ES2536772T3 - El interferón dirigido demuestra potentes actividades apoptóticas y antitumorales - Google Patents

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Abstract

Una construcción quimérica que comprende un interferón unido a un anticuerpo que es una inmunoglobulina intacta que se une específicamente a CD20, en la que el anticuerpo se une al interferón mediante un engarce peptídico resistente a la proteólisis que tiene la secuencia de aminoácidos SGGGGS (SEC ID Nº 58), y en la que la construcción, cuando se pone en contacto con una célula tumoral produce la muerte o la inhibición del crecimiento o de la proliferación de la célula tumoral.

Description

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E08831632
12-05-2015
de fusión anti-CD20-IFN-α.
[0052] La eficacia de las construcciones de IgG3 anti-HER2/neu-IFN-α se ensayó en un linfoma de linfocitos B murino, 38C13, transducido con HER2/neu humano. La proteína de fusión IgG3 anti-HER2/neu-IFN-α presenta un 5 potente efecto en la inhibición del crecimiento de tumores 38C13/HER2 in vivo, e incluso la administración de 1 μg de IgG3 anti-HER2/neu-IFN-α produjo un 88 % de supervivientes a largo plazo tras la exposición del tumor.
[0053] Sorprendentemente, IgG3 anti-HER2/neu-IFN-α demostró una potente actividad contra tumores 38C13/HER2 establecidos, observándose la remisión completa del tumor en el 88 % de los ratones tratados. Esta espectacular actividad antitumoral fue mediada por la apoptosis inducida por IFN-α, y la dirección de IFN-α a células tumorales 38C13/HER2 por el anticuerpo IgG3 anti-HER2/neu fue esencial para potenciar estos efectos.
[0054] Se observaron resultados similares para la construcción de IgG3 anti-CD20-IFN-α (véase, Ejemplo 2). Estos resultados indican que la unión (por ejemplo, la fusión) de un interferón (por ejemplo, IFN-α) con un resto de
15 dirección (por ejemplo, con un anticuerpo específico del tumor) produce un agente terapéutico eficaz que se puede usar para inhibir el crecimiento y/o la proliferación o incluso para matar a la/s célula/s diana. Así pues, por ejemplo, las construcciones ejemplares descritas en el presente documento se pueden usar fácilmente para el tratamiento del linfoma de linfocitos B y otros tipos de cáncer en el entorno clínico.
[0055] Por lo tanto, la presente invención proporciona una construcción quimérica que comprende un interferón unido a un anticuerpo que es una inmunoglobulina intacta que se une específicamente a CD20, en la que el anticuerpo se une al interferón mediante un enlazador peptídico resistente a la proteólisis que tiene la secuencia de aminoácidos SGGGGS (SEC ID Nº 58), y en la que la construcción, cuando se pone en contacto con una célula tumoral, produce la muerte o la inhibición del crecimiento o de la proliferación de la célula tumoral. También se
25 desvelan ácidos nucleicos que codifican las proteínas de fusión, así como células transfectadas con los ácidos nucleicos para expresar las proteínas de fusión. También se desvelan métodos de inhibición del crecimiento y de la proliferación de células cancerosas, así como kits que comprenden, por ejemplo, los restos quiméricos descritos en el presente documento, para el tratamiento de diversos cánceres.
I. Construcciones quiméricas que comprenden un resto de dirección unido a un interferón
[0056] Fue un descubrimiento sorprendente que las construcciones quiméricas que comprenden un resto de dirección (por ejemplo, un anticuerpo marcador antitumoral) unido a un IFN nativo (de tipo silvestre) o modificado (por ejemplo, IFN-α) se pueden usar con eficacia para inhibir el crecimiento y/o la proliferación de células cancerosas 35 diana que expresan o se asocian con el marcador al que se dirige el resto de dirección. En ciertas realizaciones, los restos de dirección se conjugan químicamente con el interferón, mientras que, en otras realizaciones, el resto de dirección se expresa como una proteína de fusión con el IFN-α. Cuando se produce en forma de una proteína de fusión, el componente de resto de dirección (por ejemplo, el anticuerpo) se puede fusionar directamente con el IFN-α
o unirse por medio de un enlazador peptídico (por ejemplo, un enlazador (Gly4Ser)3 (SEC ID Nº: 31), un enlazador GlyGlyGlyGlySer (SEC ID Nº: 32), un AEAAAKEAAAKA (SEC ID Nº: 33), y similares.
A) Restos de dirección
[0057] El resto de dirección es una molécula que se une específica o preferentemente a un marcador expresado
45 por (por ejemplo, en la superficie de) o asociado con la/s célula/s diana. Aunque la dirección se puede realizar esencialmente hacia cualquier célula, ciertas células preferidas incluyen aquellas asociadas con una patología caracterizada por la hiperproliferación de una célula (es decir, un trastorno hiperproliferativo). Los trastornos hiperproliferativos ilustrativos incluyen, pero sin limitación, soriasis, neutrofilia, policitemia, trombocitosis y cáncer.
[0058] Los trastornos hiperproliferativos caracterizados como cáncer incluyen, pero sin limitación, tumores sólidos tales como cáncer de mama, del tracto respiratorio, de cerebro, de órganos reproductores, del tracto digestivo, del tracto urinario, ocular, de hígado, de piel, de cabeza y cuello, de tiroides, de paratiroides y su metástasis a distancia. Estos trastornos también incluyen linfomas, sarcomas y leucemias. Los ejemplos de cáncer de mama incluyen, pero sin limitación, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ y carcinoma lobular in 55 situ. Los ejemplos de cánceres del tracto respiratorio incluyen, pero sin limitación, carcinoma de pulmón de células pequeñas y de células no pequeñas, así como adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar. Los ejemplos de cánceres cerebrales incluyen, pero sin limitación, del tallo cerebral y glioma hipotalámico, astrocitoma cerebeloso y cerebral, meduloblastoma, ependimoma, así como tumor neuroectodérmico y pineal. Los tumores de los órganos reproductores masculinos incluyen, pero sin limitación, cáncer de próstata y testicular. Los tumores de los órganos reproductores femeninos incluyen, pero sin limitación, cáncer endometrial, cervical, ovárico, vaginal y vulvar, así como sarcoma del útero. Los tumores del tracto digestivo incluyen, pero sin limitación, anal, de colon, colorrectal, de esófago, de vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, del intestino delgado y de las glándulas salivales. Los tumores del tracto urinario incluyen, pero sin limitación, cáncer de vejiga, pene, riñón, pelvis renal, uréter y uretral. Los cánceres oculares incluyen, pero sin limitación, melanoma intraocular y retinoblastoma. Los ejemplos de 65 cánceres de hígado incluyen, pero sin limitación, carcinoma hepatocelular (carcinomas de células hepáticas con o
E08831632
12-05-2015
sin variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma del conducto biliar intrahepático) y colangiocarcinoma hepatocelular mixto. Los cánceres de piel incluyen, pero sin limitación, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de piel de células de Merkel y cáncer de piel no melanoma. Los cánceres de cabeza y cuello incluyen, pero sin limitación, de laringe/hipofaringe/nasofarínge/orofarínge, y cáncer de labio y
5 cavidad oral. Los linfomas incluyen, pero sin limitación, linfoma relacionado con el SIDA, linfoma de no Hodgkin, linfoma cutáneo de linfocitos T, enfermedad de Hodgkin y linfoma del sistema nervioso central. Los sarcomas incluyen, pero sin limitación, sarcoma de los tejidos blandos, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma y rabdomiosarcoma. Las leucemias incluyen, pero sin limitación, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica y leucemia de células pilosas.
10 [0059] Estos trastornos se han caracterizado bien en seres humanos, pero también existen con una etiología similar en otros mamíferos, y se pueden tratar mediante la administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención.
15 [0060] Un resto de dirección es un resto que se une a un marcador de cáncer (por ejemplo, un antígeno asociado a un tumor). Los expertos en la materia conocen una amplia variedad de marcadores del cáncer. Los marcadores no necesitan ser únicos para las células cancerosas, sino que también pueden ser eficaces cuando la expresión del marcador está elevada en una célula cancerosa (en comparación con las células sanas normales) o cuando el marcador no está presente a niveles comparables en los tejidos circundantes (especialmente cuando la fracción
20 quimérica se administra a nivel local).
[0061] Los marcadores del cáncer incluyen, por ejemplo, el marcador tumoral reconocido por el anticuerpo monoclonal ND4. Este marcador se encuentra en el cáncer colorrectal poco diferenciado, así como en tumores neuroendocrinos gastrointestinales (véase, por ejemplo, Tobi et al. (1998) “Cancer Detection and Prevention”, 22(2): 25 147-152). Otras dianas importantes para la inmunoterapia del cáncer son las glucoproteínas reguladoras del complemento unido a la membrana: CD46, CD55 y CD59, que se ha encontrado que se expresan en la mayoría de las células tumorales in vivo e in vitro. Las mucinas humanas (por ejemplo, MUC1) son conocidos marcadores tumorales, como lo son gp100, tirosinasa y MAGE, que se encuentran en el melanoma. El gen del tumor de Wilms de tipo silvestre WT1 se expresa a altos niveles, no solo en la mayoría de las leucemias mielocíticas agudas,
30 linfocíticas agudas y mielocíticas crónicas, sino también en diversos tipos de tumores sólidos, incluyendo el cáncer de pulmón.
[0062] La leucemia linfocítica aguda ha sido caracterizada por los TAA HLA-Dr, CD1, CD2, CD5, CD7, CD19 y CD20. La leucemia mielógena aguda ha sido caracterizada por los TAA HLA-Dr, CD7, CD13, CD14, CD15, CD33 y 35 CD34. El cáncer de mama ha sido caracterizado por los marcadores EGFR, HER2, MUC1, Tag-72. Diversos carcinomas han sido caracterizados por los marcadores de MUC1, TAG-72 y CEA. La leucemia linfocítica crónica ha sido caracterizada por los marcadores CD3, CD19, CD20, CD21, CD25 y HLA-DR. La leucemia de células pilosas ha sido caracterizada por los marcadores CD19, CD20, CD21, CD25. La enfermedad de Hodgkin ha sido caracterizada por el marcador Leu-M1. Varios melanomas han sido caracterizados por el marcador HMB 45. Los
40 linfomas de no Hodgkins han sido caracterizados por el marcador CD20, CD19 e Ia. Y diversos tipos de cáncer de próstata han sido caracterizados por los marcadores PSMA y SE10.
[0063] Además, muchos tipos de células tumorales muestran antígenos inusuales que son inapropiados para el tipo de célula y/o su entorno, o que normalmente solo están presentes durante el desarrollo de los organismos (por 45 ejemplo, antígenos fetales). Los ejemplos de dichos antígenos incluyen el glucoesfingolípido GD2, un disialogangliósido que normalmente solo se expresa a un nivel significativo en las membranas de la superficie externa de las células neuronales, donde su exposición al sistema inmune está limitada por la barrera hematoencefálica. GD2 se expresa en las superficies de una amplia selección de células tumorales, incluyendo neuroblastoma, meduloblastomas, astrocitomas, melanomas, cáncer de pulmón de células pequeñas,
50 osteosarcomas y otros sarcomas de tejidos blandos. Por lo tanto, GD2 es una diana específica del tumor conveniente para las inmunoterapias.
[0064] Otros tipos de células tumorales muestran receptores de la superficie celular que son raros o están ausentes en las superficies de las células sanas, y que son responsables de la activación de vías de señalización
55 celulares que causan el crecimiento y la división no regulados de la célula tumoral. Los ejemplos incluyen (ErbB2). HER2/neu, un receptor de superficie celular constitutivamente activo que se produce a niveles anormalmente elevados en la superficie de las células tumorales del cáncer de mama.
[0065] En la Tabla 1, se proporciona una lista de marcadores tumorales. Los anticuerpos frente a estos y otros
60 marcadores del cáncer son conocidos por los expertos en la materia, y se pueden obtener en el mercado o producir fácilmente, por ejemplo, usando la tecnología de presentación de fagos.
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Tabla 1. Marcadores del cáncer y referencias asociadas
Marcador
Referencia
5 α reductasa
Délos et al. (1998) Int J Cancer, 75:6 840-846
α-fetoproteína
Esteban et al. (1996) Tumour Biol., 17(5): 299-305
AM-1
Harada et al. (1996) Tohoku J Exp Med., 180(3): 273-288
APC
Dihlmannet al. (1997) Oncol Res., 9(3) 119-127
APRIL
Sordat et al. C998) J Exp Med., 188(6): 1185-1190
BAGE
Böel et al. (1995) Immunity, 2: 167-175.
β-catenina
Hugh et al. (1999) Int J Cancer, 82(4): 504-11
Bcl2
Koty et al (1999) Lung Cancer, 23(2): 115-127
bcr-abl (b3a2)
Verfaillie et al. (‘996) Blood, 87(11): 4770-4779
CA-125
Bast et al. (‘998) Int J Biol Markers, 13(4): 179-187
CASP-8/FLICE
Mandruzzato et al. (1997) J Exp Med., 186(5): 785-793.
Catepsinas
Thomssen et al. (1995) Clin Cancer Res., 1(7): 741-746
CD19
Scheuermann et al. (1995) Leuk Lymphoma, 18(5-6): 385-397
CD20
Knox et al. (1996) Clin Cancer Res., 2(3): 457-470
CD21, CD23
Shubinsky et al. (1997) Leuk Lymphoma, 25(5-6): 521-530
CD22, CD38
French et al. (1995) Br J Cancer, 71(5): 986-994
CD33
Nakase et al. (1996) Am J Clin Pathol., 105(6): 761-768
CD35
Yamakawa et al. Cancer, 73(11): 2808-2817
CD44
Naot et al. (1997) Adv Cancer Res., 71: 241-319
CD45
Buzzi et al. (1992) Cancer Res., 52(14): 4027-4035
CD46
Yamakawa et al. (1994) Cancer, 73(11): 2808-2817
CD5
Stein et al. (1991) Clin Exp Immunol., 85(3): 418-423
CD52
Ginaldi et al. (1998) Leuk Res., 22(2): 185-191
CD55
Spendlove et al. (1999) Cancer Res., 59: 2282-2286.
CD59 (791Tgp72)
Jarvis et al. (1997)Int J Cancer, 71(6): 1049-1055
CDC27
Wang et al. (1999) Science, 284(5418): 1351-1354
CDK4
Wölfel et al. (1995) Science, 269(5228): 1281-1284
CEA
Kass et al. (1999) Cancer Res., 59(3): 676-683
c-myc
Watson et al. (1991) Cancer Res., 51(15): 3996-4000
Cox-2
Tsujii et al. (1998) Cell, 93: 705-716
E08831632
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Marcador
Referencia
DCC
Gotley et al. (1996) Oncogene, 13(4): 787-795
DcR3
Pitti et al. (1998) Nature, 396: 699-703
E6/E7
Steller et al. (1996) Cancer Res., 56(21): 5087-5091
EGFR
Yang et al. (1999) Cancer Res., 59(6): 1236-1243.
EMBP
Shiina et al. (1996) Prostate, 29(3): 169-176.
Ena78
Arenberg et al. (1998) J. Clin. Invest., 102: 465-472.
FGF8b y FGF8a
Dorkin et al. (1999) Oncogene, 18(17): 2755-2761
FLK-1/KDR
Annie y Fong (1999) Cancer Res., 59: 99-106
Receptor de ácido fólico
Dixon et al. (1992) J Biol Chem., 267(33): 24140-72414
G250
Divgi et al. (1998) Clin Cancer Res., 4(11): 2729-2739
Familia GAGE
De Backer et al. (1999) Cancer Res., 59(13): 3157-3165
gastrina 17
Watson et al. (1995) Int J Cancer, 61(2): 233-240
Hormona liberadora de gastrina (bombesina)
Wang et al. (1996) Int J Cancer, 68(4): 528-534
GD2/GD3/GM2
Wiesner y Sweeley (1995) Int J Cancer, 60(3): 294-299
GnRH
Bahk et al.(1998) Urol Res., 26(4): 259-264
GnTV
Hengstler et al. (1998) Recent Results Cancer Res., 154: 47-85
gp100/Pme117
Wagner et al. (1997) Cancer Immunol Immunother., 44(4): 239-247
gp-100-in4
Kirkin et al (1998) APMIS, 106(7): 665-679
gp15
Maeurer et a/.(1996)Melanoma Res., 6(1): 11-24
gp75/TRP-1
Lewis et a/.(1995) Semin Cancer Biol., 6(6): 321-327
hCG
Hoermann et al. (1992) Cancer Res., 52(6): 1520-1524
Heparanasa
Vlodavsky et al. (1999) Nat Med., 5(7): 793-802
HER2/neu
Lewis et al (1995) Semin Cancer Biol, 6(6): 321-327
Her3
HMTV
Kahl et al.(1991) Br J Cancer, 63(4): 534-540
Hsp70
Jaattela et al. (1998) EMBO J., 17(21): 6124-6134
hTERT (telomerasa)
Vonderheide et al (1999) Immunity, 10: 673-679. 1999.
IGFR1
Ellis et al. (1998) Breast Cancer Res. Treat., 52: 175-184
12-05-2015 E08831632
Marcador
Referencia
IL-13R
Murata et al. (1997) Biochem Biophys Res Commun., 238(1): 90-94
iNOS
Klotz et a.l (1998) Cancer, 82(10): 1897-1903
Ki 67
Gerdes et al. (1983) Int J Cancer, 31: 13-20
KIAA0205
Guéguen et al (1998) J Immunol., 160(12): 6188-6194
K-ras, H-ras, N-ras
Abrams et al. (1996) Semin Oncol, 23(1): 118-134
KSA (CO17-1A)
Zhang et al (1998) Clin Cancer Res., 4(2): 295-302
LDLR-FUT
Caruso et al. (1998) Oncol Rep., 5(4): 927-930
Familia MAGE (MAGE1, MAGE3, etc.)
Marchand et al. (1999) Int J Cancer, 80(2): 219-230
Mammaglobina
Watson et al. (1999) Cancer Res., 59: 13 3028-3031
MAP17
Kocher et al. (1996) Am J Pathol., 149(2): 493-500
Melan-A/ MART-1
Lewis y Houghton (1995) Semin Cancer Biol., 6(6): 321-327
mesotelina
Chang et al. (1996) Proc. Nati. Acad. Sel, EE.UU., 93(1): 136-140
MICA/B
Groh et al.(1998) Science, 279: 1737-1740
MT-MMP tales como MMP2, MMP3,
Sato y Seiki (1996) J Biochem (Tokio), 119(2): 209-215
MMP7, MMP9
Mox1
Candia et al. (1992) Development, 116(4): 1123-1136
Mucina tal como MUC-1, MUC-2, MUC-3 y MUC-4
Lewis y Houghton (1995) Semin Cancer Biol., 6(6): 321-327
MUM-1
Kirkin et al. (1998) APMIS, 106(7): 665-679
NY-ESO-1
Jager et al. (1998) J. Exp. Med., 187: 265-270
Osteonectin
Graham et al. (1997) Eur J Cancer, 33(10): 1654-1660
P15
Yoshida et al. (1995) Cancer Res., 55(13): 2756-2760
P170/MDR1
Trock et al. (1997) J Natl Cancer Inst., 89(13): 917-931
p53
Roth et al. (1996) Proc. Nati. Acad. Sci, EE.UU., 93(10): 4781-4786.
12-05-2015
Marcador
Referencia
p97/melanotransferrina
Furukawa et al. (1989) J Exp Med., 169(2): 585-590
PAI-1
Grndahl-Hansen et al. (1993) Cancer Res., 53(11): 2513-2521
PDGF
Vassbotn et al. (1993) Mol Cell Biol., 13(7): 4066-4076
Plasminógeno (uPA)
Naitoh et al. (1995) Jpn J Cancer Res., 86(1): 48-56
PRAME
Kirkin et al. (1998) APMIS, 106(7): 665-679
Probasina
Matuo et al. (1985) Biochem Biophys Res Commun., 130(1): 293-300
Progenipoyetina
-----
PSA
Sanda et al. (1999) Urology, 53(2): 260-266.
PSM
Kawakami et al.(1997) Cancer Res., 57(12): 2321-2324
RAGE-1
Gaugler et al. (1996) Immunogenetics, 44(5): 323-330
Rb
Dosaka-Akita et al. (1997) Cancer, 79(7): 1329-1337
RCAS1
Sonoda et al (1996) Cancer, 77(8): 1501-1509.
SART-1
Kikuchi et al.(1999) Int J Cancer, 81(3): 459-466
Familia de genes SSX
Gure et al. (1997) Int J Cancer, 72(6): 965-971
STAT3
Bromberg et al. (1999) Cell, 98(3): 295-303
STn (asociado con mucina) .
Sandmaier et al. (1999) J Immunother., 22(1): 54-66
TAG-72
Kuroki et al. (1990) CancerRes., 50(16): 4872-4879
TGF-α
Imanishi et al. (1989) Br J Cancer, 59(5): 761-765
TGF-β
Picon et al. (1998) Cancer Epidemiol Biomarkers Prey, 7(6): 497-504
Timosina β 15
Bao et al. (1996) Nature Medicine. 2(12), 1322-1328
IFN-α
Moradi et al. (1993) Cancer, 72(8): 2433-2440
TPA
Maulard et al. (1994) Cancer, 73(2): 394-398
TPI
Nishida et al. (1984) Cancer Res 44(8): 3324-9
TRP-2
Parkhurst et al. (1998) Cancer Res., 58(21) 4895-4901
Tirosinasa
Kirkin et al. (1998) APMIS, 106(7): 665-679
VEGF
Hyodo et al. (1998) Eur J Cancer, 34(13): 2041-2045
ZAG
Sánchez et al. (1999) Science, 283(5409): 1914-1919
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[0105] Los agentes activos se pueden administrar por vía oral (por ejemplo, mediante un comprimido) o como un inyectable de acuerdo con métodos convencionales bien conocidos por los expertos en la materia. Los péptidos también se pueden administrar a través de la piel usando sistemas convencionales de administración transdérmica de fármacos, es decir, "parches" transdérmicos, en los que normalmente el/los agente/s activo/s está/n contenido/s 5 dentro de una estructura laminada que sirve como dispositivo de administración de fármacos para fijarse a la piel. En dicha estructura, la composición farmacológica normalmente está contenida en una capa, o "depósito", subyacente a una capa de soporte superior. Se apreciará que el término "depósito", en el presente contexto, se refiere a una cantidad de "ingrediente/s activo/s" que, en última instancia, queda disponible para la administración en la superficie de la piel. Así pues, por ejemplo, el "depósito" puede incluir el/los ingrediente/s activo/s en un adhesivo sobre una
10 capa de soporte del parche, o en cualquiera de una variedad de diferentes formulaciones de matriz conocidas por los expertos en la materia. El parche puede contener un solo depósito o puede contener múltiples depósitos.
[0106] El depósito puede comprender una matriz polimérica de un material adhesivo de contacto farmacéuticamente aceptable que sirva para fijar el sistema a la piel durante la administración del fármaco. Los 15 ejemplos de materiales adhesivos de contacto con la piel adecuados incluyen, pero sin limitación, polietilenos, polisiloxanos, poliisobutilenos, poliacrilatos, poliuretanos, y similares. Como alternativa, el depósito que contiene el fármaco y el adhesivo de contacto con la piel están presentes como capas separadas y distintas, con el adhesivo subyacente al depósito que, en este caso, puede ser tanto una matriz polimérica como se ha descrito anteriormente,
o puede ser un depósito de líquido o hidrogel, o puede tener alguna otra forma. La capa de soporte de estos
20 laminados que sirve como superficie superior del dispositivo funciona preferentemente como un elemento estructural primario del "parche", y proporciona al dispositivo gran parte de su flexibilidad. El material seleccionado para la capa de soporte es preferentemente sustancialmente impermeable al/a los agente/s activo/s y cualquier otro material que esté presente.
25 [0107] Es posible mantener la semivida en suero elevada mediante el uso de sistemas de "envase" de proteínas de liberación sostenida. Dichos sistemas de liberación sostenida son bien conocidos para los expertos en la materia. En una realización preferida, el sistema de administración de microesfera biodegradable ProLease™ para proteínas y péptidos (véase, por ejemplo, Tracy (1998) Biotechnol. Prog. 14: 108; Johnson et al. (1996), Nature Med. 2: 795; Herbert et al. (1998), Pharmaceut. Res. 15, 357), un polvo seco compuesto de microesferas poliméricas
30 biodegradables que contienen el agente activo en una matriz polimérica que se puede componer de una formulación seca con o sin otros agentes.
[0108] El proceso de fabricación de microesferas ProLease™ se diseñó específicamente para lograr una alta eficiencia de encapsulación, a la vez que se mantenía la integridad del agente activo. El proceso consiste en (i) la 35 preparación de partículas de fármaco liofilizadas a granel mediante liofilización por pulverización de la solución de fármaco con excipientes estabilizantes, (ii) la preparación de una suspensión de fármaco-polímero seguida del tratamiento con ultrasonidos o la homogeneización para reducir el tamaño de partícula del fármaco, (iii) la producción de microesferas de fármaco-polímero congeladas por atomización en nitrógeno líquido, (iv) la extracción del disolvente del polímero con etanol, y (v) la filtración y el secado al vacío, generando el producto final de polvo
40 seco. El polvo resultante contiene la forma sólida de los agentes activos, que se dispersa homogénea y rígidamente dentro de partículas de polímero porosas. El polímero más comúnmente usado en el proceso, el poli(láctido-coglicólido) (PLG), es tanto biocompatible como biodegradable.
[0109] La encapsulación se puede realizar a bajas temperaturas (por ejemplo, -40 ºC). Durante la encapsulación,
45 la proteína se mantiene en estado sólido en ausencia de agua, minimizando así la movilidad conformacional de la proteína inducida por el agua, evitando las reacciones de degradación de las proteínas que incluyen agua como reactivo y evitando las superficies de contacto orgánicas acuosas, donde las proteínas se pueden desnaturalizar. Un proceso preferido usa disolventes en los que la mayoría de las proteínas son insolubles, produciendo de este modo altas eficiencias de encapsulación (por ejemplo, superiores al 95 %).
50 [0110] En otra realización, se pueden proporcionar uno o más componentes de la solución como un "concentrado", por ejemplo, en un recipiente de almacenamiento (por ejemplo, en un volumen previamente medido) listo para la dilución o en una cápsula soluble lista para la adición a un volumen de agua.
55 [0111] Las formulaciones y los métodos de administración anteriores pretenden ser ilustrativos y no limitantes. Se apreciará que, usando la enseñanza proporcionada en el presente documento, se pueden idear fácilmente otras formulaciones y otros modos de administración adecuados.
IV. Kits
60 [0112] También se desvelan kits para su uso en el tratamiento de un cáncer primario y/o en una terapia adjunta. Por lo general, los kits comprenden un recipiente que contiene una construcción quimérica de la presente invención. La construcción quimérica puede estar presente en un excipiente farmacológicamente aceptable.
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significativamente su semivida (Fig. 4B), y este aumento de la semivida puede contribuir al aumento de la actividad antitumoral in vivo de la proteína de fusión (Fig. 4A). Además, la región Fc de la IgG3-IFN-α puede ayudar a dirigir IFN-α hacia los receptores Fc presentes en los linfocitos B de linfoma y, por consiguiente, aumentar la actividad antitumoral. Por lo tanto, la fusión de IFN-α con un anticuerpo IgG3 puede proporcionar múltiples ventajas en la
5 mejora de la eficacia antitumoral de IFN-α.
[0149] Aunque IFN-α tiene múltiples actividades, incluyendo la activación de la respuesta inmune, parece que la citotoxicidad directa desempeña un papel importante en la potente actividad antitumoral de IgG3 anti-HER2/neu-IFNα. Ambas proteínas de fusión IFN-α presentaron actividades apoptóticas y antiproliferativas contra 38C13/HER2, 10 aumentando significativamente estos efectos la dirección hacia el tumor (Fig. 5A-5D). Aunque las proteínas de fusión IFN-α resultaron ser muy eficaces en el tratamiento de tumores pequeños (Fig. 3A y 3B), ninguno de los supervivientes desarrolló una respuesta inmune que les protegiera contra un segundo desafío tumoral, lo que sugiere que la citotoxicidad directa de las proteínas de fusión IFN-α fue muy eficaz en la destrucción de las células tumorales, y que la inmunidad adaptativa no desempeñó un papel cuando hubo una baja carga tumoral. Dado que 15 38C13 es una línea celular de linfoma B extremadamente maligna y que los ratones inyectados con tan solo 200 células pueden desarrollar tumores voluminosos en el plazo de 20 días (36), las proteínas de fusión IFN-α deben ser muy eficaces en la destrucción de la mayoría de las células tumorales inoculadas, dando lugar a supervivientes a largo plazo. Se ha observado que múltiples mecanismos, entre los que se incluyen la regulación negativa de NF-κB (41), la inducción de la apoptosis mediante la activación de la caspasa-3 (42) y la regulación positiva tanto de TRAIL
20 como de los receptores TRAIL (43), participan en la citotoxicidad mediada por IFN-α contra las células tumorales, y cabría esperar que estos mecanismos contribuyan a la citotoxicidad directa contra las células tumorales observada con las proteínas de fusión de anticuerpo-IFN-α. En consonancia con esto, se observó la activación de STAT1 tras el tratamiento de las células tumorales con las proteínas de fusión (Fig. 6A-6C).
25 [0150] Aunque las proteínas de fusión IFN-α no iniciaron una respuesta inmune de memoria cuando los ratones se trataron comenzando 1 día después de la inoculación del tumor, las proteínas de fusión IFN-α iniciaron una respuesta inmune que les protegió contra un segundo desafío tumoral cuando los ratones fueron tratados comenzando 12 días después de la inoculación del tumor. Por lo tanto, las proteínas de fusión IFN-α pueden activar la inmunidad adaptativa protectora en presencia de una carga tumoral de tamaño considerable. Dado que IFN-α es
30 capaz de activar la inmunidad adaptativa a través de la estimulación de la diferenciación y la maduración de DC (9), es posible que los tumores establecidos proporcionen más TAA para la activación de DC en presencia de IFN-α. Además, el Ag HER2/neu humano foráneo puede contribuir a la inmunidad antitumoral mediante el aumento de la inmunogenicidad de las células tumorales en este modelo.
35 [0151] CD20, un Ag expresado por los linfocitos B, se expresa en la mayoría de los linfomas de linfocitos B (44), y anti-CD20 (rituximab, Genentech;) es uno de los agente terapéuticos del cáncer con mayor éxito, teniendo una enorme eficacia contra el linfoma con poca toxicidad (45). Aunque IgG3 anti-HER2/neu-IFN-α es muy eficaz contra 38C13/HER2, HER2/neu normalmente no se expresa en células de linfoma y, por lo tanto, es probable que tenga una limitada aplicación terapéutica en el tratamiento del linfoma, aunque debería ser eficaz en los tratamientos de
40 los cánceres que expresan HER2/neu. Por el contrario, se espera que la fusión de IFN-α con anti-CD20 produzca una proteína de fusión eficaz contra el linfoma, incluso con mayor actividad antitumoral mediante la combinación de la actividad contra el linfoma de anti-CD20, y la potente actividad inmunoestimulante y citotóxica de IFN-α en una proteína. Además, IFN-α puede regular positivamente la expresión de CD20 como se observó en los pacientes con linfoma de linfocitos B tras el tratamiento con IFN-α (46). Actualmente, los presentes inventores están estudiando los
45 efectos de las proteínas de fusión anti-CD20-IFN-α en modelos murinos de linfoma de linfocitos B.
[0152] En resumen, los presentes inventores han construido y caracterizado una nueva proteína de fusión en la que el IFN-α se ha ligado con un anticuerpo que reconoce un TAA. Sus resultados indican que la fusión de IFN-α con un anticuerpo específico del tumor puede aumentar drásticamente la eficacia de IFN-α, observándose la
50 actividad antitumoral sin ninguna toxicidad aparente. Sorprendentemente, la proteína de fusión de anticuerpo-IFN-α fue eficaz contra los tumores establecidos. Por lo tanto, IFN (por ejemplo, IFN-α) fusionado con un anticuerpo específico del tumor se muestra prometedor para el tratamiento del linfoma de linfocitos B.
Referencias
55
[0153]
1. Disis, M. L., S. M. Pupa, J. R. Gralow, R. Dittadi, S. Menard y M. A. Cheever. 1997. “High-titer HER-2/neu
protein-specific antibody can be detected in patients with early-stage breast cancer”. J. Clin. Oncol. 15: 336360 3367.
2. Dranoff, G. y R. C. Mulligan. 1995. “Gene transfer as cancer therapy”. Adv. Immunol. 58: 417-154.
3. Hrouda, D., M. Perry y A. G. Dalgleish. 1999. “Gene therapy for prostate cancer”. Semin. Oncol. 26: 455-471. 65
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12-05-2015
el sitio del tumor, mientras que Roferon presentará su actividad por todo el cuerpo.
Inhibición del crecimiento y muerte de las células del linfoma 38C13-CD20 con las proteínas de fusión
5 [0165] Como se ha mencionado brevemente con anterioridad, el laboratorio del Dr. John Timmerman ha desarrollado un linfoma murino, 38C13-CD20, que expresa CD20 humano y crecerá en ratones C3H/HeJ singénicos. La disponibilidad de esta línea celular permite examinar la eficacia in vivo de las presentes proteínas de fusión. Se incubaron células 38C13-CD20 durante 48 horas con diversos anticuerpos y proteínas de fusión. A continuación, se determinaron la muerte y la apoptosis mediante la tinción de las células con anexina V y PI, y examinándolas usando citometría de flujo. Cuando se usaron las proteínas a una concentración de 100 pM (datos no mostrados) tanto mIFN-α recombinante como anti-CD20-IgG3-mIFN-α fueron muy eficaces causando la apoptosis, siendo anti-CD20-IgG3-mIFN-α algo más eficaz que mIFN-α recombinante. Parte de la apoptosis fue inducida mediante el tratamiento de las células 38C13-CD20 con anti-DNS-IgG3-mIFN-α o Rituxan. El tratamiento con anti-CD20/IgG3 a esta concentración no tuvo ningún efecto sobre la viabilidad celular. Cuando se redujo la concentración del tratamiento a
15 10 pM (Fig. 16), mIFN-α recombinante y anti-CD20/IgG3-mIFN-α siguieron siendo eficaces como causantes de la apoptosis, siendo anti-CD20/IgG3-mIFN-α más eficaz que mIFN-α recombinante. Solo se observó una pequeña cantidad de apoptosis tras el tratamiento con anti-DNS-IgG3-mIFN-α, lo que indica que la dirección de IFN-α usando anti-CD20-IgG3-mIFN-α produjo un agente terapéutico más eficaz. A esta concentración, Rituxan causó poca apoptosis, lo que indica la superioridad de la proteína de fusión anti-CD20-IgG3/mIFN-α frente al anticuerpo anti-CD20 no fusionado. Una vez más, el tratamiento con anti-CD20/IgG3 no tuvo ningún efecto sobre la viabilidad celular. A una dosis de tratamiento de 1 pM, solo anti-CD20-IgG3-mIFN-α produjo apoptosis en 38C13-CD20 (datos no mostrados). A una dosis de 0,1 pM, ninguno de los tratamientos indujeron la apoptosis (datos no mostrados).
[0166] Como metodología alternativa, se trataron las células 38C13-CD20 con las diferentes proteínas a diferentes
25 concentraciones, y se monitorizó la inhibición del crecimiento usando el ensayo de MTS (Figura 17). Anti-CD20/IgG3-mIFN-α fue más eficaz en la inhibición del crecimiento celular, seguido de mIFN-α recombinante. Se observó cierta inhibición del crecimiento con anti-DNS/IgG3-mIFN-α. Anti-CD20/IgG3 y Rituxan tuvieron poco efecto sobre el crecimiento celular. Por lo tanto, los resultados obtenidos en este ensayo reflejan lo que se observó al monitorizar la apoptosis.
Producción y caracterización de proteínas de fusión IgG-IFNα adicionales
a. Anti-CD20-IgG1-mIFNα y anti-CD20-IgG1-hIFNα
35 [0167] Se crearon las proteínas iniciales con IFN-α fusionado a una estructura principal de IgG3 humana. Rituxan es una IgG1. Para determinar si la estructura principal de la inmunoglobulina influía en las propiedades de las proteínas de fusión, ahora se han producido proteínas de fusión con m-IFN-α y hu-IFN-α fusionados a IgG1. Eran del peso molecular esperado.
[0168] Se evaluó la capacidad de anti-CD20/IgG1-mIFNα para inducir la apoptosis de 38C13-CD20 (Figura 18). Los estudios mostraron que era eficaz, posiblemente incluso más eficaz que la proteína de fusión IgG3.
[0169] Se evaluó la capacidad de anti-CD20/IgG1-hIFNα para inducir la apoptosis de las células Daudi. Los estudios mostraron que presentan actividad similar a anti-CD20/IgG3-hIFNα (Fig. 19).
45 [0170] Se evaluó la capacidad de las proteínas de fusión para inhibir el crecimiento de células Daudi como se muestra en la Figura 20. Las fusiones de IgG1 con IFN-α tanto murino como humano se parecían a las fusiones de IgG3 en su capacidad para inhibir el crecimiento de células Daudi.
b. Proteínas de fusión con IFN-α unidas a la estructura principal de IgG con un enlazador helicoidal α
[0171] Se produjeron proteínas de fusión en las que el enlazador GlySer se reemplazó con el enlazador con la secuencia A(EAAAK)2A (SEC ID Nº: 33). Se propone que esta secuencia se pliega como una hélice α.
55 [0172] Se produjo la proteína mediante la expresión transitoria en células 293T y se evaluó por SDS-PAGE. Se ensambló la proteína y resultó ser del peso molecular esperado. No se observó la escisión del enlazador.
[0173] La proteína de fusión, anti-CD20-IgG3-hIFNα (enlazador helicoidal α), cuando se usó a la misma concentración que la proteína de fusión con el enlazador Gly4Ser (SEC ID Nº: 32), resultó inducir eficazmente la apoptosis de las células Daudi (Fig. 21).
Tratamiento in vivo de tumores

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Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103897063B (zh) 2007-06-01 2017-04-12 马里兰大学巴尔的摩分校 免疫球蛋白恒定区Fc受体结合剂
WO2009025846A2 (en) 2007-08-22 2009-02-26 The Regents Of The University Of California Activatable binding polypeptides and methods of identification and use thereof
CN108129573B (zh) 2007-09-21 2021-10-08 加利福尼亚大学董事会 被导靶的干扰素显示强的细胞凋亡和抗肿瘤活性
CN106995495A (zh) 2009-01-12 2017-08-01 希托马克斯医疗有限责任公司 修饰抗体组合物及其制备和使用方法
US8399219B2 (en) 2009-02-23 2013-03-19 Cytomx Therapeutics, Inc. Protease activatable interferon alpha proprotein
EP2507267B1 (en) * 2009-12-02 2016-09-14 Acceleron Pharma, Inc. Compositions and methods for increasing serum half-life of fc fusion proteins
EP3135692B8 (en) * 2010-06-16 2019-03-20 University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
AR082404A1 (es) 2010-07-28 2012-12-05 Gliknik Inc Proteinas de fusion de fragmentos de proteinas humanas naturales para crear composiciones de inmunoglobulinas fc ordenadamente multimerizadas
TW201302793A (zh) 2010-09-03 2013-01-16 Glaxo Group Ltd 新穎之抗原結合蛋白
ES2865068T3 (es) 2011-01-14 2021-10-14 Univ California Anticuerpos terapéuticos contra la proteína ROR-1 y métodos para usarlos
WO2012170072A1 (en) 2011-06-06 2012-12-13 Immungene, Inc. Engineered antibody-tnfsf member ligand fusion molecules
EP2718328A4 (en) * 2011-06-08 2014-12-24 Acceleron Pharma Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR INCREASING THE HALF TIME OF SERUM
CN109022465B (zh) * 2011-10-28 2022-04-29 特瓦制药澳大利亚私人有限公司 多肽构建体及其用途
CN104144949B (zh) * 2011-12-22 2016-08-31 财团法人生物技术开发中心 双特异性t细胞活化剂抗体
US9492562B2 (en) 2012-01-20 2016-11-15 Vib Vzw Targeted human-interferon fusion proteins
CN104470536A (zh) * 2012-03-03 2015-03-25 免疫基因公司 工程化的抗体-干扰素突变体融合分子
PT3489254T (pt) 2012-04-30 2022-12-30 Biocon Ltd Proteínas de fusão direcionadas/imunomoduladoras e seus métodos de fabrico
CN107964042B (zh) 2012-05-30 2022-04-19 中外制药株式会社 靶组织特异性抗原结合分子
CN103505722B (zh) * 2012-06-19 2016-04-13 苏州丁孚靶点生物技术有限公司 干扰素在治疗/预防对常规抗肿瘤疗法有抗性的肿瘤中的用途及相关的产品和方法
WO2014028502A1 (en) * 2012-08-13 2014-02-20 ImmunGene Inc. Engineered antibody-interferon fusion molecules for treatment of autoimmune diseases
AU2013305885B2 (en) * 2012-08-20 2017-12-21 Gliknik Inc. Molecules with antigen binding and polyvalent Fc gamma receptor binding activity
US9803021B2 (en) 2012-12-07 2017-10-31 The Regents Of The University Of California CD138-targeted interferon demonstrates potent apoptotic and anti-tumor activities
WO2014164427A1 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Biocon Ltd. Fusion immunomodulatory proteins and methods for making same
US11117975B2 (en) 2013-04-29 2021-09-14 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Anti-CD38 antibodies and fusions to attenuated interferon alpha-2B
ES2774976T3 (es) 2013-04-29 2020-07-23 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Anticuerpos anti-CD38 y fusiones con interferón alfa-2b atenuado
WO2014194100A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 The Regents Of The University Of California Anti-cspg4 fusions with interferon for the treatment of malignancy
US20160237156A1 (en) 2013-07-11 2016-08-18 The California Institute For Biomedical Research Immunoglobulin fusion proteins and compositions thereof
CA2917937C (en) 2013-07-18 2022-11-01 Vib Vzw Fusokines involving cytokines with strongly reduced receptor binding affinities
JP6475712B2 (ja) 2013-07-19 2019-02-27 ヴィブ ブイゼットダブリュー サイトカインアンタゴニストの標的化
SG11201600168UA (en) 2013-07-19 2016-02-26 Vib Vzw Targeted modified tnf family members
CN105612180B (zh) 2013-07-19 2019-11-12 弗拉芒区生物技术研究所 经靶向修饰的il-1家族成员
EP4137519A1 (en) * 2013-08-09 2023-02-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Fusion protein comprising ifn-gamma and anti-erbb antibody for the treatment of cancers
US11446516B2 (en) 2013-08-09 2022-09-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of increasing response to cancer radiation therapy
CN104193828B (zh) * 2013-09-12 2017-04-05 北京韩美药品有限公司 同时阻断her2和vegfr信号通路的重组融合蛋白
JP6734774B2 (ja) * 2013-10-15 2020-08-05 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート ペプチドキメラ抗原受容体ｔ細胞スイッチおよびその使用
CN103536917B (zh) * 2013-10-30 2015-03-11 苏州丁孚靶点生物技术有限公司 干扰素在治疗肿瘤中的用途及相关的产品和方法
AU2014358191B2 (en) 2013-12-04 2020-12-24 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecules, the antigen-binding activity of which varies according to the concentration of compounds, and libraries of said molecules
US10308697B2 (en) 2014-04-30 2019-06-04 President And Fellows Of Harvard College Fusion proteins for treating cancer and related methods
UA119352C2 (uk) 2014-05-01 2019-06-10 Тева Фармасьютикалз Острейліа Пті Лтд Комбінація леналідоміду або помалідоміду і конструкції анти-cd38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2b та спосіб лікування суб'єкта, який має cd38-експресуючу пухлину
CA2965414C (en) 2014-10-29 2024-01-09 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Interferon .alpha.2.beta. variants
EP3221351A4 (en) * 2014-11-19 2018-06-27 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods and compositions for cancer treating conditions relating to over expressions of epha2
CN104403004B (zh) 2014-11-24 2017-10-13 苏州丁孚靶点生物技术有限公司 抗体‑干扰素异二聚体的制备和用途
US20170002057A1 (en) * 2015-02-26 2017-01-05 Nal Pharmaceutical Group Limited Compositions containing fusion protein of albumin and analogs thereof, methods for making and using the same
KR101838919B1 (ko) 2015-03-03 2018-03-15 에이비온 주식회사 인간 인터페론-베타 변이체가 접합된 면역사이토카인 및 이의 제조방법
US20210009720A1 (en) * 2015-03-03 2021-01-14 Genopharm Inc. Human interferon-beta variant conjugated immunocytokine and method for preparing same
US10800828B2 (en) 2015-03-26 2020-10-13 The Scripps Research Institute Switchable non-scFv chimeric receptors, switches, and methods of use thereof to treat cancer
EP3283113A4 (en) 2015-04-15 2018-12-05 The California Institute for Biomedical Research Optimized pne-based chimeric receptor t cell switches and uses thereof
EP3307301A4 (en) * 2015-06-12 2019-04-10 ImmunGene, Inc. FOCUSED INTERFERON IMMUNOTHERAPY FOR THE TREATMENT OF CANCER
JP6452577B2 (ja) * 2015-08-27 2019-01-16 株式会社沖データ 画像形成装置
WO2017077382A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 Orionis Biosciences Nv Bi-functional chimeric proteins and uses thereof
EP3402509A4 (en) * 2016-01-14 2019-07-10 Seattle Children's Hospital (DBA Seattle Children's Research Institute) TUMOR SPECIFIC IFNA SECRETION BY CAR T CELLS FOR RESTORING SOLID TUMOR MICRO ENVIRONMENT
US11661455B2 (en) 2016-02-05 2023-05-30 Orionis Biosciences BV Chimeric protein comprising an interferon alpha 2mutant and a PD-L1 binding moiety
WO2017134306A1 (en) 2016-02-05 2017-08-10 Orionis Biosciences Nv Cd8 binding agents
EP3426278B1 (en) 2016-03-07 2024-01-03 Vib Vzw Cd20 binding single domain antibodies
WO2017180764A1 (en) * 2016-04-12 2017-10-19 Immungene, Inc. Focused interferon immunotherapy
WO2017194783A1 (en) 2016-05-13 2017-11-16 Orionis Biosciences Nv Targeted mutant interferon-beta and uses thereof
EP3455245A2 (en) 2016-05-13 2019-03-20 Orionis Biosciences NV Therapeutic targeting of non-cellular structures
CA3026420A1 (en) 2016-06-07 2017-12-14 Gliknik Inc. Cysteine-optimized stradomers
CN110087673A (zh) 2016-07-19 2019-08-02 梯瓦制药澳大利亚股份有限公司 抗cd47联合治疗
US11174306B2 (en) 2016-10-19 2021-11-16 The Scripps Research Institute Chimeric antigen receptor effector cell switches with humanized targeting moieties and/or optimized chimeric antigen receptor interacting domains and uses thereof
CA3040802A1 (en) 2016-10-24 2018-05-03 Orionis Biosciences Nv Targeted mutant interferon-gamma and uses thereof
BR112019009484A2 (pt) 2016-12-09 2019-07-30 Gliknik Inc otimização de fabricação de gl-2045, um stradomer multimerizador
CN110337448B (zh) 2016-12-23 2023-08-08 瑞美德生物医药科技有限公司 使用与程序性死亡配体1(pd-l1)结合的抗体的免疫疗法
WO2018144999A1 (en) 2017-02-06 2018-08-09 Orionis Biosciences, Inc. Targeted engineered interferon and uses thereof
EP3577133A1 (en) 2017-02-06 2019-12-11 Orionis Biosciences NV Targeted chimeric proteins and uses thereof
CA3050601A1 (en) 2017-02-07 2018-08-16 Vib Vzm Immune-cell targeted bispecific chimeric proteins and uses thereof
EP3665201A4 (en) 2017-08-09 2021-06-02 Orionis Biosciences, Inc. CD8 BINDERS
WO2019032663A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Orionis Biosciences Inc. PD-1 AND PD-L1 BINDING AGENTS
US10849960B2 (en) 2017-09-08 2020-12-01 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Synergistic combination of IL-4, interferon gamma, and interferon alpha in treating ovarian cancer
WO2019182996A1 (en) * 2018-03-19 2019-09-26 The Regents Of The University Of California Antibody-interferon fusion proteins for enhancing adoptive t cell therapies for the treatment of cancer
JP2022524018A (ja) * 2019-03-06 2022-04-27 デカ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｉｌ－１０バリアント分子ならびに炎症性疾患および腫瘍を処置する方法
CN113767115A (zh) * 2019-03-28 2021-12-07 奥里尼斯生物科学股份有限公司 治疗性干扰素α1蛋白
KR20210153092A (ko) 2019-04-15 2021-12-16 퀴셀 세라퓨틱스 엘엘씨 암 치료에 사용하기 위한, 마스킹된 유형 i 인터페론(ifna 및 ifnb) 및 종양 항원에 대한 항체를 포함하는 융합 단백질 조성물
KR20210021861A (ko) * 2019-08-19 2021-03-02 (주)제노팜 사람 표피성장인자수용체 2 양성 암을 치료하기 위한 인터페론-베타 변이체 면역사이토카인의 용도 및 환자 선별 방법
US20230310581A1 (en) * 2020-04-27 2023-10-05 Ohio State Innovation Foundation A live attenuated measles virus vectored vaccine for sars-cov-2
KR20240015037A (ko) * 2022-07-25 2024-02-02 충남대학교산학협력단 Vc1 분비를 위한 재조합 발현 벡터 및 이로 형질전환된약독화 살모넬라 균주
WO2024040247A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Interferon proproteins and uses thereof
US20240067691A1 (en) 2022-08-18 2024-02-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Interferon receptor agonists and uses thereof

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4458066A (en) 1980-02-29 1984-07-03 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
FR2504010B1 (fr) 1981-04-15 1985-10-25 Sanofi Sa Medicaments anticancereux contenant la chaine a de la ricine associee a un anticorps antimelanome et procede pour leur preparation
US4474893A (en) 1981-07-01 1984-10-02 The University of Texas System Cancer Center Recombinant monoclonal antibodies
US4671958A (en) 1982-03-09 1987-06-09 Cytogen Corporation Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites
DE3377484D1 (en) 1982-04-19 1988-09-01 Nissan Motor Method for controlling reduction ratio of continuously variable transmission with acceleration compensation
US4545985A (en) 1984-01-26 1985-10-08 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Pseudomonas exotoxin conjugate immunotoxins
US4894443A (en) 1984-02-08 1990-01-16 Cetus Corporation Toxin conjugates
US4542225A (en) 1984-08-29 1985-09-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Acid-cleavable compound
US4659839A (en) 1984-10-10 1987-04-21 Mallinckrodt, Inc. Coupling agents for radiolabeled antibody fragments
DE3680924D1 (de) 1985-01-14 1991-09-26 Neorx Corp Metall-radionuklid markiertes protein fuer diagnose und therapie.
US4680338A (en) 1985-10-17 1987-07-14 Immunomedics, Inc. Bifunctional linker
US4699784A (en) 1986-02-25 1987-10-13 Center For Molecular Medicine & Immunology Tumoricidal methotrexate-antibody conjugate
US4892827A (en) * 1986-09-24 1990-01-09 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Recombinant pseudomonas exotoxins: construction of an active immunotoxin with low side effects
US6893625B1 (en) * 1986-10-27 2005-05-17 Royalty Pharma Finance Trust Chimeric antibody with specificity to human B cell surface antigen
US5091513A (en) 1987-05-21 1992-02-25 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
US5132405A (en) 1987-05-21 1992-07-21 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
JPS6412935A (en) 1987-07-02 1989-01-17 Mitsubishi Electric Corp Constant-speed travel device for vehicle
JP3040121B2 (ja) 1988-01-12 2000-05-08 ジェネンテク，インコーポレイテッド 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法
US5976531A (en) 1990-04-19 1999-11-02 The Dow Chemical Company Composite antibodies of human subgroup IV light chain capable of binding to tag-72
JP3854306B2 (ja) 1991-03-06 2006-12-06 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング ヒト化及びキメラモノクローナル抗体
SE9400088D0 (sv) 1994-01-14 1994-01-14 Kabi Pharmacia Ab Bacterial receptor structures
PT699237E (pt) 1994-03-17 2003-07-31 Merck Patent Gmbh Fvs de cadeia anti-egfr e anticorpos anti-egfr
PT706799E (pt) 1994-09-16 2002-05-31 Merck Patent Gmbh Imunoconjugados ii
US6428788B1 (en) * 1995-03-15 2002-08-06 Penn State University Compositions and methods for specifically targeting tumors
WO1997000271A1 (en) 1995-06-14 1997-01-03 The Regents Of The University Of California Novel high affinity human antibodies to tumor antigens
WO1997013529A1 (en) 1995-10-13 1997-04-17 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Immunotoxin containing a disulfide-stabilized antibody fragment
US5723125A (en) 1995-12-28 1998-03-03 Tanox Biosystems, Inc. Hybrid with interferon-alpha and an immunoglobulin Fc linked through a non-immunogenic peptide
US6193972B1 (en) * 1996-02-20 2001-02-27 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Hybrid heterodimeric protein hormone
US6645490B2 (en) * 1998-03-02 2003-11-11 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Chimeric proteins with cell-targeting specificity and apoptosis-inducing activities
US6365408B1 (en) 1998-06-19 2002-04-02 Maxygen, Inc. Methods of evolving a polynucleotides by mutagenesis and recombination
DE69918146T2 (de) * 1998-10-05 2005-07-07 Pharmexa A/S Verfahren zur therapeutischen impfung
CZ300762B6 (cs) * 1998-10-16 2009-08-05 Biogen Idec Ma Inc. Fúzní proteiny interferonu-beta-1a a jejich použití
US20040010134A1 (en) * 2000-04-12 2004-01-15 Rosen Craig A. Albumin fusion proteins
WO2001003737A1 (en) * 1999-07-13 2001-01-18 Bolder Biotechnology Inc. Immunoglobulin fusion proteins
AU6541801A (en) 2000-06-22 2002-01-02 Idec Pharma Corp Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells
SI1355942T1 (sl) 2000-12-07 2009-02-28 Lilly Co Eli Glp-1 fuzijski proteini
US7183388B2 (en) * 2001-03-30 2007-02-27 The Regents Of The University Of California Anti-MUC-1 single chain antibodies for tumor targeting
US20020193569A1 (en) * 2001-06-04 2002-12-19 Idec Pharmaceuticals Corporation Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells
JP4498746B2 (ja) * 2002-02-14 2010-07-07 イミューノメディクス、インコーポレイテッド 抗ｃｄ２０抗体およびその融合タンパク質ならびに使用法
US7736652B2 (en) 2002-03-21 2010-06-15 The Regents Of The University Of California Antibody fusion proteins: effective adjuvants of protein vaccination
US7332585B2 (en) 2002-04-05 2008-02-19 The Regents Of The California University Bispecific single chain Fv antibody molecules and methods of use thereof
US20070003514A1 (en) 2002-04-05 2007-01-04 The Regents Of The University Of California Mono-and bi-functional antibody conjugates as effective adjuvants of protein vaccination
US7332580B2 (en) 2002-04-05 2008-02-19 The Regents Of The University Of California Bispecific single chain Fv antibody molecules and methods of use thereof
JP2004093527A (ja) * 2002-09-04 2004-03-25 Center For Advanced Science & Technology Incubation Ltd 蛍光共鳴エネルギー転移を用いた蛋白質の分析方法
AU2004213565A1 (en) * 2003-02-18 2004-09-02 Merck Patent Gmbh Fusion proteins of interferon alpha muteins with improved properties
US20050008649A1 (en) * 2003-06-02 2005-01-13 University Of Miami Chimeric molecules and methods of use
US20050232931A1 (en) * 2003-06-13 2005-10-20 Oncomax Acquisition Corp. Preparation and application of anti-tumor bifunctional fusion proteins
US7670595B2 (en) * 2004-06-28 2010-03-02 Merck Patent Gmbh Fc-interferon-beta fusion proteins
WO2006019447A1 (en) 2004-07-15 2006-02-23 Xencor, Inc. Optimized fc variants
CA2575441A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-02 Asterion Limited Linkers
CA2593648A1 (en) * 2005-01-10 2006-07-13 Research Development Foundation Targeted chimeric molecules for cancer therapy
US20120237442A1 (en) 2005-04-06 2012-09-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Design and Construction of Novel Multivalent Antibodies
CA2604032C (en) * 2005-04-06 2017-08-22 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Methods for generating stably linked complexes composed of homodimers, homotetramers or dimers of dimers and uses
CN101184771A (zh) * 2005-05-26 2008-05-21 先灵公司 干扰素－IgG融合体
JP5208733B2 (ja) * 2005-06-29 2013-06-12 イエダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド 組換えインターフェロンα２（ＩＦＮα２）変異体
NZ542111A (en) * 2005-08-30 2008-04-30 Otago Innovation Ltd Novel assay
CA2625998C (en) 2005-10-06 2015-12-01 Xencor, Inc. Optimized anti-cd30 antibodies
KR101866623B1 (ko) 2005-11-28 2018-07-04 젠맵 에이/에스 재조합 １가 항체 및 그의 제조 방법
CN108129573B (zh) * 2007-09-21 2021-10-08 加利福尼亚大学董事会 被导靶的干扰素显示强的细胞凋亡和抗肿瘤活性
US20100047164A1 (en) 2008-04-11 2010-02-25 Duke University Anti-Tumor Antibodies
WO2009134870A1 (en) 2008-04-30 2009-11-05 Immunogen, Inc. Potent cell-binding agent drug conjugates
US8486393B2 (en) 2008-09-19 2013-07-16 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Monoclonal antibodies for CSPG4 for the diagnosis and treatment of basal breast carcinoma
JP2012526079A (ja) 2009-05-06 2012-10-25 バイオテスト・アクチエンゲゼルシヤフト Ｃｄ１３８を標的とする免疫複合体の使用
US20110165122A1 (en) * 2009-11-10 2011-07-07 The Regents Of The University Of California Method for targeted and sustained antiviral therapy
US8771687B2 (en) 2010-12-02 2014-07-08 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Methods for treating a tumor using an antibody that specifically binds GRP94
US20120258073A1 (en) 2011-02-10 2012-10-11 Christian Gerdes Immunotherapy
EP2764025B1 (en) 2011-10-04 2017-11-29 IGEM Therapeutics Limited Ige-antibodies against hmw-maa
CN104470536A (zh) * 2012-03-03 2015-03-25 免疫基因公司 工程化的抗体-干扰素突变体融合分子
US9803021B2 (en) 2012-12-07 2017-10-31 The Regents Of The University Of California CD138-targeted interferon demonstrates potent apoptotic and anti-tumor activities
WO2014194100A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 The Regents Of The University Of California Anti-cspg4 fusions with interferon for the treatment of malignancy

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