子を含むアミド基であることにより特徴づけられるものが好ましい。さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｚ残基が水素原子、ステロイド、エチニルステロイド又はエテニルステロイドであり、そしてＸ残基が水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、アミノ基、又はアルキル及び／又はアリール残基に１〜20個の炭素原子を含むアミド基であり、Ｙがエチニリド基であり、残基Ｒ¹，Ｒ³，Ｒ⁶，Ｒ⁷及びＲ⁸が水素原子を表わし、そしてｋ，ｌ及びｍがそれぞれゼロを表わすことを特徴とするものが好ましい。式（Ｉ）の本発明の好ましい化合物の他の群は、残基Ｚが水素原子であり、そして残基Ｘがコレステリルオキシカルボニルメチルアミノカルボニル基、コレステリルオキシカルボニル基、コレステリルオキシカルボニルメチルオキシカルボニル基、他のステロイド又はエチン又はエテンステロイドの誘導体であることを特徴とするものである。さらに、式（Ｉ）の本発明の好ましい化合物は、残基Ｚが水素原子であり、残基Ｘがコレステリルオキシカルボニルメチルアミノカルボニル基、コレステリルオキシカルボニル基、コレステリルオキシカルボニルメチルオキシカルボニル基、他のステロイド、又はエチン又はエテンステロイドの誘導体であり、残基Ｙがエチニリド基であり、そして残基Ｒ¹，Ｒ³，Ｒ⁶，Ｒ⁷及びＲ⁸が水素原子を表わし、そしてｋ，ｌ及びｍはそれぞれゼロを表わすことにより特徴づけられる。本発明の式（Ｉ）の第３の好ましい化合物群は、残基Ｚが水素原子であり、残基Ｘが水素原子、カルボキシ基又は下記式：Ｖ−Ｕ−Ｑ¹− 〔式中、Ｑ¹は−NH−，−CO−、又は−Ｏ−であり、Ｕは結合、式−（OCH₂CO）_h （ｈ＝１〜３）の基、又は生物分子又は高分子とカップリングするための適切なリンカーであり、そしてＶが水素原子、ヒドロキシ基、Ｎ（Ｒ^aＲ^b）基（Ｒ^a及びＲ^bは同じであっても又は異なっていても良く、そして１〜20個の炭素原子を含む枝分れ又は枝分れされていないアルキル又はアシル基を表わし、このＣ原子は追加のヒドロキシ、カルボキシ又はアミノ基を任意に担持する）、生物分子又は高分子である〕で表わされる置換基により特徴づけられる。本発明の式Ｉの他の好ましい化合物は、残基Ｚが水素原子であり、残基Ｘが水素原子、カルボキシ基又は下記式：Ｖ−Ｕ−Ｑ¹− 〔式中、Ｑ¹は−NH−，−CO−、又は−Ｏ−であり、Ｕは結合、式−（OCH₂CO）_h （ｈ＝１〜３）の基、又は生物分子又は高分子とカップリングするための適切なリンカーであり、そしてＶが水素原子、ヒドロキシ基、Ｎ（Ｒ^aＲ^b）基（Ｒ^a及びＲ^bは同じであっても又は異なっていても良く、そして１〜20個の炭素原子を含む枝分れ又は枝分れされていないアルキル又はアシル基を表わし、このＣ原子は追加のヒドロキシ、カルボキシ又はアミノ基を任意に担持する）、生物分子又は高分子である〕で表わされる置換基であり、そして残基Ｙがエチニリド基であり、そして残基Ｒ¹，Ｒ³ ，Ｒ⁶，Ｒ⁷及びＲ⁸が水素原子を表わし、ｋ，ｌ及びｍがそれぞれゼロを表わすことにより特徴づけられる。本発明の式（Ｉ）の化合物の好ましい第４のグループは、残基Ｚが水素原子であり、そして残基Ｘが水素原子、カルボキシ基、１〜20個の炭素原子を含むアルコキシ基、１〜20個の炭素原子を含むアルコキシカルボニル基、１〜20個の炭素原子を含むアシルオキシ基、アミノカルボニル基、スルホニル基、アミノスルホニル基、リン酸残基、カルボキシメチルアミノカルボニル基、ｐ−アミノフェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｎ（Ｒ^aＲ^b）基（Ｒ^a及びＲ^bは同じであっても又は異なっていても良く、そして１〜20個の枝分れ又は枝分れされていないアルキル又はアシル残基であり、前記Ｃ原子は追加のヒドロキシ、カルボキシ又はアミノ基を任意に担持することができる）、ヒドラジン基、又はヒドラジト基であることにより特徴づけられる。さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、残基Ｚが水素原子であり、そして残基Ｚが水素原子、カルボキシ基、１〜20個の炭素原子を含むアルコキシ基、１〜20 個の炭素原子を含むアルコキシカルボニル基、１〜20個の炭素原子を含むアシルオキシ基、アミノカルボニル基、スルホニル基、アミノスルホニル基、リン酸残基、カルボキシメチルアミノカルボニル基、ｐ−アミノフェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｎ（Ｒ^aＲ^b）基（Ｒ^a 及びＲ^bは同じであっても又は異なっていても良く、そして１〜20個の枝分れ又は枝分れされていないアルキル又はアシル残基であり、前記Ｃ原子は追加のヒドロキシ、カルボキシ又はアミノ基を任意に担持することができる）、ヒドラジン基、又はヒドラジト基であり、Ｙがエチニリド基であり、そして残基Ｒ¹，Ｒ³，Ｒ⁶，Ｒ⁷及びＲ⁸は水素原子を表わし、そしてｋ，ｌ及びｍはそれぞれゼロであることにより特徴づけられる。本発明はさらに、下記一般式（II）：〔式中、Ａ¹，Ａ²，Ａ³，Ｒ¹，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸，Ｙ及びＺは上記で特定された通りであり、そしてＴは水素原子、アセテート基、ベンゾエート基、ｐ−メトキシベンジル基、アセトアミドメチル基、ベンズアミドメチル基、トリメチルアセトアミドメチル基、ヒドロキシアセチル基又は他の適切な硫黄保護基である〕で表わされる化合物に関する。本発明の他の目的は、一般式（Ｉ）及び（II）の化合物と組織に選択的に蓄積する物質との共役体に関する。そのフラグメントは、共役結合される物質の種類に依存して、アミド、イミド又はエステルのようにして結合される。組織に蓄積する物質がペプチド、タンパク質、抗体、又はそれらのフラグメントである場合、それらはそれらのアミノ基を通してアミド結合され；組織に蓄積する物質がヒドロキシ基を含む場合、それらはエステルのようにして結合され；そして組織に蓄積する物質がアルデヒド基を含む場合、それらはイミド結合される。組織に蓄積するそのような物質は、疾患組織、特にアテローム硬化性斑を有する組織に蓄積する物質である。さらに、本発明の共役体は、疾患組織に蓄積する物質がペプチド、たとえばエンドセリン（endotheline）、一部７エンドセリン配列、エンドセリン類似体、エンドセリン誘導体又はエンドセリンアンタゴニストであることにより特徴づけられる。本発明の特に好ましい共役体は、下記配列又はその一部を含んで成るペプチドにより特徴づけられる：又はその部分的配列又はその環状アミノ酸配列下記一般式（Ｉ）：で表わされる化合物は、還元剤（たとえばSn（II）塩化物又はジチオニド）及び場合によっては補助リガンド（たとえばクエン酸ナトリウム又は酒石酸ナトリウム）、モリブデン−テクネチウムゼネレーターから容易に放されるペルテクネテートの形でのテクネチウム−99ｍの存在下で、下記一般式（II）：〔式中、Ａ¹，Ａ²，Ａ³，Ｒ¹，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸，Ｙ，Ｚ及びＴは上記の通りである〕で表わされる化合物とを反応せしめることによって、当業者に知られている方法に従って生成される。その反応は好ましくは、室温で水性媒体中で行なわれる。SH保護基は、現場で又は相当する文献、たとえば塩基性加水分解、還元性分解、等（たとえば、“Protectine Groups in Organic Synthesis”，T．W．Gr eene，John Wiley and Sons 1981）から当業者に知られている方法に従って分離される。本発明のもう１つの目的は、下記一般式（II）：で表わされる化合物の製造方法であって、ａ）下記一般式（III）：〔式中、Ａ¹，Ａ²，Ａ³，Ｒ¹，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸，Ｙ及びＺは上記の通りでありそしてHalはハロゲンを表わす〕で表わされる化合物と、一般式Ｔ−Ｓ^-Ｍ⁺〔式中、Ｍ⁺はアルカル金属カチオンであり、そしてＴは上記の通りである〕で表わされる化合物とを反応せしめ、又はｂ）一般式HN（Ｒ⁶）−Ａ²−Ｎ（Ｒ⁷）−Ａ³−Ｎ（Ｒ⁸）−Ｙ−Ｚ〔式中、Ａ² ，Ａ³，Ｒ⁶，Ｒ⁷及びＲ⁸は上記の通りである〕で表わされる化合物と、一般式Ｔ −Ｓ−Ａ¹−Ｗ〔式中、Ａ¹及びＴは上記の通りであり、そしてＷは、Ａ¹の遊離アミノ酸との反応を可能にする脱離基を表わす〕で表わされる化合物とを反応せしめることによって特徴づけられる。親物質として必要とされるＮ−ハロアセチルアミドは、ハロアセチルハロゲン化物を用いてアミノ官能基をアシル化することによって、相当する文献から知られている方法に従って製造される（JACS，1969，90，4508；Chem．Pharm．Bull ．1981，29（1），128）。一般式HN（Ｒ⁶）−Ａ²−Ｎ（Ｒ⁷）−Ａ³−Ｎ（Ｒ⁸）−Ｙ−Ｚで表わされる必要とされるアミンは、相当する文献から知られるペプチド合成方法に従って合成される（たとえば、“The Practice of Peptide Synthesis”，M．Bodanszky an d A．Bodanszky；Springer Verlag，1984，and Fleser，Reagents for Organic Synthesis 10，142）。Ｎ−保護されたα−及びβ−アミノ酸は、当業者に知られている方法、たとえば（第一又は第二）アミン付加／排除反応に従って、カルボニル化合物（たとえば酸塩化物、混合された無水物、活性化されたエステル）を用いてＮ−保護されていない有機分子とカップリングされる。文献から知られている方法（たとえば塩基性加水分解、水添分解、液体アンモニウム中、アルカル金属を用いての還元性分解）に従ってアミノ保護基を分離した後、残るアミノ酸が、相当する文献から知られている方法（たとえばカルボジイミド方法）に従ってＮ−保護されたα−及びβ−アミノ酸を用いて第二反応において再誘導体される。そのアミノ保護基は、文献に記載される上記方法に従って分離される。一般式Ｔ−Ｓ−Ａ¹−Ｗで表わされる、必要とされる化合物は、当業者に知られている方法、たとえばジイミド方法（Fieser，Reagents for Organic Synthes is 10，142）に従って、混合された又は環状無水物（Org．Prep．Proc．Int．19 75，7，25）を通して、又は活性化されたエステル（Adv．Org．Chem．Purt B，4 72）を用いて、それぞれのカルボン酸のカルボキシ基を転換することによって合成される。本発明の化合物は、かなりの程度、所望する性質を示す。それらの用途のために必要とされる放射性核種は錯体において安定して結合される。本発明のキレート剤のカップリングオプションは特に興味あるものであり；それらの剤は、複数の結合を通して及びＡ¹，Ａ²又はＡ³において錯化する金属の他に、カルボキシ又はアミノ基を通してカップリングを促進するように、三官能基として見なされ得る。既知の方法の条件よりも一層おだやかな条件下で及び放射性医薬の使用のすぐ前で本発明の化合物の急速且つ定量的な反応を可能にするラベリング方法が提供されることが本発明の特に好ましいものである。ステロイドの−CH₂基へのカップリング又はステロイドの17−エチニル又は17 −エテニル基への結合を可能にするように複数の結合を通してステロイドとキレート化剤とを結合することが好都合である。いくつかのテクネチウム−99ｍラベルされたステロイド誘導体は、それらのそれぞれのステロイドホルモンレセプターに対して驚くべきに強い親和性を有する。従って、３，17β−ジヒドロキシ−17α−（５−〔２−ベンゾイルチオアセチル−グリシル−グリシル〕−アミノ−ペント−１−（Ｅ）−エン−３−イン）− １，３，５− エストラトリエン（例13ｂ）のテクネチウム錯体は、インビトロ細胞質ゾル試験において17β−エストラジオールと類似するレセプター親和性を示した（Carlso n，K．E．et al.，1989，32，345-355）。これは、テクネチウム−99ｍを用いてのレセプターイメージング及びステロイド依存性腫瘍の診断及び治療のためにそれらの化合物を卓越して適切にせしめる。本発明のもう１つの利点は、カルボキシ基又は複数の結合を通しての結合の選択により、錯化剤のレベルで化学的置換により錯体の溶解性及び薬力学の調整を可能にする事実である。Ｘにおける生物分解性基又はリンカーは、特に有意なものである。Ｘ又はＺに親油性置換基を含む化合物；たとえば例９の化合物は、それらがアテローム硬化性斑に蓄積し、そして容器の壁上でアテローム硬化性変性を可視化する手段を提供するような驚くべき性質を示す。Ｘ又はＺにおける適切な生物及び高分子（たとえばモノクローナル抗体、ステロイド、等）の選択は、驚くべき高い程度の組織及び器官を特異的に示し、そして従って、多くの診断及び治療問題を解決するのに卓越して貢献できる本発明の錯体をもたらす。Ｚが水素原子である一般式（II）のこの手段で得られた錯化性リガンド及び／又はエチニル官能基を含む一般式（II）のリガンドは当業者に知られている方法に従ってヨードビニルステロイドによりカップリングされ得る（たとえば、R．R ossi et al.，Tetrahedron 1983，39，287）。必要とされるヨードビニルステロイドは、相当する文献から知られている方法に従って合成される（たとえば、H ．Hofmeister et al.，Tetrahedron 1986，42，3575）。一般式（II）の化合物のカルボキシ基は、たとえばジイミド方法（Fieser，Reagents for Organic Synthesis 10，142）に従って、混合された又は環状無水物（Org．Prep．Proc．Int．1975，7，215）を通して、又は活性化されたエステル（Adv．Org．Chem．Part B，472）を用いて転換され得る。キレート化剤は、キレート化剤でのカルボキシ基を、たとえばジイミド方法（ Fieser，Reagents for Organic Synthesis 10，142）に従って、混合された又は環状無水物（Org．Prep．Proc．Int．1975，7，215）を通して又は活性化されたエステル（Adv．Org．Chem．Part B，472）を用いて転換し、そして続いて、生物又は高分子の求核性基との反応により共有結合を形成することによって、当業者に知られている方法に従って生物又は高分子にカップリングされる。この手段で得られるキレート化剤はまた、試験されるべき器官、有機部分又は組織に特にかなりの程度蓄積することが知られている生物又は高分子とも結合され得る。そのような分子は、たとえば酵素、ホルモン、多糖類、たとえばデキストラン又はスターチ、ポルフィリン、ブレオマイシン、インシュリンプロスタグランジン、ステロイドホルモン、アミノ糖、アミノ酸、ペプチド、たとえばポリシシン、タンパク質（たとえば免疫グロブリン、モノクローナル抗体、レクチン）、脂質（たとえばリポソーム）及びDNA及びRNAタイプのヌクレオチドを包含するが、但しこれだけには限定されない。アルブミン、たとえばヒト血清アルブミン、抗体、たとえばモノクローナル抗体、腫瘍関連抗原に対して特異的な抗体又はアンチマイオシンとの共役体は特に有意なものである。適切な合成ポリマー、たとえばポリエチレンイミン、ポリアミド等は、生物学的高分子の代わりに結合され得る。それらの共役体から生成される医薬は、腫瘍診断及び腫瘍治療、アテローム硬化症の診断又はレセプターイメージングへの用途のために適切である。標的器官、標的器官部分又は標的組織への生成された医薬の結合親和性及び特異性は、共役体の形成によりわずかに認められ、又は少しも弱められない。本発明の放射性医薬はまた、本発明の錯化剤及びそれらの共役体を水性錯体に溶解し又は懸濁し、場合によっては、自然療法に共通のアジュバントを添加し、そして前記溶液又は懸濁液の続く任意の凍結乾燥により一般的に既知の手段で生成される。適切な添加剤は、生理学的に耐性の緩衝液（たとえばトロメタミン）、補助リガンド（たとえばクエン酸ナトリウム又は酒石酸ナトリウム）、還元剤（たとえば塩化錫（II）又は必要なら、電解質、たとえば塩化ナトリウム又は所望により、自然療法に共通のアジュバント（たとえばラクトース、マンナイト）及び／又は界面活性剤（たとえばレシチン、Tween（Ｒ）、Myrj（Ｒ））を包含するが、但し、これだけには限定されない。使用される添加剤の組成物は、本発明の化合物の生成を促進すべきである。本発明のもう１つの目的は、一般式（II）の化合物、還元剤及び任意に、補助リガンドから成る放射性医薬を生成するためのキットであり、前記物質は乾燥又は溶液で存在し、使用のための指針は記載される化合物とテクネチウム−99ｍ又はレニウムとをペルテクネテート又はペルレネート溶液の形で反応せしめるための指針を包含する。本発明の放射性医薬は、患者の体重70kg当たり0.1mCi〜50mCi、好ましくは0.5 mCi〜30mCiの用量で適用される。適用及び用量の詳細は、たとえば“Rediotrace rs for Medical Applications”CRCPress，Boca Raton，Floridaに記載される。放射性医薬は静脈内投与のために企画される。放射性診断及び放射性治療のためには、錯体化合物／共役体は、原子番号43又は75を有する元素の放射性核種との錯体の形で使用される。本発明の放射性医薬は、放射性診断及び放射性治療における放射性医薬として使用するために適切である種々の必要条件を満たす。それらはｉ．ｖ．投与後、標的組織に蓄積するのにひじょうに適切であり、従って、それぞれの組織の非侵入性診断を可能にする。本発明の放射性医薬の水における溶解性は、必要により、上記自然療法に共通するアジュバントにより確かめられる。さらに、本発明の放射性医薬は、インビトロ安定性であるのみならず、また驚くべきに高いインビボ安定性であり；従って、錯体に結合される放射性核種の開放又は交換が存在せず、又は少なくとも臨床学的に関連していない。本発明の好ましい放射性医薬はさらに、それらが一般式（Ｉ）又は（II）の本発明の化合物をリポソームの形で含み、そして一般式（Ｉ）の本発明の化合物がテクネチウム又はレニウムを用いてそれらのペルメタレートの形でキットにおいて調製されることにより特徴づけられる。本発明の放射性医薬はまた、放射性免疫−又は放射線療法にも使用され得る。それらは使用される放射性核種のタイプ及び量においてのみ放射性診断とは異なる。その目的は、かなり短い範囲の短波線を用いて腫瘍細胞を破壊することである。適切なβ−線放出同位体はレニウム-186及びレニウム-188である。本発明の放射線医薬は、ステロイドレセプターを含む組織、たとえばステロイドホルモン依存性腫瘍の非侵入性インビボイメージングのために適切である。本発明の放射性医薬は、プラークのアテローム硬化性血管の変化の非侵入性インビボイメージングのために適切である。全体的に、診断及び治療医学のために新規手段を開く新規錯化剤及び金属錯体が、都合良く合成されて来た。これは核診断のための新規イメージング方法の開発の観点から主として所望される。本発明は次の例により一層詳細に説明されるであろう。例１ａ）Ｓ−ベンゾイルチオアセチルグリシルグリシルプロパルギルアミド〔１ａ〕無水DMF中、カリウムチオベンゾエート215.1mg（1.22ｍモル）の溶液を滴下し、そして窒素雰囲気下で、無水DMF中、クロロアセチルグリシルグリシルプロパルギルアミド150mg（0.61ｍモル）の溶液に滴下する。次に、触媒量のヨウ化ナトリウムを添加し、そしてそのバッチを110℃に２時間加熱する。室温に冷却した後、その反応混合物を１ＮのHCl中で撹拌し、そして生成物が水性相にもはや含まれなくなるまで酢酸エステルにより抽出する。有機相を減圧下で蒸発乾燥し、再び酢酸エステルに取り、水により洗浄し、そしてMg₂SO₄上で乾燥する。減圧下で溶媒を除去した後、生成物をメタノールから再結晶化し、又は所望によりCH₂ Cl₂／MeOH（９：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。収率：76％の標記化合物〔１ａ〕；C₁₆H₁₇N₃O₄S（MW：347.39） ¹H NMR（d₆-DMSO）： δ＝3.11（ｔ；1H，−Ｃ≡CH） 3.69（ｄ；2H，−NH（CH₂）CO−） 3.78（ｄ；2H，−NH（CH₂）CO−） 3.84−3.88（ｍ；2H，−NH（CH₂）−Ｃ≡CH） 3.90（ｓ；2H，−SCH₂CO−） 7.55−7.61（ｍ；2H，ArH） 7.69−7.74（ｍ；1H，ArH） 7.93−7.97（ｍ；2H，ArH） 8.20（ｔ；1H，−NH−） 8.27（ｔ；1H，−NH−） 8.50（ｔ；1H，−NH−）ｂ）Ｓ−ベンゾイルチオアセチルグリシルグリシルプロパルギルアミドのテクネチウム−99ｍ錯体〔１ｂ〕１Ｎの苛性ソーダ液50μｌ中、Ｓ−ベンゾイルチオアセチルグリシルグリシルプロパルギルアミド〔１ａ〕0.5mg（1.44ｍモル）の溶液を、リン酸緩衝液（Na₂ HPO₄，0.5モル／ｌ，pH8.5）250μｌにより希釈する。その後、0.15モルのクエン酸三ナトリウム二水和物溶液50μｌ及び0.2モルの塩化錫（II）二水和物溶液2 .5μｌを添加する。その反応混合物を、Mo−99／Tc−99ｍゼネレーターからのペルテクネテート溶液（0.4〜0.9mCi）と共に混合し、室温で10分間インキュベートし、そして濾過する（0.2μｍのフィルター）。ラベリングはHPLCを用いて分析する：MERCK ヌクレオシルカラム、125×４mm ，５μｍ；7.5分内で100％Ａから100％Ｂのグラジエント；溶離剤Ａ：リン酸緩衝液（Na₂HPO₄；0.01Ｍ；pH2.0）；溶離剤Ｂ：アセトニトリル／リン酸緩衝液（Na₂HPO₄；0.01モル；pH2.0）50；50（ｖ／ｖ）；流速：1.0ml/分。Tc−99ｍ錯体の放射性化学純度は95％以上である。例２ａ）２−アセチルチオスクシニルグリシルグリシルプロパルギルアミド〔２ａ〕グリシルグリシルプロパルギルアミド5.89ｇ（37.5ｍモル）を、無水DMF 60ml に窒素雰囲気下で溶解し、アセチルメルカプト無水琥珀酸8.50ｇ（48.7ｍモル）、そして室温で一晩撹拌し続ける。反応混合物を減圧下で蒸発乾燥する。残留物をメタノールに懸濁し、吸引により濾過し、そして水から再結晶化する。収率：61％の標記化合物〔２ａ〕；C₁₃H₁₇N₃O₆S（MW：343.36） ¹H NMR（d₆-DMSO）： δ＝2.35（ｓ；3H，−COCH₃） 2.66；2.83（2x dd；2H，−（CH₂）COOH） 2.99（ｔ；1H，−Ｃ≡CH） 3.70−3.77（ｍ；4H，2x−NH（CH₂）−CO） 3.88（dd；2H，−NH（CH₂）−Ｃ≡CH） 4.35（ｔ；1H，Ｓ−CH（CH₂COOH）−CH₂−） 8.07（ｔ；1H，−NH−） 8.12（ｔ；1H，−NH−） 8.26（ｔ；1H，−NH−）ｂ）Ｓ−アセチルチオスクシニルグリシルグリシルプロパルギルアミドのテクネチウム−99ｍ錯体〔１ｂ〕 0.1Ｎの苛性ソーダ液50μｌ中、Ｓ−アセチルチオスクシニルグリシルグリシルプロパルギルアミド〔２ａ〕0.5mg（1.45ｍモル）の溶液を、リン酸緩衝液（N a₂HPO₄，0.5モル／ｌ，pH8.5）250μｌにより希釈する。その後、0.15モルのクエン酸三ナトリウム二水和物溶液50μｌ及び0.2モルの塩化錫（II）二水和物溶液2.5μｌを添加する。その反応混合物を、Mo−99／Tc−99ｍゼネレーターからのペルテクネテート溶液（0.4〜0.9mCi）と共に混合し、室温で10分間インキュベートし、そして濾過する（0.2μｍのフィルター）。ラベリングはHPLCを用いて分析する：MERCK ヌクレオシルカラム、125×４mm ，５μｍ；7.5分内で100％Ａから100％Ｂのグラジエント；溶離剤Ａ：リン酸緩衝液（Na₂HPO₄；0.01Ｍ；pH2.0）；溶離剤Ｂ：アセトニトリル／リン酸緩衝液（Na₂HPO₄；0.01モル；pH2.0）50；50（ｖ／ｖ）；流速：1.0ml/分。Tc−99ｍ錯体の放射性化学純度は95％以上である。例３ａ）Ｓ−アセチルチオアセチルグルタミニルグリシルプロパルギルアミド〔３ａ〕無水DMF 80ml中、グルタミニルグリシルプロパルギルアミド2.0ｇ（8.3ｍモル）の溶液／懸濁液を、無水THF中、Ｓ−アセチルメルカプト酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエスニル5.3ｇ（8.4ｍモル）の溶液と共にゆっくり混合する。その混合物を、室温での４時間の撹拌の後、加水分解する。次に、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をメタノール／水から再結晶化する。収率：45％の標記化合物〔３ａ〕；C₁₄H₁₉N₃O₆S（MW：357.36） ¹H NMR（d₆-DMSO）： δ＝1.64−1.92（ｍ；2H，−CHCH₂CH₂COOH） 2.31（ｓ；3H，−COCH₃） 2.36（ｔ；2H，−CHCH₂CH₂COOH） 3.02（ｔ；1H，−Ｃ≡CH） 3.70（ｓ；2H，−NH（CH₂）−CO） 3.73−3.80（ｍ；1H，−CHCH₂CH₂COOH） 3.89（dd；2H，−NH（CH₂）−Ｃ≡CH） 8.09（ｍ；1H，−NH−） 8.19（ｍ；1H，−NH−） 8.26（ｍ；1H，−NH−）ｂ）Ｓ−アセチルチオアセチルグルタミニルグリシルプロパルギルアミドのテクネチウム−99ｍ錯体〔３ｂ〕 0.1Ｎの苛性ソーダ液50μｌ中、Ｓ−アセチルチオアセチルグルタミニルグリシルプロパルギルアミド〔３ａ〕0.5mg（1.40ｍモル）の溶液を、リン酸緩衝液（Na₂HPO₄，0.5モル／ｌ，pH8.5）250μｌにより希釈する。その後、0.15モルのクエン酸三ナトリウム二水和物溶液50μｌ及び0.2モルの塩化錫（II）二水和物溶液2.5μｌを添加する。その反応混合物を、Mo−99／Tc−99ｍゼネレーターからのペルテクネテート溶液（0.4〜0.9mCi）と共に混合し、室温で10分間インキュベートし、そして濾過する（0.2μｍのフィルター）。ラベリングはHPLCを用いて分析する：MERCK ヌクレオシルカラム、125×４mm ，５μｍ；7.5分内で100％Ａから100％Ｂのグラジエント；溶離剤Ａ：リン酸緩衝液（Na₂HPO₄；0.01Ｍ；pH2.0）；溶離剤Ｂ：アセトニトリル／リン酸緩衝液（Na₂HPO₄；0.01モル；pH2.0）50；50（ｖ／ｖ）；流速：1.0ml/分。Tc−99ｍ錯体の放射性化学純度は95％以上である。例４ａ）Ｓ−アセチルチオアセチルグリシルグルタミニルプロパルギルアミド〔４ａ〕無水DMF 80ml中、グリシルグルタミニルプロパルギルアミド2.0ｇ（8.3ｍモル）の溶液／懸濁液を、無水THF中、Ｓ−アセチルメルカプト酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエスニル5.3ｇ（8.4ｍモル）の溶液と共にゆっくり混合する。その混合物を、室温での４時間の撹拌の後、加水分解する。次に、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をメタノール／水から再結晶化する。収率：61％の標記化合物〔４ａ〕；C₁₄H₁₉N₃O₆S（MW：357.36） ¹H NMR（d₆-DMSO）： δ＝1.60−1.88（ｍ；2H，−CHCH₂CH₂COOH） 2.30（ｓ；3H，−COCH₃） 2.28（ｔ；2H，−CHCH₂CH₂COOH） 3.04（ｔ；1H，−Ｃ≡CH） 3.68（ｓ；2H，−NH（CH₂）−CO） 3.70−3.77（ｍ；1H，−CHCH₂CH₂COOH） 3.88（dd；2H，−NH（CH₂）−Ｃ≡CH） 4.19（ｓ；2H，−SCH₂CO−） 8.11（ｍ；1H，−NH−） 8.23（ｍ；1H，−NH−） 8.35（ｍ；1H，−NH−）ｂ）Ｓ−アセチルチオアセチルグリシルグルタミニルプロパルギルアミドのテクネチウム−99ｍ錯体〔４ｂ〕 0.1Ｎの苛性ソーダ液50μｌ中、Ｓ−アセチルチオアセチルグリシルグルタミニルプロパルギルアミド〔４ａ〕0.5mg（1.40ｍモル）の溶液を、リン酸緩衝液（Na₂HPO₄，0.5モル／ｌ，pH7.5）250μｌにより希釈する。その後、0.15モルのクエン酸三ナトリウム二水和物溶液50μｌ及び0.2モルの塩化錫（II）二水和物溶液2.5μｌを添加する。その反応混合物を、Mo−99／Tc−99ｍゼネレーターからのペルテクネテート溶液（0.4〜0.9mCi）と共に混合し、室温で10分間インキュベートし、そして濾過する（0.2μｍのフィルター）。ラベリングはHPLCを用いて分析する：MERCKヌクレオシルカラム、125×４mm，５μｍ；7.5分内で100％Ａから100％Ｂのグラジエント；溶離剤Ａ：リン酸緩衝液（Na₂HPO₄；0.01Ｍ；pH2.0）；溶離剤Ｂ：アセトニトリル／リン酸緩衝液（Na₂HPO₄；0.01モル；pH2.0）50；50（ｖ／ｖ）；流速：1.0ml/分。Tc−99ｍ錯体の放射性化学純度は95％以上である。例５ａ）Ｓ−（ｐ−メトキシベンジル）システイニルグリシルグリシルプロパルギルアミド〔５ａ〕Ｎ−tert．−ブトキシカルボニル−Ｓ−（ｐ−メトキシベンジル）システイニルグリシルグリシルプロパルギルアミド9.8ｇ（0.02 モル）を０℃でトリフルオロ酢酸に溶解し、そして氷浴において４時間、撹拌する。次に、その溶液を減圧下で蒸発乾燥し、残留物をエタノールと共に混合し、そして再び蒸発せしめる。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製する〔CH₂Cl₂／CH₃OH（５：１）〕。蒸発の後、生成物は結晶化する。収率：93％の標記化合物〔５ａ〕；C₁₈H₂₄N₄O₄S（MW：392.48） ¹H NMR（CD₃OD）： δ＝2.54（ｔ；1H，−Ｃ≡CH） 2.63−2.86（ｍ；2H，−CHCH₂S−） 3.48−3.52（ｍ；1H，−CHCH₂S−） 3.71（ｓ；2H，−NH（CH₂）CO−） 3.77（ｓ；3H，−OCH₃） 3.85（ｓ；2H，−NH（CH₂）CO−） 3.92（ｓ；2H，−CH₂Ar） 3.97（dd；2H，−NH（CH₂）−Ｃ≡CH） 6.86；7.25（AA'BB'；4H，ArH）ｂ）システイニルグリシルグリシルプロパルギルアミドのテクネチウム−99ｍ錯体〔５ｂ〕液体HF中、Ｓ−（ｐ−メトキシベンジル）システイニルグリシルグリシルプロパルギルアミド〔５ａ〕0.5mg（1.27ｍモル）の溶液を、０℃で15分間、撹拌する。室温での溶媒の蒸発後、残留物を１Ｎの苛性ソーダ液50μｌに取り、そしてリン酸緩衝液（Na₂HPO₄，0.5モル／ｌ，pH7.5）250μｌにより希釈する。その後、0.15モルのクエン酸三ナトリウム二水和物溶液50μｌ及び0.2モルの塩化錫（I I）二水和物溶液2.5μｌを添加する。その反応混合物を、Mo−99／Tc−99ｍゼネレーターからのペルテクネテート溶液（0.4〜0.9mCi）と共に混合し、室温で10 分間インキュベートし、そして濾過する（0 .2μｍのフィルター）。ラベリングはHPLCを用いて分析する：MERCK ヌクレオシルカラム、125×４mm ，５μｍ；7.5分内で100％Ａから100％Ｂのグラジエント；溶離剤Ａ：リン酸緩衝液（Na₂HPO₄；0.01Ｍ；pH2.0）；溶離剤Ｂ：アセトニトリル／リン酸緩衝液（Na₂HPO₄；0.01モル；pH2.0）50；50（ｖ／ｖ）；流速：1.0ml/分。Tc−99ｍ錯体の放射性化学純度は95％以上である。例６ａ）Ｎ−〔２−アセチルチオ−３−コレステリルオキシカルボニルプロピオニル〕−グリシルグリシルプロパルギルアミド〔６ａ〕無水THF中、３−アセチルチオコレステロールスクシネート5.0ｇ（8.9ｍモル）の溶液を、氷浴において冷却し、そして過剰の無水トリエチルアミンと共に混合する。その後、エチルクロロホルメート1.9ｇ（17.8ｍモル）を滴下する。そのバッチを、０℃に暖め、次にグリシルグリシルプロパルギルアミド3.0ｇ（18. 0ｍモル）と共に混合し、そして室温で３時間撹拌する。反応混合物を水により加水分解し、そして生成物が水性相にもはや含まれなくなるまで、酢酸エステルにより抽出する。有機相を減圧下で蒸発乾燥し、酢酸エステルに再び取り、水により洗浄し、そしてMg₂SO₄上で乾燥する。減圧下で溶媒を除去した後、生成物をメタノールから再結晶化し、又は所望により、CH₂Cl₂／MeOH（９：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。収率：67％の標記化合物〔６ａ〕；C₄₀H₆₁N₃O₆S（MW：712.01） ¹H NMR（CDCl₃）： δ＝0.68−2.08（ｍ；4H，ステロイダル） 2.30（ｄ；2H，−Ｃ＝CHCH₂−ステロイダル） 2.32（ｓ；3H，−COCH₃） 2.76−3.00（ｍ；2H，−（CH₂）COO−） 3.10（ｔ；1H，−Ｃ≡CH） 3.66−3.73（ｍ；4H，2x −NH（CH₂）CO−） 3.84（ｄ；2H，−NH（CH₂）−Ｃ≡CH） 4.39（ｔ；1H，−Ｓ−CH（CH₂COOH）−CH₂−） 4.52−4.63（ｍ；1H，−（CH）O ステロイダル） 5.48（ｄ；1H，−Ｃ≡CH−ステロイダノレ） 8.05（ｔ；1H，−NH−） 8.11（ｔ；1H，−NH−） 8.23（ｔ；1H，−NH−）ｂ）Ｎ−〔２−アセチルチオ−３−コレステリルオキシカルボニルプロピオニル〕−グリシルグリシルプロパルギルアミドのテクネチウム−99ｍ錯体〔６ｂ〕 DMSO 300μｌ中、Ｎ−〔２−アセチルチオ−３−コレステリルオキシカルボニルプロピオニル〕−グリシルグリシルプロパルギルアミド〔６ａ〕0.5mg（0.7μ モル）の溶液を、１Ｎの苛性ソーダ液30μｌと共に混合する。その後、0.15Ｍのクエン酸三ナトリウム二水和物溶液50μｌ及びMo−99／Tc−99ｍゼネレーターからのペルテクネテート溶液0.4〜0.9mCiを添加する。その反応混合物を、0.2Ｍの塩化錫（II）二水和物溶液10μｌと共に一部づつ混合し、室温で10分間インキュベートし、そして濾過する（0.2μｍのフィルター）。ラベリングをHPLCを用いて分析する：MERCKヌクレオシルカラム、125×４mm，５μｍ；30分以内で100％Ａから100％Ｂへのグラジエント；溶離剤Ａ：アセトニトリル／水50：50（ｖ／ｖ）；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；流速：1.0ml/分。Tc−99ｍ錯体の放射性化学純度は95％以上である。例７ａ）コレステロール−〔Ｎ−（２−アセチルチオスクシニルグリシルグリシルプロパルギルアミド−４−イル）グリシン〕エステル〔７ａ〕無水THF中、２−アセチルチオスクシニルグリシルグリシルプロパルギルアミド〔２ａ〕2.0mg（5.8ｍモル）の溶液を、氷浴において冷却し、そして過剰の無水トリエチルアミンと共に混合する。その後、エチルクロロホルメート1.3ｇ（1 1.6ｍモル）を滴下する。そのバッチを、０℃に暖め、次にグリシンコレステロールエステル5.0ｇ（12.0ｍモル）と共に混合し、そして室温で３時間撹拌する。反応混合物を水により加水分解し、そして生成物が水性相にもはや含まれなくなるまで、酢酸エステルにより抽出する。有機相を減圧下で蒸発乾燥し、酢酸エステルに再び取り、水により洗浄し、そしてMg₂SO₄上で乾燥する。減圧下で溶媒を除去した後、生成物をメタノールから再結晶化し、又は所望により、CH₂Cl₂／ MeOH（９：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。収率：41％の標記化合物〔７ａ〕；C₄₂H₆₄N₃O₆S（MW：769.06） ¹H NMR（CD₃OD）： δ＝0.68−2.10（ｍ；14H，ステロイダル） 2.32（ｄ；2H，−Ｃ＝CHCH₂−ステロイダル） 2.33（ｓ；3H，−COCH₃） 2.81−3.10（ｍ；2H，−CH（CH₂）COO−） 3.08（ｔ；1H，−Ｃ≡CH） 3.41（ｄ；2H，−NH（CH₂）CO−） 3.64−3.71（ｍ；4H，2x −NH（CH₂）CO−） 3.83（ｄ；2H，−NH（CH₂）−Ｃ≡CH） 4.35（ｔ；1H，−Ｓ−CH（CH₂COOH）−CH₂−） 4.61−4.72（ｍ；1H，−（CH）O-ステロイダル） 5.38（ｄ；1H，−Ｃ≡CH−ステロイダル） 8.05（ｔ；1H，−NH−） 8.09（ｔ；1H，−NH−） 8.13（ｔ；1H，−NH−） 8.25（ｔ；1H，−NH−）ｂ）コレステロール−〔Ｎ−（２−アセチルチオ−スクシニルグリシルグリシルプロパルギルアミド−４−イル）グリシン〕エステルのテクネチウム−99ｍ錯体〔７ｂ〕 DMSO 300μｌ中、コレステロール−Ｎ−〔２−アセチルチオ−スクシニルグリシルグリシルプロパルギルアミド−４−イル）グリシン〕エステル〔７ａ〕0.5m g（0.65μモル）の溶液を、１Ｎの苛性ソーダ液30μｌと共に混合する。その後、0.15Ｍのクエン酸三ナトリウム二水和物溶液50μｌ及びMo−99／Tc−99ｍゼネレーターからのペルテクネテート溶液0.4〜0.9mCiを添加する。その反応混合物を、0.2Ｍの塩化錫（II）二水和物溶液10μｌと共に一部づつ混合し、室温で10 分間インキュベートし、そして濾過する（0.2μｍのフィルター）。ラベリングをHPLCを用いて分析する：MERCKヌクレオシルカラム、125×４mm，５μｍ；30分以内で100％Ａから100％Ｂへのグラジエント；溶離剤Ａ：アセトニトリル／水50：50（ｖ／ｖ）；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；流速：1.0ml/分。Tc−99ｍ錯体の放射性化学純度は95％以上である。例８ａ）Ｎ−ドデカノイル−Ｓ−（ｐ−メトキシベンジル）システイニルグリシルグリシルプロパルギルアミド〔８ａ〕Ｓ−（ｐ−メトキシベンジル）システイニルグリシルグリシルプロパルギルアミド〔５ａ〕2.0ｇ（5.1ｍモル）を、CH₂Cl₂に溶解し、そして少量のNEt₃と共に混合する。その後、CH₂Cl₂中、ドデカン酸塩化物1.2ｇ（5.5ｍモル）を滴下し、そして室温で２時間撹拌する。その混合物を水により加水分解し、そしてCH₂Cl₂により抽出する。乾燥の後、生成物を減圧下で蒸発し、そしてシリカゲル上でCH₂Cl₂／MeOH（９：１）を用いて残留物をクロマトグラフィー処理する。収率：80％の標記化合物〔８ａ〕；C₃₀H₄₆N₄O₅S（MW：574.79） ¹H NMR（d₆-DMSO）： δ＝0.85（ｔ；3H，−（CH₂）₈CH₃） 1.19−1.30（ｍ；16H，−（CH₂）₈CH₃） 1.46−1.54（ｍ；2H，−CH₂−CH₂CONH） 2.08−2.20（ｍ；2H，−CH₂−CH₂CONH） 2.51−2.79（ｍ；2H，−CHCH₂S） 3.08（ｔ；1H，−Ｃ≡CH） 3.74（ｓ；3H，OCH₃） 3.67−3.78（ｍ；4H，2x −NH（CH₂）CO−） 3.76（ｄ；2H，−CH₂Ar） 3.85−3.88（ｍ；2H，−NH（CH₂）−Ｃ≡CH） 4.49−4.55（ｍ；1H，−CHCH₂S−） 6.85；7.23（AA'BB'；4H，ArH） 8.04−8.09（ｍ；2H，2x −NH−） 8.22（ｍ；1H，−NH−） 8.33（ｍ；1H，−NH−）ｂ）Ｎ−ドデカノイルシステイニルグリシルグリシルプロパルギルアミドのテクネチウム−99ｍ錯体〔８ｂ〕液体肝中、Ｎ−ドデカノイルシステイニルグリシルグリシルプロパルギルアミド〔８ａ〕0.5mg（0.9μモル）の溶液を、０℃で15分間撹拌する。室温で溶媒を蒸発した後、残留物をDMSO 300μｌに溶解し、そして１Ｎの苛性ソーダ液30μｌと共に混合する。その後、0.15Ｍのクエン酸三ナトリウム二水和物溶液50μｌ及びMo−99／Tc−99ｍゼネレーターからの0.4〜0.9mCiのペルテクネテート溶液を添加する。その反応混合物を0.2Ｍの塩化錫（II）二水和物溶液10 μｌと共に少しづつ混合し、室温で10分間インキュベートし、そして濾過する（ 0.2μｍのフィルター）。ラベリングはHPLCを用いて分析する：MERCKヌクレオシルカラム、125×４mm，５μｍ；7.5分内で100％Ａから100％Ｂのグラジエント；溶離剤Ａ：リン酸緩衝液（Na₂HPO₄；0.01Ｍ；pH2.0）；溶離剤Ｂ：アセトニトリル／リン酸緩衝液（Na₂HPO₄；0.01モル；pH2.0）50；50（ｖ／ｖ）；流速：1.0ml/分。Tc−99ｍ錯体の放射性化学純度は95％以上である。例９ａ）Ｎ−（３−ヘキサデシルアミノカルボニル−２−アセチルチオ−プロピオニル）−グリシルグリシルプロパルギルアミド〔９ａ〕無水THF中、２−アセチルチオスクシニルグリシルグリシルプロパルギルアミド〔２ａ〕2.0ｇ（5.8ｍモル）の溶液を、氷浴において冷却し、そしてヘキサデシルアミン1.47ｇ（7.0ｍモル）と共に混合する。その後、トリエチルアミン２m lと共に混合された、無水THF中、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.47ｇ（7.0 ｍモル）を０℃で滴下する。そのバッチを、室温に暖め、次にその温度で３時間撹拌する。反応混合物を数滴の酢酸と混合し、水により加水分解し、そして生成物が水性相にもはや含まれなくなるまで、酢酸エステルにより抽出する。有機相を減圧下で蒸発乾燥し、酢酸エステルに再び取り、水により洗浄し、そしてMg₂S O₄上で乾燥する。減圧下で溶媒を除去した後、生成物をメタノールから再結晶化し、又は所望により、CH₂Cl₂ ／MeOH（９：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。収率：69％の標記化合物〔９ａ〕；C₂₉H₅₀N₄O₅S（MW：566.81） ¹H NMR（d₆-DMSO）： δ＝0.87（ｔ；3H，−CH₂CH₃） 1.16−1.35（ｍ；28H，−（CH₂）₁₄CH₃） 2.33（ｓ；3H，−COCH₃） 2.73−3.10（ｍ；4H，−（CH₂）−） 3.07（ｔ；1H，−Ｃ≡CH） 3.67−3.76（ｍ；4H，2x −NH（CH₂）CO−） 3.85−3.89（ｍ；2H，−NH（CH₂）−Ｃ≡CH） 4.29−4.35（ｍ；1H，−Ｓ−CH（CH₂COOH）−CH₂−） 7.99（ｔ；1H，−NH−） 8.07（ｔ；1H，−NH−） 8.15−8.23（ｍ；2H，2x −NH−）ｂ）Ｎ−（３−ヘキサデシルアミノカルボニル−２−アセチルチオ−プロピオニル）−グリシルグリシルプロパルギルアミドのテクネチウム−99ｍ錯体〔９ｂ〕 DMSO 300μｌ中、Ｎ−（３−ヘキサデシルアミノカルボニル−２−アセチルチオ−プロピオニル）−グリシルグリシルプロパルギルアミド〔９ａ〕0.5mg（0.9 μモル）の溶液を、１Ｎの苛性ソーダ液30μｌと共に混合する。その後、0.15Ｍのクエン酸三ナトリウム二水和物溶液50μｌ及びMo−99／Tc−99ｍゼネレーターからのペルテクネテート溶液0.4〜0.9mCiを添加する。その反応混合物を、0.2Ｍの塩化錫（II）二水和物溶液10μｌと共に一部づつ混合し、室温で10分間インキュベートし、そして濾過する（0.2μｍのフィルター）。ラベリングをHPLCを用いて分析する：MERCKヌクレオシルカラム、125×４mm，５μｍ；30分以内で100％Ａから100％Ｂへのグラジエント；溶離剤Ａ：リン酸緩衝液（Na₂HPO₄；0.01Ｍ；pH2.0）；溶離剤Ｂ：アセトニトリル／リン酸緩衝液（Na₂HPO₄；0.01Ｍ；pH2.0）50；50（ｖ／ｖ）；流速：1.0ml/分。Tc−99ｍ錯体の放射性化学純度は95％以上である。例10 ａ）Ｎ−ドデカノイルホモシステイニルグリシルグリシルプロパルギルアミド〔 10ａ〕無水THF中、Ｎ−ドデカノイルホモシステイニルチオラクトン2.0ｇ（6.7ｍモル）の溶液を、DMF中、グリシルグリシルプロパルギルアミド1.2ｇ（7.0ｍモル）の溶液と共に混合する。トリエチルアミン１mlを添加した後、そのバッチを３時間還流する。次に、減圧下で蒸発し、残留物をCH₂Cl₂に取り、そして希釈HCl により洗浄する。有機相を水により洗浄し、中性にし、そしてMg₂SO₄上で乾燥する。減圧下で溶媒を蒸発した後、生成物をメタノールから再結晶化し、そして任意に、CH₂Cl₂／MeOH（９：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。収率：58％の標記化合物〔10a〕；C₂₃H₄₀N₄O₄S（MW：468.66） ¹H NMR（d₆-DMSO）： δ＝0.86（ｔ；3H，−（CH₂）₈CH₃） 1.20−1.33（ｍ；16H，−（CH₂）₈CH₃） 1.48−1.57（ｍ；2H，−CH₂−CH₂CONH−） 2.10−2.19（ｍ；2H，−CH2−CH₂CONH−） 2.56−2.73（ｍ；2H，−CHCH₂CH₂SH） 3.10（ｔ；1H，−Ｃ≡CH） 3.38−3.44（ｍ；2H，−CHCH₂CH₂SH） 3.52（ｓ；1H，−SH） 3.65−3.73（ｍ；4H，2x −NH（CH₂）CO− 3.86−3.90（ｍ；2H，−NH（CH₂）−Ｃ≡CH） 4.48−4.54（ｍ；1H，−CHCH₂CH₂SH） 8.05−8.10（ｍ；2H，2x −NH−） 8.24（ｔ；1H，−NH−） 8.35（ｔ；1H，−NH−）ｂ）Ｎ−ドデカノイルホモシステイニルグリシルグリシルプロパルギルアミドのテクネチウム−99ｍ錯体〔１ｂ〕１Ｎの苛性ソーダ液30μｌと共に、DMSO 300μｌ中、Ｎ−ドデカノイルホモシステイニルグリシルグリシルプロパルギルアミド〔10ａ〕0.5mg（1.06μモル）の溶液を混合する。その後、0.15モルのクエン酸三ナトリウム二水和物溶液50μ ｌ及びMo−99／Tc−99ｍゼネレーターからのペルテクネテート溶液（0.4〜0.9mC i）を添加する。その反応混合物を、0.2Ｍの塩化錫（II）二水和物溶液10μｌと共に一部づつ混合し、室温で10分間インキュベートし、そして濾過する（0.2μ ｍのフィルター）。ラベリングはHPLCを用いて分析する：MERCKヌクレオシルカラム、125×４mm，５μｍ；7.5分内で100％Ａから100％Ｂのグラジエント；溶離剤Ａ：リン酸緩衝液（Na₂HPO₄；0.01Ｍ；pH2.0）；溶離剤Ｂ：アセトニトリル／リン酸緩衝液（Na₂HPO₄；0.01モル；pH2.0）50；50（ｖ／ｖ）；流速：1.0ml/分。Tc−99ｍ錯体の放射性化学純度は95％以上である。例11 ａ）Ｎ−ドデカノイルホモシステイニルグリシルグリシルプロパルギルアミド〔 11ａ〕無水THF中、Ｎ−ドデカノイルホモシステイニルチオラクトン2.0ｇ（7.4ｍモル）の溶液を、DMF中、グリシルグリシルプロパルギルアミド1.35ｇ（8.0ｍモル）の溶液と共に混合する。トリエチルアミン１mlを添加した後、そのバッチを３時間還流する。次に、減圧下で蒸発し、残留物をCH₂Cl₂に取り、そして希釈HCl により洗浄する。有機相を水により洗浄し、中性にし、そしてMg₂SO₄上で乾燥する。減圧下で溶媒を蒸発した後、生成物をメタノールから再結晶化し、そして任意に、CH₂Cl₂／MeOH（９：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。収率：67％の標記化合物〔11ａ〕；C₂₁H₃₆N₄O₄S（MW：440.61） ¹H NMR（d₆-DMSO）： δ＝0.85（ｔ；3H，−（CH₂）₆CH₃） 1.18−1.30（ｍ；12H，−（CH₂）₆CH₃） 1.45−1.53（ｍ；2H，−CH₂−CH₂CONH−） 2.11−2.22（ｍ；2H，−CH₂−CH₂CONH−） 2.55−2.70（ｍ；2H，−CHCH₂CH₂SH） 3.09（ｔ；1H，−Ｃ≡CH） 3.37−3.42（ｍ；2H，−CHCH₂CH₂SH） 3.50（ｓ；1H，−SH） 3.65−3.75（ｍ；4H，2x −NH（CH₂）CO−） 3.87−3.92（ｍ；2H，−NH（CH₂）−Ｃ≡CH） 4.48−4.53（ｍ；1H，−CHCH₂CH₂SH） 8.08−8.12（ｍ；2H，2x −NH−）ｂ）Ｎ−デカノイルホモシステイニルグリシルグリシルプロパルギルアミドのテクネチウム−99ｍ錯体〔11ｂ〕 DMSO 300μｌ中、Ｎ−デカノイルホモシステイニルグリシルグリシルプロパルギルアミド〔11ａ〕0.5mg（1.1μモル）の溶液を、１Ｎの苛性ソーダ液30μｌと共に混合する。その後、0.15Ｍのクエン酸三ナトリウム二水和物溶液50μｌ及びMo−99／Tc−99ｍゼネレーターからのペルテクネテート溶液0.4〜0.9mCiを添加する。その反応混合物を、0.2Ｍの塩化錫（II）二水和物溶液10μｌと共に一部づつ混合し、室温で10分間インキュベートし、そして濾過する（0.2μｍのフィルター）。ラベリングをHPLCを用いて分析する：MERCKヌクレオシルカラム、125×４mm，５μｍ；30分以内で100％Ａから100％Ｂへのグラジエント；溶離剤Ａ：リン酸緩衝液（Na₂HPO₄；0.01Ｍ；pH2.0）；溶離剤Ｂ：アセトニトリル／リン酸緩衝液（Na₂HPO₄；0.01Ｍ；pH2.0）50；50（ｖ／ｖ）；流速：1.0ml/分。Tc−99ｍ錯体の放射性化学純度は95％以上である。例12 ａ）Ｎ−ヘキサノイルホモシステイニルグリシルグリシルプロパルギルアミド〔 12ａ〕無水THF中、Ｎ−ヘキサノイルホモシステイニルチオラクトン2.0ｇ（9.3ｍモル）の溶液を、DMF中、グリシルグリシルプロパルギルアミド1.2ｇ（10.0ｍモル）の溶液と共に混合する。トリエチルアミン１mlを添加した後、そのバッチを３時間還流する。次に、減圧下で蒸発し、残留物をCH₂Cl₂に取り、そして希釈HCl により洗浄する。有機相を水により洗浄し、中性にし、そしてMg₂SO₄上で乾燥する。減圧下で溶媒を蒸発した後、生成物をメタノールから再結晶化し、そして任意に、CH₂Cl₂／MeOH（９：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。収率：60％の標記化合物〔12ａ〕；C₁₇H₂₈N₄0,S（MW：384.50） ¹H NMR（d₆-DMSO）： δ＝0.86（ｔ；3H，−（CH₂）₂CH₃） 1.20−1.31（ｍ；12H，−（CH₂）₂CH₃） 1.47−1.54（ｍ；2H，−CH₂−CH₂CONH−） 2.10−2.19（ｍ；2H，−CH₂−CH₂CONH−） 2.56−2.68（ｍ；2H，−CHCH₂CH₂SH） 3.11（ｔ；1H，−Ｃ≡CH） 3.36−3.40（ｍ；2H，−CHCH₂CH₂SH） 3.51（ｓ；1H，−SH） 3.67−3.76（ｍ；4H，2x −NH（CH₂）CO−） 3.85−3.89（ｍ；2H，−NH（CH₂）−Ｃ≡CH） 4.47−4.54（ｍ；1H，−CHCH₂CH₂SH） 8.03−8.10（ｍ；2H，2x −NH−） 8.20（ｔ；1H，−NH−） 8.29（ｔ；1H，−NH−）ｂ）Ｎ−ヘキサノイルホモシステイニルグリシルグリシルプロパルギルアミドのテクネチウム−99ｍ錯体〔12ｂ〕 DMSO 300μｌ中、Ｎ−デカノイルホモシステイニルグリシルグリシルプロパルギルアミド〔11ａ〕0.5mg（1.3μモル）の溶液を、１Ｎの苛性ソーダ液30μｌと共に混合する。その後、0.15Ｍのクエン酸三ナトリウム二水和物溶液50μｌ及び Mo−99／Tc−99ｍゼネレーターからのペルテクネテート溶液0.4〜0.9mCiを添加する。その反応混合物を、0.2Ｍの塩化錫（II）二水和物溶液10μｌと共に一部づつ混合し、室温で10分間インキュベートし、そして濾過する（0.2μｍのフィルター）。ラベリングをHPLCを用いて分析する：MERCKヌクレオシルカラム、125×４mm，５μｍ；30分以内で100％Ａから100％Ｂへのグラジエント；溶離剤Ａ：リン酸緩衝液（Na₂HPO₄；0.01Ｍ；pH2.0）；溶離剤Ｂ：アセトニトリル／リン酸緩衝液（Na₂HPO₄；0.01Ｍ；pH2.0）50；50（ｖ／ｖ）；流速：1.0ml/分。Tc−99ｍ錯体の放射性化学純度は95％以上である。例13 ａ）３，17β−ジヒドロキシ−17α−〔５−（２−ベンゾイルチオアセチルグリシルグリシル）アミノペント−１−（Ｅ）−エン−３−イン〕−１，３，５−エストラトリエン〔13ａ〕トルエン４ml中、17β−ヒドロキシ−17α−ヨードビニル−１，３，５−エストラトリエン−３−テトラヒドロピラニルエーテル120.0mg（0.24ｍモル）、Ｓ −ベンゾイルチオアセチルグリシルグリシルプロパルギルアミド〔１ａ〕0.3ｇ（0.85ｍモル）。ベンジルトリエチルアンモニウム塩化物10.0mg（0.044ｍモル）。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）10.6mg（9.2μモル）及びヨウ化銅（Ｉ）8.15mg（0.043ｍモル）の懸濁液を室温で72時間撹拌する。次に、その混合物を水と共に混合し、トルエンにより２度抽出し、そしてMg₂ SO₄上で乾燥する。減圧下で溶媒を蒸発した後、残留物をTHF５mlに取り、エタノール５ml中、ピリジントルエン−ｐ−スルホン酸I50mg（0.6ｍモル）と共に混合し、そして３時間還流する。次に、溶媒を減圧下で蒸発し、そして残留物をCH₂ Cl₂／MeOH（８：１）を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製する。収率：41％の標記化合物〔13ａ〕；C₃₆H₄₁N₃O₆S（MW：643.80） ¹H NMR（d₆-DMSO）： δ＝0.86（ｔ；3H，−CH₃ステロイダル） 1.15−2.30（ｍ；13H，ステロイダル） 2.65−2.74（ｍ；2H，−CH₂−ステロイダル） 3.72（ｄ；2H，−NH（CH₂）CO−） 3.81（ｄ；2H，−NH（CH₂）CO−） 3.90（ｓ；2H，−SCH₂CO−） 4.02（ｄ；2H，−NH（CH₂）−Ｃ≡Ｃ−） 5.65；6.35（AB；2H，−CH＝CH−） 6.43（ｄ；1H，ステロイダル） 6.50（dｄ；1H，ステロイダル） 7.00（ｄ；1H，ステロイダル） 7.44−7.49（ｍ；2H，ArH） 7.51−7.56（ｍ；2H，ArH） 7.90−7.96（ｍ；2H，ArH） 8.23（ｔ；1H，−NH−） 8.27（ｔ；1H，−NH−） 8.80（ｔ；1H，−NH−）ｂ）３，17β−ジヒドロキシ−17α−〔５−（２−ベンゾイルチオアセチルグリシルグリシル）アミノペント−１−（Ｅ）−エン−３−イン〕−１，３，５−エストラトリエンのテクネチウム−99ｍ錯体〔13ｂ〕エタノール250μｌ中、３，17β−ジヒドロキシ−17α−〔５−（２−ベンゾイルチオアセチルグリシルグリシル）アミノペント−１−（Ｅ）−エン−３−イン〕−１，３，５−エストラトリエン〔13ａ〕0.5mg（0.8μモル）の溶液を、１Ｎの苛性ソーダ液50μｌと共に混合し、そして室温で15分間混合する。その後、 0.15Ｍのクエン酸三ナトリウム二水和物溶液50μｌ及び0.2Ｍの塩化錫（II）二水和物溶液2.5μｌを添加する。その反応混合物を、Mo−99／Tc−99ｍゼネレーターからのペルテクネテート溶液（0.4〜0.9mCi）と共に混合し、室温で10分間インキュベートし、そして濾過する（0.2μｍのフィルター）。ラベリングはHPLCを用いて分析する：HAMILTON PRP−１カラム、 125×4.6mm，５μｍ；7.5分内で100％Ａから100％Ｂのグラジエント；溶離剤Ａ：アセトニトリル；溶離剤Ｂ：アセトニトリル／リン酸緩衝液（Na₂HPO₄；0 .01モル；pH7.4）50；50（ｖ／ｖ）；流速：2.0ml/分。Tc−99ｍ錯体の放射性化学純度は95％以上である。例14 ａ）17β−ヒドロキシ−17α−〔５−（２−ベンゾイルチオアセチルグリシルグリシル）アミノペント−１−（Ｅ，Ｚ）−エン−３−イン〕−１，３，５−エストレン３−オン〔14ａ〕トルエン４ml中、17β−ヒドロキシ−17α−ヨードビニル−４−エストレン− ３−オン120.0mg（0.28ｍモル）、Ｓ−ベンゾイルチオアセチルグリシルグリシルプロパルギルアミド〔１ａ〕0.3ｇ（0.85ｍモル）。ベンジルトリエチルアンモニウム塩化物10.0mg（0.044ｍモル）。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）10.6mg（9.2μモル）及びヨウ化銅（Ｉ）8.15mg（0.043ｍモル）の懸濁液を室温で72時間撹拌する。次に、その混合物を水と共に混合し、トルエンにより２度抽出し、そしてMg₂SO₄上で乾燥する。減圧下で溶媒を蒸発した後、残留物をTHF５mlに取り、エタノール５ml中、ピリジントルエン−ｐ−スルホン酸150mg（0.6ｍモル）と共に混合し、そして３時間還流する。次に、溶媒を減圧下で蒸発し、そして残留物をCH₂Cl₂／MeOH（８：１）を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製する。収率：39％の標記化合物〔14ａ〕；C₃₆H₄₃N₃O₆S（MW：645.80） ¹H NMR（d₆-DMSO）： δ＝0.95（ｔ；3H，−CH₃ステロイダル） 0.82−2.50（ｍ；20H，ステロイダル） 3.68（ｄ；2H，−NH（CH₂）CO−） 3.80（ｄ；2H，−NH（CH₂）CO−） 3.87（ｓ；2H，−SCH₂CO−） 3.94−3.98（ｍ；2H，−NH（CH₂）−Ｃ≡Ｃ−） 5.60；5.95（AB；2H，−CH＝CH−） 5.82（ｓ；1H，ステロイダル） 7.41−7.45（ｍ；2H，ArH） 7.49−7.54（ｍ；2H，ArH） 7.85−7.90（ｍ；2H，ArH） 8.24（ｔ；1H，−NH−） 8.29（ｔ；1H，−NH−） 8.78（ｔ；1H，−NH−）ｂ）17β−ヒドロキシ−17α−〔５−（２−ベンゾイルチオアセチルグリシルグリシル）アミノペント−１−（Ｅ，Ｚ）−エン−３−イン〕−４−エストレン− ３−オンのテクネチウム−99ｍ錯体〔14ｂ〕エタノール250μｌ中、17β−ヒドロキシ−17α−〔５−（２−ベンゾイルチオアセチルグリシルグリシル）アミノペント−１−（Ｅ，Ｚ）−エン−３−イン〕−４−エストレン−３−オン〔14ａ〕0.5mg（0.８μモル）の溶液を、１Ｎの苛性ソーダ液50μｌと共に混合し、そして室温で15分間混合する。その後、0.5 Ｍのクエン酸三ナトリウム二水和物溶液50μｌ及び0.2Ｍの塩化錫（II）二水和物溶液2.5μｌを添加する。その反応混合物を、Mo−99／Tc−99ｍゼネレーターからのペルテクネテート溶液（0.4〜0.9mCi）と共に混合し、室温で10分間インキュベートし、そして濾過する（0.2μｍのフィルター）。ラベリングはHPLCを用いて分析する：HAMILTON PRP−１カラム、125×4.6mm, ５μｍ；7.5分内で100％Ａから100％Ｂのグラジエント；溶離剤Ａ：アセトニトリル；溶離剤Ｂ：アセトニトリル／リン酸緩衝液（Na₂HPO₄；0.01モル；pH7.4）50；50（ｖ／ｖ）；流速：2.0ml/分。Tc−99ｍ錯体の放射性化学純度は95％以上である。例15 ａ）Ｓ−アセチルチオアセチルサルコシルグリシルプロパルギルアミド〔15ａ〕無水THT 30ml中、サルコシルグリシルプロパルギルアミド1.54ｇ（8.4ｍモル）の溶液を、無水THF中、Ｓ−アセチルメルカプト酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル5.3ｇ（8.4ｍモル）の溶液と共にゆっくりと混合する。その混合物を室温で４時間撹拌し、そして次に40℃に30分間加熱する。冷却の後、溶媒を減圧下で蒸発し、そして残留物をシリカゲル〔CH₂Cl₂／MeOH（９：１）〕上でカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物をエタノールから結晶化する。収率：88％の標記化合物〔15ａ〕；C₁₂H₁₇N₃O₄S（MW：299.35） ¹H NMR（d₆-DMSO）： δ＝2.34（ｓ；3H，−COCH₃） 2.81（ｓ；3H，−Ｎ−CH₃） 3.07（ｔ；1H，−Ｃ≡CH） 3.70（ｄ；2H，−NH（CH₂）CO−） 3.82（ｓ；2H，−NH（CH₂）CO−） 3.86−3.90（ｍ；2H，−NH（CH₂）−Ｃ≡CH） 3.93（ｓ；2H，SCH₂CO−） 8.13（ｔ；1H，−NH−） 8.22（ｔ；1H，−NH−）ｂ）Ｓ−アセチルチオアセチルサルコシルグリシルグリシルプロパルギルアミドのテクネチウム−99ｍ錯体〔15ｂ〕 0.1Ｎの苛性ソーダ液50μｌ中、Ｓ−アセチルチオアセチルサルコシルグリシルグリシルプロパルギルアミド〔15ａ〕0.5mg（1.67μモル）の溶液を、リン酸緩衝液（Na₂HPO₄，0.5モル／ｌ，pH8.5）250μｌにより希釈する。その後、0.15 Ｍのクエン酸三ナトリウム二水和物溶液50μｌ及び0.2Mの塩化錫（II）二水和物溶液2.5μｌを添加する。その反応混合物を、Mo−99／Tc−99ｍゼネレーターからのペルテクネテート溶液（0.4〜0.9mCi）と共に混合し、室温で10分間インキュベートし、そして濾過する（0.2μｍのフィルター）。ラベリングはHPLCを用いて分析する：MERCKヌクレオシルカラム、125×４mm，５μｍ；7.5分内で100％Ａから100％Ｂのグラジエント；溶離剤Ａ：リン酸緩衝液（Na₂HPO₄；0.01Ｍ；pH2.0）；溶離剤Ｂ：アセトニトリル／リン酸緩衝液（Na₂HPO₄；0.01モル；pH2.0）50；50（ｖ／ｖ）；流速：1.0ml/分。Tc−99ｍ錯体の放射性化学純度は95％以上である。例16 ａ）２−（Ｓ−アセチルチオ）スクシニルサルコシルグリシルプロパルギルアミド〔16ａ〕サルコシルグリシルプロパルギルアミド8.89ｇ（48.5ｍモル）を、無水DMF 60 mlに窒素雰囲気下で溶解し、アセチルメルカプトスクシン無水物8.5ｇ（48.7ｍモル）と共に混合し、そして40℃で１時間撹拌する。生成物を、冷却の後、エーテルにより沈殿し、そして遠心分離する。結晶性生成物をTHFから再結晶化する。収率：90％の標記化合物〔16ａ〕；C₁₄H₁₉N₃O₆S（MW：357.39） ¹H NMR（d₆-DMSO）： δ＝2.34（ｓ；3H，−COCH₃） 2.78（ｓ；3H，−Ｎ−CH₃） 2.70−3.04（ｍ；2H，−（CH₂）COOH） 3.07（ｔ；1H，−Ｃ≡CH） 3.68−3.73（ｍ；4H，2x −NH（CH₂）CO−） 3.85−3.89（ｍ；2H，−NH（CH₂）−Ｃ≡CH） 4.33−4.38（ｍ；1H，−Ｓ−CH（CH₂COOH）−CH₂−） 8.12（ｔ；1H，−NH−） 8.23（ｔ；1H，−NH−） 12.68（広い；1H，−COOH）ｂ）２−（Ｓ−アセチルチオ）スクシニルサルコシルグリシルプロパルギルアミドのテクネチウム−99ｍ錯体〔16ｂ〕 0.1Ｎの苛性ソーダ液50μｌ中、２−（Ｓ−アセチルチオ）スクシニルサルコシルグリシルプロパルギルアミド〔16ａ〕0.5mg（1.4μモル）の溶液を、リン酸緩衝液（Na₂HPO₄，0.5モル／β，pH8.5）250μｌにより希釈する。その後、0.15 Ｍのクエン酸三ナトリウム二水和物溶液50μｌ及び0.2Ｍの塩化錫（II）二水和物溶液2.5μｌを添加する。その反応混合物を、Mo−99／Tc−99ｍゼネレーターからのペルテクネテート溶液（0.4〜0.9mCi）と共に混合し、室温で10分間インキュベートし、そして濾過する（0.2μｍのフィルター）。ラベリングはHPLCを用いて分析する：MERCKヌクレオシルカラム、125×４mm，５μｍ；7.5分内で100％Ａから100％Ｂのグラジエント；溶離剤Ａ：リン酸緩衝液（Na₂HPO₄；0.01Ｍ；pH2.0）；溶離剤Ｂ：アセトニトリル／リン酸緩衝液（Na₂HPO₄；0.01Ｍ；pH2.0）50；50（ｖ／ｖ）；流速：1.0ml/分。Tc−99ｍ錯体の放射性化学純度は95％以上である。例17 ａ）２−（Ｓ−アセチルチオ）スクシニルサルコシルグリシルプロパルギルアミド−４−イル）-cys-ser-cys-ser-ser-leu-met-asp-lys-glu-cys-v al-tyr-phe-cys-his-leu-asp-ile-ile-trp〔17ａ）新たに希釈された無水DMF中、２−（Ｓ−アセチルチオ）スクシニルサルコシルグリシルプロパルギルアミド〔16ａ〕50mg及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド 15mgの溶液を−15℃に冷却し、そして無水DMF中、ジシクロヘキシルカルボジイミド28mgと共に混合する。その反応混合物を−５℃で２時間撹拌し、次に室温で２時間撹拌し、そして次に、−15℃に冷却する。沈殿されたＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルウレアを濾過する。濾液を無水DMF中、cys-ser-cys-ser-ser-leu-met-a sp-lys-glu-cys-val-tyr-phe-cys-his-leu-asp-ile-ile-trp（エンドセリン１）１mgの溶液と共に混合し、そして室温で20時間撹拌する。その反応混合物を室温で減圧下で蒸発する。柔毛状の沈殿物が、ジエチルエーテルの滴下の後に出現する。沈殿物を遠心分離し、そして分離用HPLC（グラジエント：アセトニトリル／リン酸緩衝液）により精製する。緩衝化された溶離物が中和される場合、有機溶媒部分を窒素を用いて吹き飛ばし、そして残留物を凍結乾燥する。結晶性生成物を、保護ガス雰囲気（Ar）下で維持する。 MW：計算値：2831.3 実測値：2831.6（FAB-MS）。ｂ）（２−（Ｓ−アセチルチオ）スクシニルサルコシルグリシルプロパルギルアミド−４−イル）-cys-ser-cys-ser-ser-leu-met-asp-lys-glu-cys-val-tyr-phe -cys-his-leu-asp-ile-ile-trpのテクネチウム−99ｍ錯体〔17ｂ〕 0.1Ｎの苛性ソーダ液50μｌ中、２−（Ｓ−アセチルチオ）スクシニルサルコシルグリシルプロパルギルアミド−４−）-cys-ser-cys-ser-ser-leu-met-asp-l ys-glu-cys-val-tyr-phe-cys-his-leu-a sp-ile-ile-trp〔17ａ〕0.5mgの溶液を、リン酸緩衝液（Na₂HPO₄；0.5モル／ｌ，pH8.5）250μｌにより希釈する。その後、0.15Ｍのクエン酸三ナトリウム二水和物溶液50μｌ及び0.2Ｍの塩化錫（II）二水和物溶液2.5μｌを添加する。その反応混合物を、Mo−99／Tc−99ｍゼネレーターからのペルテクネテート溶液（0. 4〜0.9mCi）と共に混合し、室温で10分間インキュベートし、そして濾過する（0 .2μｍのフィルター）。ラベリングはHPLCを用いて分析する：MERCKヌクレオシルカラム、125×４mm，５μｍ；7.5分内で100％Ａから100％Ｂのグラジエント；溶離剤Ａ：リン酸緩衝液（Na₂HPO₄；0.0IＭ；pH2.0）；溶離剤Ｂ：アセトニトリル／リン酸緩衝液（Na₂HPO₄；0.01Ｍ；pH2.0）50；50（ｖ／ｖ）；流速：1.0ml/分。Tc−99ｍ錯体の放射性化学純度は80％以上である。例18 ａ）シクロ（trp-leu-val-pro-asp）-cys-gly-gly−プロパルギルアミド〔18ａ〕新たに希釈された無水DMF ６ml中、シクロ（trp-leu-val-pro-asp）133.0mg及びヒドロキシベンゾトリアゾール41.3mgの溶液を−15℃に冷却し、そして無水DM F ８ml中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩51.7mgの溶液と共に混合する。その反応混合物を−５℃で２時間撹拌し、次に室温で２時間撹拌する。無水DMF中、Ｓ−（ｐ−メトキシベンジル）システイニルグリシルグリシルプロパルギルアミド〔５ａ〕134.0mgの溶液をゆっくりと滴下する。７時間以上の撹拌の後、その溶液を減圧下で蒸発し、そしてペプチドをエーテルにより沈殿する。存在する保護基を液体HFにおける撹拌により除去する。HFの蒸発の後、残留物を分離用HPLC（グラジエント：アセトニトリル／リン酸緩衝液）により精製する。緩衝化された溶離物が中和される場合、有機溶媒部分を窒素を用いて吹き飛ばし、そして残留物を凍結乾燥する。結晶性生成物を保護ガス雰囲気（Ar）下で維持する。 MW：計算値：865.0 実測値：865.2（FAB-MS）。ｂ）シクロ（trp-leu-val-pro-asp）-cys-gly-gly−プロパルギルアミドのテクネチウム−99ｍ錯体〔18ｂ〕リン酸緩衝液（Na₂HPO₄;0.5モル／β，pH8.5）300μｌ中、シクロ（trp-leu-v al-pro-asp）-cys-gly-gly−プロパルギルアミド〔18ａ〕0.5mgの溶液を、0.15 Ｍのクエン酸三ナトリウム二水和物溶液50μｌと共に混合し、そして0.2Ｍの塩化錫（II）溶液2.5μｌを添加する。その反応混合物を、Mo−99／Tc−99ｍゼネレーターからのペルテクネテート溶液（0.4〜0.9mCi）と共に混合し、室温で10 分間インキュベートし、そして濾過する（0.2μｍのフィルター）。ラベリングはHPLCを用いて分析する：MERCKヌクレオシルカラム、125×４mm，５μｍ；7.5分内で100％Ａから100％Ｂのグラジエント；溶離剤Ａ：リン酸緩衝液（Na₂HPO₄；0.01Ｍ；pH2.0）；溶離剤Ｂ：アセトニトリル／リン酸緩衝液（Na₂HPO₄；0.01Ｍ；pH2.0）50；50（ｖ／ｖ）；流速：1.0ml/分。Tc−99ｍ錯体の放射性化学純度は90％以上である。例19 WHHLウサギのアテローム硬化性血管損傷におけるＮ−（３−ヘキサデシルアミノカルボニル−２−アセチルチオプロピオニル）グリシルグリシルプロパルギルアミド、テクネチウム99ｍ錯体の蓄積Ｎ−（３−ヘキサデシルアミノカルボニル−２−アセチルチオプロピオニル）グリシルグリシルプロパルギルアミド（例９ａに従って生成された）を、例９ｂに記載しているようにしてラベルする。例９ｂに従ってラベルされた物質99.9GBq（2.7mCi）を、リン酸緩衝溶液により１mlに希釈し、そして麻酔されたWHHLウサギ、Rompun／Ketavet（１：２）に耳の静脈を通して投与する。ウサギを、投与の５時間後に殺害し、そしてオートラジオグラム及びSudan（III）染色を行ない、アテローム硬化性斑を可視化する（図１）。正常な壁とアテローム硬化性壁との間の蓄積因子は、その斑の厚さに依存して３〜８であった（Sudan（III）染色）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｋ 14/47 8415−4ＣＡ６１Ｋ 43/00 7431−4Ｃ 49/02 Ｂ 7431−4ＣＣ (72)発明者ディンケルボルク，ルドガードイツ連邦共和国，デー―13585 ベルリン，エムデンツァイル５ (72)発明者ロールフス，ゲルハルトドイツ連邦共和国，デー―13505 ベルリン，サンドハウザーシュトラーセ 24 (72)発明者シュルツ，パウル−エベルハルトドイツ連邦共和国，デー―14109 ベルリン，エンデシュトラーセ 30 (72)発明者ノル，ベルンハルトドイツ連邦共和国，デー―01705 フライタル，ドレスドナーシュトラーセ 104

Claims

【特許請求の範囲】１．下記一般式：〔式中、（Ａ¹），（Ａ²）及び（Ａ³）は同じであって又は異なっていても良く、そして下記一般式：を表わし、それらの遊離原子価はそれぞれ窒素又は硫黄原子と任意に結合され、ここでＲ³及びＲ⁵は同じであっても又は異なっていても良く、そして水素原子、又はメチル又はエチル基を表わし、そしてＲ⁴は水素原子、１〜４個の炭素原子を含む枝分れ又枝分れしていないアルキル基、このＣ原子は追加のアミノ基を任意に担持することができ、Ｎ（Ｒ^aＲ^b）基（Ｒ^a及びＲ^bは同じであっても又は異なっていても良く、そして１〜20個の炭素原子を含む枝分れ又は枝分れしていないアルキル又はアシル残基を表わし、このＣ原子は追加のヒドロキシル、カルボキシ又はアミノ基を任意に担持することができる）、ヒドロキシル基、チオール基、ハロゲン、カルボキシ基、１〜20個の炭素原子を含むアルコキシカルボニル基、１〜20個の炭素原子を含むアシルオキシ基、アミノカルボニル基、スルホニル基、アミノスルホニル基又はリン残基であり、Ｒ²及びＲ⁹は同じであっても又は異なっていても良く、そしてＲ⁴と同じであり、ｋ，ｌ及びｍは同じであっても又は異なっていても良く、そして０，１，２，３、又は４の数であり、そしてＸは、水素原子、カルボキシ基、１〜20個の炭素原子を含むアルコキシ基、１〜20個の炭素原子を含むアルコキシカルボニル基、１〜20個の炭素原子を含むアシルオキシ基、アミノカルボニル基、スルホニル基、アミノスルホニル基、リン酸残基、カルボキシメチルアミノカルボニル基、ｐ−アミノフェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ハロゲン基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｎ（Ｒ^aＲ^b）基（Ｒ^a及びＲ^bは同じであっても又は異なっていても良く、そして１〜20個の炭素原子を含む枝分れ又は枝分れしていないアルキル又はアシル残基を表わし、前記Ｃ原子は追加の１つのヒドロキシ、カルボキシ、又はアミノ基を任意に担持できる）、ヒドラジン基、ヒドラジド基、コレステリルオキシカルボニルメチルアミノカルボニル基、コレステリルオキシカルボニル基、コレステリルオキシカルボニルメチルオキシカルボニル基、他のステロイド又はエチニル又はエテニルステロイドの誘導体、式Ｚ¹−Ｙ¹（CH²）_i−Ｑ−CO−で表わされる置換基、（ここでＱは−NH−又は−Ｏ−であり、Ｚ¹はＺと同じであり、Ｙ¹はＹと同じであり、そしてｉはｍと同じである）、式Ｖ−Ｕ−Ｑ¹−で表わされる置換基、（ここでＱ¹は−NH−，−CO−、又は−Ｏ−であり、Ｕは結合、式−（OCH₂CO）_h （ｈ＝１〜３）の基、又は生物又は高分子とカップリングするための適切なリンカーであり、そしてＶは水素原子、ヒドロキシ基、Ｎ（Ｒ^aＲ^b）基（Ｒ^a及びＲ^b は同じであっても又は異なっていても良く、そして１〜20個の炭素原子を含む枝分れ又は枝分れしていないアルキル又はアシル残基であり、前記Ｃ原子は追加の１つのヒドロキシ、カルボキシ又はアミノ基を任意に担持できる）、生物分子又は高分子である）であり、そしてＹは、鎖のいづれかの位置で追加の１又は複数のヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アミノ、又はアルキル及び／又はアリール残基に１〜20個の炭素原子を含む置換されたアミド基を任意に担持できる少なくとも１つの二重結合及び／又は三重結合を含む、12個までの炭素原子の不飽和枝分れされていない又は枝分れ鎖であり、Ｚは、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、１〜20個の炭素原子を含むアルコキシカルボニル基、１〜20個の炭素原子を含むアシルオキシ基、１〜20個の炭素原子を含むアルコキシ基、コレステリルオキシカルボニルメチルアミノカルボニル基、コレステリルオキシカルボニル基、コレステリルオキシカルボニルメチルオキシカルボニル基、他のステロイド、又はエチニルもしくはエテニルステロイドの誘導体、式Ｖ−Ｕ−Ｑ¹−で表わされる置換基、（ここでＱ¹は−NH−，−CO−、又は−Ｏ−であり、Ｕは結合、式−（OCH₂CO）_h （ｈ＝１〜３）の基、又は生物又は高分子とカップリングするための適切なリンカーであり、そしてＶは水素原子、ヒドロキシ基、Ｎ（Ｒ^aＲ^b）基（Ｒ^a及びＲ^bは同じであっても又は異なっていても良く、そして１〜20個の炭素原子を含む枝分れ又は枝分れしていないアルキル又はアシル残基であり、前記Ｃ原子は追加の１つのヒドロキシ、カルボキシ又はアミノ基を任意に担持できる）、生物分子又は高分子である）であり、そしてＭは43又は75の原子番号を有する元素であり、Ｒ¹はＲ⁴と同じであり、Ｒ⁶，Ｒ⁷、及びＲ⁸は同じであっても又は異なっていても良く、そして水素原子、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基、（ここでＣ原子は追加のヒドロキシ、カルボキシ又はアミノ基を担持できる）、又は式−CH₂−Ｘ（ここで、Ｘは上記の通りである）で表わされる基である〕で表わされる化合物及びそれらの水可溶性塩。２．Ｚが水素原子、ステロイド、エチニルステロイド又はエテニルステロイドである請求の範囲第１項記載の化合物。３．Ｘが水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、アミノ基又は１〜20個の炭素原子をそれらのアルキル及び／又はアリール残基に含むアミド基である請求の範囲第２項記載の化合物。４．Ｙがエチニリデン基であり、Ｒ¹，Ｒ³，Ｒ⁶，Ｒ⁷及びＲ⁸が水素原子であり、そしてｋ，ｌ及びｍがゼロである請求の範囲第３項記載の化合物。５．Ｚが水素原子であり、そしてＸがコレステリルオキシカルボニルメチルアミノカルボニル基、コレステリルオキシカルボニル基、コレステリルオキシカルボニルメチルオキシカルボニル基、他のステロイド又はエチニル又はエテニルステロイドの誘導体である請求の範囲第１項記載の化合物。６．Ｙがエチニリデン基であり、Ｒ¹，Ｒ³，Ｒ⁶，Ｒ⁷及びＲ⁸が水素原子であり、そしてｋ，ｌ及びｍがゼロ又は１である請求の範囲第５項記載の化合物。７．残基Ｚが水素原子であり、残基Ｘが水素原子、カルボキシ基、又は下記式：Ｖ−Ｕ−Ｑ¹− 〔式中、Ｑ¹は−NH−，−CO−、又は−Ｏ−であり、Ｕは結合、式−（OCH₂CO）_h （ｈ＝１〜３）の基、又は生物分子又は高分子とカップリングするための適切なリンカーであり、そしてＶが水素原子、ヒドロキシ基、Ｎ（Ｒ^aＲ^b）基（Ｒ^a及びＲ^bは同じであっても又は異なっていても良く、そして１〜20個の炭素原子を含む枝分れ又は枝分れされていないアルキル又はアシル基を表わし、このＣ原子は追加のヒドロキシ、カルボキシ又はアミノ基を任意に担持する）、生物分子又は高分子である〕で表わされる置換基である請求の範囲第１項記載の化合物。８．Ｙがエチニリデン基であり、Ｒ¹，Ｒ³，Ｒ⁶，Ｒ⁷及びＲ⁸が水素原子であり、そしてｋ，ｌ及びｍが０，１又は２である請求の範囲第７項記載の化合物。９．Ｚが水素原子であり、そして残基Ｘが水素原子、カルボキシ基、１〜20個の炭素原子を含むアルコキシ基、１〜20個の炭素原子を含むアルコキシカルボニル基、１〜20個の炭素原子を含むアシルオキシ基、アミノカルボニル基、スルホニル基、アミノスルホニル基、リン酸残基、カルボキシメチルアミノカルボニル基、ｐ−アミノフェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｎ（Ｒ^aＲ^b）基（Ｒ^a及びＲ^bは同じであっても又は異なっていても良く、そして１〜20個の枝分れ又は枝分れされていないアルキル又はアシル残基であり、前記Ｃ原子は追加のヒドロキシ、カルボキシ又はアミノ基を任意に担持することができる）、ヒドラジン基、又はヒドラジト基である請求の範囲第１項記載の化合物。 10．Ｙがエチニリデン基であり、Ｒ¹，Ｒ³，Ｒ⁶，Ｒ⁷及びＲ⁸が水素原子であり、そしてｋ，ｌ及びｍが０，１又は２である請求の範囲第９項記載の化合物。 11．下記一般式（II）：〔式中、Ａ¹，Ａ²，Ａ³，Ｒ¹，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸，Ｙ及びＺは請求の範囲第１項で特定された通りであり、そしてＴは水素原子、アセテート基、ベンゾエート基、ｐ−メトキシベンジル基、アセトアミドメチル基、ベンズアミドメチル基、トリメチルアセトアミドメチル基、ヒドロキシアセチル基又は他の適切な硫黄保護基である〕で表わされる化合物。 12．一般式（Ｉ）及び／又は（II）で表わされる化合物及び疾患組織に選択的に蓄積する物質を含む共役体であって、ここで共有結合がそれらの物質間に存在し、前記結合が、前記物質がアミノ基、たとえばペプチド、タンパク質、抗体又はそれらのフラグメントである場合、アミド性であり、前記物質がヒドロキシ基、たとえば脂肪アルコールを含む場合、エステルのようであり、そして前記物質がアルデヒド基を含む場合、イミド性であることを特徴とする共役体。 13．疾患組織に蓄積する前記物質がペプチド、特にエンドセリン、一部のエンドセリン配列、エンドセリン類似体、エンドセリン誘導体又はエンドセリンアンタゴニストである請求の範囲第12項記載の共役体。 14．前記ペプチドが下記配列：又はその部分的配列又はその環状アミノ酸配列又はその一部を含む請求の範囲第12項記載の共役体。 15．一般式（Ｉ）で表わされる化合物の製造方法であって、ペルテクネテート又はペルレネートの形でのテクネチウム−99ｍ又はレニウムが還元剤及び場合によっては補助リガンドの存在下で、下記一般式（II）：〔式中、Ａ¹，Ａ²，Ａ³，Ｒ¹，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸，Ｙ及びＺは請求の範囲第１項に特定された通りであり、そしてＴは請求の範囲第11項に特定された通りである〕で表わされる化合物と反応せしめられることを特徴とする方法。 16．下記一般式（II）：で表わされる化合物の製造方法であって、ａ）下記一般式（III）：〔式中、Ａ¹，Ａ²，Ａ³，Ｒ¹，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸，Ｙ及びＺは請求の範囲第１項に特定される通りであり、そしてHalはハロゲンを表わす〕で表わされる化合物と、一般式Ｔ−Ｓ^-Ｍ⁺〔式中、Ｍ⁺はアルカル金属カチオンであり、そしてＴは請求の範囲第11項に特定される通りである〕で表わされる化合物とを反応せしめ、又はｂ）一般式HN（Ｒ⁶）−Ａ²−Ｎ（Ｒ⁷）−Ａ³−Ｎ（Ｒ⁸）−Ｙ−Ｚ〔式中、Ａ² ，Ａ³，Ｒ⁶，Ｒ⁷及びＲ⁸は請求の範囲第１項に特定される通りである〕で表わされる化合物と、一般式Ｔ−Ｓ −Ａ¹−Ｗ〔式中、Ａ¹及びＴは請求の範囲第11項に特定される通りであり、そしてＷは、Ａ¹の遊離アミノ酸との反応を可能にする脱離基を表わす〕で表わされる化合物とを反応せしめることによって特徴づけられる方法。 17．請求の範囲第11項記載の一般式（II）で表わされる化合物、還元剤及び場合によっては補助リガント；前記物質は乾燥状態又は溶液で存在し、並びに前記化合物とペルテクネテート又はペルレネート溶液の形でのテクネチウム−99ｍ又はレニウムとを反応せしめるための使用説明書から成る放射性医薬を製造するためのキット。 18．レセプター、及びレセプター及び／又はアテローム硬化性斑を含む組織の非侵入性インビボ可視化のための放射性医薬配合物であって、請求の範囲第１項記載の化合物、及び場合によっては自然療法に共通するアジュバンドを含み、そして請求の範囲第１項記載の前記化合物がペルテクネテート又はペルレネート溶液の形でのテクネチウム−99ｍ又はレニウムを用いて請求の範囲第17項記載のキットで調製されることを特徴とする配合物。 19．リポソームの形で請求の範囲第１項記載の化合物を含み、そして請求の範囲第１項記載の前記化合物がペルテクネテート又はペルレネート溶液の形でのテクネチウム−99ｍ又はレニウムを用いて請求の範囲第17項記載のキットで調製されることを特徴とする請求の範囲第18項記載の配合物。