JPS6110516A - テクネチウム標識放射線診断剤形成に有用な可溶性銅塩含有組成物 - Google Patents

テクネチウム標識放射線診断剤形成に有用な可溶性銅塩含有組成物

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JPS6110516A
JPS6110516A JP60116867A JP11686785A JPS6110516A JP S6110516 A JPS6110516 A JP S6110516A JP 60116867 A JP60116867 A JP 60116867A JP 11686785 A JP11686785 A JP 11686785A JP S6110516 A JPS6110516 A JP S6110516A
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JP60116867A
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マイクル・アラン・パツツ
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EIDP Inc
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EI Du Pont de Nemours and Co
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔本発明の分野〕 本発明はテクネチウム標識放射線診断剤を製造するため
の組成物に関し、そして特に、かかる放射線診断剤を標
識するためにテクネチウムを還元する、またはテクネチ
ウムの還元を促進するための可溶性銅塩含有組成物、テ
クネチウムを用いてかかる　　Ｔｃｓ識放射線診断剤を
調製するためのキットおよびかかる放射線診断剤をテク
ネチウムで標識するための方法に関する。
〔本発明の背景〕
一坐および二坐配位子とテクネチウムとの様様な錯体が
製造され検討されている。これらの錯体は多くの場合、
テクネチウムの様々な酸化状態の研究に用いたシかかる
錯体の構造および金属配位化学に関する他の研究のため
に製造されている。かかる研究は例えばＣｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ　ａｎａＩｎｄｕｓｔｒｙ＋　　ｐｐ。３４７−８
　（１９６ｏ年３月２６日）；Ｊ。
Ｉｎｏｒｇ、Ｎｕｃｌ、Ｃｈｅｍ、、Ｖｏｌ、２８．ｐ
ｐ　２２９３−９’６（１９６６）；　Ａｕ５ｔ、　Ｊ
、　　Ｃｈｅｍ、、　　２３．　　ｐｐ　４５３−６１
（１９７０）；　　工ｎｏｒ、ｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍ、
、　　Ｖｏｌ、　　１６．　Ａ　５゜ｐｐ、　　１０４
１−４８　　（１９７７）；　　Ｊ、　　Ｉｎｏｒｇ、
　Ｎｕｃｌ、Ｃｈｅｍ、。
Ｖｏｗ、　３９．　ｐｐ、　１０９０−９２　（１９７
７）；およびＪ　、　Ｃ、Ｓ　、Ｄａｌｔｏｎ。
ｐｐ、　１２５−３０　（１９７６）に報告されている
。
近年多くの化合物ないし配位子が放射線診断剤として用
いるべくテクネチウムで標識されている。
例えば米国薬学会（ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕ−ｔｉｃａ］　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　
）での講演において）Ｅ、Ａ。
Ｄｅ　ｕ　ｔ、ｓ　ｃ　ｈ氏はＤＩＡＲ８、すなわちと
Ｔｃ　−９９ｍとのある種の錯体およびＤＭＰＥ、すな
わち（ＣＨ３）、、ＰＣＨ，、ＣＨ２Ｆ（ＣＨ！、）２
とＴＣ−９９ｍとのある種の錯体が心筋または肝胆のう
のイメージングのための放射線診断剤として有用であり
うる旨発表した。Ｄｅｕｔｓｃｈ氏は開放フラスコ中で
水性アルコール溶液中の適宜の・・ロゲン化水素９９ｍ
−ｐＣ−ナトリウムはルテクネテート、およびオルト−
フェニレンビス（ジメチルアミン）、スなわちＤＩＡＲ
８、またはビス−（１，２−ジメチルホスフィン）エタ
ンすなわちＤＭＰＥを含有する反応混合物を加熱するこ
とにより［９９ＩｆｌＴＣ−（ＤＭＰＥ　）２Ｃ７１２
］”および［：”ｍＴｃ−（ＤＩＡＲ８）２Ｂｒ２］”
を調製した。反応は約３０分を要するものと報告された
。標識錯体は次いでイオン交換カラムの使用を伴うクロ
マトグラフィ法により精製された。
米国特許第４．４５２，７７４号明細書はインニトリル
配位子とテクネチウムを含む放射性核種との配位錯体を
記載している。代表的イソニトリル錯体には式 〔Ａ（（ＣＮ）ＸＲ）ｙＢｌｚ、〕ｎ 〔式中ＡはＴｃ、　Ｒｕ、　Ｃｏ、Ｐｔ、　Ｆｅ、　Ｏ
ｓ、　Ｉｒ。
Ｗ、　　Ｒｅ、　　Ｃｒ、Ｍｏ、Ｍｎ、Ｎｉ、　　Ｒｈ
、Ｐｄ、ＮｂおよびＴａの放射性同位体から選択される
放射性核種例えば９９ｍＴ　Ｃ１９９Ｔｃ１９７Ｒｕ、
５１ｃｒ、５７ｃｏ、１８８Ｒｅおよび１９１０８など
であｐ　；　（Ｃ’Ｎ）ｘＲはＣＮ基の炭素原子を通し
て放射性核種に結合したー坐または多生インニトリル配
位子であり；Ｒは有機ラジカルであシ；ＢおよびＢ′は
水などの溶媒、クロロおよびブロモ基を含む、インニト
リル錯体を生じる当業者に知られた他の配位子および前
記放射性核種と結合を形成しうる１個以上の中性ドナ・
一原子を含む配位子から独立的に選択され；Ｘおよびｙ
は各々独立的に１〜８の整数であυ；２および２′は各
々独立的に０まだは１〜７の整数であシ；ただしくｘｙ
）＋ｚ＋ｚ’は８以下であり；そしてｎはその錯体の荷
電であシ、そして０（中性）または正もしくは負の整数
でありその値はＡの原子価状態およびＲ，ＢおよびＢ′
の電荷１に依存する〕で表わされるものが含まれる。錯
体の電荷により必要とされる任意の所望の反対イオンが
存在してもよいがただしかかる反対イオンはその錯体が
生体内で使用するときは薬学的に許容しつるものでなく
てはならない。
特に有用なイソニトリル配位子は式 ％式％） （式中人は一価核種例えばテクネチウムで１）、ＣＮＲ
は一坐イソニトリル配位子であシまたＲは有機ラジカル
である） を有するホモレプチック（ｈｏｍｏｌｅｐｔｉｃ　）　
６配位（ヘキサキス）陽イオン錯体である。適当な反対
イオンも存在する。
還元テクネチウムと錯体（９９ｍＴｃＯ（ｅｍａ））ｐ
Ｈを形成するビスアミドビスチオール（Ｎ２Ｓ２）キレ
ートが潜在的腎剤として記載された（　Ｄａｖｉｄｓｏ
ｎｅｔ　ａｌ　Ｊ、　Ｎｕｃｌ、　Ｍｅｄ、　２０　（
６０）　、６４１　（１９７９）参照〕。その後それは
尿および胆汁の両方に化学的に変化していない形で排出
されることが示され［Ｊｏｎｅｓ　ｅｔ　ａｌ　Ｊ、Ｎ
ｕｃｌ、　Ｍｅｄｔ　２３（９）、８０１（１９８２）
参照〕、従って野放射線診断剤の要件の１つを満たして
いる。
かかる配位子は典型的には、その配位子の溶液をペルテ
クネテートおよび還元剤と合一することによりテクネチ
ウムで標識される。一般に、錫または第一錫イオンがテ
クネチウムの還元剤として用いられる。しかしながら他
の還元剤もこの目的に用いられている。
米国特許第４，３１４，９８６号明細書はペルテクネテ
ートの水性溶液、例えばテクネチウムジェネレータから
の溶出液、そのはルテクネテートの還元剤としての金属
錫またはその合金、およびそのスズ還元剤の活性剤とし
ての電気化学列において錫よシも低い金属（例えば銅）
の可溶性塩を混合することよりなるペルテクネテート（
Ｔｃ０４”−）の還元方法を記載している。還元テクネ
チウムに対する錯形成剤またはコロイド安定剤が含まれ
てもよい。州は好ましくは３〜１２である。
欧州特許出願公開第００６３９４６号明細書はテクネチ
ウム−９９ｍと式ＨＯＯＣ−Ｃ’Ｈ２−Ｘ−ＣＨ２−Ｃ
ＯＯＨ（式中Ｘは硫黄またはセレニウムである）を有す
る酸との錯体を記載している。との錯体は糸球体濾過お
よび尿細管分泌特性を有しそれを腎臓機能の動態イメー
ジを与えるレノグラフィ（ｒ　ｅｎｏ　−ｇｒａｐｈｙ
）の診断技術に有用なものとしている。
その錯体は（ａ）　Ｃｕ＋および酸の存在下にＳｎ＋＋
還元剤でＴｃ、０４ｐＨを還元するか、または（ｂ）第
二銅塩および酸の存在下にスズ金属還元剤でＴｅＯ２ｐ
Ｈを還元することによシ調製しうる。
米国特許第５，５１４，９８６号明細書および欧州特許
出願公開第００６！１９４６号明細書のいずれにおいて
も、スズまたは第一スズ塩が還元剤であシ、また第一銅
または第二銅イオンはそのスズまたは第一スズ塩に対す
る触媒として用いられる。
従来の標識方法を用いると一部の向標的性配位子（ｔａ
ｒｇｅｔ　−ｓｅｅｋｉｎｇ　ｌｉｇａｎｄ　）は容易
には、あるいは効率的にはテクネチウムで標識されない
。例えば、高収率のテクネチウム標＠　ＤＭＰＥを得る
には、約１６０℃の温度が必要である。そこで標識過程
を容易にしあるいは促進するテクネチウムによる配位子
の新しい標識法が望まれている。
〔本発明の概要〕
本発明は放射線診断剤として用いるためのテクネチウム
錯体を調製するための方法および組成物を提供する。本
発明の組成物は（ａ）可溶性銅塩と、次の構造、 （式中 １は１〜６の整数であり； Ｒ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素ま
たは置換されたまたは未置換のアルキル、アリール、ア
ルキルアリール、アリールアルキル、モノシクロアルキ
ル、ポリシクロアルキル、複素環式および炭素環式基か
ら各々独立的に選択され、そしてＲとＲ１とは一緒にな
って環状化合物を形成してもよくあるいは別々のものと
して線状化合物を形成してもよく； Ｙｌ、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は置換された
または未置換のアルキル、アリール、アルキルアリール
、アリールアルキル、モノシクロアルキル、ポリシクロ
アルキル、複素環式および炭素環式基から独立的に選択
され； Ａ１、Ａ２、Ａ５、Ａ４、Ａ５およびＡ６は同一かまた
は異なるドナー原子（供与原子）であり、各々Ｔｃ−９
９ｍまたはＴｃ−９９との錯化に利用しうる自由電子対
を有し；そして に１、Ｋ２、Ｋ３、Ｋ４、Ｋ５およびに６は各々独立的
にＯまたは１である） または、 または （式中 Ｒ，Ｒ／、Ｒ／／およびＨ／／／は水素または置換され
たまたけ未置換のアルキル、アリール、アルキルアリー
ル、アリールアルキル、モノシクロアルキル、ポリシク
ロアルキル、複素環式または炭素環式基から独立的に選
択されｉ Ａ、　Ａ’、　Ａ〃およびＡ″′はＴｃ−９９ｍまたは
Ｔｃ−９９との錯化に利用しうる電子対を有するドナー
原子群から独立的に選択され； ＢはＴｃ−９９ｍまたはＴｃ−９９との錯体形成に利用
しうる電子対を有するドナー原子群から、または周期律
表■Ａ族に掲げられた元素（すなわち、Ｃ、８ｉ　、　
Ｇｅ　、　８ｎおよびｐｂ　）から選択される原子であ
り； ｍは０または１であシ、；そして ｎ１１ｎ〃およびｎ″ｌは独立的に整数１または２であ
る）を有する向標的性配位子（Ｌ）またはその水性塩と
の混合物よシなる。
本発明の好ましい態様において、前記組成物およびキッ
トは加熱に通常の水浴を用いしかも精製を必要としない
で放射線診断剤として有用なものとするのに十分な高い
収率でテクネチウム標識錯体を調製するのに有用である
。
可溶性銅塩（好ましくは第二銅イオンとして）と向標的
性配位子とよりなる本発明の組成物は予め滅菌されたバ
イアル内の凍結乾燥固体としてのキットの形で供給する
のが好ましい。有用な陽イオンテクネチウム錯体は本発
明に従って例えば９９ｒｎＴｃ−ヘルテクネテート溶液
をバイアルに添加しそして水浴内で加熱して高収率の目
的とする錯体を得ることによシ調製される。
式■、■および■のＲおよびＹは好ましくは、１〜約６
個の炭素原子を有するアルキル基例えばメチル、エチル
などおよびアリール基例えばベンジル、フェニルなどで
ある。
本発明の組成物およびキットから形成された錯体はテク
ネチウムで放射線標識された場合、例えば心筋および肝
胆のう組織に関連した放射線診断剤試験に有用である。
〔本発明の詳細な説明〕
本発明の組成物およびキットは広範にわたる様々な一坐
および多生標的探索配位子から調製されうる。かかる配
位子の典型的な例としては相互にオルト位に置換された
、砒素、燐、窒乳硫黄、酸素、セレン、テルルまたはそ
れらの任意の組合せを有するアリール化合物が挙げられ
る。例えば、次の構造 （式中ＭおよびＭ／は砒素、燐、窒素、硫黄、酸素、セ
レン、テルルまたはそれらの任意の組合せであシ、ｎお
よびｎ′はＭおよびＭ／に用いられた特定のドナー原子
に依存して独立的に１または２であり、そしてＲおよび
Ｒ′は水素または有機基、好ましくは１〜６個の炭素原
子を有するアルキル基、アリール基例えばフェニルなど
、および置換されたそのような基である）を有する０−
フェニレン化合物である。適当な向標的性配位子の別の
例としては式 ％式％ （式中ＭＳＭ’、ＲおよびＲ／は前記定義どおシであり
、ｎおよびｎ′はＭおよびＭ′に用いられた特定のドナ
ー原子に依存して独立的に１ｔたは２であり、そしてＸ
およびＸ′は水素、）−ライド、または置換されたもし
くは未置換の１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキ
ル基から独立的に選択される） で表わされる二坐シスーテトラエチレン配位子が挙げら
れる。適当な抗標的性配位子の更に別の例としては式 （式中Ｍ、Ｍ’、ＲおよびＲ′は前記定義どおシであり
、Ｍ“は砒素、燐、窒素、硫黄、酸素、セレニウムおよ
びテルルから独立的に選択され、ｎはＯｔたは１であり
　ｎ／およびｎ／／は０．１′または２から独立的に選
択され、そしてＲ”は水素、ハライドまたは有機基、好
ましくは１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基、ア
リール基例えばフェニルなどおよび置換されたそのよう
な基から独立的に選択される） を有するものが挙げられる。
本発明の実施に特に好ましい配位子はビス−ジアルキル
ホスフィンエタン、それらの置換誘導体および類似の配
位子、例えば １．２−ビス（ジメチルホスフィン）エタン、１．２−
ビス（Ｕ（）リフルオロメチル）ホスフィン）エタン、 １，２−ビス（ジメチルホスフィン）　−１，１−ジフ
ルオロエタン、 １．２−ビス（ジメチルホスフィノ）−１−フルオロエ
タン、 １．２−ビス（ジメチルホスフィン）フロノξン、１．
２−ビス（Ｕ（）リフルオロメチル）ホスフィノ）　−
１，１，２，２−テトラフルオロエタン、１．２−ビス
（ジ（トリフルオロメチル）ホスフィノ）プロパン、 ２．３−ビス（ジ（トリフルオロメチル）ホスフィノ）
ブタン、 １．２−ビス（ジ（トリフルオロメチル）ホスフィン）
ブタン、 １．６−ビス（ジメチルホスフィン）ブタン、１．６−
ビス（ジメチルホスフィノ）プロパン、１．６−ビス（
ジ（トリフルオロメチル）ホスフィノ）プロパン、 １．２−ビス（ジメチルホスフィノ）　−１，１−ジク
ロロ−２，２−：）フルオロエタンおよびその燐が窒素
、砒素、硫黄、酸素、セレン、テルルまたは自由電子対
を有する任意の他の原子で置換された他の類似化合物な
どである。
他の有用な肉様的性配位子としてはアルキルアミノビス
（ジフルオロホスフィン）、すなわちＲＮ（ＰＦ、、）
２　（式中Ｒは有機基、好ましくは１〜約６個の炭素原
子を有するアルキル基、アリール基例えばフェニルなど
および置換されたそのような基である）配位子、および
０−フェニレン化合物例えばオルトフェニレンビス（シ
アルシン）、オルトフェニレンビス（ジメチルアルシン
）、オルトフェニレンビス（アミン）、オルトフェニレ
ンビス（ジメチルアミン）、オルトフェニレンビス（ジ
ホスフィン）、オルトフェニレンビス（ジメチルホスフ
ィン）などが挙げられる。
本発明に用いるのに適したその他の肉様的性配位子はＮ
ｏｚｚｏらがＪ、　Ａｒｎｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ
、、１０１゜ｐ６　　ろ６８３（１９７９）に、またＷ
ｉｌｓｏｎらがＪ、Ａｍｅｒ。
Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　１００．　ｐ、　２２６９（
１９７８）に記載したものである（両文献の記載を本明
細書の記載の一部として含める）。
本発明の実施に用いるのに有用な他の好ましい肉様的性
配位子として前述のようなイソニトリル配位子が挙げら
れる。前述の如く、かかるインニトリル配位子、（ＣＮ
）ｘＲ（式中Ｘは１〜８の整数である）はＣＮ基の炭素
原子を通して金属原子と錯体形成できる任意の一部また
は多生インニトリル配位子である。このイソニトリル配
位子において、Ｒはテクネチウムと配位結合を形成しう
る付加的中性ドナー原子を有し得る前記式１について定
義された有機基である。
本発明の実施に有用な他の好ましい向標的性配位子七し
ては一般式 （式中Ａ１、Ａ２、Ａ５およびＡ４は独立的に、テクネ
チウムとの錯体形成に利用可能な一対の電子を有する中
性ドナー原子、好ましくは窒素または硫黄原子であシ；
そしてＲ１、Ｂ２　、Ｂ５　、Ｒ４およびＲ５は置換さ
れたおよび未置換のアルキルおよびアリール基から選択
される有機基であるかまたはあては−まる場合には水素
である。中性ドナー原子によっては前記式■には示され
ていないそれらの配位結合要件を満たすための付加的な
基が必要となシうる。かかる門生配位子としては例えば
、 およびビスアミド、ビスチオ配位子例えばｐ４ Ｉ １Ｒ６ および類似のそのような配位子が挙げられる７５ζここ
でＲは水素、および置換されたまたは未置換の低級アル
キル基から独立的に選択され、チオール原子に結合した
Ｒは水素または既知のチオール保護基である。
本明細書に用いられる「低級アルキル」の用語は１〜４
個の炭素原子を含む脂肪族の飽和された分枝鎖状または
直鎖状炭化水素−価置換分、例えばメチル、エチル、イ
ソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルな
どを表わす。
本明細書に用いられる置換された低級アルキルの用語は
ハライド、ヒドロキシ、カルボン酸、またはカルボキサ
ミド基などで置換されたアルキル基、例えば−ＣＨ２０
Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ，−ＣＨ２ＣＨ２Ｈム−０
ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ，−０ＣＨ２ＣＯＯＨ，−ｏｃＨ２ｃ
Ｈ２ｃｏＮｐ２などを包含する。
チオール保護基のいくつかの例としては、低級アルキル
アミノカルボニル例えばエチルアミノカルボニル、低級
アルカノイルアミノメチル、アロイルアミノメチル、ｔ
−ブチル、アセトアミドメチル、アリールメチル例えば
トリフェニルメチル（トリチル）およびジフェニルメチ
ル、アロイル例えばベンゾイル、アリールオキシカルボ
ニル例えばフェノキシカルボニル、アリール低級アルコ
キシカルボニル、好ましくはアリールメトキシカルボニ
ル例えばベンジルオキシカルボニル、および低級アルコ
キシカルボニル例えばｔ−ブトキシカルボニルなどが挙
げられる。好ましいチオール保護基にはトリチル、を−
ブチル、ジフェニルメチル、アセトアミドメチルおよび
ベンゾイルが含まれる。
このようなビスアミド、ビスチオ化合物としては例えば
次のものが挙げられる。すなわち、Ｎ−（２−メルカプ
トエチル）−（２−メルカプトアセチル）グリシンアミ
ド； Ｎ−（２−（ベンゾイルチオ）エチル〕−（２−ベンゾ
イルチオアセチル）ノブリシンアミド；Ｎ−（２−（ア
セトアミドメチルチオ）エチル〕−（２−アセトアミド
メチルチオアセチル）グリシンアミド； （２−メルカプトアセチル）グリシル−システィンメチ
ルエステル； （２−ベンゾイルチオアセチル）グリシルー（Ｓ−ベン
ソイル）システィンメチルエステル、；［：２−（アセ
トアミドメチルチオ）アセチルコグリシル−（Ｓ−アセ
トアミドメチル）システィンメチルエステル↓ （２−メルカフトアセチル）グリシル−システィン； （２−ベンゾイルチオアセチル）グリシル−（Ｓ−ベン
ゾイル）システィン； 〔２−（アセトアミドメチルチオ）アセチルコグリシル
−（Ｓ−アセトアミドメチル）システィン；（２−メル
カフトアセチル）クリシル−システイニル−グリシンメ
チルエステル； （２−ベンゾイルチオアセチル）グリシル−（Ｓ−ベン
ゾイル）システイニル−グリシンメチルエステル謬 〔２−（アセトアミドメチルチオ）アセ倒クリシル−（
Ｓ−アセトアミドメチル）システイニル−クリシンメチ
ルエステル； Ｎ−（２−メルカプトエチル）−シー（１−カルボメト
キシ−２−メルカプトエチル）オキサミド； Ｎ−〔２−（ベンゾイルチオ）エチル〕−Ｎ′−〔１−
カルボメトキシ−２−（ベンゾイルチオ）エチル〕オキ
サミド； Ｎ−［２−（アセトアミドメチルチオ）エチル〕−Ｎ’
−Ｃ１−カルボメトキシ−２−（アセトアミドメチルチ
オ）エチル〕オキサミド：Ｎ、Ｎ’−ビス（２−メルカ
プトエチル）オキサミ　　ド　； Ｎ、Ｎ’−ビス〔２−（ベンゾイルチオ）エチル〕オキ
サミド霜 Ｎ、Ｎ’−ビス〔２−（アセトアミドメチルチオ）エチ
ル〕オキサミド； （Ｒ，Ｒ）Ｎ、Ｎ’−ビス（１−カルボメトキシ−２−
メルカプトエチル）オキサミド； （Ｒ，Ｒ）Ｎ、Ｎ’−ビス〔１−カルボメトキシ−２−
（スンゾイルチオ）エチル〕オキサミド；および （Ｒ，Ｒ）Ｎ、Ｎ’−ビス〔１−カルボメトキシ−２−
（アセトアミドメチルチオ）エチルヘキシル　ド。
本明細書の構造式で言及される有機基（すなわち「Ｒ」
基）は脂肪族または芳香族であってよくまた荷電しても
していなくてもよい様々な基で置換されていてもよい。
存在しうる芳香族Ｒ基としては例えばフェニル、トリル
、キシリル、ナフチル、ジフェニル、およびハロ（ｆｌ
Ｌｔはクロロ、ブロモまたはフルオロ）、ヒドロキシ、
ニトロ、アルキル、アルコキシなどの置換分を含有する
置換された芳香族基が挙げられる。
存在しうる脂肪族Ｒ基としては、アルキル、好ましくけ
１〜２０個の炭素原子を有するアルキル、例えばメチル
、エチル、ｎ−プロピル、インプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルヘキシル、ドデ
シル、ステアリルなどが挙げられる。その脂肪族基には
置換基が存在してもよく、その置換基としては就中芳香
族基について前掲したものと同じ置換基が挙げられる。
一般に、置換基を必要とせずに標識錯体の諸特徴を達成
するのが好ましい。すなわち、可能な限り未置換炭化水
素基をＲ基として用いることが簡潔さの点で好ましい。
しかしながら所定材料の標識、脳血液関門などの膜輸送
、あるいは所定の臓器およびそれらの機能に関する動態
過程のイメージングのために錯体を適合化するために錯
体の親油性特性をＲ基を変えることによって更に変化さ
せることができる。
プロトンを受容して荷電配位子を与えるのに利用可能な
自由電子対を有する中性ドナー原子である限り、そして
更にテクネチウム（Ｔｃ−９９またはＴｃ−９９ｍ）と
錯体形成できるものである限りいかなるドナー元素を本
発明の肉様的性配位子中に用いることができる。適当な
このような元素としては例えば燐（Ｐ）、砒素（Ａｓ）
、窒素（Ｎ）、酸素（０）、硫黄（Ｓ）、アンチモン（
ｓｂ　）、セレン（Ｓｅ）、テルル（ＴＱ）などが挙げ
られる。。
本発明により調製されたテクネチウム錯体は中性でもあ
るいは正または負に荷電していてもよいが、親油性陽イ
オン錯体群が現在のところでは好ましい。
好ましくは、本発明により調製された錯体は動態的に不
活性であり、従って安定な生成物である。しかしながら
錯体は意図される用途に対して十分なだけの安定性を必
要とするにすぎない。
任意の望ましい反対イオンが組成物中に存在してもよく
、例えば陽イオン錯体の場合には、クロライド、フルオ
ライド、ブロマイド、ヨーダイト、ヒドロキシド、サル
フェートまたはパイサルフェート、二水素ホスフェート
、フルオロボレート、ヘキサフルオロホスフェートなど
が存在してもよい。
銅は薬学的に許容しうる陰イオンを有する任意の可溶性
銅塩によシ供給されうるが好ましくは第二銅塩の形とす
る。サルフェートおよびクロライド塩が好ましい。
本発明の組成物は向標的性配位子がテクネチウムで標識
される放射線診断剤の調製に有用である。標識は、適量
の　　Ｔｃ　−’ｅルテクネテートの溶液を第二銅イオ
ンおよび向標的性配位子と混合し、そしてその混合物を
恒温水浴を用いて得られる温度で適当な時間加熱するこ
とにより行われる。好ましくは、加熱工程は１００℃で
３０分間以下行われる。生理食塩水溶液は患者に投与し
やすいので向標的性配位子の標識に選択される典型的溶
液である。
標識の際、溶液の田は３より小さくするのが望ましい。
好ましくは田は２．２より小さくする。
組成物に第二錫イオンを添加するとテクネチウム錯体の
収率を約１０％まで上げることができることを見出した
。更に組成物中のアスコルビン酸の存在は比較的高田レ
ベルでのテクネチウム錯体の収率を著しく高める。
本発明の組成物は好ましくは、キット、例えば予め滅菌
されたバイアル中に収容される。本発明の組成物を容れ
た予め滅菌されたバイアル例えばガシスバイアルは放射
線診断剤用の陽イオンテクネチウム錯体の調製に用−い
る準備が整つている。より好ましくは、組成物の貯蔵安
定性を高めるために組成物をこのようなキット内で凍結
乾燥する。このような凍結乾燥キット内では、向標的性
配位子は一般的に配位子の水溶性酸塩として存在する。
凍結乾燥キットは食塩水溶液中の適量の　Ｔｃ−はルテ
クネテートで再構成することにより用いられる。その再
構成された組成物は次に向標的性配位子と共に標識テク
ネチウム錯体を形成するのに十分な時間一定温度の水浴
中に置かれる。好ましくは、反応時間は約１００℃の温
度で約３０分以下とする。
高品質の像を得るためには、放射活性標識陽イオンテク
ネチウム錯体の収率は、その凍結乾燥混合物を再構成し
そして標識後に好ましくは７０％以上であるべきである
。収率が低下すると像の質も低下し、質の高い像を作る
には望ましくない精製工程が必要となろう。
本発明を次の実施例により更に説明する。
１．２−ビス（ジメチルホスフィン）エタンビス−パイ
サルフェート、すなわちＤＭＰＥＨ２・２Ｈ８Ｏ４−ま
たはＤＭＰＥ・２Ｈ２ＳＯ４ 窒素雰囲気下に維持された５０１ｄ丸底フラスコ中で１
０Ｍのエタノールに４７０ＱのＤＭＰＥを溶解する。ガ
ラスシリンジから攪拌しながら０３４ｍ１の濃硫酸を添
加する。１０分後に沈澱を濾過しそしてそれを１０＋ｌ
Ｉ！−のメタノールから再結晶する。濾過しそして真空
乾燥する。１３５〜１３６５℃で融解する９２０＊９の
結晶性固体が得られる。
化合物の構造および純度は赤外および核磁気共鳴スはク
トルおよび元素分析によって確認した。
比較例　Ａ ５［］ｍｙのＤＭＰＥ・２Ｈ２ＳＯ４を約６５−の脱酸
素生理食塩水に溶解する。攪拌しながら３ＮＨ７ＳＯＡ
で田を１．０に調節する。溶液重量が４０２となるまで
脱酸素食塩水を滴加する。シールされセしてＮ２でパー
ジされたいくつかの１０ＣＣバイアルの各々にその浴液
な０．８−ずつ分注する。各バイアルはここでは「キッ
ト」と称される、。
各キット（すなわちバイアル）に約２５ｍＣ１の９９ｍ
ＴＣＯ４ｐＨを含有する生理食塩水を０．２　ｍＡずつ
分注する。それらバイアルを予熱され一定の沸騰状態の
通常の水浴内に入れ、１５分間加熱する。
ＴＬＣ分析は２〜５％の（９９ｍＴｃＣ１２ＤＭＰＦｉ
〕十収率を示す。
比較例Ｂ（通常の第一錫還元剤） １２５ｍｇのＤＭＰ’に−２Ｈ２８０４および１２．５
１１ｇの５ｎＣｔ２・２Ｈ２Ｑを約９５ｄの生理食塩水
に溶解する。攪拌しながらｐＨ（を３Ｎ　Ｈ２ｓｏ４で
ｔｏに調整する。溶液重量が１０Ｏｆとなる壕で脱酸素
食塩水を滴加する。前記比較例Ａの如くいくつかの１０
ＣＣバイアルの各々にその溶液を０．８　ｍｌ、ずつ分
注する。
各キットに約２５　ｍｃｌの９９ｍＴｃ０４ｐＨを含有
する生理食塩水を０２−ずつ分注する。それらバイアル
を予熱され一定の沸騰状態にある通常の熱水浴内に入れ
、１５分間加熱する。ＴＬＣ分析は約１０〜１５％の［
９９ｍＴｃＣ４２ＤＭＰＫ］”収率’ｌｘ　示Ｔ。
実施例　１ １２５■のＤＭＰｌｌＧ・２Ｈ２Ｓ０４および１２．５
１１ｇのＣｕＳ０２・５Ｈ２０を約９５ｍ／！の食塩水
に溶解する。攪拌しながらｐＨを３Ｎ　Ｈ２ＳＯ４で１
．０に調節する。溶液重量が１００１となる壕で脱酸素
食塩水を滴加する。
（テフロン被１栓でシールされ、クリンプシールはれそ
してＮ２で数分間パージした）いくつかの１０ＣＣバイ
アルの各々にその溶液を０．８ｍ１Ｊずり分注する。
各キットに約２５　ｍＣ１の９９ｍＴｃ０４ｐＨを含有
する生理食塩水を０．２　ｍｅずつ分注する。それらバ
イアルを予熱され一定の沸騰状態にある通常の熱水浴中
に入れ、１５分間加熱する。ＴＬＣ分析は約９５％（７
）　［９９ｍＴｃＣ／−２ＤＭＰ］Ｊ”　収率な示す。
実施例　２ ６．２５■のＳｎＣ／−２Ｈ２Ｈ２０を１．０ｒｎ１．
の３Ｎ　Ｈ２ＳＯ４に溶解する。４５ｒｎＩ！の脱酸素
生理食塩水（０，１５Ｍ）を添加する。攪拌しながら６
２．５■のＤＭＰＥ・２Ｈ２ｓｏ４および６．２５肩ｇ
のＣｕＳＯ４・５１（２０を添加する。そのｐｉ（を３
Ｎ　Ｈ７Ｅ１０４で１．０に調整する。溶液重量が５０
２となるまで脱酸素食塩水を滴加する。（テフロン被覆
径でシールされ、クリンプシールされそして数分間Ｎ２
でパージされた）いくつかの１０ＣＣバイアルの各々に
その溶液を０８ゴずつ分注する。
各キットに約２５　ｍｃｉの９９ｍＴ（！０４ｐＨを含
有する生理食塩水を０．２ｍεずつ分注する。それらバ
イアルを予熱これ一定の沸騰状態にある通常の熱水浴内
に入れ、１５分間加熱する。ＴＬＣ分析は９５〜１００
％のＣ””ＴｃＣｔ２ＤＭＰＩ！：］十収率を示す。
実施例　６ ４０即のＣｕＳＯ４・５Ｈ２０，４０，Ｄ　ＩＪｉ’の
ＤＭｐｗ−２Ｈ２８０４，４、０１１９の５ｎＣｔ２　
・２Ｈ２０および８　［１０ｗａｙのマンニトールを約
３５ｍ／の低酸素食塩水に溶解する。攪拌し々からその
州を３Ｎ　）（、、ＳＯ４で１．０に調整する。
溶液重量が４Ｏｆとなるまで低酸素食塩水を滴加する。
−くつかの１０ｃｃバイアルの各々にこの溶液を’Ｌ　
Ｏｍｅずつ分注する。これらのバイアルおよび栓をＮ２
下で凍結乾燥する。各バイアルを約２５　ｍｃｉの””
ＴｅＯ２ｐＨを含有する生理食塩水ｔｏｐＨを用いて再
構成する。水浴中で１００１：で１５分間加熱する。薄
層クロマトグラフィ（Ｔ部）分析は一貫して９５％より
高い［９９”ＴＣＣ１２ＤＭＰ軛十収率を示す。
実施例　４ ６、３　ｒｎｇの５ｎＣ１２・２Ｈ２０を１．　Ｏｒｎ
ｔの３Ｎ　ａ２ｓｏ４を溶解する。４５ｔＲ１の脱酸素
生理食塩水（０，１５Ｍ）を添加する。攪拌しながら６
２５．ｏｍｙのＤＭＰ　Ｅ・Ｈ２ＳＯ４，６，３ｍｇの
Ｃｕ８０５−５Ｈ２ｏおよび６２５１１／のアスコルビ
ン酸を添加する。その困を３Ｎ　Ｈ２Ｓ０Ａで１．ＯＫ
調整する。溶液重量が５０２となるまで脱酸素食塩水を
滴加する。（テフロン被覆栓でシールされ、クリンプシ
ールされセしてＮ２で数分間パージされた）いくつかの
１０ｃｃバイアルの各々にこの溶液を０．８−ずつ分注
する。
各キットに約２５ｍ（Ｊの９９ｍＴｃ０４ｐＨを含有す
る生理食塩水を０．２−ずつ分注する。それらバイアル
を、予熱されそして一定の沸騰状態にある通常の熱水浴
に入れ、１５分間加熱する。ＴＬＣ分析は１００％の［
９９ｍＴｃＣＬ２ＤＭＰＥ］＋収率’ｘ　示ｔ。
実施例　５ ３．２　ｙｎｙの５ｎＣｔ２　・２Ｈ２０、３，２１ｆ
のＣｕＳＯ４・５１Ｈ２０および３１．２５１ＲｇのＤ
ＭＰＫ　・２Ｈ２Ｓｏ　４を約２３−〇脱気食塩水に溶
解する。攪拌しなから３，２ｆのアスコルビン酸が添加
される。そのｐＨを次いで３ＮＮａＯＨで１．８に調整
する。脱酸素食塩水を溶液重量が２５２になるまで滴加
する。シールされセしてＮ２でパージされたいくつかの
１［］ｅｅバイアルに０．８　ｍ／アリコートを分注す
る。前記実施例と同様に行ってキットを標識する。ＴＬ
Ｃ分析は９５％より高い［９９ｍＴｃｃｔ２ＤＭＰ］Ｉ
Ｊ＋収率な示す。
実施例　６ ６．３　ｍｇの５ｎＣｔ２・２Ｈ２ｏを１０−の５Ｎ　
Ｈ２ＳＯ４に溶解する。４５ｍ１の脱酸素生理食塩水（
０，１５Ｍ）を添加する。攪拌しなから６２−５■のＤ
ＭＰＢ・ｚＨ２ｓｏ４．６．３■のＣｕ１３０４　・５
Ｈ２ｏおよび６２５．０Ｑの酒石酸を添加する。そのｐ
Ｈを３Ｎ　）１２８０，１で１．［）１７ｔ１ｍ調整す
る。溶液重量が５０ｔとなるまで脱酸素食塩水を滴加す
る。（前述の実施例と同様に処理でれた）いくつかの１
６ｃｃバイアルの各々にその溶液を０．８−ずつ分注す
る。各キットに約２５ｍ（ｊの９９ｍＴＣＯａｐＨを含
有する０、２艷の生理食塩水を分注する。それらのバイ
アルを予熱され一定した沸騰状態にある通常の水浴に入
れ、１５分間加熱する。ＴＬＣ分析は１００％のＣ９９
”ＴｃＣＡ２ＤＭＰＩＩＪ＋収率を示す。
実施例　７〜７３ 以下の実施例の各々について、各組成物は１５０献平底
フラスコ中にあった。そのフラスコに所要量の各固体を
添加し、次に適量の脱気食塩水を添加して固体分を溶解
しそして全容量を最終容量に近いものとし、バルク組成
物を調製している間攪拌窒素ガスを溶液に足常速度で吹
込んだ。次にその−１を３Ｎ　Ｈ２日０４または２Ｎ　
ＮａＯＨのいずれかを用いて所望の−に調節した。その
バルク溶液の容量を食塩水の飾加により重量測定的に最
終調整した。
いくつかの０．８−アリコートのバルク溶液をクリンプ
−シールされそして窒累でフラッシュされた１０ｅｅバ
イアルに分注した。〔注：０．２ｍ／のＴｃ発生器溶出
液を添加すれば溶液の最終容量が１０−となるようにこ
の容量をキットに選択した。この希釈を補償するように
、バルク溶液の濃度を高めた。〕 特に断りのない限り０．２−の９９ｍＴ　Ｃ０４−溶出
液で再構成後、各キットまたはバイアルを沸騰水浴（〜
１００℃）中で１５分間加熱した。
Ａ、実施例７〜１６ではＤＭＰＥ・２Ｈ２ｓｏ４の童は
表示の如く様りに変えた。ほかに各キットまたはバイア
ルは１．０の−において１００ｕｊのＣｕ８０４・５Ｈ
２０および１００　ｕｔの５ｎＣｔ２　・２Ｈ２０を含
有した。
７　　　　１．０００ｕｆ　　　　　　１００／１００
”８　　　　　　５００ｕｌＦ　　　　　　　１００／
９４９　　　　　３ｊＱｕｆ　　　　　　　９１・９１
０　　　　　　３４６ｕｔ　　　　　　９７．３／１０
０１１　　　　　　３１５ｕｔ　　　　　　８３．７／
８３．２１２　　　　　　２７５ｕｔ　　　　　　　９
４．１／９３．２１３　　　　　　２５０ｕＰ　　　　
　　　８４．０／８６．０１４　　　　　　２０８ｕｆ
　　　　　　　　９．０１０１５　　　　　　１７３ｕ
ｒ　　　　　　　　　０１０ｉ６　　　　　　１００ｕ
Ｐ　　　　　　　　　Ｏ１０拳示された２つの値は測定
が繰り返して行われたことを示している。
Ｂ、実施例１７〜２２においては、ＤＭＰＥｉ・２Ｈ２
８０４の量を表示の如く様々に変えた。ほかに各キット
またはバイアルは１．０の−１で１５０ｕｌＦのＣｕＳ
Ｏ４・５Ｈ２０および１００　ｕｆの日ｕｃｔ２・２Ｈ
２０を含有した。
実施例　　ＤＭＰＫＯ量　［Ｔｃｃｚ２（ａｍｐｓ）２
］＋■ｍ鉤１７　　　　１、Ｄ００ｕ９１００／１００
（９０Ｊ３／９４．２）”１８　　　　　　　４６７ｕ
Ｗ　　　　　９９．２／９９．２１９　　　　　　４１
５ｕｒ　　　　１００／１００（９３，１／９５．５）
２０　　　　　　　３９０ｕｆ　　　　９９．３／９８
．１（９３，９／９９．１）２１　　　　　　　５８０
　ｕｔ　　　　１００／９７．６　（９６，３／９９．
２　）２２　　　　　　　５５０ｕｆ　　　　　　　Ｏ
１０傘括弧内の値は第２のバイアルが標識され測定され
たことを示している。
Ｃ１実施例２３〜２８においては、ＣｕＳＯ４Ｈ５Ｈ２
０の童を表示の如く様々に変えた。ほかに各キットまた
はバイアルは１．０の…で１．０００ｕｆのＤＭＰＥ　
−２Ｈ２ｓｏ４および１００ｕｆの５ｎＣＬ２　・２Ｈ
２０を含有した。
実施例　ＣｕＳＯ４・５Ｈ２０１［ＴｃＣｔ２（ｄｍｐ
ｅ）２〕”の収屓矯２３　　　　　１．０００　ｕｌＦ
　　　　　　　Ｄ１０２４　、　　　　３００　ｕｔ　
　　　　１００／１００（１００／９８．９）２５　　
　　　　２００　ｕｒ　　　　　１００／１００２６　
　　　　　１５０　ｕｆ　　　　　１００／１００２７
　　　　　　１００　ｕｆ　　　　　１００／１００２
８　　　　　　５０　ｕｔ　　　　　９５．１／８６．
２〕０次の実施例２９〜５１においては、反応時間を５
分間に短縮した。他の点ではバイアルは前記実施例２３
〜２Ｂと同様にして調製した。
２９　　　５０ｕｆ　　　　５分　　　７９．０／１９
．４３０　　　１００ｕｒ　　　　５分　　　８５．７
／　８９．３５１　　１５０ｕ？　　　−５分　　　９
０．８／９４．２Ｅ０次の実施例３２〜３８においては
ＣｕＳＯ４’５Ｈ２０および５ｎＣｔ２・２Ｈ２ｏの量
を表示の如く様々に変えた。＃１かに各バイアルまたは
キットはｔｏの…において１．０００ｕｆのＤＭＰＫ・
２Ｈ２ＳＯ４を含有した。
３２　　　７２　　　　　８０　　　９４．４／８７．
４３３　　　７２　　　　２４００　　　９１．８／９
０．３３４　　　　７２　　　　４０００　　　９７．
１／９３．２３６　　　１００　　　　１０００　　　
９８．８／１００３７　　　１００　　　　２５００　
　　９７．２／９７．１５９　　　　０　　　　　１０
０　　　２１．５／２０．６４０　　　１００　　　　
　０　　　９５．８／９５．９４１　　　２００　　　
　　０　　　９４．３／９４．８４２　　　３００　　
　　　０　　　９６．５７９６．７Ｆ、実施例４３〜５
２においては、−およびＣｕＳＯ４Ｈ５Ｈ２０および８
ｎＣｔ２　・Ｈ２Ｏの量を表示の如く様々に変えた。ほ
かに各バイアルまたはキットは１．０００１ＰのＤＭＰ
ｌｌｉ・２Ｈ２Ｅ＋０４を含有した。
４３　　　　１７０　　　　３．０００　　　０．６　
　　　　９６．３４４　　　　１７０　　　　４０００
　　　１０　　　９８．３／９Ｂ、８４５　　　　１７
０　　　　３．０００　　　１４　　　９５．０／９５
．４４６　　　　１７０　　　　５、ＯＤＤ　　　　１
．９　　　１５．４／１６．１４７　　　　１７０　　
　　３．０００　　　２．４　　　１＜Ｓ、８／１５．
７４８　　　　１００　　　　　１００　　　１０　　
　１００／９８．６４９　　　　１００　　　　　１０
０　　　１２　　　６７．４／６９．１５０　　　　１
００　　　　　　１００　　　１．４　　　４１．６／
４２．４５１　　　　１００　　　　　　１００　　　
１．６　　　　’３５．９／３９．０５２　　　　１０
０　　　　　　１００　　　１８　　　３０．７／３３
．１Ｇ、実施例５３〜６０においては、ｐＨを表示の如
く様々に変えた。ほかに各バイアルまたはキットはｔｏ
ｏｏｕｆのＤＭＰＦＩ・２Ｈ＋８０４．１００ｕｆのＣ
ｕＳＯ４・５Ｈ２０，１００ｕｆの８ｎＣＡ２１２Ｈ２
０および１００　ｘｙのアスコルビン酸を含有する。
実施例　　　　ｐＨ［９９ｍＴｃＣｔ２（ｄｍｐｅ）２
）十の収率（（６）５３　　　　　　１．２　　　　　
　　　　　　１００／１００５４　　　　　　１．４　
　　　　　　　　　　１００／１００５５　　　　　　
１．６　　　　　　　　　　　８８．９／９０．５５６
　　　　　　１．８　　　　　　　　　　　８６．１／
１００５７　　　　　　２．０　　　　　　　　　　９
７．２／９０．７５８　　　　　２．２　　　　　　　
　　　８５．１／８２．５５９　　　　　　２．４　　
　　　　　　　　７４．８／８３．１６０　　　　　　
２．６　　　　　　　　　　　６９．３／７４．１Ｈ８
実施例６１〜６８においては反応時間、−およびＣｕＳ
Ｏ４Ｈ５Ｈ７ｏおよび５ｎＣ６２・２Ｈ２０の量を表示
の如く様々に変えた。ほかに、各バイアルは１．０００
ｕｆのＤＭＰｌｌｉ・２Ｈ２ＳＯ４および２０ｍｙのマ
ンニトールを含有した。
■、実施例６９〜７３においては様々な添加物を表示の
量だけ給加した。そのほか、各バイアルまたはキットは
１．０の−において１．０００ｕｒのＤＭＰｌｎ−２Ｈ
２ＥＩ０４．１００ｕ９のＣｕ８０４　・５Ｈ２０およ
び１　［Ｉ　Ｑ　ｕ９の５ｎＣ４２・２Ｈ２０を含有し
た。
６９　　　１０ｘｙマンニトール　　　　１００／９８
．４７０　　２０■マンニトール　　　　　９（Ｓ、１
／１００７１　　　１００■マンニトール　　　　　１
０Ｇ／１００７２　　　１０昇ｇアスコルビ４　　　　
　１００／１００７３　　１０ｍｇ酒石酸　　　　　１
００／１００実施例　７４〜７７ 実施例７４〜７７の各々において、各組成物を前記実施
例７〜７３と同様にして調製した。特定の商標的性配位
子を表示の如く様々にかえたその１１か、各バイアルま
たはキットは１．０の州において１■の商標的性配位子
、３００　ｕｔのＣｕＳＯ４・５Ｈ２０および１００ｕ
ｒの５ｎＣｊ２　Ｈ２Ｈ２ｏを含有した。
７４　　　　　　ＤＭＰＰ　　　　　　　７３．８／　
７６．５７５　　　　　　Ｄ工ＭＡＲ１３９３，１／８
９．０７６　　　　　　Ｄ工ＡＲ８７２，８／８３．２
７７　　　　　　Ａ２Ｂ　　　　　　　９６．４／９５
．２ＤＭＰＰ　＝　ヒス−（１，３−ジメチルホスフィ
ン）−−ｆ’ロパン、ＤＩＭＡＲ８＝ビスー（１，２−
ジメチルアルジノ）−エタンＡＳＦ＝＝１−ジメチルホ
スフィノ−６−シメチルアルシノープロパン 好ましい物質化、または各商標的性配位子、銅塩および
他の物質およびパラメータの至適倉は個々の系について
前述の実施例７〜７３の方法と同様の方法で容易に決め
ることができる。
配位子ＤＭＰＩＣについては、検討された条件下で標識
錯体を得るには少くとも１．８のＤＭＰＢ対第二銅イオ
ンモル比が必要であるように思われる。
本発明をその好ましい態様を含め詳細に記載した。しか
しながら当業者がこの開示を考慮して本発明の範囲内の
改変および改良を行い得ることは狸解尽れよう。
特許出願人　　イー・アイ・デュポン・ド・ネモアース
・アンド・コン／ぐニー 外２名 手続補正書 昭和６０年　７月ａ■ 特許庁長官　　宇　賀　道　部　殿 １、事件の表示 昭和６０年特許願第１１６８６７号 ２、発明の名称 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 １ｆ所　アメリカ合衆国プラウエア州つィルミントン、
マーケットストリート１０１）　’７ 名称　　イー・アイ・デ゛ユポン・ド・ネモアース・ア
ン１ζ゛・コンパニー ４、代理人 〔 Ｚ補正の内容 １）第１９頁第３行の「第３．３１４．９８６号」を「
第４．３１４．９８６号」と補正します。
２）第６°０頁において、第４行の一般式の番号１−Ｉ
ＶＪ’ｋｒ■」と補正し、下から第４行の「式■」を１
一式■」と補正し１す。
３）第３１頁において、第１行の一般式の番号ｒ　’Ｊ
　Ｊを「■ｊに、第３行の一般式の番号１−■」’ｋｒ
■ｊに、第４行の一般式の番号１−■」を「Ｘ」に、そ
して末行の一般式の番号「■」をｒＸＩＪに各々補正し
ます。
４）第６２頁において、第１行の一般式の番号ｒｌＸＪ
をｒｘｎＪに、第２行の一般式の番号「Ｘ」をｌ−Ｘ［
Ｊに各々補正します。
５）第５４頁下から第５行の「実施例６２〜６８」を「
実施例３２〜４２」と補正します。
以上

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）可溶性銅塩と、次の構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、 ｉは１〜６の整数であり； Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ
    ＾６は水素、または置換されたまたは未置換のアルキル
    、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、モ
    ノシクロアルキル、ポリシクロアルキル、複素環式基お
    よび炭素環式基から各々独立的に選択され、そしてＲと
    Ｒ＾ｉとは一緒になって環状化合物を形成してもよくあ
    るいは別々のものとして線状化合物を形成してもよく； Ｙ＾１、Ｙ＾２、Ｙ＾３、Ｙ＾４、Ｙ＾５およびＹ＾６
    は置換されたまたは未置換のアルキル、アリール、アル
    キルアリール、アリールアルキル、モノシクロアルキル
    、ポリシクロアルキル、複素環式および炭素環式基から
    独立的に選択され；Ａ＾１、Ａ＾２、Ａ＾３、Ａ＾４、
    Ａ＾５およびＡ＾６は各々独立的に、Ｔｃ−９９ｍまた
    はＴｃ−９９と錯化して陽イオン錯体を形成するのに利
    用しうる自由電子対を有する中性ドナー原子であり；そ
    して Ｋ＿１、Ｋ＿２、Ｋ＿３、Ｋ＿４、Ｋ＿５およびＫ＿６
    は各々独立的に０または１である） または ▲数式、化学式、表等があります▼II または ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中 Ｒ、Ｒ′、Ｒ″およびＲ′″は水素または置換されたま
    たは未置換のアルキル、アリール、アルキルアリール、
    アリールアルキル、モノシクロアルキル、ポリシクロア
    ルキル、複素環式および炭素環式基から独立的に選択さ
    れ；Ａ、Ａ′、Ａ″およびＡ′″はＴｃ−９９ｍまたは
    Ｔｃ−９９と錯化して陽イオン錯体を形成するのに利用
    しうる電子対を有する中性ドナー原子群から独立的に選
    択され； ＢはＴｃ−９９ｍまたはＴｃ−９９との錯体形成に利用
    しうる電子対を有する中性ドナー原子群から、または周
    期律表IVＡ族に掲げられた元素から選択される原子であ
    り； ｎ、ｎ′、ｎ″およびｎ′″は独立的に整数１または２
    であり；そして ｍは０または１である） を有する向標的性配位子またはその水性塩との混合物よ
    りなる、放射線診断イメージング用のテクネチウム錯体
    を調製するための組成物。 ２、各ＡがＰ、Ａｓ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｂ、ＳｅおよびＴ
    ｅからなる群から選択される特許請求の範囲第１項記載
    の組成物。 ３、更に第一錫イオンを含む特許請求の範囲第１項記載
    の組成物。 ４、３．０より低いｐＨを有する特許請求の範囲第１項
    記載の組成物。 ５、２．２より低いｐＨを有する特許請求の範囲第１項
    記載の組成物。 ６、滅菌され凍結乾燥された形で予め滅菌されシールさ
    れた容器内にある特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ７、前記向標的性配位子が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＭおよびＭ′は砒素、燐、窒素、硫黄、酸素、セ
    レン、テルルまたはそれらの任意の組合せであり；Ｒお
    よびＲ′は独立的に水素、１〜約６個の炭素原子を有す
    るアルキル基、またはアリール基であり；そしてｎおよ
    びｎ′は独立的に１または２の整数である） を有する特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ８、前記向標的性配位子が式 Ｒ′＿ｎ＿′Ｍ′−ＣＸ′＿２ＣＸ＿２−ＭＲ＿ｎ（式
    中ＭおよびＭ′は砒素、燐、窒素、硫黄、酸素、セレン
    、テルルまたはそれらの任意の組合せであり；Ｒおよび
    Ｒ′は独立的に水素、１〜約６個の炭素原子を有するア
    ルキル基、またはアリール基である；ＸおよびＸ′は水
    素、ハライド、または置換されたまたは未置換の１〜約
    ６個の炭素原子を有する低級アルキル基から独立的に選
    択され；そしてｎおよびｎ′は独立的に整数１または２
    である） を有する特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ９、前記向標的性配位子が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｍ、Ｍ′およびＭ″は砒素、燐、窒素、硫黄、酸
    素、セレンおよびテルルから独立的に選択され；Ｒ、Ｒ
    ′およびＲ″は水素、ハライド、１〜約６個の炭素原子
    を有するアルキル基、またはアリール基から独立的に選
    択され；ｎは０または１であり；そしてｎ′およびｎ″
    は独立的に整数０、１または２である） を有する特許請求の範囲第１項記載の組成物。 １０、前記向標的性配位子が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＡはＰまたはＡｓであり；そして各Ｒは独立的に
    Ｈ、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基また
    はフェニルである） を有する特許請求の範囲第１項記載の組成物。 １１、前記向標的性配位子が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する特許請求の範囲第１項記載の組成物。 １２、前記向標的性配位子が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＲはＨまたは１〜約６個の炭素原子を有する低級
    アルキル基である） を有する特許請求の範囲第１項記載の組成物。 １３、＾９＾９＾ｍＴｃ−ペルテクネテートと特許請求
    の範囲第１項記載の組成物を混合しそして得られた混合
    物を一定温度の水浴中に標識錯体を形成するのに十分な
    時間入れることよりなる放射線シンチグラフィーイメー
    ジング用のＴｃ−９９ｍ標識錯体の製造方法。 １４、前記向標的性配位子が窒素および硫黄原子から選
    択される中性ドナー原子を有する四坐配位子である特許
    請求の範囲第１項記載の組成物。 １５、向標的性配位子が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物である特許請求の範囲第１項記載の組成
    物。 １６、各中性ドナー原子が窒素および硫黄から選択され
    る特許請求の範囲第１５項記載の組成物。 １７、前記向標的性配位子がビスアミド、ビスチオール
    化合物である特許請求の範囲第１項記載の組成物。 １８、前記向標的性配位子が式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV を有する特許請求の範囲第１項記載の組成物。 １９、前記向標的性配位子が式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ を有する特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ２０、前記向標的性配位子が式 ▲数式、化学式、表等があります▼VI を有する特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ２１、前記向標的性配位子が式 ▲数式、化学式、表等があります▼VII を有する特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ２２、前記向標的性配位子が式 ▲数式、化学式、表等があります▼VIII を有する特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ２３、前記向標的性配位子が式 ▲数式、化学式、表等があります▼IX を有する特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ２４、前記向標的性配位子が式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ を有する特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ２５、前記向標的性配位子がイソニトリル配位子である
    特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ２６、前記向標的性配位子が式（ＣＮ）＿ｘＲ（式中ｘ
    は１〜８の整数である）を有する特許請求の範囲第１項
    記載の組成物。
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