JPH06122691A - 放射性核種金属キレート - Google Patents
放射性核種金属キレートInfo
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 診断用の新規な放射性核種金属キレートが提
供される。 【構成】 次の式： 【化１】 〔式中、Ｍはキレート化され得る金属又は金属酸化物放
射性核種イオンであり；Ｚ1 ′，Ｚ2 ′，Ｚ3 ′、又は
Ｚ4 ′の１つはＲ′ＣＷ′（ＨＮＶ′）n Ｙ′であり、
そして他はＨ2 又は＝Ｏであり；Ｒ′は炭素原子数１〜
６個及びヘテロ原子数０〜２個の脂肪族２価基であり；
Ｙ′は活性エステルの脱離基、−ＮＨ2 ，−ＮＨＮ
Ｈ2 、又は分子量約１０００以上のポリペプチドであ
り；Ｖ′は式Ｒ′ＣＷ′で表わされ；Ｗ′は＝ＮＨ、又
は＝Ｏであり、但しＹ′が−ＮＨ2 の場合はＹ′に結合
した炭素原子に結合したＷ′はＨ2 であり;Ｘ′は１個
の結合、メチレン、又はＣＨＺ4 ′であり；（Ａ′）は
同一であり又は異なり、そして水素、又は炭素原子数１
〜６個の低級アルキルであり；そして、ｎ′は０、又は
１である〕で表わされる化合物。
供される。 【構成】 次の式： 【化１】 〔式中、Ｍはキレート化され得る金属又は金属酸化物放
射性核種イオンであり；Ｚ1 ′，Ｚ2 ′，Ｚ3 ′、又は
Ｚ4 ′の１つはＲ′ＣＷ′（ＨＮＶ′）n Ｙ′であり、
そして他はＨ2 又は＝Ｏであり；Ｒ′は炭素原子数１〜
６個及びヘテロ原子数０〜２個の脂肪族２価基であり；
Ｙ′は活性エステルの脱離基、−ＮＨ2 ，−ＮＨＮ
Ｈ2 、又は分子量約１０００以上のポリペプチドであ
り；Ｖ′は式Ｒ′ＣＷ′で表わされ；Ｗ′は＝ＮＨ、又
は＝Ｏであり、但しＹ′が−ＮＨ2 の場合はＹ′に結合
した炭素原子に結合したＷ′はＨ2 であり;Ｘ′は１個
の結合、メチレン、又はＣＨＺ4 ′であり；（Ａ′）は
同一であり又は異なり、そして水素、又は炭素原子数１
〜６個の低級アルキルであり；そして、ｎ′は０、又は
１である〕で表わされる化合物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】放射性ラベルされた化合物は医療
的診断及び処置における重要な道具である。このような
化合物は、深部静脈血栓の診断、リンパ節病理の研究、
並びに新生物の検出、進行度の決定及び治療を含む種々
の技法において用いられる。これらの化合物の多くが金
属放射性核種、例えばテクノチウム−９９ｍを使用す
る。
的診断及び処置における重要な道具である。このような
化合物は、深部静脈血栓の診断、リンパ節病理の研究、
並びに新生物の検出、進行度の決定及び治療を含む種々
の技法において用いられる。これらの化合物の多くが金
属放射性核種、例えばテクノチウム−９９ｍを使用す
る。
【０００２】イン−ビボ投与のために放射性核種を使用
する場合、その放射性核種が標的器官又は癌部位に局在
化するのが好ましい。従って、放射性核種は一般に、特
定の器官又は組織による選択的な結合又は吸着をもたら
すように製剤化される。
する場合、その放射性核種が標的器官又は癌部位に局在
化するのが好ましい。従って、放射性核種は一般に、特
定の器官又は組織による選択的な結合又は吸着をもたら
すように製剤化される。
【０００３】放射性核種をあらかじめ選択された部位に
正確に向かわせて周囲の又は離れた組織に向けられるバ
ックグラウンド放射能を減少せしめ、投与量を減少し、
イン−ビボイメージングにおけるバックグラウンドを最
小にし、そして不所望の副作用を最小にすることが非常
に有利でる。この目的のため、それに放射性核種が接合
することができる特異的リガンド又はリセプターを用い
る方法が有利である。
正確に向かわせて周囲の又は離れた組織に向けられるバ
ックグラウンド放射能を減少せしめ、投与量を減少し、
イン−ビボイメージングにおけるバックグラウンドを最
小にし、そして不所望の副作用を最小にすることが非常
に有利でる。この目的のため、それに放射性核種が接合
することができる特異的リガンド又はリセプターを用い
る方法が有利である。
【０００４】
【従来の技術】興味ある参照文献にはKhaw等、 J.Nucl.
Med. (1982) 23：1011；Rhodes,A.B.,Sem.Nucl.Med. (1
974) ４：281 ；Davidson等、 Inorg.Chem. (1981) 2
0：1629；並びに、 Byrne及びTolman, J.Nucl.Med. (19
83)24：P126が含まれる。
Med. (1982) 23：1011；Rhodes,A.B.,Sem.Nucl.Med. (1
974) ４：281 ；Davidson等、 Inorg.Chem. (1981) 2
0：1629；並びに、 Byrne及びTolman, J.Nucl.Med. (19
83)24：P126が含まれる。
【０００５】特に、 Fritzberg等、 J.Nucl.Med. (198
2) 23： 592； Fritzberg等、前掲（1981）22： 258；
及び Fritzberg等、前掲（1982）23：P17 を、エチレン
ジアミンカルボン酸誘導体のメルカプトアセチル誘導体
の記載について参照のこと。さらに、米国特許 No.４，
４３４，１５１、 No.４，４４４，６９０、及び No.
４，４７２，５０９を参照のこと。
2) 23： 592； Fritzberg等、前掲（1981）22： 258；
及び Fritzberg等、前掲（1982）23：P17 を、エチレン
ジアミンカルボン酸誘導体のメルカプトアセチル誘導体
の記載について参照のこと。さらに、米国特許 No.４，
４３４，１５１、 No.４，４４４，６９０、及び No.
４，４７２，５０９を参照のこと。
【０００６】
【発明の概要】種々の病理状態の診断及び処置のために
金属放射性核種でラベルされた蛋白質が提供される。特
に、リンパ節病及び深部静脈血栓を含む状態の診断、並
びに新生物の検出及び進行度の決定のために、キレート
化された放射性核種蛋白質接合体が使用される。さら
に、蛋白質接合体としてのキレート化放射性核種は腫瘍
の放射線療法のために使用される。
金属放射性核種でラベルされた蛋白質が提供される。特
に、リンパ節病及び深部静脈血栓を含む状態の診断、並
びに新生物の検出及び進行度の決定のために、キレート
化された放射性核種蛋白質接合体が使用される。さら
に、蛋白質接合体としてのキレート化放射性核種は腫瘍
の放射線療法のために使用される。
【０００７】
【具体的な説明】金属放射性核種キレート、蛋白質に接
合するためのそれらの活性エステル、及び生じたペプチ
ド接合体に関する方法及び組成物が提供される。
合するためのそれらの活性エステル、及び生じたペプチ
ド接合体に関する方法及び組成物が提供される。
【０００８】金属キレート化化合物はジチオ−、ジアミ
ノ−もしくはジアミド−カルボン酸又はアミン又はその
誘導体、例えばＮ，Ｎ′−ビス−メルカプトアセチル
ω、（ω−ｘ）−ジアミノカルボン（ｘは１又は２）、
水性媒体中でポリペプチドとアミド結合を形成すること
ができるエステル、及びキレートへの中間体である。キ
レート化化合物はＮ2 Ｓ2 リガンド又はキレートと称さ
れる。
ノ−もしくはジアミド−カルボン酸又はアミン又はその
誘導体、例えばＮ，Ｎ′−ビス−メルカプトアセチル
ω、（ω−ｘ）−ジアミノカルボン（ｘは１又は２）、
水性媒体中でポリペプチドとアミド結合を形成すること
ができるエステル、及びキレートへの中間体である。キ
レート化化合物はＮ2 Ｓ2 リガンド又はキレートと称さ
れる。
【０００９】この発明の化合物の合成の原料は、主とし
て、次の式：
て、次の式：
【化５】
【００１０】〔式中、 Ｚ1 ，Ｚ2 ，Ｚ3 又はＺ4 の１
つはＲＣＷ−（ＨＮＶ）n Ｙであり、そして他は＝Ｏ、
又はＨ2 であり；Ｒは、炭素原子数１個以上であって１
０個以下、通常は６個以下、通常は１〜３個を有し、そ
してカルコゲン（Ｏ，Ｓ）又は窒素であるヘテロ原子０
〜２個を有する２価有機基であり、そして脂肪族基、脂
環族基、芳香族基又は複素環基、好ましくは、脂肪族不
飽和を０〜２個、通常０〜１個有し例えばエチレン性で
あり、そして１〜２個の炭素原子の脂肪族基であり；
つはＲＣＷ−（ＨＮＶ）n Ｙであり、そして他は＝Ｏ、
又はＨ2 であり；Ｒは、炭素原子数１個以上であって１
０個以下、通常は６個以下、通常は１〜３個を有し、そ
してカルコゲン（Ｏ，Ｓ）又は窒素であるヘテロ原子０
〜２個を有する２価有機基であり、そして脂肪族基、脂
環族基、芳香族基又は複素環基、好ましくは、脂肪族不
飽和を０〜２個、通常０〜１個有し例えばエチレン性で
あり、そして１〜２個の炭素原子の脂肪族基であり；
【００１１】Ｗは酸素又はイミノ（ＮＨ）であり、但
し、Ｙが−ＮＨ2 である場合、Ｙに結合した炭素原子に
結合しているＷはＨ2 であり；ＶはＲＣＷであり、ここ
で２個のＲＣＷは同じでも異なっていてもよく、通常１
〜８個、さらに普通には１〜６個、好ましくは２〜３個
の炭素原子を有するものであり；ｎは０又は１であり；
し、Ｙが−ＮＨ2 である場合、Ｙに結合した炭素原子に
結合しているＷはＨ2 であり；ＶはＲＣＷであり、ここ
で２個のＲＣＷは同じでも異なっていてもよく、通常１
〜８個、さらに普通には１〜６個、好ましくは２〜３個
の炭素原子を有するものであり；ｎは０又は１であり；
【００１２】Ｔは、２〜１０個、通常２〜８個の炭素原
子を有するアシル又はアシルチオ基、ヒドロカルビルア
シル又は置換されたアシル基のいずれか、通常はアリー
ル、例えばフェニル又はアルキル、例えばメチル、炭素
原子数１〜１０個の有機スルヒドリル基、置換された又
は非置換のヒドロカルビル、ヘテロシクリル、特にカル
コゲン（Ｏ，Ｓ）ヘテロシクリル、アシルアミドメチレ
ン（アシル基は上に定義されている通り）、水素、スル
ホナート、又はアルカリ金属イオンであり、あるいは２
個のＴは一緒になって多価金属放射性核種、例えば金属
イオン又は金属イオン酸化物を定義することができ；
子を有するアシル又はアシルチオ基、ヒドロカルビルア
シル又は置換されたアシル基のいずれか、通常はアリー
ル、例えばフェニル又はアルキル、例えばメチル、炭素
原子数１〜１０個の有機スルヒドリル基、置換された又
は非置換のヒドロカルビル、ヘテロシクリル、特にカル
コゲン（Ｏ，Ｓ）ヘテロシクリル、アシルアミドメチレ
ン（アシル基は上に定義されている通り）、水素、スル
ホナート、又はアルカリ金属イオンであり、あるいは２
個のＴは一緒になって多価金属放射性核種、例えば金属
イオン又は金属イオン酸化物を定義することができ；
【００１３】置換基にはニトロ、シアノ、不活性ハロ
（アリール又はポリハロ）、非−オキソ−カルボニル
（カルボン酸、アミド及びエステル）等が含まれ；Ｙは
ヒドロキシル、オキシ塩、特にアルカリ金属塩、例えば
リチウム、ナトリウム及びカリウム、エステルを形成す
る有機オキシ化合物、通常は炭素原子数１〜６個の低級
アルコキシ、又は水性媒体中でアミドの形成を可能にす
る基、特にポリペプチドとのアミドの形成を可能にする
基、−ＮＨ2 、−ＮＨＮＨ2 、又は２個以上のアミノ酸
から成り２MDal（メガダルトン）以上でもよいポリペプ
チド〔ポリペプチド、特に１KDal（キロダルトン）以上
のポリペプチド（ポリペプチドに１以上のキレート化剤
が結合し、通常０．５KDal当り約１より多い）〕であ
り；
（アリール又はポリハロ）、非−オキソ−カルボニル
（カルボン酸、アミド及びエステル）等が含まれ；Ｙは
ヒドロキシル、オキシ塩、特にアルカリ金属塩、例えば
リチウム、ナトリウム及びカリウム、エステルを形成す
る有機オキシ化合物、通常は炭素原子数１〜６個の低級
アルコキシ、又は水性媒体中でアミドの形成を可能にす
る基、特にポリペプチドとのアミドの形成を可能にする
基、−ＮＨ2 、−ＮＨＮＨ2 、又は２個以上のアミノ酸
から成り２MDal（メガダルトン）以上でもよいポリペプ
チド〔ポリペプチド、特に１KDal（キロダルトン）以上
のポリペプチド（ポリペプチドに１以上のキレート化剤
が結合し、通常０．５KDal当り約１より多い）〕であ
り；
【００１４】Ａは同一であり又は異なり、そして水素、
又は炭素原子数１〜６個、通常１〜３個の低級アルキル
基、特にメチルであり、通常は水素であり；そして、Ｘ
は結合、メチレン、又はＣＨＺ4 であり；ＴがＭ又はＨ
以外である場合は、Ｙはポリペプチド以外である〕で表
わされる。
又は炭素原子数１〜６個、通常１〜３個の低級アルキル
基、特にメチルであり、通常は水素であり；そして、Ｘ
は結合、メチレン、又はＣＨＺ4 であり；ＴがＭ又はＨ
以外である場合は、Ｙはポリペプチド以外である〕で表
わされる。
【００１５】ＣＷとポリペプチドとの間の連結はＣＷ−
Ｙの性質により変化するであろう。ＣＷ−Ｙがカルボキ
シル官能基である場合、この連結はＷが＝Ｏであるか＝
ＮＨであるかに依存してカルボキサミド又はアミジンで
ある。しかしながら、ＣＷ−Ｙがメチレンアミン又はメ
チレンヒドラジンを定義する場合、還元的アミノ化には
オキソ基に開裂されている（例えば過ヨウ素酸塩による
グリコール開裂）糖置換されたポリペプチドが必要であ
ろう。
Ｙの性質により変化するであろう。ＣＷ−Ｙがカルボキ
シル官能基である場合、この連結はＷが＝Ｏであるか＝
ＮＨであるかに依存してカルボキサミド又はアミジンで
ある。しかしながら、ＣＷ−Ｙがメチレンアミン又はメ
チレンヒドラジンを定義する場合、還元的アミノ化には
オキソ基に開裂されている（例えば過ヨウ素酸塩による
グリコール開裂）糖置換されたポリペプチドが必要であ
ろう。
【００１６】還元的アミノ化は、オキソ−置換されたポ
リペプチドを、アミノ−又はヒドラジノ−置換されたＮ
2 Ｓ2 リガンドと、還元剤、例えばシアノボロヒドリド
の存在下で一緒にすることにより達成することができ
る。
リペプチドを、アミノ−又はヒドラジノ−置換されたＮ
2 Ｓ2 リガンドと、還元剤、例えばシアノボロヒドリド
の存在下で一緒にすることにより達成することができ
る。
【００１７】化合物及びその原料の好ましい群は、次の
式：
式：
【化６】
【００１８】〔式中、Ｔ′以外のすべての記号は前に定
義した通りであり；Ｔは硫黄保護基であり、これにはア
シル、アシルチオ、ヒドロカルビルチオ又は置換された
ヒドロカルビルチオ又はヘテロシクリルチオが含まれ、
ここでアシル及びヒドロカルビル基は脂肪族、脂環族、
芳香族又はこれらの組合せであり、そしてアシル基には
さらに複素環性のものが含まれ、ここでアシルは一般に
カルボキシアシルであり；Ｔは、アシルである場合、一
般に炭素原子数１〜１０個、２〜１０個、一般に２〜８
個からなり、置換基には非−オキソ−カルボニル（カル
ボキシ）、ハロ（アリール）、特にフルオロ及びクロ
ロ、シアノ及びニトロが含まれる〕の１つを有する。
義した通りであり；Ｔは硫黄保護基であり、これにはア
シル、アシルチオ、ヒドロカルビルチオ又は置換された
ヒドロカルビルチオ又はヘテロシクリルチオが含まれ、
ここでアシル及びヒドロカルビル基は脂肪族、脂環族、
芳香族又はこれらの組合せであり、そしてアシル基には
さらに複素環性のものが含まれ、ここでアシルは一般に
カルボキシアシルであり；Ｔは、アシルである場合、一
般に炭素原子数１〜１０個、２〜１０個、一般に２〜８
個からなり、置換基には非−オキソ−カルボニル（カル
ボキシ）、ハロ（アリール）、特にフルオロ及びクロ
ロ、シアノ及びニトロが含まれる〕の１つを有する。
【００１９】この発明のキレート化合物は、主として次
の式：
の式：
【化７】
【００２０】〔式中、Ｚ1 ′，Ｚ2 ′，Ｚ3 ′、又はＺ
4 ′の１つはＲ′ＣＷ′（ＨＮＶ′）n ′Ｙ′であり、
そして他は＝Ｏ、又はＨ2 であり；Ａ′は同一であり又
は異なり、そして水素、又は炭素原子数１〜６個、通常
１〜３個の低級アルキル、特にメチルであり、一般に水
素であり；ｎ′は０又は１であり；Ｖ′はＲ′ＣＷ′で
あり、ここで（Ｒ′ＣＷ′）同一でも異なっていてもよ
く、一般に炭素原子数１〜８個、さらに一般には１〜６
個、好ましくは２〜３個から成り；
4 ′の１つはＲ′ＣＷ′（ＨＮＶ′）n ′Ｙ′であり、
そして他は＝Ｏ、又はＨ2 であり；Ａ′は同一であり又
は異なり、そして水素、又は炭素原子数１〜６個、通常
１〜３個の低級アルキル、特にメチルであり、一般に水
素であり；ｎ′は０又は１であり；Ｖ′はＲ′ＣＷ′で
あり、ここで（Ｒ′ＣＷ′）同一でも異なっていてもよ
く、一般に炭素原子数１〜８個、さらに一般には１〜６
個、好ましくは２〜３個から成り；
【００２１】Ｗ′は水素、酸素又はイミノであり、但し
Ｙ′が−ＮＨ2 である場合、Ｙに結合した炭素原子に結
合しているＷ′はＨ2 であり、Ｍはキレート化され得る
放射性核種、例えば金属イオン、又は金属酸化物イオン
であり；Ｘ′は結合、メチレン、又はＣＨＺ4 ′であ
り；Ｒ′は０〜１個の脂肪族不飽和を有する炭素原子数
１〜６個、一般に１〜３個の脂肪族２価基であり、一般
に直鎖であり、そして好ましくはメチレン又は炭素原子
数２〜３個のポリメチレンであり；
Ｙ′が−ＮＨ2 である場合、Ｙに結合した炭素原子に結
合しているＷ′はＨ2 であり、Ｍはキレート化され得る
放射性核種、例えば金属イオン、又は金属酸化物イオン
であり；Ｘ′は結合、メチレン、又はＣＨＺ4 ′であ
り；Ｒ′は０〜１個の脂肪族不飽和を有する炭素原子数
１〜６個、一般に１〜３個の脂肪族２価基であり、一般
に直鎖であり、そして好ましくはメチレン又は炭素原子
数２〜３個のポリメチレンであり；
【００２２】そしてＹ′はヒドロキシ、オキシ塩、特に
アルカリ金属塩、例えばナトリウム、ヒドロキシ化合物
のエステル（ここで、エステルは水性媒体中で、ペプチ
ドの変性を伴わないで、ペプチドとアミド結合を形成す
ることができる）、−ＮＨ2 、−ＮＨＮＨ2 、アミノ
酸、又は分子量約１０００以上、さらに一般には分子量
約２０００以上、一般に約１．６MDal以下、さらに一般
には約８００KDal以下のポリペプチドである〕で表わさ
れる。ポリペプチドとして、免疫グロブリン、又はその
特異的結合断片が特に興味深い。
アルカリ金属塩、例えばナトリウム、ヒドロキシ化合物
のエステル（ここで、エステルは水性媒体中で、ペプチ
ドの変性を伴わないで、ペプチドとアミド結合を形成す
ることができる）、−ＮＨ2 、−ＮＨＮＨ2 、アミノ
酸、又は分子量約１０００以上、さらに一般には分子量
約２０００以上、一般に約１．６MDal以下、さらに一般
には約８００KDal以下のポリペプチドである〕で表わさ
れる。ポリペプチドとして、免疫グロブリン、又はその
特異的結合断片が特に興味深い。
【００２３】放射性核種として種々の金属を使用するこ
とができる。これらの金属には、銅、例えば67Ｃｕ及び
64Ｃｕ、テクネチウム、例えば 99mＴｃ、レニウム、例
えば 186Ｒｅ及び 188Ｒｅが含まれる。エステルは、水
性媒体中でポリペプチドと反応することが知られている
エステルである。特定の放射性核種、蛋白質、及び接合
の条件に依存してエステル類のいずれかが好ましい。
とができる。これらの金属には、銅、例えば67Ｃｕ及び
64Ｃｕ、テクネチウム、例えば 99mＴｃ、レニウム、例
えば 186Ｒｅ及び 188Ｒｅが含まれる。エステルは、水
性媒体中でポリペプチドと反応することが知られている
エステルである。特定の放射性核種、蛋白質、及び接合
の条件に依存してエステル類のいずれかが好ましい。
【００２４】使用される一般的なエステルは、ｏ−及び
ｐ−ニトロフェニル、２−クロロ−４−ニトロフェニ
ル、シアノメチル、２−メルカプトピリジル、ヒドロキ
シベンズトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミ
ド、トリクロロフェニル、テトラフルオロフェニル、ｏ
−ニトロ−ｐ−スルホフェニル、Ｎ−ヒドロキシフタリ
ミド等である。
ｐ−ニトロフェニル、２−クロロ−４−ニトロフェニ
ル、シアノメチル、２−メルカプトピリジル、ヒドロキ
シベンズトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミ
ド、トリクロロフェニル、テトラフルオロフェニル、ｏ
−ニトロ−ｐ−スルホフェニル、Ｎ−ヒドロキシフタリ
ミド等である。
【００２５】ほとんどの場合、エステルは活性フェノー
ルのそれ、特にニトロ−活性化フェノール、及びヒドロ
キシルアミンに基礎を置く環状化合物のエステルであ
る。他のヒドロキシ化合物が入手可能となる場合、これ
らもこの発明において使用される。
ルのそれ、特にニトロ−活性化フェノール、及びヒドロ
キシルアミンに基礎を置く環状化合物のエステルであ
る。他のヒドロキシ化合物が入手可能となる場合、これ
らもこの発明において使用される。
【００２６】ポリペプチド化合物は、使用する放射性核
種の性質に依存して広く異ることができる。すなわち、
化合物はリガンドであってもよく、又はリセプターであ
ってもよい。リガンドには、ホルモン、リンホカイン、
成長因子、基質、特に表面膜リセプターに結合する化合
物（複合体は表面に結合して保持され、又は細胞内に入
る）が含まれる。
種の性質に依存して広く異ることができる。すなわち、
化合物はリガンドであってもよく、又はリセプターであ
ってもよい。リガンドには、ホルモン、リンホカイン、
成長因子、基質、特に表面膜リセプターに結合する化合
物（複合体は表面に結合して保持され、又は細胞内に入
る）が含まれる。
【００２７】リセプターとして、表面膜リセプター、抗
体、酵素、天然リセプター、レクチン等を挙げることが
できる。免疫グロブリン又はその同等物（Ｆａｂ断片、
Ｆ（ａｂ′)2、Ｆｖを含む）、Ｔ−細胞リセプター等が
興味深い。
体、酵素、天然リセプター、レクチン等を挙げることが
できる。免疫グロブリン又はその同等物（Ｆａｂ断片、
Ｆ（ａｂ′)2、Ｆｖを含む）、Ｔ−細胞リセプター等が
興味深い。
【００２８】ω、（ω−ｘ）−ジアミノ脂肪族カルボン
酸、特にアルカン酸は炭素原子数４〜１０個、一般に４
〜７個のものであり、そして既知の化合物であり、又は
常法に従って、もしくはこの明細書に記載されるように
して容易に製造される。例えば、近接ジブロミドを緩和
な条件下で水性アンモニアと化合させることができる。
酸、特にアルカン酸は炭素原子数４〜１０個、一般に４
〜７個のものであり、そして既知の化合物であり、又は
常法に従って、もしくはこの明細書に記載されるように
して容易に製造される。例えば、近接ジブロミドを緩和
な条件下で水性アンモニアと化合させることができる。
【００２９】次に、ジアミノエステル、例えば低級アル
キルエステルの塩酸塩を、不活性炭化水素溶剤、例えば
トルエン中でのα−ハロアシルクロリド、例えばクロロ
アセチルクロリドと反応せしめ、次に水素スルフィドの
適当な誘導体、例えばナトリウムベンズチオラート、ナ
トリウムチオアセテート、ｔ−ブチルメルカプタン等を
用いて、クロロ基をメルカプト基で置換することによ
り、誘導体化することができる。
キルエステルの塩酸塩を、不活性炭化水素溶剤、例えば
トルエン中でのα−ハロアシルクロリド、例えばクロロ
アセチルクロリドと反応せしめ、次に水素スルフィドの
適当な誘導体、例えばナトリウムベンズチオラート、ナ
トリウムチオアセテート、ｔ−ブチルメルカプタン等を
用いて、クロロ基をメルカプト基で置換することによ
り、誘導体化することができる。
【００３０】今や、エステルが酸に加水分解され、そし
て金属キレートが形成され、又はチオエーテルが活性化
されたスルホニルクロリドと反応し、次にチオグリコレ
ートで処理される。他の方法として、α−アルキルチオ
置換されたアシル化合物をカルボジイミドと共に用いて
アシル化し、次にチオエーテルを開裂してジスルフィド
を形成し、そして上記のようにしてジスルフィドをメル
カプトに還元する。
て金属キレートが形成され、又はチオエーテルが活性化
されたスルホニルクロリドと反応し、次にチオグリコレ
ートで処理される。他の方法として、α−アルキルチオ
置換されたアシル化合物をカルボジイミドと共に用いて
アシル化し、次にチオエーテルを開裂してジスルフィド
を形成し、そして上記のようにしてジスルフィドをメル
カプトに還元する。
【００３１】４，５−ジアミノペンタノエートのために
使用される他の方法は容易に入手できるグルタメートを
用いる。５−カルボキシエステルを形成した後、アミノ
基を保護し、そして酸基（１−カルボキシル）を選択的
にアルコールに還元する。アルコールを活性開裂基、例
えばハライド又はシュードハライドに転換し、次にアミ
ノ基への中間体として機能する窒素陰イオン、例えばア
ジドで置き換える。
使用される他の方法は容易に入手できるグルタメートを
用いる。５−カルボキシエステルを形成した後、アミノ
基を保護し、そして酸基（１−カルボキシル）を選択的
にアルコールに還元する。アルコールを活性開裂基、例
えばハライド又はシュードハライドに転換し、次にアミ
ノ基への中間体として機能する窒素陰イオン、例えばア
ジドで置き換える。
【００３２】アミノの中間体のアミノへの触媒的還元、
及びエステルの加水分解の後、Ｓ−保護α−メルカプト
アシル基によりアミノ基をアシル化する。保護基を除去
し、交換し、又は変形することができ、例えば水溶化基
を導入することができる。種々のＮ2 Ｓ2 キレート環を
調製するために種々の合成法を使用することができる。
及びエステルの加水分解の後、Ｓ−保護α−メルカプト
アシル基によりアミノ基をアシル化する。保護基を除去
し、交換し、又は変形することができ、例えば水溶化基
を導入することができる。種々のＮ2 Ｓ2 キレート環を
調製するために種々の合成法を使用することができる。
【００３３】カルボキサミドを形成し、そしてアルミニ
ウム又はボロヒドリドを用いてアミンを形成することが
できる。脂肪族ハライドによりアミンをアルキル化する
ことができる。エチレンもしくはプロピレンジアミン又
はカルボキシアルキルアルキレンジアミンを用いてチオ
グリコール酸を連結することができる。Ｎ2 Ｂ2 リガン
ドに依存して他の合成法を使用することもできる。
ウム又はボロヒドリドを用いてアミンを形成することが
できる。脂肪族ハライドによりアミンをアルキル化する
ことができる。エチレンもしくはプロピレンジアミン又
はカルボキシアルキルアルキレンジアミンを用いてチオ
グリコール酸を連結することができる。Ｎ2 Ｂ2 リガン
ドに依存して他の合成法を使用することもできる。
【００３４】ニトリルによる置換によるアミノ保護ω、
（ω−ｘ）−ジアミノアルキルハライド又はシュードハ
ライドのニトリルの調製、前記のようにして脱保護され
たアミノ基のメルカプトアシル化、及び常法、例えば酸
性（ＨＣｌ）無水アルカノールによるイミドエステルの
形成により、イミデートを用いることができる。
（ω−ｘ）−ジアミノアルキルハライド又はシュードハ
ライドのニトリルの調製、前記のようにして脱保護され
たアミノ基のメルカプトアシル化、及び常法、例えば酸
性（ＨＣｌ）無水アルカノールによるイミドエステルの
形成により、イミデートを用いることができる。
【００３５】Ｓ−保護基は広範囲に変えることができ、
アシル基、チオ基、又は次の操作中にチオ基を保護しそ
してペプチド接合体への不都合な効果を伴わないで容易
に除去され得る他の化合物である。
アシル基、チオ基、又は次の操作中にチオ基を保護しそ
してペプチド接合体への不都合な効果を伴わないで容易
に除去され得る他の化合物である。
【００３６】代表的な基にはベンゾイル、アセチル、ｍ
−もしくはｐ−フタロイル、チオグリコール酸、ｏ−カ
ルボキシチオフェノール、エチルチオカルボネート、β
−メルカプトプロピオン酸、テトラヒドロピラニル、ス
ルホナート等が含まれる。別法として、環状ジ−又はポ
リ−スルフィドを形成することができる。スルフィニル
ハライド、ジニトロチオフェノキシド置換されたメルカ
プタンを用いて、保護基等の過剰の存在下で穏和な酸化
によりジスルフィドを調製することができる。
−もしくはｐ−フタロイル、チオグリコール酸、ｏ−カ
ルボキシチオフェノール、エチルチオカルボネート、β
−メルカプトプロピオン酸、テトラヒドロピラニル、ス
ルホナート等が含まれる。別法として、環状ジ−又はポ
リ−スルフィドを形成することができる。スルフィニル
ハライド、ジニトロチオフェノキシド置換されたメルカ
プタンを用いて、保護基等の過剰の存在下で穏和な酸化
によりジスルフィドを調製することができる。
【００３７】保護基は種々の方法で除去することができ
る。チオエステルは水性アンモニア、アルカノール中水
性アルコキシド、又は任意の常法を用いて加水分解する
ことができる。ジスルフィドは、ジチオスレイトール、
グルタチオン、β−メルカプトエチルアミン又は他の常
用の試薬を用いて開裂せしめることができる。ジスルフ
ィドの開裂はポリペプチドへの接合の前又は後で行うこ
とができる。
る。チオエステルは水性アンモニア、アルカノール中水
性アルコキシド、又は任意の常法を用いて加水分解する
ことができる。ジスルフィドは、ジチオスレイトール、
グルタチオン、β−メルカプトエチルアミン又は他の常
用の試薬を用いて開裂せしめることができる。ジスルフ
ィドの開裂はポリペプチドへの接合の前又は後で行うこ
とができる。
【００３８】特定の金属に依存して、金属キレートを製
造するために種々の条件及び技法を用いることができ
る。テクニチウムキレートを製造するため、カルボキシ
レート又は活性化エステルのごときキレート化化合物
を、還元剤、例えば第一錫又はジチオニトの存在下、常
用の条件下でペルテクネテート（pertechnetate)溶液と
一緒にし、こうしてテクネチウムキレートを安定な塩と
して形成せしめる。レニウムキレートは、クエン酸塩及
びＮ2 Ｓ2 リガンドの存在下で第一錫イオンによりペル
レネート（perrhenate) を還元することにより形成する
ことができる。収率は、５０℃にて１時間後５０％以上
である。
造するために種々の条件及び技法を用いることができ
る。テクニチウムキレートを製造するため、カルボキシ
レート又は活性化エステルのごときキレート化化合物
を、還元剤、例えば第一錫又はジチオニトの存在下、常
用の条件下でペルテクネテート（pertechnetate)溶液と
一緒にし、こうしてテクネチウムキレートを安定な塩と
して形成せしめる。レニウムキレートは、クエン酸塩及
びＮ2 Ｓ2 リガンドの存在下で第一錫イオンによりペル
レネート（perrhenate) を還元することにより形成する
ことができる。収率は、５０℃にて１時間後５０％以上
である。
【００３９】キレート化された酸はすでにエステル化さ
れており、又は常法に従ってエステル化される。すでに
エステル化されている場合、不安定な錯体、例えばＴｃ
−９９mmグルコネートが調製され、これはＮ2 Ｓ2 活性
化エステルリガンドへの交換を許容し、蛋白質接合のた
めに適当な錯体を形成するであろう。
れており、又は常法に従ってエステル化される。すでに
エステル化されている場合、不安定な錯体、例えばＴｃ
−９９mmグルコネートが調製され、これはＮ2 Ｓ2 活性
化エステルリガンドへの交換を許容し、蛋白質接合のた
めに適当な錯体を形成するであろう。
【００４０】他の方法として、水性媒体中、少なくとも
理論量、好ましくは過剰量のヒドロキシ化合物の存在下
で水溶性カルボジイミド、例えばＥＤＣＩを用いること
によりカルボン酸を活性化することができる。適切に緩
衝化された水性媒体を用いることができる。過剰のカル
ボジイミドは酢酸塩を加えることにより尿素に転換する
ことができる。次に、この水性媒体を、さらに精製する
ことなくポリペプチドとの接合のために直接使用するこ
とができる。
理論量、好ましくは過剰量のヒドロキシ化合物の存在下
で水溶性カルボジイミド、例えばＥＤＣＩを用いること
によりカルボン酸を活性化することができる。適切に緩
衝化された水性媒体を用いることができる。過剰のカル
ボジイミドは酢酸塩を加えることにより尿素に転換する
ことができる。次に、この水性媒体を、さらに精製する
ことなくポリペプチドとの接合のために直接使用するこ
とができる。
【００４１】好ましくは、ポリペプチドをエステル含有
水性媒体に、便利な濃度、穏和なアルカリ性pHにて、一
般に約７．５以上、約９以下にて添加し、そして活性エ
ステルのすべてがポリペプチドと反応するか又は実質上
完全に加水分解されるのに十分な時間反応を行う。通
常、時間は約６時間より短かくそして３０分間以上であ
り、温度は約０℃〜５０℃の範囲であり、通常約４０℃
を超えない。特定の条件は、特定の活性化されたエステ
ル、pH、ポリペプチドの活性等に従って選択する。
水性媒体に、便利な濃度、穏和なアルカリ性pHにて、一
般に約７．５以上、約９以下にて添加し、そして活性エ
ステルのすべてがポリペプチドと反応するか又は実質上
完全に加水分解されるのに十分な時間反応を行う。通
常、時間は約６時間より短かくそして３０分間以上であ
り、温度は約０℃〜５０℃の範囲であり、通常約４０℃
を超えない。特定の条件は、特定の活性化されたエステ
ル、pH、ポリペプチドの活性等に従って選択する。
【００４２】金属イオンの非存在下でキレート化剤（Ｎ
2 Ｓ2)をポリペプチドに接合させることも可能であるが
好ましくはない。カルボン酸基をポリペプチドに連結し
て安定な共有結合、例えばアミド結合を形成し、次に還
元されキレート化された交換可能な形の金属を添加す
る。
2 Ｓ2)をポリペプチドに接合させることも可能であるが
好ましくはない。カルボン酸基をポリペプチドに連結し
て安定な共有結合、例えばアミド結合を形成し、次に還
元されキレート化された交換可能な形の金属を添加す
る。
【００４３】キレートとしてα−又はβ−ジオキソ化合
物が有用である。便利には、金属イオンを、弱くキレー
ト化されたイオンとして、又は弱くキレート化する基、
例えばウロネート、例えばグルコネートの存在下で加え
ることができる。
物が有用である。便利には、金属イオンを、弱くキレー
ト化されたイオンとして、又は弱くキレート化する基、
例えばウロネート、例えばグルコネートの存在下で加え
ることができる。
【００４４】この発明のキレートは、哺乳動物宿主に、
一般に注射により、放射性核種が望まれる特定の部位に
依存して静脈内に、動脈内に、腹腔に、腫瘍内に、又は
これらに類似する方法により投与される。一般に、宿主
のサイズに依存して、約０．００１〜５０μCi／kg宿主
となるように約０．１〜２mlが投与される。
一般に注射により、放射性核種が望まれる特定の部位に
依存して静脈内に、動脈内に、腹腔に、腫瘍内に、又は
これらに類似する方法により投与される。一般に、宿主
のサイズに依存して、約０．００１〜５０μCi／kg宿主
となるように約０．１〜２mlが投与される。
【００４５】ヒトのためには、投与量は一般に、約１０
〜５０ mCi／７０kg宿主、さらに一般には約２５〜３５
mCi／７０kg宿主である。下等哺乳動物、例えばマウス
については、生体分布研究のためには１μCiであり、他
方イメージング研究のためには５００μCiより多量であ
る。その目的に応じて放射性核種を投与した後、検出又
は治療のための種々の方法により宿主を処理することが
できる。
〜５０ mCi／７０kg宿主、さらに一般には約２５〜３５
mCi／７０kg宿主である。下等哺乳動物、例えばマウス
については、生体分布研究のためには１μCiであり、他
方イメージング研究のためには５００μCiより多量であ
る。その目的に応じて放射性核種を投与した後、検出又
は治療のための種々の方法により宿主を処理することが
できる。
【００４６】次に、例によりこの発明をさらに具体的に
説明する。但し、これによりこの発明の範囲を限定する
ものではない。
説明する。但し、これによりこの発明の範囲を限定する
ものではない。
【００４７】例1. Ｎ，Ｎ′−ビス（ベンゾイルメルカ
プトアセチル）−３，４−ジアミノブチレートの合成 窒素のもと暗フラスコ中に１．５４ｇ（０．０１０mmol
e)の３，４−ジアミノ酪酸塩酸塩及び２５０mlの純エタ
ノールを入れる。次に、この溶液中に乾燥ＨＣｌガスを
泡立てる。この混合物を１〜２日間、エチルエステルの
形成が完了するまで還流する。
プトアセチル）−３，４−ジアミノブチレートの合成 窒素のもと暗フラスコ中に１．５４ｇ（０．０１０mmol
e)の３，４−ジアミノ酪酸塩酸塩及び２５０mlの純エタ
ノールを入れる。次に、この溶液中に乾燥ＨＣｌガスを
泡立てる。この混合物を１〜２日間、エチルエステルの
形成が完了するまで還流する。
【００４８】次に生成物を乾燥固体に濃縮し、そして塩
酸塩エステルを、氷浴温度にて急速攪拌することより、
５０mlのトルエンと５０mlの飽和炭酸水素ナトリウムと
の混合物中に溶解する。この溶液に、１０mlのトルエン
中５．０ｇ（０．０４４mole）のクロロアセチルクロリ
ドを滴加する。添加が完了した後、混合物を室温まで放
置し、そしてさらに３０分間攪拌する。
酸塩エステルを、氷浴温度にて急速攪拌することより、
５０mlのトルエンと５０mlの飽和炭酸水素ナトリウムと
の混合物中に溶解する。この溶液に、１０mlのトルエン
中５．０ｇ（０．０４４mole）のクロロアセチルクロリ
ドを滴加する。添加が完了した後、混合物を室温まで放
置し、そしてさらに３０分間攪拌する。
【００４９】層を分離し、そして水相を酢酸エチルで２
回抽出する。有機相を一緒にし、水及び塩水で洗浄し、
そして乾燥する（硫酸マグネシウム）。溶剤を除去する
ことにより生成物を白色固体として残す。この生成物を
さらに精製することなく使用することができる。
回抽出する。有機相を一緒にし、水及び塩水で洗浄し、
そして乾燥する（硫酸マグネシウム）。溶剤を除去する
ことにより生成物を白色固体として残す。この生成物を
さらに精製することなく使用することができる。
【００５０】１．４１ｇ（約４．４５mmole)のビス−ク
ロロアセタミドの溶液を、窒素のもとで１０mlの乾燥エ
タノール中に調製する。これに、乾燥エタノール中チオ
安息香酸ナトリウムの溶液〔ナトリウムメトキシド
（０．２０４ｇ（８．８７mmole)のナトリウム、及びエ
タノール）を１．２３ｇ（８．９０mmole)のチオ安息香
酸と反応せしめて調製する〕を加える。
ロロアセタミドの溶液を、窒素のもとで１０mlの乾燥エ
タノール中に調製する。これに、乾燥エタノール中チオ
安息香酸ナトリウムの溶液〔ナトリウムメトキシド
（０．２０４ｇ（８．８７mmole)のナトリウム、及びエ
タノール）を１．２３ｇ（８．９０mmole)のチオ安息香
酸と反応せしめて調製する〕を加える。
【００５１】室温にて数分間置いた後、沈澱が生ずる。
反応混合物を３０分間還流加熱する。次に放冷し、酢酸
エチルで稀釈し、水及び塩水で洗浄し、そして乾燥する
（硫酸マグネシウム）。溶剤を除去してクリーム色の固
体を残す。これはトルエンから結晶化する。
反応混合物を３０分間還流加熱する。次に放冷し、酢酸
エチルで稀釈し、水及び塩水で洗浄し、そして乾燥する
（硫酸マグネシウム）。溶剤を除去してクリーム色の固
体を残す。これはトルエンから結晶化する。
【００５２】例2. Ｔｃ−９９ｍによる放射性ラベル化 1. 例１において調製した生成物（０．１mg）を０．３
mlのエタノールに加熱溶解し、次に３０μｌの５Ｎ水酸
化ナトリウム及び０．３mlの水を次々に加える。９５℃
にて１５分間加熱した後、この間にエタノールが蒸発し
て、加水分解されたリガンドの実質的に水性の溶液が残
る。
mlのエタノールに加熱溶解し、次に３０μｌの５Ｎ水酸
化ナトリウム及び０．３mlの水を次々に加える。９５℃
にて１５分間加熱した後、この間にエタノールが蒸発し
て、加水分解されたリガンドの実質的に水性の溶液が残
る。
【００５３】次に、この混合物に塩溶液（０．５ml以
下）中ゼネレーター・ペルテクネテート（約３０mCi 以
下のＴｃ−９９ｍ及び０．５mgの新しく溶解したナトリ
ウムジチオニトを含む）を加え、あるいは、（２）混合
物を室温にて短時間放置した後、混合物をさらに１５分
間９５℃に加熱し、そしてpHを約８に調整する。
下）中ゼネレーター・ペルテクネテート（約３０mCi 以
下のＴｃ−９９ｍ及び０．５mgの新しく溶解したナトリ
ウムジチオニトを含む）を加え、あるいは、（２）混合
物を室温にて短時間放置した後、混合物をさらに１５分
間９５℃に加熱し、そしてpHを約８に調整する。
【００５４】2. 例１の保護されたチオール及び遊離カ
ルボン酸を有するリガンド０．１０mgを、２０mgのグル
コン酸ナトリウム及び０．０１０mgのＳｎＣｌ2 ・２Ｈ
2 Ｏに加え、pHを５に調整する。ペルテクネテートとし
てのＴｃ−９９ｍを混合物に加え、そして混合物を９５
℃にて５分間加熱する。
ルボン酸を有するリガンド０．１０mgを、２０mgのグル
コン酸ナトリウム及び０．０１０mgのＳｎＣｌ2 ・２Ｈ
2 Ｏに加え、pHを５に調整する。ペルテクネテートとし
てのＴｃ−９９ｍを混合物に加え、そして混合物を９５
℃にて５分間加熱する。
【００５５】生成物を調製用ＨＰＬＣにより精製するこ
とができ、この場合２５cmオクタデシルシランカラム(A
ltex Model 312クロマトグラフ；４．６×２５０mmＯＤ
Ｓウルトラスペア、５μ）を使用し、そして９５％の
０．０１Ｍリン酸ナトリウム及び５％のエタノールで
１．０ml／分の流速で溶出する。調製物をシリカゲル薄
層ストリップ上で、還元され加水分解されたテクニチウ
ムについて分析した。
とができ、この場合２５cmオクタデシルシランカラム(A
ltex Model 312クロマトグラフ；４．６×２５０mmＯＤ
Ｓウルトラスペア、５μ）を使用し、そして９５％の
０．０１Ｍリン酸ナトリウム及び５％のエタノールで
１．０ml／分の流速で溶出する。調製物をシリカゲル薄
層ストリップ上で、還元され加水分解されたテクニチウ
ムについて分析した。
【００５６】例3. 活性化されたエステルの形成 活性化されたエステルの形成の条件は次の通りである。
反応フラスコに、カルボン酸リガンド又は痕跡レベルの
金属錯体カルボキシレート及び等モル量のヒドロキシ化
合物及び小過剰量、約２５％過剰量の１−エチル−３−
ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＣＤ
Ｉ）及び４００μｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
を加える。反応が完了した後、酢酸ナトリウムを加えて
未反応のＥＣＤＩを分解し、そして溶液を接合のために
そのまま使用する。
反応フラスコに、カルボン酸リガンド又は痕跡レベルの
金属錯体カルボキシレート及び等モル量のヒドロキシ化
合物及び小過剰量、約２５％過剰量の１−エチル−３−
ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＣＤ
Ｉ）及び４００μｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
を加える。反応が完了した後、酢酸ナトリウムを加えて
未反応のＥＣＤＩを分解し、そして溶液を接合のために
そのまま使用する。
【００５７】接合すべき蛋白質を０．２Ｍ硼酸緩衝液
（pH８．５〜９．０）中に約２〜５mg／mlの蛋白質濃度
に溶解する。すべての蛋白質が溶解するまで混合物を４
℃に保持する。pHを８．５〜９に調整した水性蛋白質溶
液にエステル溶液を加え、そして必要であればpHを再調
整する。次に、生成した接合体を、ＨＰＬＣゲル濾過カ
ラム上で、溶離剤として０．０５Ｍリン酸塩（pH７．
４）を用いて製造的にクロマトグラフ処理する。
（pH８．５〜９．０）中に約２〜５mg／mlの蛋白質濃度
に溶解する。すべての蛋白質が溶解するまで混合物を４
℃に保持する。pHを８．５〜９に調整した水性蛋白質溶
液にエステル溶液を加え、そして必要であればpHを再調
整する。次に、生成した接合体を、ＨＰＬＣゲル濾過カ
ラム上で、溶離剤として０．０５Ｍリン酸塩（pH７．
４）を用いて製造的にクロマトグラフ処理する。
【００５８】次の研究において種々の条件を用い、この
場合、時間、温度、濃度及びpHの種々の条件下で、免疫
グロブリンとの反応のために上記のようにして調製され
たテクニチウムキレートの活性化エステルを使用した。
次の第１表に結果を示す。
場合、時間、温度、濃度及びpHの種々の条件下で、免疫
グロブリンとの反応のために上記のようにして調製され
たテクニチウムキレートの活性化エステルを使用した。
次の第１表に結果を示す。
【００５９】
【表１】
【００６０】
【表２】
【００６１】
【表３】
【００６２】例4. ４，５−ジアミノペンタノエートの
合成 ２００mlの水中５０．５ｇの炭酸水素ナトリウムの溶液
に８５．０ｇのグルタミン酸γ−エチルエステルを加
え、そしてこの混合物を氷−塩浴中で冷却した。温度を
０℃〜５℃に維持しながら、４０ｇのカルボベンゾキシ
クロリドを加え、そして混合物を５時間攪拌し、次に室
温に加温し、そしてさらに２時間攪拌した。
合成 ２００mlの水中５０．５ｇの炭酸水素ナトリウムの溶液
に８５．０ｇのグルタミン酸γ−エチルエステルを加
え、そしてこの混合物を氷−塩浴中で冷却した。温度を
０℃〜５℃に維持しながら、４０ｇのカルボベンゾキシ
クロリドを加え、そして混合物を５時間攪拌し、次に室
温に加温し、そしてさらに２時間攪拌した。
【００６３】２×２００mlのエーテルで抽出した後、混
合物を６Ｎ ＨＣｌによりコンゴレッドpH３に酸性化し
た。分離した油状物を３×１００mlの塩化メチレンで抽
出し、一緒にした有機層を塩水及び水で洗浄し、そして
次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発、及び２００
mlの四塩化炭素からの結晶化により４６．３ｇ（７７
％）の収量が得られた。融点８６℃〜８８℃。
合物を６Ｎ ＨＣｌによりコンゴレッドpH３に酸性化し
た。分離した油状物を３×１００mlの塩化メチレンで抽
出し、一緒にした有機層を塩水及び水で洗浄し、そして
次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発、及び２００
mlの四塩化炭素からの結晶化により４６．３ｇ（７７
％）の収量が得られた。融点８６℃〜８８℃。
【００６４】４５mlのＴＨＦ中４６ｇの上記生成物の溶
液に、３５℃〜４０℃にてＢＨ4 −ＴＨＦ（１７８ml中
０．１８mmole)に急速に加えた。３時間後、ＴＬＣ（酢
酸エチル−ヘキサン４：１）上のアリコートは、アルコ
ールへの実質的に完全な転換を示した。
液に、３５℃〜４０℃にてＢＨ4 −ＴＨＦ（１７８ml中
０．１８mmole)に急速に加えた。３時間後、ＴＬＣ（酢
酸エチル−ヘキサン４：１）上のアリコートは、アルコ
ールへの実質的に完全な転換を示した。
【００６５】反応混合物に５０mlのエタノールを加え、
そして蒸発乾燥した。１００mlのエタノールと共にこの
方法を２回繰り返した後、残渣を水に懸濁し、酢酸エチ
ルで抽出し、そして２×１００mlの２％炭酸水素塩の水
溶液及び水で次々に有機層を洗浄し、次に無水硫酸ナト
リウムで洗浄した。次に有機層を蒸発せしめ、残渣をヘ
キサン中に溶解し、そして冷却した後、３０．８ｇ（７
１％）の低融点固体が得られた。融点８６〜８８℃；Ｔ
ＬＣ（Ｒｆ＝０．１９、酢酸エチル／ヘキサン）。
そして蒸発乾燥した。１００mlのエタノールと共にこの
方法を２回繰り返した後、残渣を水に懸濁し、酢酸エチ
ルで抽出し、そして２×１００mlの２％炭酸水素塩の水
溶液及び水で次々に有機層を洗浄し、次に無水硫酸ナト
リウムで洗浄した。次に有機層を蒸発せしめ、残渣をヘ
キサン中に溶解し、そして冷却した後、３０．８ｇ（７
１％）の低融点固体が得られた。融点８６〜８８℃；Ｔ
ＬＣ（Ｒｆ＝０．１９、酢酸エチル／ヘキサン）。
【００６６】上記のようにして調製したアルコール（２
９．５ｇ）を９０mlのピリジン（０℃〜５℃）に溶解
し、そして１９．５ｇのトシルクロリドを１度に加え
た。１時間後、ピリジニウム塩酸塩の沈澱が観察され、
そして混合物をさらに２時間攪拌し、次に４℃にて一夜
貯蔵した。この溶液を攪拌しながら１ｌの氷水に注入
し、そして生じた固体を濾過により分離し、水で洗浄
し、そしてデシケーター中で一夜乾燥して３５ｇ（８０
％）のトシルエステルを得た。融点７３℃〜７６℃。
９．５ｇ）を９０mlのピリジン（０℃〜５℃）に溶解
し、そして１９．５ｇのトシルクロリドを１度に加え
た。１時間後、ピリジニウム塩酸塩の沈澱が観察され、
そして混合物をさらに２時間攪拌し、次に４℃にて一夜
貯蔵した。この溶液を攪拌しながら１ｌの氷水に注入
し、そして生じた固体を濾過により分離し、水で洗浄
し、そしてデシケーター中で一夜乾燥して３５ｇ（８０
％）のトシルエステルを得た。融点７３℃〜７６℃。
【００６７】１５０mlのＤＭＦ中トシルエステル（２
２．４５ｇ）に、３．９ｇのナトリウムアジドを加え、
そして混合物を５０℃〜５５℃にて３時間加熱した。こ
の時間の終りに、５〜１０torrの真空中でＤＭＦを除去
し、冷水を加え、そして濾過した。生成したアジドをデ
シケーター中で一夜乾燥して１４．５６ｇ（９１％）の
目的生成物を得た。融点６０℃〜６３℃。
２．４５ｇ）に、３．９ｇのナトリウムアジドを加え、
そして混合物を５０℃〜５５℃にて３時間加熱した。こ
の時間の終りに、５〜１０torrの真空中でＤＭＦを除去
し、冷水を加え、そして濾過した。生成したアジドをデ
シケーター中で一夜乾燥して１４．５６ｇ（９１％）の
目的生成物を得た。融点６０℃〜６３℃。
【００６８】２２７mlの１Ｎ ＨＣｌ−エタノール（無
水）に１４ｇの上記のアジドを溶解し、この溶液を注意
深く、水素化ビン中の酸化白金１．４ｇに加えた。この
混合物を、５０℃〜５５℃にて４８時間水素化し、そし
てＴＬＣにより還元の経過を追跡した。反応が完了した
とき触媒を濾去し、濾液を蒸発乾燥し、そして残渣を３
２５mlの６Ｎ ＨＣｌに溶解し、そして混合物を３６時
間還流した。
水）に１４ｇの上記のアジドを溶解し、この溶液を注意
深く、水素化ビン中の酸化白金１．４ｇに加えた。この
混合物を、５０℃〜５５℃にて４８時間水素化し、そし
てＴＬＣにより還元の経過を追跡した。反応が完了した
とき触媒を濾去し、濾液を蒸発乾燥し、そして残渣を３
２５mlの６Ｎ ＨＣｌに溶解し、そして混合物を３６時
間還流した。
【００６９】濾過し、そして蒸発乾燥した後、残渣を１
００mlの水に溶解し、水を蒸発せしめ、そしてこの方法
を２回反復した。残渣をエタノールと共にすりつぶして
８．３ｇ（９１％）のジアミノ酸生成物を得た。融点＞
２５０℃。
００mlの水に溶解し、水を蒸発せしめ、そしてこの方法
を２回反復した。残渣をエタノールと共にすりつぶして
８．３ｇ（９１％）のジアミノ酸生成物を得た。融点＞
２５０℃。
【００７０】例5. ｏ−ニトロフェニルジスルフィド保
護リガンドを用いる抗体Ｎ2 Ｓ2 接合体の合成 ５０mlのＤＭＦに溶解した２．０５ｇの前記のジアミノ
酸にトリエチルアミン（３ml）及びサクシンイミジルＳ
−ベンゾイルチオグリコレート（５．８６ｇ）を加え、
そしてこの混合物を１５分間攪拌した。ジエチルホルム
アミドを真空除去し、そして１００mlの冷水を加えた。
沈澱した油状物を放置して固化せしめた。この固体を濾
取し、乾燥し、そして酢酸エチルから結晶化した。融点
１２６℃〜１２７℃。
護リガンドを用いる抗体Ｎ2 Ｓ2 接合体の合成 ５０mlのＤＭＦに溶解した２．０５ｇの前記のジアミノ
酸にトリエチルアミン（３ml）及びサクシンイミジルＳ
−ベンゾイルチオグリコレート（５．８６ｇ）を加え、
そしてこの混合物を１５分間攪拌した。ジエチルホルム
アミドを真空除去し、そして１００mlの冷水を加えた。
沈澱した油状物を放置して固化せしめた。この固体を濾
取し、乾燥し、そして酢酸エチルから結晶化した。融点
１２６℃〜１２７℃。
【００７１】３０mlのエタノール中ナトリウムエトキシ
ド（ナトリウム１４０mg）に、０．９６６ｇの上記生成
物を加え、そして混合物を室温にて一夜攪拌した。溶剤
を真空蒸発せしめた後、残渣を氷酢酸中に溶解し、溶剤
を蒸発せしめ、そしてこの工程を２回反復した。残渣を
３０mlの氷酢酸に再溶解し、そして０．７７ｇのｏ−ニ
トロフェニルスルフェニルクロリドを加え、そして混合
物を室温にて２４時間攪拌した。
ド（ナトリウム１４０mg）に、０．９６６ｇの上記生成
物を加え、そして混合物を室温にて一夜攪拌した。溶剤
を真空蒸発せしめた後、残渣を氷酢酸中に溶解し、溶剤
を蒸発せしめ、そしてこの工程を２回反復した。残渣を
３０mlの氷酢酸に再溶解し、そして０．７７ｇのｏ−ニ
トロフェニルスルフェニルクロリドを加え、そして混合
物を室温にて２４時間攪拌した。
【００７２】反応をＴＬＣ（アセトニトリル／水９５：
５）によりモニターし、そして反応が完了したとき、酢
酸を真空除去し、そして冷水を加えた。固体沈澱物を濾
取し、冷エタノール（１０〜１５ml）で洗浄し、そして
Ｐ0 Ｏ5 上で１２時間真空乾燥した。収量は１．０３ｇ
（８８％）であった。融点＞２００℃、ＴＬＣ：アセト
ニトリル／水９５：５；Ｒｆ＝０．３９。
５）によりモニターし、そして反応が完了したとき、酢
酸を真空除去し、そして冷水を加えた。固体沈澱物を濾
取し、冷エタノール（１０〜１５ml）で洗浄し、そして
Ｐ0 Ｏ5 上で１２時間真空乾燥した。収量は１．０３ｇ
（８８％）であった。融点＞２００℃、ＴＬＣ：アセト
ニトリル／水９５：５；Ｒｆ＝０．３９。
【００７３】５０mlのＴＨＦ（無水）に懸濁したビス−
（ジ−ｏ−ニトロフェニルジスルフィド（０．２９３
ｇ）に、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド（６３mg）を加
え、次にジシクロヘキシルカルボジイミド（１１３mg）
を加え、そして混合物を室温にて４８時間攪拌した。
（ジ−ｏ−ニトロフェニルジスルフィド（０．２９３
ｇ）に、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド（６３mg）を加
え、次にジシクロヘキシルカルボジイミド（１１３mg）
を加え、そして混合物を室温にて４８時間攪拌した。
【００７４】この溶液を約１５〜２０mlに濃縮し、そし
て冷却し、沈澱を濾去し、そして濾液を約１０mlに濃縮
し、そして約１０℃〜１５℃に冷却した。濾過した後、
濾液を約４℃にて２〜３時間保持した。冷溶液に無水エ
ーテルを添加することにより黄色沈澱（約９５mg）が生
じ、次に約９０mgの不純な生成物が生じた。
て冷却し、沈澱を濾去し、そして濾液を約１０mlに濃縮
し、そして約１０℃〜１５℃に冷却した。濾過した後、
濾液を約４℃にて２〜３時間保持した。冷溶液に無水エ
ーテルを添加することにより黄色沈澱（約９５mg）が生
じ、次に約９０mgの不純な生成物が生じた。
【００７５】抗体接合反応混合物を４０mlの最終容積中
に含めた：１．８mg（１．７２×１０-5mole）のビス−
（ジ−ｏ−ニトロフェニルジスルフィド）Ｎ2 Ｓ2 リガ
ンド、１７８mgのマウスモノクローナル抗体（ＩｇＧ、
１．２×１０-6mole) 、４．０mlの再蒸留ＤＭＦ、０．
０５Ｍ硼酸ナトリウム緩衝液（pH８．５）。室温にて９
０分間攪拌した後、４．４mlの５Ｎ塩化ナトリウム及び
１．９mlの１００mMジチオスレイトールを加えた。
に含めた：１．８mg（１．７２×１０-5mole）のビス−
（ジ−ｏ−ニトロフェニルジスルフィド）Ｎ2 Ｓ2 リガ
ンド、１７８mgのマウスモノクローナル抗体（ＩｇＧ、
１．２×１０-6mole) 、４．０mlの再蒸留ＤＭＦ、０．
０５Ｍ硼酸ナトリウム緩衝液（pH８．５）。室温にて９
０分間攪拌した後、４．４mlの５Ｎ塩化ナトリウム及び
１．９mlの１００mMジチオスレイトールを加えた。
【００７６】さらに３０分間の後、反応混合物を遠心し
て沈澱を除去し、そして上清をゲル濾過カラムクロマト
グラフィーにより分画した。カラムからの溶出液を２８
０mmにてモニターし、そしてモノマー抗体接合体を含有
する画分をプールし、そしてアミコン攪拌セル（３０，
０００分子量カットオフ）中で濃縮した。最終収量は１
４１mg（８２％）であった。
て沈澱を除去し、そして上清をゲル濾過カラムクロマト
グラフィーにより分画した。カラムからの溶出液を２８
０mmにてモニターし、そしてモノマー抗体接合体を含有
する画分をプールし、そしてアミコン攪拌セル（３０，
０００分子量カットオフ）中で濃縮した。最終収量は１
４１mg（８２％）であった。
【００７７】例6. Ｔｃ−酒石酸塩による抗体−リガン
ド接合体のテクニチウム−９９ｍラベル化 酒石酸第一錫キットを、窒素雰囲気下脱気されたバイア
ル中で、０．５mlの酒石酸二ナトリウム（１５０mg／m
l）及び０．１ml塩化第一錫（エタノール中１．０mg／m
l）の脱気した溶液から調製した。酒石酸第一錫キット
に、ナトリウムペルペクネテート０．５ml（〜１５mCi)
を加え、そして５０℃にて１０〜１５分間加熱した。
ド接合体のテクニチウム−９９ｍラベル化 酒石酸第一錫キットを、窒素雰囲気下脱気されたバイア
ル中で、０．５mlの酒石酸二ナトリウム（１５０mg／m
l）及び０．１ml塩化第一錫（エタノール中１．０mg／m
l）の脱気した溶液から調製した。酒石酸第一錫キット
に、ナトリウムペルペクネテート０．５ml（〜１５mCi)
を加え、そして５０℃にて１０〜１５分間加熱した。
【００７８】室温に冷却した後、Ｔｃ−９９ｍ酒石酸塩
及び不溶性Ｔｃ−９９ｍについての品質管理を、それぞ
れメチルエチルケトン及び０．０１Ｍ酒石酸ナトリウム
（pH７．０）溶離液を用いて Gelman ITLC上で行った。
Ｔｃ−９９ｍ酒石酸塩の形成は典型的には９８〜９９％
であり、不溶性Ｔｃ−９９ｍの値は０．１〜０．２％で
あった。脱気されたバイアルに、１００μｌの塩溶液、
２００μｌのリン酸ナトリウム（０．２Ｍ、pH８．
０）、及び２００μｌの抗体−リガンド接合体（１．９
mg／ml）を次々に加えた。接合体を添加した直後に２５
０μｌのＴｃ−酒石酸塩（約３〜５mCi)を加え、そして
５０℃にて１時間加熱した。
及び不溶性Ｔｃ−９９ｍについての品質管理を、それぞ
れメチルエチルケトン及び０．０１Ｍ酒石酸ナトリウム
（pH７．０）溶離液を用いて Gelman ITLC上で行った。
Ｔｃ−９９ｍ酒石酸塩の形成は典型的には９８〜９９％
であり、不溶性Ｔｃ−９９ｍの値は０．１〜０．２％で
あった。脱気されたバイアルに、１００μｌの塩溶液、
２００μｌのリン酸ナトリウム（０．２Ｍ、pH８．
０）、及び２００μｌの抗体−リガンド接合体（１．９
mg／ml）を次々に加えた。接合体を添加した直後に２５
０μｌのＴｃ−酒石酸塩（約３〜５mCi)を加え、そして
５０℃にて１時間加熱した。
【００７９】蛋白質に結合したテクネチウムの％及びペ
ルテクネテートの形成を、それぞれ５０％ＭｅＯＨ：１
０％酢酸アンモニウム（１：１）、及び１−ブタノール
を用いてＩＴＬＣにより決定した。テクネチウムの導入
は、リガンドと抗体の比率が１．５〜３．０であるリガ
ンド−Ａｂ接合体に対して、典型的には７０〜８８％で
あった。
ルテクネテートの形成を、それぞれ５０％ＭｅＯＨ：１
０％酢酸アンモニウム（１：１）、及び１−ブタノール
を用いてＩＴＬＣにより決定した。テクネチウムの導入
は、リガンドと抗体の比率が１．５〜３．０であるリガ
ンド−Ａｂ接合体に対して、典型的には７０〜８８％で
あった。
【００８０】
【表４】
【００８１】例7. あらかじめ形成されたＴｃ−９９ｍ
ペンタノイルＮ2 Ｓ2 キレートによる抗体のラベル化 Ｔｃ−９９ｍキレート化誘導体を次のようにして抗体と
接合せしめた。Ｎ，Ｎ′−ビスメルカプトアセチル４，
５−ジアミノペンタン酸によりキレート化されたＴｃ−
９９ｍを塩基性pHにて２５μｇのＮ2 Ｓ2 リガンドと共
にＴｃ−９９ｍペルテクネテートをジチオニトで還元す
ることにより調製した。
ペンタノイルＮ2 Ｓ2 キレートによる抗体のラベル化 Ｔｃ−９９ｍキレート化誘導体を次のようにして抗体と
接合せしめた。Ｎ，Ｎ′−ビスメルカプトアセチル４，
５−ジアミノペンタン酸によりキレート化されたＴｃ−
９９ｍを塩基性pHにて２５μｇのＮ2 Ｓ2 リガンドと共
にＴｃ−９９ｍペルテクネテートをジチオニトで還元す
ることにより調製した。
【００８２】０．５mlの水中上記錯体を、pH７におい
て、３．０mgの２，３，５，６−テトラフルオロフェノ
ールを含有する水：アセトニトリル（１：９）１００μ
ｌに加え、そして７．５mgの１−シクロヘキシル−３−
（２−モルホリノエチル）カルボジイミド（モルホＣＤ
Ｉ）を含有する水：アセトニトリル（１：９）１００μ
ｌを加えることにより酸を活性化した。室温にて１８時
間貯蔵した後、Baker-10SPE 逆相Ｃ18カラムを用いて混
合物を精製した。
て、３．０mgの２，３，５，６−テトラフルオロフェノ
ールを含有する水：アセトニトリル（１：９）１００μ
ｌに加え、そして７．５mgの１−シクロヘキシル−３−
（２−モルホリノエチル）カルボジイミド（モルホＣＤ
Ｉ）を含有する水：アセトニトリル（１：９）１００μ
ｌを加えることにより酸を活性化した。室温にて１８時
間貯蔵した後、Baker-10SPE 逆相Ｃ18カラムを用いて混
合物を精製した。
【００８３】カラムを２mlのエタノールで条件調節し、
次にＨＩＬＣグレードの水で洗浄した。次に、反応混合
物をカラムに加え、カラムを０．０１Ｍリン酸ナトリウ
ム（pH７．０）中１０％エタノール２mlずつにより４回
洗浄し、そしてエステル錯体を２．５mlずつのアセトニ
トリルで溶出した。最初の溶出液は８．５mCi を含有
し、そして第２の溶出液は０．１８mCi を含有してい
た。自然崩壊により、収率は８６％であった。
次にＨＩＬＣグレードの水で洗浄した。次に、反応混合
物をカラムに加え、カラムを０．０１Ｍリン酸ナトリウ
ム（pH７．０）中１０％エタノール２mlずつにより４回
洗浄し、そしてエステル錯体を２．５mlずつのアセトニ
トリルで溶出した。最初の溶出液は８．５mCi を含有
し、そして第２の溶出液は０．１８mCi を含有してい
た。自然崩壊により、収率は８６％であった。
【００８４】２mlのバイアルに、窒素流中に蒸留された
溶剤であるアセトニトリル中活性化されたエステル錯体
４．５mCi を加え、そして０．４０mlの硼酸ナトリウム
（０．５Ｍ、pH９．０）を加えた。攪拌しながら、３０
μｌ（９．１４mg／ml）の抗黒色腫抗体（９．２．２
７）を加えた。最終蛋白質濃度は０．５２mg／mlであっ
た。
溶剤であるアセトニトリル中活性化されたエステル錯体
４．５mCi を加え、そして０．４０mlの硼酸ナトリウム
（０．５Ｍ、pH９．０）を加えた。攪拌しながら、３０
μｌ（９．１４mg／ml）の抗黒色腫抗体（９．２．２
７）を加えた。最終蛋白質濃度は０．５２mg／mlであっ
た。
【００８５】反応を、Gelman ITLC SGストリップを用い
そして５０％水性メタノール：１０％酢酸アンモニウム
（１：１）で溶出することによりＴＬＣで追跡し、室温
にて１５分間で４７％の蛋白質がＴｃ−９９ｍを結合
し、３０分間で５９％であることが示された。Ｔｃ−９
９ｍでラベルされた蛋白質をセントリコン−１０ｋフィ
ルター遠心により精製した。９２．４％の蛋白質がＴｃ
−９９ｍと結合したサンプルは、ＦＥＭＸ黒色腫細胞へ
の８４．０％の結合を示した。
そして５０％水性メタノール：１０％酢酸アンモニウム
（１：１）で溶出することによりＴＬＣで追跡し、室温
にて１５分間で４７％の蛋白質がＴｃ−９９ｍを結合
し、３０分間で５９％であることが示された。Ｔｃ−９
９ｍでラベルされた蛋白質をセントリコン−１０ｋフィ
ルター遠心により精製した。９２．４％の蛋白質がＴｃ
−９９ｍと結合したサンプルは、ＦＥＭＸ黒色腫細胞へ
の８４．０％の結合を示した。
【００８６】例8. Ｒｅ−１８６／４，５−ジメルカプ
トアセタミドペンタノイル−抗体（抗黒色腫抗体９．
２．２７）の調製 脱気したバイアル中で、１００μｌのＨ2 Ｏ、１００μ
ｌのアセトニトリル、１００μｌのクエン酸塩溶液（２
８．８mg、１．５×１０-4mole) 、５０μｌのリガンド
〔テトラフルオロフェニル４，５−ジ−（テトラヒドロ
ピラニルメルカプトアセタミド）ペンタン酸（０．４０
mg、６．５×１０-7mole) 、５０μｌの塩化第一錫
（０．５mg、２．６×１０-6mole) 、及びアセトニトリ
ル中Ｒｅ−１８６ペルレネート（４．２４μｇ、２．３
×１０-8mole) を一緒にする。混合物を５０℃にて１時
間加熱し、そして次に０．３mlの１Ｎ ＮａＯＨを加え
る。
トアセタミドペンタノイル−抗体（抗黒色腫抗体９．
２．２７）の調製 脱気したバイアル中で、１００μｌのＨ2 Ｏ、１００μ
ｌのアセトニトリル、１００μｌのクエン酸塩溶液（２
８．８mg、１．５×１０-4mole) 、５０μｌのリガンド
〔テトラフルオロフェニル４，５−ジ−（テトラヒドロ
ピラニルメルカプトアセタミド）ペンタン酸（０．４０
mg、６．５×１０-7mole) 、５０μｌの塩化第一錫
（０．５mg、２．６×１０-6mole) 、及びアセトニトリ
ル中Ｒｅ−１８６ペルレネート（４．２４μｇ、２．３
×１０-8mole) を一緒にする。混合物を５０℃にて１時
間加熱し、そして次に０．３mlの１Ｎ ＮａＯＨを加え
る。
【００８７】Ｒｅ−１８６Ｎ2 Ｓ2 錯体のテトラフルオ
ロフェニルエステル生成物をＣ18 Baker-10 ＳＰＥカラ
ム上で精製する。カラムへの適用の後、２×３mlのＨ2
Ｏ及び４×３mlの１０％ＣＨ3 ＯＨ／０．０１Ｍリン酸
塩（pH７）で不純物を洗浄除去する。生成物を２mlのア
セトニトリルで溶出し、そして次に溶液を窒素流のもと
で乾燥するまで減少させる。生成物の収量は約６０％で
ある。
ロフェニルエステル生成物をＣ18 Baker-10 ＳＰＥカラ
ム上で精製する。カラムへの適用の後、２×３mlのＨ2
Ｏ及び４×３mlの１０％ＣＨ3 ＯＨ／０．０１Ｍリン酸
塩（pH７）で不純物を洗浄除去する。生成物を２mlのア
セトニトリルで溶出し、そして次に溶液を窒素流のもと
で乾燥するまで減少させる。生成物の収量は約６０％で
ある。
【００８８】Ｒｅ−１８６Ｎ2 Ｓ2 錯体の接合は、３４
０μｌの硼酸緩衝液（０．５Ｍ、pH９）中抗体（１６０
μｌ、５mg／ml）〔Morgan等、 Hybridoma (1981）１：
27〕の添加によって行う。室温にて３０分間置いた後、
５８％の放射能が蛋白質に結合した。ＦＥＭＸ黒色腫細
胞への放射能の結合により決定された免疫反応性は、非
蛋白質結合物質について補正した後８０％であった。
０μｌの硼酸緩衝液（０．５Ｍ、pH９）中抗体（１６０
μｌ、５mg／ml）〔Morgan等、 Hybridoma (1981）１：
27〕の添加によって行う。室温にて３０分間置いた後、
５８％の放射能が蛋白質に結合した。ＦＥＭＸ黒色腫細
胞への放射能の結合により決定された免疫反応性は、非
蛋白質結合物質について補正した後８０％であった。
【００８９】例9. イミデート形のＮ2 Ｓ2 リガンドの
合成、抗体への接合及びＴｃ−９９ｍによる放射性ラベ
ル化 ２，３−（ビス−カルボベンジルオキシ）ジアミノプロ
パン−１−オール〔２〕 ５００mlの水素化ビンに５５ｇ
（０．２５mole) の２，３−ジブロモプロパノール（ア
ルドリッヒ）及び３００mlの２８〜３０％水性ＮＨ4 Ｏ
Ｈ溶液を仕込んだ。この混合物を内部温度計と共に密封
し、Ｐａｒｒ振とう機で振とうしながら２３時間７５℃
〜８５℃に加熱した。
合成、抗体への接合及びＴｃ−９９ｍによる放射性ラベ
ル化 ２，３−（ビス−カルボベンジルオキシ）ジアミノプロ
パン−１−オール〔２〕 ５００mlの水素化ビンに５５ｇ
（０．２５mole) の２，３−ジブロモプロパノール（ア
ルドリッヒ）及び３００mlの２８〜３０％水性ＮＨ4 Ｏ
Ｈ溶液を仕込んだ。この混合物を内部温度計と共に密封
し、Ｐａｒｒ振とう機で振とうしながら２３時間７５℃
〜８５℃に加熱した。
【００９０】冷却したとき、振とうを停止し、そして混
合物を注意深く開放した。油浴上で加熱しながらＮ2 ガ
スを通すことにより、混合物を５０mlに蒸発せしめた。
熱い内に５０mlのＥｔＯＨを加え、そして混合物を放冷
した。２，３−ジアミノプロパン−１−オールの臭化水
素塩を濾過により集め、そして乾燥して白色固体の硬い
塊を５０ｇ得、これをさらに精製することなく使用し
た。
合物を注意深く開放した。油浴上で加熱しながらＮ2 ガ
スを通すことにより、混合物を５０mlに蒸発せしめた。
熱い内に５０mlのＥｔＯＨを加え、そして混合物を放冷
した。２，３−ジアミノプロパン−１−オールの臭化水
素塩を濾過により集め、そして乾燥して白色固体の硬い
塊を５０ｇ得、これをさらに精製することなく使用し
た。
【００９１】１１０mlの４Ｎ ＮａＯＨ中２５ｇの粗製
塩の溶液を０℃に冷却（氷浴）し、そしてこの溶液に１
００mlのＣＨ2 Ｃｌ2 中３１．４ml（０．２２mole、３
７．５ｇ）のベンジルクロロホルメートの溶液を加え
た。この混合物は０℃にて３０分間、そして室温にて１
６時間、急速攪拌した。
塩の溶液を０℃に冷却（氷浴）し、そしてこの溶液に１
００mlのＣＨ2 Ｃｌ2 中３１．４ml（０．２２mole、３
７．５ｇ）のベンジルクロロホルメートの溶液を加え
た。この混合物は０℃にて３０分間、そして室温にて１
６時間、急速攪拌した。
【００９２】ＣＨ2 Ｃｌ2 相を集め、７５mlの塩水で洗
浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4)、濾過し、そして濃縮した。
生じた固体を１００mlのＥｔ2 Ｏで洗浄し、濾過により
集め、そして真空乾燥して１０．７ｇ（２４％）の
〔２〕を白色固体として得た。これをＣＨＣｌ3 ／ヘキ
サンから再結晶化し小さい針状体を得ることができた。
融点１１９℃〜１２０℃。
浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4)、濾過し、そして濃縮した。
生じた固体を１００mlのＥｔ2 Ｏで洗浄し、濾過により
集め、そして真空乾燥して１０．７ｇ（２４％）の
〔２〕を白色固体として得た。これをＣＨＣｌ3 ／ヘキ
サンから再結晶化し小さい針状体を得ることができた。
融点１１９℃〜１２０℃。
【００９３】２，３−（ビス−カルボベンジルオキシ）
ジアミノプロピル−１−メタンスルホネート〔３〕 Ｎ2 雰囲気下で０℃に冷却された１５０mlのＣＨ2 Ｃｌ
2 中１０．６８ｇ（３０mmole)の〔２〕及び６．２７ml
（４．５５ｇ、４５mmole)のＥｔ2 Ｎの懸濁液に、２．
２５ml（３．７８ｇ、３３mmole)のメタンスルホニルク
ロリドを加え、そしてこの混合物を０℃にて３０分間攪
拌した。
ジアミノプロピル−１−メタンスルホネート〔３〕 Ｎ2 雰囲気下で０℃に冷却された１５０mlのＣＨ2 Ｃｌ
2 中１０．６８ｇ（３０mmole)の〔２〕及び６．２７ml
（４．５５ｇ、４５mmole)のＥｔ2 Ｎの懸濁液に、２．
２５ml（３．７８ｇ、３３mmole)のメタンスルホニルク
ロリドを加え、そしてこの混合物を０℃にて３０分間攪
拌した。
【００９４】生じた透明な溶液を７５mlの５％ＨＣｌ、
７５mlのＨ2 Ｏ、７５mlの５％ＮａＨＣＯ3 、及び７５
mlのＮａＣｌ飽和水溶液（すべて氷中で冷却）で次々に
洗浄した。ＣＨ2 Ｃｌ2 相を乾燥し（ＭｇＳＯ4)、濾過
し、濃縮し、そしてＣＨＣｌ 3 ／ヘキサンから結晶化し
て１２．３３ｇ（９４％）の白色結晶を得た。融点９２
℃〜９３℃。
７５mlのＨ2 Ｏ、７５mlの５％ＮａＨＣＯ3 、及び７５
mlのＮａＣｌ飽和水溶液（すべて氷中で冷却）で次々に
洗浄した。ＣＨ2 Ｃｌ2 相を乾燥し（ＭｇＳＯ4)、濾過
し、濃縮し、そしてＣＨＣｌ 3 ／ヘキサンから結晶化し
て１２．３３ｇ（９４％）の白色結晶を得た。融点９２
℃〜９３℃。
【００９５】３，４−（ビス−カルボベンジルオキシ）
ジアミノブチロニトリル〔４〕 ６．５６ｇ（１５mmole)の〔３〕、１．０８ｇ（１６．
５mmole)のＫＣＮ、０．４０（１．５mmole)の１８−ク
ラウン−６、及び７５mlの無水アセトニトリル（３Åの
分子篩上で貯蔵したもの）の混合物を窒素雰囲気中で１
９時間還流した。
ジアミノブチロニトリル〔４〕 ６．５６ｇ（１５mmole)の〔３〕、１．０８ｇ（１６．
５mmole)のＫＣＮ、０．４０（１．５mmole)の１８−ク
ラウン−６、及び７５mlの無水アセトニトリル（３Åの
分子篩上で貯蔵したもの）の混合物を窒素雰囲気中で１
９時間還流した。
【００９６】冷却したとき、混合物を１００mlの１０％
ＮａＨＣＯ3 溶液と２００mlのＣＨ 2 Ｃｌ2 の間で分配
した。ＣＨ2 Ｃｌ2 相を１００mlずつの５％ＨＣｌ、
水、及び塩水で洗浄した。ＣＨ2 Ｃｌ2 相を乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4)、濾過し、そして濃縮して５．４７ｇの褐色油
状物を得た。ＣＨＣｌ3 ／ヘキサンからの２回の再結晶
化により２．６８ｇの〔４〕を白色固体として得た。融
点１１１℃〜１１２℃。
ＮａＨＣＯ3 溶液と２００mlのＣＨ 2 Ｃｌ2 の間で分配
した。ＣＨ2 Ｃｌ2 相を１００mlずつの５％ＨＣｌ、
水、及び塩水で洗浄した。ＣＨ2 Ｃｌ2 相を乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4)、濾過し、そして濃縮して５．４７ｇの褐色油
状物を得た。ＣＨＣｌ3 ／ヘキサンからの２回の再結晶
化により２．６８ｇの〔４〕を白色固体として得た。融
点１１１℃〜１１２℃。
【００９７】３，４−ジアミノブチロニトリルジハイド
ロゼンイオジド塩〔５〕 １００mlのフラスコ中の３．３８ｇ（１３．３mmole)の
Ｉ2 に、Ｎ2 雰囲気下で、５．４２ml（３．８７ｇ、２
６．５mmole)のヘキサメチルジシランを加えた。固体Ｉ
1 が溶解するまで（３０分間）、混合物を４５℃〜５０
℃の油浴中に浸漬した。
ロゼンイオジド塩〔５〕 １００mlのフラスコ中の３．３８ｇ（１３．３mmole)の
Ｉ2 に、Ｎ2 雰囲気下で、５．４２ml（３．８７ｇ、２
６．５mmole)のヘキサメチルジシランを加えた。固体Ｉ
1 が溶解するまで（３０分間）、混合物を４５℃〜５０
℃の油浴中に浸漬した。
【００９８】温度を１００℃に上げ、そして色が消失す
るまで５分間保持した。この溶液を氷浴により０℃に冷
却し、そして１３．３mlのＣＨ2 Ｃｌ2 で稀釈した。０
℃の溶液に、１３．３mlのＣＨ2 Ｃｌ2 中１．９６
（５．３mmole)の〔４〕の溶液を５分間にわたり滴加し
た。冷却浴を除去し、そして混合物を室温にて３時間暗
中で攪拌した。
るまで５分間保持した。この溶液を氷浴により０℃に冷
却し、そして１３．３mlのＣＨ2 Ｃｌ2 で稀釈した。０
℃の溶液に、１３．３mlのＣＨ2 Ｃｌ2 中１．９６
（５．３mmole)の〔４〕の溶液を５分間にわたり滴加し
た。冷却浴を除去し、そして混合物を室温にて３時間暗
中で攪拌した。
【００９９】この混合物に２．１５ml（１．７０ｇ、５
３mmole)のＭｅＯＨを加え、そして攪拌を一夜（１６時
間）続けた。混合物を０℃に冷却し、そして固体を濾過
により集め、そして真空乾燥して１．７５ｇ（１００
％）の黄褐色固体の〔５〕を得、これはそのジベンゾイ
ル誘導体として特徴付けられた。
３mmole)のＭｅＯＨを加え、そして攪拌を一夜（１６時
間）続けた。混合物を０℃に冷却し、そして固体を濾過
により集め、そして真空乾燥して１．７５ｇ（１００
％）の黄褐色固体の〔５〕を得、これはそのジベンゾイ
ル誘導体として特徴付けられた。
【０１００】３，４−ジベンゾイルメルカプトアセタミ
ドブチロニトリル〔６〕 ３．２７ｇ（１０mmole)の〔５〕、７．３３ｇ（２５mm
ole)のＮ−サクシンイミジルＳ−ベンゾイルメルカプト
酢酸、及び１０mlのＤＭＦの混合物に、０℃Ｎ 2 雰囲気
下で３．４８ml（２．５２ｇ、２５mmole)のトリエチル
アミンを加えた。冷却浴を取りさり、そして混合物を１
時間攪拌した。
ドブチロニトリル〔６〕 ３．２７ｇ（１０mmole)の〔５〕、７．３３ｇ（２５mm
ole)のＮ−サクシンイミジルＳ−ベンゾイルメルカプト
酢酸、及び１０mlのＤＭＦの混合物に、０℃Ｎ 2 雰囲気
下で３．４８ml（２．５２ｇ、２５mmole)のトリエチル
アミンを加えた。冷却浴を取りさり、そして混合物を１
時間攪拌した。
【０１０１】混合物を、５０mlの５％ＨＣｌ溶液で稀釈
し、そして２×５０mlのＣＨ2 Ｃｌ 2 で抽出した。一緒
にしたＣＨ2 Ｃｌ2 相を１００mlの５％ＮａＨＣＯ3 溶
液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4)、濾過し、そして真空
乾燥して６．７５ｇの紫色を帯びた固体を得た。
し、そして２×５０mlのＣＨ2 Ｃｌ 2 で抽出した。一緒
にしたＣＨ2 Ｃｌ2 相を１００mlの５％ＮａＨＣＯ3 溶
液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4)、濾過し、そして真空
乾燥して６．７５ｇの紫色を帯びた固体を得た。
【０１０２】クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯ
Ａｃ）により精製を行い、そして精製された画分の結晶
化（ＣＨＣｌ3 ／ヘキサン）により３．２０ｇ（７０
％）の白色固体を得た。融点１２５℃〜１２７℃。
Ａｃ）により精製を行い、そして精製された画分の結晶
化（ＣＨＣｌ3 ／ヘキサン）により３．２０ｇ（７０
％）の白色固体を得た。融点１２５℃〜１２７℃。
【０１０３】３，４−ビス−メチルジチオアセタミドブ
チロニトリル〔７〕 ６mlのＥｔＯＨ中４５５mg（１．０mmole)の〔６〕の懸
濁液に、室温にてＮ2雰囲気下で２．２mlの１Ｎ水性Ｎ
ａＯＨを加えた。混合物を室温にて１．６時間攪拌し、
そして生じた透明な溶液に２２６μｌのメタンチオスル
ホン酸メチルを加えた。この混合物を３時間攪拌し、そ
して２０mlのpH７の緩衝液と２×２０mlのＣＨ2 Ｃｌ2
との間で分配した。
チロニトリル〔７〕 ６mlのＥｔＯＨ中４５５mg（１．０mmole)の〔６〕の懸
濁液に、室温にてＮ2雰囲気下で２．２mlの１Ｎ水性Ｎ
ａＯＨを加えた。混合物を室温にて１．６時間攪拌し、
そして生じた透明な溶液に２２６μｌのメタンチオスル
ホン酸メチルを加えた。この混合物を３時間攪拌し、そ
して２０mlのpH７の緩衝液と２×２０mlのＣＨ2 Ｃｌ2
との間で分配した。
【０１０４】一緒にした水層を乾燥し（ＭｇＳＯ4)、濾
過し、そして濃縮して５９１mgのピンク色の残渣を得
た。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡc)による
精製及びＣＨＣｌ3 ／ヘキサンからの結晶化により合計
２１７mg（６４％）の白色非晶質固体〔７〕を得た。融
点１２１℃〜１２３℃。
過し、そして濃縮して５９１mgのピンク色の残渣を得
た。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡc)による
精製及びＣＨＣｌ3 ／ヘキサンからの結晶化により合計
２１７mg（６４％）の白色非晶質固体〔７〕を得た。融
点１２１℃〜１２３℃。
【０１０５】メチル３，４−ビス−メチルジチオアセタ
ミドブチルイミデート塩酸塩〔１〕 １．６６mlのＭｅＯＨ及び４．１５mlのＥｔ2 Ｏ中１４
１mg（０．４１mmole）の〔７〕の懸濁液を−２０℃に
冷却し（ＣＯ2 ／ＣＣｌ4)、そしてほとんどの固体が溶
解しそして溶液がＨＣｌにより飽和されるまで、セプタ
ム入口を通して５分間にわたりＨＣｌガスを混合物に通
した。
ミドブチルイミデート塩酸塩〔１〕 １．６６mlのＭｅＯＨ及び４．１５mlのＥｔ2 Ｏ中１４
１mg（０．４１mmole）の〔７〕の懸濁液を−２０℃に
冷却し（ＣＯ2 ／ＣＣｌ4)、そしてほとんどの固体が溶
解しそして溶液がＨＣｌにより飽和されるまで、セプタ
ム入口を通して５分間にわたりＨＣｌガスを混合物に通
した。
【０１０６】この混合物をフリーザー中のデシケーター
に６６時間入れ、そして次に真空中で濃縮して白色泡状
固形物を生成せしめた。固形物を破砕し、無水Ｅｔ2 Ｏ
で３回洗浄し、真空乾燥して灰色味のある白色の固体と
して１１１mg（６６％）の〔１〕を得た。この物質は加
熱により分解し、そしてまたフリーザー中で数日間の後
分解した。
に６６時間入れ、そして次に真空中で濃縮して白色泡状
固形物を生成せしめた。固形物を破砕し、無水Ｅｔ2 Ｏ
で３回洗浄し、真空乾燥して灰色味のある白色の固体と
して１１１mg（６６％）の〔１〕を得た。この物質は加
熱により分解し、そしてまたフリーザー中で数日間の後
分解した。
【０１０７】抗体／メチル３，４−ビス−メチルジチオ
アセタミドブチルイミデート接合体の製造 Ｎ2 Ｓ2 リガンドの２mg／mlストック溶液を乾燥アセト
ニトリル中に調製した。２−ニトロ−５−チオスルホベ
ンゾエートを用いてジスルフィド含量を決定することに
より溶液を標定し〔Thannhauser 等、 Anal.Biochem.
(1984) 138 ：181 〕、そしてリガンド濃度が５．３０m
Mであることを見出した。
アセタミドブチルイミデート接合体の製造 Ｎ2 Ｓ2 リガンドの２mg／mlストック溶液を乾燥アセト
ニトリル中に調製した。２−ニトロ−５−チオスルホベ
ンゾエートを用いてジスルフィド含量を決定することに
より溶液を標定し〔Thannhauser 等、 Anal.Biochem.
(1984) 138 ：181 〕、そしてリガンド濃度が５．３０m
Mであることを見出した。
【０１０８】マウスモノクローナル抗体への接合のた
め、０．１６mlのＮ2 Ｓ2 リガンド−アセトニトリル溶
液を反応バイアルに加え、そして乾燥窒素流により溶剤
を除去した。抗体（０．６２mlの８．１mg／ml溶液）と
１．０mlの０．２Ｍ炭酸水素ナトリウム緩衝液（pH９．
５）とを混合し、そして次に乾燥したリガンドを収容す
る反応容器に加えた。
め、０．１６mlのＮ2 Ｓ2 リガンド−アセトニトリル溶
液を反応バイアルに加え、そして乾燥窒素流により溶剤
を除去した。抗体（０．６２mlの８．１mg／ml溶液）と
１．０mlの０．２Ｍ炭酸水素ナトリウム緩衝液（pH９．
５）とを混合し、そして次に乾燥したリガンドを収容す
る反応容器に加えた。
【０１０９】室温にて３０分間攪拌した後、全溶液を、
同じ量の乾燥リガンドを収容する新たなバイアルに加
え、そして溶液をさらに３０分間攪拌した。接合した抗
体を、５０mMリン酸ナトリウム（pH７．５）、０．５Ｍ
塩化ナトリウム中でセファデックスＧ−２５クロマトグ
ラフィーにより精製した。
同じ量の乾燥リガンドを収容する新たなバイアルに加
え、そして溶液をさらに３０分間攪拌した。接合した抗
体を、５０mMリン酸ナトリウム（pH７．５）、０．５Ｍ
塩化ナトリウム中でセファデックスＧ−２５クロマトグ
ラフィーにより精製した。
【０１１０】蛋白質含有画分をプールし、そしてアミコ
ン攪拌セル中で約２mg／mlの濃度に濃縮した。溶液をグ
ルタチオンが５０mMとなるようにし、２５分間攪拌し、
そしてセファデックスＧ−２５ゲル濾過により精製し、
そして前記のようにして濃縮した。最終溶液（１．７mg
／ml）を、使用まで４℃にて貯蔵した。
ン攪拌セル中で約２mg／mlの濃度に濃縮した。溶液をグ
ルタチオンが５０mMとなるようにし、２５分間攪拌し、
そしてセファデックスＧ−２５ゲル濾過により精製し、
そして前記のようにして濃縮した。最終溶液（１．７mg
／ml）を、使用まで４℃にて貯蔵した。
【０１１１】抗体／メチル３，４−ビス−メチルジチオ
アセタミドブチルイミデート接合体の放射性ラベル化 Ｔｃ−９９ｍ酒石酸塩を、１００μｇのＳｎＣｌ2 、９
Ｖ／Ｖ％のエタノール、７５mgの酒石酸二ナトリウム、
及び３．２mCi のナトリウム（Ｔｃ−９９ｍ）ペルテク
ネテートを用いて、全体積１．１mlの脱気した水中に調
製した。この溶液を５０℃にて１５分間加熱した。
アセタミドブチルイミデート接合体の放射性ラベル化 Ｔｃ−９９ｍ酒石酸塩を、１００μｇのＳｎＣｌ2 、９
Ｖ／Ｖ％のエタノール、７５mgの酒石酸二ナトリウム、
及び３．２mCi のナトリウム（Ｔｃ−９９ｍ）ペルテク
ネテートを用いて、全体積１．１mlの脱気した水中に調
製した。この溶液を５０℃にて１５分間加熱した。
【０１１２】約１００μｌのＴｃ−９９ｍ酒石酸塩溶
液、１００μｌの０．２Ｍ炭酸水素ナトリウム（pH１
０）、及び１００μｇの抗体接合体を別のバイアルに加
えた。次に、０．１５Ｍ塩化ナトリウムを用いて合計体
積を０．５mlに調整し、そして溶液を５５℃にて６０分
間インキュベートした。ＨＰＬＣ〔ＴＳＫカラム、０．
２Ｍリン酸ナトリウム（pH７．４）、０．１５Ｍ塩化ナ
トリウム〕による分析は、９５％のＴｃ−９９ｍが抗体
接合体と会合したことを示した。
液、１００μｌの０．２Ｍ炭酸水素ナトリウム（pH１
０）、及び１００μｇの抗体接合体を別のバイアルに加
えた。次に、０．１５Ｍ塩化ナトリウムを用いて合計体
積を０．５mlに調整し、そして溶液を５５℃にて６０分
間インキュベートした。ＨＰＬＣ〔ＴＳＫカラム、０．
２Ｍリン酸ナトリウム（pH７．４）、０．１５Ｍ塩化ナ
トリウム〕による分析は、９５％のＴｃ−９９ｍが抗体
接合体と会合したことを示した。
【０１１３】例１0. Ｓ−テレフタロイル置換Ｎ2 Ｓ2
リガンドの調製 テレフタル酸のモノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル〔１〕
を、Buckle及びSmith,J.Chem.Soc. (1971) 54：2821の
方法により調製した。サクシンイミジルエステル〔２〕
を、〔１〕と１．２モル当量のＮ−ヒドロキシサクシン
イミド及び１．３モル当量の１．３−ジシクロヘキシル
カルボジイミドとを乾燥ＴＨＦ中で室温にて１４〜１６
時間攪拌することにより調製した。
リガンドの調製 テレフタル酸のモノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル〔１〕
を、Buckle及びSmith,J.Chem.Soc. (1971) 54：2821の
方法により調製した。サクシンイミジルエステル〔２〕
を、〔１〕と１．２モル当量のＮ−ヒドロキシサクシン
イミド及び１．３モル当量の１．３−ジシクロヘキシル
カルボジイミドとを乾燥ＴＨＦ中で室温にて１４〜１６
時間攪拌することにより調製した。
【０１１４】薄層クロマトグラフィー分析は、反応が完
了したことを示した。次に、ジシクロヘキシル尿素を濾
去し、そして得られた液を真空濃縮して〔２〕を白色固
体として得た。〔２〕の最終精製を、フラッシュクロマ
トグラフィーにより達成した。
了したことを示した。次に、ジシクロヘキシル尿素を濾
去し、そして得られた液を真空濃縮して〔２〕を白色固
体として得た。〔２〕の最終精製を、フラッシュクロマ
トグラフィーにより達成した。
【０１１５】１．０モル当量のメルカプト酢酸及び２．
０モル当量の４−ジメチルアミノピリジンを乾燥ＴＨＦ
中に溶解することによりチオエステル〔３〕を調製し
た。サクシンイミジルエステル〔２〕を攪拌中の上記溶
液に加えた。５時間攪拌した後、反応が完了したことが
薄層クロマトグラフ分析により示された。
０モル当量の４−ジメチルアミノピリジンを乾燥ＴＨＦ
中に溶解することによりチオエステル〔３〕を調製し
た。サクシンイミジルエステル〔２〕を攪拌中の上記溶
液に加えた。５時間攪拌した後、反応が完了したことが
薄層クロマトグラフ分析により示された。
【０１１６】ＴＨＦを真空除去し、そして残渣をＣＨ2
Ｃｌ2 中に溶解した。次に、溶液をＨＣｌ希釈溶液で洗
浄し、そして無水ＭｇＳＯ4 で乾燥した。濾過及び溶剤
の蒸発により〔３〕が無色油状物として得られ、このも
のは放置の後固化した。サクシンイミジルエステル
〔４〕を Subramanianの方法〔 R.F.Schneider等、J.Nu
cl.Med. (1984)25： 223−229 〕により調製した。
Ｃｌ2 中に溶解した。次に、溶液をＨＣｌ希釈溶液で洗
浄し、そして無水ＭｇＳＯ4 で乾燥した。濾過及び溶剤
の蒸発により〔３〕が無色油状物として得られ、このも
のは放置の後固化した。サクシンイミジルエステル
〔４〕を Subramanianの方法〔 R.F.Schneider等、J.Nu
cl.Med. (1984)25： 223−229 〕により調製した。
【０１１７】３．０モル当量のトリエチルアミンを含有
するＨ2 Ｏ／ＣＨ3 ＣＮ（１：４）中に４，５−ジアミ
ノペンタン酸二塩酸塩を溶解し、そして次に２．０モル
当量のサクシンイミジルエステル〔４〕を加えることに
よりカルボン酸〔５〕を調製した。
するＨ2 Ｏ／ＣＨ3 ＣＮ（１：４）中に４，５−ジアミ
ノペンタン酸二塩酸塩を溶解し、そして次に２．０モル
当量のサクシンイミジルエステル〔４〕を加えることに
よりカルボン酸〔５〕を調製した。
【０１１８】室温にて１４〜１８時間攪拌した後、ＴＬ
Ｃ分析は反応が完了したことを示した。溶剤を真空除去
した。残渣を酢酸エチルに溶解し、そしてＨＣｌ希水溶
液、水、及び塩水で洗浄した。次に、酢酸エチル層を無
水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥した。濾過、及び溶剤の除去後、
ワックス状固体が得られ、これを酢酸エチルとヘキサン
との混合物から再結晶化して〔５〕を白色固体として得
た。
Ｃ分析は反応が完了したことを示した。溶剤を真空除去
した。残渣を酢酸エチルに溶解し、そしてＨＣｌ希水溶
液、水、及び塩水で洗浄した。次に、酢酸エチル層を無
水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥した。濾過、及び溶剤の除去後、
ワックス状固体が得られ、これを酢酸エチルとヘキサン
との混合物から再結晶化して〔５〕を白色固体として得
た。
【０１１９】〔５〕を１．２モル当量の２，３，５，６
−テトラフルオロフェノールと共に乾燥ＴＨＦに溶解す
ることによりテトラフルオロフェノールエステル６Ａを
調製した。この混合物に１，３−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（１．２モル当量）を加え、そしてこの混合
物を１２〜１５時間攪拌した。
−テトラフルオロフェノールと共に乾燥ＴＨＦに溶解す
ることによりテトラフルオロフェノールエステル６Ａを
調製した。この混合物に１，３−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（１．２モル当量）を加え、そしてこの混合
物を１２〜１５時間攪拌した。
【０１２０】薄層クロマトグラフィーによる分析は反応
が完了したことを示した。ジシクロヘキシル尿素を濾去
し、そして溶剤を真空蒸発せしめた。残渣をフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製してエステル〔６Ａ〕を
白色固体として得た。
が完了したことを示した。ジシクロヘキシル尿素を濾去
し、そして溶剤を真空蒸発せしめた。残渣をフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製してエステル〔６Ａ〕を
白色固体として得た。
【０１２１】〔５〕を１．２モル当量のＮ−ヒドロキシ
サクシンイミドと共に乾燥ＴＨＦに溶解することにより
サクシンイミジルエステル（６Ｂ）を調製した。この混
合物に１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．
２モル当量）を加え、そしてこの混合物を室温にて１４
〜１６時間攪拌した。
サクシンイミドと共に乾燥ＴＨＦに溶解することにより
サクシンイミジルエステル（６Ｂ）を調製した。この混
合物に１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．
２モル当量）を加え、そしてこの混合物を室温にて１４
〜１６時間攪拌した。
【０１２２】薄層クロマトグラフ分析は、反応が完了し
たことを示した。ジシクロヘキシル尿素を濾去し、そし
て溶剤を真空除去した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、
そして水で洗浄した。酢酸エチル溶液を無水Ｎａ2 ＳＯ
4 で乾燥した。乾燥剤を濾去し、そして溶剤を真空除去
した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーに
より精製してサクシンイミジルエステル〔６Ｂ〕を白色
固体として得た。
たことを示した。ジシクロヘキシル尿素を濾去し、そし
て溶剤を真空除去した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、
そして水で洗浄した。酢酸エチル溶液を無水Ｎａ2 ＳＯ
4 で乾燥した。乾燥剤を濾去し、そして溶剤を真空除去
した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーに
より精製してサクシンイミジルエステル〔６Ｂ〕を白色
固体として得た。
【０１２３】テトラフルオロフェニルエステル〔６Ａ〕
をＣＨ2 Ｃｌ2 中に溶解し、そしてこの溶液を最初に０
℃にて過剰のトリフルオロ酢酸で処理し、次に室温にて
３時間攪拌することにより、ｔｅｒｔ−ブチル保護基を
除去した。薄層クロマトグラフィー分析は反応が完結し
たことを示した。次に、溶剤及び過剰のトリフルオロ酢
酸を真空除去して白色ないし無色の固体を得、これをＣ
Ｈ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏから再結晶化して〔７Ａ〕を白色粉末
として得た。
をＣＨ2 Ｃｌ2 中に溶解し、そしてこの溶液を最初に０
℃にて過剰のトリフルオロ酢酸で処理し、次に室温にて
３時間攪拌することにより、ｔｅｒｔ−ブチル保護基を
除去した。薄層クロマトグラフィー分析は反応が完結し
たことを示した。次に、溶剤及び過剰のトリフルオロ酢
酸を真空除去して白色ないし無色の固体を得、これをＣ
Ｈ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏから再結晶化して〔７Ａ〕を白色粉末
として得た。
【０１２４】サクシンイミジルエステル〔６Ｂ〕の場
合、化合物〔６Ａ〕について記載したのと同様にしてｔ
ｅｒｔ−ブチル保護基を除去した。しかしながら、フラ
ッシュクロマトグラフィーにより生成物〔７Ｂ〕を精製
することが必要であった。これらの反応過程をまた、イ
ソフタル酸のモノｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発し
て行い、上記の生成物の類似のメタ異性体を得た。
合、化合物〔６Ａ〕について記載したのと同様にしてｔ
ｅｒｔ−ブチル保護基を除去した。しかしながら、フラ
ッシュクロマトグラフィーにより生成物〔７Ｂ〕を精製
することが必要であった。これらの反応過程をまた、イ
ソフタル酸のモノｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発し
て行い、上記の生成物の類似のメタ異性体を得た。
【０１２５】例１1. Ｎ−ヒドロキシサクシンイミジル
４，５−ジテレフタロイルメルカプトアセタミドペンタ
ノエートのＩｇＧ抗体への接合 ４８０μｇ（７．１×１０-7mole) のＮ2 Ｓ2 リガンド
活性エステル〔６Ｂ〕、０．２mlの再蒸留ＤＭＦ（１０
％）、０．１５Ｍ塩化ナトリウム、０．０５Ｍ硼酸ナト
リウム（pH８．５）、及び１０．０mgのマウスモノクロ
ーナル抗体（６．７×１０-8mole) を含有する２．０ml
の合計容積中で接合を行った。
４，５−ジテレフタロイルメルカプトアセタミドペンタ
ノエートのＩｇＧ抗体への接合 ４８０μｇ（７．１×１０-7mole) のＮ2 Ｓ2 リガンド
活性エステル〔６Ｂ〕、０．２mlの再蒸留ＤＭＦ（１０
％）、０．１５Ｍ塩化ナトリウム、０．０５Ｍ硼酸ナト
リウム（pH８．５）、及び１０．０mgのマウスモノクロ
ーナル抗体（６．７×１０-8mole) を含有する２．０ml
の合計容積中で接合を行った。
【０１２６】室温にて９０分間攪拌した後、反応混合物
を、０．１５Ｍ塩化ナトリウムを含む０．０５Ｍリン酸
ナトリウム緩衝液（pH７．５）中、セファデックスＧ−
２８でのゲル濾過により画分した。接合した抗体を含有
する排除容積を集めた。残留非蛋白質物質を除去するた
め、接合体を、０．１５Ｍ塩化ナトリウムを含め０．０
５Ｍリン酸ナトリウム（pH７．５）に対して１８時間透
析した。蛋白質の最終収量は１００％であった。
を、０．１５Ｍ塩化ナトリウムを含む０．０５Ｍリン酸
ナトリウム緩衝液（pH７．５）中、セファデックスＧ−
２８でのゲル濾過により画分した。接合した抗体を含有
する排除容積を集めた。残留非蛋白質物質を除去するた
め、接合体を、０．１５Ｍ塩化ナトリウムを含め０．０
５Ｍリン酸ナトリウム（pH７．５）に対して１８時間透
析した。蛋白質の最終収量は１００％であった。
【０１２７】例１2. ４，５−ジテレフタリルメルカプ
トアセタミドペンタノイル／ＩｇＧ抗体接合体のＴｃ−
９９ｍラベル化 １２０μｌの塩水、２００μｌの０．２Ｍリン酸ナトリ
ウム緩衝液（pH８）、及び８０μｌのテレフタロイル硫
黄保護Ｎ2 Ｓ2 接合体（４．６６mg／ml）に、前記のよ
うにして調製したＴｃ−９９ｍ酒石酸（約４mCi)を加え
た。反応混合物５０℃にて１時間加熱し、これにより９
０％のＴｃ−取り込みがもたらされた。
トアセタミドペンタノイル／ＩｇＧ抗体接合体のＴｃ−
９９ｍラベル化 １２０μｌの塩水、２００μｌの０．２Ｍリン酸ナトリ
ウム緩衝液（pH８）、及び８０μｌのテレフタロイル硫
黄保護Ｎ2 Ｓ2 接合体（４．６６mg／ml）に、前記のよ
うにして調製したＴｃ−９９ｍ酒石酸（約４mCi)を加え
た。反応混合物５０℃にて１時間加熱し、これにより９
０％のＴｃ−取り込みがもたらされた。
【０１２８】上記の方法に従って、イソフタロイル類似
体を製造することもできる。得られる生成物が放射性核
種接合体の最大形成をもたらことが重要である。さら
に、放射性同位元素は時間と共に崩壊するから、時間に
関心がもたれる。そして、この発明の化合物を用いて、
蛋白質を急速に接合せしめ、イン−ビボで使用するため
の放射性核種置換試薬を得ることができる。
体を製造することもできる。得られる生成物が放射性核
種接合体の最大形成をもたらことが重要である。さら
に、放射性同位元素は時間と共に崩壊するから、時間に
関心がもたれる。そして、この発明の化合物を用いて、
蛋白質を急速に接合せしめ、イン−ビボで使用するため
の放射性核種置換試薬を得ることができる。
【０１２９】この試薬は、純粋な形で、良収量で得るこ
とができ、そして放射性核種金属はイン−ビボで使用す
るための蛋白質とのキレートとして保持される。従っ
て、放射性核種を安全に目的部位に向けることができ、
低レベルの放射能のみが非特異的に向けられそして結合
する。以上、この発明を詳細に説明したが、この発明の
範囲内において多くの変化、変法を行うことができる。
とができ、そして放射性核種金属はイン−ビボで使用す
るための蛋白質とのキレートとして保持される。従っ
て、放射性核種を安全に目的部位に向けることができ、
低レベルの放射能のみが非特異的に向けられそして結合
する。以上、この発明を詳細に説明したが、この発明の
範囲内において多くの変化、変法を行うことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 49/02 Ａ 7252−4Ｃ 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 323/25 7419−4Ｈ Ｇ２１Ｈ 5/02 Ｃ 9117−2Ｇ Ｇ２１Ｋ 5/02 9215−2Ｇ
Claims (6)
- 【請求項１】 次の式： 【化１】 〔式中、Ｍはキレート化され得る金属又は金属酸化物放
射性核種イオンであり；Ｚ1 ′，Ｚ2 ′，Ｚ3 ′、又は
Ｚ4 ′の１つはＲ′ＣＷ′（ＨＮＶ′）n Ｙ′であり、
そして他はＨ2 又は＝Ｏであり；Ｒ′は炭素原子数１〜
６個及びヘテロ原子数０〜２個の脂肪族２価基であり；
Ｙ′は活性エステルの脱離基、−ＮＨ2 、−ＮＨＮ
Ｈ2 、又は分子量約１０００以上のポリペプチドであ
り；Ｖ′は式Ｒ′ＣＷ′で表わされ；Ｗ′は＝ＮＨ、又
は＝Ｏであり、但しＹ′が−ＮＨ2 の場合はＹ′に結合
した炭素原子に結合したＷ′はＨ2 であり;Ｘ′は１個
の結合、メチレン、又はＣＨＺ4 ′であり；（Ａ′）は
同一であり又は異なり、そして水素、又は炭素原子数１
〜６個の低級アルキルであり；そして、 ｎ′は０、又は１である〕で表わされる化合物。 - 【請求項２】 Ｙ′がポリペプチドである請求項１記載
の化合物。 - 【請求項３】 Ｙが免疫グロブリン、又はその特異的結
合断片である請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 次の式： 【化２】 （式中、ＭはＴｃ−９９ｍ及びＲｅ−１８６から選ばれ
た金属放射性核種である）で表わされる請求項１に記載
の化合物。 - 【請求項５】 放射性ラベルされたポリペプチドの製造
方法であって、次の式： 【化３】 〔式中、Ｍはキレート化され得る金属又は金属酸化物放
射性核種イオンであり；Ｚ1 ′，Ｚ2 ′，Ｚ3 ′、又は
Ｚ4 ′の１つはＲ′ＣＷ′（ＨＮＶ′）n Ｙ′であり、
そして他はＨ2 又は＝Ｏであり；Ｒ′は炭素原子数１〜
６個及びヘテロ原子数０〜２個の脂肪族２価基であり；
Ｙ′は前記ポリペプチドとアミドもしくはアミジン結合
を形成することができる活性エステルの脱離基、又はＮ
Ｈ2 もしくはＮＨＮＨ2 であり、但しＹ′が−ＮＨＮＨ
2 又は−ＮＨ2 である場合には前記ポリペプチドは該ポ
リペプチドに結合した糖のグリコール開裂の結果として
オキソ基を有し；Ｖ′は式Ｒ′ＣＷ′で表わされ；Ｗ′
は＝ＮＨ、又は＝Ｏであり、但しＹ′が−ＮＨ2 の場合
はＹ′に結合した炭素原子に結合したＷ′はＨ2 であり
;Ｘ′は１個の結合、メチレン、又はＣＨＺ4 ′であ
り；Ａ′は同一であり又は異なり、そして水素、又は炭
素原子数１〜６個の低級アルキルであり；そして、 ｎ′は０、又は１である〕で表わされる化合物を、水性
媒体で、還元的アミノ化条件下で、前記ポリペプチドと
一緒にし、 こうして前記化合物が非キレート化放射性核種を実質上
伴わないで前記ポリペプチドと安定な共有結合を形成す
ることを特徴とする方法。 - 【請求項６】 放射性ラベルされたポリペプチドの製造
方法であって、次の式： 【化４】 〔式中、Ｚ1 ，Ｚ2 ，Ｚ3 、又はＺ4 の１つはＲＣＷ
（ＨＮＶ）n Ｙであり、そして他はＨ2 、又は＝Ｏであ
り；Ｒは炭素原子数１〜６個及びヘテロ原子数１〜２個
の２価有機基であり；Ｗは＝ＮＨ、又は＝Ｏであり、但
しＹが−ＮＨ2 である場合はＹに結合した炭素原子に結
合したＷはＨ2 であり;ＶはＲＣＷと同一であるか又は
異なり、そしてＲＣＷの定義内にあり；ｎは０、又は１
であり；Ｔはアルカリ金属イオン又は硫黄保護基であ
り；Ｙは前記のポリペプチドであり；Ｘは１個の結合、
メチレン、又はＣＨＺ4 であり；そして、 Ａは同一であるか又は異なり、そして水素、又は炭素原
子数１〜６個の低級アルキルである〕で表わされる化合
物と、還元されキレート化された交換可能な形の金属放
射性核種とを、水性媒体中で一緒にし、 こうして前記放射性核種を前記化合物によりキレート化
し；そして、 この放射性核種含有化合物を洗浄して前記化合物に結合
した未キレート化放射性核種を除去する；ことを特徴と
する方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69200085A | 1985-01-14 | 1985-01-14 | |
| US692000 | 1985-01-14 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61006155A Division JPH0662555B2 (ja) | 1985-01-14 | 1986-01-14 | 放射性核種金属キレート用化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06122691A true JPH06122691A (ja) | 1994-05-06 |
| JPH07103159B2 JPH07103159B2 (ja) | 1995-11-08 |
Family
ID=24778874
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61006155A Expired - Fee Related JPH0662555B2 (ja) | 1985-01-14 | 1986-01-14 | 放射性核種金属キレート用化合物 |
| JP4290223A Expired - Fee Related JPH07103159B2 (ja) | 1985-01-14 | 1992-10-28 | 放射性核種金属キレート |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61006155A Expired - Fee Related JPH0662555B2 (ja) | 1985-01-14 | 1986-01-14 | 放射性核種金属キレート用化合物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0188256B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0662555B2 (ja) |
| AT (1) | ATE66469T1 (ja) |
| CA (1) | CA1336076C (ja) |
| DE (1) | DE3680924D1 (ja) |
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