NO852202L - Middel for fremstilling av technetium-komplekser og anvendelse av midlet. - Google Patents

Description

Oppfinnelsens område

Den foreliggende oppfinnelse angår midler for fremstilling av technetium-merkede røntgendiagnostiserings-midler og spesielt midler som inneholder oppløselig kobbersalt for reduksjon av technetium eller påskyndelse av reduksjon av technetium for å merke slike røntgendiagnostiser-

QQrningsmidler, ustyrssett for fremstilling av slike Tc-merkede røntgendiagnostiséringsmidler med technetium, og fremgangsmåter for å merke slike røntgendiagnostisérings-midler med technetium.

Oppfinnelsens bakgrunn

Forskjellige komplekser av monodentat og bidentat-ligander med technetium er blitt fremstilt og undersøkt. Disse komplekser er i flere tilfeller blitt fremstilt for anvendelse ved undersøkelser for å bestemme technetiums forskjellige oxydasjonstilstander og for annen forskning hva gjelder strukturen for slike komplekser og metallkoordiner-ingskjemi. Slike undersøkelser er blitt rapportert for eksempel i Chemistry and Industry, s. 347-8 (26. mars 1960), J. Inorg. Nucl. Chem., Vol. 28, s.2293-96 (1966), Aust. J. ~Chem.,, 23, s. 453-61 (1970), Inorganic Chem., Vol. 16, nr. 5, s. 1041-48 (1977), J. Inorg. Nucl. Chem., Vol 39, s.-1090-92

(1977) og J.C. S. Dalton, s. 125-30 (1976).

I de senere år er en rekke forbindelser eller ligander blitt merket med technetium for anvendelse som røntgen-diagnostiséringsmidler.

For eksempel meddelte E.A. Deutsch American Pharmaceutical Association at visse komplekser av DIARS, dvs.

og Tc-9 9m, og visse komplekser av DMPE, dvs.

(CH3)2PCH2CH2CH2P(CH3)2, og Tc-99m kan være nyttige som røntgendiagnostiséringsmidler for myocardiale eller

99m +

hepatobiliær avbildning. [ Tc-(DMPE) Cl„] og

99m +

[ Tc-(DIARS)2 Br2] ble fremstilt av Deutsch ved i en åpen kolbe å oppvarme en reaksjonsblanding inneholdende det egnede hydrogenhalogenid i en vandig alkoholoppløsning, 99m

Tc-natriumpertechnetat og o-fenylenbis (dimethylarsin), dvs. DIARS, eller bis-(1,2-dimethylfosfin)-ethan, dvs. DMPE. Reaksjonen ble rapportert å ta ca. 30 minutter.

Det merkede kompleks ble derefter renset ved hjelp av kromatografiske metoder innbefattende ionebyggekolonner.

I US patent 4452774 er koordinasjonskomplekser av en sionitrilligand med forskjellige radionuklider innbefattende technetium, beskrevet. Representative isonitrilkomplekser innbefatter slike som kan representeres ved formelen

hvori A er et radionuklid valgt fra radiaktive isotoper av Tc, Ru, Co, Pt, Fe, Os, Ir, W, Re, Cr, Mo, Mn, Ni, Rh, Pd, Nb og. Ta for eksempel<9>9mTc,<99>Tc,<97>Ru,<51>Cr,<57>Co,<188>Re og 191

Os (CN)xR er et monodentat- eller polydentatisonitril-ligand bundet til radionuklidet via carbonatomet av CN-gruppen, R er et organisk radikal, B og B<1>er uavhengig av hverandre valgt fra andre ligander som er velkjente for fagfolk og som fører' til isonitrilkomplekser, innbefattende oppløsnings-midler som vann, klor- eller bromgrupper eller ligander som omfatter én eller flere nøytrale donatoratomer som er istand til å danne bindinger med det nevnte radionuklid, x og i er begge uavhengig av hverandre hele tall fra 1 til 8, z og z<*>er begge uavhengig av hverandre O eller et helt tall fra 1 til 7, under den forutsetning at (xy)+z+z' er mindre enn eller lik 8, og n angir kompleksets ladning og kan være 0 (nøytral) eller et positivt eller negativt helt tall hvis verdi er avhengig av valenstilstanden for A, og ladningene på R, B og B'. Et hvilket som helst egnet motion kan være tilstede i overensstemmelse med det krav som ladningen på komplekset stiller, med det forbehold at et slikt motion må være farmasøytisk akseptabelt dersom komplekset skal anvendes in vivo.

Spesielle anvendbare isonitrilligander er de homo-leptiske seks koordinat (hexakis)-kationkomplekser med formelen

hvor A

er et énverdig radionuklid, som technetium, CNR er en mono-dentatisonitrilligand, og R er et organisk radikal. Et egnet motion er også tilstede.

Et bisamidbisthiol(N-S-)-chelat som danner et kompleks med redusert technetium, [ 99m TcO(ema)] -, er blitt beskrevet som et potensialt renalmiddel av Davison et al J. Nucl. Med. 20(60), 641 (1979). Det ble senere vist av

Jones et al J. NucLMed. 23(9), 801 (1982), at det ble ut-skilt i såvel urinen som gallen i en kjemisk uforandret form og således tilfredsstilte ett av kravene til et renalt røntgendiagnostiseringsmiddel.

Slike ligander blir typisk merket med technetium ved

"i oppløsning å kombinere liganden med pertechnetat og et reduksjonsmiddel. Generelt anvendes tinn- eller toverdige tinnioner som reduksjonsmidlet for technetiumet. Imidlertid er andre reduksjonsmidler blitt anvendt for dette formål.

I US patent 4314986 er beskrevet en fremgangsmåte for å redusere pertechnetatet i Tc04 , hvor en vandig oppløsning av pertechnetat, f.eks. eluenten fra en technetiumgenerator, metallisk tinn eller en legering derav som reduksjonsmiddel for pertechnetatet og et oppløsningssalt av et metall som befinner seg under tinn i den elektromotoriske serie, f.eks. kobber, som aktivator for tinnreduksjonsmidlet blandes med hverandre. Et kompleksdannende middel for det reduserte technetium eller en kolloidstabilisator kan også innbefattes. pH er fortrinnsvis 3-12.

I europeisk publisert patentsøknad 0063946 er et kompleks av technetium-99m med en syre med formelen HOOC-CH2-X-CH2-COOH beskrevet, hvori X er svovel eller selen, med glomerulære filtrerings- og turbulære sekresjonsegen-skaper som gjør det anvendbart ved renografidiagnostisering for å gi en dynamisk representasjon av nyrenes funksjonsevne." Komplekset kan fremstilles (a) ved å redusere TcO,<->med et Sn -reduksjonsmiddel i nærvær av Cu og syren eller (b) ved å redusere Tc04med metallisk tinn som reduksjonsmiddel i nærvær av et toverdig kobbersalt og syren.

I såvel US patent 3314986 og den publiserte europeiske patentsøknad 0063946 anvendes tinn eller et toverdig tinnsalt som reduksjonsmiddel, og énverdige eller toverdige kobberioner anvendes som katalysator for tinnet eller det toverdige tinnsalt.

Enkelte målsøkende ligander kan ikke merkes like lett. eller effektivt med technetium under anvendelse av vanlige merkemetoder. For eksempel er det nødvendig med temperaturer av ca. 130°C for å oppnå høye utbytter av technetiummerket DMPE. For merking av ligander med technetium er derfor nye metoder ønskelige som letter eller påskynder merkeprosessen.

Oppsummering av oppfinnelsen

Ved den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en -fremgangsmåte og middel for fremstilling av technetiumkomplekser for anvendelse som røntgendiagnostiséringsmidler.

Midlene ifølge oppfinnelsen er særpregede ved at de omfatter en blanding av (a) et oppløselig kobbersalt og (b) en målsøkende ligand (L) eller et vandig salt derav, med den følgende strukturformel:

hvori i er et helt tall fra 1 til 6,

R, R"*", R^, R^, R , R^ og R^ er alle uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen eller substituert eller usubstituert alkyl, aryl, alkylaryl, arylalkyl, monocycloalkyl, poly cycloalkyl, heterocykliske og carbocykliske grupper, og R pluss R<1>kan sammen danne en cyklisk forbindelse eller separat danne en lineær forbindelse,

Y"*", Y2 , Y^, Y4, Y^ og Y^ er uavhengig av hverandre valgt fra substituerte eller usubstiuerte alkyl-, aryl-, alkylaryl-, arylalkyl-, monocycloalkyl-, polycycloalkyl-, heterocykliske eller carbocykliske grupper,

A1, A2, A3, A4, A5 og A6 er de samme eller forskjellige donatoratomer hvorav hvert har et par frie elektroner som er tilgjengelige for kompleksdannelse med Tc-99m eller Tc-99, og

k^, k2, k.^, k^, k5 og kg er alle uavhengig av hverandre null eller 1, eller

hvori R, R , R", R"' er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen eller substituerte eller usubstituerte alkyl-, aryl-, alkylaryl-, arylalkyl-, monocycloalkyl-, polycycloalkyl-, heterocykliske og carbocykliske grupper, A, A', A" og A"' er

uavhengig av hverandre valgt fra gruppen av donatoratoitier med et par elektroner som er tilgjengelige for kompleksdannelse med Tc-99m eller Tc-99, B er et atom valgt fra gruppen donatoratomer med et par elektroner som er tilgjengelige for kompleksdannelse med Tc-99m eller Tc-99 bor, eller fra elementene i gruppe IVA i det periodiske system (dvs. C, Si, Ge, Sn og Pb), m er 0 eller 1, og n', n" og n"' er uavhengig av hverandre det hele tall 1 eller 2

Ifølge en foretrukken utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er midlet og utstyrssettet nyttig for fremstilling av technetiummerkede komplekser med et tilstrekkelig høyt utbytte til å være anvendbare for radio-diagnostiseringsmidler under anvendelse av vanlige vannbad for oppvarming og uten behov for rensing.

Midlene ifølge oppfinnelsen som omfatter det oppløselige kobbersalt, fortrinnsvis med toverdige kobberioner, og den målsøkende ligand, blir fortrinnsvis holdt tilgjengelige i form av et sett med lyofiliserte faste stoffer i en på forhånd sterilisert kapsel. Anvendbare kationiske technetiumkomplekser fremstilles i henhold til oppfinnelsen for eksempel ved å tilsette Tc-pertechnetatoppløsning til -kapselen ved oppvarming i et vannbad for å oppnå høye ut-fe bytter av de ønskede komplekser.

De i formlene I, II og III angitte R og Y er fortrinnsvis alkylradikaler med 1-6 carbonatomer, f.eks. methyl eller ethyl etc, eller arylradikaler, f.eks. benzyl eller fenyl. etc.

De fra midlene og settene ifølge oppfinnelsen frem-stilte komplekser er når de er blitt radiomerket med technetium, anvendbare for radiodiagnostiske undersøkelser, f.eks. i forbindelse med myocardial og hepatobiliært vev.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Midlene og settene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles fra en rekke forskjellige monodentat- og polydentatmålsøkende ligander. Typiske eksempler på slike ligander innbefatter for eksempel arylforbindelser med arsen, fosfor, nitrogen, svovel, oxygen, selen, tellur eller en hvilken som helst kombinasjon av disse substituert i orthostilling i forhold til hverandre. Som eksempler kan nevnes o-fenylenforbindelser med strukturformelen

hvori M og M<1>er arsen, fosfor, nitrogen, svovel, oxygen, selen, tellur eller en hvilken som helst kombinasjon av disse, n og n' er uavhengig av hverandre 1 eller 2 avhengig av det spesielle donatoratom som anvendes for M ogM<1>, og R ogR<1>er uavhengig av hverandre hydrogen eller en organisk gruppe, fortrinnsvis en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, eller en arylgruppe, som fenyl, etc. eller slike substituerte grupper. Ytterligere eksempler på egnede målsøkende ligander innbefatter bidentat-cis-tetraethylenligander med formelen "hvori. M, M', R og R<1>er som definert ovenfor, n og n' er uavhengig av hverandre 1 eller 2 avhengig av det spesielle donatoratom som anvendes for M og M', og X og X<1>er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, halogenid eller substituerte eller usubstituerte lavere alkylgrupper med 1-6 carbonatomer. Ytterligere eksempler på egnede målsøkende ligander innbefatter dem som har formelen

hvori M, M', R og R' er som definert ovenfor, M'' er valgt fra arsen, fosfor, nitrogen, svovel, oxygen, selen og tellur, n er 0 eller 1, n" og n" er uavhengig av hverandre 0, 1 eller 2, og R" er valgt fra hydrogen, halogenid eller et

organisk radikal, fortrinnsvis et alkylradikal med 1-6 carbonatomer, et arylradikal, som fenyl, etc. og slike substituerte grupper.

Spesielt foretrukne ligander for formålet med oppfinnelsen er bis-dialkylfosfinethaner, substituerte derivater av disse eller lignende ligander, innbefattende for eksempel

1,2-bis(dimethylfosfin) -ethan,

1,2-bis(di(trifluormethyl)fosfin)-ethan,

1,2-bis(dimethylfosfin) -1,1-difluorethan,

1, 2-bis (dimethylf osf in) -1-f luorethan ,■

1/2-bis(dimethylfosfin)-propan,

1,2-bis(di(trifluormethyl)-fosfin)-1,1,2,2-tetrafluorethan, 1.2- bis(di(trifluormethyl)fosfin)-propan,

2.3- bis(di(trifluormethyl)fosfin)-butan,

1.2- bis(di(trifluormethyl)fosfin)-butan,

1.3- bis(dimethylfosfin)-butan,

1,3-bis(dimethylfosfin)-propan,

1,3-bis(di(trifluormethyl)-fosfin)-propan,

1,2-bis(dimethylfosfin)-1,l-diklor-2,2-difluorethan eller andre lignende forbindelser hvori fosforet er erstattet med"nitrogen, arsen, svovel, oxygen, selen, tellur eller et hvilket som helst annet atom med et fritt elektronpar etc.

Andre anvendbare målsøkende ligander innbefatter alkylaminobis(difluorfosfin), dvs. RN(PF2)2-ligander eller lignende ligander hvori R er en organisk gruppe, fortrinnsvis en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, en arylgruppe som fenyl etc. eller slike substituerte grupper, og o-fenylenforbindelsene, som for eksempel orthofenylenbis (diarsin), orthofenylenbis(dimethylarsin), orthofenylenbis (diamin), orthofenylenbis(dimethylamin), orthofenylenbis (difosfin), orthofenylenbis(dimethylfosfin) eller lignende o-fenylenforbindelser.

Ytterligere målsøkende ligander som er egnede for formålet i henhold til den foreliggende oppfinnelse, er de som er beskrevet av Nozzo et al., i J. Amer. Chem. Soc. , 101, s. 3683 (1979) og av Wilson et al., J. Amer. Chem. Soc, 100, s. 2269 (1978).

Ytterligere foretrukne målsøkende ligander som er anvendbare for formålet i henhold til oppfinnelsen, innbefatter isonitrilligander som beskrevet ovenfor. Som nevnt ovenfor er slike isonitrilligander (CN) R, hvori x er et helt tall fra 1 til 8, hvilke som helst monodentat- eller polydentatisonitrilligander som er istand til å inngå kompleksdannelse med metallatomet via CN-gruppens carbon-atom.I isonitrilliganden er R et organisk radikal som definert for den ovenstående formel I og kan ha ytterligere donatoratomer som er istand til å danne koordinatbindinger med technetium.

Ytterligere foretrukne målsøkende ligander som er anvendbare for oppfinnelsens formål, innbefatter tetradentatligander.eller salter av slike legander med den

generelle formel

12 3 4 hvori _A , A , A og A uavhengig av hverandre er nøytrale donatoratomer med et par elektroner som er tilgjengelige for kompleksdannelse med technetium, fortrinnsvis nitrogen-1 2 3 4 5 eller svovelatomer, og R 1 R , R , R og R er organiske radikaler bestående av substituerte eller usubstituerte alkylgrupper eller arylgrupper eller hydrogen dersom dette skulle være anvendbart. Enkelte nøytrale donatoratomer kan kreve ytterligere grupper for å tilfredsstille deres koordinatbindingsbehov (ikke vist i den ovenstående formel IV). Eksempler på slike tetradentatligander innbefatter for eksempel

og bisamid-bisthioligander som f.eks.

eller'lignende slike ligander, hvori substituentene R uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen og substituerte eller usubstituerte lavere alkylgrupper, hvori substituentene R som er festet til thiolatomer er hydrogen eller kjente thiolbeskyttende grupper.

Betegnelsen "lavere alkyl" som her anvendt angir alifatiske, mettede, forgrenede eller rettkjedede énverdige hydrocarbonsubstituenter som inneholder 1-4 carbonatomer, som f.eks. methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl eller t-butyl etc. Betegnelsen substituert lavere alkyl som her anvendt innbefatter alkylgrupper som er substituert med halogenid, hydroxyl, carboxylsyre eller carboxamidgrupper etc. som f. eks. -CH2OH, -CH2CH2COOH, - CH2CONH2, -0'CH2CH2OH, -OCH2COOH, -OCH2CH2CONH2etc.

Enkelte eksempler på thiolbeskyttende grupper er lavere alkylaminocarbony1, som ethylaminocarbonyl, lavere alkanoylaminomethyl, aroylaminomethyl, t-butyl, acetamidmethyl, arylmethyl, som trifenylmethyl (trityl) eller difenyl-methyl, aroyl, som benzoyl, aryloxycarbonyl, som fenoxy-carbonyl, aryl-lavere alkoxyl-carbonyl, fortrinnsvis aryl-methoxycarbonyl som f.eks. benzyloxycarbonyl, eller lavere alkoxycarbonyl, som t-butoxycarbonyl. Foretrukne thiolbeskyttende grupper innbefatter trityl, t-butyl- difenyl-methyl- acetamidmethyl og benzoyl.

Eksempler på slike bisamid-bisthioforbindelser innbefatter: N-(2-mercaptoethyl)-(2-mercaptoacetyl)-glycinamid, N-[2-(benzoylthio)ethyl]-(2-benzoylthioacetyl)-glycinamid, N-[2-(acetamidmethylthio)ethyl]-(2-acetamidmethylthioacetyl)-glycinamid,

(2-mercaptoacetyl)-glycyl-cysteinmethylester,

(2-benzoylthioacetyl)-glycyl-(S-benzoyl)-cysteinmethylester, [2-(acetamidmethylthio)-acetyl]-glycyl-(S-acetamidmethyl)-cysteinmethylester,

(2-mercaptoacetyl)-glycyl-cystein,

(2-benzoylthioacetyl)-glycyl-(S-benzoyl)-cystein, [2-(acetamidmethylthio)acetyl]-glycyl-(S-acetamidmethyl)-cystein,

(2-mercaptoacetyl)-glycyl-cysteinyl-glycinmethylester, (2-benzoyl.thioacetyl) -glycyl- (S-benzoyl-cysteinyl-glycin-methylester,

[2-(acetamidmethylthio)-acetyl]-glycyl-(S-acetamidmethyl)-cysteiny1-glycinmethylester,

N-(2-mercaptoethyl)-N'-(l-carbomethoxy-2-mercaptoethyl)-oxamid, N-[2-(benzoylthio)-ethyl]-N'-[l-carbomethoxy-2-(benzoylthio)-ethyl]-oxamid, N-[2-acetamidmethylthio)-ethyl]-N'-[l-carbomethoxy-2-(acet-amidmethylthio) -ethyl]-oxamid,

N,N'-bis(2-mercaptoethyl)-oxamid,

N,N'-bis[2-benzoylthio)-ethyl]-oxamid,

N,N'-bis[2-(acetamidmethylthio)-ethyl]-oxamid, (R,R)N,N'-bis(1-carbornethoxy-2-mercaptoethyl)-oxamid, (R,R) N,N?' -bis [l-carbomethoxy-2- (bezoylthio) -ethyl] -oxamid og (R,R)N,N'-bis[l-carbomethoxy-2-(acetamidmethylthio)-ethyl]-oxamid.

De organiske radikaler (dvs. "R"-grupper) som det er vist til i de angitte strukturformler, kan være alifatiske eller aromatiske og kan være substituert med en rekke forskjellige grupper som kan være ladede eller uladede. Blant de aromatiske grupper R som kan være tilstede, er fenyl, tolyl, xylyl, nafthy1,difeny1 eller substituerte aromatiske grupper som inneholder slike substituenter som halogen,

f .eks. klor, brom, jod eller fluor, hydroxyl, nitro, alkyl, eller alkoxy etc. Blant de alifatiske grupper R som kan være tilstede, kan nevnes alkyl, fortrinnsvis inneholdende 1-2 0 carbonatomer, som methy1, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-hexyl, 2-ethylhexyl, dodecyl eller stearyl etc. Substituentgrupper kan også være tilstede i—-

de alifatiske grupper, innbefattende blant annet de samme substituentgrupper som dem er nevnt ovenfor for aromatiske "grupper.

Det er generelt ønskelig å oppnå egenskapene for det merkede kompleks uten behov for substituentgrupper. Det foretrekkes således for enkelhets skyld å anvende usubstituerte hydrocarbongruppér som gruppene R når dette overhodet er mulig\ Kompleksets lipofile egenskaper kan imidlertid varieres ytterligere ved å variere R-gruppene for å til-passe komplekset for valgte merkningsmaterialer, for membran-transport, som f.-eks. for blod-jernbarrieren, eller for å avbilde valgte organer og dynamiske prosesser som står i forbindelse med deres funksjon.

Et hvilket som helst donatorelement kan anvendes

i den målsøkende ligand i henhold til den foreliggende oppfinnelse, forutsatt at det er et nøytralt donatoratom med et par frie elektroner som er tilgjengelige for å motta et proton slik at det fås en ladet ligand, og ytterligere forutsatt at det er istand til å inngå kompleksdannelse med

technetium (Tc-99 eller Tc-99m). Egnede slike elementer innbefatter for eksempel fosfor (P), arsen (As), nitrogen (N), oxygen (0), svovel (S), antimon (Sb), selen (Se), tellur (Te) eller lignende elementer. Selv om technetiumkomplekset fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan være nøytrale eller positivt eller negativt ladede, er gruppen av lipofile, kationaktive komplekser for tiden foretrukken.

Kompleksene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis kinetisk inerte og dermed stabile produkter. Kompleksene behøver imidlertid bare å være tilstrekkelig stabile for den beregnede anvendelse.

Et hvilket som helst ønsket motion kan også være tilstede i midlet, som for eksempel, i forbindelse med kationaktive komplekser, klorid, fluorid, bromid, jodid, hydroxyd, sulfat eller bisulfat, dihydrogenfosfat, fluorborat eller hexafluorfosfat etc.

Kobberet kan tilføres i form av et hvilket som helst op<p>løselig kobbersalt med et farmasøytisk akseptabelt anion, men fortrinnsvis i form av et toverdig kobbersalt. Sulfat-og kloridsaltene er foretrukne.

Midlene ifølge oppfinnelsen er nyttige radio-diagnostiseringsmidler hvori den målsøkende ligand er merket med technetium. Merkningen utføres ved å blande en egnet mengde av "<m>Tc-pertechnetat i oppløsning med det toverdige kobberion og den målsøkende ligand og ved å oppvarme blandingen i en tilstrekkelig tid ved en temperatur som kan oppnås ved anvendelse av et vannbad med konstant temperatur. Oppvarmingstrinnet utføres fortrinnsvis i 30 minutter eller derunder ved 100°C. En vandig, fysiologisk saltoppløsning er typisk den foretrukne oppløsning for merking av den mål-søkende ligand fordi denne lett kan gis pasienten.

Under merkningen holdes oppløsningens pH fortrinnsvis under 3, og mer foretrukket skal pH være under 2,2.

Det har vist seg at tilsetning av toverdige tinnioner til midlet kan øke utbyttet av technetiumkompleks opp til ca. 10%. Dessuten vil nærvær av ascorbinsyre i midlet be-tydelig øke utbyttet av technetiumkomplekset ved høyere pH-

nivåer.

Midlene ifølge oppfinnelsen inneholdes- fortrinnsvis

i et ferdig sett, som f.eks. en på forhånd sterilisert liten medisinflaske. Den på forhånd steriliserte medisinflaske, som f.eks. en glassflaske, som inneholder midlene ifølge oppfinnelsen, er klar for bruk for fremstilling av kationaktive technetiumkomplekser for radiodiagnostisk anvendelse. Midlene er mer foretrukne lyofilisert i slike sett for å øke midlenes lagringsstabilitet. I slike lyofiliserte sett er den målsøkende ligand generelt tilstede i form av et vannoppløselig syresalt av liganden.

De lyofiliserte sett anvendes ved gjenoppbyghing med

9 9m

en egnet mengde av Tc-pertechnetat i saltoppløsning. De rekonstituerte midler blir derefter ahbragt i et vannbad med konstant temperatur i tilstrekkelig tid til å danne merkede technetiumkomplekser med den målsøkende ligand. Reaksjonstiden er fortrinnsvis 30 minutter eller derunder ved en temperatur av ca. 100°C.

For å oppnå høykvalitetsavbildninger bør utbyttet av radioaktivt, merket, kationaktivt technetiumkompleks fortrinnsvis være større enn 70% efter rekonstituering av den lyofiliserte blanding og merkning. Lavere utbytter vil føre til dårligere avbildningskvalitet, og uønskede rense-trinn vil være nødvendige for å få avbildninger av høy kvalitet.

Oppfinnelsen er nærmere beskrevet ved hjelp av de nedenstående eksempler.

Fremstilling av 1,2-bis[dimethylfosfin)-ethan bis-bisulfat, dvs. DMPEH22+. 2HSO~1 eller DMPE. 2H2S04

470 mg DMPE oppløses i 10 ml ethanol i en 50 ml kolbe med rund bunn som holdes under en nitrogenatmosfære. Fra en glasspipette tilsettes 0,34 ml konsentrert svovelsyre under omrøring. Efter 10 minutter filtreres bunnfallet og re-krystalliseres fra 10 ml ethanol. Det rekrystalliserte bunnfall filtreres og tørkes under vakuum. 920 mg av et krystallinsk fast materiale fås som smelter ved 135-136,5°C.

Forbindelsens struktur og renhet ble bekreftet ved hjelp av dets infrarøde spektrum og dets kjernemagnetiske resonans-spektrum og ved analyse av elementene.

Sammenligningseksempel A

50 mg DMPE.2H2S04oppløses i ca. 35 ml fysiologisk saltoppløsning hvorfra oxygen er blitt fjernet. pH reguleres til 1,0 med 3N H2S04under omrøring. Saltoppløsning hvorfra oxygen er fjernet, tilsettes dråpevis til en oppløs-ningsvekt på 40 g. 0,8 ml av oppløsningen fylles i hver av flere 10 cm 3 flasker som på forhånd er blitt forseglet og

o

spylt med m". Hver flaske ble her kalt for et "sett".

0,2 ml fysiologisk saltoppløsning som inneholder ca. 9 9m - 25 mCi av Tc04 , fylles i hvert sett (dvs. flaske). Flaskere anbringes i et felles vannbad som på forhånd er blitt oppvarmet og har et konstant kokepunkt, og flaskene oppvarmes i 15 minutter. TLC-analyse viser et utbytte av 2-5%

99m +

[ TcCl2DMPE] .

Sammenligningseksempel B (Vanlig reduksjonsmiddel av toverdig tinn)

125 mg DMPE.2H2S04og 12,5 mg SnCl2.2H20 oppløses i ca. 95 ml fysiologisk saltoppløsning. pH reguleres til 1,0 med 3N H2S04under omrøring. Saltoppløsning hvorfra oxygen er blitt fjernet, tilsettes dråpevis inntil en oppløsnings-vekt på 100 g. 0,8 ml av oppløsningen innføres i hver av flere 10 cm 3 flasker, som beskrevet i det ovenstående eksempel

A.

0,2 ml fysiologisk saltoppløsning som inneholder ca.

QQrn' — 25 mCi av Tc04 , fylles i hvert sett. Flaskene anbringes i et felles varmtvannsbad som er blitt oppvarmet på forhånd og har et konstant kokepunkt, og flaskene oppvarmes i 15 minutter. TLC-analyse viser et utbytte av 10-15% 9 9m +

r TcCl2DMPE];

Eksempel 1

125 mg DMPE.2H2S04og 12,5 mg CuS04-5H20 oppløses i ca. 25 ml saltoppløsning. pH reguleres til 1,0 med 3 NH2S04under omrøring. Saltoppløsning hvorfra oxygen er blitt fjernet, tilsettes dråpevis inntil en oppløsningsvekt på

100 g. 0,8 ml av oppløsningen fylles i hver av flere 10 cm<3>flasker (som er blitt stengt med en Teflon<®->belagt kork, krympeforseglet og spylt med N2i flere minutter).

0,2 ml fysiologisk saltoppløsning som inneholder ca. 99m - 25 mCi Tc04 > fylles i hvert sett. Flaskene anbringes i

et felles varmtvannsbad som er blitt forvarmet og har et konstant kokepunkt, og de oppvarmes i 15 minutter. TLC-analyse

9 9m

viser et utbytte av ca. 95% [ TcCl2DMPE] .

Eksempel 2

Oppløs 6,25 mg SnCl2-2H20 i 1,0 ml 3N H2S04- Tilsett 45 ml fysiologisk saltoppløsning (0,15 molar) hvorfra oxygen er blitt fjernet. Tilsett 62,5 mg DMPE.2H2S04 og 6,25 mg under, omrøring. Reguler pH til 1,0 med 3 NH2S04. Tilsett saltoppløsning hvorfra oxygen er blitt fjernet, dråpevis til en oppløsningsvekt på 50 g. Fyll 0,8 ml av oppløsningen i hver av flere 10 cm 3 flasker (som er blitt forseglet med

(R)

en Teflon°-belagt kork, krympeforseglet og spylt med N2i flere minutter).

Fyll 0,2 ml fysiologisk saltoppløsning som inneholder 9 9 m

ca. 25 mCi Tc04 > i hvert sett. Anbring flaskene i et felles varmtvannsbad som er blitt forvarmet og har et konstant kokepunkt, og oppvarm flaskene i 15 minutter. TLC-9 9m +

analyse viser et utbytte av 95-100% [ TcCl2DMPE] .

Eksempel 3

Oppløs 4,0 mg CuS04.5H20, 40,0 mg DMPE.2H2S04, 4,0 mg SnCl2.2H20 og 800 mg mannitol i ca. 35 ml saltoppløsning med lavt oxygeninnhold. Reguler pH til 1,0 med 3 NH2S04under omrøring. Tilsett saltoppløsning med lavt oxygeninnhold dråpevis inntil en oppløsningsvekt på 40 g. Fyll 1,0 ml av denne oppløsning i hver av fle.re 10 cl 3 flasker. Lyofiliser disse flasker og kork under N2. Rekonstituer hver flaske med 1,0 ml fysiologisk saltoppløsning som inneholder ca. 9 9m - 25 mCi Tc04 . Oppvarm i et vannbad i 15 minutter ved 100 C. Tynnskiktskromatografi (TLC)-analyse viser utbytter 9 9m +

som konstant er høyere enn 95% [ TcCl2DMPE] .

Eksempel 4

Oppløs 6,3 mg SnCl2.2H20 i 1,0 ml 3N H2S04- Tilsett"

45 ml fysiologisk saltoppløsning (0,15 molar) hvorfra oxygen er blitt fjernet. Tilsett 625,0 mg DMPE.H2S04, 6,3 mg CuS04.5H20 og 625 mg ascorbinsyre under> omrøring. Reguler pH til 1,0 med 3N H2S04. Tilsett saltoppløsning hvorfra oxygen er blitt fjernet, dråpevis inntil en oppløsningsvekt på 50 g. Fyll 0,8 ml av denne oppløsning i hver av flere 10 cm<3>

(r)

flasker (som er blitt forseglet med enTeflorv^-belagt kork, krympeforseglet og spylt med N2i flere minutter).

Fyll 0,2 ml fysiologisk saltoppløsning som inneholder ca. 25 mCi Tc<^ >^ > i hvert sett. Anbring flaskene i et felles varmtvannsbad som er forvarmet og har et konstant kokepunkt, og oppvarm i 15 minutter. TLC-analyse viser et utbytte av 100% [<99m>TcCl2DMPE]<+.>

Eksempel 5

I ca. 23 ml avgasset saltoppløsning blir 3,2 mg SnCl2.2H20, 3,2 mg CuS04-5H20 og 31,25 mg DMPE.2H2S04 oppløst. 3,2 g ascorbinsyre tilsettes under omrøring. pH blir derefter regulert til 1,8 med 3 N NaOH. Saltoppløsning hvorfra oxygen er blitt fjernet, tilsettes dråpevis til en oppløsnings-vekt på 25 g. Flere 0,8 ml aliquoter fylles i 10 cm 3 flasker som er forseglet og spylt med N2- Settene merkes som beskrevet i tidligere eksempler. TLC-analyse viser et utbytte på over 95% [<99m>TcCl2DMPE]<+>.

Eksempel 6

Oppløs.6,3 mg SnCl2.2H20 i 1,0 ml 3N H2S04. Tilsett

45 ml fysiologisk saltoppløsning (0,15 mloar) hvorfra oxygen er blitt fjernet. Tilsett 6.2,5 mg DMPE.2H2S04, 6,3 mg CuS04.5N20 og 625,0 mg. vinsyre under omrøring. Reguler pH til 1,0 med 3 N t^SO^. Tilsett saltoppløsning hvorfra oxygen er fjernet, dråpevis inntil en oppløsningsvekt på 50 g. Fyll 0,8 ml av oppløsningen i hver av flere 10 cm<3>flasker (som er blitt behandlet som beskrevet i ovenstående eksempler).

Fyll 0,2 ml fysiologisk saltoppløsning som inneholder 99m -

ca. 25 mCi Tc04 ' i hvert sett. Anbring flaskene i et felles vannbad som er forhåndsoppvarmet og har et konstant kokepunkt, og oppvarm i 15 minutter. TLC-analyse viser et

9 9m +

utbytte av 100% [ TcCl2DMPE] .

Eksempler 7- 73

For hvert av de nedenstående eksempler befant hver blanding seg i en 150 ml kolbe med flat bunn. Den nødvendige mengde av hvert faststoff ble tilsatt kolben, og derefter ble et egnet volum av avgasset saltoppløsning tilsatt for å oppløse faststoffene og bringe det samlede volum til nær sluttvolumet, idet omrørende nitrogengass ble boblet gjennom oppløsningen i en konstant mengde pr. tidsenhet under frem-stillingen av massepreparater. pH ble derefter regulert med 3 NH2S04 eller med 2N NaOH inntil den ønskede pH ble opp-nådd. Hovedoppløsningens volum ble til slutt regulert gravimetrisk ved tilsetning av saltoppløsning.

Flere 0,8 ml aliquoter av hovedoppløsningen ble fylt i 10 cm 3 flasker som var krympningsforseglet og spylt med nitrogen (det skal bemerkes at dette volum ble valgt for settet slik at tilsetning at 0,2 ml Tc-generatoreluat. ville føre til at oppløsningen fikk et sluttvolum på 1,0 ml. Hovedoppløsningen ble laget mer konsentrert for å kompensere for denne fortynning).

9 9m -

Efter rekonstituering med 0,2 ml Tc04 eluat ble hvert sett eller flaske oppvarmet i et kokende vannbad

(ca. 100°C) i 15 minutter dersom intet annet er angitt.

A. I eksemplene 7-16 ble mengden av DMPE.2H2S04 variert som angitt. Ellers inneholdt hvert sett eller flaske 100 ug CuS<0>4.5H20 og 100 ug SnCl2-2H20 ved en pH av 1,0.

<2£>To viste verdier angir at målingen ble gjentatt.

B. I eksemplene 17-22 ble mengden av DMPE.2H2S04ble variert som angitt. Ellers inneholdt hvert sett eller flaske 150 ug CuS04.5H20 og 100 ug SuCl2.2H20 ved en pH av 1,0.

Verdier angitt i parentes viser at en annen flaske ble merket og målt. C. I eksemplene 23-28 ble mengden av CuS04>5H20 variert som angitt. Ellers inneholdt hvert sett eller flaske 1000 ug DMPE.2H2S04og 100 ug SnCl2.2H20 ved en pH av 1,0. D. I de nedenstående eksempler 29-31 ble reaksjonstiden forkortet til 5 minutter. Ellers ble flaskene til-beredt som beskrevet i de ovenstående eksempler 2 3-2 8.

E. I de nedenstående eksempler 32-38 ble mengden av CuS04.5H20 og SnCl2.2H20 angitt. Ellers inneholdt hver flaske eller sett 1000 ug DMPE.2H2S04ved en pH av 1,0.

F. I eksemplene 43-52 ble pH og mengden av CuS04.5H20 og SnCl2.H20 variert som angitt. Ellers inneholdt hver flaske eller sett 1000 ug DMPE.2H2S04-

G. I eksemplene 53-60 blir pH variert som angitt. Ellers inneholder hver flaske eller sett 1000 ug DMPE.2H2S04, 100 ug CuS04.5H20, 100 ug SnCl2.2H20 og 100 mg ascorbinsyre.

H. I eksemplene 61-6 8 ble reaksjonstiden, pH og mengden av CuS04.5H20 og SnCl2.2H20 variert som.angitt. Ellers inneholdt hver flaske 1000 ug DMPE.2H2S04og 20 mg mannitol.

I. I eksemplene 69-73 ble forskjellige tilsetnings-midler tilsatt i de angitte mengder. Ellers inneholdt ■ hver flaske eller sett 1000 ug DMPE«2H2S04, 100 ug C.uS04 .5H20 og 100 ug SnCl2-2H20 ved en pH av 1,0.

Eksempler 74- 77

I hvert av eksemplene 74-77 ble hver blanding fremstilt som beskrevet i de ovenstående eksempler 7-73. Den spesielle målsøkende ligand ble variert som angitt. Ellers inneholdt hver flaske eller sett ett mg målsøkende ligand, 300 ug CuS04.5H20 og 100 ug SnCl.2H20 ved en pH av 1,0.

De foretrukne forhold mellom materialer eller de optimale mengder av hver målsøkende ligand, kobbersalt og andre materialer og parametre kan lett bestemmes for hvert

spesielt system på lignende måte som den som er beskrevet ovenfor i eksemplene 7-73. For liganden DMPE synes det som om et molart forhold av minst 1,8 DMPE til toverdig kobberion er nødvendig for å oppnå et merket kompleks under de undersøkte betingelser.

Claims (26)

1. Middel for fremstilling av technetiumkomplekser for radiodiagnostisk avbildning, karakterisert ved at det omfatter en blanding av (a) et oppløselig kobbersalt og (b) en mål-søkende ligand eller et vandig salt derav med den følgende strukturformel:

hvori i er et helt tall fra 1 til 6, 7 R, R"*", R2, R3, R4, R^ og R^ er hver uavhengig av hverandre alt fra hydrogen eller substituert eller usubstituert alkyl, aryl, alkylaryl, arylalkyl, monocycloalkyl, polycycloalkyl, heterocykliske og carbocykliske grupper, og R pluss R <1> kan sammen danne en cyklisk for bindelse eller adskilt danne en lineær forbindelse, Y"*", Y2 , Y <3> , Y4 , Y~* og Y^ er uavhengig av hverandre valgt fra substituert eller usubstituert alkyl, aryl, alkylaryl, arylalkyl, monocycloalkyl, polycycloalkyl, heterocykliske og carbocykliske grupper, A"*", A <2> , A <3> , A <4> , A <5> og A^ er hver uavhengig av hverandre et nøytralt donatoratom med et fritt elektronpar som er tilgjengelig for kompleksdannelse med Tc-99m eller Tc-99 under dannelse av et kationisk kompleks, og kx , k2 , k3 , k4 , k5 og kg er hver uavhengig av hverandre null eller 1, eller

hvori R, R <1> , R" og R" <1> uavhengig av hverandre er valgt /fra hydrogen eller substituert eller usubstituert alkyl, aryl, alkylaryl, arylalkyl, monocycloalkyl, polycycloalkyl, heterocykliske og carbocykliske grupper, A, A <1> , A" og A"' er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen av nøytrale donatoratomer med et par elektroner som er tilgjengelige for kompleksdannelse med Tc-99m eller Tc-99 under dannelse av et kationisk kompleks, B er et atom valgt fra gruppen av nøytrale donatoratomer med et par elektroner som er tilgjengelige for kompleksdannelse med Tc-99 m eller Tc-99, eller fra de elementer som er angitt i gruppe IVA i det periodiske system, n, n', n" og n"1 er uavhengig av hverandre det hele tall 1 eller 2, og m er 0 eller 1.

2. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at hver A er valgt fra gruppen bestående av P, As, N, 0, S, Sb, Se og Te.

3. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at det dessuten omfatter toverdige tinnioner.

4. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at det har pH under 3,0.

5. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at det har en pH under 2,2.

6. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at det foreligger i steril, lyofilisert form i en på forhånd sterilisert, lukket beholder.

7. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at den målsøkende ligand har formelen:

hvori M og M' er arsen, fosfor, nitrogen, svovel, oxygen, selen, tellur eller en hvilken som helst kombinasjon av disse, R og R <1> er uavhengig av hverandre hydrogen, en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller en arylgruppe, og n og n' er uavhengig av hverandre det hele tall 1 eller 2.

8. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at den målsøkende ligand har formelen:

hvori M og M' er arsen, fosfor, nitrogen, svovel, oxygen, selen, tellur eller en hvilken som helst kombinasjon av disse, R og R <1> er uavhengig av hverandre hydrogen, en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller en arylgruppe, X og X' er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, halogenid eller substituerte eller usubstituerte lavere alkylgrupper med 1-6 carbonatomer, og n og n' er uavhengig av hverandre det hele tall 1 eller 2.

9. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at den målsøkende ligand har formelen

hvori M, M <1> og M" uavhengig av hverandre er valgt fra arsen, fosfor, nitrogen, svovel, oxygen, selen og tellur, R, R <1> og R" er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, halogenid, en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller en arylgruppe, n er 0 eller 1, og n' og n" er uavhengig av hverandre det hele tall 0, 1 eller 2 .

10. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at den målsøkende ligand har formelen:

hvori A er P eller S, og hver R er uavhengig av hverandre H, en lavere alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller fenyl..

11. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at den målsøkende ligand har formelen:

12. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at den målsøkende ligand har formelen:

hvori R er H eller en lavere alkylgruppe med 1-6 carbonatomer.

13. Middel ifølge krav 1, . karakterisert ved at den målsøkende ligand er et tetradentatligand med nøytrale donatoratomer bestående av nitrogen- eller svovelatomer.

14. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at den målsøkende ligand er en forbindelse med formelen:

15. Middel ifølge krav 14, karakterisert ved at hvert nøytralt donatoratom er valgt fra nitrogen og svovel.

16. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at den målsøkende ligand er en bisamid-bisthiolforbindelse.

17. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at den målsøkende ligand har formelen:

-18. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at den målsøkende ligand har formelen:

19. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at den målsøkende ligand har formelen

20. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at den målsøkende ligand har formelen:

21. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at den målsøkende ligand har .formelen

22. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at den målsøkende ligand har formelen

23. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at den målsøkende ligand har formelen:

24. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at den målsøkende ligand er en isonitrilligand.

25. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at den målsøkende ligand har formelen (CN) R, hvori x er et helt tall fra 1 til 8.

26. Fremgangsmåte ved fremstilling av et kompleks merket med Tc-99m for radioscintigrafisk avbildning, 9 9iu karakterisert ved at Tc-pertechnetat og midlet ifølge krav 1 blandes med hverandre og ved at den erholdte blanding anbringes i et vannbad med konstant temperatur i tilstrekkelig tid til å danne det merkede kompleks.