JPH09508351A - Ｎ‐アルキルペプチドキレート化剤、その放射性核種との金属錯体、その製造方法、およびこの化合物を含む放射性医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、N-アルキルペプチドキレート化剤、それらの放射性核種との金属錯体、それらの製造方法、およびこれらの化合物を含む放射性医薬に関する。本発明はさらに、金属との錯体形態の該キレートを含む放射性医薬、および該キレートを非錯体形態では含まずテクネチウムまたはレニウムイオンを加えることによって錯体を形成するそれらの診断キット、および診断および医薬目的のためにそのような製剤を使用する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 N-アルキルペプチドキレート化剤、その放射性核種との金属錯体、その製造方法 、およびこの化合物を含む放射性医薬 本発明は、N-アルキルペプチドキレート化剤、その放射性核種との金属錯体、 その製造方法、およびこの化合物を含む放射性医薬に関する。 本発明はさらに、金属との錯体の形態の該キレートを含む放射性医薬に関し、 また、該キレートが非錯体形態で含まれてもよくまたテクネチウムまたはレニウ ムイオンを加えることによって錯体にされていてもよい診断キット、および診断 および医薬目的のためのそのような製剤の使用法に関する。 放射標識物質は主に、内臓の異常部および機能変化、または、体内の病理学的 工程の変化を検出するための医学診断に使用される。患者は、製剤、例えば、放 射性物質を含む注射溶液を投与される。臓器、病理学的工程、および体内でのそ れらの変化の映像が、適切な検出器（例えばガンマカメラ）を使用して、放射さ れる放射線を記録することによって得られる；内臓または管における濃度が特に 高いとき、それらは治療目的に使用することができる。 いわゆる支持分子（例えば、ステロイド、抗体、脂質、蛋白質ホルモンなど） と結合することができ、「薬剤標的」原理によって作用する特定の放射標識化学 化合物への要求が最近高まってきている。腫瘍の診断および治療に関して、およ び受容体視覚化（ステロイド、抗体など）に関して、細胞壁および血液−脳障壁 を通過できる物質、および例えば移植前後の臓器機能を検査するのに適した物質 、および血管障害を検出するのに適した物質に、特に関心が向けられている。放 射性医薬のより高い選択性を達成するため、および、それに同行する放射性核種 の標的器官中での有意濃度を達成するために、多くの放射性核種のための錯生成 剤がますます多く開発され、組織関連または代謝関連支持分子と結合されている 。レニウムの放射性同位体を治療剤として使用する試みがなされている。 テクネチウム-99mは、その好ましい物理的性質(非微粒子放射線、好ましい 物理的半減期、γ放射線140keV)およびそれらから生じる放射線への低暴露によ り、生体内診断のための同位体として特に適しているので、最も頻繁に使用され る放射性核種である。テクネチウム-99mは、[^99mTc]-過テクネチウム酸塩の形態 の核種発生剤から容易に得られる。テクネチウム-99mキレートを回収するため、 過テクネチウム酸塩を、好ましい還元剤（例えば、SnCl₂、S₂O₄ ^2-など）によっ て還元して、テクネチウム-99mがキレート化剤または蛋白質と錯体を形成する低 い酸化数にする。テクネチウム-99mで可能性のあるキレート化剤をラベリングす るため、および、日常の臨床上の要求を満たすキットを製造するための、特定の 方法が開発され記載されている。従って、蛋白質のドナー基（アミノ、アミド、 チオールなど）を用いて(J．Nucl．Med．1986，27，685)、または錯生成剤を導 入して(米国特許第4479930号およびFritzberg，A．R.ら; J．Nucl．Med．1986， 27，957)によって、蛋白質をテクネチウム-99mで直接ラベリングすることができ る。 錯生成剤は、環状アミン(Troutner，D.E.ら; J.Nucl．Med．1980，21，443お よびMacke，H.；DE-3911816)、シクラム(cyclam)（Ketring，A．R.; Troutner D ．E.ら; J．Nucl．Med.，1980，21，443-448，Int．J．Nucl．Med．Biol．1984 ，11，113，Volkertら，Applied Radiat．Isot.，1982，33，891-896）、N₂O₂系 (Pillai，M．R．A.; Troutner，D．E.ら; Inorg．Chem．1990，29，1850)から成 る群から開発されており；N₂S₂系(Bormans，G.ら; Nucl．Med．Biol．1990，17 ，499)およびN₃S系(Fritzburg，A.; EP-A-0173424およびEP-A-0250013)もまた記 載されている。 しかしこれら全ての錯生成剤は、非常に不都合な欠点を有する。例えば、文献 (Pillai，M．R．A.ら；Inorg．Chem．1990，29，1850-1856)から既知のシクラム およびN₂O₂系をラベリングするためにpH値10〜13が必要である。さらに、これら の系は生体分子または蛋白質ホルモンとの結合を促進するどのような反応性基も 有していない。N₂S₂およびN₃S系は個々には十分に安定であるが、利尿のような 単純な排泄段階にのみ適している、EP-A-0250013。放射ラベリングのために100 ℃に加熱する(Bannister，K．M.ら；J．Nucl．Med．1990，31，1568-1573)こと を必要とする文献(EP-A-0250013)から既知のMAG3の製造を単純 化する試みがなされている(WO-91-16076)が、今のところそのような方法の臨床 的利用法は存在していない。 N₂S₂錯体(Bormans，G.ら；Nucl．Med．Biol．1990，17，499)の調製および適 用の間の安定は１時間未満であり、このことは実質的な不利益である。欠点を排 除する努力がなされているが、今のところ臨床的実施には適していない(Merryn ，W.ら、Applied．Radiat．Isot．Vol.42(7)，607-612)。 既知の錯生成剤は今のところ同質構造であり、そのため１つの診断目的にのみ 適している。分子変化が骨格構造の副成分に限定され、従って、複合的な変化に よって可能となる広い範囲の医学用途に使用することができない。そのため、そ れらは個々の錯体の製造および理論上の包含の両方の点で高価なものとなる。 本発明の課題は、室温において広いｐＨ範囲でテクネチウムおよびレニウムと 錯体を生成し、イオンおよび非イオンの両方の錯体を生成する短鎖Ｎ−アルキル ペプチドキレート化剤を提供すること、および、従って既知の^99mTc-および^{180, 188} Re-錯体の持つ欠点を有さない化合物を提供することである。 これらの化合物を人に適用するために、放射線への暴露、安定性、および溶解 性に関する必要条件がこれらによって満たされなければならない；同時に、それ らを表すのに可能な限り簡単な方法を考案する必要があり、本発明の化合物／接 合体およびそれらの金属錯体のキット製剤が臨床用途のために提供されなければ ならない。 この問題は、本発明により、一般式Ｉ： R³-S-CH₂-CO-NR¹-[CH₂-CO-NH]_n-CH₂-CO-R² （Ｉ） ［式中： nは、０、１または２の数、 R¹は、要すれば１〜３個の酸素原子によって中断または置換されていてもよい炭 素数１〜20の直鎖または分枝鎖アルキル残基であり、要すればグリコール酸また はそのエステルまたはエーテルによってエステル化またはエーテル化されていて もよい末端基-COOH-、-OH-または-NH₂を含んでいてもよく、 該エステルまたはエーテルは炭素原子数18以下のカルボン酸またはアルコール を用いて形成される、 または、要すれば、炭素原子数６以下のカルボン酸またはアルコールを用いてエ ステル化、エーテル化またはアミド化されるか、またはハロゲン原子によって置 換されているCOOH、NH₂またはOH基を４位に有していてもよいフェニル残基また はシクロヘキシル残基を表し、R²は、ハロゲン原子、ハロゲン化メチル基、メチ ルカルボキシル基、トリフルオロメチルカルボキシル基、NH₂基またはOH基であ り、 R²=OHであるときに形成されるカルボキシル基は、直ぐにまたは末端カルボキシ ル基によって炭素数８以下のα，ω-ヒドロキシカルボン酸でエーテル化後に、 生体分子、ステロイド、エルゴリン誘導体、ベンゾジアゼピン誘導体、コレシス トキニン、ペプチド、蛋白質、蛋白質ホルモン、アミノ糖、エンドセリン、エン ドセリン誘導体、エンドセリンアンタゴニストまたはエンドセリンフラグメント でエステル化またはアミド化され、 一般式II または、一般式IIa: で示される残基であり、 式中、 R⁴は、メチレン基、プロペニレンアミノ基、プロピニレンアミノ基、メチレンア ミノ基またはメチレンオキシ基であり、 R⁸は、水素原子またはメチル基であり、 一般式III: または一般式IIIa: で示される残基であり、 式中、 R⁵は、-NH-、-NH-CO-N<、-NH-CO-NH-またはメチレンオキシ基であり、R⁶は、水 素原子、ハロゲン原子またはメチル基であり、 R⁷は、水素原子、または炭素原子数６以下の直鎖または分枝鎖アルキル残基であ り、R³は、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、p-メトキシベンジル基、アセ トアミドメチル基、ベンズアミドメチル基、トリメチルアセトアミドメチル基、 ヒドロキシアセチル基、エトキシエチル基、エチルチオ基、トリチル基または容 易に分離できる硫黄保護基である］ で示される化合物、および医薬的に許容される酸または塩基から形成されるそれ らの塩、を提供することによって解決される。 驚くべきことに、前記の欠点を避けるだけでなく、^99mTc⁺⁵錯体としてN₃S→N₂ SO→S₂O₂→N₂S₂-N-アルキルペプチド錯体系からの遷移を含み、そのため広い範 囲において錯生成剤として使用することができる化合物の種類が発見された。 式IVは、R³S-CH₂-CO-NR¹[CH₂-CO-NH]₂-CH₂-CO-R²からの^99mTcコア（中性） 中のN₃S-Nアルキルペプチド錯体を示し、 式Ｖは、R³S-CH₂-CO-NR¹[CH₂-CO-NH]₁-CH₂-COOHからの^99mTcコア（中性）中のN₂ OS-Nアルキルペプチド錯体を示し、 式VIは、R³S-CH₂-CO-NR¹[CH₂-CO-NH]₀-CH₂-COOHからの^99mTcコア（陰電荷を有す る）中のO₂S₂-Nアルキルペプチド錯体を示し、 式VIIは最後に、R³S-CH₂-CO-NR¹[CH₂-CO-NH]₀-CH₂-CO-R²からの^99mTcコア（陽電 荷を有する）中のN₂S₂-Nアルキルペプチド錯体を示す。 分子変化から生じる錯体は、それらの生物学的作用の点で、驚くべき範囲と対 応を示す。従って、この種の化合物は、生体リガンドと結合したとき、^99mTc化 合物に関してこれまでに記載されていない受容体視覚化に適しており、血管障害 のプラーク視覚化に非常に適しており、腎機能を測定するのに適しており、この 化合物は生体活性リガンドと結合していてもよい。 R¹が-CH₂-(CH₂)m-CH₃基でありm=1-14であるか、またはR¹がフェニル基、p-フ ェニルアミン基、シクロヘキシルアミン基、p-ヒドロキシフェニル基、4-ヒドロ キシシクロヘキシル基、p-ハロゲンフェニル基または4-ハロゲンシクロヘキシル 基である化合物が好ましい。 さらに、R¹が-(CH₂)_q-OOC-CH₂-OOC-(CH₂)_r-CH₃であり、ｑおよびｒが１〜16の 整数である一般式Ｉの化合物が好ましい。 R¹が炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル残基であるか、またはp-ブロモ フェニル残基である一般式Ｉの化合物が特に好ましい。 R²が一般式II： または、一般式IIa: ［式中、R⁴は、メチレン基、プロペニルアミノ基、プロピニルアミノ基、メチレ ンアミノ基またはメチレンオキシ基であり、R⁸は、水素原子またはメチル基であ る］ で示される残基である一般式Ｉの化合物が好ましい。 これらのステロイド中、17α-エチニルエストラジオールまたはそれらの3-メ チルエーテルが好ましい。 エストラジオールの17α-エチニル基はエテンと結合していてもよい。エチン およびエテン基の順序は変更することができ、エチンまたはエテン基を重ねるの もまた有効である。キレート化剤およびエストラジオール分子、好ましくは剛性 エチンまたはエテン基の間の最小距離は、側鎖の折りたたみを防止するのに重要 である。 Ｉが、エストラジオール骨格構造のこの好ましい17α位に結合されるならば、 例えばEpperly，M.W.ら[J．Steroid Biochem．Molec．Biol．Vol．39，no．5A， 729-734，1991]に記載されているように、得られるキレート錯体−生体リガンド 化合物からの生体活性の減少はほとんどまたは全く予想することはできない。 これらのエストラゲンキレート錯体の顕著な重要性は、細胞壁を透過してエス トロゲン受容体と結合することができる能力に基づいている。これは特に、n=2 である一般式Ｉの錯生成剤に当てはまる。これらのN₃S錯体は、TcコアのN¹アル キル化の結果として、^99mTc⁺⁵において中性である（式IV参照）。チオアセチル −グリシル−グリシル−グリシル−０−エステル型の17α-エチニルキレートス テロイドのようなN₃S錯体のような帯電錯体（自己試験）は細胞壁 を透過することができないが、本発明のN¹アルキル化錯体（N¹=メチル）は静脈 注射後、細胞壁を透過し、子宮の中でそれら自体結合する。血液／子宮の比率に よるそれらの濃度は、0.2であり、N¹アルキル鎖または置換基の長さによって変 化し得る。これは、SPECT法による乳癌の早期発見を容易にする。実施例10の化 合物は特にこれに好ましい。 さらに、R²が、一般式III: または、一般式IIIa: ［式中： R⁵は、-NH-、-NH-CO-N<、-NH-CO-NH-またはメチレンオキシ基であり、R⁶は、水 素原子、ハロゲン原子またはメチル基であり、 R⁷は、炭素原子数６以下の直鎖または分枝鎖アルキル残基である］ で示される残基である一般式Ｉの化合物が好ましい。 一般式IIIおよびIIIaのこれらの化合物は、エルゴリン誘導体である。 これらのエルゴリン中、必要であれば、鎖長が２位においてC₁または６位にお いてC_1-3であるアルキル置換基を２位および／または６位に有し、および／ または２位にメチルまたはハロゲン置換基を有する、８α-アミノ-6-メチル−エ ルゴリンが好ましい。エルゴリンの８位の置換基は、αNH₂に加えて、β-CH₂O- またはαNH-CO-N<またはαNH-CO-NH-であってもよい。 一般式Ｉの本発明の化合物は、末端硫黄原子にR³残基を持つ。このR³残基は、 一般式Ｉの本発明の化合物の合成の間に必要とされる硫黄保護基である。このよ うな保護基は容易に分離できるものでなければならない。適切なR³残基は、例え ば、アセチル基、ベンゾイル基、p-メトキシベンジル基、アセトアミドメチル基 、ベンズアミドメチル基、トリメチルアセトアミドメチル基、ヒドロキシアセチ ル基、エトキシエチル基、またはトリチル基である。ベンゾイル基が特に好まし い。 本発明のもう１つの対象は、放射性金属イオンが、R¹、R²およびR³が上記のよ うに定義される一般式Ｉの本発明の化合物と共に形成される金属−キレート錯体 である。 好ましい放射性金属イオンは、例えば、Tc、Re、Cu、Ga、Gd、YおよびInの放 射性核種イオンである。この放射性核種は、一般式Ｉの本発明の金属−キレート 錯体の所望の適用に従って選択される。 種々の放射性核種が放射線診断または放射線治療に使用される。 これには、TcおよびRe同位体の放射性金属イオンが好ましい。 放射性核種テクネチウム-99mが特に好ましい。 本発明のもう１つの対象は、一般式Ｉの化合物またはTc、Re、Cu、Ga、Gd、Y およびInの放射性金属イオンおよび一般式Ｉの化合物によって形成される金属− キレート錯体、および疾患組織または腫瘍に選択的に蓄積する物質を含む接合体 であり、該物質間に共有結合が存在し、ペプチド、蛋白質のようなカルボキシ基 やアミノ基、抗体またはそれらのフラグメントを含む物質に関してはアミド結合 あり、脂肪アルコールのようなヒドロキシ基を含む物質に関してはエステル様結 合であり、アルデヒド基を含む物質に関してはイミド結合である。 エンドセリン、部分エンドセリン配列、エンドセリン類似体、エンドセリン誘 導体、またはエンドセリンアンタゴニストのような疾患組織に蓄積するペプチド を有する接合体が好ましい。 特に好ましいのは、一般式Ｉの化合物および疾患組織に選択的に蓄積するペプ チドを含む接合体であり、このペプチドは下記の配列を含む： またはの部分配列 または環状アミノ酸配列 本発明のもう１つの目的は、一般式Ｉ： R³-S-CH₂-CO-NR¹-[CH₂-CO-NH]_n-CH₂-CO-R² （Ｉ） ［式中： ｎは、０、１または２の数、 R¹は、要すれば１〜３個の酸素原子によって中断または置換されていてもよい炭 素数１〜20の直鎖または分枝鎖アルキル残基であり、要すればグリコール酸また はそのエステルまたはエーテルによってエステル化またはエーテル化されていて もよい末端基-COOH-、-OH-または-NH₂を含んでいてもよく、 該エステルまたはエーテルは炭素数18以下のカルボン酸またはアルコールを用い て形成され、 または、要すれば、炭素数６以下のカルボン酸またはアルコールを用いてエステ ル化、エーテル化またはアミド化されるか、またはハロゲン原子によって置換さ れていてもよいCOOH-、NH₂-またはOH-基を４位に有していてもよいフェニル残基 またはシクロヘキシル残基を表し、 R²は、ハロゲン原子、ハロゲン化メチル基、メチルカルボキシル基、トリフルオ ロメチルカルボキシル基、NH₂基またはOH基であり、 R²=OHであるときに形成されるカルボキシル基は、直ぐにまたは末端カルボキ シル基によって炭素数８以下のα，ω-ヒドロキシカルボン酸でエーテル化後に 、生体分子、ステロイド、エルゴリン誘導体、ベンゾジアゼピン誘導体、コレシ ストキニン、ペプチド、蛋白質、蛋白質ホルモン、アミノ糖、エンドセリン、エ ンドセリン誘導体、エンドセリンアンタゴニストまたはエンドセリンフラグメン トでエステル化またはアミド化され、 一般式II： または、一般式IIa: で示される残基であり、 式中、 R⁴は、メチレン基、プロペニレンアミノ基、プロピニレンアミノ基、メチレンア ミノ基またはメチレンオキシ基であり、 R⁸は、水素原子またはメチル基であり、 一般式III: または一般式IIIa: で示される残基であり、 式中、 R⁵は、-NH-、-NH-CO-N<、-NH-CO-NH-またはメチレンオキシ基であり、 R⁶は、水素原子、ハロゲン原子またはメチル基であり、 R⁷は、水素原子、または炭素数６以下の直鎖または分枝鎖アルキル残基であり、 R³は、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、p-メトキシベンジル基、アセトア ミドメチル基、ベンズアミドメチル基、トリメチルアセトアミドメチル基、ヒド ロキシアセチル基、エトキシエチル基、エチルチオ基、トリチル基または容易に 分離できる硫黄保護基である］ で示される本発明の化合物、および医薬的に許容される酸または塩基から形成さ れるそれらの塩の製造方法であり、 a) グリシンのジケトピペラジン誘導体、または b) グリシン を最初に、ハロ酸ハロゲン化物(haloacid halogenide)と反応させ、次に一般式V I： R¹-NH₂ （VI） ［式中、R¹は前記定義と同じである］ のアルキルアミンまたはアリールアミンと反応させ、再びハロ酸ハロゲン化物と 反応させ、次に一般式IV： R³-SH （IV） ［式中、R³は前記定義と同じである］ の化合物、または一般式Ｖ： R¹-NH-CH₂-CO-R² （Ｖ） ［式中、R²は前記定義と同じである］ の化合物と反応させ、ハロ酸ハロゲン化物と反応させ、次に一般式VI： R¹-NH9₂（VI） ［式中、R¹は前記定義と同じである］ のアルキルアミンまたはアリールアミンと反応させ、再びハロ酸ハロゲン化物と 反応させ、次に式IV: R³-SH （IV） ［式中、R³は前記定義と同じである］ の化合物と反応させることを特徴とし、また、必要であれば、これらの化合物を 医薬的に許容される酸または塩基によって塩に変換することを特徴とする製造方 法である。 一般式Ｉで示される本発明の化合物は、ｎが０または１である一般式Ｉの本発 明の化合物から出発し、それを、該化合物とのカップリング後に残基R²を形成す る末端基を含む化合物と反応させるときにも製造される。これは、ｎが１または ２である一般式Ｉの本発明の化合物を生じる。これは、本発明の一般式Ｉの化合 物の鎖の一部が、カップリングによって付加されるR²残基によって提供されるこ とを意味する。 本発明のもう１つの目的は、放射性金属イオンおよび本発明の一般式Ｉの化合 物から成る、本発明の金属−キレート錯体の製造である。 一般式Ｉの化合物を、一般に既知の方法により、R³残基の分裂の前または同時 に任意に反応させる。 TcおよびReの放射性金属イオンおよび一般式Ｉの化合物の金属−キレート錯体 は、還元体の存在下、必要であれば、補助リガンドの存在下に、過テクネチウム 酸塩または過レニウム酸塩の形態のテクネチウム-99mまたはReを、一般式Ｉ： R³-S-CH₂-CO-NR¹-[CH₂-CO-NH]_n-CH₂-CO-R² （Ｉ） ［式中、R¹、R²およびR³は前記定義と同じである］ の化合物と反応させることによって製造される。 この化合物およびそれらの錯体の驚くべき変化性は特に、本発明に関連して いる。N₃S系は、n=2である一般式Ｉの化合物に対して得られる。n=2からn=1に変 化させると、驚くべき錯体安定性を有するN₂SO-N-アルキル系が形成される。最 後に、キレート錯体が、n=0におけるN₁S₁-N-アルキル系からの錯体形成の間に形 成され、これは、一方でN₂S₂-N-アルキル系を提供し、または、もう１つの二量 体としては、O₂S₂-N-アルキル錯体であり、この錯体を連結するために化学的な 共有橋を必要としない。 この新規化合物はまた、その化学的変化性および錯変形によって、広範囲な臨 床用途を有する。 今日までのところ、アテローム性動脈硬化症の開始の徴候としてのプラーク形 成を生体内で視覚化する方法が存在していない。アテローム性動脈硬化症は広く 及んでいる疾患であり、近代工業国の人口の約40％の死の原因となっている冠状 動脈心疾患の初期段階である。従って、簡単な装置を用いて血管障害を視覚化す ることは特に望まれることである。従って、本発明のN-アルキルキレートを、ア テローム性動脈硬化症の血管疾病の早期発見に使用することができる。 動物試験（人工的に発生させたアテローム性動脈硬化症の血管変化を持つWHHL 型兎；WHHL兎は不足または欠損LDL受容体により血液中に高レベルのLDLを示し、 従ってアテローム性動脈硬化症の血管変化を展開する）において、R²がエンドセ リン、部分エンドセリン配列、エンドセリン類似体、エンドセリン誘導体、また はエンドセリンアンタゴニストである一般式Ｉの化合物を静脈注射した後に得ら れたプラークおよび完全な血管における活性の比率は、1:5であった（図１およ び２を参照）。 C₆の長さのR¹アルキル鎖から得られる錯体の脂肪親和性にもかかわらず、たっ た３時間後に排出が起こったことは非常に驚くべきことであった。 大動脈領域の障害を非常に高品質の放射能写真に視覚化することができる。脂 肪様分子によって、プラークまたはそれらの受容体に対して親和性があり、この 親和性は、肝臓からの排出による血液中の化合物の濃度の低下にもかかわらず、 プラークへの接着を維持するのに十分な強さである。 アテローム性動脈硬化症の変化した血管中のプラークへの親和性は、R¹アル キル基を変化させることによって影響を受ける。従って、脂肪親和性は、R¹にお ける残基の性質によって制御することができ、一方R²は遊離カルボキシル基とし て、水中における高い溶解性のための条件を提供する。R²を遊離カルボン酸にす る代わりに、このカルボキシル基をアミノ炭化水素でアミド化することによって 水溶解性を向上させることができる。 蛋白質、特にエンドセリンのような短鎖蛋白質は、共有結合によってキレート 化剤と結合したときにその有効性を失うことが知られている。エンドセリン、そ のアンタゴニストまたはそのためのフラグメントに共有結合後の本発明の化合物 の作用は、全く以外なものとなった（実施例11、12）。 本明細書（実施例11および12）に示される、キレート化の予備段階から、エ ンドセリンを用いて、本発明の一般式ＩのN-アルキル錯生成剤を発生させる方法 は、そのような錯体形成部位を発生させる新規な方法である。一般式Ｉの新規な N-アルキル錯体は、既知のN₃S錯体と同様の安定性を有する。 アテローム性動脈硬化症を診断するための非侵襲性の方法が記載されており、 特に放射性沃素ラベリングを含む方法が記載されている。アテローム性動脈硬化 症の壁領域に結合する放射性核種で標識された抗体、または標識「低密度リポ蛋 白質」(LDL)が示された(Leesら、1983，J.Nucl．Med．24，154-156，Kalimanら 、1985，Circulation，72，300; Virgoliniら、1991，Eur．J．Nucl．Med.，18 ，944-947)。しかし、これらの方法にはなお大きな欠点があり、例えば、この系 における抗体の抗原性、または患者の血液からLDLを分離、一掃、ラベリングす るのに長時間（数日）を要することなどである。最大の欠点は、これらの大きい 分子は血液中で長い半減期を有し、このことが全身の高バックグラウンド放射線 と共に、アテローム性動脈硬化症の障害の位置測定を、不可能ではないにしても 、困難にする。Shihら(1990，Proc．Natl．Acad．Sci.，87，1436-1440)は、ア テローム性動脈硬化症プラークになお結合しているが、血液中の半減期がずっと 短く、またシグナル対ノイズ率が向上したLDL蛋白質部分の部分配列(apo-B-100) を合成した。プラークへの親和性が低すぎるため、および／または、プラーク中 のこれらのペプチドの結合場所が低密度であるために、これらのapo-B-ペプチド を使用するアテローム性動脈硬化症の 生体内診断が成功しなかった。 これらの化合物は一般に、放射性沃素-123の欠点を有している。それらは、サ イクロトロンで製造され、13時間の物理的半減期を有するので容易に入手できず 、また、それらはそのシステム中で容易に分離する。従って、本発明の一般式Ｉ の化合物が、エンドセリンのＮＨ基に共有結合し、^99mTcと錯体を形成した後に 、アテローム性動脈硬化症のプラーク中に良好な蓄積を示したことは驚くべき発 見であった。特に注目すべき利点は、n=1およびn=0の化合物が、あるならば適切 な位置に配置するそれぞれのエンドセリンのNHおよびSH基を含むアミド化によっ てエンドセリンに共有結合後に、新規なN-アルキルペプチド錯生成剤を発生させ ることである。 本発明の化合物を、ドーパミン様生体活性分子と反応させると、驚くべきこと に、エルゴリン族からのこれらの化合物の受容体親和性は喪失されない；予備段 階において、D₂受容体親和性があってもなくても、D₂受容体の視覚化を容易にす る十分な脳通過が達成された。^99mTc⁺⁵錯体を使用して脳の中の受容体を視覚化 する努力はこれまで失敗に終っている。例えば、８α-アミノ-6-メチルエルゴリ ンをメルカプト−アセチル−グリシル−グリシル−グリシンと反応させて８α- アミンを生成し、ラット(Wistar)に静脈注射後に^99mTc⁺⁵を用いて錯体を形成す るとき、脳への取込みがない。 しかし、この反応を、R¹=メチルである本発明の一般式Ｉの化合物を使用して 行い、R²を介してアミド化またはエステル化が起こるならば、類似条件において 脳に投与量の0.1から0.5％が蓄積される。 N-アルキル−ペプチド錯体の新規構造は、n=1およびn=0で形成され、生体活性 分子と相互作用し、驚くほどドーパミン様化合物の構造に類似しており、 大量に脳に蓄積し、D-受容体を視覚化するために使用することができる(式IX)。 本発明の化合物はこの分野で既知の方法によって製造される[A Specialist Pe riodical Report; Amino-acids，Peptides and Proteins; The Chemical Societ y，Burlington House，London，W1V0BN]。R¹=CH₃およびR²=OHである化合物の製 造は、サルコシンから出発し、これを塩化クロロアセチルと反応させる。得られ るクロロアセチルサルコシンを一般的な方法でチオ安息香酸と反応させ、これに よってn=0の構造を生成する。 n=2である化合物は、グリシンのジケトピペラジンを塩化クロロアセチルと反 応させることによって製造される。得られるクロロアセチルグリシルグリシンを 次にN-メチルアミンと反応させるかまたは、より長い残基を挿入するために、N- アルキルアミン、フェニルアミン、アルキル−オキサ−アルキルアミン、シクロ アルキルアミンまたはグリコール酸グリシンと反応させる。塩化クロロアセチル との反応およびそれに続くチオベンジル化によって、n=2である式の化合物が生 成される。 R¹は、サルコシル−窒素原子における変化を表す。 n=1である各化合物は、グリシン塩をN-保護サルコシル化合物と反応させるか 、またはグリシンを塩化クロロアセチルと反応させ、それに続くクロロメチル基 のアミノリシスによって得られる。塩化クロロアセチルとの反応およびそれに続 くチオベンジル化はn=1のタイトルの化合物を生成する。 化合物Ａ、Ｂ、Ｃは通常の方法では、アミノ基またはヒドロキシル基を持つ共 反応体と反応しない。このため、ＡからＣを、N-メチルピロリドンに溶解し、BO P(B．Castroら、Tetrahedron Letters 14(1975)，1219)またはTBTU(Knorrら、Te trahedron Letters 30(1989)，1927)を用いて予備活性化し、次にアミノ成分と 反応させる。好ましくは、エステル化が、ジメチルアミノピリジンの存在下にジ シクロヘキシルカルボジイミドを用いて行われる。生体リガンドとしてエストロ ゲンを持つ化合物の合成のために、プロパルギルアミンまたはプロパルギルアル コール残基のような不飽和置換基を17αに既に持っているエストロゲンから出発 し、それを、記載した方法で化合物ＡからＣと反応させる。 化合物ＡからＣを、ペプチド化学において一般的な方法により、通常溶液中 で、好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリ ドン、ジメチルスルホキシド中で、またはこれらの成分の混合物中で、ペプチド 、特にエンドセリン成分と反応させる。固相法を用いる場合、アミノ成分を、通 常の条件下に、合成樹脂でアシル化してもよい。合成樹脂を分離して所望の化合 物を生成する。必要であれば、0.1％トリフルオロ酢酸を含む水／アセトニトリ ルの勾配でRP18カラムでクロマトグラフィーにかけて予備の洗浄を行う。 アミノ基またはヒドロキシ基を持つエルゴリンを、溶液中のペプチド反応に類 似した方法で反応させる。反応はN-メチルピロリドン中で行われた。予備洗浄を ペプチドに関して記載したのと同様に行う。 その他のR⁴残基は、保護されたジペプチドＡ〜Ｃを形成した後に、R¹を、R²=O Hと反応させ、続いて NH₂-CH₂Cl， NH₂-CH₂-CH=CHJ または、 NH₂-CH₂-C=CJ を用いて活性化し、また、パラジウム-O反応の後に、17α-エチニルステロイド を所望の錯生成剤とC-C-結合させて得られる。 錯体は好ましくは、Naペルテクネテートを、例えば塩化または亜ニチオン酸錫 (II)を用いて、水性媒体中、pH６から９で、室温で還元することによって形成さ れる；必要であれは、クエン酸ナトリウムまたは酒石酸ナトリウムのような補助 リガンドを使用し、保護基R³は反応前または系中で分離する。 R²=OHであるときに形成されるR²カルボキシル基の活性化、またはNCSまたは同 様の反応性基によるそれの置換により、より大きい蛋白質または蛋白質ホルモン 、エンドセリン、エンドセリン類似体、またはエンドセリンアンタゴニスト、エ ンドセリン誘導体、部分エンドセリン配列へのペプチドキレートの共有結合、お よびそれに続く錯体形成を生じる。 製造説明に記載のように、本発明の^99mTcおよび^186.188Re錯体は、室温で、中 性から弱アルカリpHで、再キレート化（例えば、ヘプタグルコネート^99mTc錯体 を介して）するかまたはせずに、収率95％で製造することができる。遊離 陽イオンを介して容易になされるそれらの塩化は、水中における高い溶解性を確 実なものにする。 金属錯体の製造：保護基をこの分野で既知の方法によって分離する（「Protec tive groups in organic synthesis」T.N．Greene，John; WileyおよびSons 198 1参照）。 人の診断用途に使用される通常量は、370MBqから1850MBqであり、好ましくは7 40から1480MBqである。本発明の化合物は、人に適用するために設計されたキッ トの形態で提供される。このキットは、一般式Ｉで示される少なくとも１つのキ レート化剤を含み、これは遊離しているかまたはリガンドに結合している。 本発明のもう１つの対象は、遊離しているかまたはエルゴリン、エストラジオ ールまたはエンドセリン誘導体のような生体活性分子に結合し、また、金属原子 に結合することができる一般式Ｉのキレート化剤を含む冷キットである。 合成を行うために中間的に導入される保護基を分離することは、困難であるこ とが多い。-S-保護基(R³)の分離は、ペプチド鎖の同時分離を伴うので、この工 程は、特にペプチド結合を持つキレート化剤の場合に、重大な損傷または無益な フラグメントを生じる；従って、通常のアルカリと共に水素/Pd/CaCO₃の存在下 に、即ち水素化の保護基分離で、最大80％までが分離されることは非常に驚くべ きことである。 遊離キレート錯体合成のこの決定的な改善は、保護基から遊離したキレート化 剤を得る方法における重大な改善であるキット製造前の保護基の分離が可能であ るので重要である。 実施例３は本発明による分離方法を記載している。アルカリを用いた通常の方 法は、分離が困難な混合物を生成するのみであったが、水素／Pd／CaCO₃の存在 下のアルカリでの保護基の分離は、所望の物質80％を含む収率〜100％を生じた 。 例えば、アミンまたはアルコールとの反応は、この分野で既知の方法を用いて 、R2=OHであるときのカルボン酸を活性化することによって行われると言える。 活性基は、例えば、酸塩化物、混合無水物[Org．Prep．Proc．Int．1975，7， 215]、活性エステル[Adv．Org．Chem．Part B，472]である。これらは、リンカ ーによって、例えばカルボジイミド法(Fieser，Reagents for Organic Synthesi s 10，142)を用いて、生体分子と結合させることができる。共有結合がキレート と生体分子との間に形成されるように、結合が生じる。 ステロイドが生体分子として使用されるとき、エストラジオール誘導体が17α 位に置換基を有するのが好ましい。そのような化合物の合成は、例えば、Blicke nstaffによって、エストラジオールの17α−エチニル誘導体に関して記載されて いる(Blickenstaff A.；Steroids 46，889(1985); USP 462.426)。末端のNH2ま たはOH官能基を有する17α-プロパルギル置換基を持つエストラジオール誘導体 の合成は、Blickenstaff，Brandes and Poirierによって記載されている。(Blic kenstaffら；Steroids 48，223(86); Brandes，A.ら、Dissertation 87-01441， 1986，University of Illinois，D．Poirierら、J．Steroids．Biochem．Molec ．Biol．38，no．6，759-774，1991)。 例えばパラジウム-O反応後の、三重および二重結合の調査が、Aldrichchimica Acta，vol．15，no．1，1982; Shun-ichi Murahashiら、Stephen A．Godleski ，Tetrahedron Letters，vol．22，no．24，pp2247-2250，1981; Tetrahedron L etters，vol．29，no．24，2973-2976，1988に記載されている。例えば、R²=-NH -CH₂-C≡CHであるＩを、カップリングの間に、前記文献の17α[2-ハロゲン−エ テニル]-エストラジオールと反応させる。 6-メチル-8-置換エルゴリン型の麦角アルカロイドが、効果および８位の置換 基との間に明確に認識できる関連性なしに、広範囲の化学的変化を有することが 文献から知られている[Ergot Alkaloids and Related Compounds，編者：B．Ber deおよびH.O．Schild，Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg，New York，1978 ]。 エルゴリンは好ましいドーパミン様リガンドである。8-置換エルゴリンを合成 するため方法の調査が、Ergot Alkaloids and Related Compounds，編者B．Berd eおよびH.O．Schild，Springer-Verlag Berlin，Heidelberg，New York，1978， Chapter II Chemical Background，J．RuisemmannおよびP.A．Stadler に記載されている。 ８α-アミノ-または８β-ヒドロキシ−メチルエルゴリンとの反応が好ましい 。この反応は、R²中の活性基、例えば、ベンゾトリアゾール-1-イル-テトラ-メ チル-ウロニウム-テトラフルオロボレートを介して、または既知のカルボジイミ ド法によって行われる。 n=1およびn=0である錯生成剤または部分錯生成剤を本発明によって適用し、エ ルゴリンの８α-アミノおよび6-N-メチル基に窒素を含有して、新規錯体が生成 される。 本発明のもう１つの目的は、診断および／または治療目的に、および本発明の 一般式Ｉのキレートを少なくとも１つ含み、必要であれば、ガレヌス製剤に一般 的な添加剤を含む医薬に、金属キレートを使用する方法である。 人に適用するために、本発明の化合物は、冷または温キットの形態で提供され る。このキットは、遊離または結合形態の式Ｉのキレート化剤を少なくとも１つ 含み、リガンドはエルゴリン、エストラジオール、エンドセリン、短鎖合成ペプ チド、コレシストキニンの種類からのものが好ましい。 実施例 グルコン酸ナトリウムとの一般的な錯体形成^99m Tc-グルコネート： ^99mTc発生剤溶出液２mlを0.1Mグルコン酸ナトリウム溶液２mlに加え、0.01M S nCl₂（0.01M HCl中）10μlと混合する。次に薄層クロマトグラフィーによって、 量的な過テクネチウム酸塩の還元を調べる。 TLC(シリカゲル／アセトン)：^99mTc-グルコネート Rf: 0-0.1; ^99mTcO^4- Rf: 0.9 実施例１ [^99mTc]-メルカプトアセチルサルコシン ステップ１：クロロアセチルサルコシン： サルコシン0.07モルを1N苛性ソーダ液50mlに溶解し、塩化クロロアセチル0.08 モルおよび1N苛性ソーダ液110mlを分割して０℃で添加する。45分後に添加を終 え、反応溶液を5N塩酸20mlを用いて酸性化する。 生成物を減圧下に蒸留乾固し、各回毎に冷アセトン50mlを用いて残留物を３回 抽出する。アセトンを減圧下に除去し、残留物をエーテル100mlで抽出する。エ ーテルを蒸発し、残留油をある量のエーテルに取り、激しい撹拌下に結晶化する 。 収率: 理論量の77％ TLC : シリカゲル／／ブタノール／氷酢酸／水 2:1:1 Rf : 0.65（沃素蒸発） ステップ2: ベンゾイルメルカプトアセチルサルコシン： クロロアセチルサルコシン0.02モルを撹拌下、保護気体雰囲気下に、室温で、 メタノール750mlに溶解する。メタノール20mlに溶解し、ナトリウムメチラート で中和したチオ安息香酸0.041モルの溶液を、ゆっくりと滴下し、そのバッチを1 2時間以上撹拌する。 溶媒を減圧下に除去し、残留物を2N塩酸に取る。反応生成物を、褐色油として 沈殿させ、上澄み溶液から分離し、クロロホルムで抽出する。クロロホルムを減 圧下に除去し、エーテルを残留物に加える。反応生成物を冷却および激しい撹拌 によって沈殿させ、ろ過によって取り出し、多孔板で乾燥する。 pH滴定およびIRスペクトルは、反応生成物がメチルエステル60％および遊離ア ミノ酸40％の混合物から成ることを示した。 ステップ:3 保護基の分離 得られる混合物0.08ミリモルを無水メタノール2mlに懸濁し、次にPd/CaCO₃(5% )2mgを加え、撹拌下に無水メタノール１ml中のナトリウムメチラート0.13ミリモ ルの溶液に、水素圧66kPaで反応させる。このバッチを再び15分間撹拌し、次に メタノール系のDowex 50wx8で中和する。触媒および樹脂をろ過して除去し、こ の物質を凍結乾燥し、不純物をベンゼン２mlで抽出する。次にベンゼンを分離し 、この物質をエタノールから凍結乾燥する。 得られるエステルおよび遊離酸の混合物を、セファデックスG10によって分離 する。（カラム14 x 1000、20ml/h、RI検出器）メルカプト−アセチル−サルコ シン−メチルエステルを第二画分として分離する、実施例1a）参照。 メルカプトアセチルサルコシン： TLC: シリカゲル／／ブタノール／氷酢酸／水 2:1:1 Rf : 0.7（ニンヒドリン） PR 18/メタノール Rf: 0.85（ニンヒドリン）¹ H-NMR（DMSO）TMS δ2.9(SH，1H)，δ3.1(N-CH3，3H)，δ3.9(-CH2，2H)N-メチ ル-MAG1のラベリング 200μlの水に溶解したN-メチル-MAG1約１mgを^99mTcグルコネート溶液２mlに加 える。15〜20分の反応時間後に、シリカゲル60/95％エタノールでTLCにかけて純 度を試験する。 大部分の活性はRf=0.1（約80％）で生じる；その他のピークはRf=0.2(約10％)お よびRf=0.4（約10％）である。 電気泳動図は、相対移動度^uペルテクレチウム/^u TcMAG1 0.2を有する陰イオンTc -MAG1錯体を示す。 実施例1a： 実施例１、ステップ３からの反応混合物を分離して、無色油状の20％メルカプ ト−アセチル−サルコシン−メチルエステルを得る。 実施例２ メルカプト−アセチル−ヘキシルアミノ酢酸 ステップ1: ヘキシルアミノ酢酸 ヘキシルアミン0.1モルをクロロ酢酸0.021モルに加え、室温で５日間置く。次 に濃いシロップをアセトン500mlに撹拌しつつ入れ、白色ラメラ状に結晶化する 。収量2.1g（理論量の63％） TLC: シリカゲル／／ブタノール／氷酢酸／水 2:1:1 Rf : 0.6（ニンヒドリン） ステップ2: クロロアセチル−ヘキシルアミノ酢酸： ヘキシルアミノ酢酸0.01モルを、1N苛性ソーダ液10mlに溶解し、冷却し、次に ０℃で塩化クロロアセチル1.5ml（1ml=0.012モル）および1N苛性ソーダ液20mlと 交互に混合する。30分後に反応が終了する。このバッチを適度に加熱しつつ、約 30分間撹拌する。次に5N塩酸３mlを用いて酸性にし、沈殿する褐色油を分離する 。 この油を湯で数回抽出し、さらに洗浄することなく合成の次のステップに白色 油として使用する。 TLC: シリカゲル／／ブタノール／氷酢酸／水 2:1:1 Rf : 0.75（沃素蒸発） ステップ3: ベンゾイルメルカプトアセチル−ヘキシルアミノ酢酸： クロロアセチル−ヘキシルアミノ酸0.018モルを窒素雰囲気下、メタノール500 mlに撹拌しつつ入れる。チオ安息香酸0.036モルをナトリウムメチラートで中和 し、30分以内で溶液に加える。12時間以上このバッチを保護気体雰囲気下に撹拌 する。メタノールを減圧下に除去し、残留物を2N塩酸を用いて酸性にし、沈殿す る黄色油を分離する。 収量: 370mg TLC : シリカゲル／／ブタノール／氷酢酸／水 2:1:1 Rf : 0.5 実施例３ [^99mTc]メルカプトアセチル−サルコシル−ジグリシン ステップ1: クロロアセチルジグリシン： 250ml ３首ボトル中、無水グリシン10gを2N苛性ソーダ液50mlに室温で溶解す る。この溶液を45分後に０℃に冷却し、塩化クロロアセチル11.1gおよび5N苛性 ソーダ液24mlを、連続撹拌および冷却下に交互に滴下する。45分後に添加を終了 する。続いて、5N塩酸40mlを加え、これにより溶液がその色を失い、一方この物 質が結晶化を開始する。それをさらに１時間０℃に置き、吸引によりろ過して除 去する。数回冷水で洗い、湯から再結晶する。 収量： 5g 母液を減圧下に蒸発させる。沈殿物を水から再結晶する。 収量： 2.5g 融点： 173℃ TLC ： シリカゲル／／n-ブタノール／氷酢酸／水／4:1:1 Rf ： 0.75（沃素蒸発） IR ：（KBr中の固体）： ν_C=O1636，1676; δ_NH 1550; ν_COOH 1708cm^-1 ステップ2: サルコシルジグリシン クロロアセチルジグリシン5gを33％水性メチルアミン溶液15mlと混合し、２日 間室温に置く。次に溶液を減圧下に蒸発させてシロップ様の粘稠度とし、このシ ロップを水浴中で加熱し、温エタノール50mlと混合する。沈殿物を常温で沈降さ せ、G4ガラスろ過器を用いて吸引によりろ取する。それを湯43mlに溶解し、温エ タノール溶液43mlを加える。生成物を結晶化し、吸引によってろ過して除去し、 凍結乾燥する。 収量： 3g=60% d.Th. 融点： 237℃ TLC ： シルホール(silufol)／／n-ブタノール／氷酢酸／水／4:1:1 Rf ： 0.3（ニンヒドリン） IR ： (KBr中の固体)： ν_C=O 1620，1650，δ_NH1540; ν_COOH 1672cm^{-1 1} H-NMR（DMSO）TMS δ2.8(N-CH₃，3H)，δ3.8-4.1(-CH₂-，6H) ステップ3: クロロアセチル−サルコシル ジグリシン： サルコシル−ジグリシン2gを、1N NaOH 10mlに室温で溶解し、次に塩化クロロ アセチル１mlおよび1N NaOH 16mlに交互に、０℃で、溶液を撹拌しつつ、30分以 内に混合する。この溶液をさらに30分間撹拌し、次に5N HCl 3gで酸性にし、次 にこの生成物を減圧下に蒸留乾固する。発生する結晶を湯に溶解し、その溶液を エタノールと混合する。塩化ナトリウムの沈殿をろ過して除去し、ろ液を減圧下 に蒸発させる。所望の生成物を温アセトンでの多重処理によって抽出する。アセ トンを減圧下に除去し、残留物を少量の水に取り、凍結乾燥する。 収量： 1.1g=53% d．Th． 融点： 74℃ TLC ： シルホール／／n-ブタノール／氷酢酸／水／4:1:1 Rf ： 0.7（沃素蒸発） IR ： (KBr中の固体)： ν_C=O 1655; δ_NH1550; ν_COOH 1730cm^-1 ステップ4: ベンゾイルメルカプトアセチル−サルコシル ジグリシン： クロロアセチル−サルコシル−ジグリシン1gを、試薬用メタノール140mlに、 保護気体雰囲気下、室温で、攪拌しつつ溶解する。 三角フラスコ中で、チオ安息香酸0.8gをメタノール３mlに溶解し、ナトリウム メチラートで中和する。この溶液を、撹拌下、保護気体雰囲気下に、ゆっくりと 親溶液に滴下し、12時間以上撹拌を継続する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を 2N HClに取る。これを吸引によってろ過して除去し、温水で洗って中和する。次 に残留物をクロロホルム20ml、アセトニトリル20mlおよびエーテル20mlで洗浄し 、減圧下に乾燥する。 収量： 0.83g＝理論量の61％ 融点： 134℃ TLC ： シルホール／／n-ブタノール／氷酢酸／水／4:1:1 Rf ： 0.8（沃素蒸発） IR ： (KBr中の固体): ν_C=O 1620; δ_NH1550cm^-1，ν_COOH1720cm^-1 ステップ５： メルカプトアセチル−サルコシル ジグリシン 保護基のアルカリ分離： 保護基を通常の方法によって分離すると、最終生成物は非常に不純のものとな る。約25％のメルカプトアセチル−サルコシル−ジグリシンを含有するに過ぎな い。未確認副生物から分離した、この鹸化の間に発生する主生成物はメルカプト アセチル−サルコシンおよびジグリシンである。低収量の所望の生成物が得られ るに過ぎない。 水素化条件下のアルカリ分離： 0.08ミリモル物質を無水メタノール２mlに懸濁し、Pd/CaCO₃（5%）2mgと混合 し、無水メタノール１ml中のナトリウムメチラート0.13ミリモルの溶液と撹拌下 、60kPa水素圧下で反応させる。この溶液を15分間撹拌し、次にメタノール系のD owex 50WX8で中和する。触媒および樹脂をろ過して除去し、物質を凍結乾燥し、 ベンゼン２mlで抽出する。続いてベンゼンを分離し、この物質をエタノールから 凍結乾燥する。 収量： 10.2mg = 61% d．Th.、無色油 TLC ： シルホール／／n-ブタノール／氷酢酸／水／4:1:1 Rf ： 0.4（ニンヒドリン） RP 18／／メタノール Rf = 0.8（ニンヒドリン） IR（KBr中の固体）： ν_C=O 1650，1680; δ_NH1550，ν_COOH1745cm^{-1 1} H-NMR（DMSO）TMS δ2.8(SH，1H)，δ3.0(N-CH₃，3H)，δ3.5-4.1(-CH₂，8H)， δ8.1-8.2(CO-NH-，2H) [^99mTc]メルカプトアセチル−サルコシル ジグリシン ^99mTcグルコネート溶液１mlを、水0.5ml中の予備ステップ４からの純粋物質0. 4mgの溶液と混合する。この反応は30分後に完了する。 TLC: （シリカゲル60、95％エタノール）： ２つの成分 Rf 0-0.1(40%)、Rf 0.8(60%) 電気泳動(pH 7.0): 両成分が陰イオンとして泳動する。 実施例４ [^99mTc]メルカプトアセチルヘキシルグリシルジグリシンの合成 ステップ1: ヘキシルグリシルジグリシン クロロアセチルジグリシン0.0048モルをヘキシルアミン0.05モルおよびエタノ ール５mlと混合し、そのまま置く。６日後、溶媒を減圧下に除去する。油状残留 物をアセトン50mlに加え、加熱する。冷却後、黄色溶液を分離し、白色残留物を アセトン約５mlで再び洗う。生成物を多孔板で乾燥する。 収量： 610.5mg（47% d．Th.） TLC ： シルホール／／n-ブタノール／氷酢酸／水／2:1:1 Rf ： 0.3（ニンヒドリン） RP 18／／メタノール、Rf: 0.7（ニンヒドリン） ステップ2: クロロアセチルヘキシルグリシルジグリシン ヘキシルグリシルジグリシン0.0022モルを、1N苛性ソーダ液５mlに溶解し、 室温で30分間撹拌する。次に、この溶液を冷却する。０℃で、塩化クロロアセチ ル0.3mlおよび1N苛性ソーダ液４mlを30分以内に交互に加える。この溶液を冷却 せずにさらに30分間撹拌する。 5N塩酸で酸性にした後、溶媒を減圧下に除去し、黄色油状の生成物を得る。温 アセトン100mlで数回抽出した後、アセトンを減圧下に除去し、残留物をアセト ン30mlで懸濁させる。白色沈降物を多孔板で乾燥する。 収量： 311mg（理論値の40%） TLC ： シルホール／／n-ブタノール／氷酢酸／水／2:1:1 Rf ： 0.75（沃素蒸発） ステップ3: ベンゾイルメルカプトアセチルヘキシルグリシルジグリシン クロロアセチルヘキシルグリシルジグリシン0.00089モルをメタノール（ミク ロ電子工学用の特殊純粋グレード）70mlに溶解し、保護気体雰囲気下(N₂)に撹拌 する。チオ安息香酸0.002モルをメタノール５mlに溶解し、Na-メタノラート0.4m lで中和する。この溶液を保護気体雰囲気下にゆっくりと加え12時間以上撹拌す る。メタノールを減圧下に除去し、残留物を2N HClに取る。塩酸もまた減圧下に 除去し、残留物を水で洗い、洗浄水をデカンテーションによって除去する。濃厚 な残留物を少量のメタノールと混合し、生成物を沈殿させる。それをアセトニト リルで洗い、多孔板で乾燥する。 収量： 253.3mg（67% d．Th.） TLC ： シルホール／／ブタノール／氷酢酸／水／2:1:1 Rf ： 0.8（UV） ステップ4: メルカプトアセチルヘキシルグリシルジグリシン ベンゾイルメルカプトアセチルヘキシルグリシルジグリシン0.064ミリモル(28 .8mg)を、メタノール２mlに懸濁し、5% Pd/CaCO₃ 2.7mgを加え、水素化装置に入 れる。Na-メタノラート0.04mlおよびメタノール１mlをアングルフラスコに入れ る。この装置を排気し、続いて水素で濯ぐ。 メタノラートを加え、水素圧60kPaで15分間撹拌する。この溶液をメタノール 系Dowex 50WX8で酸性にし、樹脂を編組フィルター（アルゴンガラス鐘）を使用 してろ過して除去し、メタノールで洗い、次に凍結乾燥する。残留物を、 各回毎にベンゼン４mlを使用して３回抽出し、ベンゼンをデカンテーションによ って除去し、残留物を再びメタノールに取り、凍結乾燥する。この生成物をセフ ァデックスカラムで洗浄した。 収量： 9.8mg（42% d．Th.） TLC ： シルホール／／ブタノール／氷酢酸／水／2:1:1 Rf ： 0.5（ニンヒドリン）¹ H-NMR（DMSO）TMS δ1.2(-CH3，3H)、δ3.1(SH，1H)、δ3.2(N-CH2，10H)、δ3 .7(-CH2，6H)，δ3.8(CH2-SH，2H)、δ8.2-8.5(-NH，2H) [^99mTc]メルカプトアセチルヘキシルグリシルジグリシン： ^99mTcグルコネート溶液１mlを、0.1N NaOH 400μlおよび前ステップ４の溶液( 1.63mg/100μl 水)30μlと混合する。このバッチを40分間置いた後、0.1M燐酸ナ トリウム緩衝液(pH 7)2mlで中和する。この反応混合物を少なくとも２時間安定 させる。 TLC(シリガゲル60; 95%エタノール): Rf 0.7(95%) 電気泳動(pH 7.0): 陰イオンとして泳動 実施例4a [^99mTc]WHHL兎の大動脈のアテローム性動脈硬化症プラークにおける、メルカプ トアセチルヘキシルグリシンジグリシンの蓄積 実施例４により標識した物質99.9 GBq(2.7 mCi)をリン酸緩衝生理食塩水で１m lに希釈し、麻酔をかけたRompun/Ketavet WHHLウサギ(1:2)に耳の血管をから投 与した。投与後５時間でこの兎を殺し、大動脈のオートラジオグラムおよびスダ ン(III)染色を行って、アテローム性動脈硬化症プラークを視覚化した(図1)。正 常およびアテローム性動脈硬化症の壁領域間の濃縮ファクターは、プラーク（ス ダンIII染色）の形成に依存して３から５であった。兎の生体内映像を示す図２ を参照。 実施例５ S-bzl-アセチル-sar-gly-gly-[8α-エルゴリニルアミド] S-bzl-アセチル-sar-gly-gly-OH 200mgおよびベンゾトリアゾール-1-イル −テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロ硼酸塩161mgをN-メチルピロリド ン１mlに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン172μlを加えた。この無色溶液を 、３分後、８α-アミノ−エルゴリン120mgの撹拌溶液に滴下する。赤褐色溶液を 室温で４時間撹拌し、その後の反応過程を、VYDAC C18カラム(4.6x 250 mm)での HPLCクロマトグラフィーにより、25分以内の10％から60％Bの勾配を適用して、 追跡する（溶離液A 1000ml水/2mlトリフルオロ酢酸無水物、溶離液B 500mlアセ トニトリル/100ml水/1mlトリフルオロ酢酸無水物）。 この反応バッチをさらに前処理することなく、VYDACカラム(40 x 300 mm)で、 20分以内の20％から30％Bの勾配を適用して（上記成分から成る溶離液）、予備 的に分離する。次にこれを凍結乾燥する。 収量： 75mg 質量スペクトログラムは予想した分子量を示した。 実施例６ S-bzl-アセチル-[Nl-ヘキシル]-gly-gy-gly-[8α-エルゴリニルアミド] S-bzl-アセチル-[Nl-ヘキシル]-gly-gy-gly-OH 60mgおよびベンゾトリアゾー ル-1-イル−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロ硼酸塩40mgを、N-メチ ルピロリドン0.6mlに懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン17.2μlを加えること によって溶液にした。この溶液を、N-メチルピロリドン0.4ml中の８α−アミノ −エルゴリン30mgの溶液に、滴下によって加えた。この反応溶液を４時間後に処 理した。粗反応混合物を予備的にクロマトグラフィーにかけた（実施例５と同様 ）。続く凍結乾燥によって所望の生成物を生成した。 収量： 疑似結晶生成物30mg。 質量スペクトログラムは予想した分子量を示した。 実施例７ S-bzl-アセチル-sar-gly-[8α-エルゴリニルアミド] S-bzl-アセチル-sar-gly-OH 180mgおよびベンゾトリアゾール-1-イル−テトラ メチル−ウロニウム−テトラフルオロ硼酸塩161mgを、N-メチルピロリドン１ml に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン172μlを加えた。３分後、この無色溶液 を滴下により、撹拌下に、８α-アミノエルゴリン120mgの溶液に 加える。この赤褐色溶液を室温で４時間以上撹拌し、実施例５に記載したように 処理しクロマトグラフィーにかける。 収量： 70mg（疑似結晶） MSは予想したピークを示した。 実施例８ S-bzl-アセチル-sar-[8α-エルゴリニルアミド] S-bzl-アセチル-sar-OH 120mgおよびベンゾトリアゾール-1-イル−テトラメチ ル−ウロニウム−テトラフルオロ硼酸塩161mgを、N-メチルピロリドン１mlに溶 解し、ジイソプロピルエチルアミン172μlを加えた。 この溶液を実施例５と同様に反応させる；処理および分離後に疑似結晶化合物52 mgを得る。 MSは予想した質量ピークを示す。 実施例９ 3，17β-ジヒドロキシ-17α-[5(S-ベンゾイルチオ-アセチル-サルコシル-グリシ ル)-アミノ-ペンタ-1-エン-3-イン]1,3,5-エストラトリエン [S-ベンゾイル-チオアセチル-サルコシル-グリシル-プロパルギルアミド]0.35 g、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド11.0mg、テトラキス−（トリフェ ニルホスフィン）パラジウム(0)11.5mg、トルエン5mlに懸濁した沃化銅(I)９mg を、17β-ヒドロキシ-17α-ヨウ化ビニル-1,3,5-エストラトリエン-3-テトラヒ ドロピラニルエーテル130.0mgの懸濁液に加え、室温で90時間撹拌する。この懸 濁液を水と混合し、トルエンで抽出し、乾燥する。溶媒を減圧下に除去し、残留 物をテトラヒドロフラン10mlに取り、エタノール５ml中のピリジニウム−パラ− トルエン-p-スルホン酸190mgと混合し、３時間還流する。次に溶媒を減圧下に除 去し、シリカゲルカラムで塩化メチレン／メタノール(8:1)を用いて洗浄する。 収量： 30% d．Th． この物質はTLC（CH₂Cl₂/MeOH）5:5を用いてRf 0.4を示す。 実施例10 3，17β-ジヒドロキシ-17α-[N-(ベンゾイル−チオ−アセチル−サルコシ ル−グリシル)-アミノ−プロピン-1]-1,3,5エストラトリエン DMF 3ml中のS-ベンゾイル−チオアセチル−サルコシル−グリシン350mgを、DM F 3ml中の17β-ヒドロキシ-17α-プロパルギル-アミノ-1,3,5-エストラトリエン -3-テトラヒドロピラニルエーテル110mgの懸濁液に加える。このバッチを保護気 体雰囲気下に100℃で24時間撹拌する。 テトラヒドロフラン10mlを加えた後、このクリスタリゼイト（結晶）を吸引に よりろ過して除去し、減圧下に蒸発する。残留物をテトラヒドロフラン20mlに取 り、エタノール３ml中のピリジニウム−パラトルエン-p-スルホン酸100mgで溶解 し、混合し、１時間還流する。溶媒を除去した後、この物質を、メタノール／塩 化メチレン系(1:8)のシリカゲル低圧カラムで洗浄する。 この物質はTLC（CH₂Cl₂/MeOH）5:5を使用してRf 0.6を示した。 収量： 71mg 実施例11 S-bzl-アセチル-sar-gly-OH 0.001モルおよびベンゾトリアゾール-1-イル−テ トラメチル−ウロニウムテトラフルオロ硼酸塩322mgをDMF 3mlに溶解し、その間 ジイソプロピルエチルアミン344μlを加える。この溶液を５分間予備活性化して ベンゾトリアゾリルエステルを形成し、次にこの澄明な溶液を保護されたhis(tr t)-leu-asp(Obut)-ile-ile-trp樹脂３３ミリモルに加える。この懸濁液を１時間 撹拌し、次にDMFで数回洗浄し、吸引によりろ過して除去し、乾燥する。乾燥し た樹脂をTFA/スキャベンジャーで通常のように処理し、生成物を保護基から遊離 させる。実施例５の記載と同様に洗浄を行う。 実施例10によって得られる化合物を、一般的方法として記載した手順(実施例1 )によって^99mTcと錯体を形成させる。 実施例12 サスリン(sasrin)樹脂上に製造されるhis(trt)-leu-asp(Obut)-ile-ile-trp-O H 0.010モルを、ジイソプロピルエチルアミン0.010モルを加えつつ、DMF/NMPの 混合物に溶解し、実施例11と同様に調製しDMF 3mlに溶解したS-bzl-アセチル-sa r-OH 0.010モルと撹拌下に混合する。この溶液を２時間撹拌し、次に溶媒を除去 する。残る残留物を水でよくかき混ぜ、吸引によってろ過 して除去し、洗浄し、乾燥する。保護基を通常のように除去し、エーテルに注ぐ ことによって生成物を得る。実施例５に記載のように、洗浄を行う。 S-bzl-アセチル[N14-ブロモフェニル]-gly-gly-gly-OH ステップ1: クロロアセチルジグリシン 250ml三首フラスコ中で、グリシン無水物10gを、2N苛性ソーダ液50mlに室温で 溶解する。45分後、この静止した幾分濁った溶液を約０℃に冷却し、塩化クロロ アセチル11.1g(7.8ml)および5N苛性ソーダ24mlを撹拌下に交互に滴下する。添加 が45分後に完了する。この溶液は僅かにピンクがかった色をしている。5N塩酸40 mlを加えることによって溶液が脱色し、この物質が結晶化を開始する。このバッ チを約１時間０℃に置き、残留物を吸引によりろ過して除去する。これを数回冷 水で洗い、湯から再結晶させる。 収量： 5g 融点： 173-174℃ 母液を減圧下に蒸発し、残留物をまた水から再結晶させる。 収量： 2.5g 融点： 173℃ 全収量： 7.5g = 理論量の41％ TLC ： シルホール／／n-ブタノール／氷酢酸／水／4:1:1 ステップ2: 4-ブロモフェニルトリグリシン クロロアセチルジグリシン0.0144モルをエタノール20ml中の4-ブロモアニリン 0.029モルおよび1N NaOH 20mlで７時間還流する。減圧下に溶媒を除去した後、 残る残留物を各回毎に加熱アセトン50mlを用いて３回抽出する。残る生成物を湯 から再結晶する。粗生成物をステップ３に導入する。 収率： 約60％ ステップ3: 4-ブロモフェニルトリグリシンのクロロアセチル化 4-ブロモフェニルトリグリシン0.01モルを1N NaOH 10mlに室温で溶解し、撹拌 下、30分以内に、０℃で、塩化クロロアセチル0.012モルおよび1N NaOH 20mlと 交互に混合する。この溶液を30分以上撹拌し、5N HClで酸性にし、生成物を減圧 下に蒸留乾固する。生成する結晶を湯に溶解し、この溶液をエタノー ルと混合する。沈殿する塩化ナトリウムをろ過して除去し、ろ液を回転蒸発器を 用いて蒸発させる。各回毎に温アセトン30mlを用いてろ液を数回処理することに よって、所望の生成物を抽出し、次にこのアセトンを減圧下に除去し、残留物を 少量の水に取り、凍結乾燥する。 収率： 理論量の50％ TLC ： シルホール／／n-ブタノール／氷酢酸／水／2:1:1 Rf ： 0.6 ステップ4: S-bzl-アセチル-[N¹-ブロモフェニル]-gly-gly-gly-OH クロロアセチル生成物0.01モルを室温で、撹拌下、保護気体雰囲気下に、メタ ノール140mlに溶解する。これに、チオ安息香酸0.02モルをメタノール20mlに溶 解し、ナトリウムメチラートで中和し、撹拌下、保護気体雰囲気下に、ゆっくり と滴下し、さらに12時間撹拌を継続する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を2N H Clに取る。生じる結晶を吸引によりろ過して除去し、湯で洗って中和する。続い て、それらをクロロホルム20ml、アセトニトリル20ml、およびエーテル20mlで洗 い、残留物を減圧下に乾燥する。 収率： 理論量の60％ ステップ5: チオ−アセチル-[N¹-ブロモフェニル]-gly-gly-gly-OH ステップ４からの物質0.08ミリモルを無水メタノール２mlに懸濁し、次にPd/C aCO₃（5%）2mgと混合し、撹拌下、水素圧66kPaで、無水メタノール１ml中のナト リウムメチラート0.13ミリモルの溶液と反応させる。この溶液をさらに15分間撹 拌し、メタノール系Dowex 50WX8で中和する。触媒および樹脂をろ過して除去し 、この物質を凍結乾燥し、ベンゼン２mlで抽出する。次に、ベンゼンを分離し、 この物質をエタノールから凍結乾燥する。それを分取HPLCによって洗浄する。 TLC ： シルホール／／ブタノール／氷酢酸／水／2:1:1 Rf ： 0.8 収率： 理論量の40％^99m Tc[チオアセチル-[N¹-4-ブロモフェニル]-gly-gly-gly-OH 前記実施例１の錯体形成手順に関する一般的記載のように、チオ−アセチル -[N¹-ブロモフェニル]-gly-gly-gly-OHを[^99mTc]グルコネート製剤と反応させる 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シュルツェ、パウル−エバーハルト ドイツ連邦共和国 デー・14109 ベルリ ン エンデシュトラーセ 30 (72)発明者 ノル、バーント ドイツ連邦共和国 デー・01705 フライ タール ドレスドナー シュトラーセ 104 (72)発明者 ノル、シュテッフィ ドイツ連邦共和国 デー・01705 フライ タール ドレスドナー シュトラーセ 104 (72)発明者 ディンケルボルク、ルードゥガー ドイツ連邦共和国 デー・13585 ベルリ ン エムデンツァイレ ５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ： R³-S-CH₂-CO-NR¹-[CH₂-CO-NH]_n-CH₂-CO-R² （Ｉ） ［式中： ｎは、０、１または２の数、 R¹は、要すれば１〜３個の酸素原子によって中断または置換されていてもよい炭 素数１〜20の直鎖または分枝鎖アルキル残基であり、要すればグリコール酸また はそのエステルまたはエーテルによってエステル化またはエーテル化されていて もよい末端基-COOH、-OHまたは-NH₂を含んでいてもよく、 該エステルまたはエーテルは炭素原子最大18個までを含むカルボン酸またはアル コールを用いて形成される、 または、要すれば、炭素数６以下のカルボン酸またはアルコールを用いてエステ ル化、エーテル化またはアミド化されるか、またはハロゲン原子によって置換さ れているCOOH、NH₂またはOH基を４位に有していてもよいフェニル残基またはシ クロヘキシル残基を表し、 R²は、ハロゲン原子、ハロゲン化メチル基、メチルカルボキシル基、トリフルオ ロメチルカルボキシル基、NH₂基またはOH基であり、 R²=OHであるときに形成されるカルボキシル基は、直ぐにまたは末端カルボキシ ル基によって炭素数８以下のα，ω−ヒドロキシカルボン酸でエーテル化後に、 生体分子、ステロイド、エルゴリン誘導体、ベンゾジアゼピン誘導体、コレシス トキニン、ペプチド、蛋白質、蛋白質ホルモン、アミノ糖、エンドセリン、エン ドセリン誘導体、エンドセリンアンタゴニストまたはエンドセリンフラグメント でエステル化またはアミド化され、 一般式II： または、一般式IIa: で示される残基であり、 式中、 R⁴は、メチレン基、プロペニレンアミノ基、プロピニレンアミノ基、メチレンア ミノ基またはメチレンオキシ基であり、 R⁸は、水素原子またはメチル基であり、 一般式III: または一般式IIIa: で示される残基であり、 式中、 R⁵は、-NH-、-NH-CO-N<、-NH-CO-NH-またはメチレンオキシ基であり、R⁶は、 水素原子、ハロゲン原子またはメチル基であり、 R⁷は、水素原子、または炭素数６以下の直鎖または分枝鎖アルキル残基であり、 R³は、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、p-メトキシベンジル基、アセトア ミドメチル基、ベンズアミドメチル基、トリメチルアセトアミドメチル基、ヒド ロキシアセチル基、エトキシエチル基、エチルチオ基、トリチル基または容易に 分離できる硫黄保護基である］ で示される化合物、および医薬的に許容される酸または塩基から形成されるそれ らの塩。 ２．R¹が、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル残基、またはp-ブロモフェ ニル残基であることを特徴とする請求項１による化合物。 ３．R²が、OHまたはCH₃-O基であることを特徴とする請求項１および２の少なく とも１項による化合物。 ４．R²が一般式II: または、一般式IIa: ［式中、R⁴は、メチレンまたはプロピニレンアミノ基であり、R⁸は、水素原子で ある］で示される残基であることを特徴とする請求項１および２の少なくとも１ 項による化合物。 ５．R²が、一般式III: または、一般式IIIa: ［式中： R⁵は、NH基であり、 R⁶は、水素原子またはメチル基であり、 R⁷は、メチル、エチルまたはn-プロピル残基である］ で示される残基であることを特徴とする請求項１および２の少なくとも１項によ る化合物。 ６．R³が、水素原子またはベンゾイル残基であることを特徴とする請求項１から ５の少なくとも１項に記載の化合物。 ７．請求項１による化合物、すなわち、 17α-[5-(メルカプト-アセチル-サルコシル-グリシル-アミノ-1-ペンテン-3-イ ニル]エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール、 6-N-メチル-8α-アミノ-[8α-N-(チオ-アセチル-サルコシル-グリシル-グリシル )]エルゴリン、 6-N-メチル-8α-アミノ-[8α-N-(チオ-アセチル-サルコシル)]エルゴリン、 6-N-メチル-8β−ヒドロキシメチレン-[0-(チオ-アセチル-サルコシル-グリシル -グリシル)]エルゴリン、および 6-N-メチル-8β-ヒドロキシメチレン-[0-(チオ-アセチル-サルコシル-グリシル] エルゴリン。 ８．一般式Ｉ： R³-S-CH₂-CO-NR¹-[CH₂-CO-NH]_n-CH₂-CO-R² （Ｉ） ［式中： ｎは、０、１または２の数、 R¹は、要すれば１〜３個の酸素原子によって中断または置換されていてもよい炭 素数１〜20の直鎖または分枝鎖アルキル残基であり、要すればグリコール酸また はそのエステルまたはエーテルによってエステル化またはエーテル化されていて もよい末端基-COOH-、-OH-または-NH₂を含んでいてもよく、 該エステルまたはエーテルは炭素数18以下のカルボン酸またはアルコールを用い て形成される、 または、要すれば、炭素数６以下のカルボン酸またはアルコールを用いてエステ ル化、エーテル化またはアミド化されるか、またはハロゲン原子によって置換さ れているCOOH、NH₂またはOH基を４位に有していてもよいフェニル残基またはシ クロヘキシル残基を表し、 R²は、ハロゲン原子、ハロゲン化メチル基、メチルカルボキシル基、トリフルオ ロメチルカルボキシル基、NH₂基またはOH基であり、 R²=OHであるときに形成されるカルボキシル基は、直ぐにまたは末端カルボキシ ル基によって炭素数８以下のα，ω-ヒドロキシカルボン酸でエーテル化後に、 生体分子、ステロイド、エルゴリン誘導体、ベンゾジアゼピン誘導体、コレシス トキニン、ペプチド、蛋白質、蛋白質ホルモン、アミノ糖、エンドセリン、エン ドセリン誘導体、エンドセリンアンタゴニストまたはエンドセリンフラグメント でエステル化またはアミド化され、 一般式II: または、一般式IIa: で示される残基であり、 式中、 R⁴は、メチレン基、プロペニレンアミノ基、プロピニレンアミノ基、メチレンア ミノ基またはメチレンオキシ基であり、 R⁸は、水素原子またはメチル基であり、 一般式III: または一般式IIIa: で示される残基であり、 式中、 R⁵は、-NH-、-NH-CO-N<、-NH-CO-NH-またはメチレンオキシ基であり、 R⁶は、水素原子、ハロゲン原子またはメチル基であり、 R⁷は、水素原子、または炭素数６以下の直鎖または分枝鎖アルキル残基であり、 R³は、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、p-メトキシベンジル基、アセトア ミドメチル基、ベンズアミドメチル基、トリメチルアセトアミドメチル基、ヒド ロキシアセチル基、エトキシエチル基、エチルチオ基、トリチル基または容易に 分離できる硫黄保護基である］ で示される化合物、 および医薬的に許容される酸または塩基から形成されるそれらの塩と、Tc、Re、 Cu、Ga、Gd、YおよびInの放射性金属イオンとの金属キレート錯体。 ９．放射性金属イオンがTcおよびReの同位体であることを特徴とする請求項８に よる金属キレート錯体。 10．放射性核種が、テクネチウム-99mであることを特徴とする請求項８および９ の少なくとも１項による金属キレート錯体。 11．請求項８による化合物、すなわち、 [^99mTc]-メルカプトアセチルサルコシン、 [^99mTc]-メルカプトアセチル-サルコシル−ジグリシン、 [^99mTc]-メルカプトアセチル-ヘキシルグリシル−ジグリシン、および [^99mTc]-メルカプトアセチル-N¹-[4-ブロモフェニル]-グリシル-グリシル-グリ シン。 12．一般式Ｉの化合物または元素Tc、Re、Cu、Ga、Gd、YおよびInの放射性金属 イオンと一般式Ｉの化合物との金属キレート錯体および疾病組織に選択的に蓄積 する物質を含む接合体であり、該物質間に共有結合が存在し、それがペプチド、 蛋白質、抗体またはそれらのフラグメントのようなカルボキシまたはアミノ基を 含む物質に対してはアミド系、脂肪アルコールのようなヒドロキシ基を含む物質 に対してはエステル様、アルデヒド基を含む物質に対してはイミド系である接合 体。 13．疾病組織に蓄積する物質が、エンドセリン、部分エンドセリン配列、エンド セリン類似体、エンドセリン誘導体またはエンドセリンアンタゴニストのよ うなペプチドであることを特徴とする請求項１２による接合体。 14．ペプチドが、下記配列： または部分配列、 または環状アミノ酸配列、 からなることを特徴とする請求項12による接合体。 15．一般式Ｉで示される化合物の製造方法であって、 a) グリシンのジケトピペラジン誘導体、または b) グリシン を最初に、ハロ酸ハロゲン化物と反応させ、次に一般式VI: R¹-NH₂ （VI） ［式中、R¹は前記定義と同じである］ のアミンと反応させ、再びハロ酸ハロゲン化物と反応させ、次に一般式IV: R³-SH （IV） ［式中、R³は請求項１の定義と同じである］ の化合物、または一般式Ｖ： NH₂-CH₂-CO-R² （Ｖ） ［式中、R²は前記定義と同じである］ の化合物と反応させ、ハロ酸ハロゲン化物と反応させ、次に一般式VI: R¹-NH₂ （VI） ［式中、R¹は前記定義と同じである］ のアルキルアミンまたはアリールアミンと反応させ、再びハロ酸ハロゲン化物と 反応させ、次に式IV: R³-SH （IV） ［式中、R³は前記定義と同じである］ の化合物と反応させることを特徴とし、また、要すれば、これらの化合物を医薬 的に許容される酸または塩基によって塩に変換することを特徴とする製造方法。 16．TcおよびReの放射性金属イオンと一般式Ｉの化合物との金属キレート錯体を 製造する方法であって、過テクネチム酸塩または過レニウム酸塩の形態のテクネ チウム-99mまたはReを、還元体および要すれば補助リガンドの存在下に、 一般式Ｉ： R³-S-CH₂-CO-NR¹-[CH₂-CO-NH]_n-CH₂-CO-R² （Ｉ） ［式中、R¹、R²およびR³は請求項１と同意義である］ の化合物と反応させることを特徴とする製造方法。 17．放射性医薬を製造するためのキットであって、請求項１から７のいずれか１ 項による一般式Ｉの化合物、または請求項12から14のいずれか１項による接合体 、および乾燥または溶液としての還元体および要すれば補助リガンド、および記 載の化合物を過テクネチウム酸塩または過レニウム酸塩の溶液の形態のテクネチ ウム-99mまたはReと反応させるための指示を含む使用上の指示、からなるキット 。 18．受容体および組織含有受容体および／またはアテローム性動脈硬化症プラー クの非侵襲性生体内視覚化のための、および／または腎機能検査のための放射性 医薬製剤であって、請求項８から10のいずれか１項による化合物または請求項12 から14のいずれか１項による接合体および要すればガレヌス製剤に一般的な添加 剤を含み、該化合物が、過テクネチウム酸塩または過レニウム酸塩の溶液形態の テクネチウム-99mまたはReを用いて請求項17によるキットにおいて製造されるこ とを特徴とする放射性医薬製剤。