HUT72733A

HUT72733A - Process for producing bifunctional chelators, their technecium- and rhenium-complexes and radiopharmaceuticals containing them

Info

Publication number: HUT72733A
Application number: HU9502858A
Authority: HU
Inventors: Ludger Dinkelborg; Sebastian Erber; Bernhard Noll; Gerhard Rohlfs; Paul-Eberhard Schulze
Original assignee: Diagnostikforschung Inst
Priority date: 1993-03-31
Filing date: 1994-03-29
Publication date: 1996-05-28
Also published as: NO953865D0; AU6501594A; KR960701667A; NZ263792A; JPH08508261A; NO953865L; WO1994022491A1; EP0692979A1; HU9502858D0; CA2156618A1; DE4311021A1

Description

KIVONAT b

^ifunkciós kelátképző vegyületek, ezek technécium- és rénium-komplexeiy,—és- aljárás....e vegyü-lefeek és az ezeket tartalmazó radiofarmakológiai szerek előállítására

Institut für Diagnostikforschung GmbH an dér Freien

Universitát Berlin, BERLIN, NÉMETORSZÁG 1Λ1-ít Li.ci VÓD ÁP £ >4 ^C'

-napjai 1994. 03. 29.>*

Elsőbbsége: 1993. 03. 31. (P 43 11 021.5),

NÉMETORSZÁG

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/DE94/00369

A-nemzetközi közzététel száma: WO 94/22491

A találmány új technécium- és rénium-kelát-vegyületek^

-reelőáil-í-t-ásukra alka-lmas—elrjárá&ra és e vegyületeket tartalmazó radiofarmakológiai szereke, ₍ valamint e vegyületeknek a beteg szövetekben szelektíven feldúsuló anyagokkal, különösen peptidekkel és fehérjékkel alkotott konjugát jaiisaVVonatkozik.

—A—találmánytárgya továbbá e vegyületeket tartalmazó gzerek előállítása és ezek radiodiagnosztikai alkalmazása.

i.ii.G. & K.
61.195/SZE	Nemzetközi
Szabadalmi Ifoda H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 34-24-950, Fax: 34-S4-313

r/-· hány £ ; a-.- «*··<·a i ti I /Bifunkciós kelátképző vegyületek, ezek technécium- és rénium- komp 1 exe i _z á □ -el-j^?áe......e- -vegyüÍe'trefe és az ezeket tartalmazó radiofarmakológiai szerek előállítására

Institut für Diagnostikforschung GmbH an dér Freien

Universitát Berlin, BERLIN,

. NÉMETORSZÁG t 'óvn^'C 1 fon Λ o a a s. á o

Feltalálók:

ERSQLDING Sebastian,	BERLIN,
DINKELBORG Ludger,	BERLIN,
ROHLFS Gerhard,	BERLIN,
SCHULZE Paul-Eberhard,	BERLIN,
NOLL Bernhard,	FREITAL, NÉMETORSZÁG- 'A-cvt lí'ü ! félő A‘jl.5. hl

A bejelentés napja: 1994. 03. 29.

Elsőbbsége: 1993. 03. 31. (P 43 11 021.5),

NÉMETORSZÁG i) őví’TSF\4ciTX5 ÚUKe

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/DE94/00369

A nemzetközi közzététel száma: WO 94/22491 sz övetekben

Λ -i.

tokban

Λ találmány uj e vegyületek, tárgya aló fej-Ί iül alkoto :et ta le t e tt konjugátjaira haclioaktiv fémionok mái tJ

J.

^q9m₍ · tecnnocium . üéta-sugárzók, .-J el:

c:

0.1 CDvonazno:

V.

gy például ο morok k.

139..

re műin

J11, alkalmazást.

i.r.y :e rde s el neves eme leggyakrabban otóp/

99r.i_m he, amely előnyös fizikai tulajdonságai /nincs ec ke-su s, órai felezési vetkező' csekély

I ~T al almás mc* az in vivő diagnosz °on üechiio p t:

formájában és mint ilyen haté konysána a

-o':.a;

p ο i 7·' θ zemel szemoenx .1.

LC teket ύ

receptor

U'·.

*7 ί

elzett nononlonális

Ζζ> / * nora

UC.IO

7;Θ-7

-·>

J tioloso/ovóok, . kz n. · z- _ c J) oove :θ //’. 479

I.xV

7ΘΓ2.

• ->ν

ο..

Ü8 C·?. ±01-1 '?· • --'ÚJ

...CL·..

-₍>Γ· /1/23//

110 elölesét

J C^-Lián:.

Γ.’ ο '

1,.7 „kJ.

azonban a en ál

eccpóoi’áöóo rac.ioú'arr.’.e'Tono':at áöíio

le leképezést^- ezekkel a vegyületekkel _Lxl VÍVÓ

Ό -7· 7 r ' **oj

a jelzésre használt köz-égből

nem kielégitőek,

a ./elhasználáshoz a lehető le ebb sugárterhelés mellet·;

kell előállítani labor áll

Ί r« r' ·’; 3 * — ^j J

.. 1? Θ /1 Cí Γ-; 23 β x Θ.' nol.

Tolkor ouzner ; -uniíc. t

Ci (

;oo// le

30Γ1 0. S C.

_'.au_ia ú · Iso b ke\^ré

43, eril :us ·> - ·-, 1 - ·-> · · -,·* r- ‘1

UwXJímCí Ml.- Cl } oiabcl erű

Cheri. 29,

135:-1356 ak 10 - 13 pH-é:

értéknél korslerrszé ll^S-rendsz alakítható jelöléséhez esel a körűimé nyel·:

még mindig túlságosán szélsőségesek; főképpen e-yeo endcsar gén

IZ

Juci

Lled. 31,

156 nálás klinikai társai /llucl. Llecl

173 424

eleget tesznek a megfelelő tecnnecium-komplenek nieiégiuo ni unban csaka a veseműködés kórismézésére használhatók es koriá tοz o 11a n •Le szöve egyre

A nukleáris orvostudomány finomabbá vált eddig említett hátrányokat alkalmasai:

makromolekulákkal kozsugátokat anélkül, hogy azok ’ΰ C. S cl· Lr énye>,esen befolyálnák.

T-* v θ 2 y'ki. θ Θ k emberen és oldha így a tál

Imány alapját az a feladat bocsássuk,

Cl

CJeJ

1.

képletnek, ahol • ♦ · · « • ·· · · · ♦ · • · · · « ♦ · · · «·· ·

/Λ¹/, /A²/ és !>?/ azonos vagy különböző ás az /a/ általános képlettel irhatok le, ahol a két szabad vegyérték tetszőleges módon kötődik a mindenkori nitrogén- illetve kénatomoklioz, ás ahol ip és R^ azonos vagy különböző, hidrogénatomot vagy metil- vagy etilcsoportot jelentenek és , , - , ?u^r jelentése hidrogénatom, elágazó vagy el nem ágazó

1-4 szénatomos alkilcsoport, amelynek szénatomjait adott esetben aniinocsoportok,I'í/R^c*R^D/-csoportok /ahol R és R azonos vagy különböző és jelentésük elágazó vagy el nem ágazó, 1-20 szénatomos alkil- vagy acilcsoport, melyeknek szénatomjait adott esetben egy hidrofil-, egy karbomil- vagy egy amino cső port helyettesíti/, hidrorrilcsoportok, tiolcsoportok, halogénatomok, karborrilcsoportok, 1-20 szénatonos alkoxi-karbonil-csoportok, 1-12 szénatomos acil-ozci-csoportok, amino-karbonil csoportok, szulfonilcsoportok, amino-szulfonil csoportok vagy vagy foszforsav-csoportok helyet tesitik, a² és

->9

-L azonos vagy különböző és jelentésük azonos az R^ csoport jelentésével,

es m azonos vagy különböző és

0, vagy és jelentése hidrogénatom, karborrilcsoport,

1-20

Q

Δ1

Ί γÍ alkozicsoport, 1-2C szénatomos alko::i-karbonilcsoport, 1-20 szénatomos acil-o::i-csoport, anino-karbonil-csoport, szulfonilcsoport, amino-szulfonil-csoport, foszforsavuaradék, karbomi-i-aetil-amino-karbonil-csoport, p-amino-fenilcsoport, p-hidroxi-í’ enil-csoport, balogé na tón, hidroxilcsoport, aminocsoport, 1T/R R’ /-csoport /ahol R és R azonos vagy különböző és elágazó vagy el nem ágazó, 1-20 szénatomos alkil- vagy acilcsoportokat jelentenek, melyeknek szénatomjait adott esetben egy hidrofil-, egy karbomil- vagy egy aminocsoport helyettesíti/, hidrasincsoport, hidrazidcsoport, koleszteril-ori-karbonil-metil-amino-lcarbonil-csoport, koleszteril-oxi-karbonil-csoport, koleszteril-ozi-karbonil-netil-ozci-karbonil-csoport, valamely más szteroidjvagy egy etinil- vagy etenil-szteroid származéka, vagy egy z¹-y¹_/ch₂/_í-q-coáltalános képletű szubsztituens, ahol jelentése -lilí— csoport vagy -0- atom, jelentése azonos Z jelentésével, jelentése azonos ϊ jelentésével és értéke azonos m értékével, vagy egy

V-U-0¹jelentese iui-, -sücsoport,

2:102 es j elentése

-· J.

csoport

U 01.1 y kénletü azonos vagy különböző és jelentésük elágazó vagy el nem .gazó, 1-2C szenΠ'

Λvagy makrolegal ei ne n so, esetben egy- vagy többszörösen és a lánc tet aminocsoport, vagy 1-20 szénatomos alkil- és/vagy tésit , jelentése hidrogén-, balogé na tora, karbonilcsoport, liidroxilcsoport, 1-20 szén-atomos al::o::ikarbonil-csoport,

1-20 szénatomos acil-oni• ·

- 9 csoport, 1-20 szénatonos alkomicsopc kölest u

·· ·4·

1-o ~~ omi-karbonil-metil-omi-karbonil-osoport, egyé b cll naséka, vagy egy o¹ jelentése jelentése vegye rtékl ötés, -/0CH_oC=0/_b csöpört, ahol j elentése

1, 2 vagy /”linker”/ eg-j blO való

R^a «s

1-20 szénatomos alkil- vagy acilcsoport, melyek e^y vagy aminocsoport helyettesíti/ mely bio vagy makromole ula, jelentése vagy 75 rendszámú elem,

Ut/ üazonos ?.

-'jö “^L 9 ··> IL azonos

Λ· jelentésével, » · · « « · • · « · ·* ··« · vagy -CH₉a általános képletű csoport, leteket az jellemzi, hogy

Γ7 Zj jelentése etinilT _k ’r X vagy etenil-szteroid továbbá azol· :énletü hidrogénatomot, szteroidot, etinil vagy etenil-szteroidot és aminocsoportot vagy 1-20 teroidot arilcsoporttal helyettesített amidocsoportot jelent ztevőid aminocsoport vagy 1-20 szénatomos alkil- és/vagy árucsoporttal li e 1 y e 11 e s i t e t és

- 11 • «·· ·« · » · · · · · ·· ·· ·<·· « ·· ♦ »

H¹, □3

-^u » ??, R⁷ és •ο

-- 9 és vegyülete

Zj csoport, kolessteril-omi-karbonil-metil-omi valamely más

Ο Γ* ο Γ» Cl , O b b Cl-i. ... G. Zj b ·

Ezenfelül előnyösek az olyan /1/ általános amelyekben jelentése

-ΰ.

csoport, koleszteril-omi-karbonil-metil-oni-karbonil-csopo valamely más vagy o3

J-L jelentése r-7 n * ο o i-) π db -i j és értéke i mindenkor tek j elöntése hidrogénatom, ssy

Z jelentése hidrogénatom, • * • · »« *· ··»·

7-U-O¹ általános *1 cr u

h

V jelenté se j elentése amelyben j elentése

1, vagy 3, bio- vagy

Ot/* jelentése hidrogénatom, hidronilcsogo

IT/R^aR'⁰/-csoport /ahol H^a és azonos lönbözo

1ΊΘ1-Λ c'.ÁjclZOj szénatomjait var’⁷ aminocsoport helyettesíti/, valamely

Ου' tebben rr

ZJ

Γ

-X általános

Q'

U h

jelentése jelentése ey melyben jelentése és hidrogénatom,

O<z jelentése

- 13 « ·· dúshoz és jelentése hidrogénatom, h lT/R^aR'^ű/-csoport /ahol R^a z - , .0

Q O ' <-Z kJ

DÖ2Ő

J^υ 9

1-20 ο· zénatomjait adott esetben hidrofil-, karboriicsoport vagy aminocsoport helyettesíti/ , vagy

->3

->· , ιΛ jelentése etinilidéncsoport és z 3 z 'tP

R és R jelentése mindékor hidrogénatom és értéke zérus.

együletek egy jelentése szénatomos alkoricsoport, 1-20 szénatomos alkoiri-karbonil-csoport, 1-20 szénatomos acil

-ori-csoport, anino-karbonil-csoport, szulúonilp-amino-fenil-csoport, p-hidi’omi-i? enilén-csoport,

1-20 szénatomos alkil- vagy acilcsoport, melyek kJ «adott esetben hidroxil-, karboxilΓ7 ZJ

-xj -^L 5 ~Ί

-U y x os csoport vagy hid.

jellemzi, hogy jelentése szenazoraos karboxilcsoport, 1-20 alkoxicsoport, ::enri alogé

-ve, orz ionos vagy lö:

jele '-7 raS

-,32 Ó , ’agy acilcsoport, elyeknek szénatomjait esetJe.

kiérő agg an mo.1X2jelenté _k jelentése

U G· jelentése enxor :

L<Ú · ύο őse /::-2/ általános

Ί

-r o > '-J V ere:

n í -u ₉ .Ί “n”] .ο —t *y 'δ r* ,ο. —U kz XX U k_. KL>

.~Ί enzouü

CEO'C 'Λ

?.ce j enix acetil-csoport, ’c.' . — · Z f , · ·. ' i —i - ( ·/ o u L u cl vermieteknek a övetekben

T'.D inides va~y ész térjellegü lehet.

vetek ben feldúsuló ellei ezek töredékei, u^y az .η XX ü a kapcso316'nyben azokat a zövetekben felssövetekben, a melye?.

ele η

ZjUK továbbá azon fonjujútokat, anyagok peptidek és fehérjék, különösen jellenzi, /.037 a pepiidé szervi

SZÓ.

részei a következők

- 17 /................................................— I

Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-TyrPhe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,

Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Trp-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-TyrPhe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,

Cvs-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-TyrTyr-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,

Cys-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr*j

Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, j--------------------------—Ϊ

Cys-Ser-Cys-Asn-Ser-Trp-Leu-Asp-Lys-Glu-Cvs-Val-Tyr'r

Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile- Ile-Trp, i

Cys-Ser-Cys-Lys-Asp-Met-Thr-Asp-Lys-Glu-Cys-Leu-AsnPhe-Cys-His-Gin-Asp-Val-Ile-Trp,

Ala-Ser-Cys- Ser - Ser - Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val -TyrPhe-Ala-His-Leu-Asp- Ile - Ile-Trp,

Ala-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-TyrPhe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,

Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Trp-Leu-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-TyrPhe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,

I--------------------------------------------------------------------------------)

Cys -Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,

N-Acetyl-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-HisLeu-Asp-Ile - Ile-Trp vagy a

His-Leu-Asp-Ile-Tle-Trp rész-szekvenciát, vagy a c i k1o-/DTrp- DA s p - l'r o - DVa 1 - L e u/, ciklo-/DGlu-Ala-Allo.~)Ile-Leu-DTrp/ ciklusos aminosav-szakaszokat tartalmazzák.

xi találmány szerinti /1/ általános képletü elő, például úgy, hogy a pertechnetát formájában levő ^^Tc-ot vagy ditionit/ és adott esetben egy segéd-liganclun /például nátriua-citrát vagy nátrium-tartarát/

J λ 2 ,,3 -1

A , A , Λ , A , *7 reagáltatjuk.

vizes történik, vagy a szakember előtt ismert, leirt eljárások szeAj J.

Idául lúgos hidrolízissel, reduktív hasítással 'rrotective Grouus es is

Greene t¹

Iá nos

- 19 általános képlett ahol

A¹,

Λ í—

A^?,

A¹, o

7D'-^J

- I és Z enzr es 'al s<-.

alogénatomot jelent

I.I⁺ alkálifémiont jelent és jelentése a fenti reá^áltatunk;

/b/ egy H1T/R⁵/A²-IT/ű⁷/-A³-H/K³/-Y-Z ’TT Jt/ általános kénletü pj és vegyületet - ahol

Q jelentése a fenti t-s-a¹-¹.;

ÍL

11-ual nos képletű vegyülettel - ahol

11. igénypont szerinti cs olyan távozó csoportot jelent, amely az

7épessé teszi a szabad aminocsoportokkal való

A szükséges kiindulóanyagokként használt ért el

Chem- Pharm. Bull. 29, 128 /1931// ct O ?eo ti de ^W tz'

-X, ior

Organic Synthesis” 10,

142/.

eszerint elő rácokkal, ,ci amint védőcsoportot ismert módon, alkálifémekkel niá bán történő reduktív hasító védett alfavagy származékká alakítjuk át amino védőcsoport 1eha s i tás ára sok alkalmazható!

Λ

Λ1 vegyületeket .1-4

4- Λ -^L n Ü ti U —

-iu¹— _u ΙΛrmen a’ű id-elj

142/ vegyes

1275/ észteren keresztül /Adv.

Clien. B rész

- 21 • · • · ·· • ·

<_4 *1 rí r? “J-Ιί o •J- ·-, > ^r' .O „dsjx bild uv^! ./j; —ι \J seb oldható

Ό. C*

-· kJ

J.

inoriiion

Ital üc! X borais csoport ju

1Ο ΓΤ cl«u tar az nu ja/-teré aláír :^rr ·*^Λ<7 további előnye helyettes

ÜO agoicaz r.iu La una.z

C'.'J ’5 03 *5011 rogy azon z a t e r o s z hl erőül:us • I . z z

Ί rg 7 τ , <ί . -a <·ί c- o

Xxil L·. ügy go g.j- g; · ύΐο ,<T slal ezáltal bivál nro blémaáelve tó zunbció megtar

O ^c'’ jeieii ~ Ao ’O U/GÍ Ü /például monoL tál

J.

_:013ΌϋΘ.

ezznii • · « Λ

C

• ·· · orosz tajlondino··:,

Ί ·-) *.·ρ v a_,

·'- z-s ’ •j j ,

n · '

LtJ.

ón/a :loi id/, vagy vagy tenzid/eh/ ól dúl· leci

Ό nek, Tv/een'¹, üy ς·. v · hóölet .11, amelyek .llanotl· a ké üzlethez egy is, anie^y eioir^a

G* vagy

Gt .1 találmány azoknak somaranyu

ÍV.· ben feldúsuljanak és

ΗΘΠ' ···· «· «44« ···· ·· • · · · « · • · · · ··· · ·»· • ♦ · · · · · *· ·· ··· · ·

0..2 onenzroanzon,

-le

Lt radiofzmakonok au vasy oldatban

111.13 721 11 u a ner amenyez radiofarmakonokként való felhasználás ezáltal

- ·. , rr neneto' ne kiválóan kórismózó sót· boriira rv ·<·-*

ezenfelül	neme	sál: in vitro mutatnak nagy	stabilitást, hanem
meglepő m	ódon	in vivő is nagyon stabilak,	úgyhogy a komple::·
jen metró	r c 1t	racr-onu-cxid lényeges deista	c;n-Lasr vary·’’ izi—
cserélődé	se a	klinikusban sem következik	be.

/-Λί

Ί

déléé = 3	Ί Ί , —	A; IH,	Π '’T T / — e=uxl/
3	<a ?⁰ >	/d; 21,	---V on-₉/ Uv-/
•n			fV> r
>	5 1 °	/ V. _? a__Lj	“LG./ •.Jj.-Q
			L·.
*> J)	Ο Λ J -s·	- J,-JU	frn ’ o ’-T _ - r- ’ rr.T / _ a_ rco / / .ti,
3	n a 9 '	/s; 2ΪΊ,	7 rrjT ,πλ / “ kJ “/

Γ7 l	,55	- 7,51	A; 2H, ArH/
7	,69	- 7,74	A; IH, ArH/
7	^Q3	- 7,97	A; 2H, ArH/
o O	on	A; 1Π,	-ΗΉ-/
o	,27	/t; IH,	-HH-/
O	,50	A; ih,	-Hl-/

tioacetil-el cil-slici^:ona ί r!

Q Cn

-“Te >Ί ,

0,5 bensoil-tioa.cí la 7 50 ul In oldatban oldunl

250 ul o,5 .ιοί/Il tér, τ» 1·⁴

5/

0,15 slos

Z - ,1 át-oldatot ss 2,

Ή <\ r* rt’ Λ ι·* λ η

II kJ íj Zj cl a - λ. 4. sx g;

ul

99-n.es ...ciOQr ^J“Tcr\ r<s / adunk. 10 nercen sékleten sc ώ?ο/

η öles

HB.úC utján

Here¹: Hucl	eosil-oszlop,	12p r: < un, 5 un;
Gr?.diens:	looo λ - ίσο,;	B, 7,5 percen belül;

Ί ? ¹¹3 ÁS i	fossfá^puffer	/-’c . ρ p-j -<T ' ^{_ J}2— 4
3 eluens:	a c e t ο n i t i 1 / f c	ÍSSfát puffer /Ha_o3?0

pH 2,0/ 50:50 /térfogat per térfogat/ átfolyási sebesség: 1,0 rl/rin.

’u

η '-ο ο	/,4 4 , O^r-T	Γ.Τ > / Π_ ΠΤ.Τ / .!_/ — Ο--^±±/
	Ί r-	/-·- · ’ tt / ^J 5 — “ 5	rt --7/,775 í'V'ífT’ /_ “Ό -A>-/ UIIqUvvü/ /
			— <—
Ο	i . '	/λ. . η ττ
	9 ~ ·	/ ^ ·> -Í--J- )	'
ο	Ί	1~.	_7~T_/
	₉ -1-^		'
η	n /
		/ K ? x-i>	-‘Τ-Τ-χ'

H-ll'h /lll-m/:
	o
.elto. «· l,oί-	- 1,92 /;:;; 2H, -OÍÍOHgCH,
ο 0.3 *- , -^-	/s; 3H, -coai-y
2,35	/t: 2H, -CHOIIpOHgCOOH/
3,02	/t; Ili, -0=011/
3,70	/s; 2Ii, -WC1I₂/CO-/
3,73	- 3,30 /r.i; Ili, -CíiCHgCH.
3,39	/old; 2IÍ, -Πί/0Η₉/-0=01-1/
4,21	/s; 2Ii, -SOHpCO-/
3,09	/n; 1H, -ΚΉ-/
o 1 O	/-, . -T -7 — T- / , La —-1, L.-a — /
o, d o	... . η -- --γ.τ /

'.XbO-d.-/: □
1,60	- 1	P ₉ üu	/m; 211
2,30	/s;	3H,	-GOGH.
Ο ΟΩ c_ (L	/t;	211,	.-TT.7GtU
3,04	/ L . / ;	1H,	-C=GH,
3,63	/ ,	2I-I,	-ΐΐΉ/σ:
3,70	- 3	,77	/□; 1H

4,19	/s;	2H,	-PP⁷’ / O L·-·-/-) ./c /
3,11	/m;	1H,	-mi-/
3,23	/m;	lü,	-131-/
3,35	/b;	Ί ^T-^T — 11 ₉	_; x - J
3-Aceti	1-t	ioacetil-clicij
αα_η	oirpl	eme	C^J
	0,5	3 <? —o	/1,40 ixol

·?. C ·□ áOLaÍ-'o-?	Íl/fOLOÍÍt-

:?03.?,·; per	me riogat.
rrn f.' f* A ζ	1,0 ml/min

5. példa

9,8 g /0,02 mól/ ií-terc-buto::i-karbonil-S-/p-

1amidot keverjük, Hzután a a maradékot etanolban oldjuk és ismét maradékot

Hoz ara: 93'R cinben megadott vegyület / ka 7 szilikagélen őszlopkromatográfiával /eluens: CH_O01_ο—0ΗοOH

5:1/ tisztitjuk. Lepárlás után a terméket kristályosítjuk.

- 35 ·« ·

CL _nH_oS /molekulatömeg: 392,48/ ^ΧΗ-Ιί13 /CD^OD/:

olt a	- 2,	54	/t; lil, -0=CH/
	2,	63	-2,35 /m; 2H,	-CHC1í₉S-/
	3,	43	-3,52 /m; lil,	-CHCH₉S-/
	3,	71	/s; 2E, -lüi/0H_Qé_	/00-/
	n J,	77	/s; 3H, -OCH^/

3,35 /s; 2H, -BH/ClIg/CO-/

3,92 /s; 2H, -CEgAr/

3,97 /dd; 2H, -RH/a-Ig/-C=CE/

6,36; 7,25 /AA’BB’; 4H, Arii/

Ciszteinil-glicil-glicil-propargilaaid ^^ⁿTc-komplere

Z“5b_7

0,5 mg /1,27 umol/ S~/p-nietor:i-benzil/-cisz teinil

pároljuk majd a maradékot pO ul In nátronlug-oldatban feloldatot adunk hozzá

Gradiens: 100% A

AJ

3b um;

7,5 percen • ·· • ····« • · · ·· · ·9 belül;

• J.

2,0/ tfolyási sebesség: 1,0 ml/min.

A 99^ra'2c-komplen: ra

Γ7 4“ ‘ 1 •u U d o o-s'

6. néIda a/

IT-/2-Acetil propionil/Slicil-slicil-propargilanid / 6a_7

5,0 3 /3,9 mmol/ 3-ace

-koleszterin-észtert vízmentes THF-ban oldunk, lehi fürdőben és

_) z

cl · plicil-glicil-proparpilamidot adunk hozzá és .:r: n

a. y sξ o oa~-ó hídeutraháljuk, szárítjuk • · · · · · · • · · · · • · *· ·· · • ·

adott esetben oszlonkroma-

rlozam: o7.^j cxiioen megac.o u u ve, ;yüle v / ba_7

G,,_ΛΗ<_Ί íAO.-3 /molekulatörne·:: 712,01/ oi j o

-3-72 /GDC1₃/:

delta = 0,63	- 2	,03	/m; 41H,	szteroidális/
2,30	/d;	2H,	-0=0110¾	- szteroid/. lis/
2,32	/s;	3H,	-cocíiy
2,7b	- 3	,00	/m; 2H, -	/gh₂/goo-/
3,10	/1;	1H,	-G=GIí/
3,5 b	- 3	,73	/m; 4H, 2	x -iffi/Clí₉/C0-/
3,34	/d;	2H,	-Wch₂-	C=CH/
4,39	/t;	1Η,	-S-CH/GL	:₂cooh-ch₂-/
4,52	- 4	,b3	/m; 1H, -	/GH/O- szteroidális/
5,43	/d;	1H,	-C=GH- s	z teroro-alrs /
8,05	A;	1H,	-ÜH-/
3,11	/t;	1H,	-IIH-/
3,23	/t;	1H,	-ΠΗ-/

b/ IT-/2-Acetil-tio-3-koleszteril-oi-kar'űonil-propionil7“

0,5 mg /0,7 umol/ lT-/5-acetil-tio<?-koleG2teril~ozi-karbonil-propioniI7-Slicil-gl

CIO'C oldunk és 30 ul In nátronlugoldatot

3β oldathoz 50 ul 0,15 I

33,3 --Bq/

X «Ιο. Ü “

Joldatot adunk. A reakciókeveréldiez részletekben 10 ul mm, 5 vei;

Gradiens :100‘,S Λ - 100; S B, 30 perc alatt;

A eluens: acetonitril/viz 50:50 /térfogat per t riogat/ nagyobb 55%-nál.

a/

-propargilanid-4-il/-glicin7-észtér /_ Ί&_7 jeges lürdő hidrolizáljuk és etil-acetáttal addig fázisban termék már nem mutatható ki.

A szerves fázisokat • ·«

kentett nyomáson lepároljuk, a maradékot meta..olbcl átkris tályositjuk, vagy adott esetben oszlopkronatográfi titjuk, di_oCl_o/e0H 9:1 eluenst használva.

Hozam: 41,S címben megadott vegyület /~7a_7

Á-ols/iulatöraeg: 769,05/ /CD^OD:

delta = 0,53	- 2,10	/η; 41H, szteroidális/
2,32	/d;	2H,	-CsCHCH^- szteroidális/
2,33	/s;	3H,	-cocny
2,31	- 3	,10	/m; 2H, -CH/CHg/COO-/
3,03	/t;	1H,	-C=CH/
3,41	/d;	2I-I,	-ith/ch₂/co~/

3,64 - 3,71 /m; ΔΗ, 2:: -HH/CHg/CO-/

3,33 /d; 2H, -HH/CI-L·,/ -C=CH/

4,35 /t; 1H, -3-OH/0¾COOH/ -CI^/

4,61 - 4,72 /m; 1H, -/CH/O- szteroidális/

5,33 /d; 1H, -C=CH- szteroidális/

3,05	/t;	1Η, -1ΊΉ-/
3,09	/t;	1H, -3Ή-/
8,13	/t;	1H, -3Ή-/
ο o r O , A. J	/t;	1H, -ü-/

0/

1/-tlicin/-észterhez 300

Ezután 50 ul 0

0,9

0i /14,3

ClQ

LBq/ aktivitású, LLo/

99¾ származó pertechnetátoldatot adunl /0, szűrő/ elölés

Gradiens percen belül;

A eluens:

eluens:

95m-nál

3. nélda

C2.1 licil-glicil-propargilamidot /~5a_7 diklór-metánban oldunk és kevés /5,5 ol/ • ♦ • · ·♦ • 4 • 4 4* ·

- 41 ··« • 44

Ο -J iLl -.1 u olda t ocepe'jte uj^u szó be órán reai cióelesi'et viszel naradékot £H₉C!l₂/3eOH 9:1 ele^.ji’el szilikagélen droiaa 3o;;raxáljuk.

Hozam: 30/ cinben ne-adott vegptilet /”3a 7 ^O3O^H46*^T4°5^S /•^01e:-^ula‘^bÖE1®2í 574,79/ /DLiSO-dg/:

ielta » 0,35	/t; 33, -/Clig/gCií^/
1,19	- 1,30 /r.i; 16H,	—/ CHq/,-, GEi_n / <- ° a
1,46	- 1,54 /η, 23,	-CKg-CHgCOlTI-/
2,03	- 2,20 /τά-, 2H,	-0H₂-CH₂C01I3-/
2,51	- 2,79 /η; 211,	-chch₂s-/
3,03	/t; 13, -O=CH/
3,74	/a; 3H, -OCiy
3,67	- 3,73 /ni; 43,	2x -ini/CE₂/0O-/
3,76	/d; 23, -OHgAr/
3,25	- 3,38 /m; 2m,	-13í/0H_o/-C=CH/ C. ·“
4,49	- 4,55 /ni; 13,	-CHCH₂S-/
6,35	; 7,23 /AA’3B’;	43, ArH/
3,04	- 3,09 /n; 2j: -	131-/
3,22	/t; 13, -131-/
O QO	/ü; 13,

•· ♦· ♦·«

'Qri

Tc-nonplezre £ ul In elegyhez 50 ul 0,15

G q η-; U —λ nyerü

Gradiens a eluene eluens

95%-nál

A reakciókeverslfiez

100% A - 100% 3, 7,5 percen beliül;

foszfát-puffer /’ITapHPO^; 0 rósz elegy /'faü'fO ,; 0,01 A;

r. S*

Hozam:	69/ címben ne	gadott vegyület /~9a_7
		^C29^H5O^Ii	’^O^S /molekulatömeg: 565,21/
	. /DL130-	•dr/;
delta	= 0,37	/t; 3H,	-OIIoCH-j/
	1,15	- 1,35	/m; 28H, -/^/14^3/
	2,33	/s; 3B,	-ooch₃/
	2,73	- 3,10	/u; 4H, -/CHg/-/
	3,07	/t; 1H,	-CfeCH/
	3,6 7	- 3,75	/m; 2:: -1Ή/0Η_?/00-/

• ··· ν«« • · *» • ·· 4«·

3,05	- 3,09 /η; 2H,		c*— r^-T / V—
í 2°*	- 4,35 /□; 1H,	Τ' '-(γ_γ / rrr -•kJ—UH/
		*-	·—
7,-99	/t; 17, -1Ή-/
3,07	/t; 1H, -1.ΊΙ-/
3,15	- 3,23 Λ'.; 2H,	2:- -ΪΪΉ-/

b/

IT— /3 -Iie::a de c il-a:

i i η o - k a r b ο n i 1 - 2 - a c e t i 1 -t i o “A

Ο

Dl.ISO-ban olduni ul ul

1.1'

0, mCi cLunk részletekben 10 ul 0,2 ziolcs percen

J

Ok:

rj,jük ja ens: 1007 5

1007

B, 7,5 perce

e.^;.uen ’^rX elve;:

fi d•ö^c*

-/1

	^23^/0^4^4^ /molekulatömeg: 4o
ki-i/Lm /::1:.:0-	-d'/:
	o
ct s 1 'η a = 0' , a b	/t; 3H, -/CH₂/₈OI-I₃/
1,20	- 1,33 /·.; 16H, -/OH^gCIL·/
1,43	- 1,57 Λ’-: 2H, -0¾-0¾-COllá-/

Lc.a vcL ü ín át íson savsasuk von ’C.Ott • ·

/π;

73		ΔΗ,	tiZZ ΐοί!/
90	Λ-- . / — 9	2Κ,	— ~0= Űzi/
54	Λ- . / .... ,	1Η,	—· 01UxÍq
Ί áh	/η:	2Η,	2:: -11Ή-/

I

η Q

50:50

3,09 /t

R/DLISO-cL·/:

= ü,35 Λ; 3--, -/0Η_οΛ0Η_ο/

1,13 - 1,30 /.i; 12H, -/Ο^/θΟ^,

1,45 - 1,53 /η; 211, - 0¾ CH_? 00ΠΗ·

2,11 - 2,22 /ni; 2H, -0H_o-C!H_o-0H. c.

2,55 - 2,70 /m; 2H, -CHCHgűH^H,

1I-I, -0=011/

- 3,42

3,

<' Ο Ο Ί Ο

UΟ — 0,13

/η

CT cl-- ,

Jekanoil-homocisz teinil-plicil

Γ J. Ζ0 υΐ

0,15 molos ιύ

L· szűrő/

A jelölés	analitikája El-hC	utj	d*l üC'üf 0	énik:
Kerek l.’ucj	eosil-oszlop, 125	4 5	um;
Gradiens:	100/ A - 100/ 3,	7,5	percen	belül:
A eluens:	fosniát-nuffer /1	Ia_of	-C ; 0,	ül ; n

3 eluens:	a c e t ο n i t r i 1 / f o s z:	. c. o ··	puffer	/íTa₂_-mt

2,0/

0,01 m, pH 2,0/

J.

>~Ί / ,, _· .-x^-/ ·

95,4-ndl

12. nő I da ±d- * a/ /12a_7

2,0 /9,3 ..---.01/

01/ r· o _ tj Zj id.

ltot! HC1 mossuk.

<- ’./J sokat viszel felett sz esetben oszlonl

J.

/~12a 7 /1.30-4-/

Ί pn

o., £·10

Ί p

ή-,	/ rr.7 r / p/ 9 L·. i—	'4í₃/
31	/m; 1211,	f πτ_τ / λγττ / / ^X-^J g
,54	/m; 2H,	r<~~ rrlT yen Τ; ί_/Χ ~Q V/l - Q V <7 1 úl“
Ί Cl , -·>	/11; 211,	p·· rr.r ΗΓ/π: ” Vxaq ” üxIq m/ijl
9 Ο O	/η; 2H,	-OHCHgCügfH/

/ /

	- 50 -
3,11	f - , 1 ^T-7 <T - / / υ, J—1 , — L·—
3,36	J i T U / — , 4—* ,	7-^17 <'T-7 P“7 / C. i—
3,51	/ O r J_XXj — 01'1/
ά * η.’ Ö , Ο ί	- 3,7o /m; 43,	4.^ -L./
3,35	- 3,39 21i,	- / .-T\|T rr- /
4,47	- 4,54 /π; 1H,	,-iT.T ,~r- rr?:r -70'/ — 0x1/ £. Z-
3,03	- 3,10 /-; 2Π,	2:: -101-/
3,20	/t; 1H, —1711—/
3,29	/t; III, -Ilii-/
’ο/ IT-Hercanoil-homocisz teinil-g	licil-glicil-pro
^^mTc-komple:	:e /”12b_7
0,5 ζ	ig /1,3 unol/ 11	-he::anoil-homoci;
-glieil-glicil-propargilai.iidot (_	^-12a_7 300 ul Dl.l
és a2 oldathoz 30	ul In nátronln	ί₃0—.Cici xO J ciCLíAa1..l.·
0,15 molos trinátt	iiun-citrát-dih	idrát-oldatot Os
generátorból az ár·.·	&Z 0 , 0,4 — 0 , J	:..01 /14,3 -33,'

etil-;;	líciltrién
17* -j	p
0,3 j	/ 5 '->

,d /la	J,
fa.
	10, ó ;
lórid,

LVl/ 0/	ős 3,1

._L ü 3 S Jl	sz genz

. viseu	adunk
ιθΐθ'ι υ	ezkri

X-? a	i.uclx' Cl·

—____;X / -Ji-jU'	-dg/:
lúd —	/s; j>m, veiOiuai	—11 /
1,15	— ° 30 Λ-t 13F r,r-·ι-ο-·η·: C j J V / ' ·} -·- 7 - - 9 u u u L·-. U-	dflis/
2,55	— , ‘ P / 5 —-^X> Vxlp	teroidális/
3,72	/ /1 . O^TH -T/fr: /O.P / / Ο , edd-, — -:-1/ -^>J~OZ vV—/
3,81	/d; 27, -1U/PI₂/OO-/
3,50	/s; 2H, -3CE_oC0-/ L.
4,02	/A* 07-7 ‘-Τ.’/'Τ’.Τ / Π_ O_/ / Q. _y 4-11 J -i,.;/ viIq/ ”U“V“/ £-
5,65	; 6,35 /AB; 2H, -07=07-/
3,43	/d; 1H, ozterodiális/
6,50	/dd; 1E, szteroiddlis/
7,00	/d; 1H, szteroidália/
7,44	- 7,49 /m; 2H, Ar7/
7,51	- Τ,οο /'Ί, —-d, jim/
7,90'	- 7 Qó /-· O Λ--.Η/
8,23	/t; 17, -17-/
p o 7 ° 9 ‘	/t; 17, -:.7-/
.% Cj p. i_j , t jL·	/t; 17, -Ili-/

b/ o-:i-17(X -/5-/2-ber.zoil-tioacetil licil( .glicil/

-amino·	-pent-l-/3,
.iple::e	/13b_7
2,5 mg	/0,8 umol
oetil-	glicil-pli·

:/

•9 99 • 4 « • · • ·

'OLÍSO-d,-/:
	0
0,95	/3; 3n,	-CI-L·, szférőidül
0,92	- 2,50	/1:1; 2GH, szférői
3,63	/cl; 2H,	-ir/oH₉/oo~/
Ο Ο (/ y y Au	/d: 211,	-rí/cii₂/co-/
3,37	/s; 211,	-S01₂00-/
3,94	- 3,9 ^;	/-? 211, -rí/C!H_o/
5,50	; 5,95 /	Ad; 2H, -0H=0H-/
5,82	/s- 1-i,	szteroidális/
7 /< Ί	- 7,45	/-.: 2H, Ar”/
7,49	- 7,54	/m; 1H, Ari·/
7,35	^rz 0, í , -	/-; 2H, Arii/
O o / A j ,	/4; 1H,	-1Ή-/
p 2 8'¹	/·;; Γί,	7 -7^τ / /
Q 7 /'	/t; 1H,	—⁷ ~ -7 y

/ /

15. né I da

G/ -x.— amidot 30

lelegitjül· ;U

Ü1S3 .1. .

Ü <TL' é

s a maradékot eluensks

CH₂

ΓΠ

2'

:’03Σ 'szer

-ΐϋ nercen enzezs n->OH 9:1 elegyet 'V ltjuk.

hozam: 833 címben megadott vegyület / 15a 7

	/*Ύ 12	Ι·Ι_ιγίΤ₃	0,3 /molekul ^zr
/DL'30-	-¾⁷
2,34	/s;	3H,	,'Ύ/Λ ,-ΊΤΤ /
2,31	/3;	3H,
3,07	/t;	?	Π ’^^ΤΤ /
3,70	/d;	Or J	-11ϊ/0Η₂/00-/
3,32	/- 0	2H,	-ιιι/σι₂/σο-/
*Ί Ok >, G	0 - J>	,90 /	η. /_ · ·> —/ ^vy--pι
3,93	/s;	ry ~ τ	~3CH₂C0-/
3,13	/t;	11,	-1ΪΉ-/
Q 99 0 , í_<_	/t;	IH,	-Σΰϊ-/

• ··· ··«·

aceuil-nerkapto-borostyankősavanhi

Θ t Θ i\ ' Θ %

THk-ból átkristályositjuk.

Hozam: 90% címben megadott vegyület /16a 7

^G14^Hi9^J3°a

‘H-nl'H /DLISO-	-d₅/_:
delta = 2,34	/s; 3H,	-COJl·^/
2,73	/s; 3H,	_'T_m / - ^J-y
2,70	- 3,04 /	η ? 211, —/ Uxi_o/CCun/ C_
3,07	/t; 1H,	-C=CII/
n / o O , OO	- 3,73 /	m; 4H, 2m -HH/CHg/CO-/
3,35	- 3,39 /	m; 2H, -lü/CH_n/-C=CH/ G_
4,33	- 4,33 /	--· Ί T-7 — ‘~4— r^ir ' / m cm 111 λ — 1 J. O —/ A >-f kJ·!- <J\-/ — 4. j — <)
3,12	/ 4· . 1 7-T / ^J > — *-)	-üti-/
O QO	/ u , Λ.1 ,	™.in~/
12,63 /széles	; 1H, -C00H/

♦ ··· »· .·· ···« ···. » :··. ··· ·’

·. ...· :

I I ·<* .1 Ό·

Λι

0,2 mCi /14,3 auunm, ló

Ό Θ X“ Ο Θ υη cg - > / uJ-.r x-.-x. o / ·

A jelé •‘r-x Ι-» uC il.

ucleosil-oszlon,

125 mm, 5 um;

Qradiens

100/ A

ΤΊ ^9 nerce:.

elül erv.ens

S. 0 S 3 X X Ί5

2,0/ eluens /fos

0, ·, 2Ά 2,0/

95/-nál.

a/ /2-/ dl

50:p0 té

5Ω -;v “ --^xo . óén .u u

OOx u ga nagyooio

17« eélda ot /15a_7 es . A re •i Ί 'et lic

Tro /17a “7 /

mg

j. J.

ΠΧΧΧ~Ο27Χ-3 ecml·

DLlB-ban

p. ' a —n arbamidot Óeszürjü <·( s í ' _ r\ jq r·'. o

J-a 2 k2

Λ csukló 'öli os

Asp-nys híi

Λ Γ7 -Lej **í ·** X*·· ···· ·· ·. ··· ·<

•J ozzticsepeg amelyet léc

Λ. zx J-. L· P θ Q 0 Qíí'.Q 4)4 {/ 4 se ui>

entrif	* i rr p 1 η n' ^wt>o^c—^l·**·	k és preoara	tiv	HMLO-vel
1/fOSZ	-?d*u—ρκ	j. Θ ~ / ü _ L: . j u —.	‘ZjUl	Λ puff éré-
itése	után a	szerves old	,ÓSZ(	ért nitrogén-

a

OS sál

-k kris tályos

C .«ÍJ /A-/ tároljuk

Molekulatömeg:

2331

4-_n 7 4ücl J. clJ- u

2331 '0/ /2“/3“Ace számoz m-gi

- Va 1 - Ty r - 2h e ~ Cy /2-/S-aceti glicil~propargil-amid-4-il/~Cys-Ser-Cya-;-jer-3er-iieu-Met ul 0

250

i. e

L'.

3zut

1X1 ul 0,15

j.

t-oldatot ,2 molos

33,3 • · · a c ü a :o oaa/

Dl

Heten eiuens

t.l '9?

•ο

Γ7 ( ίο:?

re ni un;

/ j. i cl r) 1Ί „ U ,· oni tril/í’ossí

J.

1/-’.Ί né Ida

')

L i^Qs_7 oan etil-amino aa

ÓZ evei’.Tuic :'.n 1 9 , Ί r\r? r? r) __ O zj xj d · everés után az

0/ ’<a

~.τ amid

2,0/ e n rés uro' x jelen- 62 ·· ··· ··· lóvá védőcsőportokat folyékony Hr-ban. történő keveréssel lehasitjük er/ tisztitjul·

A pufferezett eluátuin semlegesítése után a szerves onaosze

Hl

Γ” z-j ,<-j ·-< cl jan meysz oltott talált:

b/

Oiklo/Trp-Leu-Val-lro i, c*

0,5

95n_To omple?:e /”13b 7

Cl lo/Trp-Aeu-Val-hro~Asp/-Cys-Gly-Qlyát-pufferben /Σύ₉Ξ20,, ul ul C, generátorból származó,

0,4 let ,su nertechne

C c; ύ 01L .Íjuk , majd z

cJ.

A X-i.

,9 adunk, /0,2 u utján p O /

6- , ο¹/ ev • ·· ···

1/min.

nagyobb

90%-nál

19» példa

1T-/3-Hemadecil-amino-karbonil-2-acetil-tio-propionil/-glicilQQtti z x

-qlicil-propargilamid Tc-komplexenek feldusulasa 'JHHL-nyul

Az IT-/3-h.e:::adecil-ainino-karbonil--2-acstil-tio-propionil/-glicil-glicil-pronargilamid /előállítva a

A 9b példa szerint jelzett anyag 99,9 LIBq /2,7 mCi/ aktivitásnak megfelelő mennyiség

Ronpun/Ketavet-et adunk be a fűivénán keresztül óra múlva a nyulat megöljük és az aortából egyrészt auto- a plakkok kifejlődésétől függően /Szudán

111-festés/ 3 és 3 közé esi!

·*· · ·· • ·

- · ♦·· ·♦ ·· • · 9 • · · ·

- 64 ··

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. /1/ általános képletü vegyületek, ί 2 z 3 /A“/, /A / és /Ar / azonos vagy különböző és az /a ahol le, ahol a két szabad, vegy módon közvetlenül kötődik a mindenkori nitrogén- illetve kénatomokhoz, és ahol

5 z

R és Pu azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, és jelentése hidrogénatom, elágazó vagy el nem ágazó, 1-4 szénatomos alkilcsoport, melynek szénatomjait adott esetben aminoo b / z csoportok, 1T/R R / általános kepletü q b csoportok /ahol R és R azonos vagy különböző és elágazó vagy el nem ágazó,

1-20 szénatomos alkil- vagy acilcsoportokat jelentenek, melyek szénatomjait /feljebb lég egy hidrofil-, egy karborii- vagy egy aminocsoport helyettesit!/, hidrorilcsoportok, tiolcsoportok, halogénatomok, karboxilcsoportok, 1-20 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportok, 1-12 szénatomos acil-oxi-csoportok, amino- 65 ··♦-·· »«··*··· • · · · · • «·· ··· · • · · · · ·· ·« ··· ·

-karbonil-csoportok, szulfonilcsoportok, amino-szulfonil-csoportok vagy foszforsavmaradékok helyettesítik,

R és R azonos vagy különböző és jelentésük azonos az ?/' csoport jelentésével, k, 1 és m azonos vagy különböző és értékük

0, 1, 2, 3 vagy 4 és

Σ jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport,

1-20 szénatomos alkoxicsoport, 1-20 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 1-20 szénatomos acil-oxi-csoport, amino-karbonil-csoport, szulfonilcsoport, amino-szulfonil-csoport, foszforsavmaradék, karboxi-metil-amino-karbonil-csoport, p-amino-fenil-csoport, p-hidroxi-fenil-csoport, halogénatom, a b hidroxilcsoport, aminocsoport, II/R R / általános képletű csoport /ahol R^a és R^ azonos vagy különböző és jelentésük elágazó vagy el nem ágazó, 1-20 szénatomos alkil- vagy acilcsoport, melyek szénatomjait adott esetben egy hidroxil-, egy karborii- vagy egy aminocsoport helyettesíti/, hidrazincsoport, hidrazidcsoport, szteroid, mint koleszteril-oxi- 66 -

-karbonil-metil-ar.iino-karbonil-csoport, koleszteril-oxi-karbonil-csoport, lcoleszteril-oxi-karbonil-metil-oxi-karbonil-csoport, 17-etinil-ssteroid, 17-etenil-szteroid, 17-etinil-ösztrenon vagy

17-etenil-ösztrenon, egy Z¹-Y¹-/CH₂/_i-Q-C0- általános képletü szubsztituens, ahol

0. jelentése -ΕΉ- csoport vagy -0- atom,

Ί

Z~ jelentese azonos Z jelentesevel,

Y^· jelentése azonos Y jelentésével és i jelentése azonos m jelentésével, vagy

Ϊ jelentése egy

V-U-0¹általános képletü helyettesitó’, ahol

CU jelentése -HH-, -CO- csoport vagy

-0- atom,

U jelentése vegyértékkötés vagy egy

-/COCI-^O/^ csoport, ahol h értéke 1, 2 vagy 3 és

V jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, iT/R^aR^ü/ általános képletü csoport /ahol R^a és R° azonos vagy különböző' és jelentésük elágazó vagy el nem ágazó, 1-20 szénatomos alkil- vagy acilcsoport, < · · • · φ »·· <«

4·· »

- 67 melyeknek, '/szénatomjait adott esetben egy hidrofil-, egy karbomil- vagy egy aminocsoport helyettesíti/, valamely bio- vagy makromolekula, mint enzimek, hormonok, poliszacharidok, mint dextránok vagy keményítők, porfirinek, bleomicinek, inzulin, prosztaglandinok, szteroid,ak hormonok, aminocukrok, aiainosav, peptidek, mint polilizin, fehérjék /mint immunoglobulinok, mcnoklonális antitestek, lektinek/, lipidek /liposzomák formájában is/, DnS- vagy RlíS-tipusu nukleotidok, albuminok, mint humán szérumalbumin, antitestek, mint tumorral társuló antigénekre specifikus monoklonális antitestek, vagy anti miozin, szintetikus polimerek, mint poli/etilén-imin/-ek, vagy poliamidok, ben vagy szövetekben feldúsulnak, és

1-12 szénatomos lánc, amelyet adott esetben egyvagy többszörösen, a lánc tetszőleges helyein hidrofil-, karbomil-, alkoxi-, aminocsoport vagy

9 • ·<· ··♦ ♦ · Λ • «· ««A

- 68 az alkil- és/vagy árucsoportban 1-20 szénatomot tartalmazó alkil- és/vagy arilcsoporttal helyettesített amidocsoport szubsztituál,

Z jelentése hidrogén-, halogénatom, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, 1-20 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 1-20 szénatomos acil-oxi-csoport, 1-20 szénatomos alkoxicsoport, egy szteroid, mint koleszteril-oxi-karbonil-metil-amino-karbonil-csoport, koleszteril-oxi-karbonil-csoport, koleszteril-oxi-karbonil-metil-oxi-karbonil-csoport, egy 17-etinil-szteroid, 17-etenil-szteroid, 17-etinil-ösztrenon vagy 17-etenil-ösztrenon,

V-U-Q¹- általános képletű helyettesitő, ahol Íz , U és V jelentése a fenti, azonos jelentésével, p

R° azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom,

1-4 szénatomos alkilcsoport, melynek szénatomjait adott esetben hidroxil-, karboxil- vagy aminocsoport helyettesíti, vagy általános képletű csoport, melyben

Z jelentése a fenti, acetátcsoport , benzoátcsoport, p-metoxi-benzil- 69 csoport, trimetil-acetamido-metil-csoport, hidro::i-ace til-csopor t, ezek konjugátjai a beteg szervekben, szervrészekben vagy szövetekben feldúsuló bio- vagy makromolekulákkal, mint dextrá nokkal vagy keményítőkkel, porfirinekkel, bleomicinekkel, inzulinokkal, prosztaglandinokkal, szteroidhormonokkal, aminocukrokkal, aninosavakkal, peptidekkel, mint polilizinnel, fehérjékkel /mint immunoglobulinokkal, monoklonális antitestekkel, lektinekkel/, lipidekkel /liposzonák formájában is/, DITS- vagy IffiS-tipusu nukleotidokkal, albuminokkal, mint humán szérumalbuminnal, antitestekkel, mint tumorhoz társuló antigénekre specifikus monoklonális antitestekkel, vagy antimiozinnal, szintetikus polimerekkel, mint poli/etilén-imin/-ekkel, vagy poliamidokkal, miközben közöttük kovalens kötés létesül, és ez aminocsoportokat tartalmazó anyagok, mint peptidek, fehérjék és antitestek vagy ezek töredékei esetében amidkötés képződése közben, vagy hidrouilcsoportokat tartalmazó anyagok, mint zsiralkoholok esetében észter-kötés képződé se köz ben vagy aldehidcsoportokat tartalmazó anyagok esetében imidkötés képződése közben következik be, e vegyületek 43 vagy 75 rendszámú elemekkel alkotott komplexei, valamint e vegyületek vizoldható sói.
2. Eljárás az 1. igénypont szerinti /1/ általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve , ·*· ···· ···· • · * • ·* « ·♦·

Fogy a/ egy /11/ általános képletü vegyületet'- ahol A¹, A², Y, R¹, Ηθ, Pl⁷, Pl⁸, Y és Z as 1. igénypont szerinti és

Hal halogénatomot jelent önmagában ismert módon egy

T-S“l.i⁺ általános képletü vegyülettel - ahol

If⁺ jelentése alkálifémetóm és

T az 1, igénypont szerinti reagáltatunk, vagy b/ egy HH-/R⁶/-A²-H-/R⁷/-A³-IT/R⁸/-Y-Z általános képletü vegyületet - ahol ρ O Z* 7 Q

A , A , Pl , H és Pl az 1. igénypont szerinti - egy

T-S-A¹általános képletü vegyülettel reagáltatunk, mely utóbbiban A¹ és T az 1. igénypontban megadott jelentésű és jelentése távozó csoport, amely az A¹ csoportot

V/ és adott képessé teszi arra, hogy szabad aminocsoportokkal reagáljon, esetben az igy előállított vegyületeket a beteg szó vetekben köz öt tül ovalens kötés létesül, amely aminocsoportokat tartal mazó anyagok, mint peptidek, fehérjék és antitestek esetében amidosan, vagy hidroxilcsoportokat tartalmazó anyagok, mint ···· ·· • · _Λ * ··· • · · · • · ·· ·· ··· ··

- 71 ···· ····

:.. .· · • · ··· · alkoholok esetében észtérszerűen, vagy aldehidcsoportokat tartalmazó anyagok esetében imidesen következik be, és adott esetben az igy előállított vegyületeket vagy konjugátokat pertechnetát vagy perrenát formájában lévő Tornai illetve Re-mal reagáltatjuk redukálószer és adott esetben valamely segéd-ligandum jelenlétében.
3. Radiofarmakológiai készítmény receptorok és receptorokat tartalmazó szövetek és/vagy ateroszklerotikus plakkok nem-invaziv in vitro kimutatására, azzal jellemezve, hogy a készítmény egy 1. igénypont szerinti vegyületet vagy egy konjugátot tartalmaz a galénusi készítmények szokásos adalékanyagaival együtt.

A meghatalmazott:

2/<

28Γ8'9 5 ifj. Szentpéteri Aüani

111 ^l. baA.· 34-χ·>»· _ eikozi

Gl. 19 b [<>> '

w.

113. •3x3 iíj. Szentpéteri^Ádám