MXPA94002323A - Formulaciones radiofarmaceuticas que tienen reductores no estanosos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a agentes formadores de imagenes radiofarmaceuticos novedosos que tienen reductores no estanosos y ademas se refiere a equipos para formar agentes formadores de imagenes radiofarmaceuticos, tales como equipos que incluyen agentes reductores no estanosos.

Description

"FORMULACIONES RADIQFARMACEUTICAS QUE TIENEN REDUCTORES NO E3TAN080S" Inventor (es): JAMES W. BRODACK, MARK A. DEROSCH, EDWARD DEUTSCH, KAREN F. DEUTSCH y MARY MARMION DYSZLEWSK Norteamericanos, con domicilio en: 3827 Kentucky Derby Driv Florissant, Missouri 63034; 1762 Winding Glen Drive, S Charles, Missouri 63303; 12805 Maryland Estates Cour Maryland Heights, Missouri 63043; 12805 Maryland Estat Court, Maryland Heights, Missouri 63043 y 12221 Auturnn Da Court, Maryland Heights, Missouri 63043, respectivamen E.U.A.

Causahabiente: MALLINCKRODT MEDICAL, INC., una socied Norteamericana, organizada y existente de acuerdo con l leyes del Estado de Missouri, E.U.A., con domicilio en: 6 McDonnell Boulevard, St. Louis, Missouri 63134, E.U.A.

RESUMEN La presente invención se refiere a agent formadores de imágenes radiofarmacéut i eos novedosos q tienen reductores no estanosos, y además se refiere a equip para formar agentes formadores de imágenes radi farmacéuticos, tales como equipos que incluyen agent reductores na estanosos.

ANTECEDENTES La presente invención se refiere a agentes formadores de imágenes radiafarmacéut icos novedosos que tienen reductores no estanosos. La presente invención se refiere también a equipos para formar agentes formadores de imágenes radiofarmacéut icos, tales equipos incluyendo agentes reductores no estanosos. Durante las últimas décadas se han desarrollado varios métodos no invasivos para formar imágenes de estructuras esqueléticas, y órganos y tejidos del cuerpo. Estos métodos se basan en la tendencia del esqueleto, órgano o tejido en particular para concentrar ciertos productos químicos que pueden ser detectables, tales co o a través del uso de cin ifotograf ía o detección por radiación. El uso de agentes formadores de imágenes radiofarmacéut icos en formación de imágenes de estructuras de esqueleto, órganos y tejidos, es bien conocida en los campos de investigación biológica y médica así como en procedimientos de evaluación de diagnóstico. Los productos radiof rmacéut icos a base de metal, tales como aquellos basados en tecnecio se ha encontrado que proveen imágenes particularmente útiles de estructuras del esqueleto, y órganos y tejidos del cuerpo a partir de los cuales se puede obtener información del diagnós ico. Más particularmente. los productos radiofarmacéut icos basados en tecnecio 99m han sido utilizados exitosamente co o agentes farmadares de imágenes de diagnóstico. Además, los productos radiofarmacéut icos a base de metal, tales como aquellos basados en renio se ha encontrado que son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de varias enfermedades. Más particularmente, los productos radiof rmacéuticos basados en renio ISó o renio lñ& han sido utilizados exitosamente como agentes terapéuticos. Los agentes radiofarmacéut icos incluyen generalmente un radionúclido de metal, varios ligandos para unir el radionúclido a la estructura de esqueleto deseada, órgano protegido, agentes reductores, agentes estabilizadores, vehículos y vehículos de suministro adecuados para inyección a, o aspiración por un paciente, etcétera. # Debido a las vidas medias relativamente cortas del radionúclido de metal utilizado en el agente radiof rmacéut ico, es deseable proveer los componentes no radioactivos del agente como un equipo al cual se le puede añadir una solución que contenga un radionúclido para formar el agente. En particular, se puede emplear un generador de radionúclido de una forma conocida para obtener un radionúclido que pueda ser combinado y hacerse reaccionar después con los contenidos de un equipo, el cual contiene componentes formadores de agentes radiof rmacéut icos apropiados. Por ejemplo, cuando se forma un agente formador de imágenes de tecnecio, se puede obtener una solución de pertecnetato a partir de un generador de tecnecio. La solución de pertecnetato puede ser combinada y hacerse reaccionar después con los componentes de un equipo que contienen los otros materiales y agentes necesarios para formar el agente radiofarmacéut ico» Un agente reductor es un componente necesario de muchos equipos radiofarmacéut icos, el agente reductor actuando para reducir la solución que contiene radionúclido, tal como una solución de pertecnetato, para obtener el agente radiofarmacéut ico final. Be debe incluir un agente reductor en los equipos para la formación de agentes radiofarmacéu icos de tecnecio. El ion estanoso es el agente reductor más ampliamente utilizado en equipos para formar agentes radiof rmacéut icos a base de metal. Este incluye equipos conocidos para formar agentes de diagnóstico de tecnecio 99m para formar imágenes del corazón, riñon, pulmones, y sistemas hepatobil iar , así como equipos para formar imágenes y tratamiento terapéutico del cerebro y del esqueleto. Sin embargo, el uso del ion estanoso como un agente reductor tiene varias desventajas que surgen generalmente de los problemas inherentes relacionados a la química de sólido y de solución complicada de los compuestos * estanosos. En particular, el ion estanoso es por lo regular un agente reductor "no inocente" que interfiere con o se incorpora al agente rad iof rmacéut ico final. Por lo tanto, es deseable proveer equipos formadores de agentes radiofarmacéuticos que contengan agentes reductores no estanosos.

OBJETOS DE LA INVENCIÓN ^^ ^ Es un objeto de la presente invención proveer formulaciones radiofarmacéut icas que tengan agentes reductores no estanosos. Es otro objeto de la presente invención proveer equipos para formar agentes radiofarmacéut icos, tales como equipos que incluyen agentes reductores no estanosos.

* BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los objetos anteriores y otros objetos se logran proveyendo un equipo para formar agentes radiof rmacéu icos, en donde los equipos incluyen agentes reductores no estanosos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Es bien conocido el uso de ion estanosa como un reductor para la preparación de agentes radiofarmacéuticos. Por lo tanto, el ion estanoso se incluye comúnmente como un componente de equipos para formar agentes radiof rmacéuticos, tales como agentes para formar imágenes del corazón, riñones, pulmones y del sistema hepatobiliar y agentes para formar imágenes y tratamiento terapéutico del cerebro y del esqueleto. Sin embargo, el uso del ion estanoso como un agente reductor en la formación de agentes radiofarmacéut icos presenta varias desventajas. En particular, los compuestos estanosos tienen desventajas inherentes asociadas con su química de sólido y de solución complicada. Por ejemplo, el ion estanoso por lo regular actúa como un reductor "no inocente" y puede interferir con la formación de agente radiofarmacéut ico final, o ser incorporado al agente radiofarmacéut ico final. Se ha descubierto que existe un número de agentes reductores no estanosos farmacéuticamente aceptables que no poseen las mismas desventajas al utilizar el ion estanoso como un agente reductor en la formación de agentes rad iofarmacéut icos . En particular, los compuestos metálicos, tales como • Cu(I), Cu(II), Co(II), Fe(II), Sn(0), Zr(O), Cr(II) y Zn(0), actuarán para reducir efectivamente soluciones que contiene radionúclido, tales como soluciones de pertecnetato, para obtener el agente radiofarmacéut icos final deseado. Además, los varios compuestos no metálicos, tales como ácidos en general, ditionita, formamidina, ácido formamadin sulfínico, fosfito, hipofosfito, ditiotreitol, ácido clorhídrico, y ácido borohídrico, pueden ser utilizados * también efecti amente para reducir las soluciones que contienen radionúclido. Además, se ha descubierto que varios agentes, tales como fosfinas, compuestos sulfhidrilos, fosfitos, tioles, tioéteres, boratos, grupos borociano, ascorbatos, y gentisatos, reducen eficientemente la solución que contiene radionúclido y el complejo con el radionúclido al mismo tiempo. Esto es muy ventajoso para reducir el número de componentes que deben ser incluidos en los equipos para formar agentes radiofarmacéut icos, y para simplificar la química requerida para producir el agente radiofarmacéutico f inal . De acuerdo con una modalidad de la presente invención, un equipo para formar un agente formador de imágenes del miocardio del tecnecio incluyen tris.3- metoxipropil ) fosf ina (TMPP), tanto como un agente reductor como un agente formador de complejo. Se pueden incluir & también otros componentes, tales como ascorbato cuproso, en el equipo para incrementar el rendimiento radiof armacéutico. Notablemente, se ha encontrado que la adición del ion estanoso al equipo reduce en realidad el rendimiento del producto formando tecnecio hidrolizado reducido como un subproducto. En una modalidad adicional de la presente invención, un equipo para formar agente for adores de imágenes radiof rmacéut icos incluye fosfinas terciarias (PR3), en donde la fosfina actúa también como un ligando para el complejo de tecnecio. En particular, se ha descubierto que «s>«. »>Tc(VII >ol+_ puede ser reducido utilizando una fosfina onodentada, tal como fosfinas terciarias en presencia de un ligando a base de Schiff (L4-). El equipo puede ser un equipo liofilizado que contiene la fasfina terciaria, el ligando a base de Schiff, y un regulador de pH, pero no requiere reductores auxiliares tales como ion estanoso, hipofosfito, o ascorbato, para realizar la reacción de reducción, si el eluyente del generador de tecnecio—99m es desgasificado antes de su uso. Se cree que la reacción de reducción prosigue a través de un intermediario <5"?""Tc.V>, tal como •"'""'Tc.V. (0) (L4), para formar finalmente ,'"*"nTc ( III > (L.) (P 3)2+, como un agente formador de imágenes del miocardio. Además, de acuerdo con la presente invención, se ha descubierto que el ion de hipofosfito (H^PO^)- pude ser ^n utilizado como un antioxidante y reductor en la formación de agentes farmacéuticos de Tc-99m. El potencial de reducción para el ion de hipofosfito es comparable con el ácido ascórbico. Además, el producto de oxidación del hipofosfito es fosfito, POs,3- , el cual es totalmente inocuo en preparaciones radiofarmacéut icos de Tc-99m. El hipofosfito y el fosfito son totalmente incoloros, fáciles de analizar, liof i li zables e inyectables. En otra modalidad de acuerdo con la presente invención, se ha descubierto que se puede utilizar bifasfito (HPOß52-) como un antioxidante y reductor en la formación de agentes radiofarmacéu icos de Tc-99m. El potencial de reducción para bifosf ito es comparable con acido ascórbico. Además, el producto de oxidación del bifosfito es fosfato, POn.3- , el cual es totalmente inocuo en las preparaciones farmacéuticas de Tc-99m. El fosfito y el fosfato son incoloros, fáciles de analizar, 1 iof il izables e inyectables. Lo anterior ha sido una descripción de ciertas modalidades preferidas de la presente invención, pero no se pretende limitar la invención de ninguna manera. Más bien, se pueden hacer varias modi icaciones, variaciones y cambios con detalles dentro del alcance de la presente invención.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.— Un equipo para formar un agente formador de imágenes radiofarmacéut ico que incluye un agente reductor no estanosa . 2.- Un equipo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho agente reductor es un compuesto metálico seleccionado del grupo que consiste de Cu(I), Cu.II), Co.II), Fe.II), Sn(0), Zr(0), Cr(II) y ?n<0). 3.- Un equipo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho agente reductor es un compuesto no metálico seleccionado del grupo que consiste de ácidos en general, ditionito, formamidina, ácido formamadin sulfónico, fosfito, hipofosfito, tidiotreitol ác ido clorhídrico y ácido borohídrico. -.- Un equipo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el agente reductor se selecciona del grupo que consiste de fosfinas, compuestos sulfhidrilo, fosfitos, tioles, tioéteres, boratos, grupos borociano, ascorbatos y gentisatos. 5.— Un equipo de conformidad con la reivindicación M-, caracterizado además porque el agente reductor es una fosfina onodentada. li 6.— Un equipo de conformidad con la reivindicación S, caracterizado además porque el agente reductor es tris(3- etox ipropil ) fosf ina. 7.— Un equipo de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el agente reductor es una fosfina terciaria. S.— Un equipo de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el agente reductor es un ion de hipofosfito. 9.- Un equipo de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el agente reductor es bifosf ito. 10.— Un equipo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el agente reductor es también un agente formador de complejos para el agente formador de imágenes radiofarmacéut ico. En testimonio de lo cual firmo lo anterior en esta Ciudad de México, D.F., a los 29 días del mes de Marzo de 199".. POR MALLINCKRODT MEDICAL, INC, GD/crg*