NO313954B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av et radiofarmasöytisk avbildingsmiddel - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for å danne nye radiofarmasøytiske avbildingsmidler.

Flere Ikke-invasive metoder for avbilding av skjelettstruk-turer og legemsorganer og vev har blitt utviklet i løpet av de siste tiår. Disse metodene er basert på tendens til det spesielle skjelett, organ eller vev å konsentrere visse kjemikalier som kan detekteres, slik som ved anvendelse av seintIfotografi eller bestrålingsdeteksjon. Anvendelsen av radiofarmasøytiske avbildingsmidler i avbilding av skjelett-strukturer, organer og vev, er velkjente innenfor biologiske og medisinske forskningsfelt så vel som diagnostiske evalueringsprosedyrer. Metallbaserte radiofarmasøytiske midler, slik som de som er basert på technetium, har vært funnet å skaffe tilveie særlig nyttige bilder av skjelett-strukturer, og legemsorganer og vev fra hvilke diagnostisk informasjon kan bli oppnådd. Mer spesifikt har radiofarmasøy-tiske midler basert på technetium 99m blitt anvendt med hell som diagnostiske avbildingsmidler.

I tillegg har metallbaserte radiofarmasøytiske midler, slik som de som er basert på rhenium, blitt funnet å være nyttige som terapeutiske midler i behandling av forskjellige sykdommer. Mer spesifikt har radiofarmasøytiske midler basert på rhenium 186 eller rhenium 188 blitt anvendt med hell som terapeutiske midler.

De radiofarmasøytiske midlene innbefatter generelt et metallradlonuklid, forskjellige ligander for binding av radionuklidet til den ønskede skjelettstruktur, organ eller vev, reduksjonsmidler, stabiliserende midler, bærere og avleveringsbærere som er velegnet for injeksjon i, eller ved aspirasjon av pasienten etc.

På grunn av de relativt korte halveringstidene til metall-radionukleidet som ble anvendt i det radiofarmasøytiske midlet, er det ønskelig å skaffe tilveie Ikke-radioaktlve forbindelser av midlet som et sett til hvilken en radionukleidinneholdende oppløsning kan bil tilsatt for å danne midlet. Særlig kan en radionukleidgenerator bli benyttet på en kjent måte for å oppnå et radionukleld som deretter kan bli kombinert og reagert med innholdene 1 et sett som inneholder passende radiofarmasøytiske danningskomponenter. Når man for eksempel danner et technetiumavbildingsmiddel, kan en pertechnetatoppløsning bli oppnådd fra en technetium-generator. Pertechnetatoppløsningen kan deretter bli kombinert og reagert med forbindelsene i et sett som inneholder andre materialer og midler som er nødvendige for å danne det radiofarmasøytiske midlet.

Et reduksjonsmiddel er en nødvendig komponent i mange radiofarmasøytiske sett, reduksjonsmidlet virker ved å redusere den radionukleidinneholdende oppløsning, slik som en pertechnetatoppløsning, for å oppnå det endelige radiofarma-søytiske midlet. Et reduksjonsmiddel må bli inkludert 1 settene for dannelse av technetium-radiofarmasøytiske midler. Tinn(II)-ionet er det mest anvendte reduksjonsmidlet i settene for å danne metallbaserte radiofarmasøytiske midler. Dette innbefatter kjente sett for dannelse av technetium 99m diagnostiske midler for avbilding av hjertet, nyre, lunger og hepatobiliære system, så vel som sett for avbilding og terapeutisk behandling av hjerne og skjelett. Anvendelse av tinn(II)-ion som et reduksjonsmiddel har flere ulemper som generelt har opprinnelse i de iboende problemer som er beslektet til komplisert faststoff og oppløsningskjemi til tinnforbindelser. Særlig er tinn(II) ofte et "ikke-uskyldig" reduksjonsmiddel som interfererer med eller er inkorporert i det endelige radiofarmasøytiske midlet.

Anvendelsen av tinn(II)-ion som en reduktant for fremstilling av radiofarmasøytiske midler er velkjent. Tinn(II)-ionet blir derfor vanligvis inkludert som en komponent i settene for dannelse av radiofarmasøytiske midler, slik som midler for avbilding av hjertet, nyrer, lunger og hepatobiliært system og midler for avbilding og terapeutisk behandling av hjernen og skjelett.

Anvendelse av tlnn(II)-ion som et reduksjonsmiddel i dannelsen av radiofarmasøytiske midler har flere ulemper. Spesielt har tinn(II)-forbindelser iboende ulemper forbundet med komplisert faststoff og oppløsningskjemi. Tinn(II)-ionet virker ofte som en "ikke-uskyldig" reduktant og kan interfere med dannelse av det endelige radiofarmasøytiske midlet, eller bli inkorporert i det endelige radiofarmasøytiske midlet.

Det har nå blitt funnet at det er antall farmasøytisk aksepterbare ikke-tinn-reduksjonsmidler som ikke innehar de samme ulempene ved anvendelse av tinn(II)-ion som reduksjonsmiddel ved dannelse av radiofarmasøytiske midler.

Særlig vil metalliske forbindelser som Cu(I), Cu(II), Co(II), Fe(II), Sn(0), Zr(0), Cr(II) og Zn(0), virke ved at de effektivt reduserer radionuklidinneholdende oppløsninger, slik som pertechnetatoppløsnlnger, for å oppnå det ønskede radiofarmasøytiske midlet.

Flere ikke-metalliske forbindelser, slik som syrer generelt, dltlonitt, formamidin, formamidinsulfinsyre, fosfitt, hypofosfitt, ditiotreitol, saltsyre og borsyre, kan også bli effektivt anvendt for å redusere radionuklidinneholdende oppløsninger.

Det har videre blitt funnet at flere midler slik som fosfiner, sulfhydrylforbindelser, fosfitter, tioler, tioetere, borater, borcyanogrupper, askorbater og gentisater, effektivt reduserer den radionuklidinneholdende oppløsningen og komplekserer med radlonuklidet samtidig. Dette er meget fordelaktig da man reduserer antall komponenter som må bli inkludert i settene for å danne de radiofarmasøytiske midlene, og ved forenkling av kjemien som er nødvendig for å fremstille det radiofarmasøytiske midlet.

Således angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å danne et radiofarmasøytisk avMldnlngsmiddel, kjennetegnet ved at fremgangsmåten Innbefatter å kombinere en ikke-redusert radionuklidløsning med en multidentatligand og et kjemisk middel, der det kjemiske midlet reduserer radionuklidet og komplekserer med radionuklidet på en måte som inkorporerer det kjemiske midlet inn i det radiofarmasøytiske avbildnlngsmldlet.

Ifølge en utførelsesform av oppfinnelsen omhandler et sett for dannelse av et technetium-myokardialt avbildlngsmiddel tris(3-metoksypropyl)fosfin (TMPP), som både et reduksjonsmiddel og som et komplekseringsmiddel. Ytterligere komponenter, slik som kobberaskorbat, kan også bli Inkludert i settet for å øke det radiofarmasøytiske utbyttet. Det har bemerkelsesverdig blitt funnet at tilsetningen av tinn(II)-ion til settet i virkeligheten reduserer produktutbyttet ved dannelse av redusert hydrolysert technetium som et biprodukt.

En ytterligere utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omhandler et sett for danning av radiofarmasøytiske avbildingsmidler tertiære fosfiner (PI^), der fosfinet også virker som en ligand for technetiumkomplekset. Særlig har det blitt oppdaget at <99m>Tc(VII)04_ kan bli redusert ved å anvende et monodentatfosfin, slik som tertiære fosfiner i nærvær av en Schlff-baseligand (L4). Settet kan være et lyofllisert sett som inneholder tertiært fosfin, Schlff-basellgand og en buffer, men trenger ikke hjelpereduktanter slik som tlnn(II)-ion, hypofosfitt eller askorbat for å gjennomføre reduksjonsreaksjonen, dersom technetium-99m generatorelueringsmidlet blir avgasset før bruk. Det antas at reduksjonsreaksjonen foregår gjennom et <99m>Tc(V)-mellompro-dukt , slik som 99mTc(V)(0)(L4)<*>, til en endelig form 99mTc_ (III)(L4)(PR3)2<*>, som et myokardialt avbildlngsmiddel. Ifølge foreliggende oppfinnelse har det videre blitt funnet at hypofosfittion (E^PC^)- kan bli anvendt som antioksidant og reduktant i dannelse av Tc-99m radiofarmasøytiske midler. Reduksjonspotentialet for hypofosfittionet kan sammenlignes med askorbinsyre. Oksidasjonsproduktet av hypofosfitt er videre fosfitt, PO3<3>", som er totalt harmløst i Tc-99 radiofarmasøytiske preparater. HypofosfItt og fosfitt er totalt fargeløse, enkle å analysere, lyofiliserbare og inj iserbare.

Det er også blitt funnet at hydrogenfosfitt (HP03<2>~) kan bli anvendt som en antioksidant og reduktant i dannelse av Tc-99m radiofarmasøytiske midler. Reduksjonspotentialet for hydrogenfosfitt kan sammenlignes med askorbinsyre. Videre er oksidasjonsproduktet av hydrogenfosfitt fosfat, PO^-, som er totalt harmløst i Tc-99m radiofarmasøytiske preparater. Fosfitt og fosfat er fargeløse, enkle å analysere, lyofiliserbare og injiserbare.

Det foregående har vært en beskrivelse av visse foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse, men har ikke til hensikt å begrense oppfinnelsen på noen måte. Mange modifikasjoner, variasjoner og endringer i detaljer kan bli utført innenfor rekkevidden av foreliggende oppfinnelse.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for å danne et radlofarmasøytisk avbildningsmiddel, karakterisert ved at fremgangsmåten innbefatter å kombinere en ikke-redusert radionuklidløsning med en multldentatligand og et kjemisk middel, der det kjemiske midlet reduserer radlonuklidet og komplekserer med radlonuklidet på en måte som inkorporerer det kjemiske midlet Inn i det radiofarmasøytiske avblldnings-midlet.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den multidentate liganden er en Schlff-baseligand.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det kjemiske midlet er utvalgt fra gruppen som består av fosfiner, sulfhydrylforbindelser, fosfltter, tloler, tioetere, borater, borcyanogrupper, askorbater og gentisater.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det kjemiske midlet er et fosfin.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved ved at fosfinet er et tertiært fosfin.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det tertiære fosfinet er tris(3-metoksypropyl)fosfin.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det ikke-reduserte radionukleotidet er pertech-netat-99m.