JPS61225163A - 放射性核種金属キレ−ト - Google Patents
放射性核種金属キレ−トInfo
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- JPS61225163A JPS61225163A JP61006155A JP615586A JPS61225163A JP S61225163 A JPS61225163 A JP S61225163A JP 61006155 A JP61006155 A JP 61006155A JP 615586 A JP615586 A JP 615586A JP S61225163 A JPS61225163 A JP S61225163A
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
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- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
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- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
-
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- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
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- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1093—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
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- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
-
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
- C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
- C07C227/08—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid by reaction of ammonia or amines with acids containing functional groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
放射性ラベルされた化合物は医療的診断及び処置におけ
る重要な道具である。このような化合物は、深部静脈血
栓の診断、リンパ節病理の研究、並びに新生物の検出、
進行度の決定及び治療を含む種々の技法において用いら
れるｎこれらの化合物の多くが金属放射性核種、例えば
テクノチウム−９９ｍを使用する。インービボ投与のた
めに放射性核種を使用する場合、その放射性核種が標的
器官又は癌部位に局在化するのが好ましい。従って、放
射性核種は一般に、特定の器官又は組織による選択的な
結合又は吸着をもたらすように製剤化される。放射性核
種をあらかじめ選択された部位に正確に向かわせて周囲
の又は離れた組織に向けられるバックグラウンド放射能
を減少せしめ、投与量を減少し、インービボイメージン
グにおけるバ・ツクグラウンドを最小にし、そして不所
望の副作用を最小にすることが非常に有利である。この
目的のため、それに放射性核種が接合することができる
特異的リガンド又はリセプターを用いる方法が有利であ
る。
る重要な道具である。このような化合物は、深部静脈血
栓の診断、リンパ節病理の研究、並びに新生物の検出、
進行度の決定及び治療を含む種々の技法において用いら
れるｎこれらの化合物の多くが金属放射性核種、例えば
テクノチウム−９９ｍを使用する。インービボ投与のた
めに放射性核種を使用する場合、その放射性核種が標的
器官又は癌部位に局在化するのが好ましい。従って、放
射性核種は一般に、特定の器官又は組織による選択的な
結合又は吸着をもたらすように製剤化される。放射性核
種をあらかじめ選択された部位に正確に向かわせて周囲
の又は離れた組織に向けられるバックグラウンド放射能
を減少せしめ、投与量を減少し、インービボイメージン
グにおけるバ・ツクグラウンドを最小にし、そして不所
望の副作用を最小にすることが非常に有利である。この
目的のため、それに放射性核種が接合することができる
特異的リガンド又はリセプターを用いる方法が有利であ
る。
興味ある参照文献にはＫｈａｗ等、Ｊ、 Ｎｕｃｌ、、
Ｍｅｄ。
Ｍｅｄ。
（１９８２）２３：１０１１ ：Ｒｈｏｄｅｓ、Ａ、Ｌ
。
。
びに、Ｂｙｒｎｅ及びＴｏｌｍａｎ 、 Ｊ、 Ｎｕｃ
ｌ、 Ｍｅｄ、 （１９８３）２４：ＰＩ２６が含まれ
る。特に、Ｆｒｉ ｔｚｂｅｒｇ等、Ｊ、Ｎｕｃｌ、
Ｍｅｄ、 （１９８２）２３ ：５９２ ；Ｆｒｉｔｚ
ｂｅｒｇ等、前掲（１９８１）２２：２５８；及びＦｒ
ｊｔ、ｚｂｅｒｇ等、前掲（１９８２）２３：ＰＩ３を
、エチレンジアミンカルボン酸誘導体のメルカプトアセ
チル誘導体の記載について参照のこと。さらに、米国特
許／１６４，４３４．１５１１．％ ４，４４４，６９
０ 、及び腐４，４７２，５０９を参照のこと。
ｌ、 Ｍｅｄ、 （１９８３）２４：ＰＩ２６が含まれ
る。特に、Ｆｒｉ ｔｚｂｅｒｇ等、Ｊ、Ｎｕｃｌ、
Ｍｅｄ、 （１９８２）２３ ：５９２ ；Ｆｒｉｔｚ
ｂｅｒｇ等、前掲（１９８１）２２：２５８；及びＦｒ
ｊｔ、ｚｂｅｒｇ等、前掲（１９８２）２３：ＰＩ３を
、エチレンジアミンカルボン酸誘導体のメルカプトアセ
チル誘導体の記載について参照のこと。さらに、米国特
許／１６４，４３４．１５１１．％ ４，４４４，６９
０ 、及び腐４，４７２，５０９を参照のこと。
種々の病理状態の診断及び処置のために金属放射性核種
でラベルされた蛋白質が提供される０特に、リンパ節病
及び深部静脈血栓を含む状態の診断、並びに新生物の検
出及び進行度の決定のために、キレート化された放射性
核種蛋白質接合体が使用される。さらに、蛋白質接合体
としてのキレート化放射性核種は腫瘍の放射線療法のた
めに使用される。
でラベルされた蛋白質が提供される０特に、リンパ節病
及び深部静脈血栓を含む状態の診断、並びに新生物の検
出及び進行度の決定のために、キレート化された放射性
核種蛋白質接合体が使用される。さらに、蛋白質接合体
としてのキレート化放射性核種は腫瘍の放射線療法のた
めに使用される。
金属放射性核種キレート、蛋白質に接合するためのそれ
らの活性エステル、及び生じたペプチド接合体に関する
方法及び組成物、並びにラジオイメージング及び放射線
療法における接合体の使用が提供される。
らの活性エステル、及び生じたペプチド接合体に関する
方法及び組成物、並びにラジオイメージング及び放射線
療法における接合体の使用が提供される。
金属キレート化化合物はジチオ−、ジアミノ−もしくは
ジアミド−カルボン酸又はアミン又はその誘導体、例え
ばＮ、Ｎ’−ビス−メルカプトアセチルω、（ω−Ｘ）
−ジアミノカルボン（ｙ−け１又は２）、水性媒体中で
ポリペプチドとアミド結合を形成することができるエス
テル、及びキレートへの中間体である。キレート化化合
物けＮ２５２リガンド又はキレートと称される。
ジアミド−カルボン酸又はアミン又はその誘導体、例え
ばＮ、Ｎ’−ビス−メルカプトアセチルω、（ω−Ｘ）
−ジアミノカルボン（ｙ−け１又は２）、水性媒体中で
ポリペプチドとアミド結合を形成することができるエス
テル、及びキレートへの中間体である。キレート化化合
物けＮ２５２リガンド又はキレートと称される。
この発明の化合物は、主として、次の式：〔式中、ｚｌ
、 ｚ２ 、 ｚ３又はＺ’ ）１ ツけＲＣＷ−（
ＨＮＶ）ｎＹであり、そして他は＝０、又はＨ２であり
；Ｒは、炭素原子数１個以上であって１０個以下、通常
は６個以下、通常は１〜３個を有し、そしてカルコゲン
（０，Ｓ）又は窒素であるペテロ原子０〜２個を有する
２個有機基であり、そして脂肪族基、脂環族基、芳香族
基又は複素環基、好１しくは、脂肪族不飽和を０〜２個
、通常０〜１個有し例えばエチレン性であり、そして１
〜２個の炭素原子の脂肪族基であり； Ｗは酸素又はイミノ（ＮＨ）であり、但し、Ｙが−Ｎ
Ｈ２である場合、Ｙに結合した炭素原子に結合している
ＷはＨ２であり： ＶはＲＣ’Ｗであり、ここで２個のＲＣＷは同じでも異
っていてもよく、通常１〜８個、さらに普通には１〜６
個、好まし７くば２〜３個の炭素原子を有するものであ
り； ｎけ０又は１であり； Ｔは、２〜１０個、通常２〜８個の炭素原子を有するア
シル又はアシルチオ基、ヒドロカルビルアシル又は置換
されたアシル基のいずれか、通常はアリール、例えばフ
ェニル又はアルキル、例えばメチル、炭素原子数１〜１
０個の有機スルヒドリル基、ＩＲ換された父は非置換の
ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、特にカルコゲン（０
，Ｓ）へテロシクリル、アシルアミドメチレン（アシル
基は上に定義されている通り）、水素、スルホナート、
又はアルカリ金属イオンであり、あるいは２個のＴは一
緒になって多価金属放射性核種、例えば金属イオン又は
金属イオン酸化物を定義することができ； 置換基にはニトロ、シアノ、不活性ハロ（アリール又は
ポリハロ）、非−オキンーカルボニル（カルボン酸、ア
ミド及びニスデル）等が含壕れ；Ｙはヒドロキシル、オ
キシ塩、特にアルカリ金属塩、例えはリチウム、ナトリ
ウム及びカリウム、エステルを形成する有機オギシ化合
物、通常は炭素原子数１〜６個の低級アルコキシ、又は
水性聾体中でアミドの形成を可能にする基、特にポリペ
プチドとのアミドの形成を可能にする基、−Ｎ）（２、
−ＮＨＮＨ２、又は２個以上のアミノ酸から成り２ＭＤ
ａｌ（メガダルトン）以上でもよいポリペプチド〔ポリ
ペプチド、特にＩ ＫＤａｌ （ギロダルトン）以上の
ポリペプチド（ポ１）ペプチドに１以Ｆのキレート化剤
が結合し、通常０．５ ＫＤａｌ当り約１より多い）〕 であり； Ａは同一であり又は異り、そして水素、又は炭素原子数
１〜６個、通常１〜３個の低級アルキル基、特にメチル
であり、通常は水素であり；そして、 Ｘは結合、メチレン、又はＣＨ２’であり；ＴがＭ又は
Ｈ以外である場合は、Ｙはポリペプチド以外である〕 で表わされる。
、 ｚ２ 、 ｚ３又はＺ’ ）１ ツけＲＣＷ−（
ＨＮＶ）ｎＹであり、そして他は＝０、又はＨ２であり
；Ｒは、炭素原子数１個以上であって１０個以下、通常
は６個以下、通常は１〜３個を有し、そしてカルコゲン
（０，Ｓ）又は窒素であるペテロ原子０〜２個を有する
２個有機基であり、そして脂肪族基、脂環族基、芳香族
基又は複素環基、好１しくは、脂肪族不飽和を０〜２個
、通常０〜１個有し例えばエチレン性であり、そして１
〜２個の炭素原子の脂肪族基であり； Ｗは酸素又はイミノ（ＮＨ）であり、但し、Ｙが−Ｎ
Ｈ２である場合、Ｙに結合した炭素原子に結合している
ＷはＨ２であり： ＶはＲＣ’Ｗであり、ここで２個のＲＣＷは同じでも異
っていてもよく、通常１〜８個、さらに普通には１〜６
個、好まし７くば２〜３個の炭素原子を有するものであ
り； ｎけ０又は１であり； Ｔは、２〜１０個、通常２〜８個の炭素原子を有するア
シル又はアシルチオ基、ヒドロカルビルアシル又は置換
されたアシル基のいずれか、通常はアリール、例えばフ
ェニル又はアルキル、例えばメチル、炭素原子数１〜１
０個の有機スルヒドリル基、ＩＲ換された父は非置換の
ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、特にカルコゲン（０
，Ｓ）へテロシクリル、アシルアミドメチレン（アシル
基は上に定義されている通り）、水素、スルホナート、
又はアルカリ金属イオンであり、あるいは２個のＴは一
緒になって多価金属放射性核種、例えば金属イオン又は
金属イオン酸化物を定義することができ； 置換基にはニトロ、シアノ、不活性ハロ（アリール又は
ポリハロ）、非−オキンーカルボニル（カルボン酸、ア
ミド及びニスデル）等が含壕れ；Ｙはヒドロキシル、オ
キシ塩、特にアルカリ金属塩、例えはリチウム、ナトリ
ウム及びカリウム、エステルを形成する有機オギシ化合
物、通常は炭素原子数１〜６個の低級アルコキシ、又は
水性聾体中でアミドの形成を可能にする基、特にポリペ
プチドとのアミドの形成を可能にする基、−Ｎ）（２、
−ＮＨＮＨ２、又は２個以上のアミノ酸から成り２ＭＤ
ａｌ（メガダルトン）以上でもよいポリペプチド〔ポリ
ペプチド、特にＩ ＫＤａｌ （ギロダルトン）以上の
ポリペプチド（ポ１）ペプチドに１以Ｆのキレート化剤
が結合し、通常０．５ ＫＤａｌ当り約１より多い）〕 であり； Ａは同一であり又は異り、そして水素、又は炭素原子数
１〜６個、通常１〜３個の低級アルキル基、特にメチル
であり、通常は水素であり；そして、 Ｘは結合、メチレン、又はＣＨ２’であり；ＴがＭ又は
Ｈ以外である場合は、Ｙはポリペプチド以外である〕 で表わされる。
ＣＷとポリペプチドとの間の連結ｕｃｗ−ｙの性質によ
り変化するであろう。ｃｗ−ｙがカルボキシル官能基で
ある場合、この連結ばＷが一〇であるか−ＮＨであるか
に依存してカルボキサミド又はアミジンである。しかし
ながら、ｃｗ−ｙがメチレンアミン又はメチレンヒドラ
ジンを定義する場合、還元的アミノ化にはオキソ基に開
裂されている（例えば過ヨウ素酸塩によるグリコール開
裂）糖置換されたポリペプチドが必要であろう。
り変化するであろう。ｃｗ−ｙがカルボキシル官能基で
ある場合、この連結ばＷが一〇であるか−ＮＨであるか
に依存してカルボキサミド又はアミジンである。しかし
ながら、ｃｗ−ｙがメチレンアミン又はメチレンヒドラ
ジンを定義する場合、還元的アミノ化にはオキソ基に開
裂されている（例えば過ヨウ素酸塩によるグリコール開
裂）糖置換されたポリペプチドが必要であろう。
還元的アミノ化け、オキソ−置換されたポリペプチドを
、アミノ−又はヒドラジノ−置換されたＮ２５２ リ
ガンドと、還元剤、例えばシアノボロヒドリドの存在下
で一緒にすることにより達成するすることができる。
、アミノ−又はヒドラジノ−置換されたＮ２５２ リ
ガンドと、還元剤、例えばシアノボロヒドリドの存在下
で一緒にすることにより達成するすることができる。
化合物の好捷しい群は、次の式：
％式％
〔式中、Ｔ′以外のすべての記号は前に定義した通りで
あり： Ｔは硫黄保護基であり、これにはアシル、アシルチオ、
ヒドロカルビルチオ又は置換されたヒドロカルビルチオ
又はヘテロシクリルチオが含まれ、ここでアシル及びヒ
ドロカルビル基は脂肪族、脂環族、芳香族又はこれらの
組合せであり、そしてアシル基にはさらに複素環性のも
のが含捷れ、ここでアシルは一般にカルボキシアシルで
あり：Ｔけ、アシルである場合、一般に炭素原子数１〜
１０個、２〜１０個、一般に２〜８個からなり、置換基
にけ非−オキソ−カルボニル（カルボキシ）、ハロ（ア
リール）、特にフルオロ及びクロロ、シアノ及びニトロ
が含まれる〕 の１つを有する。
あり： Ｔは硫黄保護基であり、これにはアシル、アシルチオ、
ヒドロカルビルチオ又は置換されたヒドロカルビルチオ
又はヘテロシクリルチオが含まれ、ここでアシル及びヒ
ドロカルビル基は脂肪族、脂環族、芳香族又はこれらの
組合せであり、そしてアシル基にはさらに複素環性のも
のが含捷れ、ここでアシルは一般にカルボキシアシルで
あり：Ｔけ、アシルである場合、一般に炭素原子数１〜
１０個、２〜１０個、一般に２〜８個からなり、置換基
にけ非−オキソ−カルボニル（カルボキシ）、ハロ（ア
リール）、特にフルオロ及びクロロ、シアノ及びニトロ
が含まれる〕 の１つを有する。
この発明のキレート化合物は、主として次の式：〔式中
、ｚ＋’ 、 Ｚ”、 ｚ！、又ハＺ” （７）１ ツ
ＨＲ’ＣＷ’ （ＨＮＶ’ ）ｎ／ Ｙ’ であり、そ
して他は＝０、又はＨ２であり： Ｎは同一であり又は異り、そして水素、又は炭素原子数
１〜６個、通常１〜３個の低級アルキル、特にメチルで
あり、一般に水素であり；ｎ′はＯ又は１であり： Ｙ′ばＲ’Ｃ’Ｗ’ テあり、ココテ（Ｒ’Ｃ’Ｗ’）
同一でも異っていてもよく、一般に炭素原子数１〜
８個、さらに一般には１〜６個、好壕しくけ２〜３個か
ら成り： Ｗは酸素又はイミノであり、但しＹ′が−ＮＨ２である
場合、Ｙに結合した炭素原子に結合しているＷばＨ２で
あり、 Ｍはキレート化され得る放射性核種、例えば金属イオン
、又は金属酸化物イオンであり；Ｘは結合、メチレン、
又はＣＨ２”であり；ｎ′は０〜１個の脂肪族不飽和を
有する炭素原子数１〜６個、一般に１〜３個の脂肪風２
価基であり、一般に直鎖であり、そして好ましくはメチ
レン又は炭素原子数２〜３個のポリメチレンであり；そ
して Ｙ′はヒドロキシ、オキシ塩、特にアルカリ金属塩、例
えばナトリウム、ヒドロキシ化合物のエステル（ここで
、エステルは水性媒体中で、ペプチドの変性を伴わ彦い
で、ペプチドとアミド結合を形成することができる）、
−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、アミノ酸、又は分子量約１０
００以上、さらに一般には分子量約２０００以上、一般
に約１．６ＭＤａ１以下、さらに一般には約８００ＫＤ
ａｌ以下のポリペプチドである〕 で表わされる。ポリペプチドとして、免疫グロブリン、
又はその特異的結合断片が特に興味深い。
、ｚ＋’ 、 Ｚ”、 ｚ！、又ハＺ” （７）１ ツ
ＨＲ’ＣＷ’ （ＨＮＶ’ ）ｎ／ Ｙ’ であり、そ
して他は＝０、又はＨ２であり： Ｎは同一であり又は異り、そして水素、又は炭素原子数
１〜６個、通常１〜３個の低級アルキル、特にメチルで
あり、一般に水素であり；ｎ′はＯ又は１であり： Ｙ′ばＲ’Ｃ’Ｗ’ テあり、ココテ（Ｒ’Ｃ’Ｗ’）
同一でも異っていてもよく、一般に炭素原子数１〜
８個、さらに一般には１〜６個、好壕しくけ２〜３個か
ら成り： Ｗは酸素又はイミノであり、但しＹ′が−ＮＨ２である
場合、Ｙに結合した炭素原子に結合しているＷばＨ２で
あり、 Ｍはキレート化され得る放射性核種、例えば金属イオン
、又は金属酸化物イオンであり；Ｘは結合、メチレン、
又はＣＨ２”であり；ｎ′は０〜１個の脂肪族不飽和を
有する炭素原子数１〜６個、一般に１〜３個の脂肪風２
価基であり、一般に直鎖であり、そして好ましくはメチ
レン又は炭素原子数２〜３個のポリメチレンであり；そ
して Ｙ′はヒドロキシ、オキシ塩、特にアルカリ金属塩、例
えばナトリウム、ヒドロキシ化合物のエステル（ここで
、エステルは水性媒体中で、ペプチドの変性を伴わ彦い
で、ペプチドとアミド結合を形成することができる）、
−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、アミノ酸、又は分子量約１０
００以上、さらに一般には分子量約２０００以上、一般
に約１．６ＭＤａ１以下、さらに一般には約８００ＫＤ
ａｌ以下のポリペプチドである〕 で表わされる。ポリペプチドとして、免疫グロブリン、
又はその特異的結合断片が特に興味深い。
放射性核種として種々の金属を使用することができる。
これらの金属には、銅、例えば６７Ｃｕ及び６４Ｃｕ１
テクネチウム、例えば”’Ｔａｂレニウム、例えば１８
６Ｒｅ及び１８８Ｒｅ が含まれる。
テクネチウム、例えば”’Ｔａｂレニウム、例えば１８
６Ｒｅ及び１８８Ｒｅ が含まれる。
エステルは、水性媒体中でポリペプチドと反応すること
が知られているエステルである。特定の放射性核種、蛋
白質、及び接合の条件に依存してエステル類のいずれか
が好ましい。使用される一般的ナエステルは、ｏ−及び
ｐ−ニトロフェニル、２−クロロ−４−二トロフェニル
、シアンメチル、２−メルカプトピリジル、ヒドロキシ
ベンズトリアソール、Ｎ−ヒドロキシルアミンイミド、
トリクロロフェニル、テトラフルオロフェニル、Ｏ−二
トローｐ−スルホフェニル、Ｎ−ヒドロキシフタリミド
等である。はとんどの場合、エステルは活性フェノール
のそれ、特にニトロ−活性化フェノール、及びヒドロキ
シルアミンに基礎ヲ皆〈環状化合物のエステルである。
が知られているエステルである。特定の放射性核種、蛋
白質、及び接合の条件に依存してエステル類のいずれか
が好ましい。使用される一般的ナエステルは、ｏ−及び
ｐ−ニトロフェニル、２−クロロ−４−二トロフェニル
、シアンメチル、２−メルカプトピリジル、ヒドロキシ
ベンズトリアソール、Ｎ−ヒドロキシルアミンイミド、
トリクロロフェニル、テトラフルオロフェニル、Ｏ−二
トローｐ−スルホフェニル、Ｎ−ヒドロキシフタリミド
等である。はとんどの場合、エステルは活性フェノール
のそれ、特にニトロ−活性化フェノール、及びヒドロキ
シルアミンに基礎ヲ皆〈環状化合物のエステルである。
他のヒドロキシ化合物が入手可能となる場合、これらも
この発明において使用される。
この発明において使用される。
ポリペプチド化合物は、使用する放射性核種の性質に依
存して広く異ることができる。すなわち、化合物はリガ
ンドであってもよく、又はリセプターであってもよい。
存して広く異ることができる。すなわち、化合物はリガ
ンドであってもよく、又はリセプターであってもよい。
リガンドには、ホルモン、リンホカイン、成長因子、基
質、特に表面膜リセプターに結合する化合物（複合体は
表面に結合して保持され、又は細胞内に入る）が含まれ
る。リセブターとして、表面膜リセプター、抗体、酵素
、天然リセプター、レクチン等を挙げることができる。
質、特に表面膜リセプターに結合する化合物（複合体は
表面に結合して保持され、又は細胞内に入る）が含まれ
る。リセブターとして、表面膜リセプター、抗体、酵素
、天然リセプター、レクチン等を挙げることができる。
免疫グロブリン又はその同等物（Ｆａｂ断片、Ｆ （ａ
ｂ’ ）２ 、Ｆｖを含む）、Ｔ−細胞リセプター等が
興味深い。
ｂ’ ）２ 、Ｆｖを含む）、Ｔ−細胞リセプター等が
興味深い。
ω、（ω−Ｘ）−ジアミノ脂肪族カルボン酸、特にアル
カン酸は炭素原子数４〜１０個、一般に４〜７＠のもの
であり、そして既知の化合物であり、又は常法に従って
、もしくはこの明細書に記載されるようにして容易に製
造される。例えば、近接ジプロミドを緩和々条件下で水
性アンモニアと化合させることができる。次に、ジアミ
ノエステル、例えば低級アルキルエステルの塩酸塩を、
不活性炭化水素溶剤、例えばトルエン中でのα−ハロア
シルクロリド、例えばりＯｒ：１アセチルクロリドと反
応せしめ、次に水素スルフィドの適当な誘導体、例えば
ナトリウムベンズチオラート、ナトリウムチオアセテー
ト、ｔ−ブチルメルカプタン等を用すて、クロロ基をメ
ルカプト基で置換することにより、誘導体化することが
できる。今や、エステルが酸に加水分解され、そして金
属キレートが形成され、又はチオエーテルが活性化され
たスルホニルクロリドと反応し、次にチオグリコレート
で処理される。他の方法として、α−アルキルチオ置換
されたアシル化合物をカルボジイミドと共に用いてアシ
ル化し、次にチオエーテルを開裂し７てジスルフィドを
形成し７、そして上記のようにしてジスルフィドをメル
カプトに還元するｎ４．５−ジアミノペンタノエートの
ために使用される仙の方法は容易に入手できるグルタメ
ートヲ用いる０５−カルボキシエステルを形成した後、
アミノ基を保護１２、そして酸基（１−カルボキシル）
を選択的にアルコールに還元する。アルコールを活性開
裂基、例えばハライド又はシュードハライドに転換し、
次にアミノ基への中間体として機能する窒素陰イオン、
例えばアジドで置き換える□アミノ中間体のアミノへの
触媒的還元、及びエステルの加水分解の後、Ｓ−保護α
−メルカプトアシル基によりアミノ基をアシル化する。
カン酸は炭素原子数４〜１０個、一般に４〜７＠のもの
であり、そして既知の化合物であり、又は常法に従って
、もしくはこの明細書に記載されるようにして容易に製
造される。例えば、近接ジプロミドを緩和々条件下で水
性アンモニアと化合させることができる。次に、ジアミ
ノエステル、例えば低級アルキルエステルの塩酸塩を、
不活性炭化水素溶剤、例えばトルエン中でのα−ハロア
シルクロリド、例えばりＯｒ：１アセチルクロリドと反
応せしめ、次に水素スルフィドの適当な誘導体、例えば
ナトリウムベンズチオラート、ナトリウムチオアセテー
ト、ｔ−ブチルメルカプタン等を用すて、クロロ基をメ
ルカプト基で置換することにより、誘導体化することが
できる。今や、エステルが酸に加水分解され、そして金
属キレートが形成され、又はチオエーテルが活性化され
たスルホニルクロリドと反応し、次にチオグリコレート
で処理される。他の方法として、α−アルキルチオ置換
されたアシル化合物をカルボジイミドと共に用いてアシ
ル化し、次にチオエーテルを開裂し７てジスルフィドを
形成し７、そして上記のようにしてジスルフィドをメル
カプトに還元するｎ４．５−ジアミノペンタノエートの
ために使用される仙の方法は容易に入手できるグルタメ
ートヲ用いる０５−カルボキシエステルを形成した後、
アミノ基を保護１２、そして酸基（１−カルボキシル）
を選択的にアルコールに還元する。アルコールを活性開
裂基、例えばハライド又はシュードハライドに転換し、
次にアミノ基への中間体として機能する窒素陰イオン、
例えばアジドで置き換える□アミノ中間体のアミノへの
触媒的還元、及びエステルの加水分解の後、Ｓ−保護α
−メルカプトアシル基によりアミノ基をアシル化する。
保護基を除去し、交換Ｉ７、又は変形することができ、
例えば水溶化基を導入することができる。
例えば水溶化基を導入することができる。
種々のＮ２Ｓ、キレート環を調製するために種々の合成
法を使用することができる。カルボキサミドを形成し、
そしてアルミニウム又はポロヒドリドを用いてアミンを
形成することができる。脂肪族ハライドによりアミンを
アルキル化することができる。エチレンもしくはプロピ
レンジアミン又はカルボキシアルキルアルキレンジアミ
ンを用いてチオグリコール酸を連結することができる○
Ｎ２Ｂ２リガンドに依存して他の合成法を使用すること
もできる。
法を使用することができる。カルボキサミドを形成し、
そしてアルミニウム又はポロヒドリドを用いてアミンを
形成することができる。脂肪族ハライドによりアミンを
アルキル化することができる。エチレンもしくはプロピ
レンジアミン又はカルボキシアルキルアルキレンジアミ
ンを用いてチオグリコール酸を連結することができる○
Ｎ２Ｂ２リガンドに依存して他の合成法を使用すること
もできる。
ニトリルによ不着換によるアミン保護ω、（ω−Ｘ）−
ジアミノアルキルハライド又はシュードハライドのニト
リルの調製、前記のようにして脱保護されたアミノ基の
メルカプトアシル化、及び常法５例えば酸ｔ！Ｅ（ＨＣ
Ｉり無水アルカノールにょるイミドエステルの形成によ
り、イミデートを用いることができる。
ジアミノアルキルハライド又はシュードハライドのニト
リルの調製、前記のようにして脱保護されたアミノ基の
メルカプトアシル化、及び常法５例えば酸ｔ！Ｅ（ＨＣ
Ｉり無水アルカノールにょるイミドエステルの形成によ
り、イミデートを用いることができる。
Ｓ−保護基は広範囲に変えることができ、アシル基、チ
オ基、又は次の操作中にチオ基を保護しそしてペプチド
接合体への不都合な効果を伴わないで容易に除去され得
る他の化合物である○代表的々基にはベンゾイル、アセ
チル、ｍ−もしくはｐ−フタロイル、チオグリコール酸
％Ｏ−カルボキシチオフェノール、エチルチオカルボネ
ート、β−メルカプトプロピオン酸、テトラヒドロピラ
ニル、スルホナート等が含まれる。別法として、環状ジ
ー又はポリ−スルフィドを形成することができる。スル
フィニルハライド、ジニトロチオンエノキシド置換され
たメルカプタンを用いて、保護基等の過剰の存在下で穏
和な酸化によりジスルフィドを調製することができる。
オ基、又は次の操作中にチオ基を保護しそしてペプチド
接合体への不都合な効果を伴わないで容易に除去され得
る他の化合物である○代表的々基にはベンゾイル、アセ
チル、ｍ−もしくはｐ−フタロイル、チオグリコール酸
％Ｏ−カルボキシチオフェノール、エチルチオカルボネ
ート、β−メルカプトプロピオン酸、テトラヒドロピラ
ニル、スルホナート等が含まれる。別法として、環状ジ
ー又はポリ−スルフィドを形成することができる。スル
フィニルハライド、ジニトロチオンエノキシド置換され
たメルカプタンを用いて、保護基等の過剰の存在下で穏
和な酸化によりジスルフィドを調製することができる。
保護基は種々の方法で除去することができる。
チオエステルは水性アンモニア、アルカノール中水性ア
ルコキシド、又は任意の常法を用いて加水分解すること
ができる。ジスルフィドは、ジチオスレイトール、グル
タチオン、β−メルカプトエチルアミン又は他の常用の
試薬を用いて開裂せしめることができる。ジスルフィド
の開裂はポリペプチドへの接合の前又は後で行うことが
できる。
ルコキシド、又は任意の常法を用いて加水分解すること
ができる。ジスルフィドは、ジチオスレイトール、グル
タチオン、β−メルカプトエチルアミン又は他の常用の
試薬を用いて開裂せしめることができる。ジスルフィド
の開裂はポリペプチドへの接合の前又は後で行うことが
できる。
特定の金属に依存して、金属キレートを製造するために
種々の条件及び技法を用いることができる。テクニチウ
ムキレートを製造するため、カルボキシレート又は活性
化エステルのごときキレート化化合物を、還元剤、例え
ば第−錫又はジチオニドの存在下、常用の条件下でペル
テクネテート（ｐｅｒｔｅｃｈｎｅｔａｔｅ）溶液と一
緒にし、こうしてテクネチウムキレートを安定な塩とし
て形成せしめる。
種々の条件及び技法を用いることができる。テクニチウ
ムキレートを製造するため、カルボキシレート又は活性
化エステルのごときキレート化化合物を、還元剤、例え
ば第−錫又はジチオニドの存在下、常用の条件下でペル
テクネテート（ｐｅｒｔｅｃｈｎｅｔａｔｅ）溶液と一
緒にし、こうしてテクネチウムキレートを安定な塩とし
て形成せしめる。
レニウムキレートば、クエン酸塩及Ｄ Ｎ ２ Ｓ ２
リガンドの存在下で第一錫イオンによりベルレネート（
ｐｅｒｒｈｅｎａｔｅ ）を還元することにより形成す
ることができる、収率は、５０゛Ｃにて１時間後５０チ
以上である。
リガンドの存在下で第一錫イオンによりベルレネート（
ｐｅｒｒｈｅｎａｔｅ ）を還元することにより形成す
ることができる、収率は、５０゛Ｃにて１時間後５０チ
以上である。
キレート化された酸はすでにエステル化されており、又
は常法に従ってエステル化される。すでにエステル化さ
れている場合、不安定な錯体、例えばＴｃ−９９ｍｍグ
ルコネートが調製され、こればＮ２５２活性化エステル
リガンドへの交換を許容１〜、蛋白質接合のために適当
な錯体を形成するであろう。他の方法として、水性媒体
中、少なくとも理論量、好オしくは過剰量のヒドロキシ
化合物の存在下で、水溶性カルボジイミド、例えばＥＤ
ＣＩを用いることによりカルボン酸を活性化することが
できる。適切に緩衝化された水性媒体を用いることがで
きる。過剰のカルボジイミドは酢酸塩を加えることによ
り尿素に転換することができる。
は常法に従ってエステル化される。すでにエステル化さ
れている場合、不安定な錯体、例えばＴｃ−９９ｍｍグ
ルコネートが調製され、こればＮ２５２活性化エステル
リガンドへの交換を許容１〜、蛋白質接合のために適当
な錯体を形成するであろう。他の方法として、水性媒体
中、少なくとも理論量、好オしくは過剰量のヒドロキシ
化合物の存在下で、水溶性カルボジイミド、例えばＥＤ
ＣＩを用いることによりカルボン酸を活性化することが
できる。適切に緩衝化された水性媒体を用いることがで
きる。過剰のカルボジイミドは酢酸塩を加えることによ
り尿素に転換することができる。
次に、この水性媒体を、さらに精製することなくポリペ
プチドとの接合のために直接使用することができる。好
ましくは、ポリペプチドをエステル含有水性媒体に、便
利な濃度、穏和なアルカリ性ｐＨにて、一般に約７゜５
度以上、約９埋下にて添加し７、そして活性エステルの
すべてカニポリペプチドと反応するか又は実質上完全に
加水分解されるのに十分な時間反応を行う。通常、時間
は約６時間より短かくそして３０分間以上であり、温度
は約０℃〜５０℃の範囲であり、通常約４０°Ｃを超え
々い。特定の条件は、特定の活性化されたエステル、ｐ
Ｈ１ポリペプチドの活性等に従って選択する。
プチドとの接合のために直接使用することができる。好
ましくは、ポリペプチドをエステル含有水性媒体に、便
利な濃度、穏和なアルカリ性ｐＨにて、一般に約７゜５
度以上、約９埋下にて添加し７、そして活性エステルの
すべてカニポリペプチドと反応するか又は実質上完全に
加水分解されるのに十分な時間反応を行う。通常、時間
は約６時間より短かくそして３０分間以上であり、温度
は約０℃〜５０℃の範囲であり、通常約４０°Ｃを超え
々い。特定の条件は、特定の活性化されたエステル、ｐ
Ｈ１ポリペプチドの活性等に従って選択する。
金属イオンの非存在下でキレート化剤（Ｎ２ｓ２）をポ
リペプチドに接合させることも可能であるが好ましくは
ない。カルボン酸基をポリペプチドに連結して安定な共
有結合、例えばアミド結合を形成し、次に還元されキレ
ート化された交換可能な形の金属を添加する。キ１／−
トとしてα−又ｉｒ′１β−ジオキソ化合物が有用であ
る。便利には、金属イオンを、弱くキレート化されたイ
オンとして、又は弱くキレート化する基、例えばウロネ
ート、例えばグルコネートの存在下で加えることができ
る。
リペプチドに接合させることも可能であるが好ましくは
ない。カルボン酸基をポリペプチドに連結して安定な共
有結合、例えばアミド結合を形成し、次に還元されキレ
ート化された交換可能な形の金属を添加する。キ１／−
トとしてα−又ｉｒ′１β−ジオキソ化合物が有用であ
る。便利には、金属イオンを、弱くキレート化されたイ
オンとして、又は弱くキレート化する基、例えばウロネ
ート、例えばグルコネートの存在下で加えることができ
る。
この発明のキレートは、哺乳動物宿主に、一般に注射に
より、放射性核種が望まれる特定の部位に依存して静脈
内に、動脈内に、腹腔に、腫瘍内に、又はこれらに類似
する方法により投与される。
より、放射性核種が望まれる特定の部位に依存して静脈
内に、動脈内に、腹腔に、腫瘍内に、又はこれらに類似
する方法により投与される。
一般に、宿主のサイズに依存して、約０．００１〜５０
μＣ１／ｋｇｋｇ宿主るように約０．１〜２ｍｌが投与
される。ヒトのためには、投与量は一般に、約１０〜５
０ｍＣ１／７０ｋｇ宿主、さらに一般には約２５〜３５
ｍＣｉ／７０ ｋｇ宿主である。下等哨乳動物、例え
ばマウスについては、生体分布研究のためには１μＣ１
であり、他方イメージング研究のためには５００μＣｉ
より多量である０その目的に応じて放射性核種を投
与した後、検出又は治療のための種々の方法により宿主
を処理することができる。
μＣ１／ｋｇｋｇ宿主るように約０．１〜２ｍｌが投与
される。ヒトのためには、投与量は一般に、約１０〜５
０ｍＣ１／７０ｋｇ宿主、さらに一般には約２５〜３５
ｍＣｉ／７０ ｋｇ宿主である。下等哨乳動物、例え
ばマウスについては、生体分布研究のためには１μＣ１
であり、他方イメージング研究のためには５００μＣｉ
より多量である０その目的に応じて放射性核種を投
与した後、検出又は治療のための種々の方法により宿主
を処理することができる。
次に、例によりこの発明をさらに具体的に説明する。但
し、これによりこの発明の範囲を限定するものではない
。
し、これによりこの発明の範囲を限定するものではない
。
成
窒素のもと暗フラスコ中に１．．５４ ｇ （（１，０
１０ｍｍｏｌｅ）の３．４−ジアミノ酪酸塩酸塩及び２
５０罰の純エタノールを入れる。次に、この溶液中に乾
燥Ｈ（Ｊ ガスを泡立てる。この混合物を１〜２日間
、エチルエステルの形成が完了するまで還流する。次に
生成物を乾燥固体に濃縮し、そして塩酸塩エステルを、
水浴温度にて急速攪拌することにより、５０ａｉのトル
エンと５０ｄの飽和炭酸水素す） ＩＪウムとの混合物
中に溶解する。この溶液に、１０扉ｌのトルエン中５．
０ ｇ（１）、０４４ｍｏｌｅ）のクロロアセチルクロ
リドを流加する、添加が完了した後、混合物を室温まで
放置し、そしてさらに３０分間攪拌する。層を分離し、
そして水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を−緒
にし、水及び塩水で洗浄ｌ〜、そして乾燥する（硫酸マ
グネシウム）。溶剤を除去することにより生成物を白色
固体として残す。この生成物をさらに精製することなく
使用することができる。
１０ｍｍｏｌｅ）の３．４−ジアミノ酪酸塩酸塩及び２
５０罰の純エタノールを入れる。次に、この溶液中に乾
燥Ｈ（Ｊ ガスを泡立てる。この混合物を１〜２日間
、エチルエステルの形成が完了するまで還流する。次に
生成物を乾燥固体に濃縮し、そして塩酸塩エステルを、
水浴温度にて急速攪拌することにより、５０ａｉのトル
エンと５０ｄの飽和炭酸水素す） ＩＪウムとの混合物
中に溶解する。この溶液に、１０扉ｌのトルエン中５．
０ ｇ（１）、０４４ｍｏｌｅ）のクロロアセチルクロ
リドを流加する、添加が完了した後、混合物を室温まで
放置し、そしてさらに３０分間攪拌する。層を分離し、
そして水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を−緒
にし、水及び塩水で洗浄ｌ〜、そして乾燥する（硫酸マ
グネシウム）。溶剤を除去することにより生成物を白色
固体として残す。この生成物をさらに精製することなく
使用することができる。
１．４１．９（約４．４５ ｍ ｍｏｌｅ）のビス−ク
ロロアセタミドの溶液を、窒素のもとて１０罰の乾燥エ
タノール中に調製する。これに、乾燥エタノール中チオ
安息香酸ナトリウムの溶液〔ナトリウムメトキシド（０
，２０４ＩＩ（８，８７ｍｍｏｌｅ）のナトリウム、及
びエタノール）を１．２３９ （８，９０ｍｍｏｌｅ）
のチオ安息香酸と反応せしめて調製する〕を加える。室
温にて数分装置いた後、沈澱が生ずる。反応混合物を３
０分間還流加熱する０次に放冷し。
ロロアセタミドの溶液を、窒素のもとて１０罰の乾燥エ
タノール中に調製する。これに、乾燥エタノール中チオ
安息香酸ナトリウムの溶液〔ナトリウムメトキシド（０
，２０４ＩＩ（８，８７ｍｍｏｌｅ）のナトリウム、及
びエタノール）を１．２３９ （８，９０ｍｍｏｌｅ）
のチオ安息香酸と反応せしめて調製する〕を加える。室
温にて数分装置いた後、沈澱が生ずる。反応混合物を３
０分間還流加熱する０次に放冷し。
酢酸エチルで稀釈し、水及び塩水で洗浄し、そして乾燥
する（硫酸マグネシウム）。溶剤を除去してクリーム色
の固体を残す。これはトルエンから結晶化する。
する（硫酸マグネシウム）。溶剤を除去してクリーム色
の固体を残す。これはトルエンから結晶化する。
１、例１において調製した生成物（０，１■）を０、３
ｒｎｌのエタノールに加熱溶解し、次に３０μＥの５
Ｎ水酸化ナトリウム及び０゜３ＷＬｅの水を次々に加え
る。９５℃にて１５分間加熱した後、この間にエタノー
ルが蒸発して、加水分解されたリガンドの実質的に水性
の溶液が残る。次に、この混合物に塩溶液（０，５ＷＬ
ｌ以下）中ゼネレーター・ペルテクネテート（約３０ｍ
Ｃ１以下のＴｃ−９９ｍ及び０．５Ｑの新しく溶解した
ナトリウムジチオニドを含む）を加え、あるいは、（２
）混合物を室温にて短時間放置した後、混合物をさらに
１５分間９５℃に加熱し、そしてｐＨを約８に調整する
。
ｒｎｌのエタノールに加熱溶解し、次に３０μＥの５
Ｎ水酸化ナトリウム及び０゜３ＷＬｅの水を次々に加え
る。９５℃にて１５分間加熱した後、この間にエタノー
ルが蒸発して、加水分解されたリガンドの実質的に水性
の溶液が残る。次に、この混合物に塩溶液（０，５ＷＬ
ｌ以下）中ゼネレーター・ペルテクネテート（約３０ｍ
Ｃ１以下のＴｃ−９９ｍ及び０．５Ｑの新しく溶解した
ナトリウムジチオニドを含む）を加え、あるいは、（２
）混合物を室温にて短時間放置した後、混合物をさらに
１５分間９５℃に加熱し、そしてｐＨを約８に調整する
。
２、例１の保護されたチオール及び遊離カルボン酸を有
するリガンド（１，１０■を、２０１′ｌＩｇのグルコ
ン酸ナトリウム及び０．０１０１［１ｇの５ｎ（Ｊ２・
２Ｈ２０に加え、ｐＨを５に調整する。ペルテクネテー
トとしてのＴｃ−９９ｍを混合物に加え、そして混合物
を９５℃にて５分間加熱する。
するリガンド（１，１０■を、２０１′ｌＩｇのグルコ
ン酸ナトリウム及び０．０１０１［１ｇの５ｎ（Ｊ２・
２Ｈ２０に加え、ｐＨを５に調整する。ペルテクネテー
トとしてのＴｃ−９９ｍを混合物に加え、そして混合物
を９５℃にて５分間加熱する。
生成物を調製用ＨＰＬＣにより精製することができ、こ
の場合２５ｃｍオクタデシルシランカラム（Ａｌ ｔｅ
ｘ Ｍｏｄｅｌ ３１２ クロマトグラフ；４．６Ｘ
２５０ｎｕｎＯＤＳ ウルトラスペア、５μ）を使用
し、そして９５チの０．０１Ｍリン酸ナトリウム及び５
チのエタノールで１．ｏｍ、ｅ／分の流速で溶出する。
の場合２５ｃｍオクタデシルシランカラム（Ａｌ ｔｅ
ｘ Ｍｏｄｅｌ ３１２ クロマトグラフ；４．６Ｘ
２５０ｎｕｎＯＤＳ ウルトラスペア、５μ）を使用
し、そして９５チの０．０１Ｍリン酸ナトリウム及び５
チのエタノールで１．ｏｍ、ｅ／分の流速で溶出する。
調製物をシリカゲル薄層ストリップ上で、還元され加水
分解されたテクニチウムについて分析した。
分解されたテクニチウムについて分析した。
１、活性化されたエステルの形成
活性化されたエステルの形成の条件は次の通りである。
反応フラスコに、カルボン酸すガンド又ハ痕跡レベルの
金属錯体カルボキシレート及び等モル量のヒドロキシ化
合物及び小過剰量、約２５チ過剰量の１−エチル−３−
ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＣＤ
Ｉ）及び４００μｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
を加える。
金属錯体カルボキシレート及び等モル量のヒドロキシ化
合物及び小過剰量、約２５チ過剰量の１−エチル−３−
ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＣＤ
Ｉ）及び４００μｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
を加える。
反応が完了した後、酢酸す） ＩＪウムを加えて未反応
のＥＣＤＩを分解し、そして溶液を接合のためにそのま
ま使用する。
のＥＣＤＩを分解し、そして溶液を接合のためにそのま
ま使用する。
接合すべき蛋白質を０．２Ｍ硼酸緩衝液（ｐＨ８，５〜
９．０）中に約２〜５■／ｄの蛋白質濃度に溶解する。
９．０）中に約２〜５■／ｄの蛋白質濃度に溶解する。
すべての蛋白質が溶解するまで混合物を４℃に保持する
。 ＰＨを８．５〜９に調整した水性蛋白質溶液にエス
テル溶液を加え、そして必要であればｐＨを再調整する
。次に、生成した接合体を、ＨＰＬＣグル濾過カラム上
で、溶離剤として０．０５ Ｍ ＩＪン酸塩（ｐＨ７，
４）を用いて製造的にクロマトグラフ処理する。
。 ＰＨを８．５〜９に調整した水性蛋白質溶液にエス
テル溶液を加え、そして必要であればｐＨを再調整する
。次に、生成した接合体を、ＨＰＬＣグル濾過カラム上
で、溶離剤として０．０５ Ｍ ＩＪン酸塩（ｐＨ７，
４）を用いて製造的にクロマトグラフ処理する。
次の研究において種々の条件を用い、この場合、時間、
温度、濃度及びｐＨの種々の条件下で、免疫グロブリン
との反応のために上記のようにして調製されたテクニチ
ウノ・キレートの活性化エステルを使用した。次の第１
表に結果を示す。
温度、濃度及びｐＨの種々の条件下で、免疫グロブリン
との反応のために上記のようにして調製されたテクニチ
ウノ・キレートの活性化エステルを使用した。次の第１
表に結果を示す。
以下余白
例４．４．５−ジアミノペンタノエートの合成２００ｍ
／’の水中５０．５．９の炭酸水素ナトリウムの溶液に
８５．０ｇのグルタミン酸γ−エチルエステルを加え、
そ【７てこの混合物を氷−塩浴中で冷却した。温間を０
℃〜５℃に維持しながら、４゜ｌのカルボベンゾキシク
ロリドを加え、そして混合物を５時間攪拌し、次に塞流
に加温］−１そしてさらに２時間槽拌した。２×２００
ｍ／！のエーテルで抽出［７た後、混合物を６ＮＨＣ／
によりコンゴレッドｐＨ３に酸性化した。分離した油状
物を３×１００ｍＡ’の塩化メチレンで抽出し、−緒に
した有機層を塩水及び水で洗浄し、そして次に無水硫酸
ナトリウムで乾燥１−た。蒸発、及び２００−の四塩化
炭素からの結晶化により４６．３．９（７７係）の収量
が得られた。融点８６℃〜８８℃。
／’の水中５０．５．９の炭酸水素ナトリウムの溶液に
８５．０ｇのグルタミン酸γ−エチルエステルを加え、
そ【７てこの混合物を氷−塩浴中で冷却した。温間を０
℃〜５℃に維持しながら、４゜ｌのカルボベンゾキシク
ロリドを加え、そして混合物を５時間攪拌し、次に塞流
に加温］−１そしてさらに２時間槽拌した。２×２００
ｍ／！のエーテルで抽出［７た後、混合物を６ＮＨＣ／
によりコンゴレッドｐＨ３に酸性化した。分離した油状
物を３×１００ｍＡ’の塩化メチレンで抽出し、−緒に
した有機層を塩水及び水で洗浄し、そして次に無水硫酸
ナトリウムで乾燥１−た。蒸発、及び２００−の四塩化
炭素からの結晶化により４６．３．９（７７係）の収量
が得られた。融点８６℃〜８８℃。
４５ｍＡ’のＴ ＨＦ中４６．９の上記生成物の溶液に
、３５°０〜４０℃にてＢＨ４−ＴＨＦ （１７８罰中
０、１８ ｍ ｍｏｌｅ ）に急速に加えた。３時間後
、ＴＬＣ（酢酸エチル−ヘキサン４：１）上のアリコー
トは、アルコールへの実質的に完全な転換を示【−た。
、３５°０〜４０℃にてＢＨ４−ＴＨＦ （１７８罰中
０、１８ ｍ ｍｏｌｅ ）に急速に加えた。３時間後
、ＴＬＣ（酢酸エチル−ヘキサン４：１）上のアリコー
トは、アルコールへの実質的に完全な転換を示【−た。
反応混合物に５０ｍ１のエタノールを加え、そして蒸発
乾燥］７た。］ＯＯｍＡ’のエタノールと共にこの方法
を２回繰り返Ｉ、た後、残渣を水に五浬１し、酢酸エチ
ルで抽出し、そＩ、て２×１００ｍ／’の２チ炭酸水素
塩の水溶液及び水で次々に有機層を洗浄し、次に熱水硫
酸ナトリウムで洗浄１７たっ次に有機層を蒸発せし７め
、残渣をヘキサン中に溶解し、そして冷却した後、３０
．８９（７１壬）の低融点固体が得られた。融点８６〜
８８°Ｃ；ＴＴ、Ｃ（Ｒｆ＝０１９、酢酸エチル／ヘキ
サン）、−１上記のようにして調製り、ｆ？−、アルコ
ール（２９，Ｆｉｇ）を９０ｍ１のピリジン（０℃〜５
℃）に溶解し、そして１９．５ｇのトシルクロリドを１
度に加えた９１時間後、ピリジニウム塩酸塩の沈澱が観
察さね、そして混合物をさらに２時間攬・拌［７、次に
４℃にて一夜貯蔵した。この溶液を攪拌し力から１１１
の氷水に注入［７、そして生じた固体を濾過により分離
し、水で洗浄し７、そしてデシケータ−中で一夜乾ａし
て３５Ｆ（８（１％）のトシルエステルヲ得た。融点７
３”Ｃ〜７６℃。
乾燥］７た。］ＯＯｍＡ’のエタノールと共にこの方法
を２回繰り返Ｉ、た後、残渣を水に五浬１し、酢酸エチ
ルで抽出し、そＩ、て２×１００ｍ／’の２チ炭酸水素
塩の水溶液及び水で次々に有機層を洗浄し、次に熱水硫
酸ナトリウムで洗浄１７たっ次に有機層を蒸発せし７め
、残渣をヘキサン中に溶解し、そして冷却した後、３０
．８９（７１壬）の低融点固体が得られた。融点８６〜
８８°Ｃ；ＴＴ、Ｃ（Ｒｆ＝０１９、酢酸エチル／ヘキ
サン）、−１上記のようにして調製り、ｆ？−、アルコ
ール（２９，Ｆｉｇ）を９０ｍ１のピリジン（０℃〜５
℃）に溶解し、そして１９．５ｇのトシルクロリドを１
度に加えた９１時間後、ピリジニウム塩酸塩の沈澱が観
察さね、そして混合物をさらに２時間攬・拌［７、次に
４℃にて一夜貯蔵した。この溶液を攪拌し力から１１１
の氷水に注入［７、そして生じた固体を濾過により分離
し、水で洗浄し７、そしてデシケータ−中で一夜乾ａし
て３５Ｆ（８（１％）のトシルエステルヲ得た。融点７
３”Ｃ〜７６℃。
１５０ｆｒＬｅのＤＭＦ中トシトシルエステル２．４５
ｇ）に、３，９ｙのナトリウムアジドを加え、そして混
合物を５０℃〜５５℃にて３時間加熱した。
ｇ）に、３，９ｙのナトリウムアジドを加え、そして混
合物を５０℃〜５５℃にて３時間加熱した。
この時間の終りに、５〜ｌ Ｏｔｏｒｒの真空中でＤＭ
Ｆを除去し、冷水を加え、そして濾過した。生成したア
ジドをデシケータ−中で一夜乾燥して１４．５６１９１
％）の目的生成物を得た。融点６０°０〜６３°Ｃ０ ２２７ｄのＩ Ｎ ＨＣｚ−エタノール（無水）に１４
．９の上記のアジドを溶解し、この溶液を注意深く、水
素化ビン中の酸化白金１．４．９に加えた。
Ｆを除去し、冷水を加え、そして濾過した。生成したア
ジドをデシケータ−中で一夜乾燥して１４．５６１９１
％）の目的生成物を得た。融点６０°０〜６３°Ｃ０ ２２７ｄのＩ Ｎ ＨＣｚ−エタノール（無水）に１４
．９の上記のアジドを溶解し、この溶液を注意深く、水
素化ビン中の酸化白金１．４．９に加えた。
この混合物を、５０℃〜５５℃にて４８時間水素化し、
そしてＴＬＣにより還元の経過を追跡した。
そしてＴＬＣにより還元の経過を追跡した。
反応が完了したとき触媒を沖去し、ｐ液を蒸発乾燥し、
そして残渣を３２５−の６ Ｎ Ｈ（Ｊに溶解し、そし
て混合物を３６時間還流した。濾過し、そして蒸発乾燥
した後、残液を１００１１Ｌｌの水に溶解し、水を蒸発
せしめ、そしてこの方法を２回反復した。
そして残渣を３２５−の６ Ｎ Ｈ（Ｊに溶解し、そし
て混合物を３６時間還流した。濾過し、そして蒸発乾燥
した後、残液を１００１１Ｌｌの水に溶解し、水を蒸発
せしめ、そしてこの方法を２回反復した。
残渣をエタノールと共にすりつぶして８．３ｙ（９１％
）のジアミノ酸生成物を得た。融点〉２５０℃○例５．
ｏ−二トロフェニルジヌルフィドケ詠すガ５０ｍ＃
のＤＭＦに溶解した２、０５ 、’９の前記のジアミノ
酸にトリエチルアミン（３ｍｌ）及びザクシンイミジル
Ｓ−ベンゾイルチオグリコレート（５，８６ｇ）を加え
、そしてこの混合物を１５分間指袢した。ジエチルホル
ムアミドを真空除去し７、そして１００ｍ６の冷水を加
えた。沈澱した油状物を放首して固化せしめた。この固
体を沖取Ｌ７、乾燥し、そして酢酸エチルから結晶化し
た。融点１２６℃〜１２７℃０ ３０ｍ１のエタノール中ナトリウムエトキシド（ナトリ
ウム１４０■）に、０．９６６９の上記生成物を加え、
そして混合物を室温にて一夜措・拌した。溶剤を真空蒸
発せしめた後、残渣を氷酢酸中に溶解し、溶剤を蒸発せ
しめ、そしてこの工程を２回反復した。残渣を３０ｍ１
の氷酢酸に再溶解し、ソＬ’７０．７７９ （Ｄｏ−ニ
トロフェニルスルフェニルクロリドを加え、そして混合
物を室温にて２４時間攪拌した。反応をＴＬＣ（アセト
ニトリル／水９５：５）によりモニターし、そして反応
が完了したとき、酢酸を真空除去し、そして冷水を加え
た。固体沈澱物を戸数し、冷エタノール（１０〜１５ｄ
）で洗蒸し、そしてＰ。０５上で１２時間真空乾燥した
。収量は１．０３ｇ（８８％）であった。融点〉２００
℃、ＴＬＣニアセトニトリル／水９５：５；Ｒｆ＝０．
３９゜ ５０罰のＴＨＦ（無水）に懸濁したビス−（ジー０−ニ
トロフェニルジスルフィ）”（０，２９３，！ｉ＋）に
、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド（６３■）を加え、次
にジシクロへキシルカルボジイミド（１１３■）を加え
、そして混合物を室温にて４８時間攪拌した。この溶液
を約１５〜２０ｙｔｌに濃縮し、そして冷却し、沈澱を
炉去し、そしてろ液を約１０−に濃縮し、そして約１０
℃〜１５℃に冷却した。
）のジアミノ酸生成物を得た。融点〉２５０℃○例５．
ｏ−二トロフェニルジヌルフィドケ詠すガ５０ｍ＃
のＤＭＦに溶解した２、０５ 、’９の前記のジアミノ
酸にトリエチルアミン（３ｍｌ）及びザクシンイミジル
Ｓ−ベンゾイルチオグリコレート（５，８６ｇ）を加え
、そしてこの混合物を１５分間指袢した。ジエチルホル
ムアミドを真空除去し７、そして１００ｍ６の冷水を加
えた。沈澱した油状物を放首して固化せしめた。この固
体を沖取Ｌ７、乾燥し、そして酢酸エチルから結晶化し
た。融点１２６℃〜１２７℃０ ３０ｍ１のエタノール中ナトリウムエトキシド（ナトリ
ウム１４０■）に、０．９６６９の上記生成物を加え、
そして混合物を室温にて一夜措・拌した。溶剤を真空蒸
発せしめた後、残渣を氷酢酸中に溶解し、溶剤を蒸発せ
しめ、そしてこの工程を２回反復した。残渣を３０ｍ１
の氷酢酸に再溶解し、ソＬ’７０．７７９ （Ｄｏ−ニ
トロフェニルスルフェニルクロリドを加え、そして混合
物を室温にて２４時間攪拌した。反応をＴＬＣ（アセト
ニトリル／水９５：５）によりモニターし、そして反応
が完了したとき、酢酸を真空除去し、そして冷水を加え
た。固体沈澱物を戸数し、冷エタノール（１０〜１５ｄ
）で洗蒸し、そしてＰ。０５上で１２時間真空乾燥した
。収量は１．０３ｇ（８８％）であった。融点〉２００
℃、ＴＬＣニアセトニトリル／水９５：５；Ｒｆ＝０．
３９゜ ５０罰のＴＨＦ（無水）に懸濁したビス−（ジー０−ニ
トロフェニルジスルフィ）”（０，２９３，！ｉ＋）に
、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド（６３■）を加え、次
にジシクロへキシルカルボジイミド（１１３■）を加え
、そして混合物を室温にて４８時間攪拌した。この溶液
を約１５〜２０ｙｔｌに濃縮し、そして冷却し、沈澱を
炉去し、そしてろ液を約１０−に濃縮し、そして約１０
℃〜１５℃に冷却した。
濾過した後、ろ液を約４℃にて２〜３時間保持した。冷
溶液に無水エーテルを添加することにより黄色沈澱（約
９５■）が生じ、次に約９０ｍｇの不純な生成物が生じ
た。
溶液に無水エーテルを添加することにより黄色沈澱（約
９５■）が生じ、次に約９０ｍｇの不純な生成物が生じ
た。
抗体接合反応混合物を４０−の最終容積中罠含めた：
１．８ｍｇ（１，７２Ｘ １０−５ｍｏｌｅ）のビス＝
（ジ−ｏ−ニトロフェニルジスルフィト）Ｎ２Ｓ２リガ
ンド、１７８■のマウスモノクローナル抗体（ＩｇＧ
、 １．２ Ｘ １０−’ｍｏｌｅ）、４． Ｏｒｎｌ
の再蒸留ＤＭＦ、０．０５Ｍ硼酸ナトリウム緩衝液（ｐ
Ｈ８，５）。
１．８ｍｇ（１，７２Ｘ １０−５ｍｏｌｅ）のビス＝
（ジ−ｏ−ニトロフェニルジスルフィト）Ｎ２Ｓ２リガ
ンド、１７８■のマウスモノクローナル抗体（ＩｇＧ
、 １．２ Ｘ １０−’ｍｏｌｅ）、４． Ｏｒｎｌ
の再蒸留ＤＭＦ、０．０５Ｍ硼酸ナトリウム緩衝液（ｐ
Ｈ８，５）。
室温にて９０分間攪拌した後、４．４ ｒＩＬｅの５Ｎ
塩化ナトリウム及び１．、９ ｍｌの１００ｍＭジチオ
スレイトールを加えた。さらに３０分間の後、反応混合
物を遠心して沈澱を除去し、そして上清をゲル濾過カラ
ムクロマトグラフィーにより分画した。カラムからの溶
出液を２８０印にてモニターし、そしてモノマー抗体接
合体を含有する両分をプールし、そしてアミコン攪拌セ
ル（３０，０００分子ｔカットオフ）中で濃縮した。最
終終了は１４１■（８２係）であった。
塩化ナトリウム及び１．、９ ｍｌの１００ｍＭジチオ
スレイトールを加えた。さらに３０分間の後、反応混合
物を遠心して沈澱を除去し、そして上清をゲル濾過カラ
ムクロマトグラフィーにより分画した。カラムからの溶
出液を２８０印にてモニターし、そしてモノマー抗体接
合体を含有する両分をプールし、そしてアミコン攪拌セ
ル（３０，０００分子ｔカットオフ）中で濃縮した。最
終終了は１４１■（８２係）であった。
酒石酸第一錫キットを、窒素雰囲気上脱気されたバイア
ル中で、０．５ｍＡ’の酒石酸二ナトリウム（１５０ｍ
ｙ、／ｗｉｇ ）及び０．１ ｍ／塩化第一錫（エタノ
一ル中１．０■／罰）の脱気した溶液から調製した０酒
石酸第一錫キットに、ナトリウムベルペクネテート０．
５ｍｌ （〜１５ ｍｃｉ）を加え、そして５０℃にて
１０〜１５分間加熱した。室温に冷却した後、Ｔｃ−９
９ｍ酒石酸塩及び不溶性Ｔｃ−９９ｍについての品質管
理を、それぞれメチルエチルケトン及び０．ＯＩＭ酒石
酸ナトリウム（ｐＨ７，０）溶離液を用いてＧｅｌｍａ
ｎ Ｉ Ｔ Ｌ Ｃ上で行った６ Ｔｃ−９９ｍ酒石酸
塩の形成は典型的には９８〜９９チであり、不溶性Ｔｃ
−９９ｍの値は０．１〜０．２４であった０脱気された
バイアルに、１００・μｌの塩溶液、２００μｌのリン
酸ナトリウム（０，２Ｍ％ｐＨ８，０）、及び２００μ
ｌの抗体−リガント接合体（１，９■／ｍｌ ）を次々
に加えた。接合体を添加した直後に２５０μＪのＴｃ−
酒石酸塩（約３〜５ｍＣ１）を加え、そして５０℃にて
１時間加熱した。蛋白質に結合したテクネチウムのチ及
びペルテクネテートの形成を、それぞれ５０ ％ＭｅＯ
Ｈ： １０ ％酢酸アンモニウム（１：１）、及び１−
ブタノールを用いてＩＴＬＣにより決定した０テクネチ
ウムの導入は、リガンドと抗体の比率が１．５〜３．０
であるリガンド−Ａｂ接合体に対して、典型的には７０
〜８８％であった。
ル中で、０．５ｍＡ’の酒石酸二ナトリウム（１５０ｍ
ｙ、／ｗｉｇ ）及び０．１ ｍ／塩化第一錫（エタノ
一ル中１．０■／罰）の脱気した溶液から調製した０酒
石酸第一錫キットに、ナトリウムベルペクネテート０．
５ｍｌ （〜１５ ｍｃｉ）を加え、そして５０℃にて
１０〜１５分間加熱した。室温に冷却した後、Ｔｃ−９
９ｍ酒石酸塩及び不溶性Ｔｃ−９９ｍについての品質管
理を、それぞれメチルエチルケトン及び０．ＯＩＭ酒石
酸ナトリウム（ｐＨ７，０）溶離液を用いてＧｅｌｍａ
ｎ Ｉ Ｔ Ｌ Ｃ上で行った６ Ｔｃ−９９ｍ酒石酸
塩の形成は典型的には９８〜９９チであり、不溶性Ｔｃ
−９９ｍの値は０．１〜０．２４であった０脱気された
バイアルに、１００・μｌの塩溶液、２００μｌのリン
酸ナトリウム（０，２Ｍ％ｐＨ８，０）、及び２００μ
ｌの抗体−リガント接合体（１，９■／ｍｌ ）を次々
に加えた。接合体を添加した直後に２５０μＪのＴｃ−
酒石酸塩（約３〜５ｍＣ１）を加え、そして５０℃にて
１時間加熱した。蛋白質に結合したテクネチウムのチ及
びペルテクネテートの形成を、それぞれ５０ ％ＭｅＯ
Ｈ： １０ ％酢酸アンモニウム（１：１）、及び１−
ブタノールを用いてＩＴＬＣにより決定した０テクネチ
ウムの導入は、リガンドと抗体の比率が１．５〜３．０
であるリガンド−Ａｂ接合体に対して、典型的には７０
〜８８％であった。
以下余白
例７． あらかじめ形成さ’ｈたＴｃ−９９Ｔｎペンタ
ノＴｃ−９９７１１キレ一ト化誘導体を次の」：うにし
て抗体と接合せしめた。Ｎ 、 Ｎ’−ビスメルカプト
アセチル４．５−ジアミノペンタン酸によりキレート化
されたＴｃ−９９ｍを塩基性ｐＨにて２５μｇのＮ２５
２リガンドと共にＴｃ−９９ｍペルテクネテートをジチ
オニドで還元することにより調製し７た、０．５ｒｔｔ
ｅ（Ｄ水中上記錯体を、ｐＨ７において、３．０■の２
．３，５．６−チトラフルオロフエノールを含有する水
ニアセトニトリル（１：９）１００μ／に加え、そして
７．５■の１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノ
エチル）カルボジイミド（モルホＣＤＩ）を含有する水
ニアセトニトリル（１： ９ ）１００μｌを加えるこ
とにより酸を活性化した。室温にて１８時間貯蔵した後
、Ｂａｋｅｒ−１０ＳＰＥ逆相Ｃ１８カラムを用いて混
合物を精製した０カラムを２ｍｌのエタノールで条件調
節し、次にＨＩＬＣグレードの水で洗浄した。次に、反
応混合物をカラムに加え、カラムをｔｌ、０１Ｍリン酸
ナトリウム（ｐＨ７，０）中１０係メタノール２ｒｒｔ
ｌずつにより４回洗浄し、そしてエステル錯体を２．５
ｍｌずつのアセトニトリルで溶出した。最初の溶出液は
８．５ ｍＣｉ を含有１〜、そして第２の溶出液は
０．１８ｍＣ１を含有していた。自然崩壊により、収率
は８６ヴであった。
ノＴｃ−９９７１１キレ一ト化誘導体を次の」：うにし
て抗体と接合せしめた。Ｎ 、 Ｎ’−ビスメルカプト
アセチル４．５−ジアミノペンタン酸によりキレート化
されたＴｃ−９９ｍを塩基性ｐＨにて２５μｇのＮ２５
２リガンドと共にＴｃ−９９ｍペルテクネテートをジチ
オニドで還元することにより調製し７た、０．５ｒｔｔ
ｅ（Ｄ水中上記錯体を、ｐＨ７において、３．０■の２
．３，５．６−チトラフルオロフエノールを含有する水
ニアセトニトリル（１：９）１００μ／に加え、そして
７．５■の１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノ
エチル）カルボジイミド（モルホＣＤＩ）を含有する水
ニアセトニトリル（１： ９ ）１００μｌを加えるこ
とにより酸を活性化した。室温にて１８時間貯蔵した後
、Ｂａｋｅｒ−１０ＳＰＥ逆相Ｃ１８カラムを用いて混
合物を精製した０カラムを２ｍｌのエタノールで条件調
節し、次にＨＩＬＣグレードの水で洗浄した。次に、反
応混合物をカラムに加え、カラムをｔｌ、０１Ｍリン酸
ナトリウム（ｐＨ７，０）中１０係メタノール２ｒｒｔ
ｌずつにより４回洗浄し、そしてエステル錯体を２．５
ｍｌずつのアセトニトリルで溶出した。最初の溶出液は
８．５ ｍＣｉ を含有１〜、そして第２の溶出液は
０．１８ｍＣ１を含有していた。自然崩壊により、収率
は８６ヴであった。
２Ｗｌｌのバイアルに、窒素流中に蒸留された溶剤であ
るアセトニトリル中活性化されたエステル錯体４．５ｍ
Ｃｌを加え、そして０．４０ ｍｌの硼酸す［・リウム
（０゜５Ｍ、ｐＨ９，０）を加えた。攪拌し表から、３
０＃ｌ （９，１４Ｎ／ｒｕｇ ）の抗黒色腫抗体（９
，２゜２７）を加えた。最終蛋白質濃度は０．５２ ｍ
ｇ ／ｖｉｌであった。反応を、Ｇｅｌｍａｎ Ｉ Ｔ
ＬＣＳＧストリップを用いそして５０チ水性メタノール
：１０チ酢酸アンモニウム（１：１）で溶出することに
よりＴＬＣで追跡し、室温にて１５分間で４７チー
の蛋白質がＴｃ−９９ｍを結合し、３０分間で５９係で
あることが示された。Ｔｃ−９９ｍでラベルされた蛋白
質をセントリコン−１０にフィルター遠心により精製し
た。９２．４４の蛋白質がＴｃ−９９ｍと結合したサン
プルは、ＦＥＭＸ黒色腫細胞への８４．０％のだｈ合を
示した。
るアセトニトリル中活性化されたエステル錯体４．５ｍ
Ｃｌを加え、そして０．４０ ｍｌの硼酸す［・リウム
（０゜５Ｍ、ｐＨ９，０）を加えた。攪拌し表から、３
０＃ｌ （９，１４Ｎ／ｒｕｇ ）の抗黒色腫抗体（９
，２゜２７）を加えた。最終蛋白質濃度は０．５２ ｍ
ｇ ／ｖｉｌであった。反応を、Ｇｅｌｍａｎ Ｉ Ｔ
ＬＣＳＧストリップを用いそして５０チ水性メタノール
：１０チ酢酸アンモニウム（１：１）で溶出することに
よりＴＬＣで追跡し、室温にて１５分間で４７チー
の蛋白質がＴｃ−９９ｍを結合し、３０分間で５９係で
あることが示された。Ｔｃ−９９ｍでラベルされた蛋白
質をセントリコン−１０にフィルター遠心により精製し
た。９２．４４の蛋白質がＴｃ−９９ｍと結合したサン
プルは、ＦＥＭＸ黒色腫細胞への８４．０％のだｈ合を
示した。
脱気したバイアル中で、１００μｊのＮ２０，１００μ
ｊのアセトニトリル、１００μＥのクエン酸塩溶液（２
８，８＋１＠、１．５ Ｘ １．０−”ｍｏｌｅ ）、
５０＃のリガンド〔テトラフルオロフェニル４．５−ジ
ー（テトラヒドロピラニルメルカプトアセタミド）ペン
タン酸（０，４０■、６．５ ＸＩＯ−７ｍｏｌｅ
）、５０ｔｉｌ の塩化第一錫（０５■、２．６ ｘ
１０−６ｍｏｌｄ及びアセトニトリル中Ｒｅ−１８６
ベルレネート（４，２４ｔｏｌ 、 ２．３ ｘ １０
−８ｍｏｌｅ ）を−緒にする。
ｊのアセトニトリル、１００μＥのクエン酸塩溶液（２
８，８＋１＠、１．５ Ｘ １．０−”ｍｏｌｅ ）、
５０＃のリガンド〔テトラフルオロフェニル４．５−ジ
ー（テトラヒドロピラニルメルカプトアセタミド）ペン
タン酸（０，４０■、６．５ ＸＩＯ−７ｍｏｌｅ
）、５０ｔｉｌ の塩化第一錫（０５■、２．６ ｘ
１０−６ｍｏｌｄ及びアセトニトリル中Ｒｅ−１８６
ベルレネート（４，２４ｔｏｌ 、 ２．３ ｘ １０
−８ｍｏｌｅ ）を−緒にする。
混合物を５０℃にて１時間加熱し、そして次に０．３ｍ
ｌのｌＮＮａＯＨを加える。
ｌのｌＮＮａＯＨを加える。
Ｒｅ −１８６Ｎ２Ｓ ２ 錯体のテトラフルオロフェ
ニルエステル生成物をＣ２８Ｂａｋｅｒ−１０ＳＰＥ
カラム上で精製する。カラムへの適用の後、２ Ｘ
３ ｍｌのＨ，０及び４ Ｘ ３ ｒｎｌの１０チＣＨ
３０Ｈ１０，ｎ Ｉ Ｍリン酸塩（ｐＨ７）で不純物を
洗浄除去する。生成物を２ ｍｇのアセトニトリルで溶
出し、そして次に溶液を窒素流のもとで乾つするブで減
少させる。生成物の収Ｂ−は約６０％である。
ニルエステル生成物をＣ２８Ｂａｋｅｒ−１０ＳＰＥ
カラム上で精製する。カラムへの適用の後、２ Ｘ
３ ｍｌのＨ，０及び４ Ｘ ３ ｒｎｌの１０チＣＨ
３０Ｈ１０，ｎ Ｉ Ｍリン酸塩（ｐＨ７）で不純物を
洗浄除去する。生成物を２ ｍｇのアセトニトリルで溶
出し、そして次に溶液を窒素流のもとで乾つするブで減
少させる。生成物の収Ｂ−は約６０％である。
Ｒｅ ｙ ８ｂ Ｎ２５２ｉ体の接合は、３４ｏｔｔ
ｌｌの硼酸緩衝液（（１，５Ｍ％ｐＨ９）中杭体（１６
０μｋ、５１１１ｇ ／ ｍｅ ） ［： Ｍｏｒｇａ
ｎ等、Ｈｙｂｒｉｄｏｙｎａ （１９８１） １ ：２
７〕の添加によって行う。室温にて３０分分間−た後、
５８チの放射能が蛋白質に結合した。
ｌｌの硼酸緩衝液（（１，５Ｍ％ｐＨ９）中杭体（１６
０μｋ、５１１１ｇ ／ ｍｅ ） ［： Ｍｏｒｇａ
ｎ等、Ｈｙｂｒｉｄｏｙｎａ （１９８１） １ ：２
７〕の添加によって行う。室温にて３０分分間−た後、
５８チの放射能が蛋白質に結合した。
ＦＥＭＸ黒色腫細胞への放射能の結合により決定された
免疫反能性は、非蛋白質結合物質について補正した後８
０ｑ６であった。
免疫反能性は、非蛋白質結合物質について補正した後８
０ｑ６であった。
ベル化
ミノプロパン−１−オール〔２〕
５００Ｗｌの水素化ビンにｓ ５ ｇ （ｏ、２５ｍｏ
ｌｅ） １の２，３−ジブロモプロパノール（アルドリ
ツヒ）及び３００ｍ１の２８〜３０％水性ＮＴ（４０Ｈ
溶液を仕込んだ。この混合物を内部温度計と共に密封し
、Ｐａｒｒ振とり機で振とうし、なから２３時間７５℃
〜８５℃に加熱した。冷却したとき、振とうを停止し、
そして混合物を注意深く開放した。油浴上で加熱しなか
らＮ、カスを通すことにより、混合物を５０ｒｔｔｌに
蒸発せしめた。熱い内に５０ｄのＥｔＯＨを加え、そし
て混合物を放冷した。２．３−ジアミノプロパン−１−
オールの臭化水素塩を濾過により集め、そして乾燥して
白色固体の硬い塊を５０ｇ得、これをさらに精製するこ
となく使用し７た０ １１０ｍ／！の４ＮＮａＯＨ中２５ｇの粗製塩の溶液を
０℃に冷却（水浴）し、そしてこの溶液に１００ｄのＣ
Ｈ２Ｃｌ２中３１−．４ｍ１（０，２２ｍｏｌｅ、 ３
’１．５１）のベンジルクロロホルメートの溶液を加
えた。この混合物は０℃にて３０分間、そして室温にて
１６時間、急速攪拌した。ＣＨ２Ｃ／ ２相を集め、７
５ｍ１の塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ Ｓ ０４ ）、
濾過し、そして濃縮した。生じた固体を１００ｍＪのＥ
ｔ２０で洗浄し、濾過により集め、そして真空乾燥して
１０．７ｇ（２４係）の〔２〕を白色固体として得た。
ｌｅ） １の２，３−ジブロモプロパノール（アルドリ
ツヒ）及び３００ｍ１の２８〜３０％水性ＮＴ（４０Ｈ
溶液を仕込んだ。この混合物を内部温度計と共に密封し
、Ｐａｒｒ振とり機で振とうし、なから２３時間７５℃
〜８５℃に加熱した。冷却したとき、振とうを停止し、
そして混合物を注意深く開放した。油浴上で加熱しなか
らＮ、カスを通すことにより、混合物を５０ｒｔｔｌに
蒸発せしめた。熱い内に５０ｄのＥｔＯＨを加え、そし
て混合物を放冷した。２．３−ジアミノプロパン−１−
オールの臭化水素塩を濾過により集め、そして乾燥して
白色固体の硬い塊を５０ｇ得、これをさらに精製するこ
となく使用し７た０ １１０ｍ／！の４ＮＮａＯＨ中２５ｇの粗製塩の溶液を
０℃に冷却（水浴）し、そしてこの溶液に１００ｄのＣ
Ｈ２Ｃｌ２中３１−．４ｍ１（０，２２ｍｏｌｅ、 ３
’１．５１）のベンジルクロロホルメートの溶液を加
えた。この混合物は０℃にて３０分間、そして室温にて
１６時間、急速攪拌した。ＣＨ２Ｃ／ ２相を集め、７
５ｍ１の塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ Ｓ ０４ ）、
濾過し、そして濃縮した。生じた固体を１００ｍＪのＥ
ｔ２０で洗浄し、濾過により集め、そして真空乾燥して
１０．７ｇ（２４係）の〔２〕を白色固体として得た。
これをＣＨＣＡ３／ヘキサンから再結晶化し小さい針状
体を得ることができた。融点１１９℃〜１２０℃。
体を得ることができた。融点１１９℃〜１２０℃。
Ｎ２雰囲気下で０℃に冷却された１５０ｒＩＩＩ！のＣ
Ｈ２（Ｊ２中１０．６８ ｇ （３０ｍｍｏｌｅ）の〔
２〕及び６．２７ｄ（４，５５、！ｉ’、 ４５ｍｍｏ
ｌｅ）のＥｔ ２Ｎの懸濁液に、Ｚ２５＊ｌ （３，７
８９，３３ｒｎｍｏｌｅ）のメタンスルホニルクロリド
を加え、そしてこの混合物を０℃にて３０分間攪拌した
。生じた透明な溶液を７５ｄの５％ＨＣＩ、７５ｔｎｌ
のＮ２０．７５ｍｍの５ ％ Ｎ ａ ＨＣ０３、及び
７５−のＮａＣＡ！飽和水溶液（すべて水中で冷却）で
次々に洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２相を乾燥（〜（ＭｇＳＯ
４） 、濾過し、濃縮し、そしてＣＨＣＡ’３／ヘキサ
ンから結晶化して１２．３３ＩＩ（９４％）の白色結晶
を得た。融点９２℃〜９３℃。
Ｈ２（Ｊ２中１０．６８ ｇ （３０ｍｍｏｌｅ）の〔
２〕及び６．２７ｄ（４，５５、！ｉ’、 ４５ｍｍｏ
ｌｅ）のＥｔ ２Ｎの懸濁液に、Ｚ２５＊ｌ （３，７
８９，３３ｒｎｍｏｌｅ）のメタンスルホニルクロリド
を加え、そしてこの混合物を０℃にて３０分間攪拌した
。生じた透明な溶液を７５ｄの５％ＨＣＩ、７５ｔｎｌ
のＮ２０．７５ｍｍの５ ％ Ｎ ａ ＨＣ０３、及び
７５−のＮａＣＡ！飽和水溶液（すべて水中で冷却）で
次々に洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２相を乾燥（〜（ＭｇＳＯ
４） 、濾過し、濃縮し、そしてＣＨＣＡ’３／ヘキサ
ンから結晶化して１２．３３ＩＩ（９４％）の白色結晶
を得た。融点９２℃〜９３℃。
ミノブチロニトリル［４〕
６、５６．９（１，５１ＴＩ ｍｏｌｅ）の〔３〕、１
０８ｇ（１６，５ｍｍｏｌｅ）のＫ ＣＮ、ｔ、＋、
−１０（］、、 ５ ｒｎ ｒｒ＋ｏｌｅ）の１８−ク
ラウン−６、及び７５１１１１の無水アセトニトリル（
３Ａの分子篩上で貯蔵したもの）の混合物を堡素雰囲気
中で１９時間還流［また。冷却しタトき、混合物を１０
０ｍ／の］、（１％Ｎａ）ｌｃＯ３溶液ト２００ ｒｙ
ｅ （７’） ＣＨ２Ｃｌ２２（７）間で分配Ｌ７？：
、、 Ｃ）（２（’ｇ２相を１００＋＋＋／？ずつの５
％ＨＣＪ、水、及び塩水で洗浄した。ＣＨ２Ｃ７？ ２
相を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、ｌ’ｊ””＋ｔｆ４． Ｌ
、、そし、て濃縮して５．４７１１の褐色油状物を得た
。
０８ｇ（１６，５ｍｍｏｌｅ）のＫ ＣＮ、ｔ、＋、
−１０（］、、 ５ ｒｎ ｒｒ＋ｏｌｅ）の１８−ク
ラウン−６、及び７５１１１１の無水アセトニトリル（
３Ａの分子篩上で貯蔵したもの）の混合物を堡素雰囲気
中で１９時間還流［また。冷却しタトき、混合物を１０
０ｍ／の］、（１％Ｎａ）ｌｃＯ３溶液ト２００ ｒｙ
ｅ （７’） ＣＨ２Ｃｌ２２（７）間で分配Ｌ７？：
、、 Ｃ）（２（’ｇ２相を１００＋＋＋／？ずつの５
％ＨＣＪ、水、及び塩水で洗浄した。ＣＨ２Ｃ７？ ２
相を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、ｌ’ｊ””＋ｔｆ４． Ｌ
、、そし、て濃縮して５．４７１１の褐色油状物を得た
。
ＣＨＣｌ３３／ヘキサンからの２回の再結晶化により２
．６８ｇの〔４〕を白色固体として得た。融点１１１℃
〜１１２℃へ １００ηｅのフラスコ中の３．３８．９（１３，３ｍ
ｍｏｌｅ ）の■２に、Ｎ２雰囲気下で、５．４２＊ｌ
（３，８７ｆ’ｓ ２６．５ｍｍｏｌｅ）のへキサメ
チルジシランを加えた。固体■、が溶解するまで（３０
分曲）、混合物を４５℃〜５０℃の油浴中に浸漬した。
．６８ｇの〔４〕を白色固体として得た。融点１１１℃
〜１１２℃へ １００ηｅのフラスコ中の３．３８．９（１３，３ｍ
ｍｏｌｅ ）の■２に、Ｎ２雰囲気下で、５．４２＊ｌ
（３，８７ｆ’ｓ ２６．５ｍｍｏｌｅ）のへキサメ
チルジシランを加えた。固体■、が溶解するまで（３０
分曲）、混合物を４５℃〜５０℃の油浴中に浸漬した。
温度を１００℃に上げ、そして色が消失するまで５分間
保持し７た。この溶液を氷浴により０°Ｃに冷却ｌ、７
、そして１３．３ｍｌのａＨ２ｃｚ、、で稀釈した。０
℃の溶液に、１３．３ｉＪのＣＨ２（Ｊ？２中’１．、
９６ （５，３ｍ ｍｏｌ、ｅ）の〔４〕の溶液を５分
間にわたり流加した。冷却浴を除去し、そして混合物を
室温にて３時間暗中で攪拌した。この混合物に２．１
！５ｍ、ｅ（１，７０９，５３ｍ ｍｏｌｅ）のＭｅＯ
Ｔ（を加え、そして攪拌を一夜（１６時間）続けた。混
合物を０℃に冷却し、そして固体を濾過により集め、そ
して真空乾燥して１．７５１１００係）の黄褐色固体の
〔５〕を得、これはそのジベンゾイル誘導体として特徴
付けられた。
保持し７た。この溶液を氷浴により０°Ｃに冷却ｌ、７
、そして１３．３ｍｌのａＨ２ｃｚ、、で稀釈した。０
℃の溶液に、１３．３ｉＪのＣＨ２（Ｊ？２中’１．、
９６ （５，３ｍ ｍｏｌ、ｅ）の〔４〕の溶液を５分
間にわたり流加した。冷却浴を除去し、そして混合物を
室温にて３時間暗中で攪拌した。この混合物に２．１
！５ｍ、ｅ（１，７０９，５３ｍ ｍｏｌｅ）のＭｅＯ
Ｔ（を加え、そして攪拌を一夜（１６時間）続けた。混
合物を０℃に冷却し、そして固体を濾過により集め、そ
して真空乾燥して１．７５１１００係）の黄褐色固体の
〔５〕を得、これはそのジベンゾイル誘導体として特徴
付けられた。
３．２７ ／Ｊ （１０ｍｍｏｌｅ）の〔５〕、７．３
３Ｆ（２５ｍ ｍｏｌｅ ）のＮ−ザクシンイミジルＳ
−ベンゾイルメルカプト酢酸、及び１０ｒＩｔｌ！のＤ
ＭＦの混合物に、０℃Ｎ２雰囲気下で３．４８ｒｒｔｌ
（２，５２＆、２５ ｍｒｎｏｌｅ）のトリエチルア
ミンを加えた。冷却浴を取りさり、そして混合物を１時
間攪拌した。混合物を、５０罰の５チＨ（Ｊ溶液で稀釈
し、そして２Ｘ５０ｍ／！のＣＨ２（Ｊ２で抽出した。
３Ｆ（２５ｍ ｍｏｌｅ ）のＮ−ザクシンイミジルＳ
−ベンゾイルメルカプト酢酸、及び１０ｒＩｔｌ！のＤ
ＭＦの混合物に、０℃Ｎ２雰囲気下で３．４８ｒｒｔｌ
（２，５２＆、２５ ｍｒｎｏｌｅ）のトリエチルア
ミンを加えた。冷却浴を取りさり、そして混合物を１時
間攪拌した。混合物を、５０罰の５チＨ（Ｊ溶液で稀釈
し、そして２Ｘ５０ｍ／！のＣＨ２（Ｊ２で抽出した。
−緒にしたＣＨ２Ｃ／２相を１００−の５％ＮａＨＣＯ
３溶液で洗浄し、乾燥しく Ｍｇ Ｓ ０４ ）、濾過
し、そして真空乾燥して６．７５ｇの紫色を帯びた固体
を得た。
３溶液で洗浄し、乾燥しく Ｍｇ Ｓ ０４ ）、濾過
し、そして真空乾燥して６．７５ｇの紫色を帯びた固体
を得た。
クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）により
精製を行い、そして精製された画分の結晶化（ＣＨ（Ｊ
３／ヘキサン）により３．２０９（７０チ）の白色固体
を得た。融点１２５℃〜１２７℃０ニトリル〔７〕 ６−のＥｔＯＨ中４５５ｍｇ（１，０ｍｍｏｌｅ）の〔
６〕の懸濁液に、室温にてＮ２ ’Ｊ囲気下で２．２Ｗ
ＬｅのＩＮ水性ＮａＯＨを加えた。混合物を室温にて１
．６時間攪拌し、そして生じた透明な溶液に２２６μγ
のメタンチオスルホン酸メチルを加えた。この混合物を
３時間攪拌し、そして２０ｔｒｔｌのｐＨ７の緩衝液と
２×２０ＷＬｌのＣＨ２（Ｊ２との間で分配した０一緒
に［７だ水層を乾燥しく Ｍ ｇ Ｓ ０４ ）、濾過
し、そして濃縮して５９１１Ｔ１ｇのピンク色の残渣を
得た。
精製を行い、そして精製された画分の結晶化（ＣＨ（Ｊ
３／ヘキサン）により３．２０９（７０チ）の白色固体
を得た。融点１２５℃〜１２７℃０ニトリル〔７〕 ６−のＥｔＯＨ中４５５ｍｇ（１，０ｍｍｏｌｅ）の〔
６〕の懸濁液に、室温にてＮ２ ’Ｊ囲気下で２．２Ｗ
ＬｅのＩＮ水性ＮａＯＨを加えた。混合物を室温にて１
．６時間攪拌し、そして生じた透明な溶液に２２６μγ
のメタンチオスルホン酸メチルを加えた。この混合物を
３時間攪拌し、そして２０ｔｒｔｌのｐＨ７の緩衝液と
２×２０ＷＬｌのＣＨ２（Ｊ２との間で分配した０一緒
に［７だ水層を乾燥しく Ｍ ｇ Ｓ ０４ ）、濾過
し、そして濃縮して５９１１Ｔ１ｇのピンク色の残渣を
得た。
シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ ）による
精製及びＣＨＣＡ３／ヘキサンからの結晶化により合計
２１７■（６４’ｌの白色非晶質固体〔７〕を得た。融
点１２１℃〜１２３℃０ １．６６ｄのＭｅＯＨ及び４．１５ ｒｎｌのＥｔ２０
中２０中ｍｇ （０，４１ｍ ｍｏｌｅ）の〔７〕の懸
濁液を一２０℃に冷却しく ＣＯ２／Ｃ（Ｊ４）、そし
てほとんどの固体が溶解しそして溶液がＨＣｊ？により
飽和されるまで、セプタム入口を通して５分間にわたり
ＨＣｌガスを混合物に通した。この混合物をフリーザー
中のデシケータ−に６６時間入れ、そして次に真空中で
濃縮して白色泡状固形物を生成せしめた。固形物を破砕
し、無水Ｅｔ２０で３回洗浄し、真空乾燥して灰色味の
ある白色の固体としてｌｌ１ｍｇ（６６チ）の〔１〕を
得たｎこの物質は加熱により分解し、そしてまたフリー
ザー中で数日間の後分解した。
精製及びＣＨＣＡ３／ヘキサンからの結晶化により合計
２１７■（６４’ｌの白色非晶質固体〔７〕を得た。融
点１２１℃〜１２３℃０ １．６６ｄのＭｅＯＨ及び４．１５ ｒｎｌのＥｔ２０
中２０中ｍｇ （０，４１ｍ ｍｏｌｅ）の〔７〕の懸
濁液を一２０℃に冷却しく ＣＯ２／Ｃ（Ｊ４）、そし
てほとんどの固体が溶解しそして溶液がＨＣｊ？により
飽和されるまで、セプタム入口を通して５分間にわたり
ＨＣｌガスを混合物に通した。この混合物をフリーザー
中のデシケータ−に６６時間入れ、そして次に真空中で
濃縮して白色泡状固形物を生成せしめた。固形物を破砕
し、無水Ｅｔ２０で３回洗浄し、真空乾燥して灰色味の
ある白色の固体としてｌｌ１ｍｇ（６６チ）の〔１〕を
得たｎこの物質は加熱により分解し、そしてまたフリー
ザー中で数日間の後分解した。
抗体／メチル３，４−ビス−メチルジチオアセＮ２Ｓ、
リガンドの２■／Ｗｇストック溶液を乾燥アセトニトリ
ル中に調製した。２−ニトロ−５−チオスルホベンゾエ
ートを用いてジスルフィド含量を決定することにより溶
液を標定し［Ｔｈａｎｎｈａｕｓｅｒ等、Ａｎａｌ、
Ｂｉｏｃｈｅｍ、 （１９８４） １３８ ： １８
１ ）、そしてリガンド濃度が５．３０ｍＭであること
を見出した。
リガンドの２■／Ｗｇストック溶液を乾燥アセトニトリ
ル中に調製した。２−ニトロ−５−チオスルホベンゾエ
ートを用いてジスルフィド含量を決定することにより溶
液を標定し［Ｔｈａｎｎｈａｕｓｅｒ等、Ａｎａｌ、
Ｂｉｏｃｈｅｍ、 （１９８４） １３８ ： １８
１ ）、そしてリガンド濃度が５．３０ｍＭであること
を見出した。
マウスモノクローナル抗体への接合のため、０１６−の
Ｎ２５２リガンド−アセトニトリル溶液を反応バイアル
に加え、そして乾燥窒素流により溶剤を除去した。抗体
（０，６２ｍ／の８．１■／ｄ溶液）と１．０−の０．
２Ｍ炭酸水素ナトリウム緩衝液（ｐＨ９，５）とを混合
し、そして次に乾燥したリガンドを収容する反応容器に
加えた。室温にて３０分間招：拌した後、全溶液を、同
じ量の乾燥リガンドを収容する新たなバイアルに加え、
そして溶液をさらに３０分間攪拌した。接合した抗体を
、５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７，５）、０．５Ｍ
塩化すトリウム中でセファデックスＧ−２５クロマトグ
ラフイーにより精製した。蛋白質含有画分をプールし、
そしてアミコン攪拌セル中で約２ｎ１ｇ ／ｙｔｌの濃
度に濃縮した。溶液をグルタチオンが５０ｍＭとなるよ
うにし、２５分間攪拌し、そしてセファデックスＧ−２
５ゲル沖過により精製し、そして前記のようにして濃縮
した。最終溶液（１，７■／ｍｅ）を、使用まで４℃に
て貯蔵した。
Ｎ２５２リガンド−アセトニトリル溶液を反応バイアル
に加え、そして乾燥窒素流により溶剤を除去した。抗体
（０，６２ｍ／の８．１■／ｄ溶液）と１．０−の０．
２Ｍ炭酸水素ナトリウム緩衝液（ｐＨ９，５）とを混合
し、そして次に乾燥したリガンドを収容する反応容器に
加えた。室温にて３０分間招：拌した後、全溶液を、同
じ量の乾燥リガンドを収容する新たなバイアルに加え、
そして溶液をさらに３０分間攪拌した。接合した抗体を
、５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７，５）、０．５Ｍ
塩化すトリウム中でセファデックスＧ−２５クロマトグ
ラフイーにより精製した。蛋白質含有画分をプールし、
そしてアミコン攪拌セル中で約２ｎ１ｇ ／ｙｔｌの濃
度に濃縮した。溶液をグルタチオンが５０ｍＭとなるよ
うにし、２５分間攪拌し、そしてセファデックスＧ−２
５ゲル沖過により精製し、そして前記のようにして濃縮
した。最終溶液（１，７■／ｍｅ）を、使用まで４℃に
て貯蔵した。
Ｔ（！−９９ｍ酒石酸塩を、１００μ、９の５ｎＣＡ
２．９Ｖ／Ｖ％のエタノール、７５■の酒石酸二ナトリ
ウム、及び３．２ｍＣ１のナトリウム（Ｔｃ−９９ｍ）
ペルテクネテートを用いて、全体積１．１ ｍｌの脱気
した水中に調製した。この溶液を５０℃にて１５分間加
熱した。約１００μｌのＴｃ−９９ｍ酒石酸塩溶液、１
００μｌの０．２Ｍ炭酸水素ナトリウム（ｐＨ１０）、
及び１００μＩの抗体接合体を別のバイアルに加えた。
２．９Ｖ／Ｖ％のエタノール、７５■の酒石酸二ナトリ
ウム、及び３．２ｍＣ１のナトリウム（Ｔｃ−９９ｍ）
ペルテクネテートを用いて、全体積１．１ ｍｌの脱気
した水中に調製した。この溶液を５０℃にて１５分間加
熱した。約１００μｌのＴｃ−９９ｍ酒石酸塩溶液、１
００μｌの０．２Ｍ炭酸水素ナトリウム（ｐＨ１０）、
及び１００μＩの抗体接合体を別のバイアルに加えた。
次に、０．１５Ｍ塩化ナトリウムを用いて合計体積を０
．５ ｄに調整し、そして溶液を５５°Ｃにて６０分間
インキュベートした。ＨＰＬＣｒ ＴＳＫカラム、（’
１．２ Ｍリン酸ナトリウム（ｐＨ７，４）。
．５ ｄに調整し、そして溶液を５５°Ｃにて６０分間
インキュベートした。ＨＰＬＣｒ ＴＳＫカラム、（’
１．２ Ｍリン酸ナトリウム（ｐＨ７，４）。
（１，１５Ｍ塩化ナトリウム〕による分析は、９５係の
Ｔｃ−９９ｍが抗体接合体と会合したことを示した０ の調製 テレフタル酸のモノーｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９
７１）５４：２８２１の方法により調製した。
Ｔｃ−９９ｍが抗体接合体と会合したことを示した０ の調製 テレフタル酸のモノーｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９
７１）５４：２８２１の方法により調製した。
サクシンイミジルエステル〔２〕を、〔１〕と１２モル
当鉛゛のＮ−ヒドロキシサクシンイミド及び１．３モル
当量の１３−ジシクロヘキシルシカＡ・ポジイミドとを
乾燥ＴＨＦ中で室温にて１４〜１６時間攪拌することに
より調製しまた。薄層クロマトグラフィー分析は、反応
が完了し７たことを示した。
当鉛゛のＮ−ヒドロキシサクシンイミド及び１．３モル
当量の１３−ジシクロヘキシルシカＡ・ポジイミドとを
乾燥ＴＨＦ中で室温にて１４〜１６時間攪拌することに
より調製しまた。薄層クロマトグラフィー分析は、反応
が完了し７たことを示した。
次に、ジシクロヘキシル尿素を沖去し、そして得られた
液を真空濃縮して〔２〕を白色固体とし７て得たＤ（２
〕の最終精製を、フラッシュクロマトグラフィーにより
達成した。
液を真空濃縮して〔２〕を白色固体とし７て得たＤ（２
〕の最終精製を、フラッシュクロマトグラフィーにより
達成した。
１．０モル当量のメルカプト酢酸及び２，０モル当量の
４−ジメチルアミノピリジンを乾燥ＴＨＦ中に溶解する
ことによりチオエステル［３，１ｌｌＪ［した。サクシ
ンイミジルエステル〔２〕を攪拌中の上記溶液に加えｆ
？：、ｒ１５時間攪拌した後、反応が完了したことが薄
層クロマトグラフ分析により示された。ＴＴ（Ｆを真空
除去し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した０次に
、溶液をＨ（Ｊ希釈溶液で洗浄し、そして無水Ｍｇ５Ｏ
，で乾燥した。−１沖過及び溶剤の蒸発によす〔３〕が
無色油状物として得られ、このものは放置の後固化した
。
４−ジメチルアミノピリジンを乾燥ＴＨＦ中に溶解する
ことによりチオエステル［３，１ｌｌＪ［した。サクシ
ンイミジルエステル〔２〕を攪拌中の上記溶液に加えｆ
？：、ｒ１５時間攪拌した後、反応が完了したことが薄
層クロマトグラフ分析により示された。ＴＴ（Ｆを真空
除去し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した０次に
、溶液をＨ（Ｊ希釈溶液で洗浄し、そして無水Ｍｇ５Ｏ
，で乾燥した。−１沖過及び溶剤の蒸発によす〔３〕が
無色油状物として得られ、このものは放置の後固化した
。
サクシンイミジルエステル〔４〕をＳｕｂｒａｍａｎｉ
ａｎの方法（Ｒ，Ｆ、 ５ｃｈｎｅｉｄｅｒ等、Ｊ、
Ｎｕｃｌ、Ｍｅｄ、（１９８４）２５：２２３−２２９
）により調製した。
ａｎの方法（Ｒ，Ｆ、 ５ｃｈｎｅｉｄｅｒ等、Ｊ、
Ｎｕｃｌ、Ｍｅｄ、（１９８４）２５：２２３−２２９
）により調製した。
３．０モル当量のトリエチルアミンを含有するＨ２０／
ＣＨ３ＣＮ（１：４）中に４，５−ジアミノペンタン酸
二塩酸塩を溶解し、そして次に２．０モル当計のサクシ
ンイミジルエステル〔４〕ヲ加エルことによりカルボン
酸〔５〕を調製した。室温にて１４〜１８時間攪拌した
後、Ｔ Ｌ Ｃ分析は反応が完了したことを示した。溶
剤を真空除去１〜た。残渣を酢酸エチルに溶解し、そし
てＨＣ／Ｃ／溶水溶液、及び塩水で洗浄した。次に、酢
酸エチル層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し７た。濾過、及
び溶剤の除去後、ワックス状固体が得られ、これを酢酸
エチルとヘキサンとの混合物から再結晶化１−で〔５〕
を白色固体として得た。
ＣＨ３ＣＮ（１：４）中に４，５−ジアミノペンタン酸
二塩酸塩を溶解し、そして次に２．０モル当計のサクシ
ンイミジルエステル〔４〕ヲ加エルことによりカルボン
酸〔５〕を調製した。室温にて１４〜１８時間攪拌した
後、Ｔ Ｌ Ｃ分析は反応が完了したことを示した。溶
剤を真空除去１〜た。残渣を酢酸エチルに溶解し、そし
てＨＣ／Ｃ／溶水溶液、及び塩水で洗浄した。次に、酢
酸エチル層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し７た。濾過、及
び溶剤の除去後、ワックス状固体が得られ、これを酢酸
エチルとヘキサンとの混合物から再結晶化１−で〔５〕
を白色固体として得た。
〔５〕を１２２モル当量２．３，５．６−チトラフルオ
ロフエノールと共に乾燥Ｔ ）Ｔ Ｆに溶解することに
よりテトラフルオロフェノールエステル６Ａを調製した
。この混合物に１，３−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド（１，２モル当句・）を加え。
ロフエノールと共に乾燥Ｔ ）Ｔ Ｆに溶解することに
よりテトラフルオロフェノールエステル６Ａを調製した
。この混合物に１，３−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド（１，２モル当句・）を加え。
そしてこの混合物を１２〜１５時間攪拌した。薄層クロ
マトグラフィーによる分析は反応が完了したことを示し
た。ジシクロヘキシル尿素を枦去し、そして溶剤を真空
蒸発せしめた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに
より精製してエステル〔６Ａ〕を白色固体として得た。
マトグラフィーによる分析は反応が完了したことを示し
た。ジシクロヘキシル尿素を枦去し、そして溶剤を真空
蒸発せしめた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに
より精製してエステル〔６Ａ〕を白色固体として得た。
〔５〕を１．２モル貫量のＮ−ヒドロキシサクシンイミ
ドと共に乾ＴｈＴＨ，Ｆに溶解することによりすサクシ
ンイミジルエステル（６Ｂ）を調製した。
ドと共に乾ＴｈＴＨ，Ｆに溶解することによりすサクシ
ンイミジルエステル（６Ｂ）を調製した。
この混合物に１，３−ジシクロへキシルカルボジイミド
（１，２モル当量）を加え、そし、てこの混合物を室温
にて１４〜１６時間攪、拌した、薄層クロマトグラフ分
析は、反応が完了したことを示り、 ′ｆ？：、。
（１，２モル当量）を加え、そし、てこの混合物を室温
にて１４〜１６時間攪、拌した、薄層クロマトグラフ分
析は、反応が完了したことを示り、 ′ｆ？：、。
ジシクロヘキシル尿素を戸去し、そして溶剤を真空除去
した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして水で洗浄ｌ
また。酢酸エチル溶液を無水Ｎ ａ ２ Ｓ Ｏ４で乾
燥した。乾燥剤を戸去し、そして溶剤を真空除去した。
した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして水で洗浄ｌ
また。酢酸エチル溶液を無水Ｎ ａ ２ Ｓ Ｏ４で乾
燥した。乾燥剤を戸去し、そして溶剤を真空除去した。
得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精
製してサクシンイミジルエステル〔６Ｂ〕を白色固体と
して得た。
製してサクシンイミジルエステル〔６Ｂ〕を白色固体と
して得た。
テトラフルオロフェニルエステル［６Ａ）をＣＨ，ＣＪ
ｚ中に溶解し、そしてこの溶液を最初に０℃にて過剰の
トリフルオロ酢酸で処理し、次に室温にて３時間攪拌す
ることにより、ｔｅｒｔ−ブチル保護基を除去した。薄
層クロマトグラフィー分析は反応が完結したことを示し
た０次に、溶剤及び過剰のトリフルオロ酢酸を真空除去
して白色ないし無色の固体を得、これをＣＨ３ＣＮ／Ｈ
２０から再結晶化して〔７Ａ〕を白色粉末として得たみ
サクシンイミジルエステル〔６Ｂ〕の場合、化合物〔６
Ａ〕について記載１７たのと同様にしてｔｅｒｔ−ブチ
ル保護基を除去した。しかし、なから、フラッシュクロ
マトグラフィーにより生成物〔７Ｂ〕を精製することが
必要であった。
ｚ中に溶解し、そしてこの溶液を最初に０℃にて過剰の
トリフルオロ酢酸で処理し、次に室温にて３時間攪拌す
ることにより、ｔｅｒｔ−ブチル保護基を除去した。薄
層クロマトグラフィー分析は反応が完結したことを示し
た０次に、溶剤及び過剰のトリフルオロ酢酸を真空除去
して白色ないし無色の固体を得、これをＣＨ３ＣＮ／Ｈ
２０から再結晶化して〔７Ａ〕を白色粉末として得たみ
サクシンイミジルエステル〔６Ｂ〕の場合、化合物〔６
Ａ〕について記載１７たのと同様にしてｔｅｒｔ−ブチ
ル保護基を除去した。しかし、なから、フラッシュクロ
マトグラフィーにより生成物〔７Ｂ〕を精製することが
必要であった。
これらの反応過程を棟だ、イソフタル酸のモノｔｅｒｔ
−ブチルエステルから出発して行い、上記の生成物の類
似のメタ異性体を得た。
−ブチルエステルから出発して行い、上記の生成物の類
似のメタ異性体を得た。
４８０μｌｉ’ （７，１ｘ １０−’ｍｏｌｅ）のＮ
２５２リガンド活性エステル〔６Ｂ〕、０．２ ｔｔｔ
ｌの再蒸留ＤＭＦ（１０憾）、Ｉ）、 １５ Ｍ塩化ナ
トリウム、０．０５ Ｍ硼酸ナトリウム（ｐＨ８，５）
、及び１０．０ｎｖのマウスモノクローナル抗体（６，
７Ｘ １０−８ｍｏｌｅ ）を含有する２、 Ｏｒｒｔ
ｅの合計容積中で接合を行った。室温にて９０分間攪拌
しまた後、反応混合物を、０．１５Ｍ塩化ナトリウムを
含む０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７，５）
中、セファデックスＧ−２８でのゲル濾過により両分し
゛だ。接合した抗体を含有する排除容積を集めた。残留
非蛋白質物質を除去するため、接合体を、０．１５Ｍ塩
化す） ＩＩウムを含へ０．０５Ｍリン酸ナトリウム（
ｐＨ７，５）に対して１８時間透析した。蛋白質の最終
収量は１００チであった。
２５２リガンド活性エステル〔６Ｂ〕、０．２ ｔｔｔ
ｌの再蒸留ＤＭＦ（１０憾）、Ｉ）、 １５ Ｍ塩化ナ
トリウム、０．０５ Ｍ硼酸ナトリウム（ｐＨ８，５）
、及び１０．０ｎｖのマウスモノクローナル抗体（６，
７Ｘ １０−８ｍｏｌｅ ）を含有する２、 Ｏｒｒｔ
ｅの合計容積中で接合を行った。室温にて９０分間攪拌
しまた後、反応混合物を、０．１５Ｍ塩化ナトリウムを
含む０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７，５）
中、セファデックスＧ−２８でのゲル濾過により両分し
゛だ。接合した抗体を含有する排除容積を集めた。残留
非蛋白質物質を除去するため、接合体を、０．１５Ｍ塩
化す） ＩＩウムを含へ０．０５Ｍリン酸ナトリウム（
ｐＨ７，５）に対して１８時間透析した。蛋白質の最終
収量は１００チであった。
１２０μｌの塩水、２００μｊの０．２Ｍリン酸ナトリ
ウム緩衝液（ｐＨ８）、及び８０μｌのテレフタロイル
硫黄保護Ｎ２５２接合体（４，６６■／ｄ）に、前記の
ようにして調製したＴｃ−９９ｍ酒石酸（約４ｍＣ１）
を加えた。反応混合物５０℃にて１時間加熱し、これに
より９０チのＴｃ−取り込みがもたらされた。
ウム緩衝液（ｐＨ８）、及び８０μｌのテレフタロイル
硫黄保護Ｎ２５２接合体（４，６６■／ｄ）に、前記の
ようにして調製したＴｃ−９９ｍ酒石酸（約４ｍＣ１）
を加えた。反応混合物５０℃にて１時間加熱し、これに
より９０チのＴｃ−取り込みがもたらされた。
上記の方法に従って、イソフタロイル類似体を製造する
こともできる０ 得られる生成物が放射性核種接合体の最大形成をもたら
すことが重要である。さらに、放射性同位元素は時間と
共に崩壊するから、時間に関心がもたれる。そして、こ
の発明の化合物を用いて、蛋白質を急速に接合せしめ、
インービボで使用するだめの放射性核種置換試薬を得る
ことができる□この試薬は、純粋な形で、良収量で得る
ことができ、そして放射性核種金属はインービボで使用
するための蛋白質とのキレートとして保持される。
こともできる０ 得られる生成物が放射性核種接合体の最大形成をもたら
すことが重要である。さらに、放射性同位元素は時間と
共に崩壊するから、時間に関心がもたれる。そして、こ
の発明の化合物を用いて、蛋白質を急速に接合せしめ、
インービボで使用するだめの放射性核種置換試薬を得る
ことができる□この試薬は、純粋な形で、良収量で得る
ことができ、そして放射性核種金属はインービボで使用
するための蛋白質とのキレートとして保持される。
従って、放射性核種を安全に目的部位に向けることがで
き、低レベルの放射能のみが非特異的に向けられそして
結合する。
き、低レベルの放射能のみが非特異的に向けられそして
結合する。
以上、この発明の詳細な説明したが、この発明の範囲内
において多くの変化、変法を行うことができる。
において多くの変化、変法を行うことができる。
以下余白
手続補正書（方式）
昭和６１年４ 月２ｙ−日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、キレート化剤が炭素原子数４個以上のＮ，Ｎ′−ビ
ス−メルカプトアセチルω，ω−１−ジアミノ脂肪族カ
ルボン酸又はアミン又はその誘導体。 ２、次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｍはキレート化され得る金属又は金属酸化物放
射性核種イオンであり； Ｚ＾１′、Ｚ＾２′、Ｚ＾３′、又はＺ＾４′の１つは
Ｒ′ＣＷ′（ＨＮＶ′）Ｙ′であり、そして他はＨ＿２
又は＝０であり；Ｒ′は炭素原子数１〜６個及びヘテロ
原子数０〜２個の脂肪族２価基であり； Ｙ′はヒドロキシ、オキシ塩、エステル基、−ＮＨ＿２
、−ＮＨＮＨ＿２、又は分子量約１０００以上のポリペ
プチドであり； Ｖ′は式Ｒ′ＣＷ′で表わされ； Ｗ′は二ＮＨ、又は＝０であり、但しＹ′が−ＮＨ＿２
の場合はＷ′はＨ＿２であり； Ｘ′は１個の結合、メチレン、又はＣＨＺ＾４′であり
；Ａ′はＨ、又は炭素原子数１〜６個の低級アルキルで
あり；そして、 ｎは０、又は１である〕 で表わされる化合物。 ３、Ｙ′がポリペプチドである特許請求の範囲第２項記
載の化合物。 ４、Ｙが免疫グロブリン、又はその特異的結合断片であ
る特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５、次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｚ＾１、Ｚ＾２、Ｚ＾３、又はＺ＾４の１つは
ＲＣＷ（ＨＮＶ）＿ｎＹであり、そして他はＨ＿２、又
は＝０であり；Ｒは炭素原子数１〜６個及びヘテロ原子
数０〜２個の２価有機基であり； Ｗは＝ＮＨ、又は＝０であり、但しＹが−ＮＨ＿２であ
る場合はＷはＨ＿２であり； ＶはＲＣＷと同一であるか又は異り、そしてＲＣＷの定
義内にあり； ｎは０、又は１であり； Ｔは除去され得る保護基、水素、アルカリ金属イオンで
あり、あるいは２個のＴが一緒になって多価金属放射性
核種を定義することができ；Ｙはヒドロキシ、オキシ塩
、エステルを形成する有機オキシ化合物、−ＮＨ＿２、
−ＮＨＮＨ＿２、又はアミノ酸２個以上のポリペプチド
であり； Ｘは１個の結合、メチレン、又はＣＨＺ＾４であり；そ
して、 Ａは同一であるか又は異り、そして水素、又は炭素原子
数１〜６個の低級アルキルである〕で表わされる化合物
。 ６、Ｘが１個の結合である特許請求の範囲第５項記載の
化合物。 ７、放射性ラベルされたリガンド又はリセプターポリペ
プチドの製造方法であって、次の式；▲数式、化学式、
表等があります▼ 〔式中、Ｍはキレート化され得る金属又は金属酸化物放
射性核種イオンであり； Ｚ＾１′、Ｚ＾２′、Ｚ＾３′、又はＺ＾４′の１つは
Ｒ′ＣＷ′（ＨＮＶ′）Ｙ′であり、そして他はＨ＿２
又は＝０であり；Ｒ′は炭素原子数１〜６個及びヘテロ
原子数０〜２個の脂肪族２価基であり； Ｙ′は前記ポリペプチドとアミドもしくはアミジン結合
を形成することができるエステル基、又はＮＨ＿２もし
くはＮＨＮＨ＿３であり、但し、Ｙ′が−ＮＨ＿２であ
る場合には前記ポリペプチドは該ポリペプチドに結合し
た糖のグリコール開裂の結果としてオキソ基を有し、 Ｖ′は式Ｒ′ＣＷ′で表わされ； Ｗ′は＝ＮＨ、又は＝０であり、但しＹ′が−ＮＨ＿２
の場合はＷはＨ＿２であり、 Ｘ′は１個の結合、メチレン、又はＣＨＺ＾４′であり
、Ａ′はＨ、又は炭素原子数１〜６個の低級アルキルで
あり；そして、 ｎは０、又は１である〕 で表わされる化合物を、水性媒体で、還元的アミノ化条
件下で、前記ポリペプチドと一緒にし、こうして前記化
合物が非キレート化放射性核種を実質上伴わないで前記
ポリペプチドと安定な共有結合を形成することを特徴と
する方法。 ８、放射性ラベルされたリガンド又はリセプターポリペ
プチドの製造方法であって、次の式：▲数式、化学式、
表等があります▼ ［式中、Ｚ＾１、Ｚ＾２、Ｚ＾３、又はＺ＾４の１つは
ＲＣＷ（ＨＮＶ）＿ｎＹであり、そして他はＨ＿２、又
は＝０であり、 Ｒは炭素原子数１〜６個及びヘテロ原子数１〜２個の２
価有機基であり； Ｗは＝ＮＨ、又は＝０であり、但しＹが−ＮＨ＿２であ
る場合はＷはＨ＿２であり； ＶはＲＣＷと同一であるか又は異り、そしてＲＣＷの定
義内にあり； ｎは０、又は１であり； Ｔはアルカリ金属イオンであり； Ｙは前記のポリペプチドであり； Ｘは１個の結合、メチレン、又はＣＨＺ＾４であり；そ
して、 Ａは同一であるか又は異り、そして水素、又は炭素原子
数１〜６個の低級アルキルである〕で表わされる化合物
と、還元されキレート化された交換可能な形の金属放射
性核種とを、水性媒体中で一緒にし、 こうして前記放射性核種を前記化合物によりキレート化
し；そして、 この放射性核種含有化合物を洗浄して前記化合物に結合
した未キレート化放射性核種を除去する；ことを特徴と
する方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69200085A | 1985-01-14 | 1985-01-14 | |
| US692000 | 1985-01-14 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4290223A Division JPH07103159B2 (ja) | 1985-01-14 | 1992-10-28 | 放射性核種金属キレート |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61225163A true JPS61225163A (ja) | 1986-10-06 |
| JPH0662555B2 JPH0662555B2 (ja) | 1994-08-17 |
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ID=24778874
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61006155A Expired - Fee Related JPH0662555B2 (ja) | 1985-01-14 | 1986-01-14 | 放射性核種金属キレート用化合物 |
| JP4290223A Expired - Fee Related JPH07103159B2 (ja) | 1985-01-14 | 1992-10-28 | 放射性核種金属キレート |
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|---|---|---|---|
| JP4290223A Expired - Fee Related JPH07103159B2 (ja) | 1985-01-14 | 1992-10-28 | 放射性核種金属キレート |
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|---|---|
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| JP (2) | JPH0662555B2 (ja) |
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| CA (1) | CA1336076C (ja) |
| DE (1) | DE3680924D1 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10504534A (ja) * | 1994-06-16 | 1998-05-06 | ネオルクス コーポレイション | 放射性標識アネキシン−ガラクトース結合体 |
| JP2007291134A (ja) * | 1995-12-28 | 2007-11-08 | General Hospital Corp | 心臓血管および血栓の造影剤、方法、およびキット |
| JP2007297404A (ja) * | 1997-05-01 | 2007-11-15 | General Hospital Corp | 腫瘍造影剤としてのヌクレオチドポリリン酸に結合された放射性核種 |
| JP2008510683A (ja) * | 2004-07-19 | 2008-04-10 | ジーイー・ヘルスケア・リミテッド | 改良ｎ４キレーターコンジュゲート |
Families Citing this family (149)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5271927A (en) * | 1986-02-13 | 1993-12-21 | Celltech Limited | Antibody conjugates with macrocyclic ligands |
| US4877868A (en) * | 1986-03-12 | 1989-10-31 | Neorx Corporation | Radionuclide antibody coupling |
| US4965392A (en) * | 1987-03-26 | 1990-10-23 | Neorx Corporation | Chelating compounds for metal-radionuclide labeled proteins |
| US5091514A (en) * | 1987-03-26 | 1992-02-25 | Neorx Corporation | Metal-radionuclide-labeled proteins and glycoproteins for diagnosis and therapy |
| EP0284071B1 (en) * | 1987-03-26 | 1994-06-08 | Neorx Corporation | Metal-radionuclide-labeled proteins and glycoproteins for diagnosis and therapy |
| DE3710730A1 (de) * | 1987-03-31 | 1988-10-20 | Schering Ag | Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| US5053493A (en) * | 1987-04-02 | 1991-10-01 | Centocor Cardiovascular Imaging Partners, L.P. | Method for labeling antibodies with a metal ion |
| EP0354923B1 (en) * | 1987-04-02 | 1994-06-29 | Centocor, Inc. | Method for labelling antibodies with a metal ion |
| US5177192A (en) * | 1987-04-02 | 1993-01-05 | Centocor, Incorporated | Method for labeling antibodies with a metal ion |
| US5021556A (en) * | 1987-07-22 | 1991-06-04 | Neorx Corporation | Method of radiolabeling chelating compounds comprising sulfur atoms with metal radionuclides |
| EP0300431A3 (en) * | 1987-07-22 | 1990-06-27 | Neorx Corporation | Method of radiolabeling chelating compounds comprising sulfur atoms with metal radionuclides |
| GB8719041D0 (en) * | 1987-08-12 | 1987-09-16 | Parker D | Conjugate compounds |
| IL87405A0 (en) * | 1987-08-12 | 1989-01-31 | Immunomedics Inc | Radiolabeled agents and methods and kits for the production thereof |
| GB8719042D0 (en) | 1987-08-12 | 1987-09-16 | Parker D | Conjugate compounds |
| US4933470A (en) * | 1987-10-05 | 1990-06-12 | Neorx Corporation | Method of synthesis of vicinal diamines |
| US5648471A (en) * | 1987-12-03 | 1997-07-15 | Centocor, Inc. | One vial method for labeling antibodies with Technetium-99m |
| AU635204B2 (en) * | 1988-02-09 | 1993-03-18 | Mallinckrodt, Inc. | Novel compounds and methods of preparing a metal-radionuclide-labelled protein |
| US5202451A (en) * | 1988-02-17 | 1993-04-13 | Neorx Corporation | Anchimeric radiometal chelating compounds |
| US4988496A (en) * | 1988-05-31 | 1991-01-29 | Neorx Corporation | Metal radionuclide chelating compounds for improved chelation kinetics |
| US5075099A (en) * | 1988-05-31 | 1991-12-24 | Neorx Corporation | Metal radionuclide chelating compounds for improved chelation kinetics |
| US5089249A (en) * | 1988-06-10 | 1992-02-18 | Neorx Corporation | Conjugates for bone imaging and bone cancer therapy |
| US5202109A (en) * | 1988-06-10 | 1993-04-13 | Neorx Corporation | Conjugates for bone imaging and bone cancer therapy |
| US5218128A (en) * | 1988-06-15 | 1993-06-08 | Centocor, Inc. | Bifunctional coupling agents and radionuclide labeled compositions prepared therefrom |
| US4839467A (en) * | 1988-06-15 | 1989-06-13 | University Of Cincinnati | Radioactive rhenium complexed to 2-hydroxy isobutyric acid |
| US5180816A (en) * | 1988-08-24 | 1993-01-19 | Centocor | One vial method for labeling protein/linker conjugates with technetium-99M |
| WO1990003401A1 (en) * | 1988-09-30 | 1990-04-05 | Neorx Corporation | Targeting substance-diagnostic/therapeutic agent conjugates having schiff base linkages |
| US5066789A (en) * | 1988-09-30 | 1991-11-19 | Neorx Corporation | Targeting substance-diagnostic/therapeutic agent conjugates having Schiff base linkages |
| US4925650A (en) * | 1988-11-16 | 1990-05-15 | Mallinckrodt, Inc. | Technetium -99m complex for examining the renal function |
| US5342936A (en) * | 1989-02-10 | 1994-08-30 | David Parker | Tetra-aza macrocycles and processes for their preparation |
| DE69024826T2 (de) * | 1989-02-10 | 1996-06-27 | Celltech Therapeutics Ltd | Aza-Macrozyklen und Verfahren zu deren Herstellung |
| US5053503A (en) * | 1989-02-17 | 1991-10-01 | Centocor | Chelating agents |
| US5206370A (en) * | 1989-02-24 | 1993-04-27 | Johnson Matthey, Inc. | Certain pyridyl hydrazines and hydrazides useful for protein labeling |
| US5162240A (en) * | 1989-06-16 | 1992-11-10 | Hitachi, Ltd. | Method and apparatus of fabricating electric circuit pattern on thick and thin film hybrid multilayer wiring substrate |
| US5247077A (en) * | 1989-06-23 | 1993-09-21 | Celltech Limited | Tri-aza macrocycles and processes for their preparation |
| US5443816A (en) * | 1990-08-08 | 1995-08-22 | Rhomed Incorporated | Peptide-metal ion pharmaceutical preparation and method |
| DE3930674A1 (de) * | 1989-09-11 | 1991-03-21 | Diagnostikforschung Inst | Bifunktionelle chelatbildner zur komplexierung von tc- und re-isotopen, verfahren zu ihrer herstellung und darstellung von konjugaten daraus sowie deren verwendung in diagnostik und therapie |
| US5162505A (en) * | 1989-09-19 | 1992-11-10 | Centocor | Proteins modified with positively charged carriers and compositions prepared therefrom |
| US5112953A (en) * | 1989-12-29 | 1992-05-12 | Neorx Corporation | Radiolabeled proteins for diagnostic or therapeutic use |
| US5185433A (en) * | 1990-04-09 | 1993-02-09 | Centocor, Inc. | Cross-linking protein compositions having two or more identical binding sites |
| US5684135A (en) * | 1990-04-18 | 1997-11-04 | Celltech Therapeutics Limited | Conjugate compounds containing aza-macro-cycles and processes for their preparation |
| NZ237868A (en) * | 1990-04-18 | 1994-04-27 | Celltech Ltd | Paramagnetic metal complexes of 1,4,7,10-tetracyclododecane derivatives and their use as nmr imaging agents |
| US5080883A (en) * | 1990-05-11 | 1992-01-14 | Mallinckrodt, Inc. | 99 mtcn3s-conjugated anti-bibrin monoclonal antibody as an in vivo diagnostic agent for imaging |
| US5382654A (en) * | 1992-02-05 | 1995-01-17 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Radiolabelled peptide compounds |
| WO1992005802A1 (en) * | 1990-09-28 | 1992-04-16 | Neorx Corporation | Polymeric carriers for release of covalently linked agents |
| US6107459A (en) * | 1991-02-08 | 2000-08-22 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for diagnostic imaging |
| US5965107A (en) * | 1992-03-13 | 1999-10-12 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
| US5645815A (en) * | 1991-02-08 | 1997-07-08 | Diatide, Inc. | Radiolabled compounds for thrombus imaging |
| US5736122A (en) * | 1991-02-08 | 1998-04-07 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for thrombus imaging |
| KR930703024A (ko) * | 1991-02-08 | 1993-11-29 | 리챠드 티. 딘 | 영상용 테크네튬-99m표지폴리펩티드 |
| US5561220A (en) * | 1991-02-08 | 1996-10-01 | Diatech, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging inflammation |
| US5997844A (en) * | 1991-02-08 | 1999-12-07 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
| US5443815A (en) * | 1991-11-27 | 1995-08-22 | Diatech, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
| US5849261A (en) * | 1991-02-08 | 1998-12-15 | Diatide, Inc. | Radiolabeled vasoactive intestinal peptides for diagnosis and therapy |
| US6019958A (en) * | 1991-02-08 | 2000-02-01 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging inflammation |
| GB9113487D0 (en) * | 1991-06-21 | 1991-08-07 | Amersham Int Plc | Agents for hypoxic cells |
| US5225180A (en) * | 1991-09-10 | 1993-07-06 | Diatech, Inc. | Technetium-99m labeled somatostatin-derived peptides for imaging |
| US5783170A (en) * | 1991-11-27 | 1998-07-21 | Diatide, Inc. | Peptide-metal chelate conjugates |
| US5643549A (en) * | 1992-02-20 | 1997-07-01 | Rhomed Incorporated | Leukostimulatory agent for in vivo leukocyte tagging |
| US5326856A (en) * | 1992-04-09 | 1994-07-05 | Cytogen Corporation | Bifunctional isothiocyanate derived thiocarbonyls as ligands for metal binding |
| US5508020A (en) | 1992-06-05 | 1996-04-16 | Diatech, Inc. | Technetium-99M labeled peptides for imaging |
| US5968476A (en) * | 1992-05-21 | 1999-10-19 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for thrombus imaging |
| DE4301871A1 (de) * | 1993-01-13 | 1994-07-14 | Diagnostikforschung Inst | Neue Mittel zur Diagnose von Gefäßerkrankungen |
| US5879657A (en) * | 1993-03-30 | 1999-03-09 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Radiolabeled platelet GPIIb/IIIa receptor antagonists as imaging agents for the diagnosis of thromboembolic disorders |
| DE4311022C2 (de) * | 1993-03-31 | 1996-07-11 | Diagnostikforschung Inst | Bifunktionelle chalkogenatom-unterbrochene Chelatbildner vom Typ S¶3¶N¶2¶ für radioaktive Isotope und deren Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| DE4310999C2 (de) * | 1993-03-31 | 1996-07-18 | Diagnostikforschung Inst | Bifunktionelle chalkogenatom-unterbrochene Chelatbildner vom Typ XN¶1¶S¶1¶X' für radioaktive Isotope und deren Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| DE4311023C2 (de) * | 1993-03-31 | 1996-05-02 | Diagnostikforschung Inst | Bifunktionelle chalkogenatom-unterbrochene Chelatbildner von Typ XN¶1¶S¶1¶O¶1¶ für radioaktive Isotope, deren Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| MXPA94002323A (es) * | 1993-03-31 | 2002-06-18 | Mallinckrodt Medical Inc | Formulaciones radiofarmaceuticas que tienen reductores no estanosos. |
| EP0697884B1 (en) * | 1993-05-14 | 1999-11-17 | Mallinckrodt Inc. | Ligand precursors for incorporation into peptides |
| US5449761A (en) * | 1993-09-28 | 1995-09-12 | Cytogen Corporation | Metal-binding targeted polypeptide constructs |
| US5942210A (en) * | 1994-11-15 | 1999-08-24 | Cytogen Corporation | Methods for lyoprotecting a macromolecule using tricine |
| DE19505960A1 (de) * | 1995-02-21 | 1996-08-22 | Deutsches Krebsforsch | Konjugat zur individuellen Dosierung von Arzneimitteln |
| CA2245835A1 (en) | 1995-06-14 | 1997-01-03 | The Regents Of The University Of California | Novel high affinity human antibodies to tumor antigens |
| DE19536780A1 (de) * | 1995-09-21 | 1997-03-27 | Diagnostikforschung Inst | Bifunktionelle sulfidhaltige Sulfonamid-Chelatbildner vom Typ XSNY für radioaktive Isotope |
| US6960457B1 (en) | 1997-09-04 | 2005-11-01 | Stanford University | Reversible immobilization of arginine-tagged moieties on a silicate surface |
| US20050059031A1 (en) | 2000-10-06 | 2005-03-17 | Quantum Dot Corporation | Method for enhancing transport of semiconductor nanocrystals across biological membranes |
| ATE425457T1 (de) | 2000-10-06 | 2009-03-15 | Life Technologies Corp | Zellen mit spektraler signatur sowie verfahren zu ihrer herstellung und nutzung |
| EP2381116A1 (en) | 2000-11-16 | 2011-10-26 | California Institute of Technology | Apparatus and methods for conducting assays and high throughput screening |
| US6972324B2 (en) | 2001-05-18 | 2005-12-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies specific for CD44v6 |
| US6955888B2 (en) | 2001-06-11 | 2005-10-18 | Xenoport | Methods of screening agents, conjugates or conjugate moieties for transport by a PEPT2 transporter |
| ES2403560T3 (es) | 2001-11-30 | 2013-05-20 | Fluidigm Corporation | Dispositivo microfluídico y procedimientos de utilización del mismo |
| US7332585B2 (en) | 2002-04-05 | 2008-02-19 | The Regents Of The California University | Bispecific single chain Fv antibody molecules and methods of use thereof |
| TR200500108T2 (tr) | 2002-07-18 | 2005-04-21 | Helix Biopharma Corp. | Kanser Hücresi Gelişiminin İnhibe Edilmesinde Üreaz Kullanımı |
| US20050043233A1 (en) | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
| WO2006069220A2 (en) | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Ambrx, Inc. | Modified human growth hormone |
| JP4896745B2 (ja) | 2004-02-02 | 2012-03-14 | アンブレツクス・インコーポレイテツド | 修飾されたヒトインターフェロンポリペプチドおよびこれらの使用 |
| JP2008503217A (ja) | 2004-06-18 | 2008-02-07 | アンブレツクス・インコーポレイテツド | 新規抗原結合ポリペプチド及びそれらの使用 |
| US7638491B2 (en) | 2004-12-22 | 2009-12-29 | Ambrx, Inc. | Therapies using non-natural amino acids and polypeptides |
| JP2009520949A (ja) | 2005-11-16 | 2009-05-28 | アンブルックス，インコーポレイテッド | 非天然アミノ酸を含んでいる組成物および方法 |
| AU2007292903B2 (en) | 2006-09-08 | 2012-03-29 | Ambrx, Inc. | Modified human plasma polypeptide or Fc scaffolds and their uses |
| CN101678090B (zh) | 2007-03-07 | 2012-04-11 | 乌第有限合伙公司 | 用于预防和治疗自身免疫病的组合物和方法 |
| CA2682147C (en) | 2007-03-30 | 2017-08-08 | Ambrx, Inc. | Modified fgf-21 polypeptides and their uses |
| EP2192922A4 (en) | 2007-09-17 | 2010-09-29 | Univ California | INTERNALIZING HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES TARGING PROSTATE <I> IN SITU CANCER CELLS </ I> |
| ES2536772T3 (es) | 2007-09-21 | 2015-05-28 | The Regents Of The University Of California | El interferón dirigido demuestra potentes actividades apoptóticas y antitumorales |
| CN101918026B (zh) | 2007-11-20 | 2016-03-02 | Ambrx公司 | 经修饰胰岛素多肽和其用途 |
| CN101939443B (zh) | 2008-02-08 | 2014-01-29 | Ambrx公司 | 经修饰瘦素多肽和其用途 |
| ES2654387T3 (es) | 2008-07-23 | 2018-02-13 | Ambrx, Inc. | Polipéptidos G-CSF bovinos modificados y sus usos |
| MX343802B (es) | 2008-09-26 | 2016-11-23 | Ambrx Inc | Microorganismos y vacunas dependientes de replicacion de aminoacidos no naturales. |
| PT2342223T (pt) | 2008-09-26 | 2017-07-07 | Lilly Co Eli | Polipéptidos de eritropoetina animal modificados e suas utilizações |
| ES2626327T3 (es) | 2009-02-06 | 2017-07-24 | The Regents Of The University Of California | Agentes enlazantes de calcio que inducen crecimiento del cabello y/o crecimiento de las uñas |
| CA2784800A1 (en) | 2009-12-21 | 2011-07-21 | Ambrx, Inc. | Modified porcine somatotropin polypeptides and their uses |
| EA201290541A1 (ru) | 2009-12-21 | 2013-05-30 | Амбркс, Инк. | Модифицированные бычьи соматотропиновые полипептиды и их применение |
| CA2797033C (en) | 2010-04-22 | 2021-10-19 | Longevity Biotech, Inc. | Highly active polypeptides and methods of making and using the same |
| MA34521B1 (fr) | 2010-08-17 | 2013-09-02 | Ambrx Inc | Polypeptides de relaxine modifiés et leurs utilisations |
| US9567386B2 (en) | 2010-08-17 | 2017-02-14 | Ambrx, Inc. | Therapeutic uses of modified relaxin polypeptides |
| AU2011302645B2 (en) | 2010-09-15 | 2015-02-26 | Applied Molecular Transport, Llc | Systems and methods of delivery of bioactive agents using bacterial toxin-derived transport sequences |
| US11246915B2 (en) | 2010-09-15 | 2022-02-15 | Applied Molecular Transport Inc. | Cholix toxin-derived fusion molecules for oral delivery of biologically active cargo |
| AR083006A1 (es) | 2010-09-23 | 2013-01-23 | Lilly Co Eli | Formulaciones para el factor estimulante de colonias de granulocitos (g-csf) bovino y variantes de las mismas |
| PL2621523T3 (pl) | 2010-09-29 | 2018-04-30 | Uti Lp | Sposoby leczenia choroby autoimmunologicznej z zastosowaniem biokompatybilnych bioabsorbowalnych nanosfer |
| US9511151B2 (en) | 2010-11-12 | 2016-12-06 | Uti Limited Partnership | Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer |
| AU2012229156A1 (en) | 2011-03-11 | 2013-10-31 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Biomarker for coronary artery disease |
| DK2694095T3 (en) | 2011-04-05 | 2018-05-28 | Longevity Biotech Inc | COMPOSITIONS COMPREHENSIVE GLUCAGON ANALOGS AND METHODS FOR PREPARING AND USING THE SAME |
| JP6581774B2 (ja) | 2011-05-27 | 2019-09-25 | アンブルックス, インコーポレイテッドAmbrx, Inc. | 非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体を含有する化合物またはその化合物の溶媒和物、およびドラスタチンアナログを誘導体化するための方法 |
| EP3170821B1 (en) | 2011-05-27 | 2021-09-15 | Ambrx, Inc. | Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acid linked dolastatin derivatives |
| MY168411A (en) * | 2012-02-03 | 2018-11-09 | Lg Chemical Ltd | Method for preparing compound by novel michael addition reaction using water or various acids as additive |
| US10988516B2 (en) | 2012-03-26 | 2021-04-27 | Uti Limited Partnership | Methods and compositions for treating inflammation |
| JP6425650B2 (ja) | 2012-06-07 | 2018-11-21 | アンブルックス, インコーポレイテッドAmbrx, Inc. | 前立腺特異的膜抗原抗体薬物複合体 |
| MX2014015205A (es) | 2012-06-14 | 2015-08-14 | Ambrx Inc | Anticuerpos anti-psma conjugados a polipeptidos de ligando de receptor nuclear. |
| EP2861262B1 (en) | 2012-06-19 | 2018-11-28 | Ambrx, Inc. | Anti-cd70 antibody drug conjugates |
| US9603948B2 (en) | 2012-10-11 | 2017-03-28 | Uti Limited Partnership | Methods and compositions for treating multiple sclerosis and related disorders |
| US9789164B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-17 | Longevity Biotech, Inc. | Peptides comprising non-natural amino acids and methods of making and using the same |
| US11559580B1 (en) | 2013-09-17 | 2023-01-24 | Blaze Bioscience, Inc. | Tissue-homing peptide conjugates and methods of use thereof |
| US10519247B2 (en) | 2013-11-01 | 2019-12-31 | Board Of Regents,The University Of Texas System | Targeting HER2 and HER3 with bispecific antibodies in cancerous cells |
| US10124045B2 (en) | 2013-11-04 | 2018-11-13 | Uti Limited Partnership | Methods and compositions for sustained immunotherapy |
| RU2723178C2 (ru) | 2014-05-07 | 2020-06-09 | ЭППЛАЙД МОЛЕКЬЮЛАР ТРАНСПОРТ ЭлЭлСи | Слитые молекулы, происходящие от Cholix-токсина, для пероральной доставки биологически активных нагрузок |
| LT3412302T (lt) | 2014-10-24 | 2021-07-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Modifikuoti fgf-21 polipeptidai ir jų panaudojimai |
| WO2016198932A2 (en) | 2015-05-06 | 2016-12-15 | Uti Limited Partnership | Nanoparticle compositions for sustained therapy |
| US10193422B2 (en) | 2015-05-13 | 2019-01-29 | Makita Corporation | Power tool |
| WO2017079272A2 (en) | 2015-11-03 | 2017-05-11 | Ambrx, Inc. | Anti-cd3-folate conjugates and their uses |
| WO2017095823A1 (en) | 2015-11-30 | 2017-06-08 | The Regents Of The University Of California | Tumor-specific payload delivery and immune activation using a human antibody targeting a highly specific tumor cell surface antigen |
| WO2017180789A2 (en) | 2016-04-12 | 2017-10-19 | Blaze Bioscience, Inc. | Methods of treatment using chlorotoxin conjugates |
| WO2017181149A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Blaze Bioscience, Inc. | Methods of treating breast cancer |
| WO2018089807A2 (en) | 2016-11-11 | 2018-05-17 | The Regents Of The University Of California | Anti-cd46 antibodies and methods of use |
| CN110291205A (zh) | 2016-12-12 | 2019-09-27 | 塞弗德公司 | 自动反应盒中的整合的免疫pcr和核酸分析 |
| JP7183164B2 (ja) | 2017-01-05 | 2022-12-05 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | Ｐａｃ１受容体作動薬（ｍａｘｃａｐ）及びその用途 |
| SG11201907209QA (en) | 2017-02-08 | 2019-09-27 | Bristol Myers Squibb Co | Modified relaxin polypeptides comprising a pharmacokinetic enhancer and uses thereof |
| HUE059330T2 (hu) | 2018-03-08 | 2022-11-28 | Applied Molecular Transport Inc | Toxinból származó bejuttatási konstrukciók orális beadásra |
| WO2019191728A1 (en) | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Ambrx, Inc. | Humanized anti-prostate-specific membrane antigen (psma) antibody drug conjugates |
| MX2021002301A (es) | 2018-08-28 | 2021-04-28 | Ambrx Inc | Bioconjugados de anticuerpo-foliato anti-cd3 y sus usos. |
| SG11202102427XA (en) | 2018-09-11 | 2021-04-29 | Ambrx Inc | Interleukin-2 polypeptide conjugates and their uses |
| JP2022512746A (ja) | 2018-10-19 | 2022-02-07 | アンブルックス，インコーポレイテッド | インターロイキン－１０ポリペプチド複合体、その二量体、およびそれらの使用 |
| JP2022506990A (ja) | 2018-11-07 | 2022-01-17 | アプライド モレキュラー トランスポート インコーポレイテッド | トランスサイトーシスのための送達構築物および関連する方法 |
| KR20210136014A (ko) | 2019-02-12 | 2021-11-16 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 항체-tlr 작용제 콘쥬게이트를 함유하는 조성물, 방법 및 이의 용도 |
| EP3844169A4 (en) | 2019-08-16 | 2021-12-15 | Applied Molecular Transport Inc. | COMPOSITIONS, FORMULATIONS AND PRODUCTION AND PURIFICATION OF INTERLEUKINS |
| WO2021173889A1 (en) | 2020-02-26 | 2021-09-02 | Ambrx, Inc. | Uses of anti-cd3 antibody folate bioconjugates |
| IL296099A (en) | 2020-03-11 | 2022-11-01 | Ambrx Inc | Interleukin-2 polypeptide conjugates and methods of using them |
| KR20230066149A (ko) | 2020-08-07 | 2023-05-12 | 포티스 테라퓨틱스, 인크. | Cd46을 표적화하는 면역접합체 및 이의 사용 방법 |
| AU2021327396A1 (en) | 2020-08-20 | 2023-03-23 | Ambrx, Inc. | Antibody-TLR agonist conjugates, methods and uses thereof |
| WO2022212899A1 (en) | 2021-04-03 | 2022-10-06 | Ambrx, Inc. | Anti-her2 antibody-drug conjugates and uses thereof |
| WO2024077277A1 (en) | 2022-10-07 | 2024-04-11 | Ambrx, Inc. | Drug linkers and antibody conjugates thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4673562A (en) * | 1983-08-19 | 1987-06-16 | The Children's Medical Center Corporation | Bisamide bisthiol compounds useful for making technetium radiodiagnostic renal agents |
-
1986
- 1986-01-13 DE DE8686100360T patent/DE3680924D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-13 EP EP86100360A patent/EP0188256B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-13 CA CA000499428A patent/CA1336076C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-13 AT AT86100360T patent/ATE66469T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-14 JP JP61006155A patent/JPH0662555B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-10-28 JP JP4290223A patent/JPH07103159B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10504534A (ja) * | 1994-06-16 | 1998-05-06 | ネオルクス コーポレイション | 放射性標識アネキシン−ガラクトース結合体 |
| JP2007291134A (ja) * | 1995-12-28 | 2007-11-08 | General Hospital Corp | 心臓血管および血栓の造影剤、方法、およびキット |
| JP2007297404A (ja) * | 1997-05-01 | 2007-11-15 | General Hospital Corp | 腫瘍造影剤としてのヌクレオチドポリリン酸に結合された放射性核種 |
| JP2008510683A (ja) * | 2004-07-19 | 2008-04-10 | ジーイー・ヘルスケア・リミテッド | 改良ｎ４キレーターコンジュゲート |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06122691A (ja) | 1994-05-06 |
| EP0188256B1 (en) | 1991-08-21 |
| JPH0662555B2 (ja) | 1994-08-17 |
| ATE66469T1 (de) | 1991-09-15 |
| JPH07103159B2 (ja) | 1995-11-08 |
| DE3680924D1 (de) | 1991-09-26 |
| CA1336076C (en) | 1995-06-27 |
| EP0188256A3 (en) | 1987-05-13 |
| EP0188256A2 (en) | 1986-07-23 |
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