UA119352C2 - Комбінація леналідоміду або помалідоміду і конструкції анти-cd38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2b та спосіб лікування суб'єкта, який має cd38-експресуючу пухлину - Google Patents

Комбінація леналідоміду або помалідоміду і конструкції анти-cd38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2b та спосіб лікування суб'єкта, який має cd38-експресуючу пухлину Download PDF

Info

Publication number
UA119352C2
UA119352C2 UAA201612122A UAA201612122A UA119352C2 UA 119352 C2 UA119352 C2 UA 119352C2 UA A201612122 A UAA201612122 A UA A201612122A UA A201612122 A UAA201612122 A UA A201612122A UA 119352 C2 UA119352 C2 UA 119352C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
rgo
biu
bek
antibody
beg
Prior art date
Application number
UAA201612122A
Other languages
English (en)
Inventor
Сара Л. Поґ
Сара Л. Пог
Девід С. Вілсон
Дэвид С. Вилсон
Ентоні Джерард Дойл
Энтони Джерард Дойл
Колет Джейн Беренс
Колет Джэйн Беренс
Original Assignee
Тева Фармасьютикалз Острейліа Пті Лтд
Тева Фармасьютикалз Остреилиа Пти Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тева Фармасьютикалз Острейліа Пті Лтд, Тева Фармасьютикалз Остреилиа Пти Лтд filed Critical Тева Фармасьютикалз Острейліа Пті Лтд
Publication of UA119352C2 publication Critical patent/UA119352C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A61K47/6813—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin the drug being a peptidic cytokine, e.g. an interleukin or interferon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6867—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from a cell of a blood cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/555—Interferons [IFN]
    • C07K14/56—IFN-alpha
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3061—Blood cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/035—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal for targeting to the external surface of a cell, e.g. to the outer membrane of Gram negative bacteria, GPI- anchored eukaryote proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies

Abstract

Винахід стосується комбінації леналідоміду або помалідоміду і конструкції анти-СD38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2b для застосування при лікуванні CD38-експресуючої пухлини, в якій анти-СD38 антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 18 і варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 22; і атенуйований інтерферон альфа-2b містить мутацію T106A і мутацію A145D відносно SEQ ID NO: 4, а також способу лікування раку, що включає введення пацієнту з раком конструкції анти-СD38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2b людини і леналідоміду або помалідоміду. Пухлини, які можна лікувати відповідно до даного способу, включають пухлини, які містять CD-38 експресуючі пухлинні клітини, включаючи В-клітинну лімфому, множинну мієлому, неходжкінську лімфому, хронічний мієлолейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз або гострий лімфоцитарний лейкоз.

Description

Винахід стосується комбінації леналідоміду або помалідоміду і конструкції анти-СО38 антитіло- атенуйований інтерферон альфа-205 для застосування при лікуванні СОЗ8-експресуючої пухлини, в якій анти-СО38 антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 18 і варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 22; і атенуйований інтерферон альфа-2Б5 містить мутацію Т106А ії мутацію А145О0 відносно 5ЕО ІЮО МО: 4, а також способу лікування раку, що включає введення пацієнту з раком конструкції анти-СОЗ38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-26 людини і леналідоміду або помалідоміду.
Пухлини, які можна лікувати відповідно до даного способу, включають пухлини, які містять СО-38 експресуючі пухлинні клітини, включаючи В-клітинну лімфому, множинну мієлому, неходжкінську лімфому, хронічний мієлолейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз або гострий лімфоцитарний лейкоз.
ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
Дана заявка заявляє пріоритет попередньої заявки на патент США Мо 61/986913, поданої 1 травня 2014 року, яка включена в даний опис за допомогою посилання в повному об'ємі і для всіх цілей.
ПОСИЛАННЯ НА ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
Дана заявка включає перелік послідовностей, представлений в електронному вигляді як текстовий файл 5ЕО І 5 Іепаїїдотіде 5125.ТХТ, створений 1 травня 2015 року з розміром 284000 байт. Перелік послідовностей включений в даний опис за допомогою посилання.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД
Дане розкриття стосується загалом сфери лікування раку. Більш визначено, дане розкриття стосується терапії раку, яка синергічно об'єднує леналідомід або помалідомід з конструкцією анти-СО38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2Б. Комбінована терапія істотно поліпшує інгібування росту пухлини, або затримку відносно інгібування росту пухлини, або затримку, продемонстровану за допомогою введення або леналідоміду, помалідоміду, або окремо конструкції. Крім того, комбінована терапія може подолати резистентність леналідоміду або резистентність помалідоміду.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Різні публікації, включаючи патенти, опубліковані патентні заявки, технічні статті, наукові статті і номери доступу гена або білка приведені по всьому опису винаходу. Кожен з даних матеріалів включений в даний опис за допомогою посилання в повному об'ємі і для всіх цілей.
СО38 являє собою трансмембранний глікопротеїн 46 кДа типу Ії, який бере участь в трансмембранній передачі сигналів і клітинній адгезії. Він також відомий як циклічна АДФ- рибозилгідролаза, оскільки може перетворити НАД: і НАДФ" в ЦАДФР, АДФР і НКАДФ залежно від позаклітинного рН. Дані продукти індукують мобілізацію Са?" всередині клітини, яка може привести до фосфорилування тирозину і активації клітин. СОЗ8 також являє собою рецептор, який може взаємодіяти з лігандом, СОЗ1. Активація рецептора через СОЗ1 приводить до внутрішньоклітинних процесів, включаючи мобілізацію Са", активацію клітин, проліферацію, диференціювання і міграцію.
СОрз38 експресується при високих концентраціях на поверхні клітин множинної мієломи, в
Зо більшості випадків Т- і В-лінії гострого лімфобластного лейкозу (ГЛЛ), деякого гострого мієлоїдного лейкозу, фолікулярних центральних клітинних лімфом і Т-лімфобластних лімфом.
СО38 також експресується на В-лінії клітин хронічного лімфобластного лейкозу (В-ХЛЛ).. У деяких випадках пацієнти з В-ХЛЛ, що представляє СО38: клон, характеризуються несприятливим клінічним перебігом хвороби з більш пізньою стадією захворювання, поганою чутливістю до хіміотерапії і більш коротким часом життя.
Інтерферони і, зокрема ІФН-альфа, здатні збільшувати апоптоз і скорочувати проліферацію певних ракових клітин. ІФН-альфа був схвалений ЕБОА для лікування деяких форм раку, включаючи меланому, нирково-клітинну карциному, В-клітинну лімфому, множинну мієлому, хронічний мієлолейкоз (ХМЛ) і волосатоклітинний лейкоз. Безпосередній вплив ІФН-альфа на клітини пухлини опосередковується ІФН-альфа зв'язуванням безпосередньо з рецептором ІФН типу І на даних клітинах і стимулюванням апоптозу, кінцевого диференціювання і/або зниженої проліферації. Крім того, серед непрямого впливу ІФН-альфа на неракові клітини є здатність
ІФН-альфа стимулювати імунну систему, яка може чинити додатковий протираковий вплив, примушуючи імунну систему відторгати пухлину. ІФН-альфа також має здатність інгібувати ангіогенез в пухлині і, таким чином, може інгібувати ріст пухлини за допомогою метаболічного голодування.
Безпосередній протипухлинний вплив ІФН-альфа опосередковується рецепторами інтерферону типу І на поверхні ракових клітин, які при стимуляції ініціюють різні шляхи сигнальної трансдукції що приводить до зменшеної проліферації і/або індукції кінцевої диференціювання або апоптозу. Рецептор інтерферону типу І, проте, також присутній на більшості неракових клітин. Активація рецептора типу І на неракових клітинах за допомогою
ІФН-альфа викликає експресію численних прозапальних цитокінів і хемокінів, що приводить до небажаної системної токсичності. Така токсичність може викликати серйозні грипоподібні симптоми, що не дозволяє дозувати об'єкту ІФН-альфа при концентраціях, які надають максимальну антипроліферативну і проапоптотичну дію на ракові клітини.
У більшості випадків, ІФН може бути націлений на ракові клітини, наприклад, шляхом зв'язування його зі специфічним антитілом або його специфічним фрагментом. Хоча такий підхід може привести до збільшення активності ІФН відносно ракових клітин, він не повністю вирішує проблему небажаної активності ІФН відносно здорових клітин. Злиття ІФН-альфа з С- бо кінцем важкого ланцюга до може, наприклад, збільшити період напіврозпаду ІФН-альфа, який може продовжити небажані побічні ефекти. Відповідно, існує потреба в поліпшенні профілю системної токсичності інтерферону при збереженні однієї або більше його протипухлинних дій.
Як леналідомід, так і помалідомід являють собою низькомолекулярні імуномодулятори і похідні лікарського засобу талідоміду для лікування множинної мієломи. Як леналідомід, так і помалідомід використовуються при лікуванні і підтримці певних видів раку, включаючи множинну мієлому і лімфому. У багатьох випадках, пухлини, які є спочатку чутливими до леналідоміду або помалідоміду, стають резистентними або стійкими до даних агентів. У інших випадках, пухлини не реагують на терапію леналідомідом або помалідомідом. Існує необхідність в даній галузі техніки в подоланні резистентності леналідоміду або помалідоміду або в збільшенні активності леналідоміду або помалідоміду і потенційному забезпеченні терапії, за допомогою якої у резистентних до лікування пацієнтів може виникнути відповідь на терапію леналідомідом або помалідомідом.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Розкриття описує способи лікування пухлин. Способи можуть включати введення об'єкту, що має пухлину, конструкції анти-СОЗ8 антитіло-атенуйований ІФН альфа-25 в кількості, ефективній для лікування пухлини, і леналідоміду в кількості, ефективній для лікування пухлини. Способи можуть включати введення об'єкту, що має пухлину, конструкції анти-СОЗ38 антитіло-атенуйований ІФН альфа-2б0б в кількості, ефективній для лікування пухлини, і помалідоміду в кількості, ефективній для лікування пухлини. Конструкція може посилювати протипухлинну активність леналідоміду або може посилювати протипухлинну активність помалідоміду і/або леналідомід або помалідомід може посилювати протипухлинну активність конструкції. Ефективна кількість переважно являє собою кількість, при якій обидва агенти синергічно по суті інгібують і/або затримують ріст пухлини в порівнянні зі зростанням пухлини після введення тільки леналідоміду або помалідоміду або конструкції. Введення усуває розвинені пухлини і/або інгібує відновлення пухлини. Об'єкт може являти собою будь-якого ссавця, переважно являє собою примата і найбільш переважно являє собою людину.
Переважно, кількість конструкції і кількість леналідоміду або помалідоміду є достатньою для конструкції і леналідомід або помалідомід посилюють їх терапевтичний ефект. Кожна з конструкції і леналідомід або помалідомід можуть міститися в композиції, яка містить
Зо фармацевтично прийнятний носій, хоча конструкція і леналідомід або помалідомід можуть міститися в окремих композиціях. Конструкцію і леналідомід або помалідомід можуть вводити по суті в один і той же час або можуть вводити послідовно. Введення може бути здійснене внутрішньовенно (наприклад, конструкція) або перорально (наприклад, леналідомід або помалідомід) і може бути по вказівці практикуючого лікаря. Вважають, що конструкція залишається в циркулюючій крові довше, ніж леналідомід або помалідомід, таким чином, що схема лікування може включати більш часте введення леналідоміду або помалідоміду по відношенню до введення конструкції. Відповідно до таких способів конструкція може містити будь-яке анти-СОЗ38 антитіло і будь-яку молекулу атенуйованого інтерферону альфа-2Б, описані або представлені в даній заявці.
Пухлина буде містити СОЗ8-експресуючі пухлинні клітини. Пухлина може включати В- клітинну лімфому, множинну мієлому, множинну мієлому на ранній стадії, стан перед множинною мієломою, макроглобулінемію Вальденстрема, неходжкінську лімфому, хронічний мієлолейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз або гострий лімфоцитарний лейкоз. Будь-яка така пухлина може бути чутливою до леналідоміду або помалідоміду окремо або резистентною до леналідоміду або помалідоміду окремо, так що комбінована терапія забезпечує терапевтичний ефект у об'єкта. Множинна мієлома є найбільш переважною. Розкриття також описує застосування конструкції анти-СОЗ8 антитіло-атенуйований ІФН альфа-2Б і леналідоміду або помалідоміду як комбінованої терапії при лікуванні В-клітинної лімфоми, множинної мієломи, множинної мієломи на ранній стадії стану перед множинною мієломою, макроглобулінемії Вальденстрема, неходжкінської лімфоми, хронічного мієлолейкозу, хронічного лімфоцитарного лейкозу або гострого лімфоцитарного лейкозу.
Конструкція анти-СОЗ38 антитіло-атенуйований ІФН альфа-205 переважно являє собою злитий білок, що містить частину анти-СО38 антитіла, що містить важкий ланцюг і легкий ланцюг, і частину атенуйованого ІФН альфа-2р, переважно з С-кінцем важкого ланцюга анти-
СОр38-антитіла, злитим з М-кінцем атенуйованого ІФН альфа-25 безпосередньо за допомогою пептидного зв'язку. У деяких аспектах С-кінець важкого ланцюга анти-СО38 антитіла з'єднують з
М-кінцем атенуйований ІФН альфа-265 через лінкерний пептид з п'яти або більше амінокислот і, відповідно, конструкція додатково містить зв'язувальний пептид.
Частина анти-СОЗ8-антитіла конструкції може містити варіабельну область важкого 60 ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 17, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 21, необов'язково за умови, що
ЗЕО ІЮО МО: 17 виключає амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 24 ії 5ЕО ІЮ МО: 21 виключає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 25. Пари варіабельної області важкого ланцюга і варіабельної області легкого ланцюга можуть бути вибрані з пар, перерахованих в будь-якій з Таблиць 1-4 даного розкриття.
У деяких аспектах частина анти-СОЗ8-антитіла конструкції містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 18, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 22. Анти-СОЗ38 антитіло може містити варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 19, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність
ЗБО ІО МО: 21, необов'язково при умові що 5ЕО ІЮ МО: 21 виключає амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 25. У деяких аспектах частина анти-СОЗ8-антитіла конструкції містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 20, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 23.
Частина анти-СОЗ8-антитіла конструкції може містити варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 26, 5ЕО ІО МО: 27 або 5ЕО ІОЮ
МО: 28. Частина анти-СОЗ8-антитіла конструкції може містити варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 29 або 5ЕО ІО МО: 30. Будь-яка з
ЗЕО ІО МО: 26, 27 або 28 може бути спарена з будь-якою з ЗЕО ІЮ МО5: 29 або 30. У найбільш переважних аспектах частина анти-СОЗ8-антитіла конструкції може містити варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 27, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 29.
У деяких аспектах конструкція анти-СОЗ8 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2р містить злитий поліпептид важкий ланцюг анти-СО38 антитела-атенуйований аглікозилований інтерферон альфа-2б, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 216, і легкий ланцюг анти-СО38 антитіла, який містить варіабельну область, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 29. У деяких аспектах легкий ланцюг має амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 217 (варіабельні і константні області).
Частина анти-СОЗ38-антитіла конструкції може містити константну область ЇдДс1 людини. У
Зо деяких переважних аспектах частина анти-СОЗ38-антитіла конструкції може містити константну область Ід54 людини. Переважно, антитіло містить константну область Ідс4 або константну область ІЧС1, сконструйовану /- для відміни Еск-зв'язування, щоб уникнути антитілоопосередкованих ефекторних функцій, які, як вважають, забезпечують перевагу в запобіганні неспецифічному Ес-рецептор-опосередкованому зв'язуванню антитіла і подальшій
ІФН-опосередкованій токсичності на не антитіло-цільових клітинах.
Константна область ЇдС1 людини може додатково містити тирозин в положенні 252, треонін в положенні 254 і глутамінову кислоту в положенні 256 відповідно до системи нумерації ЕШ.
Константна область ІдДе4 людини може додатково містити пролін в положенні 228 відповідно до системи нумерації Є і необов'язково додатково містить тирозин в положенні 252, треонін в положенні 254 і глутамінову кислоту в положенні 256 відповідно до системи нумерації ЕО.
Частина анти-СОЗ8-антитіла конструкції може містити Раб.
Частина атенуйованого інтерферону альфа-2БЬ конструкції може являти собою атенуйований інтерферон альфа-265 людини. Частина атенуйованого інтерферону альфа-2Б конструкції може містити амінокислотну послідовність з будь-якою однією з БЕО ІЮ МО: 3, 5ЕО ІЮ МО: 5, 5ЕО ІО
МО: 6, 5ЕО ІЮ МО: 7, 5ЕО ІЮ МО: 8, 5ЕО ІО МО: 211, 5ЕО ІЮ МО: 212, 5ЕО ІЮ МО: 213, 5ЕО І
МО: 214 або 5ЕО ІОЮО МО: 215. Частина атенуйованого інтерферону альфа-2Б5 конструкції може включати зрізання М-кінцевої частини 23 амінокислоти (ЗЕО ІЮ МО: 4). Частину атенуйованого інтерферону альфа-25 конструкції переважно містить зрізання М-кінцевої частини 23 амінокислоти із заміщенням А1450 (ЗЕО ІЮО МО: 5) або заміщенням А14565 (ЗЕО ІЮО МО: 7).
Частина атенуйованого інтерферону альфа-20 конструкції може бути аглікозилованою, наприклад, зрізаний (М-кінцеве зрізання 23 амінокислоти) інтерферон альфа-205 людини з делецією або заміною амінокислоти в положенні 106, яка переважно являє собою заміну Т1О6А, але може включати інші відповідні заміни для видалення сайту глікозилування (ЗЕО ІЮ МО: 214). У деяких переважних аспектах частина атенуйованого інтерферону альфа-2Б конструкції включає заміну Т106А і заміну А1450 (ЗЕО ІЮ МО: 212) або заміну АТ14505 (5ЕО ІО МО: 213). У деяких аспектах частина атенуйованого інтерферону альфа-2р конструкції включає делецію
Т106 (ЗЕО І МО: 215).
У найбільш переважних аспектах способу спосіб застосовують для лікування множинної мієломи у людини. У деяких аспектах способи включають введення об'єкту леналідоміду і бо конструкції анти-СОЗ38 антитіло-атенуйований ІФН альфа-2р, що містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 27, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІО МО: 29, і константну область 354, і що містить молекулу атенуйованого ІФН альфа-2ор, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 212 або 5ЕО ІО МО: 213. У деяких аспектах способи включають введення об'єкту помалідоміду і конструкції анти-СОЗ8 антитіло-атенуйований ІФН альфа-2р, що містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО
ІО МО: 27, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність з»ЕО
ІО МО: 29, і константну область Ідся4, і що містить молекулу атенуйованого ІФН альфа-2р, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 212 або 5ЕО ІО МО: 213.
Також представлена комбінація леналідоміду або помалідоміду і конструкції анти-СО38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-26 для використання при лікуванні будь-якого одного захворювання з В-клітинної лімфоми, множинна мієломи, множинної мієломи на ранній стадії, стану перед множинною мієломою, макроглобулінемії Вальденстрема, неходжкінської лімфоми, хронічного мієлолейкозу, хронічного лімфоцитарного лейкозу або гострого лімфоцитарного лейкозу. Також представлена комбінація леналідоміду і конструкції анти-СОЗ8 антитіло- атенуйований інтерферон альфа-2б5 для використання при лікуванні будь-якого одного захворювання з В-клітинної лімфоми, множинної мієломи, множинної мієломи на ранній стадії, стану перед множинною мієломою, макроглобулінемії Вальденстрема, неходжкінської лімфоми, хронічного мієлолейкозу, хронічного лімфоцитарного лейкозу або гострого лімфоцитарного лейкозу. Також представлена комбінація помалідоміду і конструкції анти-СОЗ8 антитіло- атенуйований інтерферон альфа-2б5 для використання при лікуванні будь-якого одного захворювання з В-клітинної лімфоми, множинної мієломи, множинної мієломи на ранній стадії, стану перед множинною мієломою, макроглобулінемії Вальденстрема, неходжкінської лімфоми, хронічного мієлолейкозу, хронічного лімфоцитарного лейкозу або гострого лімфоцитарного лейкозу.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
На фіг. 1 показаний середній об'єм пухлини у мишей 5СІО з ксенотрансплантатом пухлини множинної мієломи як функція часу після обробки або контрольним наповнювачем, вільним неатенуйованим інтерфероном альфа-25 (ІФН-альфа), конструкцією, що включає анти-СОЗ38
Зо антитіло, злите з атенуйованим інтерфероном альфа-2БЬ (1450) окремо, леналідомідом окремо, комбінацією вільного неатенуйованого інтерферону альфа і леналідоміду, або комбінацією злитої конструкції анти-СОЗ8-атенуйований інтерферон альфа і леналідоміду. Злиту конструкцію анти-СОЗ8 антитіло-атенуйований інтерферон альфа вводили в дозі, яка створювала субмаксимальне інгібування пухлини. Інтерферон дикого типу вводили в дозі 0,5 мг/кг, яка є еквівалентною в молярній кількості кількості інтерферону, що вводиться як компонент конструкції анти-СОЗ8-атенуйований інтерферон альфа-25. Леналідомід вводили щодня протягом 21 днів в дозі 25 мг/кг за допомогою внутрішньоочеревинної ін'єкції.
На Фіг. 2 показаний об'єм пухлини у мишей 5СІЮ з ксенотрансплантатом пухлини множинної мієломи як функція часу після обробки або контрольним наповнювачем, конструкцією ізотипічно схожого антитіла (такого ж ізотипу, що і анти-СОЗ8 антитіло з Фіг. 1), направленого на нерелевантний антиген, злитого з атенуйованим інтерфероном-альфа (14503), або комбінацією злитої конструкції ізотипічно схоже антитіло-атенуйований інтерферон альфа і леналідоміду.
Жоден з даних агентів або комбінації агентів не був здатний запобігти росту пухлини, хоча леналідомід окремо або в комбінації з нерелевантною злитою конструкцією затримували початок швидкого росту пухлини.
На Фіг. ЗА-3) показані об'єми пухлини у окремих мишей 5СІЮО з ксенотрансплантатом пухлини множинної мієломи МСІ-НО29 як функція часу після обробки або контрольним наповнювачем, леналідомідом окремо щоденно в дозі 25 мг/кг за допомогою внутрішньоочеревинної ін'єкції протягом 21 днів, анти-СОЗ8 антитілом (А10.21), злитим з атенуйованим аглікозилованим інтерфероном альфа-25 (Т106А) людини при дозі або частоті дози для субмаксимального інгібування пухлини, або різними комбінаціями леналідоміду і анти-
СОЗ38 антитіла, злитого з атенуйованим аглікозилованим інтерфероном, при дозах або частоті дози для субмаксимального інгібування пухлини, як визначено в Таблиці 5.
На Фіг. 4 показаний вплив на виживаність (графік Каплана-Мейєра) комбінації субоптимальних величин доз або інтервалів дозування анти-СО38 антитіла, злитого з атенуйованим аглікозилованим інтерфероном альфа-2бБ, і леналідоміду у мишей СІЮ, яким імплантували клітинну лінію мієломи людини МСІ-НЗ2г9.
На Фіг. 5 показаний середній об'єм пухлини у мишей 5СІО з ксенотрансплантатом пухлини множинної мієломи як функція часу після обробки або контрольним наповнювачем, бо конструкцією, що включає анти-СОЗ8 антитіло, злите з атенуйованим інтерфероном альфа-2р
(1450), помалідомідом окремо, комбінацією інтерферону альфа і помалідоміду, або комбінацією злитої конструкції анти-СО38-атенуйований інтерферон альфа і помалідоміду. Обробка анти-
СОЗ38-атенуйованим ІФН альфа-25 окремо спричинила стійке скорочення об'єму пухлин, яке було стабільним протягом дослідження, але у тварин, оброблених за допомогою конструкції окремо, було продемонстроване деяке відновлення росту пухлини у 7 з 10 мишей під час обробки. Комбінація помалідоміду з анти-СОЗ8-атенуйованим ІФН альфа-2р також скорочувала об'єми пухлин, але по суті менша кількість мишей (4 з 10 мишей) показали відновлення росту пухлини під час обробки.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС
Різні терміни, що стосуються аспектів розкриття, використовують протягом всього опису і формули винаходу. Таким термінам потрібно давати їх звичайне значення в даній галузі техніки, якщо не указано інакше. Інші конкретно визначені терміни потрібно трактувати відповідно до способу, який узгоджується з визначенням, представленим в даному описі.
Терміни об'єкт і пацієнт використовуються взаємозамінно і включають будь-яких ссавців, в тому числі домашніх і сільськогосподарських ссавців, також як гризунів, включаючи мишей, кроликів, і щурів, і інших гризунів. Нелюдиноподібні примати, такі як яванські макаки, є більш переважними, і людина є найбільш переважною.
Молекула, така як антитіло, була "виділеною", якщо вона була змінена і/або видалена з її природного оточення за допомогою втручання людини.
Використовувані в даному описі форми однини "а", "ап" ії пе" включають посилання на множину, якщо явно не указано інакше.
Використовуваний в даному описі термін "резистентність" відносно будь-якого раку, пухлини, злоякісної пухлини або передпухлинного стану, описаного в даній заявці, стосується раку, пухлини, злоякісної пухлини або передпухлинного стану, які є несприйнятливими або нездатними повністю реагувати або бути усуненими при лікуванні леналідомідом або помалідомідом і/або при лікуванні за допомогою конструкції СОЗ8-атенуйований ІФН альфа-2р.
Резистентність може виникнути на початку лікування або може вкоренитися під час лікування після періоду позитивної сприйнятливості. "Синергізм", як використовується в даному описі відносно ефектів обробки пухлини
Зо комбінацією леналідоміду або помалідоміду і конструкції анти-СО38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2р (наприклад, синергічна обробка пухлини), включає інгібування росту пухлини, включаючи придушення пухлини, затримку росту або відновлення росту пухлини і/або значне усунення розвинених пухлин і включаючи інгібування відновлення пухлини після припинення лікування, яке є значно більше відносно кількості, ступеню, ступеню інгібування іабо швидкостей і/або значно довше відносно часу інгібованого відновлення відносно ефектів обробки пухлини леналідомідом або помалідомідом або конструкцією анти-СОЗ38 антитіло- атенуйований інтерферон альфа-2р окремо, або відносно адитивного ефекту обробки пухлини агентами ізольовано. Таким чином, "синергічно ефективна кількість" леналідоміду або помалідоміду або "синергічно ефективна кількість" конструкції анти-СО38 антитіло- атенуйований інтерферон альфа-25 являє собою кількість, при якій виникає "синергізм" леналідоміду або помалідоміду і конструкції анти-СО38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2р, включаючи кількість, при якій обидва агенти синергічно по суті інгібують, затримують або придушують ріст пухлини, по суті усувають розвинені пухлини і/або по суті інгібують, затримують або придушують відновлення пухлини.
Конструкція анти-СОЗ38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2Б5 містить антитіло, яке специфічно зв'язується з СОЗ8, яке прикріплене до атенуйованого інтерферону (ІФН) альфа-2р.
Антитіло може бути приєднане до ІФН альфа-26 шляхом кон'югації, перехресного зшиття або злиття з використанням лінкеру або пептидного зв'язку між антитілом і молекулою ІФН.
Було встановлено відповідно до розкриття, що конструкція анти-СОЗ8 антитіло- атенуйований інтерферон альфа-205 з леналідомідом або помалідомідом може посилювати інгібування росту пухлини і в деяких випадках усувати розвинені пухлини множинної мієломи іп мімо. Даний синергізм перевершував простий адитивний ефект. Наприклад, також було зазначено, що більшість пухлин, оброблених даною комбінацією не відновлювалися під час або після припинення лікування, в той час як пухлини, оброблені або субоптимальною дозою леналідоміду або помалідоміду, або субоптимальною дозою конструкції анти-СОЗ38 антитіло- атенуйований ІФН альфа-2р окремо, відновлювалися під час лікування і продовжували рости в об'ємі після припинення лікування. Також було зазначено, що дана комбінація може подолати раніше існуючу або викликану резистентність пухлини до леналідоміду. Відповідно, розкриття описує комбіновану терапію для лікування раку і переважно для лікування множинної мієломи. бо Розкриття описує системи комбінованої терапії, що включають конструкцію анти-СОЗ38 антитіло-
атенуйований інтерферон альфа-2р і леналідомід або помалідомід, композиції, що містять конструкцію анти-СОЗ38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2б5 і леналідомід або помалідомід, способи лікування раку за допомогою введення конструкції анти-СОЗ38 антитіло- атенуйований інтерферон альфа-2р і леналідоміду або помалідоміду хворому на рак і набори, що містять конструкцію анти-СОЗ38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2Ь і леналідомід або помалідомід і інструкції по застосуванню конструкції і леналідоміду або помалідоміду як комбінованої терапії в способі лікування раку. Розкриття також описує способи збільшення протипухлинної активності при лікуванні леналідомідом або помалідомідом за допомогою комбінування лікування леналідомідом 3 лікуванням конструкцією анти-СОЗ38 антитіло- атенуйований інтерферон альфа-25. Як альтернатива або в доповнення, розкриття описує способи посилення лікування з використанням конструкції анти-СОЗ38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2Б за допомогою комбінування лікування леналідомідом або помалідомідом.
Способи, описані в даній заявці, можуть проводити іп міїго, ех мімо, іп мімо або іп 5йи.
У одному аспекті розкриття описує комбіновану терапію, що включає конструкцію анти-СОз38 антитіло-атенуйований ІФН альфа-2р і леналідомід або помалідомід. Конструкція анти-СОЗ38 антитіло-атенуйований ІФН альфа-2Ь і леналідомід або помалідомід знаходяться переважно в кількості, ефективній для лікування пухлини. У деяких аспектах конструкція анти-СОЗ38 антитіло- атенуйований ІФН альфа-205 і леналідомід або помалідомід знаходяться в синергічно ефективній кількості для лікування пухлини. Пухлина може являти собою В-клітинну лімфому, множинну мієлому, множинну мієлому на ранній стадії, стан перед множинною мієломою, макроглобулінемію Вальденстрема, неходжкінську лімфому, хронічний мієлолейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз або гострий лімфоцитарний лейкоз. У деяких аспектах комбінована терапія включає композицію, що містить конструкцію анти-СОЗ8 антитіло-атенуйований ІФН альфа-205 і фармацевтично прийнятний носій, і композицію, що містить леналідомід або помалідомід і фармацевтично прийнятний носій.
Як частина конструкції анти-СОЗ8 антитіло може являти собою моноклональне антитіло і більш переважно являє собою повнорозмірне моноклональне антитіло, що містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга. У деяких аспектах анти-СОЗ38 антитіло може містити похідні, або фрагменти, або частини антитіл, які зберігають СОЗ38-
Зо зв'язувальну специфічність і також переважно зберігають більшу частину або всю афінність вихідної молекули антитіла (наприклад, для СО38). Наприклад, похідні можуть містити, щонайменше, одну варіабельну область (варіабельну область або важкого ланцюга, або легкого ланцюга). Інші приклади відповідних похідних і фрагментів антитіл включають, але не обмежуються ними, антитіла 3 поліепітопною специфічністю, біспецифічні антитіла, мультиспецифічні антитіла, діатіла, одноланцюжкові молекули, також як ЕАБ, Е(АБ)», Га, Рабс і
Ем молекули, одноланцюжкові (5с) антитіла, одноланцюжкові Ем антитіла (5сЕм), індивідуальні легкі ланцюги антитіл, індивідуальні важкі ланцюги антитіл, продукти злиття між ланцюгами антитіл і іншими молекулами, мономери або димери важкого ланцюга, мономери або димери легкого ланцюга, димери, що складаються з одного важкого і одного легкого ланцюга, і інших мультимери. Одноланцюжкові Ем антитіла можуть являти собою полівалентні. Всі ізотипи антитіл можуть бути використані для отримання похідних, фрагментів і частин антитіл. Похідні, фрагменти і/або частини антитіл можуть бути отримані рекомбінантним способом і експресовані за допомогою будь-якого типу клітин, прокаріотичних або еукаріотичних.
Для використання при лікуванні людини отримані не від людини антитіла можуть бути структурно змінені, щоб вони були менш антигенними при введенні пацієнту-людині, включаючи деімунізацію, химеризацію, або гуманізацію, або супергуманізацію. У деяких аспектах антитіла являють собою гуманізовані антитіла. Гуманізовані антитіла являють собою антитіла, в яких амінокислоти, безпосередньо залучені до зв'язування антигену, наприклад, області, які визначають комплементарність (СОК), і в деяких випадках каркасні області (ЕК) або їх частини з важких і/або легких ланцюгів не мають людського походження, в той час як інша частина амінокислот в антитілі Є людськими або іншим чином мають людське походження, наприклад, каркасна область антитіла людини. Гуманізовані антитіла включають також антитіла, в яких один або більше залишків людського білка модифіковані за допомогою однієї або більше амінокислотних замін і/або один або більше залишків ЕЕ людського білка замінені на відповідні залишки, які не мають людського походження. Гуманізовані антитіла можуть також містити залишки, які не виявлені ні в людському антитілі, ні в антитілі, що не стосується людини.
Гуманізоване антитіло може являти собою супергуманізоване антитіло, наприклад, як описано в патенті США Мо. 7732578. Антитіла можуть являти собою гуманізовані химерні антитіла.
Гуманізовані антитіла також включають антитіла з послідовностями константної області,
наприклад, каркасні послідовності варіабельної області, які являють собою штучні консенсусні послідовності на основі множинних людських антитіл.
У найбільш переважних аспектах анти-СОЗ8-антитіла є повністю людськими. Повністю людські антитіла являють собою антитіла, в яких повна молекула є людською, або іншим чином має людське походження, або включає амінокислотну послідовність, ідентичну або по суті ідентичну послідовностям людського антитіла. Повністю людські антитіла включають антитіла, отримані з бібліотеки генів М людини, наприклад, де гени людини, що кодують варіабельні області антитіл, експресовані рекомбінантним способом. Повністю людські антитіла можуть бути експресовані в інших організмах (наприклад, миші і технологія хепотоизе) або в клітинах з інших організмів, трансформованих генами, що кодують людські антитіла. Повністю людські антитіла можуть, проте, включати амінокислотні залишки, не кодовані послідовностями людини, наприклад, мутації, введені випадковим чином, або сайт-направлені мутації.
Анти-СО38 антитіла можуть являти собою повнорозмірні антитіла будь-якого класу, наприклад, Ідс1, Ідс2 або ІдсС4. У певних варіантах здійснення анти-СО38 антитіла являють собою повнорозмірні Ід04 антитіла. Константні домени таких антитіл переважно є людськими.
Варіабельні області таких антитіл можуть бути нелюдського походження, або переважно є людського походження, або є гуманізованими. Фрагменти антитіл також можуть бути використані замість повнорозмірних антитіл.
У деяких аспектах анти-СО38 антитіла можуть містити каркасні області білка, які не виникають з імуноглобулінів. Наприклад, можна привести посилання на (Ки 5 спі, Ргос. Май).
Асад. сі. ОБА 92: 6552-6556, 1995), в якій описаний білок цитохром 65562 з чотириспіральним пучком, який має дві петлі, рандомізовані для створення СОР», які були вибрані по зв'язування антигена.
Можуть існувати природні варіанти послідовностей серед важких і легких ланцюгів і кодуючих їх генів, і, отже, фахівці в даній галузі техніки можуть очікувати виявлення деякого рівня мінливості в амінокислотних послідовностях або в кодуючих їх генах, для антитіл, описаних і проілюстрованих в даній заявці. Охоплені терміном антитіла являють собою варіанти послідовності, які підтримують специфічність зв'язування СОЗ8 і які переважно по суті підтримують афінність вихідного антитіла. Таке очікування зумовлене частково виродженістю
Зо генетичного коду, також як відомим еволюційним успіхом консервативних замін амінокислотної послідовності, які істотно не змінюють природу білка, що кодується. Відповідно, такі варіанти і гомологи розглядають по суті однаковими один з одним і включають в об'єм розкриття.
Антитіла, таким чином, включають варіанти, які мають одиночні або множинні заміщення, делеції, додатки або заміни амінокислот, які зберігають біологічні властивості (наприклад, специфічність зв'язування і афінність зв'язування) вихідних антитіл. Варіанти переважно є консервативними, але можуть бути неконсервативними.
Положення амінокислот, приписані до областей, які визначають комплементарність (СОК5), і каркасних областей (ЕК5), можна визначати відповідно до Кабраї Зедцпепсе5 ої Ргоїеїп5 ої
Іттипо!одісаї! Іпіегев5і, Мабопаї Іпзійшез ої Неакй, ВеШезаа, Ма., 1987 ії 1991 (яка називається також в даному описі як система нумерації Кабата). Крім того, положення амінокислот, приписані до СОК5 і ЕК5, можна визначати відповідно до вдосконаленої системи нумерації
Чотіа (пер:/Лимли.Біоіїпто.огуд.иКк/лпаех. піті). Константна область важкого ланцюга антитіла може бути визначена за допомогою системи нумерації БО (ЕдеІтап, ОМ еї аї. (1969)., Ргос. Маїй!. Асад.
И5А, 63, 78-85).
Відповідно до системи нумерації Кабата МН ЕЕз і СОК5 можуть бути розташовані наступним чином: залишки 1-30 (ЕВ1), 31-35 (СОВ1), 36-49 (ЕВг), 50-65 (СОВ82), 66-94 (ЕВЗ), 95-102 (СОКЗ) ї 103-113 (ЕК4) і МІ. ЕКз ї СОК5 розташовані таким чином: залишки 1-23 (ЕН), 24-34 (СОВ1), 35-49 (ЕНг), 50-56 (СОВ82), 57-88 (ЕВЗ), 89-97 (СОКЗ) і 98-107 (ЕК4). У деяких випадках довжина варіабельних областей може бути збільшена і відповідно до системи нумерації Кабата деякі амінокислоти можуть бути позначені номером з подальшою буквою. Даний опис не обмежується ЕМУК5 і СОК»5, як визначено за системою нумерації Кабата, але включає всі системи нумерації, в тому числі канонічну систему нумерації або Споїпіа еї аї!. (1987) 9. Мої. Віо!. 196:901-17; Споїйпіа еї а. (1989) Майшге 342:877-83; і/або АГ а?ікапі єї аї. (1997) 9У. Мої. Віої. 273:927-48; систему нумерації Ноппедпег еї аї. (2001) 9. Мої. Віо!., 309:657-70; або систему
ІМОТ, що обговорюється в сіцаїсеїі еї а!., (1997) Мисівїс Асіаз Ке5. 25:206-11. В деяких аспектах
СО визначають відповідно до системи нумерації Кабата.
У деяких певних аспектах для будь-яких субдоменів важкого ланцюга СОК2, описаних в даній заявці відповідно до системи нумерації Кабата, п'ять С-кінцевих амінокислот можуть не брати участь безпосередньо в зв'язуванні антигену, і відповідно потрібно розуміти, що будь-яка 60 одна або більше з даних п'яти С-кінцевих амінокислот може бути заміщена іншою амінокислотою, що зустрічається в природі, без істотного несприятливого впливу на зв'язування антигену. У деяких аспектах для будь-яких субдоменів легкого ланцюга СОК'І, описаних в даній заявці відповідно до системи нумерації Кабата, чотири М-кінцеві амінокислоти можуть не брати участь безпосередньо в зв'язуванні антигену, і відповідно потрібно розуміти, що будь-яка одна або більше з даних чотирьох амінокислот може бути заміщена іншою амінокислотою, що зустрічається в природі, без істотного несприятливого впливу на зв'язування антигену.
Наприклад, як описано в Радіап еї аї. (1995) ЕАБЗЕВ . 9:133-139, п'ять С-кінцевих амінокислот
СОК2 важкого ланцюга і/або чотири М-кінцеві амінокислоти СОКІ легкого ланцюга можуть не брати участь в зв'язуванні антигену. У деяких аспектах як СОК2 важкого ланцюга, так і СОК1 легкого ланцюга не беруть участь безпосередньо в зв'язуванні антигену.
У деяких аспектах хімічні аналоги амінокислот можуть бути використані в антитілах, описаних і/або проілюстрованих в даній заявці. Застосування хімічних аналогів амінокислот є корисним, наприклад, для стабілізації молекул, як це необхідно для введення об'єкту. Аналоги амінокислот, розглянуті в даному описі, включають, але не обмежуються ними, модифікації бічних ланцюгів, включення неприродних амінокислот і/або їх похідних під час синтезу пептиду, поліпептиду або білка і використання перехресно зшивальних засобів і інші способи, які накладають конформаційні обмеження на білкові молекули або їх аналоги.
Анти-СО38 антитіла можуть містити посттрансляційні модифікації або фрагменти, які можуть впливати на активність або стабільність антитіла. Дані модифікації або фрагменти включають, але не обмежуються ними, метиловані, ацетиловані, глікозиловані, сульфатовані, фосфориловані, карбоксиловані і амідовані фрагменти і інші фрагменти, які добре відомі в даній галузі техніки. Фрагменти включають будь-яку хімічну групу або комбінації груп, що звичайно виявляються на молекулах імуноглобулінів в природі або іншим чином додаються до антитіл за допомогою рекомбінантних систем експресії, включаючи прокаріотичні і еукаріотичні системи експресії.
Приклади модифікацій бічних ланцюгів, розглянуті в розкритті, включають модифікації аміногруп, наприклад, відновне алкілування за допомогою реакції з альдегідом з подальшим відновленням за допомогою Мавнау; амідинування за допомогою метилацетімідату; ацилування за допомогою оцтового ангідриду; карбамоїлування аміногруп за допомогою ціанату;
Зо тринітробензилування аміногруп за допомогою 2,4,б-тринітробензолсульфонової кислоти (ТМВ5); ацилування аміногруп за допомогою янтарного ангідриду і тетрагідрофталевого ангідриду; і піридоксилування лізину за допомогою піридоксаль-о-фосфату з подальшим відновленням за допомогою Мавн».
Гуанідинову групу залишків аргініну можна модифікувати за допомогою утворення продуктів гетероциклічної конденсації з такими реагентами, як 2,3-бутандіон, фенілгліоксаль і гліоксаль.
Карбоксильну групу можна модифікувати за допомогою карбодіїмідної активації за допомогою утворення О-ацилізосечовини з подальшою дериватизацією, наприклад, до відповідного аміду.
Сульфгідрильні групи можна модифікувати такими способами, як карбоксиметилування йодоцтовою кислотою або йодацетамідом; окиснення пероксимурашиною кислотою до цистеїнової кислоти; утворення змішаних дисульфидів з іншими тіоловими сполуками; реакція з малеїмідом, малеїновим ангідридом або іншим заміщеним малеїмідом; утворення ртутних похідних за допомогою 4-хлормеркурібензоату, 4-хлормеркуріфенілсульфонової кислоти, фенілмеркуріхлориду, 2-хлормеркурі-4-нітрофенолу і інших ртутних сполук; карбамоїлування ціанатом при лужних значеннях рН. Триптофанові залишки можна модифікувати, наприклад, окисненням за допомогою М-бромсукциніміду або алкілуванням індольного кільця за допомогою 2-гідрокси-5-нітробензилброміду або сульфенілгалогенідів. Тирозинові залишки, з іншого боку, можна змінювати за допомогою нітрування тетранітрометаном з утворенням похідного 3- нітротирозину. Модифікацію імідазольного кільця залишків гістидину можна здійснювати за допомогою алкілування за допомогою похідних йод оцтової кислоти або М-карбетоксилування за допомогою дієтилпірокарбонату.
Зшивальні засоби можуть застосовувати, наприклад, для стабілізації ЗО-конформацій анти-
СОЗ38 антитіл і конструкцій анти-СОЗ8 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2р, використовуючи гомобіфункціональні зшивальні агенти, такі як біфункціональні імідоефіри, що мають спейсерні групи (СНег) з від п-ї до п-б, глутаральдегід, складні ефіри М- гідроксисукциніміду і гетеробіфункціональні реагенти, які звичайно містять групу, реакційноздатну відносно аміногрупи, таку як М-гідроксисукцинімід і групу, специфічно реакційноздатну відносно іншої групи, таку як малеїмідо- або дитіогрупа (ЗН) або карбодіїмід (СООН). У деяких аспектах антитіла можуть бути дериватизовані за допомогою відомих захисних/блокуючих груп для запобігання протеолітичному розщепленню або підвищенню 60 активності або стабільності.
Анти-СО38 антитіла можуть бути піддані дозріванню афінності або можуть містити амінокислотні заміни, які зменшують імуногенність, наприклад, за допомогою видалення передбачуваних мотивів зв'язування МНС класу ІІ. Терапевтичну корисність антитіл, описаних в даній заявці, можуть додатково поліпшити за допомогою модуляції їх функціональних характеристик, таких як антитілозалежна клітинно-опосередкована цитотоксичність (АОСС), комплемент-залежна цитотоксичність (СОС), час напівжиття в сироватці, біорозподіл і зв'язування з Ес-рецепторами або комбінація будь-якого з них. Дана модуляція може бути досягнута за допомогою білкової інженерії, глікоїнженерії або хімічних способів. Залежно від необхідного терапевтичного застосування може бути переважним або збільшення, або зменшення будь-якого з даних видів активності. У прикладі глікоінженерії використали спосіб
РоїеїпПдепіФ), як описано в ЗпіпКаула Т. єї а. (2003) 9. ВіоїЇ. Спет. 278: 3466-73.
Анти-СОЗ38 антитіла можуть включати модифікації, які модулюють їх час напівжиття в сироватці і біорозподіл, включаючи модифікації, які модулюють взаємодію антитіла з неонатальним Ес-рецептором (БсКп), рецептором з ключовою роллю в захисті Ідс від катаболізму і підтримкою високої концентрації антитіл в сироватці. Модифікації, які модулюють час напівжиття в сироватці, можуть відбуватися в Ес-області Ідс1 або Ідс4, включаючи потрійну заміну М252у/525471/1256Е (нумерація відповідно до системи нумерації БО (Едеїтап, О.М. еї аї. (1969) Ргос. Маї!. Асад. О5А 63, 78-85)), (наприклад, 5ЕО ІЮ МО: 13, 5ЕО ІЮ МО: 14, 5ЕО ІЮ МО: 15, 5ЕО ІЮ МО: 16), як описано в патенті США Мо. 7083784. Інші заміни можуть відбуватися в положеннях 250 і 428, див., наприклад, патент США Мо. 7217797, також як в положеннях 307, 380 і 434, див., наприклад, МО 00/42072. Приклади амінокислотних замін в константних доменах, які модулюють зв'язування з Ес-рецепторами і подальші функції, опосередковані даними рецепторами, включаючи зв'язування з ЕсКп і час напівжиття в сироватці, описані в публ. США Мо5. 2009/0142340, 2009/0068175 і 2009/0092599. Голі антитіла можуть мати С- кінцевий лізин важкого ланцюга, виключений або видалений для зменшення гетерогенності.
Заміна 5228Р (нумерація Е)) в Ід4 людини може стабілізувати обмін Гар-фрагментів антитіл іп мімо (І абгіп еї аї!. (2009) Мате Віоїтесппоіоду 27:8; 767-773).
Відомо, що глікани, пов'язані з молекулами антитіл, впливають на взаємодію антитіл з Ес- рецепторами і рецепторами гліканів і таким чином впливають на активність антитіла,
Зо включаючи час напівжиття в сироватці. Отже, певні глікоформи, які модулюють бажані види активності антитіла, можуть забезпечувати терапевтичну перевагу. Способи отримання сконструйованих глікоформ включають, але не обмежуються ними, способи, описані в патентах
США Мо5. 6602684, 7326681 і 7388081 і публ. РСТ Мо. МО 08/006554. Як альтернатива, послідовності антитіл можуть бути модифіковані для видалення ділянок приєднання відповідних глікоформ.
Анти-СОЗ38 антитіла переважно мають афінність зв'язування для епітопа на СОЗ38, яка включає константу дисоціації (Ка) меншу приблизно 1х10- М. В деяких варіантах здійснення Ка становить менше приблизно 1х105 М. В ще інших варіантах здійснення Ка становить менше приблизно 1х105 М. В інших варіантах здійснення Ка становить менше приблизно 1х10-7 М. В інших варіантах здійснення Ка становить менше приблизно 1х108 М. В інших варіантах здійснення Ка становить менше приблизно 1х10 М. В інших варіантах здійснення Ка становить менше приблизно 1х10-79 М. В ще інших варіантах здійснення Ка становить менше приблизно 1х10-7 М. В деяких варіантах здійснення Ка становить менше приблизно 1х1072 М. В інших варіантах здійснення Ка становить менше приблизно 1х10-3 М. В інших варіантах здійснення
Ка становить менше приблизно 1х1077 М. В ще інших варіантах здійснення Ка становить менше приблизно 1х10-5 М. Значення афінності стосуються значень, отриманих за допомогою стандартних способів, включаючи аналізи поверхневого плазмонного резонансу, такі як
Віасоге "мМ або аналіз з використанням системи Осіек? Кеа 96 (Еопе Віо) Оір-апа-Веавд.
Анти-СО38 антитіла переважно здатні зв'язуватися з СОЗ8-позитивними клітинами. Антитіло може зв'язуватися з СОЗ8-позитивною клітиною зі значенням ЕС5о менше приблизно 100 нМ.
Антитіло може зв'язуватися з СОЗ8-позитивною клітиною зі значенням ЕСх5о менше приблизно 75 НМ. Антитіло може зв'язуватися з СОЗ8-позитивною клітиною зі значенням ЕСв5о менше приблизно 50 нМ. Антитіло може зв'язуватися з СОЗ8-позитивною клітиною зі значенням ЕСзо менше приблизно 30 нМ. Антитіло може зв'язуватися з СОЗ8-позитивною клітиною зі значенням
ЕС5о менше приблизно 25 нМ. Антитіло може зв'язуватися з СЮОЗ8-позитивною клітиною зі значенням ЕСво менше приблизно 20 нМ. Антитіло може зв'язуватися з СОЗ8-позитивною клітиною зі значенням ЕСво менше приблизно 18 нМ. Антитіло може зв'язуватися з СОЗ38- позитивною клітиною зі значенням ЕСво менше приблизно 15 нМ. Антитіло може зв'язуватися з
СОЗ8-позитивною клітиною зі значенням ЕСв5о менше приблизно 13 нМ. Антитіло може 60 зв'язуватися з СЮОЗ8-позитивною клітиною зі значенням ЕСхо менше приблизно 10 нМ.
Анти-СО38 антитіло може містити важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 17, 5ЕО ІО МО: 18, 5ЗЕО ІЮО МО: 19 або 5ЕО ІО МО: 20. Антитіло може містити легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 21, 5ЕО ІЮ МО: 22 або 5ЕО ІО МО: 23. У деяких аспектах амінокислотна послідовність важкого ланцюга 5ЕО ІЮО МО: 17 виключає амінокислотну послідовність 5ЕОО ІЮ МО: 24. У деяких аспектах амінокислотна послідовність легкого ланцюга 5ЕО ІЮО МО: 21 виключає амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 25. Варіанти таких анти-СО38 антитіл можуть бути сконструйовані і експресовані таким чином, що антитіла мають знижену імуногенність, підвищену стабільність і збільшений час напівжиття в кровообігу без істотної втрати специфічності або афінності антитіла до антигену СОЗ38. Дані варіантні антитіла можуть бути злиті з атенуйованим інтерфероном.
У деяких аспектах анти-СО38 антитіло містить певні пари важкого і легкого ланцюгів. Будь- який з важких ланцюгів, що має амінокислотні послідовності БЕО ІЮО МО: 17, може складати пару з будь-якими легкими ланцюгами, що мають амінокислотні послідовності ФЕО ІЮО МО: 21. Будь- який з важких ланцюгів, що має амінокислотні послідовності БЕО ІЮО МО: 18, може складати пару з будь-якими легкими ланцюгами, що мають амінокислотні послідовності ФЕО ІЮО МО: 22. Будь- який з важких ланцюгів, що має амінокислотні послідовності БЕО ІЮО МО: 19, може складати пару з будь-якими легкими ланцюгами, що мають амінокислотні послідовності ФЕО ІЮО МО: 21. Будь- який з важких ланцюгів, що має амінокислотні послідовності БЕО ІЮО МО: 20, може складати пару з будь-якими легкими ланцюгами, що мають амінокислотні послідовності ФБЕО ІЮ МО: 23.
У деяких переважних аспектах анти-СОЗ38 антитіло містить пару важкого і легкого ланцюгів
Таблиці 1, Таблиці 2 або Таблиці 3. У більш переважних аспектах анти-СО38 антитіло містить пару важкого і легкого ланцюгів Таблиці 4. У більш переважних аспектах анти-СО38 антитіло містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ
МО: 27, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ХЕ ІЮ
МО: 29.
Таблиця 1
Пари варіабельних областей важких і легких ланцюгів айменування антитіла : й амінокислота амінокислота нина тк с о Я ПОТ п нини тини ши 11111 А02ЗЇ111111111117431111 11111119 11111 Аб02. 7 Ї77777777771717117431111111111111117196сСс21С нн схлннн ни шше: пиши пи: пол нини иниИннжиннншишшши пиши
Продовження таблиці 1 нини слини нини пиши
Продовження таблиці 1 нн пн п ли по ст по нн нин п зи пили 7: по нн: пн ши ши: пол нн: нини зи ши: пили
Таблиця 2
Пари варіабельних областей важких і легких ланцюгів
МО: (амінокислота) МО: (амінокислота)
Продовження таблиці 2
Продовження таблиці 2
Продовження таблиці 2
Таблиця З
Пари варіабельних областей важких і легких ланцюгів (амінокислота) (амінокислота) х910/12-НО-1 0-ІФН-альфа хХ913/15-НО-1 0-ІФН-альфа
Таблиця 4
Пари варіабельних областей важких і легких ланцюгів
Найменування антитіла : й (амінокислота) (амінокислота)
Анти-СО38 антитіло може являти собою анти-СОЗ38 антитіло, описане в даній галузі техніки.
Приклади анти-СОЗ38 антитіл, які можуть бути використані, як описано в даній заявці, включають антитіла, описані в патентах США Моз. 5545405, 7829673, 8088896 або 8153765 або описані в публ. США Моз. 2002/0164788, 2003/0211553, 2009/0076249, 2009/0123950 або 2010/0285004.
Як частина конструкції анти-СОЗ38 антитіло переважно зв'язується з атенуйованою формою
ІФН альфа-2б0. Атенуювання ІФН альфа-2р стосується біологічної активності інтерферону, досягнуте за допомогою зв'язування з рецептором інтерферону на поверхні клітини.
Атенуювання може бути досягнуте шляхом введення певних амінокислотних змін в послідовності білка інтерферону.
Атенуйована молекула інтерферону зв'язується з анти-СОЗ8 антитілом таким чином, що антитіло може служити як носій для доставки атенуйованого інтерферону до СОЗ8-позитивних клітин з отриманим в результаті зменшенням нецільової активності інтерферону, викликаною атенуйованою молекулою інтерферону. Конструкція анти-СОЗ8 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-25 включає, але не обмежується ними, будь-яке антитіло, описане або проілюстроване в даній заявці, яке специфічно зв'язується з СО38, яке злите з білком атенуйованого ІФН альфа-26, включаючи ІФН альфа-25 5ЕО ІО МО: 3, 5ЕО ІО МО: 4, 5ЕО І
МО: 5, ЗЕО ІЮ МО: 6, ЗЕО ІЮ МО: 7, ЗЕО ІО МО: 211, ЗЕО ІЮ МО: 212 або 5ЕО ІО МО: 213.
СОрз38 людини містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 1 і СОЗ38 яванської макаки містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 2.
Анти-СОЗ38 антитіла використовують як носії для доставки атенуйованого інтерферону альфа-2р. Без наміру бути обмеженим якою-небудь певною теорією, або механізмом, або дією, вважають, що антитіло, як носій для доставки, компенсує зменшену здатність молекули інтерферону зв'язуватися з його рецептором (його атенуювання). У цьому значенні, атенуйований інтерферон має зменшену здатність взаємодіяти з його рецептором на здорових клітинах і зокрема на клітинах, які не експресують СО38. Вважають, що при приведенні атенуйованого інтерферону в близьке сусідство з його рецептором на СОЗ38-позитивних клітинах антитіла можуть поліпшувати здатність атенуйованого інтерферону зв'язуватися з його відповідним рецептором і індукувати терапевтичний ефект, в той же час виявляючи зменшену
Зо здатність індукувати небажані ефекти на здорові клітини, які не експресують СОЗ38. Приєднання атенуйованого інтерферону до анти-СОЗ8 антитіла не впливає істотним чином на здатність антитіла специфічно зв'язуватися з СОЗ8 на клітинах, які експресують СОЗ8, включаючи клітини іп мімо.
Антитіла можуть бути злиті з атенуйованими лігандами, наприклад, для утворення конструкцій антитіло-атенуйований ліганд, які показують підвищений індекс специфічності для антигену (А5БІ) по відношенню до активації шляхів для передачі сигналу через дію атенуйованого ліганду на рецептор поверхні клітин. Дані конструкції основані на спостереженні, що в контексті конструкції антитіло-ліганд частину ліганду можна піддавати мутагенезу таким чином, що активність ліганду на антиген-негативних клітинах є істотно ослабленою, в той час як активність ліганду на антиген-позитивних клітинах є тільки помірно ослабленою, якщо взагалі ослабленою. Для таких конструкцій показана на один, два, три, чотири або п'ять порядків величини більша активність на антиген-позитивних клітинах в порівнянні з активністю на антиген-негативних клітинах, ніж для вільного ліганду. У деяких аспектах конструкція антитіло- атенуйований ліганд зберігає, щонайменше, 1 956, щонайменше, 10 95, щонайменше, 20 9б5, щонайменше, 30 95, щонайменше, 40 95 або, щонайменше, 50 95 активності на антиген-
позитивних клітинах від активності неатенуйованого вільного (тобто не приєднаного до антитіла) ліганду. У деяких аспектах конструкція антитіло-атенуйований ліганд зберігає, щонайменше, 30 95, щонайменше, 50 95, щонайменше, 75 96 або, щонайменше, 90 95 від максимальної активності неатенуйованого вільного (тобто не приєднаного до антитіла) ліганду.
Максимальна активність включає рівень активності передачі сигналу (або її нижчого ефекту) на частині високого плато кривої залежності відповіді від дози, де подальше збільшення кількості засобу не збільшує додатково рівень відповіді.
У деяких аспектах злиття антитіла і включення послаблювальної мутації(й) в ліганд інтерферон збільшує індекс специфічності до антигену (А5БІ) більше ніж в 10 разів, переважно, більше ніж в 50 разів, переважно, більше ніж в 100 разів, переважно, більше ніж в 1000 разів або переважно, більше ніж в 10000 разів по відношенню до антитіла без злиття. АБІ включає кратність збільшення активності передачі сигналу конструкцією антитіло-ліганд ІФН в порівнянні з вільним не мутованим поліпептидним лігандом в антиген-позитивних клітинах-мішенях, помножену на кратність зменшення активності передачі сигналу в порівнянні з вільним не мутованим поліпептидним лігандом в антиген-негативних клітинах-мішенях. Активність може бути кількісно представлена за допомогою значення ЕСз5о, яке являє собою математичну середню точку кривої залежності відповіді від дози, в якій доза стосується концентрації ліганду або конструкції антитіло-ліганд в аналізі і відповідь стосується кількісної відповіді клітин на активність передачі сигналу лігандом при певній дозі. Таким чином, наприклад, коли показано, що перша сполука має ЕСво (виражену, наприклад, в молярних одиницях), яка в 10 разів нижча, ніж ЕСво другої сполуки в таких же клітинах, як правило, при вимірюванні таким же способом, кажуть, що перша сполука має в 10 разів вищу активність. | навпаки, коли показано, що перша сполука має ЕсСобо, яка в 10 разів вища, ніж ЕСвхо другої сполуки в таких же клітинах, як правило, при вимірюванні таким же способом, кажуть, що перша сполука має в 10 разів нижчу активність.
Ліганд інтерферон альфа-2Б, пов'язаний з анти-СОЗ38 антитілом, переважно, містить зміни в його амінокислотній послідовності, включаючи точкові мутації і/або делеції, які роблять інтерферон менш активним в стимуляції його відповідних рецепторів на клітинах з відсутністю експресії на клітинній поверхні антигену СОЗ8, з яким зв'язується антитіло. Переважний варіант інтерферону альфа містить амінокислотну заміну в положенні 168 амінокислотної послідовності
Зо інтерферону альфа-25 5ЕО ІО МО: 8. Наприклад, амінокислоту в положенні 168, яка являє собою аланін в вихідній молекулі ІФН-альфагр (ЗЕО ІО МО: 8), переважно замінюють на гліцин (СІу/5) (5ЕО ІО МО: 6) або аспарагінову кислоту (Азр/Ю) (ЗЕО ІЮО МО: 3). У деяких переважних аспектах ІФН-альфагь укорочують на його М-кінці, коли ІФН-альфа2р зливають з константним доменом важкого ланцюга Ідс, таким як константний домен важкого ланцюга людський Ідс1 або Ідс4 людини. Укорочений ІФН-альфагь не має двадцяти трьох М-кінцевих амінокислот ЗЕ
ІЮО МО: 8 (від Меї 1 до Сіу 23 видалені) і укорочений ІФН-альфаг2р містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 4. Укорочений ІФН-альфа2Ь може також містити амінокислотну заміну в тому місці, яке раніше було положенням 168, але стає положенням 145 в укороченому білку (наприклад, аланін 168 стає аланіном 145). У укороченому ІФН-альфа?2о аланін переважно замінюють на гліцин (СІу/5) (ЗЕО ІЮ МО: 7) або аспарагінову кислоту (Азр/Ю) (ЗЕО ІЮО МО: 5).
Інтерферон із заміною А1450 (5ЕО І МО: З або 5ЕО ІО МО: 5) є найбільш переважним як атенуйований інтерферон, злитий з антитілами розкриття. Будь-який з даних атенуйованих варіантів ІФН-альфа з точковими мутаціями може бути злитий з будь-яким антитілом, описаним в даній заявці, наприклад, як конструкція антитіло-атенуйований інтерферон. У деяких аспектах приєднання не мутованого білка ІФН альфа-2Б, такого як ЗЕО ІЮО МО: 8 до анти-СО38 антитіла ослаблює біологічну активність молекули інтерферону. У даному розкритті атенуйований інтерферон, атенуйований ІФН альфа-2б5, ІФН альфа-25 А1450 і ІФН альфа-25 А1450; використовуються взаємозамінно.
У найбільш переважних аспектах анти-СО38 антитіло злите з атенуйованим інтерфероном
БО альфа-2Б, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 211, 5ЕО ІЮ МО: 212 або 5ЕО ІЮ
МО: 213. У даних атенуйованих молекулах інтерферону альфа-2605 видалені М-кінцеві 23 амінокислоти вихідної молекули інтерферону альфа-20, приводячи до варіанту зрізання, що має 165 амінокислот, так що номер 24 амінокислоти вихідної молекули інтерферону альфа-2р стає номером 1 амінокислоти варіанту зрізання. У даних варіантах зрізання певні додаткові амінокислоти можуть бути замінені. Наприклад, треонін в положенні 106 може бути замінений на аланін (Т106А) для видалення сайту глікозилування (аглікозилований інтерферон альфа-2б), (наприклад, 5ЕО ІЮО МО: 211). Крім того, аланін в положенні 145 варіанту зрізання може бути замінений на аспарагінову кислоту (5ЕО ІЮ МО: 212) або може бути замінений на гліцин (ЗЕО ІЮ
МО: 213).
У деяких аспектах зв'язок між антитілом і інтерфероном включає злиття, наприклад, пептидний зв'язок між М- або С-кінцем інтерферону і М- або С-кінцем важкого або легкого ланцюга антитіла. У одному переважному аспекті не присутній лінкер між антитілом і інтерфероном (за винятком рибосомально синтезованого пептидного зв'язку між останньою С- кінцевою амінокислотою першого компонента злитого білка і М-кінцевою амінокислотою другого компонента злитого білка), і антитіло і інтерферон є, таким чином, злитими напряму. Вважають, що безпосереднє злиття без проміжного лінкерного пептиду забезпечує, щонайменше, ступінь атенуювання білка інтерферону, що піддається вимірюванню, і також вважають, що дане атенуювання є адитивним з атенуюванням білка інтерферону, що походить від мутацій, введених в білок інтерферон, включаючи мутації, описані або проілюстровані в даній заявці.
Наприклад, в деяких аспектах конструкція анти-СОЗ38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2р містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 216 (важкий ланцюг і інтерферон) і амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 217 (легкий ланцюг).
У деяких аспектах конструкція включає проміжну ділянку амінокислот між останньою С- кінцевою амінокислотою першого білка конструкції і М-кінцевою амінокислотою другого білка конструкції. Число амінокислот в такому пептидному лінкері може складати в будь-якому місці від 1 до 50 в довжину, переважно від 1 до 20 в довжину. Послідовності таких лінкерів можуть включати послідовності, в основному, що складаються з гліцину і серину, наприклад, такі як послідовність ((45),, в якій п може являти собою будь-яке число від 1 до приблизно 10 і переважно являє собою від 1 до приблизно 4.
Як терапевтичний вплив і як частина терапії або схеми лікування конструкція анти-СОЗ8 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2Б складає пару з леналідомідом. Леналідомід, також відомий як (К5)-3-(4-аміно-1-оксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіїндол-2-іл)піперидин-2,6б-діон, має хімічну формулу, Формула І: оо
МНь (І).
Як альтернативний терапевтичний вплив і як частина терапії або схеми лікування конструкція анти-СОЗ8 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-205 може складати пару з помалідомідом. Таким чином, помалідомід може бути замінений на леналідомід в будь-якій з систем, наборів, способів, композицій або застосувань, описаних або проілюстрованих в даній заявці. Помалідомід, також відомий як (К5)-4-аміно-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)ізоїндол-1,3-діон, має хімічну формулу, Формула ІІ:
М. В!
Її Й
Ж, г шен й ; ! -й У КД (І).
У деяких аспектах конструкція анти-СОЗ8 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-25 і леналідомід або помалідомід кожний міститься в композиції. Композиція може бути використана відповідно до комбінованої терапії. Комбінована терапія може включати композицію конструкції анти-СО38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-26р і окрему композицію леналідоміду або помалідоміду або може включати композицію обох агентів разом. Композиція може містити, щонайменше, одну з будь-яких відповідних допоміжних речовин, таких як, але не обмежуючись ними, один або більше розріджувачів, зв'язувальних речовин, стабілізаторів, буферних розчинів, солей, ліпофільних розчинників, консервантів, ад'ювантів або інших відповідних носіїв і або ексципієнтів. Фармацевтично прийнятні допоміжні речовини є переважними. Конструкція анти-СО38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2р і/або леналідомід або помалідомід може бути складена з прийнятним носієм, таким як фармацевтично прийнятний носій.
Прийнятні носії включають будь-які середовища, які не заважають біологічній активності антитіла і/або інтерферону і переважно, не є токсичними для хазяїна, якому їх вводять. Носій може являти собою водний розчин, такий як вода, сольовий розчин, або спирт, або фізіологічно сумісний буфер, такий як розчин Хенкса, розчин Рінгера або фізіологічний сольовий буфер.
Носій може містити допоміжні речовини, такі як суспендувальні, стабілізувальні і/або диспергувальні агенти.
Фармацевтичні ексципієнти і добавки, придатні для використання в композиції, включають, але не обмежуються ними, білки, пептиди, амінокислоти, ліпіди і вуглеводи (наприклад, цукри, включаючи моносахариди, ди-, три-, тетра- і олігосахариди; дериватизовані цукри, такі як альдити, альдонові кислоти, етерифіковані цукри і інші відомі цукри; і полісахариди або цукрові полімери), які можуть бути присутніми окремо або в комбінації, що містять окремо або в комбінації будь-яку відповідну масу або об'єм. Типові білкові ексципієнти включають сироватковий альбумін, такий як людський сироватковий альбумін (ЛСА), рекомбінантний людський альбумін (РЛА), желатин, казеїн і інші відомі білки. Характерні амінокислоти, які також можуть функціонувати в буферній ємності, включають аланін, гліцин, аргінін, бетаїн, гістидин, глутамінову кислоту, аспарагінову кислоту, цистеїн, лізин, лейцин, ізолейцин, валін, метіонін, фенілаланін і аспартам. Однією переважною амінокислотою є гістидин. Другою переважною амінокислотою є аргінін.
Вуглеводні ексципієнти, придатні для використання в композиції, включають, наприклад, моносахариди, такі як фруктоза, мальтоза, галактоза, глюкоза, Ю-маноза і сорбоза; дисахариди, такі як лактоза, сахароза, трегалоза і целобіоза; полісахариди, такі як рафіноза, мелецитоза, мальтодекстрини, декстрани і крохмаль; і альдити, такі як маніт, ксиліт, мальтит, лактит, ксиліт, сорбіт (глюцит) і міоїнозит. Переважними вуглеводними ексципієнтами для використання в розкритті є маніт, трегалоза і рафіноза.
Композиції можуть включати буфер або засіб для доведення рн; як правило, буфер являє собою сіль, отриману з органічної кислоти або основи. Типові буфери включають солі органічних кислот, такі як солі лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, глюконової кислоти, вугільної кислоти, винної кислоти, янтарної кислоти, оцтової кислоти або фталевої кислоти;
Тріс, трометаміну гідрохлорид або фосфатні буфери. Переважні буфери для використання в композиціях являють собою солі органічних кислот, такі як цитрат.
Композиції можуть включати полімерні ексципієнти/добавки, такі як полівінілпіролідони,
Зо фіколи (полімерний цукор), декстрати (наприклад, циклодекстрини, такі як 2-гідроксипропіл-р- циклодекстрин), поліетиленгліколі, протимікробні засоби, антиоксиданти, антистатики, поверхнево-активні речовини (наприклад, полісорбати, такі як "ТвінФ 20" і "ТвінФ 80"), ліпіди (наприклад, фосфоліпіди, жирні кислоти), стероїди (наприклад, холестерин) і хелатуючі агенти (наприклад, ЕДТА).
Композиції можуть бути складені в наповнювачах з уповільненим вивільненням або депо- препаратах. Наприклад, композиції можуть бути складені з відповідними полімерними або гідрофобними матеріалами (наприклад, у вигляді емульсії в прийнятному маслі), або іонообмінними смолами, або у вигляді помірно розчинних похідних, наприклад, у вигляді помірно розчинної солі. Ліпосоми і емульсії є добре відомими прикладами наповнювачів для доставки, придатних для використання як носії для гідрофобних лікарських засобів.
Композиції можуть бути складені для введення об'єкту в будь-якій прийнятній лікарській формі. Композиції можуть бути складені для перорального, трансбукального, назального, трансдермального, парентерального, ін'єкційного, внутрішньовенного, підшкірного, внутрішньом'язового, ректального або вагінального введень. Композиції можуть бути складені у прийнятному наповнювачі з контрольованим вивільненням, ад'юванті або у вигляді депо-складу.
Леналідомід знаходиться переважно у вигляді твердої лікарської форми, такої як пілюля або таблетка. Конструкція переважно знаходиться в рідкій лікарській формі для парентерального введення.
Препарати для парентерального введення включають стерильні розчини, готові для ін'єкції, стерильні сухі розчинні продукти, готові для об'єднання з розчинником безпосередньо перед використанням, включаючи засоби для підшкірних ін'єкцій в формі таблеток, стерильні суспензії, готові для ін'єкції, стерильні сухі нерозчинні продукти, готові для об'єднання з наповнювачем безпосередньо перед використанням, і стерильні емульсії.
Система комбінованої терапії, що містить конструкцію анти-СО38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2б5, що складає пару з леналідомідом або помалідомідом, може бути використана, наприклад, для інгібування, зменшення, зниження, блокування або запобігання проліферації клітини, яка експресує СОЗ8 на своїй поверхні. Комбінована терапія, що містить конструкцію анти-СОЗ8 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2б, яка складає пару з леналідомідом або помалідомідом, може бути використана, наприклад, для індукції, бо полегшення або посилення апоптозу клітини, яка експресує СОЗ38 на своїй поверхні. Клітина,
яка експресує СОЗ38, може являти собою лімфоцит, аутоімунний лімфоцит або пухлинну клітину, таку як клітина лейкозу, клітина множинної мієломи або клітина лімфоми. Переважно, клітина, яка експресує СЮОЗ38, являє собою пухлинну клітину, і пухлинна клітина може бути резистентною до леналідоміду або помалідоміду, включаючи резистентність, яка виникає після початкового періоду позитивної реакції на лікування, так що пухлина позитивно реагує на комбіновану терапію.
Система комбінованої терапії, що містить конструкцію анти-СО38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2б, що складає пару з леналідомідом або помалідомідом, може бути використана для лікування пацієнта, що має пухлину, яка містить і/або є опосередкованою, щонайменше частково, клітинами, які експресують СОЗ8 на їх поверхні. У деяких аспектах способи лікування пухлини звичайно включають введення пацієнту, потребуючому лікування пухлини, конструкції анти-СОЗ38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2Ь і леналідоміду або помалідоміду. Кожну з конструкції і леналідомід або помалідомід вводять в кількості, ефективній для лікування пухлини у пацієнта. Кожна з конструкції і леналідомід або помалідомід може міститися в композиції, причому кожний агент складається або в окремій композиції, або складається в тій же композиції. Комбінована терапія забезпечує синергізм конструкції з леналідомідом або помалідомідом, так що виявляється одне або більше з поліпшеного інгібування або зменшення проліферації клітин в пухлині, посиленій індукції апоптозу клітин в пухлині і/або більш ефективного знищення СОЗ38-позитивних клітин в пухлині відносно пухлинних клітин такого ж типу, які були оброблені або конструкцією анти-СОЗ38 антитіло- атенуйований інтерферон альфа-2р0, або леналідомідом, або помалідомідом, але не разом. У деяких аспектах пухлинні клітини можуть бути резистентними до леналідоміду або помалідоміду, включаючи резистентність, яка виникає після початкового періоду позитивної реакції на лікування, так що пухлина позитивно реагує на комбіновану терапію. Таким чином, наприклад, комбінована терапія знищує пухлинні клітини, які перестали позитивно реагувати на лікування леналідомідом або помалідомідом окремо.
Відповідно до лікування пухлин комбінована терапія конструкцією анти-СОЗ38 антитіло- атенуйований інтерферон альфа-20, яка складає пару з леналідомідом або помалідомідом, може інгібувати або запобігати відновленню росту і відновленню пухлини. Таке інгібування
Зо відновлення росту і відновлення можуть виміряти протягом певного періоду часу, наприклад, періоду, щонайменше, приблизно одного року, періоду, щонайменше, приблизно 2 років, періоду, щонайменше, приблизно З років, періоду, щонайменше, приблизно 5 років або періоду більше 5 років.
Як комбіновану терапію конструкцію анти-СОЗ38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа- 265 і леналідомід або помалідомід або композицію, що містить конструкцію анти-СОЗ38 антитіло- атенуйований інтерферон альфа-2Б, і композицію, що містить леналідомід або помалідомід, можуть вводити в пухлину за допомогою введення конструкції анти-СОЗ8 антитіло- атенуйований інтерферон альфа-2Б5 або її композиції і леналідоміду або його композиції в кров, наприклад, за допомогою підшкірного або внутрішньовенного введення. Конструкцію анти-СОЗ38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2р і леналідомід або помалідомід можуть вводити таким чином, що кожний агент дифундує через кровотік до і/або в пухлинні клітини. При введенні конструкції анти-СОЗ38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2ьЬ і леналідоміду або помалідоміду в пухлину пацієнт, якому вводиться конструкція анти-СОЗ38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2Б і леналідомід або помалідомід, лікується.
Таким чином, комбінована терапія включає введення пацієнту, що має пухлину і потребує лікування, кількості конструкції анти-СОЗ8 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-260 і кількості леналідоміду або помалідоміду, яка є ефективною для лікування пухлини у пацієнта, наприклад, синергічно ефективної кількості. Пухлина може являти собою леналідомід- резистентну пухлину або може містити клітини, які є резистентними до леналідоміду або помалідоміду, включаючи резистентність, яка виникає після початкового періоду позитивної реакції на лікування, так що пухлина позитивно реагує на комбіновану терапію. Конструкцію анти-СО38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2р і леналідомід або помалідомід можуть вводити по суті в один і той же час, наприклад, вводити спільно за допомогою композиції, що містить дані агенти разом, або за допомогою введення окремих композицій кожного агента в один і той же час. Конструкцію анти-СОЗ38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-265 і леналідомід або помалідомід можуть вводити послідовно з введенням конструкції анти-СОЗ8 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-205 перед леналідомідом або навпаки.
Пухлини, які можна лікувати комбінованою терапією за допомогою конструкції анти-СОЗ38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2Ь і леналідоміду або помалідоміду включають, але 60 не обмежуються ними, леналідомід-резистентні форми видів раку, пов'язаних зі СНІД,
невриноми слухового нерва, гострого лімфоцитарного лейкозу, гострого мієлоцитарного лейкозу, аденокістозної карциноми, раку кори надниркових залоз, ідіопатичної мієлоїдної метаплазії, алопеції, альвеолярної саркоми м'яких тканин, раку анального каналу, ангіосаркоми, апластичної анемії, астроцитоми, атаксії-телеангієктазії, базально-клітинної карциноми (шкіри), раку сечового міхура, раку кісток, раку кишечнику, гліоми стовбура головного мозку, пухлин головного мозку і ЦНС, раку молочної залози, пухлин ЦНС, карциноїдних пухлин, раку шийки матки, пухлин головного мозку у дітей, дитячого раку, дитячого лейкозу, дитячої саркоми м'яких тканин, хондросаркоми, хоріокарциноми, хронічного лімфолейкозу, хронічного мієлолейкозу, колоректального раку, шкірної Т-клітинної лімфоми, вибухаючої дерматофібросаркоми, десмопластичної дрібнокруглоклітинної пухлини, протокової карциноми, раку ендокринної системи, раку ендометрію, епендимоми, раку стравоходу, саркоми Юінга, раку позапечінкових жовчних протоків, раку очей: меланоми, ретинобластоми, раку фалопієвої труби, анемії
Фанконі, фібросаркоми, раку жовчного міхура, раку шлунка, раку шлунково-кишкового тракту, гастроінтестинальної карциноїдної пухлини, раку сечостатевої системи, герміногенних пухлин, гестаційної трофобластичної хвороби, гліоми, гінекологічного раку, гематологічних злоякісних пухлин, волосатоклітинного лейкозу, раку голови і шиї, гепатоцелюлярного раку, спадкового раку молочної залози, гістіоцитозу, хвороби Ходжкіна, вірусу папіломи людини, хоріонаденоми, гіперкальціємії, раку горлової частини глотки, внутрішньоочної меланоми, раку острівцевих клітин, саркоми Капоші, раку нирок, лангергансоклітинного гістіоцитозу, раку гортані, лейоміосаркоми, лейкозу, синдрому Фраумені, раку губи, ліпосаркоми, раку печінки, раку легень, лімфедеми, лімфоми, лімфоми Ходжкіна, неходжкінської лімфоми, раку молочної залози чоловіків, злоякісної рабдоїдної пухлини нирок, медулобластоми, меланоми, раку клітин
Меркеля, мезотеліоми, метастатичного раку, раку ротової порожнини, множинної ендокринної неоплазії, грибоподібного мікозу, мієлодиспластичного синдрому, множинної мієломи, мієлопроліферативних порушень, раку порожнини носа, раку носоглотки, нефробластоми, нейробластоми, нейрофіброматозу, синдрому Ніймеген, немеланомного раку шкіри, недрібноклітинного раку легені (НДКРЛ), раку очей, раку стравоходу, раку ротової порожнини, раку ротоглотки, остеосаркоми, раку стоми яєчників, раку підшлункової залози, раку навколоносових пазух, раку паращитовидної залози, раку привушної залози, раку статевого
Зо члена, периферичних нейроектодермальних пухлин, раку гіпофіза, справжньої поліцитемії, раку передміхурової залози, рідкісних пухлин і асоційованих порушень, нирково-клітинної карциноми, ретинобластоми, рабдоміосаркоми, синдрому Ротмунда-Томсона, раку слинних залоз, саркоми, шваноми, синдрому Сезарі, раку шкіри, дрібноклітинного раку легені (ДРЛ), раку тонкого кишечнику, саркоми м'яких тканин, пухлин спинного мозку, плоскоклітинної карциноми (шкіри), раку шлунка, синовіальної саркоми, раку яєчок, раку тимусу, раку щитовидної залози, перехідно-клітинного раку (сечового міхура), перехідно-клітинного раку (ниркової миски/сечоводу), трофобластичной пухлини, раку сечовипускного каналу, раку сечовидільної системи, уроплакіну, саркоми матки, раку матки, раку піхви, раку вульви, макроглобулінемії
Вальденстрема і пухлини Вільмса. У одному варіанті здійснення пухлина вибрана з групи множинної мієломи або неходжкінської лімфоми.
У переважних аспектах комбінована терапія за допомогою конструкції анти-СОЗ38 антитіло- атенуйований інтерферон альфа-2Б6 і леналідоміду або помалідоміду використовується для лікування множинної мієломи, множинної мієломи на ранній стадії, стану перед множинною мієломою, макроглобулінемії Вальденстрема, неходжкінської лімфоми, хронічного мієлолейкозу, хронічного лімфоцитарного лейкозу або гострого лімфоцитарного лейкозу у пацієнта, який страждає на множинну мієлому, множинної мієломи на ранній стадії, стану перед множинною мієломою, макроглобулінемії Вальденстрема, неходжкінської лімфоми, хронічного мієлолейкозу, хронічного лімфоцитарного лейкозу або гострого лімфоцитарного лейкозу, включаючи леналідомід-резистентну форму множинної мієломи, неходжкінської лімфоми, хронічного мієлолейкозу, хронічного лімфоцитарного лейкозу або гострого лімфоцитарного лейкозу. У деяких найбільш переважних аспектах комбінована терапія за допомогою конструкції анти-СО38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2Б і леналідоміду використовується для лікування множинної мієломи, лейкозу або лімфоми у пацієнта, який страждає на множинну мієлому, лейкозу або лімфоми, включаючи леналідомід-резистентну форму множинної мієломи, лейкозу або лімфоми. У деяких найбільш переважних аспектах комбінована терапія за допомогою конструкції анти-СОЗ38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2Б5 і леналідоміду використовується для лікування множинної мієломи у пацієнта, який страждає на множинну мієлому, включаючи леналідомід-резистентну форму множинної мієломи. Резистентність леналідоміду включає резистентність, виникаючу після початкового періоду позитивної реакції бо на лікування леналідомідом, так що пухлина позитивно реагує на комбіновану терапію.
Представлене застосування конструкції анти-СОЗ8 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-20 і леналідоміду або помалідоміду або композиції конструкції анти-СОЗ38 антитіло- атенуйований інтерферон альфа-2БЬ і композиції леналідоміду або помалідоміду як комбінованої терапії для лікування пухлин. Розкриття також описує застосування конструкції анти-СОЗ38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2Б5 і леналідоміду або помалідоміду або композиції конструкції анти-СОЗ38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2Б і композиції леналідоміду або помалідоміду як комбінованої терапії для лікування В-клітинної лімфоми. Розкриття також описує застосування конструкції анти-СОЗ8 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-265 і леналідоміду або помалідоміду або композиції конструкції анти-СОЗ38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2р і композиції леналідоміду або помалідоміду як комбінованої терапії для лікування множинної мієломи. Розкриття також описує застосування конструкції анти-СОЗ38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2р і леналідоміду або помалідоміду або композиції конструкції анти-СОЗ38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2Б і композиції леналідоміду або помалідоміду як комбінованої терапії для лікування неходжкінської лімфоми. Розкриття також описує застосування конструкції анти-СОЗ8 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2р і леналідоміду або помалідоміду або композиції конструкції анти-СОЗ38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2р і композиції леналідоміду або помалідоміду як комбінованої терапії для лікування хронічного мієлолейкозу. Розкриття також описує застосування конструкції анти-СОЗ38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2р і леналідоміду або помалідоміду або композиції конструкції анти-СО38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2Б їі композиції леналідоміду або помалідоміду як комбінованої терапії для лікування хронічного лімфоцитарного лейкозу.
Розкриття також описує застосування конструкції анти-СОЗ38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-20 і леналідоміду або помалідоміду або композиції конструкції анти-СОЗ38 антитіло- атенуйований інтерферон альфа-2БЬ і композиції леналідоміду або помалідоміду як комбінованої терапії для лікування гострого лімфоцитарного лейкозу. Розкриття також описує застосування конструкції анти-СО38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-205 і леналідоміду або помалідоміду або композиції конструкції анти-СОЗ38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа- 265 і композиції леналідоміду або помалідоміду як комбінованої терапії для лікування множинної мієломи на ранній стадії. Розкриття також описує застосування конструкції анти-СОЗ38 антитіло-
Зо атенуйований інтерферон альфа-2БЬ і леналідоміду або помалідоміду або композиції конструкції анти-СО38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-25 і композиції леналідоміду або помалідоміду як комбінованої терапії для лікування стану перед множинною мієломою.
Розкриття також описує застосування конструкції анти-СОЗ38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-20 і леналідоміду або помалідоміду або композиції конструкції анти-СОЗ38 антитіло- атенуйований інтерферон альфа-2БЬ і композиції леналідоміду або помалідоміду як комбінованої терапії для лікування гострого лімфоцитарного лейкозу і макроглобулінемії Вальденстрема.
У одному аспекті розкриття описує набори. Набори містять конструкцію анти-СОЗ38 антитіло- атенуйований інтерферон альфа-2р, леналідомід або помалідомід і інструкції по застосуванню конструкції і леналідоміду в комбінованій терапії для лікування раку, включаючи леналідомід- резистентний раку. Конструкція анти-СОЗ8 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-25 і леналідомід або помалідомід кожний може перебувати у вигляді окремих лікарських форм, кожний може знаходитися в композиції, як описано в даній заявці, або може знаходитися разом в композиції, як описано в даній заявці, або може бути розділений, але призначений для комбінування або змішування разом у відповідному носії перед введенням пацієнту, який страждає на рак. У деяких аспектах набори містять фармацевтично прийнятний носій, і інструкції для змішування конструкції анти-СОЗ38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-260 з носієм, і інструкції для змішування леналідоміду або помалідоміду з носієм. Фармацевтично прийнятний носій для конструкції анти-СОЗ38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-26 може бути таким же або відмінним від фармацевтично прийнятного носія для леналідоміду або помалідоміду. Конструкція анти-СОЗ8 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-20 і леналідомід або помалідомід переважно присутні в наборі в кількості, ефективній для лікування раку у пацієнта, який страждає на рак, наприклад, синергічно ефективній кількості, включаючи кількість, ефективну для синергічного лікування леналідомід-резистентного раку, або набір може містити інструкції по створенню і/або введенню синергічно ефективної кількості для лікування раку. Для парентерального введення набір може містити пристрій для інфузії конструкції анти-СО38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-25 і/або леналідоміду або помалідоміду або його композиції об'єкту, включаючи, але не обмежуючись ними, шприц і голку або катетер. Резистентність леналідоміду включає резистентність, виникаючу після початкового періоду позитивної реакції на лікування, так що пухлина позитивно реагує на комбіновану бо терапію.
У будь-якій з систем, композицій, наборів, способів і застосувань, описаних або проілюстрованих в даній заявці, синергічно ефективна кількість будь-якого з двох або обох разом з конструкції анти-СО38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2Б і леналідоміду або помалідоміду може належати до включення іншого агента в пару. Наприклад, синергічно ефективна кількість леналідоміду або помалідоміду може залежати від синергічно ефективної кількості конструкції анти-СО38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-25 або синергічно ефективна кількість конструкції анти-СОЗ38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-25 може залежати від синергічно ефективної кількості леналідоміду або помалідоміду. Конструкція анти-
СОр38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2Б0 і леналідомід або помалідомід посилюють отримання поліпшеного ефекту знищення пухлини відносно ефекту знищення пухлини кожного агента окремо. Синергічно ефективна кількість може варіюватися, наприклад, залежно від віку, статі, загального стану здоров'я пацієнта, фізичних характеристик пацієнта, типу пухлини, стадії пухлини і інших чинників, які, як вважають, є відомими практикуючому лікареві, який буде застосовувати конструкцію анти-СОЗ8 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-25 і леналідомід або помалідомід як комбіновану терапію для пацієнта.
Наступні приклади представлені для опису розкриття більш детально. Вони призначені для ілюстрації, а не для обмеження розкриття.
Приклад 1
Модель клітинної лінії комбінованої терапії конструкції анти-СО38 антитіло-атенуйований
ІН альфа-204-Леналідомід
У даних експериментах мишам-самицям з тяжким комбінованим імунодефіцитом (СІВ)
СВ.17 8-12 тижневого віку імплантували підшкірно в бік 0,2 мл матриці 5095 МАТЕКІСЕЇ Ф, що містить 10 мільйонів клітин множинної мієломи МСІ-НУО29. Коли середній розмір пухлини досягав 200-300 мм3, мишей підбирали парами в різні групи і потім обробляли наповнювачем (ФСБ), вільним неатенуйованим інтерфероном альфа (ІФН-альфа) при 0,5 мг/кг, субопгимальною дозою конструкції анти-СОЗ38 антитіло-ІФН альфа-20-1450 (2,5 мг/кг, молярний еквівалент 0,5 мг/кг ІФН; в/ч, кожні два тижні, які визначали на основі попередніх досліджень ефективності іп мімо), конструкцією ізотипічно схоже антитіло-ІФН альфа-2р-1450 (ізотипічно схоже з анти-СОЗ8 антитілом, без анти-СОЗ38 специфічності), окремо леналідомідом (2,5 мг/кг), комбінацією
Зо вільного неатенуйованого інтерферону-альфа і леналідоміду, комбінацією леналідоміду і субоптимальної дози конструкції анти-СОЗ38 антитіло-ІФН альфа-20-1450 або комбінацією конструкції ізотипічно контрольного антитіла-ІФН альфа-2р0-1450 і леналідоміду. Кількість конструкції анти-СОЗ8 антитіло атенуйований ІФН альфа-2б0, яка вводиться, нормували відносно молярного еквівалента ІФН-альфа 0,5 мг/кг вільного інтерферону, що вводиться тваринам. Результати даних експериментів показані на Фіг. 1 і Фіг. 2. Тварину умертвляли, якщо пухлина зростала до об'єму більше 2000 мм до того, як дослідження було завершене.
Фіг. 2 демонструє менший синергічний ефект неатенуйованого інтерферону альфа (вільного інтерферону, не частини конструкції) і леналідоміду. Комбінація інтерферону і леналідоміду затримувала ріст пухлини в порівнянні з інтерфероном або леналідомідом окремо, але в кінцевому результаті ріст пухлини ініціювався зі швидким збільшенням об'єму пухлини протягом приблизно місяця від початку лікування.
Навпаки, Фіг. 1 показує синергічний ефект комбінації конструкції анти-СО38 антитіло- атенуйований ІФН альфа-205 і леналідоміду. Хоча кожний з конструкції, леналідоміду і інтерферону альфа при використанні окремо затримував ріст пухлини в порівнянні з контрольним наповнювачем, в кінцевому результаті, ріст пухлини ініціювався і прискорювався протягом від двох тижнів до приблизно місяця. Навпаки, комбінація конструкції і леналідоміду продемонструвала придушення росту пухлини протягом всього періоду експерименту. Ефект був як значним, так і істотно відрізнявся від адитивних ефектів інтерферону і леналідоміду, так що присутність конструкції анти-СОЗ8 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-25 може подолати початок ріст пухлини, що спостерігається навіть в тому випадку, коли була використана конструкція ізотипічно контрольного антитіла.
Приклад 2
Модель клітинної лінії комбінованої терапії конструкції анти-СО38 антитіло-атенуйований аглікозилований ІФН альфа-20--Леналідомід
У даному експерименті мишам-самицям з тяжким комбінованим імунодефіцитом (5СІВ)
СВ.17 8-12 тижневого віку імплантували підшкірно в бік 1х107 клітин пухлини множинної мієломи
НеОг9 в 50 96 МАТКІСЕЇ Ф. Об'єм пухлини вимірювали за допомогою штангенциркуля кожні два тижні. Коли середній розмір пухлини досягав 170-350 мм3, мишей розподіляли випадковим чином і починали лікування. Тварину умертвляли, якщо пухлина зростала до об'єму більше 60 2000 мм до того, як дослідження було завершене на 60-й день.
У даному прикладі досліджували величину дози і інтервал між введенням анти-СОЗ8 антитіла, злитого з атенуйованим аглікозилованим інтерфероном альфа-2р (А10.21 (Т106А)) в комбінації з леналідомідом. А10.21 (Т106А) являє собою анти-СО38 Ідс4 антитіло х10.21, злите з аглікозилованим атенуйованим ІФН альфа-2р, що має заміни А1450 і Т106А. Схема лікування і результати приведені в Таблиці 5, і дані для окремих тварин показані на Фігурі ЗА-3). Десять тварин відносили до кожної з груп від 1 до 10. Лікування може привести до появи "часткової регресії" (РК) або повної регресії (СК) пухлини у тварини. У РЕ-відповіді об'єм пухлини становив 50 95 або менше від об'єму в День 1 для трьох послідовних вимірювань в ході дослідження і дорівнював або представляв більше 13,5 мм" для одного або більше з даних трьох вимірювань. У СК-відповіді об'єм пухлини складав менше 13,5 мм3 для трьох послідовних вимірювань під час дослідження. Будь-яка тварина з СК-відповіддю в кінці дослідження додатково класифікувалася як така, що вижила без пухлини (ТЕ5).
Таблиця 5
Схема комбінованої терапії і зведена таблиця результатів
Спосіб лікування 1 Спосіб лікування 2 МТМ
Гру- | (п) па Агент мг/кг | Шлях Схема Агент мг Шлях Схе День св | ТЕЗ
КГ ма бо кожні 2 іх Напов- в/ч тижні нювач протягом29 днів леналі- кожен день 726
СТ т МИ В ЕІ ПС ПМ НС кожні 2
А10.21 тижні 425
З | (тов) |В, протягом (4) 29 днів кожні 2 Ко-
А10.21 тижні леналі- жен | 405 4 (ТТОбА) 0,3 в/ч протягом домід 25 в/ч день | (8) 29 днів х 21 кожні 2
А10.21 тижні 70
З | (пов 1 | ВМО, протягом пої 2171 29 днів кожні 2 Ко-
А10.21 4 в/ч тижні леналі- 25 в/ч жен (0) 4 (ТТОбА) протягом домід день | (10) 29 днів х 21 кожні 4 7 А10.21 4 в/ч тижні 1008 (ТТОбА) протягом (5) 29 днів кожні 4 Ко-
А10.21 тижні леналі- жен | 304 (ТТОбА) ! в/ч протягом домід 25 | віч день | (10) З З ! 29 днів х 21 кожні 4
А10.21 тижні (тіобА) ЗВО, протягом 28) 1 З 29 днів
Продовження таблиці 5 кожні 4 Кко-
А10.21 тижні леналі- жен 0 10 (ТТОбА) З в/ч протягом домід 25 | віч день | (10) 107719 29 днів х 21
Я - Контрольна група (наповнювач)
Кінцева точка дослідження - Найбільш рання з 60 днів або об'єм пухлини більший 2000 мм3
МТМ (п) - Середній об'єм пухлини в конці дослідження (кількість тварин, які вижили, використовуваних для розрахунку)
РА - Кількість часткових регресій
СВ - Кількість повних регресій
ТЕ5 - Кількість тих, які вижили, без пухлини
Таблиця 5 і Фіг. З показують синергічний ефект комбінації субоптимальної дози анти-СОЗ38 антитіла, злитого з атенуйованим аглікозилованим інтерфероном альфа-2606 (Т106А), і леналідоміду. Комбінація леналідоміду і анти-СОЗ38 антитіла, злитий з атенуйованим аглікозилованим інтерфероном альфа-20, дозволила знизити величини доз і збільшити інтервали між дозуванням конструкції, яке було потрібне для ефективного інгібування росту пухлини. Хоча конструкція або леналідомід при використанні окремо сповільнювали ріст пухлини в порівнянні з контрольним наповнювачем, зрештою, ріст пухлини відновлювався.
Навпаки, комбінація конструкції А10.21 антитіло-атенуйований аглікозилований ІФН альфа?2р (Т106А) і леналідоміду продемонструвала придушення росту пухлини протягом тривалого періоду часу. Крім того, виживаність без пухлин через 60 днів була досягнута у (ї) всіх тварин, що отримували З мг/кг А10.21 (Т106А) один раз кожні 4 тижні протягом 29 днів в комбінації з леналідомідом або (ії) всіх тварин, що отримували 1 мг/кг АТ0.21 (Т106А) кожні два тижні протягом 29 днів в комбінації з леналідомідом. Графік оцінки виживаності Каплана-Мейєра (Фіг. 4) показує поліпшену виживаність на 60 день (найдовший інтервал вивчення) з комбінацією даних сполук в порівнянні з леналідомідом окремо. Відповідно, комбінація даних сполук забезпечує менш часте дозування і введення більш низьких величин дози будь-якого з двох або обох разом з леналідоміду і анти-СОЗ8-атенуйованого ІФН альфагь.
Приклад З
Дослідження помалідоміду
Дані експерименти проводили, щоб визначити ефективність комбінації нелікувального режиму дозування анти-СОЗ38 антитіла, злитого з атенуйованим інтерфероном альфа-2р, і нелікувального режиму дозування помалідоміду на моделі ксенотрансплантата множинної мієломи людини НУО29 у мишей-самиць ЗСІЮО СВ17. Помалідомід, як леналідомід, є похідним і аналогом талідоміду з підвищеною активністю відносно множинної мієломи і зниженою токсичністю.
Коротко, шістдесяти самицям-мишей 5СІЮ СВ.17 вводили 1х107 пухлинних клітин Не29 підшкірно в правий бік. Лікування за допомогою помалідоміду і анти-СО38 антитіла, злитого з
Зо атенуйованим інтерфероном альфа-2Б5, починалося, коли середній об'єм пухлин досягав 150 мм. Кінцевою точкою дослідження було досягнення об'єму пухлини 2000 мм3. Групи були розділені таким чином, як представлено в Таблиці 6: Група 1, Наповнювач (ФСБ); Група 2,
Помалідомід окремо (2,5 мг/кг); Група 3, Анти-СОЗ8-атенуйований ІФНа (40 мкг/доза; Група 4,
Анти-ізотип-атенуйований ІФНа (40 мкг/доза; Група 5, Помалідомід (2,5 мг/кг) плюс анти-СОЗ38- атенуйований ІФНиа (40 мкг/доза; і Група 6, Помалідомід (2,5 мг/кг) плюс анти-ізотип- атенуйований ІФНи (40 мкг/доза). Введення Помалідоміду починалося в 1-й день і закінчувалося в 21-й день; введення злитої конструкції антитіло-інтерферон починалося в 1-й день і закінчувалося в 28-й день.
Таблиця 6
Групи, лікарські засоби і лікування ж реняжнюржюю|яткооню 4 10 Наповнювач кожні 2 тижні х (ФСБ) 4
Анти СОЗ8-
З 10 атенуйований ІФН (кожні 2 тижні х альфа-2р 4 пТОдаг-1ЕМ-1450 ізотипічний кожні ? тижні 4 10 контроль (КІ. Н-ІЕМ- Й й 1450)
Анти СОЗ8- атенуйований :
Помалідомід | жен ень фФНальфа-2вь 40" в/ч пиЖні. , (п1Од2-ТЕМ- й 1450
Ізотипічний
А : кожен день х контроль я кожні 2 10 Помалідомід 24 (КІ Н-ТЕМ- 40 в/ч тижні х 4 1450 40-40 мкг доза/миша, яка становить приблизно 2 мг/кг
Лікування помалідомідом окремо суттєво не сповільнювало ріст пухлини при 5 використовуваній дозі. Лікування анти-"СОЗ8-атенуйований ІФН альфа?2о окремо спричиняло стійке зменшення розмірів пухлин протягом всього дослідження. У семи з 10 мишей спостерігали мінімальне відновлення росту пухлини (Фіг. 5). Навпаки, у мишей, оброблених комбінацією помалідоміду і анти-СОЗ8-атенуйований ІФН альфагь, тільки у 4 з 10 спостерігали мінімальне відновлення росту пухлини, у б з 10 мишей, очевидно, пухлини були вилікувані. 10 Миші, оброблені помалідомідом і конструкцією нерелевантне ізотипічно контрольне антитіло- атенуйований ІФН альфагЬ, мали стабільні пухлини протягом періоду приблизно 10 днів, але потім пухлини починали рости, хоча і зі швидкістю дещо повільніше, ніж оброблені контрольним наповнювачем.
Розкриття не обмежується варіантами здійснення, описаними і проілюстрованими вище, але може варіюватися і модифікуватися в межах об'єму прикладеної формули винаходу.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«1105 теуа Риагтасенсісаїв либттаїїа ву, й, «1205 Комбінація леналідоміду ії поліпептидної конструкції ї її застосування «1305 185704-3020 «1605 917 «1705 версія Рахепттп 3,5 кої 1 «231» 258 «40» ПРІ «213» Ното зарівпе -40035 1 чаї Рго Адко тер Ага бій біл Тер обег о бім вго б1іу тс отйг суб ака ї 5 10 15
Ра рго біц тис Ууаї ге АТа ага Суз маї бух тує тик бій Хе нів
РгГО бЇШ Мех Аг ніз Уаї Ар осух со1й 5екг Уа! Тер др АТа вве ух 0 45 сіу Аіа Ра її 5егоїу5 Ні бро Суз А5п о ї1е тб осіш б Азр тує
Бо бТп око їец Ме: ву цеу с1у Тпгобій тйгоУа! Рго Суб Аб5ловух ІЇ6 65 70 75 | о мем вен тер обає Аго Хе сухар о вец АТа ні бій Ре твг сій маї 855 90 5 свй Ага А5роМеє рРпе тйг о ієей біш Ар о тигобей гей біу тук ем діа 100 105 1
Азр о Ахв Сцез Твг отгроСу5 С1у ба Рпе А5п ТвК 5Зеб уз жів дп туг 115 120 125 іп 5зек сСух рРго д5роїТтго т5я вух Ар Су баг дви АЗИ РГО Ма 5ег 130 13 140 маї Рре тго бух тпг омаі! 5зег Аго дго РПйе дід сій діа АТа Суз Ар 145 150 155 160 мУаї Уаї Ні5 уаї Мет зец Ачп су бер ага зег бух Т12 Ре А5р. цу 165 17 175 дай Баг тб вра су бег уа! біз маї Ні5 дей гей бій Рг обіц вух 180 185 190 уаї бЄїпй тб без С1ш АТа тгроуа! ї1е нів оту біу дго бій Авр зег 195 290. 205
Ага АЗросеи су іп А5рорго ТК хів Гуз бій ви біб Яви Т1е їв 210 215 220
Заготїуз Аго АЗп оте сій Ре хек Суз губ АБИ ті туго Ага РГО АЗО 225 і 230 "си85 240
Сух Рйе кецу сій Суз ма! уз Аяп РРО СІ АврочЗег 5ег Су ТИР о 5ег 245 250 255 сів Ів кій «211» 758 «125 пт «213» Масаса Тазсістіанті5 «00» це рРго Ага тер о ага біп оТтй тер озек біу 5ег біу ТК ОтТНК Зег Аго 1 З 10 15 вйе о Рго бі ТНгохУаї ей Аїда Аго Суб уУаЗї Гуз Туг те осі уаї нів
Рго сій меж дга нія Маї а5р Суб біп бек уаї тер АБроАТа Ре су с1у АТа ейпе ті Зег цу тус РгОо Су5 Ай тліє тиг о б1и сій Ар тує бо бій Ро ївец о маї вуз їец біу тб бій таб оуаї го Суб А5п о гу ТЬг 65 70 75 КО) без мед тер бек Агуо ТІіе їу5 Ар осей діа нпі5 бій Ре тВг сій Уді 85 90 95 сій дгу Азр має РВе тпг оцей бі дер омеє зен о еи сТу туго кеш Аа щмю 105 мо дер 'Азреви те тер оСув віу сій РНе дей ТйгоРНе СТИ ІТ дей тут 115 120 125 сіп бек Суз вго дер тРр о АгО вує дор Су» чег АБЗ Ай Рго маї бек 130 135 о чаї евре тгробуз ТР о Уді бег Аго Ага Рив АТа біт твг Аза Сух біу 145 159. 155 1650 ма! Уаї вів ма! Меб бен Аби Ч1у заг дра его їує Хв Ре АЗровух 165 170 175
Аа Зак Тр оРпе сіу 5ег уаї бій Уаї НЕ5 деп о бей сія Рго бін губ 150 185 150 ма1ї бій АТа ген біз АТа тгрома1ї ї1е ні5 01у б1У Аго би дер о бег 195 200 205
Ак Ар вец Су сій Ар его ТВг о ІТе Гух бій цеб біц чего тїТе її1е 21о 215 220
Зег муж Ага деп Ї1Те воВ тве Ре Сух Гуз Азпої16 ТУуг АгО РКО Ар 225 23 235 240 бу Ре рей біп Суб Уді Суб5 деп РГО біб Азрозег бек Сух Сей Баг 245 250 255 сіу тів «210х 3 «ТІ11У 188 «10 пет «2135 Штучна послідовність «220» «23» повністю штучна «4005 3
Меж Аїа ей Тйго РН Аза еп оіївен о маї АТа цен їеу МУаї їен о бег суб і 5 10 15
Сув зег 5ег Суз бек чаї сіу су Абр ей Ро ій Тис нія бек вву сіу 5ег АгЯ Аго ТИг осей Меї Геш ій Аїа сіп Мех Агу АБЯ їїе Зег 0 45
Ген РНпе Бег о Суб ген гу АЗр Ага Ніб Азр Рйпе біу РНе рРгГО бій сти 59 55. 60 сій вве сту дп сіп Ре біп вуз АТа бій тТВе жТе РРО Уа! сец нів 65. 70 75 80 сти мет жІТе бій біп о їТе ра депогеновйе беєотвг мМеє Ар бе 5ег 85 90 95
Аїа Аїа тго Ар обіш твг огец ре або гу Ре тут Тк осій ген о тТуг 100 105 ії10 сп бій реб Ап А5рогеу біб АТа Сує маї їтіе біп сту ма? біу ма! 115 120 125
Те бу тик о Рго іви Меб бух сій азр бзек Іїе сви АТа Ма) Ага Був 130 135 140 тус Рпе бій Аго їТе тйгобец Тук це був бі уз був Туг бег рРгОо 145 | 150 155 1650
Су АТа ткрооти уаії Уа! АгУу Ар обіб їі мет Аго 5ег рРПпЕ вк рей 1565 179 175
Зо
5ег Те Аби цей б1іп сі зе бец Аг 5еговуз ців 180 185 «210» 4 «211» 765 «ф12 пет «ІЗ» НоШо зарівиа» «Ні 4
Суз Ахр Сем РгГОо бій Тс нів бег ге) аіу 5ек АгОа Ага тб цен мех ї 5 10 15. мейсцец АТа сін мех Ага Аго І1е бе бе) РНе бек Су5 ви Ду дер
Ага нів дер Ре біу РМе Рго біп бу сій оре С1у А5й сіп о вРре дій й 35 40 45 цує АТа бі Те оїіє рго маі їец нія бої ме тіє біпобіп їТе рве
БО депо ген Ре заг о Тйг о Меї Абр хег бек Аїа Аїа тгроАзр бів тиг уву 65 70 75 во мен др іує Ре тук пр ооіц Бенц туг зіп бій рем о д5и дер се 1 85 ва 95
Аа Суб маї їТа бій сіу маї біу уаї тб о б10 Тйб Рго рей Мет суб 1 195 мо сти Ахр о б5ег т1е тец да ма Аг цу Тут РВе сіп Ага 116 ТБг Ген 115 12 125 туг вей губ ої вує ух Туг 5ег го Суз Аїа Тгр о сій маї маї! Ага 130 135 140 діа сі Іч11е Меб Аго 5ег Ре 5ег іву 5ег ТВг о Азпоіву біп бо бер 145 150 155 160 цей Ага бен гу ТИ 165 «в10х 5 «211». 1685 сід ПРЕ «РІЗ» штучна послідовність хе ох ей3х повністю штучна «4005 5
Сує Азр бен РГО біп тйг оніб бБег рен сіу 5ег Аго Аго Тпг ех мес ї 5 10 5
Геч сей Аїа біп Ме Ага Аго І16 5ег о гбец Ріпа бег Су5 Се груз А5р 20 25 30
Ага ні АБО РЙЄ БІУ РЛе го бтй сій бій пе с1у Ап обТя РНе 610 35 493 45 цу АТа бі тнг о т1і6 Рго уаі бен ніх із мех п1Те оіп обіп ІТе Ре 50 55 бо
А5поцеу Ре 5Звг ТВг Меї АброЗек бег дів Аіа Тгр обзор ам тв о цед 65 79 75 80 рез АБро рух Рйе тує тик обіц Бей туго бій сіл їеб Азй Ар Гей сій 85 Зо 45
А1їа Суз маі! т1е біп оту маї сіу ма! тіг осіб тве єго ен меж Гу і То 195 115 бін Азр бБег їТе єм Аіа Уа! Аго буз Туг Рпе біл Ага те тег о івец 129. 125
Туг сво уз піц цує уз Туг бак Рго Суз АТа Тгро біб Уа! Уді Аго 130 155 149
АБр'ооаіц 116 мМмеї Ага Заг Ре баг рев беб тпгодап цем сій сі) 5ег 145 150 155 ії
Гец Ага заг ру ої 165 «2їйж б «211» 188 «212 ПРТ ШИ хе1і3» штучна послтдовність «гаО. «223» повністю штучна «йО0х б мет Аїда бе ТВг о РНе АТа цен гео маї АТа Ген еп уаї Кей зе Су ї 5 10 15 іїух Бек бег Суб бек Ууді сіу Суб Ар Бе вго сій тб о ні Заг о гбец аз ЗО сіу бек аАго дгРо тпг о кеу мет ей сей Аїа бій Меж ака Ага їТа 5ег 49
Сен о РНе бек сСує ген ку Ар Ага Ні Або Ра біУ РНе го ста о 50 бід Рпе бі Ап біп вле бій уз Аа біб тТвК оті Рго Уаї геш НіЄ 05 70 75 5о
Зін меб іє бій сп Ті РНе доп ін бБе бег Тйг Ме АЗо о Зег о 5ег
85 90 95
Азїа Аза тгроАо сій тйгоцеу сецАзр о Суз ве тує тт бі бец туг 10 105 о
Стій о1п без а5подзробец сс АТа Суз Уа! ї11Те бій б1у маї сту маї 125
ТвгобТи тр овго їев Мет бух бій Ар о бег її те АТа ма Аго. Гуз 130 135 140 тус вп осія Аг тів тиг оцей Туг ген гу біб і ув гук тує чек вго 145 150 155 150
Ссуя діа тгробш ма! Уаї Аго о1у біц те Меє Ага бег Рпе Зег грец 165 170 175 баг тТвг д5п оСец біп бід Зег сей асо 5ег їу5 біц ї480 1855 «2їйж 7 «211» 165 «йі2» пПРТ І «213» штучна послідовність «ввОх «а3х повністю штучна «4005 7
Суб Ар о гец рго біп тйгоніб бег їв біу 5ег АгФ о АгО ТВг рей Мех і 5 о 15 лен іїєц Аїа біп Меб Аго Аго І1е бек геу бра 5ег Су5 беу Суб Ар
ЩА 25 30
Ага нія А5р Ре б1у РМе Рго Та ота бі Ре б1у дбп бій РП бій -35 40 45 їу5 Аїа ст твг о ї1е рго Уа! їеу нія бій Меї ІЇ1е сіп біп їТе вне 6о деп Бен РМНе 5ег тп Мет А5р 5ег бек АїТа діа тр Ар ої тТАг вец 55 70 75 | во іш Ар вує РНе тук тик обі Бей тує бій бів без ди А5р ев СТИ 85 з0 95
Ата Суб5 маї їтіє бій б0іу Уа! біу ма! те бі тигбоРго ву Мет у 100 305 110 сій Азрозег тів гей АТа Уві аа Туз Туг РНе біп дго Ії тп Бен 115 12 125 туг ієц уз бї4 цуз вуз Туг зек РгГо суб с АЇТа тгр оси Маї хаї дго 139 135 140 сіу бін ї11е Мет Аг бег Рпе бер се бек тиг о А5п без бій бій 5ег 145 150 155 160
Мей Ага Бек гух сти 165 «2105 8 «ії» 188 «аї2г» ПРЕ «213» ното 5арівєпь5 «300 8 мех Аїа сей те Ре АТа їеу Сен уаї АТа геу сен Уа! рез 5агосув 1 5 10 15
Гуз бег 5егосСуз зек Уа! 0іу Суз дер рец Рго бі тис ОнНіє бек те 23 30 піу бег Аго Аго Тпгогец Мет рей орви А1а біп Меї Аго Агуо Ів бе рец Ра б5ес Сух Ген їу5 АБро Ага Нія Ар Рйе с1у Ре РгГО о1п бін 50 сін ейе сіу деп біп впе біп о їух Аза ств ТВгоїТе Рко уаї цей нів б5 | 720 75 830 сТ ме: тіе сій сій жіе РПпе АБИ 18) Ре Бек те оМеє Або Зег 5Бег 85 20 а5
Аїд Аїа їгроА5О біш Тс обер Безу Або Був Ре туг Те обіц беу ту 100 105 що сіпобіп вен Ап Ар Сей біц Аза Сує маї ті сіп сім Уаї с1у ма! 115 720 125 тТАг обі те о Рко бен Меж Су5 зіц Аєр бек І1Те їв Аа маї Аго Су 130 135 140
Тук вне сів де тіє ТНК бе тує бен вуз СТ) їу5 су тує бек РГО 145 150 155 160 сСуз АЗїа Тер бів маї Уаї Аг АТа б1н тів Меї Аге бег вне зер г ву 165 175 175 ес т оАхп Кей 1 бі бес ів дга 5еб гуз от 180 155 «210» 9 «11» 492 «їй» ПРТ І «2135 штучна послідовність же
«ййЗ» повністю штучна «400» 9
Аіа бег тТпгогу5 о1у Рто бБег Уа! РБе Рго бец Аіа Рко Суз Бег ака ї 5 10 15 ек твгочек бій бег о твг о АТа Аїа Сен біу Суз без ма! Гуз Ар туг
Ре Рго зіц Рго Уа! тпрома! бег о тгроабп о Зег сі Аїа геш тнНг: 5ег б1у ма! нів ТйгоРйе РГО Аа уаї ей біпо5его бек с1у цен отук бег бо
Іеи яегочаєк уд! уаї ТВгома! Рго бегоб5вагобег о гви бі так Бу те 55 79 75 й) туго твгосСує деп оуаї дронів ух Рго бег Ап тйгоїух хаї дер кує 55 90 95 дга ма! б1ш с бег іїує тує СТУ РгОо Рго Суб Рго Зег Суб РгОо АТа Рго 100 105 то сти Ре еп бі біу рго Зег о ма!Ї Ре їву РНесвго Рго Гу Рго Був 115 120 125
Ар тиг їєи меж Хі 5ег Ако тис оРгО бів Уа! тебе Су маї ма! маї 130 135 140
Ар ма! бек стіп біц Азр о Рго біз Уа! бів вве Ап ТероТув о уаї Ар 145 150 155 160 бі уаї 41 маї Ніз А5поАТа уз Тк оїу5 Рго Аго сіш бі бій Ре 165 170 475 деп озЗар тНг туго Аго маї Уа! зег омаї сви Тс Уа! сед нів бій А5р 150 і85 ї19а
Твгр цен деп бі Куз бій тук уз Суз уз маї зЗег Аби уз бу (ви 195 290 2
Рго бег бБег її бі уз тТайгоїТе 5егоїу5 А1яЯ Бу О1у 010 РГО АТО 710 215 290 бій его бій Уаї тує твеоїен Рго Рго 5егобій біб бій меж ТНК огув 275 230 235 240 деп ої Уа! б5егоієн тТрК Су беу маї руб Б1у РВа тук ро баг Або "45 759 255 те Аїа маї сім тгробїм бегоазп С1у бій Рго Сб АЗп дБ туго гу 255 255 Ка!
Твготне бго вто Уаї іей А5розег дер с1у его Р РИ гГеу тук бег 275 280 285 дга Бей таб Уа! А5р ух 5ег аго тгрооіп біб с1у АБй ма! Рйе 5ег 290 295 308
Суз заг маї меж ніх бій Азїа веб о ніб А5поні тує тг бій Сує бег 305 Зо 315 320 сей бек сен бек ге оту губ Суб Ар ге Рг сій тів оні5 зав осей 325 330 335
ЗіУу заг Ага ся ТНК Сей Мет бец зей АТа сіп меї Аго зго їв заг 34 345 35 ів впеа его суз Бей ву5 Ар Ага нНіз др вне Ту РВЕ Рго бій бу 355 36 265 св рНе біу Ал бій вве ста бу діа сі) ТР оХІТе Рго Ууді Сей нів 370 375 380 ст меж їТе бій біп т1е6 РНе д5п ге) РЕ Заг ТАК обуз Абро5ег бер 385 390 395 «00
АТа АТа тгр дв бій Тпг осей гей Ар був Ре туг тТвк бів Ге тує 405: 410 «Іа
Сів біп Сее А5лодероіви біо АТа Сух уаї х16 сій біу ма! су уві 470 425 430 тТвВг Обі тТиг Рго бец Меб ух сій Авр бек ті цен АТа Уа! Аго цу 435 40 445
Тут вне сіп аку ттіе тагосеи ту" без уз січ цу Су Туг бЗег вго 450 455 450
Суз Аїа Тер сій ма? Ууаї Агд Аброб1їй Ії Меб АКо бЗег Ре зег рей 465 «70 425 480 чег Тйт Аепоіев бій б1ц бек бен Аго его бух сн «85; 490 «від» юю «21ї» 4892 «-81й» НТ «гіїж штучна послідовність хай» «223з повністю штучна «4005 10 діа баг тн куб с1у его 5ег уаї ейе рРго цей АТа РгО су« 5ег АгО 1 5 19 15
Зб
Фе ТВйг бек сіш Заг тнг АТа АТа ги біу суб ей маії губ Авротуг 750 25 30
Рпе Рго біз Рго маї ТВе Уаї бек Тер Ази ег с1у АТ сей Тек 5ес соіу маї Ні твг опе РгО Аза маї сей б1п бе бег б1М тей тТуг 58
Бо їен Бег бер уз уаї те оУуаї РгГО бек бек зег сви б1у тб обу та 65 70 | 75 о туг Тіг Суб дві уаії Ар нія бух РгОо Баг оАБп ТК о був Уа! А5р ух 85 90 95
Ага ма! бі 5ег су5 тує біу Рго Рбго Суз Рго бег Суб РГО діа го 196 105 110 си РпЄ сечо біу сіу Рго бег о уаї Ре іви РНЄ РгГО РГО Бу РКО Бу 115 120 125 дер ТНг Бе Меї її 5ег АкЯ тТаиг о Рго сі Уаї тк Суб маї уаї маї 150 135 148
Ар оУаії зег біп бій Або РГО бів уаї біп Ре деп о тгротугє уаї Ар 145 150 155 1693 сТу ма! бій маї ніє А5п АТа Був ТТГ овфух РГО Ак сім сім сій вне 165 170 175 доп бег твготуг Ага уаї уаї зекоуаї це тпгоуаї ев нія аїп Ар 180 155 190 тер гец Ат Ту Бу бій Туг уз Сув бух ма! бек дп суб сту сему 95 200 205
Рго бег бек те бій їу5 тб тТ1е бек вух АТа сує 01у бів го Ага 210 215 220 сій вго сій маї Туб твг Мен вго Рго 5ег о біп бій бій меж тик гу 225 230 235 740 д5иовій ма! Зес обец те Суз бец Ма Су су РНЕ Туг Рго 5вг А5р 245 250 2-55 їтТе АТа маї сій ТгробІн бек ода о1у бій Рго бін Аби Ап оТуг був 260 265 270
Твг отЙйг Рго Рго Маї еп аАзр зеб др о сіу баг орРНе Ре генотук баг 775 280 285
Ага беч ТНК оУа! Ад5ро рух зег Аго тТгробіп січ біу Аєпоуаї Ре 5аг 280 295 300
Суб 5ег уаї Меї Ні бі) А1а вес Ні допонНів туго тік сТй Бу 5ег 305 з10 315 320 цей Зег сей баг осей сіу ув Су5 Ар їв о рго біл тнг нів бегоєеч 325 330 335 сіу бег Аго ака тг о без меє це сез АТа б Мет Ага зго І1їе 5ег 340 345 35
Мей Ре бек Суб Гей ух Ар одко Ні Ар евпе біу Ре вко сій си 355 зва 365 бій вне сту ай стій рРае бій бух АтТа сі пк отів его уаї бец нів 370 375 380 сі меє т1іе Єїп сій ІТе РМе АБ вео РНе хек ТИг у Ар Зег 5ег 385 390 355 400
Аїз Ага тгр дев с тр осец гей дер огрує Ре Туг тис сів їецотувг 405 310 415
Сіп сій беч Ап о АЗроіец сій АТа Суб маї тіє біп с1у ха! Фу маї 420 425 430 тиб о б1у ТАК оРКО Бех мет губ СІВ А5розек тів їеч АТа Уаї АКо 1у5 435 440 445 тут рне сІп о Аго Ії тбгоїец туг беу цу бій Був ух туг банк рго 455 455 460
Суз дта тгр о сІб ма! ма! Аго сіу біб ІТ6 меж Аго Зег Рйае 5ег ген 4655 470 475 580
Зег Те Аа їви біп бі 5ег рей Ага его рух 010 485 490 «2105 її «2115 492 «212 ПРЕ й І «13х штучна послідовність «ей» «ййЗУ повністю синтетична «чюз 11
АТа зег ТНг вуз СТу рго зег уа! РН РГО бе АТа Рго Суя баг дко 1 5 10 15
Заг твг бег сде 5зег тнг АТа Аїв сен су Су цей Уа! пе дер о туг
Рпе Ро бі Рго Уа! Тйкомаї Зег тгр о Ахи бег с1у Аді цец тйг о бег
С з5 сіу маі нів тб о РНе рго АТа Маї Гец біпобег бег б1іу гей туг бег їеп зегобеє уа1! маї тег оуаї РКО 5ег бег оба ре б1у тс рух те 65 70 75 а тук тиг Суб Ап оуді А5ронів уз РО Згода Таг оБує чаї АБО г ух 85 ІВ) 95 дга маї сів Заг суб тук біу ро РГО Су РГО РРО Суб рРГО Аза рРГО 190 105 ло оІн РНе Бей о біу б1у РРО 5ег о уді РВе ей ве РГО Рго Бу5 рРгО Гу 115 120 125
Ар трг осеу меї ї116 баг одгу тег оРго бі Уа1ї тпгоСух уаї маї ув! 130 135 140 пер маі 5ег бій обій аброРко ЗТ Уві со1п о Рйє Азпотеротує чаї Азо і 150 155 160 сіу ма! сти Ууаї ніх д5п АТа вує Тигогуб РКО АгЯ сти сі сій РАВ 165 170 175
Ап 5ег ТйпгОотує Арго маї Уаї баг уді бер тиг оуа! Бей нія б д5р ї50 185 190
Тер цен дп о бту 1у5 СТ тТуг ї1у5 бух уз уаї его деп 1у5 0Ту ви 135 20 205
РрРго Зегоб5ег тів сі фу тик оте Зег вуз Аїа уз б1іу сіл РГО дей гій 215 -х2в сін Рго бів ма! туг тАйг оцей Рго с Рго Зегобіп біз бі Ме тйг Гуз 725 250 235 ай
Азп сів Ууаї бег зе твгоСує Бер маї 1уз СТу Ре Туг РгОо 5ег д5р 245 250 255 ї1е Ата уаї сти тТтробі бебсА5п бі 01 Рго 01 Аж Ай туго Гук 250 265 кре
ТвеотвВговго Ро ма! їв А5р о зег дер сту бег РНе ве ви Ту" 5ер 275 250 285
Ага бен тиг омаї Азр уз Зег дра Ттрр оїй зіцу біу Ап о Ууаї РБе 5ег 230 295 300 сСуз Баг Уа! Мет нія сій АТа гей Ні АБп Ні Тут Твг оса Гуз бе 305 310 315 320 меш баг мем бБег бей с1іу Куб Суб Ар гей го бій твг нія бек веу 325 330 335 с1у бег о Аго АРО тб оГез мех геи гер АТа бій Мех Ага Яга їїе 5ег 345) 345 | 35 їеч Ре зег Суб Гей у Аво асо нів Ар оРНе б1іу вве рго бій ба 355 зб 365 бій Ре біу д5побіп о рРйе о1п вуз АТа сі таб от1е Рго уаї беноніє 370 375 350 сій Меб її Зіп сій І18 РпЄ АЗпоген ве 5еготаг огух А5робеє бег 385 390 395 400
АТа Аїа тгроАЗробіц ТИг без без АЗробує Не тує г обі рей тус 405 4 415 са бій бен Ап од5росей іш АТаосух ма! Т1е 5Івп оту хуаї су Ма! 420 425 «30 тТп-г обі тає о РгО Се) мех цуз СТИ Ар бег ІТе Сем АТа Уа! Ага цу 435 440 4345 тут впе біп Ага ї1е твгосец туго їец вух сій Суб ух туго его рго 450 455 150
Сух діа тгрооіїц Маї Уаї Аго аіу бій 116 мет Аго бЗегоРвйе баг Ген 465 470 475 480
Бег тАйг Ап Сен сів бій бегоцеб дго бак бу ої 485 490 «19» 12 «2315 895 «2125 пр «?аї13» штучна послідовність кв «Зх повністю синтетична «3002 19
АТа бек тТвгоїу5 біу Рго бек чаї Рів рго ей Аа Рго Заг бе ух
Х З 10 15 5Зег ті бБег б1у сіу тиг АТа діа їей біу Суз зей маї уз Азротуг
Рпє Рго бів Рга ма! Тйгомаї Зег тер деп зеє б1у Аїд ве о тпгоЗеб 49 45 сіу уаї ні тре Рпе РгОо діа ма! Бен бій баг Зеє о1у гей туго 5ег
Б! 5 Бо ей зег зак уві ді тиг ма! Рго чего баг баг грец сіу тк обій тт 55 70 75 во туг те Суб А5п Уа! Ази Ніє Бу РГо бек АбпотТИгРОовбуз ма! А5росув 85 90 95 ух маї бра го Суб зег Кув Ар їх тонів тп осСуб с Рго РРО суб 100 105 110
Рго Аїа го біб Мей їєн біу сіу Рго бег о уаї РПе рей РМпе вка Рго 115 120 125 муз ГО вух АЗОВ тТВговец Мет т1е бег о дга тп о рго б уаї тб сСуз 130 135 140
Уаї маї мМаї дер о уаї 5ек Ні сій дер Рго б1б маї суз Бе АБИ тв 145 150 155 150 тук ма! др сі Узі бін маї Ні Авп о Аїа ву5 ТТГ о Сує го Ася Си 165 170 | 175 сі бій Туг д5п о Зег Тиг о тук Ага Уа! маї бег омаії сей тигр оуаї ей 180 185 190
Ніх сіп А5р о Тгроіен ап оту цу5 бі туго гуз Суб руб уаї 5ег Азп 195 200 205 цу АТз Сен орго АТа Рго тів сту губ ТВ їв бек ому АТа су су 210 215 220 зіп Рго Аго сій Рго ст Уаї тує тиг огбен вго РРО Зег АгЧ АЗрооіи 225 230 235 240 сей тТвг о ух дп бій Уа! бек бец Твг Суб Без ма! бує Ту Ра о туг 245 250 255
Рго чег дбр їТе АТа уаї би тТго бій баг о д5п бі бій Рго бів деп 250 255 270
Аза отук рух Тйготаг о РгОо Рго Уді ей дер 5ег А5р біу баг РЕ РН лив 280 285 цей тує заг цу їви тег. чаї Ар губ бек Ага тр обівй стіп с1у Ав 290 295 Зо
Уа! бе зег Сух Зег Уаї мек чі5 біз Адія ген ні а5Зпоніз Туг тНг
ЗО 310 315 320 сіб бує бег іє его бец б5ег рко Су руб Су Ар о гец РКО сів те 325 330 335 нів зек сем 1у 5ег Агуо Аг Тс оїеу Меї Бей їй Аїа бій Ме Аго 340 345 350
Ага І1е 5ег Бей Ре 5ег Суз їец уз Ар АгЯ нНіз А5О РН Оу Ре 355 з60 165
Рго бій б1у бій ее б1у АаБлобІйп Ре б1й вуз АТа Фі те же Рго 370 8375 ше)
Уа! ви ніз оТш Меї їі біп бій їТе Рпе Абп Бе вбеобек ТИг Був 385 390 395 400 др обег Зег Аа Аїа Тгродвр ої тик гей веб дер огує Ра отук тТАР 405 юю 415 сіц реч тук біп біп (ецАзп АЗрогец ой Аза сСуз Уа1 ті бій пу «20 425 430
УВІ біУ уді тигобіу тйг о Рго рец Меї уб о1ш др зег тів бец АТа 435 440 445
Уа! Ака ув тук Ре сів дко її Тк орец Ту сен бух сти груз цу 35 455 з60 туг баг рго Суз А1іа тер сти уві Уа! Ага сіУу сім ЇТе Мех Ага 5ег 465 470 475 аво
Ре 5ег вац зег ТВгоА5п цен бій сім Бек вер Аго 5егогуз бін 485 490 495 «8105 13 «2115 495 «гій» пе , «ІЗ» штучна послідовність «2202 «г23» повністю синтетична -4005 13
А1їа заг тс о цуз б1у рРго зегома1ї пе рго гец Аїа сРго 5агобек Був 1 5 10 15 бег тйгобек біу біу тн АТа Аза ін осі Суз ве ма! уз Ар Тук вве вко сій бко Уа! Тк оУуаї баб тир Ачи бер сіу АТа бен тнг о вег сіу чаї ніх таг о РНе рго Аїа маї бви біп бек бЗег о б1у Кец туго Зег бо цеч зег 5ес о уаї маї тік омаії РКО беб бек зако геу оту Таб обТп о тве 65 70 75 ВО
Тут ІВ Сух Ази маї Аз ОНі5 рух РГоО 5ег дп Тит Бу ма1ї дер ку 85 90. 95
Суб маї 15 РГО ух 5ек Су Ар гу ТНГ Ві ТР оСуб Рко Вро суб 100 105 о го діа Рго ЗР веб бец о біу сіу вго баб уаї Ре сеу РН РгО РГО 115 120 125
Су го бух Ар Тк рей отут кТе тео АгРо біб вво ства маї твг о сув 330 і15 140
Уа! Уа! чаї Аз) уаії баг оніз сі А5р Рго зі маї вуз пе АБИ тре 145 150 155 160 тус Уа! АБр ЄТу ма! сін маї Ніз Ап АТа вух тйгогує РгО Ага си 165 170 175 сій сів туго дей баб о твготуг Аг Уаї маї 5ег о маї цей Те маї ва 180 185 що нів сій Ар ТтТгроївц Ап біу Суб ій Туг буз сух уз ма! Заг дей 195 290 205 їу5 Аа ен орРго АТа РгГо І1їе сін о їуб5 Тйгоїїе бак груз АТа бух о1Уу 210 215 г20 іп его Ага сії бго стій Ууаї тує ТВГ оїву рРго бро б5ег Аг АБр сів 225 230 235 240 іжц Тік цуя Ай сій маї б5егоїеу тпгосСуз Мен маї фує Сіу рпе туг 245 250 255 во заг одер т1е Аїа чаї сін тгробів 5еб дви су сій Рго сти деп 250 265 270
Авпотує суб ТНе Те РКО Рго Уаї сен Ар баг Ар сту бек Ре вне 275 во 285 без ТУ Зек вуз ви тпгоуа1ї Азр цу 5ег ага тер бій бій су Ап 290 295 300
Уа! Ре заг сує 5ек уаї Меб ні біц Аїй реу ніє деп онія туго тТНг 305 310 315 320 сіп су ек сени бек іви бек о Рго біу рух Суб азр о бею го віп твг 325 330 335
Ні зег івео су бБег Ага АгУу Тигозєи Меї Бей іво Аа бів меж Аго 340 345 50
Аго ї16 бекоівн РНе зек обу бен 1у5 дер ака нії А5р о РНе біу рвав 355 360 | 365
Бго ст аїб біб ее біу дб5п бій Ре сій губ іа бо тик же Рго 370 375 Зо чаї ей нія біи мех тів сій бій їТе тйв Азп о івеи вве Зег тйг руб 385 3180 395 400
Авр заг 5ег АТа Аа тер о Ахро бін ТВгоїен бе Азр бує ее тує те 495 410 415
ФІ ей Тут біпобіптй Сей абп Ар сен бір Аза Суз Уві ї1е бів Ту 420 425 430 уві Ту маї тТиг і) тТВгоРГО без має бу бі Азро5ег тів сей Аїв 35 440 45 маі дго бує туго ве сій аго тТе тб веб туго гей гу б1и уз Бу 450 455 460 тук 5ег Рго Сух АТа тер осіш Уа! Уа! Ага дер сі ІТе Меї Аг 5ег 455 470 75 ав8о
Ре бекоіей бек ТвбБ дя рей бій біш 5аб ве) др беб гу бу 485 «90 495 «10» 18 «211 495 х21йж ПРІ Й «213» штучна послідовність «дО» «23» повністю сичтетична, «а00х 14
Аіа заго тик іу5 О1Уу рго Зег уа! Рре РгОо іїен Аїа РГО 5ег баг Гуз
Ї 5 10 15 бег тпговег пі оіУу тб Аїа АТа ген біу Сух тен уаї Гуз деротуг ее рго біу Рго уді те уа! бЗег ТгроА5п бего о1у діа сей тпгобег біу Уаї ні тТйг Ре Вго АТа ма! сен біп бег зек б1у це туго бег бо цен хек бек ма! маї тТиг омаї Рго Заг «его бег іец бі твгосїй тве 65 70: 75 чо тує їТе Суб Аби уаї деп Ні Сує рго 5ег АЗИ ТВг обув УдІ дерогух 85 зо 25 їує маї бій рго уз чек о сСух дер уз тс НіЄ Те обу рРгОо РКО Сух що 105 410 вго АТа го сти цен зіву біу бі рРго бек ма) Ре Вей РП РРО РКО 115 120 125 рух РО уз дер тиг о цеу тує ІТе тік ага бін бго сш уаї ТНг суб 130 135 140
Уа! Маї Ма! А5р Уаї бер Ніб сін Ар о Рго бін Ма! їу5 РНе доп отгр 145 х50 155 160 тує уаії А5р обіу ма! бій Уві ні А5ло Аїд ух ТК ОБУу5 РКО ве віч 165 170 17 сій віп тук Ази беготінб тує Аго мді Уа! б5егоуаії беш тк омаї їец 1850 185 190 міз сій А5роттроїгц аб сіу ух с1у туг ув Суз рух ма! бек о Азп 195 200 205 мує діа Вей РРО АТа рко тТв сім губ тпг тів бек у Аїд Був бу 210 215 220 сіп о вго АдгЯа со Рго бій Уа! тує таб бе орРко РГО бег Аго дер сти 225 230 235 240 цей твигоїу5 А5п Осій Маї Зегоіви тк оСуз еп уд! зу СТУ Ре тув 245 250 255 рго бег Ар ї1е діа маії сіб Тер бій бек дп б1у бій рго ОЦ Ав 50 255 270
АЙ Тук їух тнг тйг РРО РГО Уаї вен д5р 5ег ахр с1у зегорвйе еле 289 285
Мей туго бег су їв твВгоуаї Азробує Зак Ага тТгробіп іп с1у Ат 258 2945 зо уаї Ре заг Сує бек ума! Мек нів сій АТа бецч нія Ай ні Туг ТЕГ 305 ло 315 320 бІ1п 1у5 бек ів зве оїей ек рРго СТУ гу5 Сух дхр овен рРгО бій пе 325 330 335 нів 5Зег ів біу бек АгО Ага тигофе) Мет беш Бец А1їа бій Мет Ага 340 345 350
Ага І16 5ег їец рРпе 5ег Суз цей уз АзроАго нНіз Ар Ре Ту вве 355 3650 365
Рго Бій біз 010 Ре бі Аза біп Ре сів муз Аїа бі таб о ї1е рго 370 375 за
Уаї Сем нія с10 Меб ІТїе сТп сій їТе ве А5й гер о бйе баг тп ух. 385 390 395 400 ази зег 5ег дід діа Те Аа бій тТнгогви Бей Ар огу РНа тує ТАе 405 ща 415 сті цей тує сіп бій геш абп АБО веи бій Аїа Сує уді т16 сій Ту 420. 425 430.
Уа! бу уаії Тео обіц Твгорго Бей Меї вуз су дер заг Те бен іа 435 440 445
Уа! Аг бує Туг РМйе біп Аго ї1е ТТ огеу Туг бе вує біш рух Був 450 455 «60 тук зЗек рго Сує АТа Те сн Уаї Маї дра су бій їі Мах Аго бег 455 470 475 480
Рпе б5ег ген бег ТК оАбпогец бій сів бек тен Ага Бег бух б1ц 485 490 495 «210» 15 «вії 497 «віз ПРЕ «213» штучна послідовність «вед «г»и3х павністю синтетична «а00х 15 діа баг оте тує СТУ Бко бег уді Ре ргГо цен Аїд Рго Суб зег Агу 1 5 10 15
Зег тТйг о зег сій зЗек тиг А1а діа їецп с1у Суз бен ма! уз АБротує тйе РгГО біШ Рго Уаї тиг о маї 5ег Тер одб5п 5ег су Аа ївец Те бат сіу маї ні їБг Ре Рго АЇТа маї івги біп Зего5ег сіу сво отуг 5ег бо іїец чего его ма! мУаї тігоМа! Рго бЗег ек зегобеу б1у ТВгоСуз тн 65 70 75 50 тут те о Суз Ап уаї ар нія уз Рго заг доп ТОг о гуз Уа1ї дер ух 85 90: 95 дгасуа! сін зей рух туго с1у Рго Рго Суб Рго РГО Сух РГО Аа РГгО о 105 що сій вне Сеу біу б1іу Рго 5ег уаї Рйе ГенсорРйе РгОо Рго був вкКОо вух 115 120 1275 дер отаг вес тує ШІтТа те о Аку бТв вго бір ма! тгоСує Ууаї маї ма 130 135 ї40
Ар маї бек бій би дер го сін маї бій Ра Аби трротуг уаі Або 145 ї58 155 160 су маї бій Уа) ні д5пи Аїва Бм5 Тигру ввОо АКкУ 010 біо са РНе 165 170 175 дзпоЗек оте по Ага Ууаї уУаї 5ег маї Бей тео маї сей ніє б1п Азр 150 185 190
Тер беи дп о1Уу рух оз тут у Суб ух Ууаї бек деп гу О1у гей 195 2500 205
Рго зег Заг Ті бін вуз НЕ тіє бег уч АТа їу5 сіУ Та РгО Ага 2 715 220
ЯаІш Ро біл ма! тут Те цен Рго Рго 5ег бІп с158 б Ме ТНг ух 230 235 240
Ап о біп маії 5Зеб брец Тк оСуз бен Уа! іуб5 біу Рі Тує рРго баг а5р 245 250 255 112 АТа маї 5іц тер оБій беб Аза сіу біл оРго бі; А5поАЗА туго гу 250 265 270
Тнготвг Бго Рго Маії сец А5р бег ар бу Зег РНе Бе цец тус Зег 275 280 285
Ага ін так Уа! а45рогух чего Аг Тер обІіп бін біу Ахп Уа! рБе бег 290 295 300 сне зег маї мес ні сі) АТа сей ніз д5поніб тує тат бій Сує 5ег 305 310 315 320
Бей бег грец бе цей с1у уз Суз АЗр о бей вко бій ТВК ні бег зей 325 330 335 оіу бБег Ага АгВ таг сей мес сей сечу АтТа зіп мет Аго ло сте 5ег 34 345 35 ів Ре бег Суб ген Гуз дер Ага Ні А5роРНе СТУ Рпе РГО біп ої 355 зв 365 сін ейе сіу дп ста Ре біп УЗ Аза біцш тве хе его Маї ей нів 370 375 350 сі Меє Іїе 5іп ста 116 Рпе Ай сей ре бег тТвг уз АзроЗег баг 385 90 395 400
А1іа Аза тгб АвБр сів тТвгоСец сей АБО цу Ре тТук ТИ ої ей тує 405 410 15 біп сій Сен Ази Ар вен 51 Аа су маї їтіє біп біу Уа! сіу Уа! 420 25 430 тВг оби твйге РКО Сей мес уз бі Азр 5ег т1е сец діа Уа! Аго ух 435 440 ч45
Хуг Рпе б1йп Ага ї1е тигобено тує Ге гу бін уз губ Туг Зег рго 450; 455: 450 сСуз АТа Тгр обі) маї Ма! АгО Абр обіш ї16е Меб Аго 5ег рРпе 5ег 1 ву 465 479 475 480 ваг тт АБ рез бій сі бБес Геп Ага бек рух с1и 485 490 «21025 16 «211 492 «ій» пПРТ «-82ї35 штучна послідовність «во , «д2а» повністю синтетична «а00» 16
Аїа зеготйг бух сіу Рго чек Уа! Ре Рго Гец АТа Ро Суз 5ег АгО 1 В юЮ 15 чег Тиг оЗег бій бег Тр оАТа АТа іїеи біу Суз Бен Ууаї губ Азор о туг за
Ре Рго бій вро маї тис маї 5еє Теродбп бак біу АТя їв т зег
З5: 40 45 сіу маї ні тб Ре вго діа уаї їву аіп бак 5ебг біу сви тТуг 5ег 650 ен бек обег о уаї Уа! тіг уві Рго 5ек бер о5ег сей біу тб буз тве 65 70 75 о
Тут тбт Суз дя оУаі АБроМі5 цу Рго Заг од тйгогсуз уд! Абро гу 85 90 5
Ага Ууаї біз бегоїуб5 Тук бі его Рго Суз Рго Рго Сує Рго Аїа ко 110 5 118 ой Ре зву сіу сіу Рго 5ег уд! РБЕЄ Бен РНе Рго РКО Цуз Рго уз 115 Ей 125 двротк сен тує КІе таг о іш го аіш муаї Тис Суз ма! чаї маї 130 ІЗ іо
Ар Уа! чагосіпоств А5роРКО бі маї бій РНе деп отгротує ма? АБр 145 159 55 166 сіу уУаї сін Уді ніз А5п АТа гуз тік о Гсуз РГо Агу бій 910 оп вве 165 170 175
Ап бЗег тТвг о туг дго а! уаї зеб омаї бе тне уаїТ сеу Ні бій. дер 150 185 та
Тгроіен о А5и сту Муз би Туг цуз Суз ух Ма! его А5п уз біу Гез 195 200 205
Бго бБег баг оїів бій ух тТйг о ї16 5аг вуз Аза уз о1у біп Рго ага 710 215 220 сін го біпоУа! туг Те обецп Рго Рго 5ег стій сі Ту Меж Те уз 225 230 235 240
А5побіп уві Заг обец тик оСуз беу ма! губ б1іу Ра тує Рго бЗег дер 245 250 255 ті діа уаї біц тгтроб'ї зЗег од5ап б1у іп го бів деп АБ тук куз 260 265 270
Тйг ТВг ово Рго уаї мец дер бек Азр сіу 5ег РП Ріпа це) Туг 5ег 275 280 285 аго цей твгохаї др окуз бег Агу Теробта б1 с1у Аа уаї вве. 5ег 290 295 300 суз сег ма! мес ніє бій діа мем Ні д5п нія ту тре БІО бух 5ег 305 310 315 320 ей зег бец заг сей біу уз Суз Азр бен РГо б1іп тт нів 5ег ої ву 325 330 335 біу бяг Ага вка тА цеу Меї цей бе АТа віп Мехт ага го тів 5ег за 345 35 рей РНЕ бег суз Тен уз Азр о АгЯ нія Ар Ре біу Ре рго вій бій 355 360 365 біц вне С1у депо бій РМе б Гуз Аза бій тйг о т1е Рго Уді ву Ні 370 375 350 сів мех їЗе сів бІв птіе вве Ахл Бе) РНе бак ТНг уз Ар озег б5ег 385 390 395 400
Ата та тго АЗр бі тк овео сему Ар бух РБе тут Тег обіш ген туг 495 419 415 сій б1погецо дет Азроїви 10 Аа Су Ма! т1іе біп б1іу уаї с1у. Ма 420 425 4130
Те біо тагоРго бе Меж Куб бій Ар бе т16 ей Атїа Маї Ага ув 435 440 445 тут РНе стіп Аго тіе тис їеч тус каб ву сіц бух бує тук авг риб 450 455 | 459 сує АтТа їтр ай уаї маї Ага біу бій ї11їа мех Ага бак РНе бег це 455 що ГУ 480 5ег пі АБ меш біпт бій Зег сей дго заг о бу5 оц 455 480
«іш 17 «кеіїх ї21 «еійз ПРТ «2135 штучна послідовність «2 кае3» повністю синтетична. «ай «2215 ВАРІАНТ севез (423у5..542У. «йо8» Х хх Ні або Рго кад» кееї» ВАРІАНТ «вад (У6,.С78) «геЗ3» ХХ - 5ег'або ген «е2йх «й21» ВАРІАНТ хоййж С80)..(850) «в23» ХХ Рпе або Пе «ее» «2212 ВАРІАНТ. «вддз (83). .(83) «дй3» ХХ ж Бу абесАта квоб «02ї» ВАРІАНТ «дедз (8553.,(85) «ФЕ3ж ХМ - Зег або пір «г» «йгї» ВАРІАНТ «ей» 1083... 108) «ййїз Х 2 їн або мек «4005 17 ап бен бїп сен о біп су Зеб біу вгосо1у сви уаї бу5 рРго Зег бїй їі з 10 15
Тег орен баг ре) Тег Суз тає Уа! бег о сіу біу 5ег Іїв Зег 5ег б5ег 5еготук тує Тгробег о Тррожів Абу сп Хай Рго Ту Гує б1іу сен аї ї5 40 35 те отІіе бі тує їїе туго тТуг бек бі 5ег те деп тує дадоРРО бе ва цен їує бек Аг уаї Те Кі 5ег о уаї Ар ве хая Бу5 Ап бів хаа 65 70 з 80 зег гец хаа Сен хаа 5ег маї тиг Аа Аз АВо тат А1а Уа! тує тує 85 90 25 суб Аа Аго маї су с1у АТа сту сту тер овго Хай Аброма! теросту 100 105 ша о сіа біу тТигботвг омуаї тег омаї 5ег озег
115 120 «і05 8 «ііж 120 сефйх ПРТ «213» штучна послідовність «вад» «23» повністю синтетична «ах «Теї» ВАРІАНТ «вад (13... «вЕ3ж Хе ЗШ або ств ев «г2ї» ВАРІАНТ «двох С171..1173 «феї ХМ - таг або звер «в20ж «їх» ВАРІАНТ «вай 203. 00 «ві» ХХ -х її або маї «веЦх «вві» ВАРІАНТ «ев (29У..129) «ТЕЗ» ХХ ш« Рпе або гей «вах «ейї» ВАРІАНТ крййж (383. (383 кта3» ХХ - сіп аво Ага
Фе» ЗИ «221» ВАРІАНТ «авг» (40У..140) . Й й «23» Х 2 біз, або сіу, або нів, або Аза «2 киріз ВАРІДНТ «вад» (652)..062) «в2З» ХМ х БІ або со «г й «гг» ВАРІАНТ «йо (703... 703 «23» Х х Іїе аба мех «205 кргіх ВАРІАНТ «дей» 1003. .423003 «ае3» Х ж уз або біу або птпг «гг «й ВАРТАНТ «ай» (1023,.43023 «223» ХХ - А5п або віп «800 18
Хаа ма! сіп Геп уаї стій зег сту АТа сін Уа уз уз РГо С1у АТа 1. 5 не) 15 хаа ума! їує5 хаа бег бух уз Уа! 5ег сту туг тйгохав ТНг Ар озег уаї Меж дп отероУа! Хада сій Хаа Рго с1у уз бІу Беу бін Тгр Ме 35 о 45 оту Тго ті Ар о Рго сн туго б1у Аго тйг одер ма! Аїа Хаа суб вне 50 55 | 250 сів су ага маї ТВгохаа твгоАТа дор отвгобЗеє тйгодхротйг АТа о туг 655 | 70 у и 80
Меє сій рей бЗег Зег зей Ага его сі Ар отв АТа уаї Тує тує Суб 85 а 95
А1а Ага ТпгоХаа ТУР Хаа 5ек о с1у тТуг о01у Ре РРО тТук теросіу боїв 100 195 1:50 сіу таб тнкоуді тигоУаї бек бер 115 120 «210 19 «11 192 «102 пт «2135 штучна послідовність 2920 кггі» повністю синтетична «2205 «21» ВАРІАНТ «хобом (403..(40) «223» Х ж АТїа або Рго «720» «21» ВАРІВНІ «вом (583.58) кей3» Х - уаі або твг «20» «гі» ВАРІАНТ хобо» К953..(953 «йа3ж ХХ « рРПе або туг «гео» «2215 ВАРІАНТ. «0225 (1023..(102) кей3х Х ж Ммеї або Бец «4005 19 сін маії іп зей Уа! сій бег оту аа бі Уаї ух суб бак сіу Аа 1 5 10 15 зег ува! бух узі Зег сув уз АТа Зег сбІу туг тТИг оОРНєЄ тп Ар тТуг тук їв ніє тер оуаї дра оїй хаа Рко біу сій бїу сей бій тгромеє 5 сіу тгр те АБ ОРГО Або Ап сіу йбіу Хаа тпг о РНе АТа бів вуз РП 8 5о0 віт б1іу Ага Уа! тпіб о меє ТнгоАго дер тнгозег ті6 его тат Аїд туг 65 70 75 80 меж АВ гей бек бег Гей Ага бег А5р АБротие Аа ма! тує хаа су: 85 90 95 кіа Ага Ар Іі дго Хаа его сту тгробей АТа вро РНе Адеротук тер 100 105 110 о1Уу сіп біу твгс рез уаї тв Уаї Заг чев 115 120 «из 20 «2115 120 «їй Пет «213» штучна паслідовність «220» «23» повністю синтетична «гейх «гії ВАРІАНТ «вай (17)..517) «23» хі хз або т «205 «021» ВАРІАНТ «ай (203..(20) «23» хХ? -ї або м «е2О» «21 ВАРІДНТ еф (793..(29) «223» ХЗ ж к або кв ! «їі» ВАРІАНТ «е2з (383,.038) «2232 Хі т й або 0 «ех» «2815 ВАРІАНЕ «йо» (403..140) ке» Х5 « А Ва Н «г2Ох кгг1» ВАРІАНТ «ер? (703..170 «геї» Хб'являє собою т або м «00 20 сів уУуаї віп їео Уаії біп бек о1у АТа бій маії фу цу Рго біУ дта ї 5 10 ї5 хаа Ма! Гуз Хад зег Суз і у5 ма1ї Зег оТу стук титг Хаа тйг од5р Заг 29. 25. 30
Ууаї Мех д5п о тгроуаї Хаа біп Хаз рго біу їує 01У гей сів То Ме сіу тгр оті д5р Рго бій туго сзіу Аг таг Або Маї АТа ій фу РНе
50 55 50 біп с1у Ага уаї тб оХаа тек АЛа Абротйг бак ТАС АВ отВгоАїа тує йо 70 75 80 мет бій цер бег б5ег мед дго 5Зег бі А5ротйг Аза маї тує Тук Суб 85 90 95
АТа дго тре осух тТуг йбп о бег оіу туго б1у Ре го тук тгробіуУ о1п 1060 | 105 ме
СТУ тиготне уаї тб омаї бек о б5ег 115 | 120 «10» 21 «її» 117 «В1й» Пет . «213» штучна послідовність же сйж х223» повністю синтетична «220» ши «221» ВАРІАНТ «гад (3.3 «ваїю ХХ - Ага або с1у ей» каеїх ВАРТАНТ «йга» (32)..0323 хай Х ш тТук або зе «г2й»х «291» ВАРІАНТ «Фа» (54)..0543 І «га3У Х «ж заг, або бій, або бій «220» «ггїх ВАРІАНТ. «ввйз СТУ... «223 Х ж д5поабо так «ей «221» ВАРІАНТ «в» (973. .0973 «йЙ3» Х хх мет або гей «ай «ай ВАРІАНТ «ий С1023,..51023 «223» ХХ шо А5рЗ., або зіп, або ств рено» ШИ сіп діа ма! Сен тНгобіп бго АЇа баг обви беб Аа его овго сіу 01 1 5 КВ) 15 зег аїа Ага ен тик Суз тб бе РО 5вг дб те Аби ма! Хаа Хай туг А5а ж1е туго тгротук бій бІп Суб вбго с1у 5ег о Рго го Ага тує | 40 45 і цеч овен тує тує тТуг Хаа ар обег Ні бух біу сіп слу б5ег сту Уа 50 55 Бо
Рго 5ег дга РПе бег біу звг обу Ар о маї б5ег ТпР Хаа бег б1у Ме 65 70 75 ва
Гец обец їіє бзег о сбіу беу сій Заг обі А5р о тіе Аза тпг оТуг Тук суб 85 шо Фо 95
Хаа тапг тер оЗег бек Хай біу бег біу Уа! Рпе біу бі сту тт обівп
Мо 105 110 ев твк Ууаії ев су іх «210» 22 «11» 105 «12» ПРТ і «213» штучна послідонність «а0» «а2Я» повністю синтетична. «2205 «221» ВАРІАНТ «ож (24У5..(24) І «вд» Ж т 1іув, або сіу, або іп «ей» «215 ВАРІАНТ «222» (5335..(533 «23» ХХ «АБ або віп «Ох «раї» ВАРІАНТ «й» (854у..054У «223» КМ ж Ага або А5р «20» «йеїх ВАРТАНТ «ий» С893,.(891 «2235 Хе Мет або Аа «400» 29
Азо гТїе сіп Меж твгобіп его бко баг бек цву баг Аа бек Уві с1у ї 5 10 15 дер Ага Ууаї тпг їі Тйг о Сух хай АТа Зег бій Або Ма! дзр бек Ар 28 25 30
Уа! Азр отеротує сій біпофуз вка сіу вух Аа РКО вує Бей без Їй 30 45 туг куб АТа 5ег Хаа хва тує тйг о с1у Уа РГО Зег Агро РНе Зег оту
Бо его біу 5ег біу тТиг д5ю вве ТВ Р ТАгс їІТе бег баг сей біп вго 05 70 75 30 оц Ар Ті Аїа таг отуг тук Су хва біп зег Аби Тйг нів вго Ага 85 99 95
Твг о Рпе сі1у віу біу тйг Гуз уд! сі тів цух дга 100 1а5 «7105 23 «9211» 108 «вій» ПРЕ Щ ще «ріЗ» штучна послідовність «его» й «ввіз повністю синтетична «220» «Її» ВАРІАНТ «ай» (24у..124) «2235 хі з Кк або 0 «20 «г2ї» ВАРІАНТ «222» (893..(893 «віз Хе т- А або мМ «АдО» 53 дер ІТе сій Меж тігосій бегоРГО бегобей ве бебодіа 5ег ов! «Фіу 1 5 10 15
А5роАго уаї ТВгОїїв тгоСуз Хаа Аїд 5ег бій аб Маї Ар о б5ег Ар маї АБр тгротуг сій бій бух Рго с1у муз АТЯ РГо ьу5 Бей веб її18 т; 45
ТУР 1уз діа Бек Аяп А5р тує тпе сту маї Рко бек АгУ РНе 5ег с1у во зег бу зег о біу тік о Ад5р о Рпе те РНе твгоІг1в зег 5егоїео от рРгО 55 70 75 о сто Абр оте Аїа тиг туго туг Сух Хад біл б5ег деп тТпг ОНіб РКО АгО 85 з0 95
ТвпгоРНе сіу о1у 01Уу Тпг гу маї си їТе Гуз АгО 100 105 20» 24 «Ії» 171 «їй» Пет й «135 Ноше зарієпо «00 У сп оїен о біп йви бій бів 5ег обіу Рго сіу їез маї ух Рго Заг бу 1 5 10 15 тТВйгобен бег о рез типб оСуз тпг Уа! бег оіу біу бег ті Заг бек 5ег 20 25 зо
Зег тук тус Тер бе тр Хе Ага дій нія Рго біу уз ЄТу сеч б1й 35 40 45 терожіє б1у тук 118 Туг тук обег о біу 5ег Таг Ап Туг дп о Рго 5ег 55 хто М цен губ баг ага Уваї ТР оІ1е 5ег Уа! А5р тб ву рух АБИ бів тв 55 70 75 ко бек ге АгоЯ їео тт бек уві ТиКОоАЇїа Аа Абротйг о АТа ма? Тук тут 85 за 95 сСух АТа дго маї сі б1у Аа біу біу їгроРгОо Мат Ав ма! тер сіу 100 105 що ста біу тйготйгб омаї Тк оУаї зег 5ег 115 128 «30» 25 «11» 117 «їй ПРЕ 213» Ното зарієпть «ОО» 25 біп аТа маї без о тйг сів Рго Аїа бак оїен бек діа баг РО СТУ Су ї 5 10 ї5
Зег Аїа Ага фей Тег Суб ТВгогГен Рго 5ек Ар тів д5п Уаї Аго туг 29 25 зо
Тукг Ап о ІТ6 туго Тетротуг о бїв сів 1у5 вго сіу бегорго РРО Агу о туг
Со. 45
Сем Сей туго туг Тує Зег дер заг Ні бує 1 бій о1у бег Ту Уа бо
Рго 5ег Ага Рпе бег біу бек Гуз А5р Уа! Зек ТВг Ап оЗег с1у їв 655 7 75 80 їй бви їі 5егобвіу беу сіп бек бі А5р ій АТа Або туго тує Сух 85 за 95 мех тпг тер 5ег бег Ап о сіу бек сіу уаї РБе біу сіу біу тйг тп 100 105 415 цен тнгоуа! Кен су 115 «-2105 76 «21їх 120 «й1і2з ПРТ , «2413і» штучна послідовність «ог
«7235» пояністю синтетична «Н00х 26
Зіпомаї бій гей ма! бій бе" о01у АТа бі маї уз цу вго с1у АТа 1 5 10 15 чеєг маї су уаї Зег о Сух ух чаї зег сіу туг тйг гей тиг о Азрозек
Ууаії мат д5п о тгрома! дго біп Аїа Рго б1Уу сух біу пен боти тгр меє о 45 с1у тгр отв Адбр ово аіу тує біу АгО Тег Ар чаї Аза бій мух Ре 60 оій о1у аго ма! Тис омет ТИг ОАТа АБр ОТГ ес То АБо от АТа туг 65 70 75 80 мех сій сСеи Зег баг огбец дгЯ бек бій др тис Аа маії тує тує сСув. 85 зо 95
Авіа Аго тагову5 туг Азп баг о аіу тук 5БІУ РЕ РгГО туго тгр пі іп 100 105 1 сіу тат оте уаї так Уа! чек заг 155 120 «ї0з 27 «еві» 420 се1ї0з пПРТ «ІЗ» штучна послідовність «ВО» «Р23з повністю синтетична «4002 57 сш маї біп без Уа! біп б5ег сїу А13 б1у Уаї тує бух Рго біу АТа ї 5 10 15
Тве уаї сує її двгоСує суб Маї бег біу Тук тт Рбе ТВг Ар Зег 20 25 зо ма! Меє дзп о Тгроуаї бій іп Ала во сіу Суз 51у вк бі Тгр мех 35 40 і 45
Сіу тер І1е др его сій туг 61У Аго тйг АБО уд АТа бій пух впе 5а 55 5 сій біу дей маї те оті те А1а А5О огТйт бегб тв Або Тве Аїа тує 05 | 7о 75 во
Мех сім сен Заг бег гсез Ага Зег сій Ад5р оте АТа маї Туг тут Суб 85 90 5
Аїа го тпг гу ту Ай 5ет біу туб о01у вне вго тук Тгр сіу І
100 105 цо сіу тиготйК маї ТНг УВІ! бек 5ег 115 120 «105 28 «211» 120 «2122 ПР «ІЗ» штучна послідовність: ках «23» повністю синтетична «4005 28 сів маї єїй Бец уаї бій сзег с1у Аїа сло чаї бух уз Рко біу Аа 1 5 | нхе | 15 те оуаї вуб ті бек сСуз бух уаі бег сім туг ТВг о РБе тТНгоАзр 5ег 20 25 30 чаї Меї Ази тТгрома! біп ба нів Рго сіу Су біу бец сій тТго Мех 40: 85 оі1у терті Авр РгО біб тує су Агуо тйг дер оуаї АТа о1и їу5 ває 50 55 ва ста Оу Ага ма! тТве о їіе тнгоАТа Ар оТвКозек те Ар Тв АТа тут 65 70 75 БО мех оТи цей бек 5ег ги АгУ Зек сти А5ротак АТа чаї Туг о туг Су 855 во 95 діз Ага те оїуз тує ап оба оту тує б1у ве бго туг тер оЗу бів й 100 105 110 сім тег отнНе маї твгоуа) 5ек ет 115 120 «а» 29 «2115 408 «212з пет к2їі3» штучна послідовність «ех «?23і» повністю синтетична «Ох 28
А5р тів зій меж тик сп бег Рго бег баг обу бег ода б5егоуаї сту 1 5 10 45 дер Ага маї тпкотів тб о Суз вуз дія 5ег бій Ап Уа? дер о 5ег А5р
Уа Ав трРр тує бій бій руб Рго біу ух Аа РРО уз цей їец їїе
Тут Бу; діа бер Аби Ар отуг тнгобіу уаї вго Зег аг вне заг о о1у
З 55 бо «ек сіу бек 01Уу Тк оАвр Рле тйг о РВе тк отІТе бек Бек їв сів Рг 55 70 75 5О0 сій А5р о їїе Аза тпг отуг туг Суб мех біп бер Ап Тйг о ні РгОо АгО9 85 | | 50 95
Твг вне сіу сту б1у те вує уаї 61; їТе губ АКо 100 105 -2105 30 «вії» 308 «ій» ІТ «8135 штучна послідовність «ех «223» повністю синтетична «400» 30 дер хе сій Меї Тйг сій бегоБго б5ег б5ег о іев 5ег АТа бБег маї сіу 1 5 10 15
Ар оАго маї птпб тів Тне Сух біп Аа бек сп Ап Уудї Ар о 5ег др | 5 30 чаї Аз тгротуг бій бій бує вго Сіу вуз Аа вго уз ей ійец Іїє ту суб А1а чего АБИ дер щ тТвг б1у уаї рРго Зег Ага еле бег 1у 53 5а бег біу баг оту Тпг оАзр Ре тб рРпе тк о їіїве 5ег 5егоїеи сп ро. 70 75 80 бін Азр т16е Аа тТаКотує туго Суз Аїа сій бек АБИ ТАгОоНіз вго Аг 35 99 95
Твговне сту біу с1у твг руб Уаї б1Ш т1е бу5 Аг 00 305 «2305 З «а» 12 «1 ПРЕ «213» штучна послідовність «220» «ййЗ3» повністю синтетична «00» 31 «ів маї іп ігц бів бів Зег біу ро б1у беу о маї кує Рго бек б1ц 1 5 10 15
ТНг цей бег орви Тиг осСуз Тгб о Уд! бебобіу біу зЗег ї1е 5ег бе 5ег 29 | бо 30 бо зег Туг тук тгр.зег Тер ті Аго біп Ні Ро оіу гу5 б1у сен б1й 35 40 45
ТгроІїе оту тТук Ії Туг туг бек б1у бег тТиг о Абп туго Ап о вго бе 50 55 во
Бей їу5 Заг Ага уаї тТйгої1е бег о уаї Ар отвг без їуб АБ бТп Те 55 70 75 що 5ег Гей Аго їец тТбгобеє Ууаї тйг АТа Аа д5ротве Аза ма1ї тує тує 85 90 95 сСуз аіїа Ага Уа! с1у 01у Аза сіу с1у тгрорго Мес ар ма! Тер Ту 100 105 1160 сів сіу твбготТьгоуаї тТвгоУуаї бе 5ег 115 120 «йї10й» 37 «211 121 «в12ю ПРЕ ; «213» штучна послідовність. «2205 «223» повністю синтетична «00» 32 ій Сен білобен біп бід бек обіу Рго біу ре» Уаї їу5 Бго 5ег 918 1 5 10 15
Тит обен бер бей Те Суб тб оуаф бек біу біу бег ї1е бек 5зек в5ег заг отук тус тер обек Тгроїт1іе Ага біп ніз рго с1у їу5 б1у бе Є | 40 45 тгр тів біу туго т1е туг ЦП Бег біу зег Тиг од Туг Ап Рго Зег і 5 5
Гей вуз б5ег Аго чаї тп їіе Зег Аго Аяр ТТ тТец тує Ап о соїп ще | Ко та 50 «аг о гец Або Сен тйгобеєб ума! ТВгОАтТа Аа дер ТВг АТа маї тує Туг 85 во З
Суз АТа арго маї оту Су Ала с1у б1у ткр о Рго Мес дер Уа! Ткр С1у 100 105 о бІп біу тб о тТНг о УатТ о тТВигоУаї 5ег бек 315 120 «ех 33 «гії 121 «фіїб» ПРІ «213» штучна послідовність
«важ п «ейїх повністю синтетична «0» 33 біп вен бій Сен бій біз его біу го ТУ іву мМаї губ РГО 5Зег 1 1 5 їй 15 тТве сей бег ей тс Суз твигоУаї баг сту сіу заг уаї бек баг 5ег 29 25 30 заго тує тТуг Тгробей Тероїів АКо бій о ніє Рго сіу їуб5 бі ев СТИ 35 | 40 45
Тег же біу Тук їїв тує тус зак Ф1у бег тт деп Туг Ап Рго 5ег 50 55 іїен їує бер Аго Уа! ТИР ІТ бБег маї Ар тАг овен вує деп обіп тів 655 70 75 о
Берг ев АгЯ Без тиг о бЗегоуа! тТаг о АТа Аа Азр отак АТа Уа! тут тук 85 90 95
Сув АТа Аго уаї сіу 61у АТа сту сіу Тгровго Мек дер уаї тгр сіу 100 105 їюЮ стіп о1у те тнє маї тТнгоУуаї 5ек зег 120 «2105 34 «гії» 121 «взй» РТ «213» штучна послідовність «ве І «геЗ» повністю синтетична «00 34 ой без бій беу бій бін бег о біу вго о сіу бебома! Су РО 5ек бін 1 5 10 І 15
Те веч бек вей Тс о Суз твг Ома! бек су біу 5ег ї1а баб 5ег 5ег зег ту тує Тгробег ТтгроїТе Ага бій ні рРго біу бу сім се ої тТгроїіе б1у туг її Тугб тує бек біу баг ТР оАбп тує дп вго бак
БО іє Сув баг Аго Маї ТВг оІТе зегомаї дер тТигогец дуб АЗАа ста ї1е 655 | 7а 75 о ек гей Аго Бей тб бег ма! Ака Аїа с Ата йзр о тйг о АТа маї тує туг 85 90 95 сук Аа дго ма! біу сіУу Аїа сіу бі тер о рго Меї дер о Маї Тго б1у 100 105 110 сій біу тт тв уд! ТР уаї бек баг 115 120 «810» 15 «2115 12 «212 ПРТ «2132 штучна послідовність «220 «вазу повністю синтетична «00». 35 сій сце с1й бен бій сів 5еб о біу вРо біу Кей Уаї Суб рго бек СИ ї 5 10 15
ЖВгР Бей суб сей отйг осує тб уаї зеб б1іу с1у его т118 бег дек баг аа 5 30
Фе Туг тут тгробек тгр ч116 аву сій Ні Рго б1у губ 01у ге Св ткр тіе сбіу туг 116 Тук туг 5ек оту б5ег ТИР дзи Ту АБИ РГО 5ег 5а 55 5 еп туз Заг Ага Маї ТЕР ОХіе 5ег о уді дзр отак цен рух да бів тів 65 70 75 80 баг ву Аго рев тТнгояек маї ТВг Аа АТа Ахр отАг АТа Уаї тує тут 90 95 сСув Аа Аго ма! С1уУ Су АТа сіу сіу Трероврго Меж ар охуа! Тгр су 100 105 110 сій сіу так отвкоУді тік ма! баг баг 115 120 кг 36 «гії 121 «в12з пет «2135 штучна послідовність «20 «ве35 повністю синтетична: «400» 36 сіпобви бій гей ста сій чебоо1у рго біу їеи а! губ вго бер бу 1 5 о 15
Тиг ув озег геу тв Су тгоуа! зегосіу б1у 5ег її его бек 5ег 20 . 25 30
Зеготуг туко тер зекоттроїТе дга біпоніз Рго со1у вуз сіу цен сої 35 40 в тер жів сіу тує їїв тує Тук заг сіу 5егк ТБ о АЗа тубг Ап о Рго 5ег 50 55 о
Бей цу 5ег Ага маї тпгожТе 5ег маї Азр Тиг Гбеу у АБИ ої 31е 65 73 75 во бБег їв Ага сечу тнгобег уаї тик Аза АТЯ Абротпг Ата уаї тує туг й5 90 95
Суз АТа АКго маї о1ї1у 5іу АаТтТа с1у біу тТгровго ге бій Уа1ї Тер бу 100 105 о зіпооіу твготвВгоУуа! ТАК о Маї баг обег 115 120 «210» 3 «й ЦІ «12» пр І «213» штучна послідовність «рейх «223» повністю синтетична «00» 37 сій їв зій без сіп ото Зек о біу вто ау сеп маї цує вро ек БИ 1 5 15 15 тЕг о бец бек зец о тпг Су тк оуаї 5егобіу сіу зег же 5ег черг бек
БІ
«авг отуг туг тгробеє тгрот1і6 Ага біп ні5 Рго б1іу ух а1у ве) бів ев 45 і ттр її бі Туг їв тує тує баг біу 5ек ТИР Ап туго деп орГО Заг 60
Кен імя заг Акд уаї тТпг ож дек Уаї дер їх їеу бує Аа стя Те 55 70 75 80 зег гей ага їн Тйг о5егомаї ппг Аза Ата дер тс АТа маї тує туг 85 за 95 су Аїа Аго ма! сіу 1у Аїа біу о1у Тгр Рго Мех Ахроуа! Ткр ЛУ 109 105 1. сій фу тиг отвпг омаї ТАК Уа ве бе 115 120 «2105 38 «Ії» 12 ке ПРЕ. й «213» штучна послідовність «ей» «23 повністю синтетична
«4а0йх 385 стій гешобіп гео сп бій бег бу Рго біу ген уаї губ Рго 5ег сів 1 5 10 45
ТВг гео бегобей тб осСує тнг о Ууаї б5ег б1у с1у бек ЇТв зег 5ег 5ег 20 25 30 зег оТук тТуг тгрозег ТгРрої16 Ага сій ні рРго сіу губ бі Бей біо 35 за 45 тер отїе б1у туг Кі тує туг бБег обіу бек ти деп тук дей Рго Зег 55 бо це туз бек Аго Уа! тиг ІТ 5егоуаї АЗротТВг гей руб дкп б! 11е 65 70 5 80
Зег беш ага гей тве озегоуаї тТнг АТа Аа АЗротвг АТа уді тує отук 85 218; | 95 сух А1а ага уві сіу с1у Ала біу біу тгрорго їви дер охуаї теросіу 100 105 110 оіп біу твг отвг омаї тпге о Ууді 5ег 5ег 115 120 «2105 39 «її» 120 «рій» ПРЕ «213» штучна послідовність «ех . «вйЗ» повністю синтетична «005 39 біп їец сіп гбешобіп сТйи бег біу бго су бер оУуаї Суб Рго 5ег Си 1 5 10 15
Тик о їец бег вен тр оСу5 тТвпгоУуаї б5ег о1у с01у бег їі 5вг Бек Бек
Баг туг тук Тер Бек о тгротіє Аг бів Ні го оту Суб о1у гей о. тгр їіе біу туг тів туг тус Бекг с1у бег Тйгод5потуг Авповко Бек 60 ів бує бег Ага уаї таг жІтв баг омаії Або ТАК гемо бує АвпОосій ї1е б5 | 7а 75 Во зег ген Ага Сеу таб бек ма! тв Аза АТа АБО тТагоАТа маї тукотує 85 90 95 сує АтТа ага чаї сіу Сіу АТа сту сіу тер орго мех сій маї тероб1у 100 05 110 сп сту твг отне ма! те уаї 5ег 115 120 «2102 40 «гії» 121 «10 пет й , «213» щтучна послідовність «а й «223 повністю синтетична «000» 40 сіп це бів бе 51 бій баг біу го біу ву ма1ї їуб Рго 5ег 016 1 5 і 10 15
Тйе ви бегоїецотпе Суб тТйг ша! бегоб1у сіу бек їі 5ег 5ег о1у 24 т 30 его тут туг тер бек тРр хів дра сій ні вго сту суз С1у сей сту 35 40 45 тв оте сіу туг ті туг тує заг обіу 5ег ТАг о А5пП оТуг АБй Рго Бек 50 55 БО
Мен груз 5ег Ага Уа! тТвг їі 5ег Уа! дер отВг о гецу гу Азпобіпя т1е 65 70 75 З) чего ей Ага бе) отйг бек ома!ї тег АТа Аа дер тагоАТа маї Туг Ту 55 90 5
Суз Аїа-агу Уа! біу б1у Аїа е1у сіу тТгрорго мето Азроуаї тгр е1у 100 105 110 сіло ау так тТвгоУВі тк оуаї бек заг 115 120 «23» 41 «ії» 421 «2125 ПРТ ! й «97135» штучна послідовність «2205 «223» повністю Синтетична «4005 41 сіп сев сій гей сій сів ваг віУу го су їен маї цу рго 5ег и 1 5 10 15 тТвг оце бек цец тйгоСух тне маї бас біу біу бек їЇе Заго5еє зе 5ег о туг Ту Тгробег тгротів Аг біп ні рРго біу уз б1у бе) 61
З 40 45
Тер отіе 61у туг Ії туго туг зек п1у 5вг тих А5потує Ап оРГО 5ег
50 55 5О йей фує бек Аго ма! Тиг ожїТе бег Ууаї др отнг Бен Суб АБИ сій РНе 55 70 75 во «аг веи Ага Ге тйгозесоуаї Твт Аза діа Ар отпг о АТа уа1ї тук тує 85 Зо ЗУ
Суз АТа дк ха! Є1їу ТУ Аза сіу б1у тер РТОо Меб Азр о маї ТРроб1у 100 105 мо сів бу таготнгоуа| тве Уаї «ее Баг 115 120 «їж 42 «211» 121 «212» ПРТ «ха13» штучна послідовність «ве «2232» повністю синтетична «005 42 сів ен сіп вен сій бій 5есобіу врго біу зей оуа! бух го баг сш і 5 10 15 таб лен хег ївни о твг оСуз те омаї его сту біу бек Ії 5ег чаг 5ег 29 25 30 зег ту" тує тРр о бег тгроїїе аг ста ніз го о1у щу? сіУ сец ви тгрот1е Єру туго їі туб туго б5ег 01уУ его твР Ап о Тук Аби о РГО бар 50 55 5О ії2ги груз Зег о дга ма! Тахо тів 5агомаї Абро ТК оїеу уз д5п бів тів 65 7о 75 БО: зег сей уз їец тТйгобег уаї тбвг Аїа діа др о тВг о АТа Уаї тук тує 85 90 95
Суб Аїа Ага маї сіу сіу АТа о1У су Тер го Меб А5р маї тгр с1у 10 110 сій біу плете уаї тик оуаї Зег 5ег 115 120 «іх 43 «тії» 1 «9125 ВРУ І «13» штучна послідовність «2205 «223» повністю синтетична «4005» 43 бій бе бій Сїеу біп сій бегобіу Рго бі ей уаї! губ рго 5ег 1 1 5 10 15
Те ве) бер сен тТнгосує тік Оу! Зег ві б1у бак Пе й зак Баг й І ой З век оТуг туп трр бек тгр Те Ак бів ні5 Рго С1Уу вуз Ту Сей 1 35 40 45 тТгвІїве біу туго тіе Тут туг 5ег біу его тТнгодяп о туг Аз Рго 5ег 50 | 55 бо
Гей буз заго Аго уа! Тег оїТе б5егома| Або о тТАг о бегогбуз Ап обій РНе 65 70 75. во зегорец Гуз пед баг об5ег уаї ТВгб оАїа АТа Або ппг оАТа уаї тує туг 85 90 95 сСсуз аа Агоа маї сту сФі1у АТа сіу с1у Тгрорго сей Ар оуа! теоос1у | 105 110 сіп о сіу тп тб омаії ТВгоУді б5егозег 115 129 «210» «4 «ії» 121 «712» АРТ «213» штучна послідовність «020» «геї» повністю синтетична «4005 44 сіп Сей біп гез сій сін бег с1у Рго сім гей Уаї Суб РГО бек 01 1 5 юю ї5 таб Кей бек бен тТйгоСу5 тне омаї бег бсіу біу бБег її баг бек бег зо
Зег Туг Туг Тгрозег Трр їТа Аго сій Рго вро с1у уз б1іу ев со ва чо 45
Тер ІТ б1у тук хів Туг Тук Зег сіу б5ег тк оАбй тує ав вго 5ег 50 55 во іец бух бег дго маї Тиг оІїе бег о Ууаї АЗр ТП Зак уз Ап бів Ре 655 7 75 80 зег іен уз їец бег бег маї Тиг Аа АЇїа Азротвг о АТа ма! тує тус з0 95
Суз Аза Аго ма! 61у с1у АТа біу біу Тер о РгОо ен Ар омаї тор о о1У 1600 105 1 сій біу так тик ма! тв" уд! «его озеве
115 120 «210» 45 «2115 132 «г125 ПЕТ -2135 штучна послідовність «22» «т23» повністю синтетична «400» 45 бій уаі бів Сен чаї бій зег обі Аза біо ма! уз цу зей біу Аа 1 5 10 15 его Ууді Гуз уа|ї Зег бух ух Аїда 5Зег о біу Тує тТВг о РНе Тпгодер тує туго ї1е нів тероуаї Аг сів Рго Рго біу сіп СТУ їв ої Тер мех сіу тер Хх1е Ап рРгосА5оп о Аб5ап сіу сіу ма! Тк овес Аїа біп суз Ре бо біп бТу аго чаї ТВгоМеє твгодго Або твгобег її 5еб Тв оАїа Туг 55 70 75 8
Меї дер тен бег бЗег Гец Агу бег одер дер о Тпг о Аа уаії тує Ре Су 85 30 95
Аїа Ага Ар І1ї6 Аго Меї 5ег біу Ткрієн АТа Рго РНе Ар туг тр 100 105 що с1Уу бІп о1іу тс оБес уаії тб омаї бек баг т15 120 «210» 46 «її» 122 «21й» ПРТ «213» штучна послідовність «2205 «823» повністю бинтетична «400» аб сі маї біп Бей омаї 5Та Баг осіу АТа біо ма! суб пуб 5еб О1у Аа
А 5 10 15
Зекг ма! їуз уаї зе Суз ух АТа бек б1іу туг тт о РБе тт Абротуг 0 25 за туг ї1е нів тгр маї Аго біп РКО Рго біу біп біу во бі тер мех 35 4й 45 с1у тгр Іа сА5п ргО дл деп біу Сіу ма! тАгоРне АТа сп гу РНе 50 55 5О сіп б1у дге маї ТВг оМеж тйг Аго Ар о твг баг жа бек отпг АТа у 65 70 75 В меє Ад5рогеи бег о б5ег бе Аго Зег А5р АВ тис Аа уаї Тугє Туг сСух 85 во 5
Аа Аг Ар її Ага мес бек с1у тгр о їец АТа РГО Ре дБ тує тер ца 105 110 5ТУ стіп оту тиг їенома! ТВ Оу! бегобет 115 120 «21025 47. «2115 122 «2122 ПРІ «21їж штучна послідовність «ге» . «ва3» повнтстю синтетична «400» 47 сі) маї бїй сен уаї сій 5ег бу Аа сіб уаї бух уз бек |у АТа 1 5 10 | 15 зег ма! ув уаї 5ег о Сух уз Аїа заРр с1у тує Те овпе ТИР Аа тує | 30
Туг ІТ Мі5 Тгр о уаї Аг сіп РгОо Рго бі біп сту бен бід Тгр меї | 40 45 сі1у тер ІТ дей Рго АБЗ дело О1Уу Ту те оте Рве АТа ста Туз пе 650 зіп оіУу Аго ма! ТпгбоМеї тпг дк Ар отвб бЗеб Же бек тТвг АТа тує 65 70 75 80
Меї А5р рен бег бег бен Ага бек Азр дБр тпгоАТа маі тугб Ре Суб 85 20 95
АТа Аго Ар о тіе Аго Мет б5ег о1у Тгро сен Аїа Рго Ре А5ротує Тер 100 ох ІюЮ с1у сій біу тйб сей маї тиг уаї 5вг 5еє 115 120 «210 48 х?еїї» 127 «кл12» пет «213» штучна послідовність ке» «223» повністю синтетична «00» 8 сін Уа! бїпогву Уа! бій озек б1у Аїа бін Ууаї Гуз їуз бег о1у Аа 1 5 10 15 заг Уа! буз маї баг осСуз ух Аїд баг обу Туг таг о ве тайг о деротує туг жів ві Тгроуаї Ага бій Ро РКО піу біт б1у сен бій Тгр мех с1у тгроІте ди РКО Ай ди біу сіу Уаї ти РНе Аїа СТ кує РНе 50 сіпос1у ага маї те мес ТК о Аго дер отв Бек її бег Те АТа туг 65 70 75 во мех ар о геу Бег Зег бек Ако Баг Ар. лко ТВг о АТа чаї туг рве сСуз
Атїа дга Ар хів Ага цей бе б1Уу Тгроцен Аїа РГО Ре АбрОтує то 100 105 10 с1у біп сіу тб рей уд! тТвгомаї бек баг 115 120 ке» 45. «2115 117 «ад пет «й13х нНото 5арієнпе «00» 49 сїв АТа Уа! гец твгобів во АТа бегобец зе Аза бег о Рго 61 в 1 5 їо 15 заг АТїа Ага фей тТНгосСу5 ТБ бен РРО бегоАбр оте Аяй уаі! дк туг 20 25 30 тут А5п її тує Тер туго бій біп бує Рго бу баг оРгО Рго Агу туг 35 ай 45 цем се тує тує Тугозег др бек ніх Гуз біу бій с1у 5ег Ту ма 50 55 50
РКО Зег Ага вне 5ег біу Баг обу Ар Уа! 5ег Тпг одбпозек о ату Те 55 70 75 во цен цец її бег біу ген біп б5ег бій Азр бід АТЯ Або тує Тук су 85 90 | 935 меж тиг ТкрозЗеє б5ег дви бу б5ег щХ маі ве с1у 01у чу ТР Оса 100 10 1
Гви тиб ма! бец су 115 «25 50: «й1ї1» 117 «23 пПРТ
«Рі3» штучна послідовність «вад І «23» повністю синтетична «б» 50 с1п АТа Ма! сен тйг о бтТа Рго АТа зЗег бе б5ег Аїа Зег Рго О1у бін 1 5 10 15 ек Аа Ага Се тВг оСух ТР орей рго 5ег аБр тте Ай Уа! Ага туг туго Азп Жїіє туго теротук ста сій Суб го с1у баг орго Рго Аго тує і іец вец тТуг Туг о тТуг 5ег А5р бек Ні їу5 бІ1у біп біу бек оту чаї 50
Рго бек АгОо Ре 5ег біу 5ег Кув Ар Маї б5ег ліг Алеппо баг б1у те 65 | М 75 | о івц беу ІТе 5ег біу бецш осаіїй 5еК біц Ар сі АТа Ако Туг тує сСув 85 за 95
Межє тт тгро бек баг біп біу Зег бік Уа! РВе сту біу біу ТНг сів що | п Тюю іен Таг оуаї бен о1у 115 «210 51 «її» 117 «12 ПРТ «2135 штучна послідовність «гадюк «223» повністю синтетична «00 5 сіп аАТа ма! без тВг осів го Аїа 5егобеу бег Аза ес Бго б1у 1И ї 5 10 15
Бек АТа Ага бе тТВг оСуз ТИР огбеу рго 5ег Ар Ії Аби уа! Аг тук 20 25 39 туг А5п тів тук тер отуг бій сів бу рРго бБіу Зек вго вРо аку туг 35 40 45
Ген ей туг туг туг бек Або бек Ні Гу5 оіу біп 5іу бек Ту ма! 50 з5 60
Рго Зек Ага Ре бек біу бег Гуз Ар Уа! бЗег тс Аза баг су хів 655 70 75 во сен бец ІЇїв 5ег біу реч біп Звг бій Або сіц Аа АЗвотуг тує Суз 85 90 5
Меї тиг отТгр о бег бЗвг АБ біу бег біу уаї Рйе бзіу біу с1у те сій 00 105 ії10 меш Тйг Уві! ге оту 115 «2 Не 52 «гії «212ж ПРТ «213» штучна послідовність «220» «2235 повністю синтетична «400 52 біп АТа маї гей тйг бій Рго Аа бер оіви 5ег Аїа бек о рко сіу о 1 5 10 15 зег Аа дго ей о тіб бує тйг сер Рго 5ек дер те деп уві Аго туг то | 25 30 тук АБ тіє Туг тер отуг 61 бій су Рго бі чег РРО РКО Аго Туг 35 40 45
Мен івец го туго тує 5ег Ар баг нія Суб б1у біп 5іу Бег о1їу ма! 50 55 бо рРго бе Аго РН 5ег о біу бек губ Ар омаі б5ев ТНг вп бек сту Те 65 70 75 80 йец бец ї1е баг сіу цен біп 5ек біш Ар сій Аза дер Тут туг су 85 90 95 мех тТВг ото зек бек яп сіу зег о біу уаї РВе бу сту вх те ста 100 105 ТЕ веи ти" маї ему с1у на «ЩО» 53 «ел» 317 «219 ПР -2135 штучна послідовність «ай» «ййЗ» повністю синтетична «4005 53 біт Аа маї ей тпг бій его Аїа бегогей зЗег АТа зег о вго б1у Аа ї 5 10 15 зег аТа дга бен таг Сує тКгоіен Рго бег А5Зр І1е аб5п о маї Ага туг 75 30 туг д5п І1е тує ттротуг їй бів ув го сту 5ег о вго вго Ага тує
35 40 45 теп фен туг туго тує заг др чек ні їу5 біу вій сіу 5ег су ма 50 55 бо
РгОо 5ег Ага Рпе 5егооіу зег гу Ад5роуаї Зег о тг о аза 5ег С1у Ще 65 70 75 во цей бен ті бЗег сіу цей сб 5ег бій Ар СТО АЇа азротуг тує Суб 85 90 95
Меї тиг отгробаг 5ег ап обіу Зег сту маі вне біу сіу сту так бів 100 105 110 реш Тк Уаї ве Оу 115 «"ІОж 54 «І 117 «їй» пРТ о . 2132 штучна послідовність «ог «ге3» повністю синтетична «00» 54
СІ АТа маї бен отийг о біп Рро АТа бек фей бек Аа бек Рго с1у 1 4 5 10 15 5егАіа Аг Бей те Сух Тир оген Рро бег Ар 116 Аз Маї АкО туг 20 25 30 тТук АБИ їі туго тго туго сій сТЯ буз Рго бу бег Рго РгОо Агу Туг 35 Сто 45 цем сечо Аг Туг Агу бегоАбро5ак Ніз бух б1у біп б1у баг біу Уа! 50 55 БО
РКО бБег дга вве 5ег біу 5ег уз Авромаії бек п Ап бек Ту їв 65 70 75 80 цен гей т16 5ек сіу сечу сія бек 010 АЗр сій АТа Абротує тук суб 90 95
Мех тТйг тгробег о бегодзп о біу бег о1у Маї Ре сту о1у оту та бій 100 105 ло
Сей Те о Ууаї бен о1Уу 115 «аМЮж 55 «115 315 «ій» ПР І «йі3» штучна послідовність «ге»
«2232 повністю синтетична «4005 55 ст АТа Маї сен те обіп рго АТЯ беговви 5ег АТа бек рго о1у бій ї 9 10 15
Зег Аїа Аго Сеу пл Суб тб рей о Рго Зег Або Те Ап о Уаі Ага тує за
Туг ахп Тіє Тує тра туго дій біп ру5 РГОо біу чЧегорРгОо Рго Ага туг
Геч їенотуг туг туго бег одер бегонія гу с1у біп б1у ек бу ма 50 рго бек Аго Ре Зег сіу 5ег о гуз 5ег ТіК Ап о Зег сіу 116 Геу ву 65 70 Фх во те б5ег о сіу гей біп бЗег бі Ар бій Аа деротТує Туг Суб: мет тиг 85 ВІ а5 теробзег бЗег доп обіу 5ег о бі1у ма! Ре сту біу біу тс обІп без отиг 100 105 110
Ууаї сец су 115 «210» 56 «2115 117 «12» ПР о І «213» штучна послідовність «220» «ий» повністю синтетична «4005 36 сів Аїа уаї їец тТвВе бій бго АЇа бегогеу о яег Аїа бегоРго б1У и 1 5 10 ї5 бег Аз дго цец ТВг о Суз тт фено обго бек с1у ІТе дп оуаї Аго о туг 20 25 30 туго АБИ І1е тує тгротуг бій біп Суб Рго біу 5Зег РКО РГО АГУ туг і 35 і до 45 йвцсвейз тую туго Ту бе ав баг о ніз гу сіу бій сіу Заг бі Уа 50 55 бо вго 5аК Ага Ре его біу 5ег о Буб Аяроуа! 5еб тик Ап заг бТу ІВ б5 70 75 50
Мей зей хів его Ту бен стій бег 610 Азр обі АТа Ав о тТук туго су» 85 90 95
Мет тйг тТгрозегобек дви с1у чек бу маї Ре сту ТУ сту ТвК осів
100 М 110 бен тик ома! гей б1у 115 «ММ 57 -1ї» 4117 «212» ПРІ , «213» штучна послідовність «пе» «223з повністю синтетична «1005 57 стій АТа маї їец твг бів его А1а бек їв ев АТа бек вго сту 10 1 5 10 15 баг Аїа до вен ТК Суб тигоїей Рго бЗег Ар їв Аба Ма! Агуд тує 20 25 30
Тут Аби тів тує трротує аТй сія уз Рго біу Зеєб вго вРОо Абу тТуг 35 40 45
Ме сви туг тус тут баг Азр бБег ніх вуз бвіу сіп біу 5ек біу чаї 50 55 во
РРО бек дго РИ 5ег біу зар був А5р о Уаї баг їпг Ап оЗеб 01у те 655 і 70 75 о цей їв ї1е бек с1іу ви бій бек б) Азр обід АТа дев тук Тук Суб 45 90 95
Меж ТЕ Тер обег бек АБИ ОТу Аіа Біу маї вне осіу б1у 1у твг віп 105 110 цен тат омаї веб оту 115 «21015 58 «211» 117 «д1йж ПРІ й «213» івтучна послідовність «веб «223» повністю синтетична «4005 58
Сіа АтТа маії бе таб бій бро АТа бег обецй б5ег АїЯ 5Зег о рРго Ту и 1 5 10 нас 5ег АТа аг рей тб оСув Тйг оце) Ро бег Ар тів Ай Маї ака туг туг АгЯ ї1е туго трротує сій біп бух Рго б1у б5ег РгРо РГО Аго тує ви гей тує туг Туг заг Ар зег ні ру5 біу біп бі 5ег біу Ма! 59 55 60 рРео бак дк Рпе 5ег сту баг тує абБр о уді бег ТНК АБИ бек б1у їх 55 й 75 50
Гей вец ї16 5ег сіу сгез біп 5ег іш Ар ОТО АТ Ар отТук туг Сує 85 90 95
Межк Тіт тер о5ег бег дей біу Бей Ту маї Рпе сту бу біу тиг сіп 100 105 зюЮ бе тпг о уаї Сев сту 115 «2105» 59 «2115 4317 «212» пр хеі3» штучна послідовність ках с «гаї» повністю синтетична «4005 59 оіп АТа Уа! їей Тигобій Рго Аа бегоіви бег аїа бек о рго біу пі ї 5 10 15 зак. АтТа дра сен тиг осСсуз Тігогбен орга бер А5р х1е АБ о Маї Аг ту | | 25 30 туго АБп Ії тує Тер отук сіл сій вуз Рго біу бек рРго РО аку тує
Гец бе туго ту Аго бег Ар оЗек Ні Су біу бій біу бек с1у Маї | 55 "во
Рго б5Бег Агу РНе 5ег сту зег губ о дбр.маї б5ес тнг Ад5п 5ег о1у їв 70 75 БО беи Сен їт1е бе сіу їец бій бек бій А5р Бі АТа Ар отуг тТУуг Сув 55 99 95 меє тиготкробзег чего А5побіу зег оіу маі вйе б1у з1у ау твг бів що 105 110
Ге тег оУуа! ївуи СТУ 115 «210» 50 «о1їїз У «212» пр , «213» штучна послідовність вгОх й «ейі» повністю синтетична «400» 560 сій А1а Уаї се) Те бій го А1а бек Сеу бек Аїа бвг о рго С1у бу 1 5 а 15 зег: А1їа Ага цей Тпг Суб ТАг осей Рго баг одер ті А5помаї до тує зо туг Ач І1іе тут Тгротук бів біп Гуз Ргоос1їу Заг овго рго Аго Тут 0 45
Сен їец туго Туг туг бак. Аб5р Зег нія 1їу5 соту бій біу бЗег сіу Уа! ва 55 бо
Рго звего Ага РНе о 5ек сСіу чек ім АЗр Уа! бек ТР Ази Бак біу тів 55 70 75 80 цен Гей т1е 5ег біу цви бій бег біц Азр бій Аа дзротуг Туко Суб 85 90 95
Мес Тит Тго чего бек ТИ с1у 5его біу уаї РНе сіу 1Уу БІ тик обіл мо 305 Ії
Мен Тиг маї Кей о1у 115 киїО» в «вії» її? «ей ПВ «213» штучна послідовність «вгОх «3» повністю синтетична: «00» 51 сій Аїа мМаї Сен ТБ озІп бко Аїд 5еб цен бегоаіа бег рРго о1у бін й 5 3а 15 бБег АТа Аго гей тк Суб ТНгОосеб Аго 5ег о Абр ІТ ди Уа! Аго туг 20 25 30
Тук дев їі тук о тгр о туг сїв біп гУу5 его біу бек вго рго ага тує 35 40 45 вай без туго туг туг баг А5робЗег нії їуб о біу сіп сіу зекгоо1іу ма
Бо
Рго бег АкКо Ре 5ег біу 5ег Був А5р ма! бег тТйг о Аза бЗег соту Піє 655 70 "З 80
Сен сен хів бак о сЇу ву бій бек Бш Ар о бЇш АТЗ А5р о тТуг Туг сув 85 90 35
Меї тиг о Тгр бек бек деп біу бек б1іу мМаї Ре б1іу б1у с1у ТВе ств 100 х їюЮ меи ті маї цен оту «КЕ» 62 «1» 117 «їй ПРЕ й «213» штучна послідовність «ей» «йЕЗе повністю синтетична «Ох 672 бів А1а уаї їву ТвгОобіп РРО АТа зег стен заг А1а бег рго ЄТу с 1 5 10 15 зег Аїа Аг цей пі Суз тик овен рго 5ег д5р тів дп Уа! Ак туг | 25 30 тус Ап ті Туг тТгротуг піп обІій Бу5 рРго біу баг РО РРО сага туг їз | 40 45 мен цен Туг тує Туг баг д5р бЗег ніз бух Ту бій сіу бек сіу ма! 5а 55 ба про баг Ага ре баг біу баг гуз др ма! бек тис деп бек ЄТу їв 65 70 25 80
Бей веу ЇТе 5ег б1іу їецп бій 5ег біш Аїр біш АТа АБротує тут суб 85 90 95 мет Тег ткробег За? ал оРгО Заг обіу Уді вв оту іУ біу паб бів 100 105 | іо цей тагомаї сем с1у 115 «10» 83 «211» 117 «Ріг РТ | І «2Аі3» штучна послідовність «ееОх І «223» повністю синтетична «400» 53 з іп А1а Уаї се ТР обі рго діа зекг о їец бег діа бег о рго о1у б1ч 1 5 НК 15 чег АТа ака мец те Суя« ТНг Сен ро заг дер тів Аєп Уа! Ага тує 20 25 30
Туг Абп І116 тує теротук аїп бій бує Рго б1у бек Рго Рго Ага Туг
Сей ве туго туг Туг заг дер бег ні уз біу іп бу бе (1у уаї 5О рго заг одга вне баг сту чего був Авр о Уаї бег Те одхп 5ебосіу 118 65 70 75 80 івен осей тів 5ег біу ге біп бак обтТв др 10 АТа Аяротук Туг Сув 85 90 | 95
ІІ тб тт обагобег деп біу Звг біу Уа! Ре біу 1У су так осів 200 105 11
Ген тає маї сей с1у 115 «Ю» 64 «2115 317 «2125 пРТ й І -2135 штучна послідовнасть «вх «йД3» повитстю синтетична «005 БА бів АТа маї сец тік біповбко АЇа бег се бек Аза заго рго о1у 619 ї 5 10 15 ек оАїа го цен тйгоСуб ТВгосец Бго ЗегоАєр 116 Азпома! Ага тує зо тує деп Ії тут тгротуг бій бій вух Рго біу Зег о Рго Рго Аго туг їей Сав тує тТук тує бек Ар о бег Ніб5 Туз Сі бій біу бег обі Уді
НВ)
Рко аг Аг Рпе бек сіу бег тує дер маї бек ТИгоАЖп бег сту Те 65 79 75 30
Гви вен т1а бег осіу веб бій о бег о Аброб1й АТа Ар отуг тує Су 85 90 95 цей тйг тго бег бег Ап біу бек пбіу Уаї Рйе біу с1у біу тпе Єва 100 105 10 ме тк Уа! бе 1Уу йо «210» 65 «115 117 «рі12 пПРТ «213» штучна лослідовність «в» «гй3» повністю синтетична «00» 65 бій го Уа! еп пк обіп Рго діа бек вен Заг АТа Зег Рго біу бін ї 5 10 15 век АТа дгу Бей тйг Суз Те без Рго бег дер тТ2е АБпоуаї Ага туг зо тук Ап сів туго Тер туго біп оїп уз Рго біу бак о рго рРго Ага тує зз 40 45 їви сей о Туг тує туго заг о АЗзробеє нії Гуз чаіу віп сіу бег о сіу Уа! 50 55 5 рРго бег ага вйе бег біу 5ег Суз Ар ма! баг Тйг Аби 5ег о сіу Т16 55 79 75 80 їец йеч ІТ бег біу сви біп 5ег біш Азробів діа Азротуг тук сСух 85 90 55
Межх Тйг о Тгрозег озев аб5п о сіу 5вгосіу уаї Не сіу біу біу таг бів 300 105 по без таб Уаї бен о1у 315 «230» 65 «11» 117 «12ж пт «13» штучна послідовність сор» , що «23» повністю синтетична «-00» 66 біп Аїа уа1ї гец тйг бій Ро рРго 5ег бен 5ег Аїа баб РгоО біу Оу ї 5 15 15 ваг Аїа Ага ген те Сує ТИР оБбеу го 5ег Ар 116 Азпомаї Ага туг 20 25 за туг Азп о їїе тує тгротуг сіп біп ух Рго сі1у баг оРГО РгОо Ага туг йец бецп тує туг туг бег йзробебс ніх Сує сіу бій біу б5ег с1іу Уві 5о 55 бо
РРО Заг Абу Рйе бак обіу 5ег вуз др ма! 5ег тТНг дев бек б1у Ле 655 70 ї5 80 івн івеи ї1е бек б1у ви сіп 5ек обі Абр бій діа др отуг тує був 85 о 95
Меї Тйготгроб5ег о бег ап обіу бег о б1у уаії Рре біу б1у біу тйг біо 00 105 що
Мей тпгоМак іє сіу 115
«10х 57 х?1її» 317 «1й» ПРЕ «213». штучна послідовність «ре «223» повністю синтетична «4005 57 бій АЇїа Ууді вец тТпгосіп Рго Аїд 5ег бзег о 5ег Аїа бегоРГО б1у си 1 5 10 15 5ег А1а Аго рез тве Суб Те обву го 5ег одер те Авлпоуаі Агу туг туго Ап їі туго теротуг біп бій цу Рго біу его рРго Рго Ага тус
С 45
Ге їец отуг тТуг Туг 5ег Абр бег Ні їух сіу біп біу бег сіу чаї щу 60
Рго Зет дгоа РМе бег сту Зег (ух д5р Ма! бег Тпг АБп бек бу їїв 70 75 50 ей оіецн жі бег 5іУу цец ста бег бі Ар сш АТа Ар отуг туг Сух 85 90 95
Ммек твг оТеробеб бек дп осі баг бі уаї вйе о біу б1у біу тиг бій 100 105 115 мен тАиг омаї Сем с1у 115 «8105 68 «2113 117 «дід» ПРІ «213» штучна послідовність «вх «223» повністю синтетична «005 6 сіп о Аїа маї цей тпйг о б1іп Рго Аїа бег бе) зер А1а бег о бго їм он ї 5 10 15 зЗег Аїа Ага їец о тйг о сує таб оївиа рго чего Абр т)е Ап оуаї сту тує 20 25 30 туг Азп ї1в Туг о тТгротуг бій бій іуз рго біу дав орго Рго Аго туг 35 40 45 ієц іви Туг туг Туг 5ег др 5ег Нія цу сіу Сіп біу Зег сіу ув! рго бег Аго Ре 5ег сіу бег їу5 др уаї Зег Тйг Ап бег біуУ І18 65 70 75 БО
Бей бе ї116 5ег біу ем єЄїй баг бій Ар обін діа Ар отуг тує сСує 85 90 95
Ммеє тег тер бек бек дз біу 5ег сту маї ве сту сту сту твг осів 100 105 о сей те уаї цеуа су 1ї5 «вій» 65 «21ї» 117 «діб» ЛРТ й «213» штучна послідовність «ех . кееі» повністю синтетична «А» 69 сіп діа уд! ій тк бій бго ія 5Зег бен Ба Аїа 5ег рго вімМ бів 1 5 10 15 заг АЇїа дга цей ТК сСує ТВ Бей вко бег Ар ІТ8 Аяй Уа! Аг бег тус Аби їі туг тер туго бай бів гу врко біу баг Ро Рго Ага стук рей сви туго тук тТук бБег др бек нів гу СТУ віп біу 5Зег 1у Уа 65О рРго Заг Агу РЕ Заг сіу баг огух дяр уа1 хек таб ахп 5ег су хе: 55 70 75 80
Кай їви ті бег біу сце біп беб бі дербі) Аза дер тує ту" сСуз 85 20 55 мет тйготтрозек бег дол біу 5ег бу уді Ре сіу сіу Му тТне сія 100 105 на; сви тпгоуаі бев су 115 «а» 70. «Між 17 «Рг» ПРЕ «713» штучна послідовність «22» ка23» повнтстю синтетична «400» 70 бій АТа ма! гешотнкобіп Рго АТа 5ег реи 5ег о АТа бек РО Ту 1 1 5 10 15 зес Аїд Ага вен Тигб Су тТНг оцей ро 5ег Ар тів деп оуаї Ага туг
Тук А5п Те Тут тер о тТуг Та іп Бу5 Рго біу бак Рго Рго дго тТуг бен це туг туп Тук бек Адзр о Зег др вуз бу біп біу бег су Уа! 50
Рго 5ег Аго РП 5ег сіу 5ек уз Ахроуа! 5ег тр АБИ Зеб б1іу ІТе 55 70 75 о сей ей ї1Те бек біу ем сій бак бів Абу бій Аза ар ту" тує суб 85 зо 95 мех тйготеробег о зег Ап о сіу бегобіу ма! Ре ту біу бїу тре бій 100 105 о рецотвт охуаії єейосту 115 «гій» 71 «211» 117 «212 ПР. о, «Кі3ж штучна послідовність «каеО» . «каеЗ» повиністк синтетична «каз 71 сів АТа с маї бе ті біп го АЇа Зесговеб бег Ата Бек вго 5іу б
І 5 та 15 5ег Аа АгО ей тік оСув Тк цуев во 5ег Азр їв деп ув! Ага стук тук АвИ ті туг тгротут віп сій Гуз рго о1у 5еї пго РГО Ага отуг
З й Е цей ве туго туг туг бак д5робег НІ буз ЗІУу сти бу бег с01у Уа! 50 55 ше го бБег Аго Рпе бек с1іу 5ег бує АБр Аа Бек Тр оделобеє СТУ 16 65 209 75 80 їец цен їі6 5ек біу сви бів Зекобін Азр о аіш Аза Ар о Тук туг сСуз с ЗШ 90 55 меж Те тер Бек бек д5и оіу баг біу уаї РНе с1у бі біу твг осіп 100 405 110 мей тйг омаї це сту 115 «210» 72 «2112 117
«12» пет ; , «213» штучна послідовність «20 , «223» повністю синтетична «ОО Уа сів АТа Уа! гец тиг о б1й РРО АТа 5Зег сей бек АТа Зег Рго біу 013 1 5 то 15 зак АТа. Агоа еп те Суб Твпгогбеу Ро его одер отіе Ап Уа! дга туг туг Ав ті тук тТгротує бів сій Бу Рго біж Зег РКО РгОо Ага тує
Сен сево тує туго туг бек Аз заг ніз був с1у бів біу Зак 01у ма! во
Рго Бег ака РКе 5ег біу 5ег муз Ар оуаї его АЛа Аби Зег б1у Т1е 65 70 75 80
Сей бе) тїв 5ег о сбту сви бій б5ес бів Або бій Аїа Аз туго туго сСух 85 50 95
Ммеб тік ттроЗЕг Зег дбай с1у 5ег су чаї РНе біу с1у б1у твг ост 100 105 110 цей тниг чаї сен с1у 115 «2105 73 «Між 11 «?1й» ПРЕ «213» штучна послідовність «2205 ! «223» повністю синтетична «400» 73 біп Аїа уаї цей тТнгобів его Аа зЗег їво 5ек АТа 5егоРго сіу бій ї 5 .10 15 вк Аа дгод бе тат Суб тпгокгео Рго б5ег А5рот16 депоуаї дга тує 20 25 за тує А5п її туго тер о Тук о біп біл губ Рго біу 5ег рго Рго Аг туг 35 40 | 43 цец їецу туго тук Туг бег о Ар Зег нія цу5 біу біп сіу Зак о1у Уві 50 з5 60 вго бек Аго опе баг осіу беб вуз Ар о уаї бЗег тт деп Те біу їв 65 70 75 во
Меч ви Т16 бег сіу їео сій заг єї А5р сії АТа аїр о Туг туго сСуз
85 90 95 мет тиг Тгтроб5ек 5ег дп с1іу бек соту уаї не оту С1у оту тНе вій оо 195 110 їен тигР Уві ве сту 315 «205 074 «21їїхм 317 «їй НЕТ , ; «213» штучна послідовність «кг» «га» повністю синтетична «400» 74 сій АТа ма! бецш тйг о біп рго Аїа б5егогеу 5ег діа баг о рРго О1у бін ії З 10 15 зег Аїа Аг сце твгоСує Тагоіви Рго бек Ар Ті Ап о Уаї Аго туг
Туг Ап тіе тук тгротук біп бій вух Рго сіу Бек рРго вго Арго Ту
Бей веч тут тут Тук бе А5рояек НІ бух с1у сбіп с1у бек Ту Уа
БО
Рго б5ег АК Ре баг о біу бег ог у Ар оУаі бег Тпг Ап бек сС1у тв 655 70 75 ва іви веу Хіе баг обіу ре біп дес 219 Азр бій Аза йвр тує туг Су 85 о 95 меї т1е тер о бег бег Аби с1у бег о1у уаї Рйе С1у б1у сіу тик сія 100 105 ію пед тег Уві сви с1у 115 «Ох 75 «115 11 «212» РТ «213» штучна послідовність «РО» «бе» повністю синтетична «00 075 бій А1їа ма! вец о тве сіл РКО АТа чес гео бег дій баб во с1уУ ТИ 1 5 10 15 чего Аа Ата ів тйгобуб5 тат грец рго 5егоахр ї1е А5поуаі Агостук 20 5 30
Туг деп їІе Тує тер отуг бій бій уз ро сту баг РКО РКО Ага туг 35 40 45 ів цем туго туго туг Зег о Азр заг Ніз уз 01у біп сіу 5ег сіу ма! 5а 55 бо
Рго чего дк вйе 5ег сіу бек 1у5 Авр маї заг о тиР деп о зек оТу пе 655 7а 75 во
Меп цен її зег обіу цей сій Зег бій Абр бій АТа Ахр тує тук сСуз 85 90 95 меє тйготер РГО Зег доп біу его біу ма! вйе сіу сіу сб1у тйг біп 105 10 сей тяг Уа! беш оіу 415 «еї10х 76 «ії» 117 хорі?» пет | , «213» штучна послідовність «ай» І «2232 повністю синтетична «Ой» те ап ата маї гей тнг бій РГО Аїд бек оїец 5ег аїа ве орга аіу віш 1 5 10 15
Зег Аїа Ага іїей тйг оСух тпг о бей РгО бег Ахрої1в дей муаї Ага тує тус йвлотіє туго тгротув сій б1п вух его сту его Рг Рго Аг тус іїви їец тує Туг тук бек А5р о бег Ні Бу біу біп б1у бек б1у Уа! | 55 БО
Бго 5ег Ага Ре зеб біу бай суб АБр о уді 5ег тик Абп век оту. те 05 70 75 о
Мей сви їїе беє о біу сеу біп о 5ег бій АБр січ Аа Ав тує Тук Су 85 90 95 мес тик о тго 5есг бег Ат Аа бер сіу ма?! Рра с1у біу б1у твг сп 100 105 116 іеи те оУді Сеу о1у 415 «21 077 «211» 117 «12» Пет І ! «2135 штучна послідовність ст «223» повністю синтетична «аб» 7 соіп о АТа мМаії бе тис сіп о Рго АТа бегоїей бек Аїа бек го біу а ї 5 10 15 бек АТа АгО Сей ТВге Суб таг іеш го 5ег А5р тів доп Уві Аго туг : туг А5пи І1е туг тгротує бій сіп Суб Рго сбіу бег о Рго рго Аго туг ей грец Туг туго Туг баг одер бегонія цуз б1у біп сіу Зег б1у ма бо рРго его Аго Ре заб обіу бек бує Адхр ма! Заг тб дп бег бім їв 65 70 уз 80
Мей іви їТе бек біу реу біп бек біц Ар тів АТа те о туг тує сСух 85 в 95
Ммеє тиготегр Бек б5ег Ази б1у 5ег біу Ма! Ре сіу Ту сіу тр ої 100 105 о ву те Уаї іви сіу 115 «?1йх 78 кеїї» 417 «їй» пеРТ «213» штучна послідовність «гад кв2З3» повністю синтетична «005 78 сій АтТа ма! без тпгобій Рго діа чек бец бег Аза зас рго бі Сі ії 5 10 15
Заг Аіз Аг їв Тир осСсує того оре овго зак одбр о т1е дяп о мУаї Ага стуг 20 25 зй тТуг Аа т1е тук Ткротук біп біт рух Рго біу бек рРго РГО дгд тус 35 | 40 А5 вец реу тує Туг туг баг Аб5робег нія руб сіу сіп сіу 5ег біу Уа 50 то М бо
Ббго 5ег Ака РНе 5Зек о біу его Куз А5р'маі! 5ег тир Аза б5ег сіу їіє 55 70 їх во цей це їі 5ег сіу цей біп бер сії Азр їі Аза тв Туготуг суб 85 90 і: СТ цей тс теробег 5ег Аби сту бег б1у Уа! Рпе біу сіу сту тТпг сій 100 105 юю реч сте маї ей сту 115 «г1йх 795 кеіїз5 «24195 ПРТ . І «213» штучна послідовність «220 «23» повністю синтетична «00» 79 оіп Аїа маї се твгосів бго АТа баг оїеу зег А1їа зег о рго сіу ой 1 5 10 15 5ег Аїа Ага Кай Тит оСує тв цец ро баг АБр гів Ал ові дга туг г 25 3
Тук Ап т1іе тує Тер Тут бій бій Гуз Вго СТу бегоркКо Рго Агу туг 35 0 45 їец рей Туг туг туг бек Азрозег мі5 уз сО1у б1п бі баг сіу маї 50 55 650
Рго Зег дго Ре бег біу бек Гуз дер ма! бег тег обіп бег 01у те 65 70 75 80 цен це ї11е б5ег біу їец біп бегобіц А5р їв Аїа ТВготуб туго Суб 85 90 955
Мек тик Тгробег бе Ап біу баг оту маї Рйе сту с1у су таг б1п 100 105 10: це тпгомаї себ о1у 115 «210» 80 «11 17 «21й» пек «213» штучна послідовність «020» «вежі» повністю синтетична «4005 80 сіп Аїа маї сей тик осо1й Рго діа его обеу 5ег Аїа бек рРго б1Уу 1 ї 5 16 15 5ег Аа АгУ ви ТНгоСуз тагосеу рго бек Аброї16 дп оуаї АКа туг | 30 тук А5п оїіе Тук Тер тує біл сп бух во біу баг орга рко Ага тус цей овен тує туг Туг баг Азрозег о ніб вуз біу сп б1у бек с1у ма ве бо
Рго бек Ага РМ Заг о оіу Бек цу Ахроуа! 5агкотвг о тпгобег с1у 1 05 70 75 80 вБец їеи ї18 сег сіу цец сіп баг об! А5роїіе Аа тпготуг тує сСух 85 БІВ 5 мех тйг тер б5егоб5ег деп с1у Бек біу ма! Ре с1у (ТУ 21 тве сів 100 105 ії май тб омаї бен сту 115 «210» Ві «2115 317 «2123 пет «еї3» штучна послідовність «го» й «223» повністю синтетична «400» 81 сбіп Аїа Уві без твгобіп о вРго Аїа бе бе 5еб Аза бе рРгОо б1у Ту ї 5 10 15 5ег АтТа Аго цен тт бує ТНК оБецй о РГО бек о Азр ІТе АЗпоУаї АК туг 20 23 30
Туг аб5п тів тує тгротуг біп бій бу Рго біу бер о рго РГО дгЯ тТуг 4й 45 май їв Туг туго тує баг др обегонія бух сіу ста сіу бек бу Уві 53 бо
Ркгео 5ек Аго Ре бек б1іу Бег їуз др уа! 5ек тиг осі бег сту 116 05 70 75 во цец каву їтТе бек біу сви сій 5ек бі) Ар ові діа Те тує Туг Су 85 90 95 мес тнг о тго беєг бегодхп б1у бек с1у маї Ре с1у с1у С1у тНрРос1тв 100 105 Іо ен те Ууаї кеш ау 115 «105 Б «1» 117 «10 ПРЕ 213» штучна послідовність «220» , жхФге3У повністю синтетична
«00» 82 біп Аа маї цен Тагобіп о рго Аїз 5зегоїен бег Аїа баг рго 01у б1у х 5 10 15 деп Аа Ага іеп о твгоСує ТНгбоїву Рго бег ар х1е деп ма1ї Аг тус 70 25 30 тус Ап оті тує тгротує стл бій ух рго с1у бег рго его Ага туг 35 40 45 ке сво отуб туго тут 5ег Азробеє Ні цу сіу іп сту бег Фу ма 50 55 во
РКО его Ага РНе багосіу зЗег Куз Азромаі! заго отпе нів бек Ту ІТ 65 | 70 75 БО
Сей ген ІТе зегобіу це сій бек бім Абр хе діа тб тує стук сСух 55 90 95 мех тик отерозЗег 5ег Ази о боіу зЗег б1у ув! вп біу віх віу тік а1п 100 105 110
Сей те уаї кецооту 115 210» 83 «г1ї» 117 «212» пРТ , «213» штучна послідовність. «вед» «2235 повністю синтетична «400» 83 сіп Аа уаї сей тає сій Рго Ала зей рей Заг АТа зав РКО оту СТ 1 5 10 15 зег дій Аг сво твВт Суб таб о гбед о рго бек ар тТа Аза Уа! дго о туг ра 30 тує А5поЇ1е тут тгротТуг бій біп Суз Рго біу Зег Рго РгОо сАго Туг свй Сен туг Туг Тус бек Аєр бегонія їух біу біп біу зег сє1у ма во го бегодка Рпе зег сіу бег ух Ар оуаї 5ег Тк оїух 5вг су те 65 | 70 | 75 шо 80 їец вен Ї1е зако біу їв сій 5ег осі Ар її Аїа тв отТує Туг су 85 90 ак мет Тиск тТгр о бег 5ег Ап ФІу Заг ву ма! Рпе біу сіу С1уУ тк Сп 100 105 ї10 цеч тик оуаії кер сіу «2105 84. «ії» 19 «7125» пет І «213» штучна послідовність «220 г «ей» повністю синтетична ка00з 84 отяй діа Уа! бен тпйгоб1ій г Аза зег оіви баг Аза баг го б1іу бін 1 5 10 15 «ег Аа Аго Геу їпгоСує Тйгб рей бко бег дерті демо уаії Айа туг
Туг АБп ІТ тує тгротуг біп бій був вго сту бБег рРго бго Агу тує | 45 йем сей тує туго туг зег о Аб5робег Ні Бу 01у бів біу бек Су ма 5 50
Рго ВегоАгЯ Рйе бег сіу Зег уз дв уаї заг о тис РгО зЗегобіу Тв
Б5 70 75 во іеи Кей 118 5еб?оо1у сен сій бе бр А5В Кі АТа тик отук тує Суб 85 90 35
Меж тиг о ткр бек бегодявп о оіу 5ек біу маї Рйе біу бі біу тнг сій 100 105 10 бешотигомУаї каейобту 115 «910» 85 «іі» У «Дій пПрТ й «13» штучна послідовність «2» «3» повністю синтетична «-400х 85 сіб Аа маї бе» тйб о біп Рго Аіа бегосеу зек АТа 5егорго бі бів і 5 не ї5 5ег АТасАга Гей ТгоСує Твсорен рго его АБрої1е Абп чаї Ага тує 20 25 30
Туг АвЗп ІЇе Тук тТгроТук біл бій ух Ргро біу бег Рго Рго АКо туг 35 40 45 січ тен туг тук туго заг од5а ек оніз вух у біб б1у зве су уаї 50 55 бо
Рго бак Аго Ре Ззек о біу б5ег Гуз Авр Маї 5ег ТНг о Авп о бег с1у тів 55 70 75 80 цешівцу ї1їе Зег біу йеу біп 5ек бі Ар. т1е Аа Твготує Тук о сСух 85 90 95 меж тег отев бек обег яки б1у бек пу Маї рве оту сіусоїу те сти ї00 105 ІЮ
Мей стат уді Се біу 115 «2105: 86 «2113 1 «212з ПРЕ «2135» штучна послідовність «во» «Ра3» повністю синтетична «Ох 86 сів АтТасуві ей те біпоРРОо Аа бак ви 5ег о А1а б5еговго су с 1 5 ло 15 дек АТа Аго Бей Тк обу ті фей оРго 5ег Або Те деп омаі дго тут 20 25 30 тую ап ІТ туго тер тує стіп б1й Суз РО 01у бек РРО РГО АгО тує 35 40 45 сіу сец тук туг туг 5ег о аяр 5ег о ніз вуз сіу бів біу 5ег о сіу ма! 60
Рго сег Ага Ре бег біу бег ух Ар ма! 5еготнг доп бегобіу Тів 65 70 75 во меш цей жів заг Оу їву а1їп о б5ег ої д5р ї1е АТа Твг отуг туг Су 85 90 95
Мек тег тгр бек ер Ачи сіу бег сіу маї Ре оіу біу біу тік 51п о 105 31о іо тиг Уа! цец Оу 115 «2105 87 «5115 117 хаїд» ПРТ , о «213» штучна послідовність «?20х «3» повністю синтетична «400х 87 сій АТа маії Сем таг о б1п Рго АТа 5ег Бей бег Аїа зек его сту 018
1 5 10 15 бек Аїд Аго їеу тб Суб тТВгогеу РГОо 5аб д5р ї1е деп оуаі! Аго тує тус АБ І1е туго тиротуг бій бій ух Рга біу бе? Рго РГО АгО Тук
Ап оїао тує туго туг Заг дер о 5ег Мб їу5 с1у сій біу б5ег о о1у Уа! бо рго 5ег Агу пе баг оіу бег бує Ар уді баг отнгоАбпобзег біу ті 65 70 75 80 це Се ї16 баб біу зво біпозег бій Ар о їТе Аїа твг туго туго су» 85 90 35 мех тпг о Тгрозак бек Азп о біУу бЗег б1у Уа! вве сіу сіу сіу по саїй 100 105 | 110 бен та? уді цей 1у 115 «2105 88 -241їх 17 «212ж пРТ «213» штучна послідовність «ох І «гг4» йовністю синтетична «430» 88 сіп Азїа маї се ТНгосіяй Рго Аїа 5ег сен 5ег ата бек РгОо о1у у 1 5 ик; 15 чего Аіа Ако їв тиб Суб тпг осей го бегодхр їі Абп омаії Аго тут 20 25 30 тТуг А5п о І1е тує тер тує бів сій уз РКО су 5ег Рго сРГО Аго тує і 35 40 45
РРО Бей Туг о Туг тує Бег АБр бек Ніх уз бІУ ст боту чек сту уд 50 в Бо
Рго Бек дго ве его с1іу бер Суб АЗр о ма1! 5ек тТнг о Абп о бег біу їв 55 70 75 Бо іївн іву їіе 5ег біу їеп о біп 5ес біц о Абр тів діа тб тує Туг Суб 85 ФО. 95
Меї тн ткробек бек Ап о біу бек сіу Уді Рпе оту с1Уу біу тйгобій 190 105 1
Мви ТАг оУаї беу о1у 315
«гій» 89 «21ї» 117 «10» Пет п «213» штучна послідовність «ва» «аЗж повністю Синтетична «005 89 сів АТа ма! без ти біп Рго АТа 5ег о їец бек АТа 5ег рРго біу ой 1 5 10 15 зег АтТа Аго ген тйгосСсує тб рез РгО чего дер Т1е деп Уа! Аго туг 20 25 30 тут Аби оті ту тТеРротуг віп бій бух Рго біу бе вго РРО Ага тує 35 «й 45
Зег іє тує туг ту бек др Зег Ні цу біу біп біу бек 1у Уа! 50 55 бо
РРО чек Ага РП Зег біу 5ег уз Ази Уа! бек та дей бег с1у Те 65 79 75 80
Без цей їїе заг о бТу Бей обій бег бі Абзр о їїе АТа тТнг оТуг тує Сук 55 90 55 мех тиг о тгрозег 5ег Ай о1у 5ег соіу уаї вне б1у сту сту тнговбів 100 105 ик; цей Тис омаї сен оту 115 «2305 90 «211» 117 «їй» ПРЕ «213» штучна послідовність «вх «пи» повністю синтетична кайО» 80 сів Аза Уа! сви тпгобіпоРго АЇїа 5ег гей бе АТа его єго О1у 010: ї 5 10 їх зек АТа ака ви Твг оСуз ТИ г ви рго 5ег А5р І1е деп та! дга туг тугоА5и І1е тує тгротує с1п оїв ух Рго сбіу бек Бго РгосАга туг 35 40 45 їен бі туб тук туго бег Ар обЗег нії Му5 бі біп сію 5ег с1у ма! 85 БО го бек Ага РМ 5егосіу зек Суб Ар Ма! бек тігоА5а 5ег о1у Іїе
655 70 75 80 меш Кей ха 5ег сбіу ви оп 5ег о біЮ дзр іа АТа твпготуг тТуг су 85 чо ву мес Тис о тТгр о Зег бек аб сіу 5ег біу Уаї Рне сіу біб Ту тнг осів 100 105 110
Бей тТвг Уа сгеи с1у 115 «210» 9 «їх 117 «10» РТ -213ж штучна послідовність к?220х «3» повністю синтетична «400» 91 біп АТа ума! Сем тйг бій Рго АТа 5ег ген зег АТа зе рго о1у 61 ї Ж 10 | 35 авг Аіа Ага їв тис Суб Твгогец Рго его дер їТе Ази уа! дра тус | 25 30
Туг А5п Тіе туго тер туг бій бій цу5 Рго б1У Бек орго Рго Ага тТуг їйецй о рго туго Туг туг бег Ар Зег Ні Гу с1у біп біу бек СТУ Уа! ба
Рго Зег о Ава Ре Зегос1у 5ег о буз А5роуаї бек твго дп его сіу те 65 70 75 о
Ген їей ті бе сбіу їву піп баб Є Ар х1е Аза Тв Отут туго Сух 85 90 НЕ мет Тис тер об5его5ег АЗп о о1іу бег біу маї Ре сіу бі1у б1у тр сій 100 105 о уен о тТВг Ома! Сей біу 115 «2402 98. «115 117 . «212 пет «йІї3» шщтучна послідовність «ред» «ай3» певністю синтетична «4005 97
Зіп Аїа маї сей Те бай РРО Аїа бегоівн о бЗег діа бег рРгОо с1У 1 і 5 10 15 заг АТа дга вец тег Суб їй реч ро Зег Ар хе Аза ма! АгЯ тує
ЩЕ
Туг Ап їТе Тусг о Трротує бій сТй Гуз Рго біу бег о рро Рго Аго туг ісп веу бін тук тук баг А5р 5ег Ні су сіу біп б5іу бек О1у Уві бо
Рго 5ег Аг РНе бег 01у Зег гу Ар ма! бег тйг Ап о бег с1у Те 65 70 75 80 іем ген тів баг біу бен біп бек біз А5р о т1е Аза тиготує тує Сув 55 90 935 мех тТНг Тер озег зегод5п сту бег с1у Ма! Ре сіу біу біу Тнговів 19 105 о іец Тр ома! Ге су по «ім 93 «їїЇх 117 «212» ПРЕ «213» штучна послідовність «аО» «е3» повністю синтетична «00» 93 ств Аза маї Бенц тие бій РРО АТа Зег іву бек АТа Зев РРО сіу б 1 5 10 45
БЗег діа Аго ей Тк Су ТвВгогбез Рко зег о АЗр о жх1е А5почаі! ко тує 20 25 30
Туг деп те туг отрротує бі біпо бу Рго з1іу бег РКО РГО дгод Ттуг
З 40 45 іч їецосіп туб тує бек Ар бег нія уз бу бів су ек су ма 50 55 во
РГО Бек Аго Рпе бЗег біу бе рух Ад5р маі бек тик Ап оЗек о1у ї1ї6 55 | 70 | 75 80
Кей вец їТа зег б1у ей сіп о Зек бій дер Її Аїа тТвг отТуг Туг сСуз 85 90 95
Меє тиг о тТгрозавк б5егодєн сіу с зег о бім ма? Ре сту б1у сту тн ств 190 105 110 ей тег оуаї їв с1у 115 «Ох 94 хй12з пРТ «її» штучна послідовність «гей» «РаЗ3» повністю синтетична. «14005 с1іп ла маї Мем отнгосій Рго Аа зего сво баг Аа зегорго сі1у 019 і 5 10 15 зег діа АкЯ рен тйг оСує тйгорец РО бег оАяр Ії депоуаії Аго туг 75 30 туг ай тів туго тир тує соТп бій Ку РРО с1іу 5ег о рго Рго ака туг 0 45 мен цем оту" вго туг баб о дяр зегонів руб сіу сіп 01у бек сім Уа бо
Рго бек дгу РНе 5ек бІу ЗР Сує Авроуаї 5ег тис Азп об5ег 61у їїа 65 70 75 80 це це їі зекбобіу сво со1п Зег сій Аб5роїів Аза тик тує туг суб 85. МІ. 55
Мес ти тгр обер 5ег дп со1у 5ег о біу маї Рйе 5іу б1у б1іу тик 91й 100 105 їо
Меи те маї їву у 115 «ой» 95 «11» 117 «2125 пРТ , «аї3» штучна послідовність ка2О» «23» повністю синтетична ка» 895
Сів АТа маї! ве) о твб СІЙ РгО АТа 5екоіец чего діа баг орко с1у бів ї 5 10 15 зег АТа арго іви те Суз тТИгоїеу Рко зег Ар І12 Ап о уаі дго тув 2 25 30 тук Абй їТє Туг Ткб Тук біп с1б ув Рго б1у бек Рго его Ага туг 35 «0 і 45 ев сей тук АБИ Тук 5ег Або 5ев ні і ує ЄТу стіл осоіу зег біу маї 50 55 БО
Рго век аАгУ РН зегобіу заг су дерма! 5ег ТпР ОА Заг біу тіе 55 70 75 во ей без хів его сім івеш бій зег сій А5р ї1е Аїа ткг туго Тує суб 85 90 25 має тйсг тер баб его дп п1іу ек су Уа1 рРне а1у 1у сту тпг 1 100 105 10 цеч твг маї. сей с1у 115 кеі0Ох 98 «21ї» 117 «хі? ПРЕ й кг13» штучна послідовність «ад «223» повністю синтетична «400» 96 бій Аа Уа! бе тнє сій Рго АТа 5ег це» заг АТа 5ег о РгГО б1у 19 1 5 10 15 зег АЇйа Аго сен твК оСух ТИР огец орго бек др ої1е АБИ Уа! алго туг зо туг АБ їі тує тгротук бій б1п руб Рг) с1у 5ег орко РКО ага тут цен сви о Туг їВг о туго Заг Авробек о нії уз біу біп б1у бег біу чаї во
Рго Зег Ага РНе бег біу бек цу Ад5роУаі! Заг отйг дяп бек оту. те 655 70 75 Бо цецч цей Тіє зек 01у юеш біп обег бів А5ротіе АТа тб отук тує Су 85 90 95 меж тигоТгро бек Зек доп бу его біу уві ре о1у біу сту тег о 1020 105 пло ей тис маї бе сіу 115 «230 97. «2115 117 «дов пПрТ і «2132 штучна послідовність «ой» й «ав3» повністю синтетична «005 97 біп АТа ма! гео тве сій Рго АТа засоїен бек Аїд Зег РРО б1У св 1 5 10 15 5ек АЇа Аго єео тв оСує тпгоген о рго сег Ар хів АбпоУа! Агу тут 20 25 30
Туг Аа жів тує Тгр туго їй бій Куб Рго б1у ЗегоРКО РгОо Агу тує 35 40 45 рей зец тТуг Тук Абр бег Ар о зег нів уз бТУу Бій біу 5ег бу Уа 50 55 50 вго 5ег Ага РНЄ 5ег с1у 5ег уз Ахр ма! 5ег тиг о Аб5п о б5ег біу тів 65 70 75 80
Бей вбец їТе бег о біу сей бій баб біз дбр та АТа ТпготТує тук сСух 85 50 95
Меє тнг о Тгробзег бек Ап б1іу бек сіу ма! Рпе б1у бі с1у тест 100 105 л10
Сей тпг маї беч в1у 115 «210 98 «гії» 1ї7 «біб» ПРІ «13» штучна послідовність его» І кге3з повністю синтетична «005 98 іп Аїа чаї Геу так осі рРго Аїа зег ей 5ек АТа баг Рго су св 1 з 10 15 чзег дія Аг Сед Те о Сує ТАгосей РКО заг АЗр о ї1е Аби оуаї Ага стук
Тук Ап Тіе Тут то Тук біп бій бує рго зіу бег рго Рго Аг тук
Еш 40 | 43 ївцч рем тТуг Туг тує бій Авр бег Ніз їу5 біу бій сіу 5ег Біу Уа! 5О 55 бо рго баг ага впе веб СІіу Бег бух АбБр уд: Бек тпг Авп Бек оту 16
Б5 70 та о цен ген хІ1Є Зег бсіу сен сію бей біб Ар ї1е Аїа тйг тує тує сСує 85 юю 95
Мет тТйг ТгроЗегобеє ап обіу его обіу Уа! Ре сіу сіу біу те сій мо 105 мо івен отак Уаї ген оту 115 «10» 98 «211» 17 «г12ж прТ «2135 штучна послідовність
«ех «ОЗ» повністю синтетична «8005 99 сп АТа ма! Бей тТле сій Рго Аїд бек тен бег Аїа бег о рго с1у св 1 5 10 15 бек Аїа Ага цеч тпгоСух тпгоївеу Рго бек одхр ІТе Ап Ома! Аго туг "З 30 туг аз І1е туго тер туго сій сія 1у5 РКО С1у 5ег рРгОо РО Аг тут їеу їем Тук Тук Туг ні дер бек нія Куб піу сів біу бек оіу Уд1 5 бо вго 58 АгО РНе Зег біу зЗек вує дер Уві бег о тТнг о Абп бек с1у ТІ 65 70 75 80 цей ви хІ1е 5егобіу ге бій Зегобім Азр їі А1їя тб тує тує Суб 85 90 95 меї Тис отгробЗеє бег Аби сіу баг соту маі Рпе бі б1у бі те бій 100 405 їв
Ман тнг омаї бе оту 315 «2105 400 «2115 17 «24122 пет «213» штучна послідовність «220» «223х повністю синтетична «4005 100 біп АТа маї іш Твг о біп РгОо АТа бег гей бег АТа Зег о Рго сіу ой ї 5 10 15 бек діа да но Тк о Суз пе мем вго 5ег Абро те дзп ув! дго туг туг А5п ІТа Туг Тгр отуг бій бій м РРО біу бек РГО РГО Ага тує 35 40 | 45 їеча їен о туг туг тук біп А5ро5еє Ніз уз 1у бій с1у бек сту маї 50 55 Бо
РгОо 5ве о АгО РНе бер бі его гуз АБр ма! баг тп Ап Заг с1у те 65 70 75 во кей Кей тів зе б1у вен бій бек біб А5р їі діа ТАБ тує туг Сув 85 90 З5
Меж Те Тгр обер о5ег А5п сіу его бтіу Уді Рве СТУ у пу тнг сів 400 105 1х ван тт ма?! цей 1У «2105 101 : «гії» 117 «аї9» Пет «213» вітучна послідовність «20» «223» повністю синтетична «-300» 101 біп АТа ма! гей тк біб Рго Аїа Заг оіен бек Аїа бек Рго Бім с1й 1 5 10 15
Зег Аїа дго їец тпг о сСух Те бе бго бег др ї1е Азв Уа! Аго туг 790 25 | 30
Туг Азп її Туг тгр тує сій біп ух Рго с1у бар о рРго Рго Ард тує ей ген тук Тук Туг бег одер ек Ап гу б1у біп б1у зек с1у Маї 60
Рго бек Ага Ре Зег біу бег Му дзр о уді бег ТБг оди бек а1уУ 18 65 70 75 о
Гец гей ІТе бег сту сей біп Бек бій Ар її Аза тТбготуг Тує Су 85 90 95
Мет те тер озек бак Ап біу беб біу Уаї вве оіїу сту біу тниг вій 00 | 105 6 мен тТВг Узі Сей о1у 115 «2105 102 «2115 317 «12 ПРТ «213х штучна послідовність «вах «2235 повністю синтетична «400х 102 іп Аа Уаї ем тс бій Рго Аїа бег цей бег АТа бек о бго с1у 15 і З 19 15 зег АТа Аг сен ТВг о Суз Тпгогей Рго 5ег Ар оїів А5по Уа Аго туг 2 25 0
Туг дп тів туг Тгротує біп бій Муз Рго бу его оРго Рго Аго тує 35 40 45 це бе Тук тук туго заг Ар зе вго бух а1у біп біу бек сІу уаї 50 55 БО ко 5ег ага бе бек сіу Заг бух дев Уа! баг твг Аза зак с1у ї1е 65 70 75 во цен Кец ІТе бек біу їв біп 5ег бій АбЗроїтТе Аїа тв тує туб Суб 85 90 95
Ммеї тйе тгробЗег 5ег Ап сіу 5агос1іу уаї рйе оту о1у сту тіг біл 100 195 о мен тпг уаї ївй су 115 «2310» 103 к211з 117 «2125» пПРТ хеі3» штучна послідовність «2205 «223» повністю синтетична «Оз 303 зіпй Аїа Уа? сец твгобій Рго Аза бек ву зег о Ааїз бек бго біу бій 1 5 10 15 5ег діа Аг вени Тк Су тигоцем Рго зак дер о ті6 А5п Уа! Агу туг туго Ап тів Ту тїгротТук б1й бій Цуз бро с1у 5вгоРго Рго Ага туг
Яви Бей тує Тук тук аг о Азр о 5ег Ні5 Ар ооту ста біу бег с1у Уа! 50
Рго Берг Ага Ре бек бБіу баг Сух Абромаї 5ег тНг депо о5ек біу тів 655 70 75 Ва
Сей бен ї12е бек осіу сен бів бек си Азр о ї1е АТа таб оту тТукосСуб5 85 90 95
Меє тт отрробег баг деп о б1у Зеє бі ма! Ре сіу бу ту тео сів 100 105 110
Гей тТпг о Маї сеш с1у 115 «2105 104 -2і15 117 «212». Пет «еїі» штучна послідовність «2205 ««ейЗ3З» повністю синтетична
«400» 104 сіп Аїа ма? Сец тТВг сій Рго АТа бегокан о бег АТа баг РгОо б1у 01 її 5 1 | 15 зег Аїа АгО іен тв" су5 ТИГоїву Рго 5ек о азр І1Те деп уаї біУ баг туго АБАа ІїІ12е тує ТРротуб сіл бій Суз бго 01у 5еє вРго Рго Ага туг о . ах бен їеу туго тук о тук зег'А5р зее Ні Бу» о1у бін б1іу бек. су ма! 50
РгОо бек Ага Ре чег біу 5ег гуз Ахроуаї бек Тиг Ап зако с1Уу ТІ 65 70 75 80 їец іец о їїєе зег сіу гей сій бек б1ш дер ті Аїа тпготує тук Суб 85. 90 95 цей Тиготгроб5егобег ста сту бе о1у Уа вне с1у сту біу пі оп 100 105 о гей ТП ма! Єву піу 115 «2105. 105 «2115 117 «212з. ПРЕ х2і3З» штучна послідовність аа» «223» повністю синтетична «Ой» 5 біп аіа уаї Сей тис ост Рго Аід бег гео бег Аїа бек рго зіу сів 1 5 о 15 5ег Аза Ага ств ТВгосСує тк о веу го бег ар Іа АБИ уві сі 5ег й й в тут АЗИ тіе тує то туго бій вій мує рРко с1у баг РгО РГО Ага туг ; й 45 їец сен туг Туг туг Зек дер бек ні уз бі бій біу бак оТ1у Уа! 50 що 50 рго Бег Адко еле зег сіу 5ег уз ар уаії бег Тк Ап зег сту те 65 70 їв во іец бен Т1е 5ег біУ Ген біп о зек сій А5ЗроІ16 АТа Тк отуг Тує Сух 85 90 95 ви Те отгроб5аг бегобів о1у зег біу уаї Ре біу біу біу Тік осіп 00 105 19
Сен ТВг отуаії цец сіу
«Мі» 106 «21ї» 117 «дій ПРЕ й «213» штучна послідовність кавою «вйЗж повністю синтетична -4005 6 сів Аїа маії цец твгобіп рго Аа Зег о гїец бег Аза его рго біу бі 1 5. 10 15 баг АТА Аго гг Тег оСує ТВгогец рРгОо бек Абр Ті Азп ма! о1у бег 20 25 30 туг Ав Ії Туг тер ту? бій сій 1у5 РРО Су Бе РРО РГО АгО туг 35 40 45 вец орви туг туг Ту СІЙ Аб5р о бег ніз уз с1їу бів 51у бек сту маї 50 55 50 рРто 5ег Ага Ре Зег біу бег вуз А5р ма! 5ег ТИг Ап Зег сіу те 55 70 75 80 цен цей тіє 5ек бу рен бій 5Зег біц Азр ІТе Аза тис Туг Туг су; 55 90 935 цеч Тег отгрозег 5ек сій б1у 5ег б1у ма! Рпе бТу 01у сіу Тне ой 100 105 юю їец те Маї бен Ту 115 «210» 107 «21125 17 «2125 пр І «213» штучна послідовитеть «ВО о «223» повністю синтетична «ВО 107 сіп АТяЯ Уа? ве пе бій РО АТа 5ег сен ей АТа 5егорго сту 910 1 5 10 15 зег Аїа Ага сен Тйг о Су5 ТВг о Сеу РРО 5ег Ар те АБп Уа! Аго 5ет 20 25 і 30 тТук Ап Іїе тут ткротук бІй сін уз Рго 01; баг РгОо рРго Ага туг ів єв туго туго тує білоабробег ніх суб 01У 1 біу чего б1у ма
50 55 60
Бго его Аг Ре бегоб1іу бек гуз А«роуа! Зак Те Азп Зег б1у тів 55 70 75 що цец мез ї11е загобіу цен сій бек б Або оте Аза тб оту туго сСуз 85 що 95
Мей тТиг тгр Баг бег біш біу бег бІу Уа! Рйе сім біу бїу тп ої цюо 105 ло цей тве Уаї зїенооіу 115 «их 08 «2115 1 «812 ВРТ й ! «213» штучна послідовність «ех «23» повністю синтетична «400» 108 сій Аїа мМаї сен твг осіб Рго Аіа бегоїву 5ег Аа бег Рго біу бій ї 5 10 Б зег Аїз Аг їен те Суб ТНгосеци его бе Ар Ї16 Ай Ууаї с1у 5ег о 25 30
Туб Аби ї18 тує тер тує сій бТп Гуз го соіу чер РРО РКО дго тут
Меповеи туг туго Туг бїй Або обег Ні Сух аіу сій сту зег су ув 50
Рго бек ага РНе Бек осіу зер бух Ар Маі бег ТИР Ап 5ек щу тїе 655 79 75 80 цен бен Ії бек о сіу іп сів 5его бій Ар їв АТа тег отук тує осСух 85 90 95 ій тйготкроб5еє бак о оїв піу бек с1у маї рРне сі су біу тб оп 100 105 лій
Ге тс маї їв) С1У 115 «210» 109 «24115 7 «212з ПРІ 213» штучна послідовність «2205 «23» повністю синтетична «4005 109 сій Аза уві Сем тВг о біпоРгРО АТа 5ег о бец 5ек Аза б5ег о Рго ЗУ и 1 5 10 15 «аг Аїа Ага рей те обу тб о рец вро бег А5фоІ1е Азпома1 АгЯ 5ег о 25 30 тук Азп ІТ Туг тгротує біп сій вуз Рго біу 5ег го РРО Ага туг | 45 ів іги тТук туго Туг о оїй а5розег нів гу бу соїп сту бек сіу маї | 55 60 бро Зег дга Рпе баб сіу бЗег бух Ар оУаї бек о тТвг дей 5еб осіту їІТе 65 70 75 80 цей ей її Зег с1у Кеш бій зег 013 Абр тіе Аїа тиготує тує Суб 85 90 35 ей тайг тгрозег заг осоїй біУу баб біу маії РБе сту с1у б1у тпгобтв 100 105 10
Кей твйг омаї їей сту 115 «2105 110 «211» 117 «212» ПВ «213» штучна послідовність «7205 «йе3» повністю синтетична «4005 110 бій Аїа маї це тв сій Рко АТа зегоцеу бег АТа его рРго 5іуУ о1И 1 5 10 І
Ззег Ала Ага Кей тик оСуб5 Те бен его бег Ар т деп Уа сту бег 270 25 30 тук Ап їіе тут тгр о туг оп ої фу5 РГО О1у его вгОо РРО Ага туг 85 чо 45 ев сей їуг тук тує біц Ар о5ек НІ зуб бу бій бім 5егобіу Маї 50 55 5
Рго зег дгЯ Рпе б5ег бу 5ег Бу5 АБр Ма! бес твг деп 5ег біу її 85 7й 75 50 бен бец те б5ег о сіу Бей біп Зеб ооїу Ар о І1е Аїа тБготуг тує сух ва 90 | 25 беш тиг Тер бек 5вег оїн біу 5вгосіу маї Ре бі сіу бім те бів 100 105 мо
Мей тпгомаї сец о1у
«2105 1 «її» 116 «вїйж РТ І «2135» штучна послідовність «их «2235 повністю синтетична «400 1
АТа ма! вец ТикобІй Рго Аїа зег іен бег Аїа 5егорго бу біш 5ег 1 5 10 15
Аїа дга ей тТнг оСуя тагобеи Рго 5евБ Або І12 Аяпо ма! дго 5ес о тук
АБпП тів тут тер тує оп сій су РО сіу бек Рго РгГО дгд тТуг гец 45. 45; чен тує Тут туг сі: дер чег Ні вуз Ту віп б1у ек біу чаї вго бо 5зег Ага Ре бег біу 5ег 1їу5 А5ромаї 5ег ТНг о Азп 5ег сіу те ї ев 65 7 75 80 веноІТїе бек біу беш біл Зег оту А5ротіє Аїа тпготуг Туг Суз ев 85 90 95
Те тер чек заг сід сіу зе б1у уаї Рйе б1у с1іу б1у тйг о бТй веу 100 105 що г омаї се СТУ 115 «ха 112 «115 1 «ай» РТ «213» штучна послідовність «гО «223» повністю синтетична «Об» 112 сій Аза Уаї бе тб бій вбего Аа бек їв зег діа 5ег рго о1у ії 5 10 15 зе АТа аку Бен тпг Суб тб осей рго бег Ар оїїє депо уа! сту 5ег 20 25 30 туг Ап тів туго тгр отут бій бій обу Рго сту бек рРГО РГО Ага туг 35 40 45 це бвц тує туго тТуг Біб дер бег нія вух 01у с1п у бе" с1у Уаї 50 55 50 бго бег Аго Ре бегобіу бек цу Ар Уа! бег їпг деп бек Су 116 55 75 75 80
Ген їеи їТе 5ег о біу ву бій 5ег бій АЗр те діа Тйготуготуг Суз 85 90 95 їеи тйг Тгробагобег сІп бу бЗег о піу маї РНе сту б1у а1у твгостй 100 105 110 цен тпг Уа! Ген сіу 115 «2102 113 «2112 117 «12» Пет - й «213» штучна послідовність «20» «23 повністю синтетична «4005: 313 сіп АТа уаї сен тйгобіп Рго Аїа Бегоієц бег АТа бег Рго біу 1 1 5 10 15 бег діа Ага івцу тб оСує Тс бен Рго б5ег Абр ті Азп Ма! Аго зег
Туг АбБп їТе Туг тгр о тукобіп біл ух Рго біу 5Звг ого Рго Ага туг
Кец о мен Туг тує тує б Азр обер ні5 гу« сіу біп сіу б5ег сіу ча! во го чек Аг Ре баг біу зак огуз Ар ома! его твВК о Абп заг ату ї16 65 70 75 80 мен це т1іе 5ек о со1у йеу біп 5ег бій А5р Те А1їа таб о тТук тук сСуз 85 за 35 цец тйг тер обек бег піп о1у бЗег сіу маї Ре біу з51уУ біу тТВг обі1п 100 105 110
Мен отит уаї ес с1у 115 «йїйж 114 «вії» 117 «212з ПРІ х2ї3» штучна послідовність «220 «вй3З» повністю синтетична «4800» ТА бій Аїа уаї зей о твгобій Рго діа бЗегоїєу 5ег АТа 5егорго бі о 1 » 10 15 вег діа Ага цей тб сСу5 тйг осей Рго бБег др 12 Абпоуаї біу зег з
Туг Ап о їТе тує тгр о Тує біп бій фу5 Рго біу бек рРго Рко Агд тут цец гец туго туг туго бій А5р бек Ні губ біу біп с1у Зег сіу маї 60
Рго бег дгЯ пе заг о1іу 5ег цує Ар Уа! бег ТК обіп бег біу Те 55 79 75 80 ен оїец І1е 5ег б1у цеш бій 5ег їй Азр оІТе АТа Те о тТуг тує Суб 855 90 95 бецч так отго б5ег 5ег бі) с1у 5вг о біу маї РБе бтіу біу Ту ппг біл і00 705 їю
Мец те маї сСец сту 115 «2105 15 кА Су «гід ПРІ ! «213» штучна послідовність т? 2 «3» повністю синтетична «800» 115 сів АТа маі без те сл го АЇа зер сен баг АТа бег Рго бу їй 1 5 10 15 зег АТа Ага іви тигоСубє Тк обей рго бЗег Ар оте АЗИ Уаії до 5ег 20 25 30 тус Ачи ІТе тує теротуг сій сій губ врго о1у бег о рго вро Агу туг 35 40 45 цем Кен Тук Туг туго зіп Ар обзег ні Суб сіу біл б1у зег о1їу Ма! 50 | 55 Бо рРго зег ага Ре зег о сіу зег суб Ар омаї 5ег тийг смт Бебі те щ5 70 75 во їв гей її багоо1у Кен біп бБег сів Ад5р о т11їе Аза тиг тує тТук бух 85 о 95 їец твпготгробегоб5ег обі біу бек о біу Маї Ре біу с1у бі тнг сій 100 105 що
Кеш тик Уа! бен бу
ТІ5
«2105 116 «11 117 «12» ПРІ «13» штучна послідовність «220» ; «23» повністю синтетична «Ох 116 сіп Аа маї геш отйг бій єго АТа 5екогви Заг о АТа 5ег о рго СТУ бо 1 5 10 15 зег Аїа Ага їеч твг Су тіг о іїеч Рго 5ег о Абр о їТе Ах уаї сіу 5ег тук А5п їТ1а туг Ткгр отук бів бій бує Рго біу бек рРГО Рго Аго туг вим їви тТук туго туг бій А5р 5ег ні сух сі вій сіу 5ег біу та бо
Рго Заг Аг Ре бек біу Зег цує Абр ма! Зег тп бій бак бу ї1е 05 79 75 50
Бей бе ІТе бег біу рей с1іп бЗек бі Ар тів АТа ТВготТує туг Суз 85 20 95 сви тнготеробевг баг осів с1у 5ег Оу ма! Ре с1у біу сіу тів сп 120 105 що меш тнпт уа!ї пецч бу 115 «210» 117 «1. 117 «212 ПРЕ І «2135 лштучна послідовність кегОх «3» повністю синтетична «йОб» 17 біп діа уаії ей тпг бій го Аза баг гей бег Аїа 5ег рРго су би 1 5 ї0 15
Бек Аїа Аго іє тиг Сув тВпг гей рго 5еголер ї1Те А5по ма! Аго 5ег 20 25 30 тує А5ЗпП їв туг Теротує сів бій губ рго сіу Зег Рго РгоАгО Ту 35 40 45
Ббецогеу ту" туго тут біль А5робек Ні уз б1у біп б1у 5Зеб с1у Уаї 50 55 бо рРго заг ага рпе бак о біу его гуз Ахроуа! 5ег оті бі бер о1у ІїІїе 55 70 уз ВО
Бей цен т1е бег обі бец сій баг о біу Ар оїіе Аїа тва тТуг Туг су 85 9 85 цей те тгробає зеб бій сіу бег сіу ма! РКБе сіу сту оту тпг бій 100 105 о
Баш тйг о уаї цей о1у ї15 «вій» 116 «2112: 117 хдаїЙв пПРТ «213» штучна послідовність «220» «235 повністю синтетична «4005 118 сій А1а маї сей отйе сій Рго Аза хаб бер бек Аза беє вто с1у си 1 5 яки 15 «ек А1а Ага сен тв Суз ТВг о уей Рео бек Ар ті Ахпомаі! СТУ 5ег туг Ап о тТіе Туг тТгротук сіпа біп вуз го о1у 5ег РКО РГО Аго Стук цей цен туг тує тук б АзробЗег нів уз СТУ біп с1у бег о сіу чаї 50. 55 Г518)
Рго бег Ага РНЄ сег обіу 5ег іуз Ар омаї Зеготвк біпобеє сім їїе 65 70 75 во цен бен ї1ї6 5ег о біу Бей біп бек сій А5р о чіє АТа ТВгоТує Туг Суб 85 за 95 їей твпготгробег о бЗего бів сіу Зег біу уаї Рпе с1у су ву тео сп 106 305 Кх
Сеч тагоуа! ей ТУ 115 «2310» 19 «ії 117 «їй» ПРЕ «213» штучна послідовність ки» й «223з повністю синтетична «щюЮ» 19 сій Ала маї ви тнгоєсїй рго АТа зеб сей бек Аїа бе Рго СІУ СТИ 1 5 10 15 зег А1а АгОо і ви ТвгоСух таб Беу рсо его Ахр о І1е деп ха! Ага зег гі 3 тук дхп І1е Туг тгротує бІп о сіп Бу5 Рго су Заг орго РгО Аго туг цей рез тує тТуг тут сій дер бегонія ух б1у сій Ту 5егосіу ма
БО рРго 5ег Аг РНВ 5ег сіу бек Суб Ар оуа! 5ег ве бій баг у Ті16 55 й 70 75 50 цей ву жїїе бек бі семи бій зег с Абзр їі Аза тг тує Тук Суз 85 90 ше ува тар тер 5еб беб біз сіу его біу маї вйе сТу сіу біу тнг сп 100 105 мо
Ген тик уаї бе о1у 115 «ох 120 «115 317 «квїйж рт й І «2155 штучна послідовність «9205 «ті» понністю синтетична ка0О0х 120 сіп АТа уаї цев тий бів Рго діа бек іви 5ег АТа его вго сбіу СТ ї У 10 15 б5ег АТа Ага цех Тег Суз Тиг о геу вго 5ег Ахр 118 АБИ ув! сіу 5ег
Туг Ап тів Туг'тго Тук бів бБіп Бу вго сіу бе РРО РгГО Ага Тут 35 40 45 іец ів отук Туг о тує біб А5р о бег нів руз бі біб сіу бак Ту ма 50 55 БО
Рко Бек АКу РНе бЗегосіу 5ег цу Ар маії 5Зек тс біл ваг аїУу те 55 70 5 80
Сен сец тів б5ег сфу Сей бій бегобіуц Абр т1Те-АЇїа тр отує туко Су 55 90 98 ви так отгрозаг беб бій с1іу бегосіу уаї Ре сіу Ту сту тиг ост 100 105 110
Бей твг Уа! ївц оту 115 «йїйх 121 «ії» 417 «їй» РТ к2і3» штучна послідовність кар» «23» повністю синтетична «3005 171 бін аіа Уа! сеу тпгобій Рго АТа 5егоїбен бек Аїа бек о вго сту 1 1 5 10 15 зег АТа ага бе Те осСує тис рен Рго 5ег Абор т12 д5п ма! Ага бег 20 25 30 тус АвАстів туго тер туго бій сій туз Рго біу бек ргОо Ргао Аго туг 35 й 45 це оцеу Тук Туг туго боїв др обЗег Ні уз бІУ віп Ту беб б1у чаї 50 55 БО рго Заг де Ре бег бі «его уз Азромаї 5вготвг сій 5ег бу хів 55 70 75 80 мен Сей їТе зегобіу сви сп бег бід Ар хе дТа Твг оту туго сСув 85 90 95 іец Тк отгробег о бег бів сіу 5ег о біу маї вйве с1у сіу біу тБг сп лою 05 110 іви Твгомаї без б1Уу 115 «2105 122 «г 17 «125 ПРТ «213 Ношо барів «4005 122 сів АТа Уаї веу с тіг бл РгО АїТй 5ег тей зег Аза сег ро сі аЧ 1 ВЗ 10 15 ч«ег АТВ Ага ібн о тТНне суб Тиг гей овта бек дбр І18 А5поуа! дкд отук 2а 25 зо тТуг дзп тії тус тТгротТУг бій біп ух Рго біу зег Рго Рго ага тут 35 40 45 цен бен тус туг Тук 5ег Ар о Зег Ніб вуз АЗр Осій сіу бек біу ма! 5о
Рго бек Аг РпПе бек о зіу зег губ Ар Тиг озег АТа Ап Тиг сіу ті 5 | 70 У ва мен бен її бек сіу зе біп зек би АБ от АТа др тує тТук Сує 85 90 85
Меї Ії Тгр Аа бег деп сту бег С1у Уаї бен сіу 01у о1у тнг ой
100 105 Її ів тр омаї Сей У 115 «2105 123 «її» 117 «402 пРТ «ві3»ж Нота 5авівп5 «4002 123 сіп Аїд Уа! їв тйтгт обіп Рго Аїа бегосеу 5ег Аїа бегорго о1у Ту зЯ 5 10 ї5 зег АТ Аго івеи тб Суб ТВг ген Рко бег А5р оте Аб5п о уаї Ага тут
Ніз ап чі тує ТеротТуг бІп біш бух рго Зіу бег Рго РгОо Агу тут іїви бец о туг Туг тут баг Ар бег бек руб бі бів 51У бек бі чаї бо
РгОо Зег аго РНЕ зег о біу бег уз Аброма! Зего тб ази тВг о с1у ї1е 55 70 75 о їецп ма! ч11е 5ег о біу ген бій бвг бій д5р бі АТа бій Туг Туг сСуз: вх чо 95 мес їВЕ Тгрозаг его А5посіу Бек сіу Ма! Бе сіу Ту б1у твг бій 100 105 юю цей твг Уаї мецй сту 115 «210» 124 «211» 417 «212» РТ «2132 штучна послідовність «220х дй2г3» повністю синтетична «00 124 сій АТа о уаї бен тлг біп его А1я Зегоцеи беб АТа 5еб о вкго б1у би 1 5 10 15 зег А1їа аго Бей о твг був Тлгогец РРО 5егоАб5р о т1е дей уаї Ф1у зе 20 25 30 туг Азп ї11е тус тгротує бій біп Суб Рго б1іу ЗегоРго Рго Абу тує 35 40 45 це грец тує туго туг бр АзЗр.бетг ні Буб 01у сіп о1у заго о1у уаї 50 55 60
Рго баг Ага Ре заг о біу 5ег Куб АБр о маї 5ег тс тб Баг у те 655 70 75 850
Гешіеин її чего сту сви бій 5ег бів др їте Аа тйгб тує ту Суб 85 90 95 цер тагоТероб5ег бек біп соту Зег біу Уа! Ре біу сі сту тнг бій 100 105 їю без тагомаї сем о1їу 115 «2102 125 «2115 17 «212 Пет | о кй1ї» штучна послідовність «дей «23» повністю синтетична «А 125 сіп Аїа Уа! сец ТНгобій Рго Аїда бек о рец бек Аїа бек рго СТУ ій 1 5 16 15 заг АТа Ака їец о тиє Су тйг осей рго бег Ар ї1е АБ уді Ф1у баг 29 25 30 тук дп т12 тукоткро тує бій біп бух Рго біу баг о рго Рго Аг тут 0 45 іеи сен туго тут оту бі АБроб5аг нія уз біу біп бу бБег бу ха 59 бо й
Рго баг да ве заб сіу баб ух Ар ома! бес тт твг 5ебє біу їв 65 78 75 5О цей це її бе бі1у цей б1б бег біб дер т16 АТа тн отуб тує суб 85 90 55 баи тне тер обег заг оїш с1іу бек біу маі Рв о1у піу біу тиг б1п ї00 105 ї10
Меп тнгоуді дев Фу 115 «10» 126 «гії 1 «ета» ПРЕ «213» штучна послідовність «-020х шо «224» повністю синтетична «4005. 326 свіпоАтТа Уаі се отпгосій Рго Аїа зег се бег Аїа 5еговго ві с10 1 5 10 15
«ек АЇа АкЯ їву тиг о Субє Твгогеч рго зег Азрот11і6 дхй удї б1У 5аг 20 75 30
Туг Ази тів туг Теротутб бів бій гуз Рго б1Уу 5ек РКО го АгЯ тут 35 40 45 їец сей тус туго отук піп Азр бек нів цу с1у біп біу 5ев сту ма! 50 55 5о і го заго АгО Рйе бек оіу бег су5 дер чаї беготнг оте бек д1у пів 65 70 | 75 | во
Кей Кей ї16 5ег о1у Бей са1п бек бін Абр о І1е Аа тик отук тує су 85 90. 95 ей тв отТгр заг зег бів о1іу бек біу ха! Ре біу б1іу б1іу Тк бій; 105 110 ви Те узі гей ету 115 «Ох 127 кан 17 «вза» РТ «213» втучна послідовність «2205 «гої» повністю синтетична «00х. 127 ой Аа уаї сен тпгосій Рго Аза зек цен о бег дів бег во Оу 019 1 5 10 їх бек Аїа АК Тен тВгосСує ТР оївуи РгГО 5ебоАЗр ІТ АБИ Уа! б1у 5ег 29 25 30 тує Ап те тут тер тує віп сій Суб вго су Баг чі РгОо Ага стуг ах І й р мец їв туб туго тук біп А5розег о ніз уз біу б1п о біу 5екосіу ма о
Рго бег Аго Рпе зер біу бБег ув Ар. ма! бЗег тйг Тс обзак О1у ї1їТе 65 70 уз 80
Мей ей їіїє его обіу вецш бій Зег об Ар їте АТа тйготТугє тує Су 85 90 95. ім таг о Терозес бегозі бу бегобіу маї ре сту с1у бту те о б1п 100 405 аю без тигоуаї веб о1у 115
«105 125 х?21ї15 117 «еї0» пет | І х213» штучна послідовність «в2йх і «егїі» повністю синтетична «400» 128 оп Аа маї без тТайгобів Рго АтТа бЗег цен бегоАїа 5вг РгГО О1у 1 1 5 10 ії5 5зег АТа дга цем так Суз таг Сей рго 5ебо Ар Ї1е Ази омаї о1у 5евг туг Ап їі туготгротуг біп бій гу» Рго о1у 5Зег Рго Рго Агу туг 49 45 реп сешй тТук Туг туго звг одер зеб нів руз б1у піп біу бек с1у чаї 50
Рго 5ег Ага РНе Бе о біу баг Гуз Аяр уді его тпг отТнг заг о1у пе 55 | 76 75 80 цец сенстТе заг сіу во с1а 5егосіш Авр ї16 Аа тат тує туго су 85 90 95 мен отібг о терозег бек бій біу чего ос1їу уаї вве сіу біу сту тс сп 100 105 о
Сея ТИР ома1ї вей о бі1у 115 «2105 125 гії» 117 «2122 ПРТ | Й «213» штучна послідовність «вх «аз» повністю синтетична «4О00йж 1928 бів Аза маї ве! тт сій бго Аа бек іє 5ег Аа ЗекоРго 1у 10 1 5 10 15
Зег АТа Аго рей тнгб о Сує ТК офіей рго обег Ар о їТе Ай уві сту 5ег 20 5 30 туго АБИ їТе тут отго тує ста бій бух Рго сіу баг реко РГО агд тує 35 40 5 ей бев стук туго туго 5ег о Аярозег нія Суб сіу бів біу заб оіу уаї 50 55 ва
Рго 5ег Агу вйа баг сіу бек вуб5 Абр маї зег тнг тег бег б1у Ії 55 70 75 ВО цец ем тів баг сіу гей біп 5ак бі А5р ті Аза тег тує Тук Суз 85 що 95 іец тк отгро5ег бег бін біу зеб о б1і1у уаї Рйе о біу сіу б1у тіг бів ло 105 ТО цец те маї сви с1у 115 «РюЮ» 130 «гії 122 «гі2з ПРЕ к?ії» Нота заріепе «4005 130 сій ма! біп о їву Уа! сбіп 5ає б1у АЇа бу Уа! 1у5 вух бег сту Аа
Ії 5 10 15
Зег маї Куз ча бек Сух бу Аа Заг с1у туго твг РНе Те Ар тут
Е 5.
Тук ї1Іе нів Тгроуа! Аго біп АТа бго сіу біл б1у їви бій тер Мех 40 45 б1іу тгр ІТе Або рРГО А5п дело б1у с1у маї тпгоРНе АТа біл ру РВЕ: 50 55 60 іп бїУ дкбф маї Твг оМежє твгоАга Або Те бе їТе бег Тит АТа туг 55 70 75 80 мес Ар Бе бЗег обег сец аку 5егоАзр Ар о тТвВг ОАїа Уа! тує Ре суб 85 ТВ зЗ5
АТа Аг дер тів ака Мет Зег с1іу тер оце Аїа Рго Ре Ар отує тер 100 105 10 ту сп «у тАгосбеу уві Твг мУаї бегозЗег 11 120 «2105 431 «1 120 «2175 пвт «ке1ї» Ното зартене5 кхц0О0» 13 біп Уа! бій їец ма! бій б5ег б1у с1у біу маї уді стій о1іу б1у б1у 1 5 10 15
Заг ген АгЯа сей бзег Суб АТа АТа бег біу Ре тіг Уа! Ага 5ег Ап
Туг меж бег Тгр о Ууаї АгОо бів АТа РКО сіу муз Ту Бей си тгрома бе Аза хів его сіу Зек біу Ар заг Тег отуг тТуг АТа Ар ба Ма! 50 55 бо їуз б1у го РНе тнг їТе 5ег Аго АзроаАзА его цуб Аби Тигобей туг 65 | 70 75 во іеч зіп Меї А5п о 5Зег цем Ага Аїа бів Азр тк АЇа маї Туг Туг Суз 85 90 95
Ата суз уаї Аїа ма! тв оте сіу тер тує Ре А5р о беу Тго Щ1Уу Агд ї00 105 110 о1у тб сен маї Твг оУуаї 5ег озег 120 «йІйж 132 «-211їх 120 казйх ПРЕ «213» кКажєхив погуго1си5 «400» 1372 сій маї бій бен бТй бій обзег біу Рго бій маї біу Аго Рго піу 5ег 1 5 10 15 заг уа! су тТе баг Суб їух Аїа баг о біу туг тт о Рпе Так Ар Баг чаї меж Ап тгроуа! цу сій 5егорко с1у біп о біу беу ст того те біу тер іє Азр о Рго сій туго о1у Аг тиб Ар ма! АТа сту бу Ре бо
Суб уз Гуз АТа тиг о Бен тс Аїа Ар о б5ег 5ег Бек бек ТИг діа туг 65 то З во
Ті туг сей бег о шіу їем тпг о бег сої Абротиг аїа Твг туго РНе сСух 85 90 95
АТа Ага тб був тує Ази бег сту туго б1у Ре орРгО туг тгБ оту бій що 105 о сіу заг сей узі! тпгоУаії 5ег зег 115 120 «2105 133 «г1їх 120 «йз1йж пет «213» штучна послідовність «аг кегЗх повністю синтетична 4005 133 бів Уаї бій цес ма! бій бек б1іу Аза 1 ма! уз ух рго сту Аїд ї 5 10 15
Зек ма! гу чаї бе сСуз губ маї баг о біу туго Тк оіво ТВгоАхр о овг | 25 30 уа! Мес ди тр ма! дго бій АТа его сіу буз сту во сш тгеромех сту тер хів А5зрорго піц туго б1у Аго ТНг одер ув! АТа сій руб рве 5 бо
Зіп біу Аго уаї тик мес тт бій АБр тйг Заг о тйг дер оте Аа тує 70 75 80 мес сій еп б5ег 5егомеу аго Бег бій дер тигоАТа маї туг тут Су 85 | 90 ше
Аїа те отйг ову5 тує дзи бер оТу тує С1У С РВе Рго Туг Тер Ту сп 100 165 ло сіу тб о тнгомаії тб оуаї бек Баг 115 120 «2305 134 «2115 120 «Вій ПЕР | й «213» штучна послідовність «220» «23» повністю синтетична «00» 134 сІп Уа! оіп ей уа!ї бій бег бі Аза зі Маї су був РГО Зіу Аїа 1 5 | 10 15 5ек уаї цуз Ууаї 5ег Су уз мМаї заг о біу тує тк бен Таг А5р 5ет 20 25 30 ма! Маї Ап тер омаії Ага сій АТа рго 01Уу вух п1у ви ої тгр Мех 35 30 45 сіу ткр о ІТе Ар Ргб бій тТук бі Ага тйг дер о маї Аїа сій гу5 Ре 50 55 65о біп З1у Ага маї тн меї тийг Аїд Ахротнг о бег тТпгоАзр о тпг Аза тує 55 та 5 во
Мет біз ів 5егобег о вву Ага зег бін А5р о ТНг одіа маї Тук туго Суз 85 90 95
АТта твг о тнг Сує Туг АБи бег о1у Туг сіу рРйе РгОо Туг тер сту сп 100 105 по сіу тиб отвг маї тТйг Уаї 5егобег 115 120
«10 135 «Її» 120 «вам ПРІ «213» штучна послідовність «2» ке23» повністю синтетична
НІ» 135 сій ха! бій цен уві сіп о зек біу діа сін Уаї Суб губ РгО О1У Аа 1 5 10 | 15 зве Уа! ух ча! 5ег Су Гуз ді Заг б1і1у туг тНг ке ївг дер 5ег
Уаї Меб ап тр омаї гу сій Аїа его біу суб с1У рей біо тер мес с1у тгв ї1е Ар оРгО сій туг с1у Аго ти д5роуаії АТа сій фу РНЄ
БО біп б1у Аго ма! те мех тб осі А5ротвг зек те дер о твк АТа стук 55 79 75 о
Мебє бі вец 5ег 5ег о сеиоАго бегобіц АБр отит о АТа чаї туго тує бух 85 90 95
АТа Ага ТИР цу туг Ап бек б1у тТук сіу РНе рРго туг тгробіу сіп що 105 110 сту тн тиб оУаї тнг омаї бак бег 115 120 «2305 1365 «гі 129 каі2» ПР Й «13» штучна послідовність «вах «кв23з» павністю синтетична «005 136 сіп мех сіптівеу ма! бій бЗег соіу А1а бій Уаї цуз суб те осіу 5ег ї 5 10 ї5. ак маї І уУ5 ув! бек суз їх5 Аїд Заг су тує ТВг Ре Но А5р Баг маї Мебї Аби тгроуді дго бій Аа вро б1у біп Аїа їец бі тер омеї 35 40 45
С1у ТрРрої1е Азровго сію тує біу Ага таб о дбр Уа! АТа о18 губ вне 50 Ж 60
Зп оАЗр Ага уа! ТНг її тс Або Ар Ага Зес ме 5еб Тне Аа тус
655 79 75 о
Меє бі ве бек бег Гецз Або баб біг А5р о Тне АТа Ммеє туго туг Суб 85 20 5
Аза Аго Тк бу туго Ап о Зег о біу туго б1у Ре Рго Тук Тгр С1у бів 166 105 10 сіу тпг отит Уа! тБгоУа! бег 5ег 115 120 «2105 137 -2115 120 «12» Пр І , «еі3» щтучна послідовність «кО0» «Зх повністю синтетична «4005 137 іп меє бІпоіен у! бТп бег б1у АТа сти Уаі губ руб ТНК ОС1у б5ег ї 5 10 15 чег маї Сух ма! бек Суз суя Аа Зек біу Туг ТВг о вРпе Таг Ар 5ег | | 25 зо маї мех деп тгрома! дгу біп АТа бго б1у сів АТа ївв сі тгр мес | 40 45 біу Тр ІтТе Ар РгГО сій Тук СТУ Аго Те Ар ма! АТа бій Гуз рРНе 59 бій Аброако Уа! тб т1е Те АТа Ар Ага бег мет бег Те АТа туг 85 70 75 850 меї бін ге 5ег 5ек ген Ага бег іч Ар тпг дЗа Меє Тур тує Суб 85 90 з5
АЇа Аго тиг оіух туп АБп Бек Сіу туг СТУ Ре Рго Туг Тер об1у си 100 105 110 сі тег отТВР Уа! ТР о Ууаї бег зар 115 120 «210» 138 клі» 128 хе12з пРТ «213» штучна послідовність «20» «г23» повністю синтетична «400» 138 сіш Уаї сіл гемо уді бів бек б1у Аза біу Уа! уз вуз РгГо біу АТа
Її 5 їй 15 тк ма! ух чі бегоСуб вБу5 Уаї бек о б1у Туг тр овРве Твг о АБробетг 23 30
Ууаї! меї Ази тго уді с1й сій АЛа ко о01у губ б1у сви біб Ттгр мех ах с1у тгр.жТе АброРГО бТи туго біу деу тйг одер ма! АТа бій сує РНЄ 50 ста с1у Агд ма! тат от1е тйг Аа дбротвг бе твг дер отвг о АТа тує 65 та 15 80 мес бій Бей бек бек рей Аго бек бів др тн Аза ха! Туб тує Су. 85 90 95 діа тиг тнг о су5 туг ап Бек оту туб б1у пе вро тує тр оту С1й 100 105 110 біу тйготагоуаї ТВгоУаї 5ек бек 115 120 «2102 139 «211х 120 «гід» АРТ , , «вії» штучна послідовність «ех ка?7З3» повністю синтетична «400» 139 сти маї стй цен уаї біпсозесб бу А1їа бі уаї суб уз рго б1у Аа 1 5 10 15
Те Уа! вуз тіе заг Сук су Уа! зе с1м туг тнг вне не дев 5ег чаї мех Ази Тер оуаї сів бій біб Рго бі уз бІУ їец би тер мех 35 40: т сіу тер хе дер овго бід тує біу Абу тс Ар оуаї АТ ОТ Був Ре 50 535 о сій сіу Ага ма! тТвг їТе тйг о Аїа АЗр ТПг обеб тйг оА5р твгоАТа туг 05 73 | 75 50
Мет ій бев бег бег бе Ага 5ег сі с Ар тпг оАТа маї туго тук Су 85 90 95 діа Аг стае ци туп дп бек соту Тук б1у ее вко тує тер 1у а
ЩО 105 110 сту тат о тТве оУаї тве уаї бег баг 115 120 «Ії» 140 її 120 «12» ПРЕ І , «23» штучна послідовність «0 «223 повністю синтетична «ОО» 140 сій ма! ста Гео аг ів 5ек з1у Аїа бі маї їуб груз вго Оу АТа 1 5 10 15 тв омаї вуз їі баг Суб Буб5 Ма! баг Ту тут ТБК Рйе тТАйг АЗр Зетг 5 30 уаї Мет деп тгромаї сій сій б1у рго сіу су5 сту цей бій тТгр о меє 5 сту тер оїіе дер вго бім тує СТУ ага тйг одер уд! Аа бін тує ее 60 сій сіу Аг Уа! тагої11ї тис Аїа А5ротпг о б5ег Тйг Ар отвг АТа тут 65 70 75 80 мес бій ей бег б5ег гей Ага бБег бі АБ так АТа уаї туго тує Су 85 90 95
А1а дка тпговКу5 Туг зп 5ег о1у Не сіж Ре Рго Туг тер обіУ оп 00 105 | 110 біу тАиг о тне о маї твг ма! 5еб 5етг 115 170 іх 151 -2115 120 «ої» ПЕТ «213» штучна послідовність «2» «7235 повністю синтетична «400» 141 сій Уа1 сій сей уві бій 5ег 1Уу Аа сі маї У цу Рко оіу АТа 1 5 10 ї5
Тиг ма! уз І1е чег Су5 їу5 маї бек біу тує тТНг РМе тйг А5Ю бег 20 25 Зо маї Мет д5потгромаї сіпосіп сій Рго біу губ сіу іец бів тро о Мех 35 40 45 51У Тероїіе Аброрго сти тугобо1у Аго ТвгоАеромаї АТа б3и гу РНе 50 55 60 сів бу ага маї те ї31е тве АЇВ Азротвбгобвк твйг одзр о тпг Аза тує 65 70 75 | що мекє СІЮ Сей Бек 5ег Гей Аго бек ої АБр отТАг о АТа Уаї Тук туго сСух 85 90. 95
АЇїЗ Аго Те бує Ту Аби о зеб оіу туг бі Ре го тут тер біу сів тдо 105 ЦО с1у Те о таг о уаї тиг о Ууаї бег 5ег 115 120 «210» 342 єей1їх 120 «2125 ПР , «гії» штучна послідовність «2205 «йе3» повністю синтетична «А» 142 січ ма! оїп ів маї бЇп бег бТу АТа бій Уа! мух 15 Рго оіу Аїд 1 5 10 15
Твг о Уаї уз їТе зег Суб їуб5 уд! 5ег о біу Туг Типг Ре ТЕГ о АБр 5ег 255 30 чаї мех Азп тгроуаї сіп бів 5егорго су їу5 біу гец бін Тер Мех ща 45 біу тер ч112е д5р о Рго біб Туг біу АгЯ тВг о Азр о уаї діа бін губ вве 50: 55 60: оіп б1у Ага Маї тиг ої11е Тис АТаА Ар отйг зеє Те АБротив АТа тує 655 70 75 80 мет бін Гей бзек бер фе) Агб 5ег б) АЗротпб о АТа Уа! тук Туг сСуз 90 95
Аза Аг те їсух туго аба зегобіу тук б1у рпе ргОо туг тго с1у сти 100 105 їЮю сіу тик о твгомаї Твгеомаї бек беє 115 120 «-210х 1343 «ії» 120 «12 ПРЕ І , «213» штучна послідовність «до «беЗ» повністю синтетична -400х 143 сів маї бій сей уаї сів зегобіу Аїа 010 маї уз бує вго сіу А1а ї 5 10 15
Те Маї ух Її чегобуз гу уа1 бек біу Туг ТИС Ре ЖТВг А5р баг 20 25 30 уаї меж Азп отр оуаї сіл біпомаї єго оту суз Біу гей сТй тгромеє
СТУ тре їТе Абр о РКО біб Туговбіу Аг Твб оАзр о уаї АТа с губ Ре 50 сіп а1у дРО Уа! тт тів ТигоАЇа Ар отиє бас о тигоАЗр п Аїа тує 65. 750 75 | | т мет сій цеч 5ег бек це) аку баг обій АЗо ТвпгоАТа Уаї Туг о тук Сув 85 90. 95
Аза Аг ти осуз туго деп о б5ег с1у Тук сТу Ре Рго Туг Тгр о б1у сп 100 т05 110 су тНЕ тпгома! Таб оУаї бегозег 115 120 «210» ЗА «ії» 120 «219з пВт І , «135 штучна послідовність «2» «223» повністю синтетична -400» 144 зійсмаї біп без ма! сів б5ег о сіу Аіз б Уа! уз Суб рго біу АТа 1 | 5 10 | -15 тис оуаї су ті2 бек Суз бух ма! 5Зег бу туго тйг о РНе тпгодвр бег 29 25 30 уаї Мет ім тго уаі бїй сів АТа вро оіу вуб5 с1у бе) бій тер мех 35 40 45 а1у тгр їжте Ар оРго біб Туг ЗРіу Аг ТВг одер маї АТа сій гу Рпе 50 55 | 60 сіп сіу Ага ма! тТйготіє тпг АЇа Азротйк об5ес ТНК Авротпг о АЇа тує 55 70 75 о меж бій гей 5ег Зег їво Аг его біш др тйг о АТа ма! тує тук сСух 85 90 95
АТа Аг Тигоіуз туго А5п о бег сту туго біу тп го тує Тгр о1у са 100 105 що сі тиг Твгоуаї Те Уаї Зег заг щі5 120 «310» 145 «в1їх 120 «Таж ПРЕ | о «г13У штучна послідовність
«вед» «3» повністю синтетична «800» 345 січ ма! біп бе уаї біп 5ег бі Аїа 013 Уа! уз бух РГО О1У діа 1 5 10 15
Те Уа? су тіє зекг Су5 вуз ма! б5ег біу тТуг тик Ра таб ар о 5ег
РА 25 30 уаї Меї рго Тер Ма! сіп сїп Аа Рго біу ух б1у Бен б5ію тгтр мех сіу тр ІТ А5роРго 01Ч Туг біу Аг так о Азр о маї АТа бій Суб РВе бо бій сту Ага Ууаі тТг оті тик АТа А5О ти обеб тТвгодяротаг Аа тує 65 70 75 80 мет сім Без бек явг ген Ага его бі) дер оте Ата уаї туго тук Суб 85 90 95
Аза Ага тнгоруз ту ази 5егобіу тук Б1у вне Рго тує тро віу сій 00 105 310 сі тб тн уаї те оуаї бег бег 315 120 «2105 46 «гії» 120 «Ф1йж ПРЕ «ії» щтучна послідовніста «20» «23» повністю синтетична «4005 145 бін ма! біп ей маї біп зак СТу АТа біз ма! уз був вго е1у Аїа 1 5 | 10 15 тик Уа)! су тіа бек Су Сує ма! баг біу тує тйг РНа тир д5в ев г 25 зо уаг Мет біп тер ма! біп біп Аза го сіу Гуз Б1у бем бі тер Меї 35 40 45 сіу тгр ожІїв АЗроРГО ОТ туго с1у ага тТвг од5ромаї АЇїа біц рух РНе 50 55 во бін сіу Ага Уа! тбг осів ТНК оАїа А5ротвг бек о ТНг Ар отиг Аїа тус 655 70 75 о
Меж біш Сец 5аг обегоГец Ага 5еб сти Ар тп Аза ма1! Ту туго Суб 85 90 95 діа Аго тТвгогуз туго Аби о бег б1у туг б1у пе рго туг тгр е1у бл 00 135 310 сТу твиготйК маї Тіг омаї 5ег бек 115 129 «210» 147 «и1ї» 120 «їй» арт І І «ІЗ» штучна послідовність «его» «и235 повністю синтетична «400» 147 бій ма! сіп сен маї біп 5ег с1іу АТа сії ма?! ух ку5 рРго біу діа
І 5. 10 15
Ти" уаї уз Х1іе бек Суб5 бух уаї бек 01у туг Те Ре ТНг азр бег
Уа! Мет бег Тер Уа! біп бій АТа Рго сіу гуя о1у бен СТ тер мех б1у тер т1е А5роРГО бій Туг СТУ АгОо тТиб Ар Уа! Аїа ств гцух РНпе 35 ба сій біу ага Уа! ТНг хв о тйг Аа Ар о твг Заг тв Авр тнг Аа Туг а | 75 8
Мет сію цец бег зег цевого зег сій дер отйг о Аїа уаї туго тує Суб 85 90 95
А1а Аг те о цуз Тугодбн 5ег біу туго сту РМе вго туг тер б1у сій 100 105 то бу ті отнг Уа! Тег Уа! «его 5ве 115 120 «10з ЛАВ «гі» 120 «Та пет «213» штучна послідовність «205 «23» повністю синтетична «005 148 афіш уа! сіп вай уа! сій б5ег обі АТя біб маї уз бує Рго біу АВ ї 5 но) 15 тТАг о мМаї цу5 їі бек сСсуб5 Гуз уаї 5ег бБіу Тук ТпгоРНЄ ТЯГ Ар о зеї 20 25 БТ уа! мебє Аза тТго Уа! біп біп АТа Рго сіу гуз б1у цен ої тРр о Мех 35 40 45 сіу ттр Ів Ар Рго бі Тугс біу Аго так АБ5рома! А1а сів Туз РВе 50 55 бо са бТу дго ма! тТВгоїіе те АТа дротве бек те ар о твкК АТа туг 65 70 75 80 меж сш ген бе" бероіви Ага 5 бі Ар от діа маії тує Тукосув 85 90 95 діа іш тат (у тут ад5п о бег о1у ту Оу Ре Рго туг тгроо1у сп цю 105 ТюЮ 5іу те тик оуаї тйгоуа! бег о бег 115 120 «2105 149 «й1ї» 120 «вій» АРТ й «213» штучна послідовність «220» «223» повністю синтетична хай» 159 бів маї сів серома! біпоб5ег о б1у Аза сто маї вує бух Рго с1у Аа 1 5 10 15
Твг о Уді бух тіє Зег Сух їух ма! зЗег біу тик Тйг о РБе тТВг дер 5аг ма! мет Ап о тгрома! сіп сп о Аїа Рго с1у їуя б1У мен сім тр мех оЗ1у тгрр же дер яко ді: тує С1у Аго твгоАБрома! Аза сі вує РАВ бо сіл оіу Ага маї Те о їТе Тс Аїд Ар оТвгобес отр Ар те АТа тує 65 70 75 во
Ммеє с0іц бен зег зег рен о Адго Зег зі Адяр о тйг о Аїа туаї туго тус Суб 85 ЗО З5
Атїа біу тк Суб Туг Ап бЗег біу Тук б1іу Ре вго Туг тТгр іх іп мо 105 | ши з: ж соіу тиготве уаї пійб о уаї бек зер 115 120 «24105 150 «24115 150 «2125 пРТ «23» штучна послідовніств «дж «2й3» повністю синтетична
«400» 150 ств Уа! біп еп уаї бій бег біу АТа сі) Уаї гу уз Рго 91У АТа 1 5 10 15 тв уУаї ух 112 5ег Суз цу5 ма! бек о о1у тує тйг о Рпє тик Авр 5ег чаї мех аА5п тгроуаї сів ста Аза Рго біу бух Ту Сен біц Тгр Мех 55 40 45 сС1у Тер те Абр Рго бу п сО1у Аго тиг др уд! АТа бі Суб Ре 50 5 50 сіп сбіу дго маї тн їТе тйг о Аіа дер тт обзег о тпг або Те Аїа тут 655 7 75 во
Мет біб бец бег о бЗег гей аАго Заг бі дб5р о ТвкК Аїа хаї Тук о тує Сух 55 що 95
АТа рга тнг обу Туг азпобеє О1у туго с1у Ре бго туго отгро оту сТй о 105 Мо сту твг тпг Уа! ПР оУді 5ег 5ек 115 129 «ві00» 151 «віх 1950 «Та» ПЕЖ ! «13» втучна послідовність «год , «ві» повністю синтетична «400» 151 сім уаї іп тей ма! б5іпобзег біх діа біб Ма! ух ух Рго б1уУ Аа 1 5 10 15
Тит Уа! Су ї1іа баг обуз бує Уа)! бег біу Туг тик РБе те Абр овег 20 25 БІ уаї мет доп отгрома! біп бій АТа вро оіу уз зі сеу біш тТкр мес біу тгротіе Азр вго бій тук б1Ж Ага те АБр Уа! Аїа бін вух вва 5 бо сіп біУ Аг маї ТНгоїіе таг АТа А5р о тТвг обес ТВг одер ТВг о АТа тувг 65 70 75 80 мес бої печу 5ег б5ег ве де б5ег сії А5ротйг АТа маї туго тут суз 85 чо 35
АЗТа тйс те су тує А5п о бег біу тут Фу Ріє его тує тгр боту 6518 100 105 ла сіу таготвйг омаї Тргомаї бег 5ег 115 120 «2105 152 «вії» 120 «219йж пр , «213» штучна послідовність «ВО «23» повністю синтетична. «8005 157 бін маї біб ев уаї бТп бек біу дія сту маї уз вуз рго бі діва 1 З Іо 15
ТнНе ма! суз іє бБег Суб ух уаї 5ег біу тТуг те рРБе ТАК Ах оЗег чаї мес д5п о тгромаї оїп біп АТа го б1у вуз б1у ївеу сти ттр мех біу Ткр її8 А5роРГО бід тТУб сіу дгЯ тТвг А5роуа! А1їа ств Гуз РНе за 55 во сів біу аку маї тТйг о ї16 ТвВе АТа дер отвг бег тб Абротиг АТа туг 70 75 80 мет сій гей 5аг бек реу Аг зег бі Азротйг о Аїа таї туго туго суб 85 ФО 95 діа Ага тагобіу тує Абп обЗег п1іу туго біу Ре его ту тгросіу бій 190 05 110 сіу ті твВг Ууаї тнг Ома! бек хат 115 120 «210 153 «2115 190 «125 пр «213» штучна послідовність «гайх «феЗ» повністю синтетична «4005 153 сі уаї біп бен ма! біп бек СТУ АТа сії Ма! бує суб вко сСтіу Аїа 1 5 10 15
Твгоуаї бу5 хе ЗекосСух вух ма! бек о біу тує тпйг оре тис дер б5еб 20 25 30
Ууаї меж Ази тгро уві сій бій АТа Рго б1у ух біу бец іш тгр мех 35 40 45. сту тгр І1е а5ровгО сі туг бу Агб тат Ахр Уа! А1а сів 1уб РВе
50 з5 БО бій сіу дгу уаї ТВгбоїТе ТВг о АТа дер о тйг его тб деротаг діа тут 65 70 75 8 мек біз ей 5ег бек сви Аго зер бік Аве ТИР Аза маї туго тує сСує 85 90 95
Аіа деа тис тиготує дев бег о біу туг віу рРйе рго тує Тер б1у віп 100 105 що с1у тайг о тнгоуді твг маї 5ег о 5ек 115 120 -2105: 154 «вії» 120 «Та пет «211» штучна послідовність кое» «біз повністю синтетична «А0О0О0» 154 сі ма! сій їец Уа? сій зак о сіу Аза бій Уа! Бук руб бго сіу АїЇв 1 5 і 18 15 ти Уаї сує ті 5ег Суб ух ма! 5ег бі1у Туг Та впе тег Ад5р. 5ег а 25 і 30
Узі меж а5й теор уаї аїа бій Аїа бго біу був ої сей сій тер мех 35 о 45 біу тго ІТ А5роРго бі тТук біу Аго Тег о Аброуаі Аіа бі Гу Рпе 50 І 55 БО сія Ту Ага уаї тб оїіе тнг Аза АбЗо отак зеготнг Абротве А1а тут 55 70 25 Е мет бій Гец бЗег 5ег гео Аго бе бій Ар оте АЇа уаї туго тує сСув 90 95.
Аїз ага тйгогу5 туго біл зег су тує с1у Ре Рго туго Тер обіу сп що 405 110 сім тик о птпгомуа! тбгоуУуа! бег обег 115 120 «2105 155 «віз 120 «212» ПР й «213» штучна послідовність «ТО «23» повністю синтетична «ВН» 155 сіп Уа! біп о бен Уаї бій 5Зег бі Аа б1н Уаї Су5 ух Рго біу А1а і 5 10 | 15
Зег уа! цуз Уа! бБег Суб Буз Уа! 5аг бу туг тВг Бей тТвг А5роБег 20 25 30 уа1і мех А5п Тгр о Уаї Аго зіп с1іу РРО біу ку я1у ей б1й тгр мех 35 40 45
Сіу тгр Ге Ар орго бів туго сіу Аг Тиг Ар оуаї Аїа бій Гуз Рене 50 55 о біп сіу аго ма! тТБгоМет Твг оАТа Або о ТвБгобеб ТНг АВ тн Аа туг 65 70 75 | 80
Межє сій Се баг зве ей Ак Зег о А5ротпе АТа Уа! туг тут Сув що 95
Аіа дга тик осоГу туг А5п о 5егобіу туго сіу Рв РРО тує ттрос1у, СТИ 100 105 110 5іУ ти оті маї тб Уа зеб че 115 120 «2405 356 «Із 120 «12» РТ . «243» штучна послідовність «2 Пх «223» повністю синтетична «Ах 456 стіп о уаї бій вбец уаї с1й 5зег о сіу Аза сій Уа! Гу іує РгО СТУ АТ 1 5 40 15
Зег Уаї Суб маії 5Зек Сух Гуз маї заг б1у тТуг тк веу тВк о Авр 5ег маї Меє Ап отгр чаї Аг сій нів РгОо с1у Суб сту бен сі тгр о Меї 15. 40 45 с1у терої1е Ар РГо б)у тує обіу дго стйгоАхр Уа! АТа бій ув вве 518) сіп сту алго маї тії меє тайг Аїа дбр тиг бег тТнгоАЗротйг АТа туг 65 78 75 80 меж біц цео баг зег ї2ей ака 5егобІ Або тк АТа ма! туг тує Суб 55 зо 95
АТа де ТПгобіу туго Адхп о Зебос1у Тук б1у Ре Рго Тук Тер с1у б16 100 105 119
СТУ тТВе отр оуа1ї ТНе оУаї Зег заг
315 120 «-2105 157 «24115 120 «1975 ПРІ . «2135 Штучна послідовність кг «223» повністю синтетична «-400х 157 біп маї сій бе уаї сіп зег с01у АТа сін Маї іу5 губ Рго сіу Аа ї З 10 15
Фег уаї ух ма! 5ег Суз гу Уа! заг біу тує ТНК ген Тйг Ар о зег 20. 25 Зо уаї Мех деп Тгр о Уаї дго сіп бу вга с1у уз Фу ви б10 Тер мех 35 40 45 сіу тТкр о Ії дБроРго б1іц туго біу го г о А5рома! Аа б1іп губ вве 5О 55 Бо біп бТУ дкга уаї тТиг Меє тйг АЗа дер Твгобег тВг дер таг діа тує 55 70 755 ге мет бій їец бег баг їец Аго бек обій абротвВг АТа маї туго туг сСуз 85 90 95
АТа дко ТВг іх тук віп заг о віу тує б5іу Ре Рго тук тер бу ств 100 105 110 біу тТне твгомаї те та! бег баг 115 120 «ніх 158 «г1їх 170 «212 ПРЕ «213» штучна послідовність «0» «223» повністю синтетична жхадО»м 155 сів маї Сп бе маї біп Зег саіу АТа біз Уа! буз суб Рго о1у Аа 1 5. їй Й | 15 бек Уа! ух уаї бег Суз уз Уаї баг обіу Тук тт цей тб дев 5ег зо чаї меї Ази То Ммаї Ага сіп ні Рго біу уз 0і1у ей бій тгро мес 55 біу ткр І18 Ар ого бі тук б1У АРО тВг о Ар омаї Аза ої бує вва 60 сп с1у Ага ма1ї тис Мей тйг АТЛа др твг бег Тйг одер о тйг Аза тук 65 7а 75 80 мех сій ей зег Зег сеш ага зег сім дер ТК АТа маї туб туго сСуз зо 95
АТа Ага те б1у туго бій его 01у туго біу Бе Рго тТуг тТго о1у вій 100 105 1160 сту тнг отпг о уа) Тв о Уаї 5ег 5ег 120 «10» 159 «21125 320 «0123 ПРТ «213» штучна послідовність «ех. «аїЇх повністю синтетична «00» 159 сій маї біп Ген Уа! Сіп заг бі Аїа бу МУаї їуз Гу5 рго біу Аза ї 5 10 15
ТНе маї вуз ів зегобуз Суз ма! Зег обіу Туг ліг Рне тТпг о Азр 5ег
ЕЕ уа1 меє деп Тгр маї біп сп СТУ Рго сту бух с1у ген бі тгр меє 4 45 сіу тер їТе А5р Рго ой тТук біу Аго тТйг Ар маї Аїа об вує впе вх 650 біп о1у Аго Ма! тк оїттіе те Аа АзроТвБгозеє ТК о Авротпг Аа туг 70 75 во мех біч Геч Бег 5ег ген Ага 5зего бі) А5о о тйгоАіа Уа! Тук оТугє Суб 35 90 95 діа ака те осб1у туго дей бабооіу туб біу вве рго туго тер бу бів 100 305 їю с1у тик о тТне ха! тТвгоУді 5ег 5ег 5 120 «2105 150 «211 120 «12» пт «213» штучна послідовність «220» «еа3ї» повністю синтетична «-а00х 160 сій ма1ї сій бе уа!ї біп бек біу Аа біз уаї уз Суб єго с1у АТа 4 5 10 15 тигоуаї ву їі бЗег о сСу5 бу уаї! зЗек б1уУ Туг ТК ОРАЄ Тйг Або ет | 30 маії Меб Ап о тгромаї бій сій ні РРО б5іу уз Б1уУ ви оій Теромех 30 45 б1у тро те Азр Рго бій тує С1у Аг тнг о Авроуаї АТа су Ду РНЕ 00 сій бі Ага Уа! тис оїІе тиг Аїд дер їй б5ег о тнг ода тйг діа тут 55 79 75 80 мес біц сви бег бек гей Арго Зег обі Ар отпг Аїа Уаї тує туг сСув 85 90 95
АТа Аг тагобіу Туг Ап обег сту тує б1уУ РНе Рго тує тер о сіу ста 0 105 46 су те тиг о Уаї Тйпг о Уаї зег о 5ег 115 120 «210». 161 «1їх 150 «Мій» ПРЕ «213» штучна послідовність «йо» «23» повністю синтетична «400» 161 сів та! сій ай уа! бій бек біу Аза бір; Уаї цу5 Гу Рго б1у Аїа і 5 10. 15 тТвгоУуаї губ тів бегосСубз гує уаї 5ег сіу тук тб ва ТЕГ оАБр баг
Ей 25 зо
Ууаї мех дей тгроуаї бій бїп о біу Рго біу ГУу5 о1у беу ої Тгро мех з5 п 45 сту тгрої!Тв Аб5робго сій тує ЄТу Ага ТР одБромаії АТа сти Гуз рРАе 50 55 бо сів біу аго уаї твготіє тік оАТа Ахротвг озеро те Абротвг Аїд туг 55 70 75. | 80 меж бій ї2о бек чего їец дго бБегобін Авр тТАг АТа Уді тує туг Суз 85. 90 95
Аїд Аго тТвгосіу туг бій бегосоТу тук о1у РНе Рго тук ТеРробіу ст 10о 195 110 б1у Те так оуаї тик оуаї бек 5ег 115 120
«2102 162 «2115 120 «122» РТ «2132 штучна послідовність «тео» | шо «23» повністю синтетична «400» 162 сій уаї бів гей уаї біз беє с1у АТа бін Уаї був вуз Рго 51у Аа 1 5 10 15 тТАиг Уаї суб їїе 5ег сСуз їу5 маї 5ек сту Тук ТАг Ре Тиг дзрозеї
Ууаї Мет деп отТгр Уа! біп ой Ні Рго с1у уз біу гец сів Тер меє і 35 40 Ав
О1у тРр ІТе А5ровго біб тугб БТ1у Аго Тпгодб5роуа! АТа бін бух вне 50 55 ва сіпооїу Ага уві таготіє ппгОАТа Ар о тнгозег тб одер п діа тує 65 | 70 75 | о мес бій бен 5 Бек сен Аго Зег о біц Абр тик Аза уаї Туг тук о сСув 85 за 95
АтТа Аг тигосіу тубговіп 5екобім Тугобіу впе Рго Туг тер оту сп 100 105 о сту тис тНгомаї твг Ома! бек обек 115 120 «2105 17163 «21їз 305 «212» Пет «213» насту погуеоієцв: «4005 1653
Ар ІЇе маі1ї Мет Тиг о сіп Зек бго ТВгобек їТе бего тів баг о уаї С1У ї 5 30. 15 сів Ага чаї ТВг Ме два суб су Аа «ет бій деп Уа! вер зве д5р ат А5ртгр тує ой оіп Куб тк сім вій бегорго губ рей веи їв
Туг цу АТа б5ег Ай Ага тує тпг сіу маї РгоОо Ар Ага ве тйг о сіу 50 аг сіу бек ЄТу тпйг дер Рпе тис РНе тб отТе 5ег дп меж сп Аа 55 79 75 за біо АБр цен АТа маї туго ту Сує Мет СІЙ 5ег дп таг нія Рго дка 85 90 95
Те РНе с1у бі сту тИг оБуз бен сій без Бу5 ка 150 305 «210» 164 «ФВ ТОК «2125 ПРІ «2135 штучна послідовність «20х «223» повиістю синтетична «-4005 1654
Бр те отя бец тВг стяй б5ег Рго 5ег сде цеи 5ег Аа 5екв ув! оту дБ Ага Маї тс ожх1е тре сухо Гуз АТа бек бій Аби Ма1! дер 5екб Ар чаї А5р о Тгротуг біп бій уз Рго біу уз Аа Рго уз Сен сей Ле тТуг гСуБ Аїа ек Аза дго тут Тнг обі уаї Рго 5ег дей вве зег оту 60 чего сіу баг о озіу п" бі Рпе тнгоїен ТйпгоОжіве зер баг бен овій его 55 70 75 | 80 сі Абровне Аїд тТНготТує туго Су5 Межї ст Заг АИй Те Нія РКО Ага 8х 90 35 тТвгорйпе сїу б1у сіу таб оїух мат ім те уз Аг 160 105 «их 165 «йіїх 08 «йійх пеу І «ваз штучна послідовність «920» «223» повністю синтетична «4005 165 дер о тіе біп Мех те бій бе РгОо Зег заг уді Зег Аїа 5ег о уаї су і 5 10 15 де р Аг ма! тВе хів тик Су цує АЇа бек сій дев о уаї Абр 5ег А5р 20 25 Б)
Уа! Ар Тгротук оп бій вуз Рко б1у Гуз Аїа Рго цуз цеу бен їе 35 40 5 тут муз діа зег деп Аго туго тт сіЖ ма! Рго Заг Ага ве заг ФУ зег сіу бБег соіу піг одер о вйе тТигобец тає ї1е бег обер гец пп Рго
65 79 75 во
ОТ АЗр овпе Аїа тиг туго тТук Суз Мес сій бек Азп от" нів его Ага й5 50 95
Тиговне оіу біу сіу тпг вує уаї Сі І1е ух Ак 100 105 «2105 366 «2125 ПРТ «2133 штучна послідовність «220» «223» повністю синтетична «400з 165
Аїа її бій бе тпг Осій бек го бег бБег сей бек Аїяа Бег уаї О1уУ 1 5 10 15 дзр Ага ма! тн жів ТЕГ оСуз Суб АТ Зег о біп Аби Уа! Абр зЗег Абр 20 25 30 маг Аєроткр о тук бів бій бух Рро сіу Сує АТа рго м5 цей Бей 18 35 «0 | | 45
Туг Куз АТа баг Ази де тук тис біу маї Рго бБег Аг Ре 5зег о сту 50 55 во
Бек оіу 5ег б1у ТК о А5р вне Тпго ген опт І1е бек бег веи ой Рго 65 Й 70 75 БО сі Азов ве АТа тпг о тує тує Сув меж бій бег о Азп ТНг Ні РгОо Ага о 95
Таб овпв сіу біу оту тТвг огує уаї 010 ї1те вуз АгО 100 105 «2105 167 «211» 108 «ей пПрТ «243» щтучна послідовнитсть «Ох «йиЗж повністю синтетична «005 167
Ар тїе біп Мех ті біп бег Рго 5ег баг ї6у бег АТа бег маї с1у на 5 То 15
Ар о Аго Уа! таг оті твг Суб суб АТа бег бій оАБА Уа! Ахробег Ахо за
Уаї Авр тер оту? біпо біло губ Рго біу су АТа Бго ГЦ Ууб ген о цву ї16 туг цуз Аа 5ег Ап оАгОо тує тНг сту ма! его 5ег сага Ре Заг біу 50 55 БО. бек біу зег оіУ тб одер РНе тб оРНе тс оїІТе бек обег цей бій вго 655 70 75 ЩО св А5р їі ліа тб Тук Туг Су Меї б1п 5ег о Абп ТАБ ОНІ5 РГО АГ 85 зо 55 Щі
ТвкК вне сту біу біу тик губ Маї біб те ув Ага 100 105 і «20» 168 «71125 108 -«е12» пет й «213» штучна послідовність «220» «223» повністю синтетична «М» 68 св пе уаї ген ТИ сто зег РГО ка тА мен зег гей баг вго е1у сій Ага АТа ті бен бек Суб су5 діа 5ег сій Ап о Уаї Ар Заг Ар 20 25 30
Уа АБО тТкротуг бін бів бує вко сіу віп Аза Рго Ага бей ви їїе 35 40 45
Туг їуб5 Аза бег Азн Аг туг Тиг СТУ т1іє рРго АТа Ага Ра б5ег оту 50 55 бо 5ег біу бег біу Аго Азр РпЄ тТпгобей тб ї1є 5ег Зег сек біш бро 65 79 75 що зі дер Рпе АТа ді туг туг Суз Мех сіп 5ег Аз Тиг нія РО АКо 85 90 95 тпг о рРае С1У бу сім тб бує уаї бін хів бує дга 105 «2105 169 «211» 108 «2125 ПРТ «213» штучна послідовність «РУ «ееї» повністю синтетична «4005» 169 сі ІТе уаї Меє ті о оїй бег его АТа тТвБговБев Заг ма! 5егорго с1у і 5 10 15 сіб Аг Аїа тигоген бегоСуб Гує Аа бег бій Ап Уа! дор бек дер
Ууаї дер Тер тук біп оіп уб рко сі біп Аза бко с Ако ме) сви хе 35 40 45 тує Ку5з АТа 5ег деп Ага туг тигобіу ї1тТе Рго Аза ака рРпє ек 01У ше 35 5о зе б1у бек сіу тб осів РНе тйг вед таб х1е баг об5еб вва б1поЗег 655 Й 70 75 во бі Ар ре діа маї туго Тук Суз меж біп бек АЕп тонів РКО АКо
З за 25
ТР о РНе сту С1у сіу тпговуб уаї 16 їТе вух Аг 100 105 «2105 170 «21ї» 5 «ой» ПРТ «213» штучна послідовність «вх «2235 повністю синтетична «4005 1 бів їТе уаї реч тб сій бе РРО Ар РН бій зег омаї тТйговго бух 1 5 10 15 бін су5 Уаї твг їжте тк Суз су Аа Бек бій Ази маії дз) бе А5О маї А5р тер тук біп біп Бу РгГО АБр бій 5егоРго рух емо сеи ІЇВ муз сує Аа зег деп лге тут тве осіу маї Рго 5вг одко вве зеб Ту ха 5 50 і зег б1у Бек біу тйг д5р Ре тпг рей тйг Те дбп заго веи б АТа 65 /а 75 о бій Ар Аа Аїа так отуг тує Суб мес бів баг деп тйг НіЗ вго АгО 85 за 95
Тпб вне сіу сту Ту тйговбубє ува! ст ІЇв рух АГО о 105 «іо» її хеії5 «еїі2з» ПРЕ й , «2135 штучна послідовність «20» | | шо «223» повністю синтетична «пд» 171
Азр о їїе біп Мебє тб обій бек Рго Зег 5ег гей Баг АЇїа бек УВІ СТУ 1 5 10 15
Азр'оАго маії тс тТе тпгосСуб бі Аа 5ег обій Ал Уа! Азр Бег АвБр 20 25 30
Уаії А5ротгротуй біпосівй су Рго сТу ку5 Аза Рго Суб сей гей її 40 | 45 туг цу5 АТа зег АБп Агу туг тпгосІіУу уаї Рго зег дго пе бек о1у 50 55 650
Зег зіу бек біу ТЕ дер обе твг вне твгої1ів баг бе беу б1повго 55 70 75 50 бій дер о жІТе АЇїв тТаг о тує туг Сує мет бій бЗег дей тб нів РКО Ага
В Й 50 95
Тис о Рйе сту сіу с1у таб суб Ууаї сту ше Гуз Ага 100 105 «205 172 «ії» 108 «їй» Пет «213» штучна послідовність «220» «223» повністю синтетична «4005 ТУ2
Авр жІїв б1іп Ммеї тТпг осіп бебоРго бег бЗег бе бек Аа бегоуаї б1у 1 5 їй 15
АБИ Ага Ма! таб оті тт о Сує біУ Аа баб сій дп омаі Ар обег дер маї др тер о тук іп сій ву Рго с1іу губ Аа во уз ве Кен те о 45
Тут куб Аїд чЗег дей Акад туго тп сіу уаії Рго Зек ага сере бе су 50 55 во б5аг б1у бег біу тиг о АЗр Ре тб Ре тйг о тІ1е бек 5ег оїецй бій РКО 65 79 75 во іш Ар їіє АТа тТпготуг туго сСуз Ме бій бег Ап тТйг онНіІВ Рго АгО 85
Тве вве бБ1у сту 1у тик уз ма! 1 ї12е Су5 Акб 100 105 «2105 1573 «2115 108 «212» пРт «213ж іштучна послідовність «вах ка» повністю синтетична
«-4005 173 дер оїіе біп Меє тТНг обіл бБег Рко бег баг Бей бег Аа бек маї 01у ї 5 М 15 др Ако Уа! тпгої1е Тпг Суб Рго АТа Заг обіп дей уа1ї А5р бег А5р 20 25 30 маї А5р отеротуг сій біб бух го б1у муз Аїд го бух цец вгеи І1е 35 80 45
Туг су5 АЇа бег о АБп Аго Туг тп обіу маї Рго 5ег Ага Рпе 5ег 01у 55 60
Фет біу бег б1іу тйг о А5р оба твгорНе тб о ї16 бек баг гей бій рго 55 70 75 80 іш А5р ї1іе Аіа тпготуг тує Суб мех біп бег Аз Тв" Ні РКО Аг 85 90 95
Тк орбе біу сіу б1іу Те Гуз маї біш ї1е суз Аго 100. 105 «2310». 174 «-24їх 108 «вій ПРТ «213» штучна послідовність кего» й «223» повністю синтетична «400». 179
Ар тів аіп Мек ТНгосій бек Рго бек заг бен бак АТа баг оуаї оту ї 5 хо; 15
АБО Аго Уа! Таб оїТе тб Суб сій АТа бе біп Азпомаії АбЗр бек: Або 20 25 30
Уві Ар тер отТує біпобій Буб Рго біу уз Аїд бго Бу5 Кен сей ТІВ туг уч АТа бег АЗИ Ага Тугє так осіу Уа! Бго б5ег Агу Ре бег д1у 650 5вг діу ес су тТйг АБО Ре таб вве тпг тіе бег 5ес Мей бів рРгО 65 70 75 80 біш Ар І11в Аїа те отТук туго Сує Межт сів 5ег Ап Тйт Ні Рго Ага 855 50 35
ТвгоРне біу о1у б1у ТР Суб Уаї 10 Ії Гуз Аго я 105 «210 175 «вії 08
«21йз ПРТ «213» штучна послідовність «2205 «223 повністю синтетична «00» 175
Аво отіе біп Мех тр осіп бег Рго бек бек іо зег Аа бек маї Ту 1 5 10 15
Ар АгЯ маї тТнгоІїе твг о Суб Ку АТа бек сіп Авп оУаї дер бек дер уаї дер ге тук іп ся г ув Рг сіу уз діа вго су Тецп їво дер 12 ся
Туг рух Аїа 5ег АБп Аго туго Тл обіу Уа! Рго бег дго Рпе бег су бо
Зви біу зЗег біу ТпгоАбзр о бйпе тп о ейа ТВг ої бек Зег оїви о1йп во 65 79 75 80 сій азр їТв Аїа тк оТук тує Су Меж бій баг о дб5потвбе Ні го Ага 55 За 95 тик овпе ту сі1у Фу тТпг обу уаї бів тів уз АКо 100 105 «10» 176 «2115 108 «21йх пек «233» штучна послідовність «820 | що «е3» повністю синтетична «0» 175
Аз хі біп меж тТпг бів беє го бБег 5ег сви бег дія Зег уаї! с1У 1 5 | 10 15
А5в Ага аб тпт те тТигосСу5 5 Аїа Зег О1п АЗпоУаїЇ Ар о бБег Авр 20 | 25 за чаї Ар ТЕР тк вв оп чув про зіу Суб діа га су Сем Сех те 7 Кк А й 85 іш цуз Аїа Зег о АдЗп о Аго туго те бі Уаї Рго Зег Арго Ре Зеє с1у 50 55 6о 5ек бТу 5вег біу ТпгоА5р о Рйе тйг оре те 116 5ег бек рец бій его 55 70 75 80 іш А5р 11 Аа твг оТук о Туг сСух мет бій заг деп ТК нії вто Аго 85 94 535 тТвг вве сіу б1у біу те оїуб ма! бі те цуз Ага
100 195 «23105 177 «115 108 «важ Пет «ї3» штучна послідовність «220» «д23» повністю синтетична «Ах 177
Ар т16 віп мех ТЕ зіп за Рго Бек лій Сен бек Аїд баг ня шу дер Ага маї таиг її таб сСух бух Аа бег о бІп Ап Уа! дер бег дхр чаї Ав тго туго бій бій суз ко б1у Буб АТа вго уз бец цец ї1е туг уз Аїа бек Аз Аг тує ТНгОосіу уаї Рго бек Аг Ре 5ег біу 60 зегобіУу бек сту тб оАбЗр ве тнгоРМе таб отів бак зек ог бій РКО 55 7о 75 5О0 сів Аза Е1е Аа тс отує тук Суб АТа біт Зек о А5п о тТвг онНів РРО Ага 85 99 35 тТве Ре со1у сіу біУ ТБ о гу5 Уа! сіш ї1е ву5 до м 105 і кій» 178 «211їх 308 вії» ПР «2135 штучна послідовність «20 «223» повністю синтетична «Ай» 178 зр І1є бій Меботвг біп бег гро 5еб бег гви бЗег АТа бе ма! с1У ї 5 10 15 д5р.Ага Уа! тТвгоїїіє тт осСуз уз Аа бек біп д5п уаї Азр Зег Ав5о 20 25 30
Уаї Азр тер тує ста бїй суз Ргро с1у суб АТа Рго бух Меи Сей те 35 40 45 тує цу АТа бБегоАа5п дРо Туг тпгобіу маї Рго Зег Аг Ре бег о сіу 50 я | во і зегобіу зег о біу Твг оА5роРвеа Твого РвБе тис їїе бег бек Сец єї РО 65 70 75 80 сій Ар оїіе АТа ТЬготуг тує Суб Є біп бег Абай тТИг о нії РО Ага йо 90 95 тик Ре у віх с1у тйг вух Маї біц ї1є гуз Аг о 105 «іх 179 «її» 108 «тра Пет «213» штучна послідовність «2205 «3» повністю синтетична «8005 179 де ї1е бій меї тб біп зеб РгО 5ег Зак рей ех АТа бег уаї о1у 1 З 10 15
Ар овго маї ТВгої1е таб оСу5 рух АТа бак біп Ап оуа! дер бег Ар
Уаї Ар тТгротує біп бів цу Рго сіу Суб АТа го уз цец бен їТе | 45
Тукг іїу5 Аза зег'А5п Аг тує таб осіу Уа! Рго 5еголед РНе баг б1у бо бек зіу Бей сіу ТВг о д5вБ Ре тТве оРйпєЄ Тег хів беб бер бе бій рРгО 55 70 75 о сій Азр 116 Аїа таб туго туг Суб Ні біп Зег Аза ТВгоНів Рго Аго 85 і 90 95
Твговве сту біу сім те суб ма) 610 хе суб АгОо 09 105 «10» 80 «211 08 «2125 пет «2132» штучна послідовність «220» «йеа» повністю синтетична «4005 150
Азр х1іе біп меє тиг обі? беговго бвг о 5егоїви Зег Аїа заегоуаї Су 1 5 то 15
Ар Ага Уа! Тис ІТе тг оСув Буб АТа 5ег о оїп Ахп У! А5роб5ег АЗо 20 25 | 30
Уа! Авр тер отук біпобів Суб Рго с1у ух АТа Рго Гу Геи гГец Ів 35 40. 45
Туг (уз Аїа 5ег дей дка туго те сту маї РгО Бег о Аго Ре баг с 50 53 5О вер ос1іу бег сіу ТНг дер ей тТНг Ра Тс ї1а 5еєо5еб рей о1й Рго 55 70 75 0 біш дер тіе діа їВг оту Туг Су їу5 біп Зак оАБИ ТС Мія Ро Ага 85 90 95
ТВгоРНе оту бі б1у Таб о їує уаї бТи 116 Куб АгО 100 105 «210х 181 «2115 108 «еїй» ПЕТ хеїї» штучна послідовність «од» «2й3» повністю синтетична «А0О0О» 8 дз о тІїе біп меж їйбгобІй бег РГО 5ег бег іеу бек дія баг оуа1 б1у 3 5 10 45
АзраАго ма! тйагоІїе тбгоСуз суб Аза его бій А5п о маї Абр Баг Ар чаї Ар тро туг сій біп сує Рго біу їуб5 АТа Рго Гуз ву ей Іїв 85 а 45
Туг 1у5 Аїа бек Ап дго ТУ Тйгоб1у Маї го его два вйе баг 1у 50 І 55 50 вк біу Зег бі тт о Азр Ре тВг овпе тпг о їїє бак баг їеу бій его 55 7 75 ЗО біІш Ар тів АТа тТиготуєк Тук Сує РгОо бій баг АП ТВ Ні го Ага 855 90 95
Ти вне б1у б1Уу бу тТВг обу маї бів 16 бує Аг що 405 «10» 182 «дат 08 «г1йх пет «віз» Штучна послідовність «220» -??3» повністю синтетична «Ох 182
Ар тів біп Мет тиг сій бек вго баг обегоїез баг Аїа зЗек уві с1У у 5 40 15
А5р о Аго Уа! тб рІе твйг Су бу5 Аа баг сій А5п Уа! Або о Зег Авр 20 25 30 уаї А5р Тгр туго біп бів сує Рго сіу уз А1а РгОо Суб рей їед Іїе 0 45 туго іжб5 Аза бег Ап дов тує те обтТу уа1ї рго зег ага Ре 5ег сіу 50 55 БО дек бТу бег біу тир о Абр РМНе тб ве тик ожТе его бек вец бій вго 655 70 75 Бо сів адзр ї12 АТа тис туго туг Суз сій бота бег Аби тйг нів его го 85 90 95
ТвгоРве сту бТу біу ТНК оїуз маї бі) ш1е 1у5 Агф 00 105 жи 183: «211» 05 кої25 пт «213» штучна послідовність «едй» «223» повністю синтетична «400х 183
Ар тіє сій мес тіг обТй бег го 5Зег бег вай бег Аза бег о уаї Фу 1 5 10 15
АБО Ага маї так ожте тйго суб вух АТ 5ат сій АБ Ма! Аєр Баг Азр
ІВ;
Уаї Ар тер тує сій біл бух Рго сіу вуз АТа Рго вух вен ец 116 49 45 тус руб АТа зег АЗп о Ага Туг Тйг осіу маї ега Зес дра бе бе сх 0
Зегобіу бег су тТйг Азр Ре тб орРЙе ТНг тів бек обег сво б17ЛЮ РКО 55 7о 75 0 сти А5в те та таготук тут Суз Заг біп зек дви так нів Рго Ага 85 90 95 те оРНе с1у БіУ СТУ те кує уві сі Те вух АгО 105 105 «210» 184 «115 08 «йїйж пет й «213з штучна послідовність «20 «223» понністю синтетична «00х 184
Азр Ів оп меє тиговій зег рго бек баг вец 5ег Аа Зег маї Є1У 1 5 10 15 дер Аго ма! тнгот1є пігосСсує уз А1а 5ег о сіп Ал ма! АБр обер д5р
20 25 БІ) маг А5р тер тує сів бій рух рго сіу ух Аїа Рго бує сви ви Іїе 40 45 туг уз А1а век Ай Аго тук тпг о с1у уаї го заг Ага РИ Зек с1у 50 55 во бег біу Заг осіу таб до вне Те рве таг о тІ1е бек зев гео є1й вКо 65 70 75 о сім Азр 1те АТа тат о тує Туг Суб маї бій бБег Абп тс ОоНів Ро Аг 85 90. 93
Тиг вне б1у 51М с1у твг обу маї б1у тів вуз дго 100 105 «2105 185 «гії 108 «212» ПРЕ «213» штучна послідовність 220» ши «223» повністю синтетична «НИХ 185
Азр ї1е біп Мек тбг о біп 5аг Рго с Зегобзег мец Зег дія зег о уаї а1У 1 Кі 10 15 д5р Ага маї тнг І12е тпг Сух гув сі Зег бій Аа Ма! дер 5ег Ар чуаї А5р отр отуг біп бій гу Рго Ту уз АТа РгОо губ бен мен те ча 45
Туг їуз Аа бек дп Ага туго тик о с1іу маї вро заг Ага Ре Зак сіу 60
Зег сіу бек сіу тайг о Аброяйе тиг опе тТйг о ЇІТе зего5аг сей бій еко 55 70 75 | во бі: АБ ІТЄ Аїя тик Ту? тТуг Суб Меї Ар 5ег деп отТнг Ні Рг АгО це 9о 95
ТВгоРйпа ту б1у бі тпгоБує Ууаії біб ї11е Куб АгО 100 105 «210» 186 «211» 108 «Рій ПРЕ «213» штучна послідовність «280» «й?їх повністю синтетична «400» 186 азротІїе бій меж тис сій 5ег о Рго 5ег о бзегогеч баг АТа 5ег о уаї С1у 1 5 10 15
Ар Ага уаї таб ої1е тВг оСух губ АТа бег о біп Аєп маї А5о бего Ар
Ууаї Ахр Тктротугобіп сп Суб Рго б1іу уз Аза Рго (ух Сен іен її
Туг уз АТа зегобіп ага туго тйг о сТу уаї Рго Зег дДгд Ре 5ег Оу о заг біу заг с1у ТгоАБр оРНе тагоРаЄ Те ош)іе бек бен рей сбіп Рго
БЕ: 70 75 80 бій Азр Ії АТа тпготуг туго Суз Меж біл 5ег Аб5п о ТАгОНія РГО АгО 85 90 35
ТБговре сіу сіу Біу так цу Уа! бій її гу Аго 109 105 «2105 187 «її» 08 «12» Пет о «2135 штучна послідовність жі й «23» повністю синтетична «400» 187 дер їі оіп Мет тик бій 5Зег Ргосбаг бег сей б5ег Аїа бек ма! С1у їх З 10 15
Ар оАго уаї тагоїТе тТвкоСух біу Аїа баг сТп АЗп ма! дяр 5ег Азр 20 25 30
Уа! Ар Тгр тує біп бій буб5 Рго сТу уз АТа РКО гуз їеи ву їТе 35 40 45 тус цу діа зег о АЗй Абротугє Не о біу Уаї Рго Зег Аг РНе бек б1х 50 | 59 5 зег оїу Бек піу твг Аїр вне теоре тнгоїТїе 5егозак сви обіп РКО 65 70 УЗ во еЧ А5р їІїе Аза тис отуг тук Суз Аїа бій бек дви тйг нії Рко Ага 85 з0 25 тис вве бі бу біу те у Уді сіб І1е вуз АгОо ю 305 «5105 188 «211» 105 «їй» ПР. «ЕБ3» штучна послідовність
«2235 повністю синтетична «400» 88
Азротіе бій Мет Тиг Осій бек РГО бег бЗег ів) бег Аїа бег ма! о1у 1 5 ик) 15 д5р Ага ма! таб о ї1Та тб оСув сіУу АТ бегоаій Аб5ап Уа? Ар обвг Або уат др гр туг сіп зіп бу Рго сіу їу5 АТа Бго бу5 вец вец тів тус суб Аза заг АБ Агу тус тйг осіу уаї Рго бек дго РНе зег с1у во 5ег біу Баг сіу тпгоАхр вве тТпгорНе нг ЇїТе бег баг ву піп го 55 70 75 80 бів АБроІзіе АТа Тиг тує тує Суб АТа біп бек Ад5п ти" Ні Рго Ага 85 90 95 тн вп о1у віх сіу тег вуз маї сій їїе вУ5 АгО ці 105 «еМіх 189 кгіїх 5 «вавх ПРЕ «2їі3» штучна послідовність «гео «ваЗ» повністю синтетична «а00з 189
АБр їте бій Меї Те обіп 5ег Рго 5Зег б5ег бейш б5ег Аа бег маї су ї 5 10 15
АдзрАага Ууаї тик І1е тиг о Ссух віп Ааїа бек о біп дей маі Азр 5ег Ар 20 25 30
Узі АзротгротТуг сів бій уз Бго бі су АТа Бго суб сен ви їв 35 40 45 тут су діа чего Ай Аго тує те б1у Уаї рго 5ег Аа еБа бег сту 50 55 і бо
Бег сіу бег Біу ТВгоАзр Ре тЬе ве тик о їіє 5ег бек ви сп го 65 70 75 во біш ар хі Аїа Тіг тує Туг Су діа бів баг Аза Тг онНів рРго Ага 85 90 5
ТНК оРНе 61у сТу СТу тнгомуз уд! бу ї1е губ Аго 100 105
«Оз 130 «21їїз 108 «242» пет «213» штучна послідовність «ой» «223» повністю синтетична «400» ЗО
Азв їіе сіп меї Тбе біп 5ег РКО Зек б5ег Сей бек Аїа бег уаї у 1 5 10 15
Азр Ага маї! таб оІТе тпе Суб СТУ Аїа бег бТп Ап о Уаї Абр бег Ар 20 25 30 уаії азр отгротТує бій сій Суб Рго б1у ух АТа го Гуз цем бву же 35 40 45
Туг Бу5 АТа бЗег бій А5ротуг Тис обіу Уді Рго 5ег Аг Ре бек б1Уу 50 55 бо бег біу б5ег с1у тНг о Азр о Рре тт РНе тйгої1їе б5ег бек о сви віп рго 55 70 75 80 5іш Ар тів дія тк оТує туг бух АЇа бтп Зег аяп Тйг Ні рго Ага 85 90 25
Тег овне сту 01у біу Тнг суб ма! бін 116 Був Аго 300 05 «210» 191 «віїх 0 «125 пет х2135 штучна послідовність кЕгОо» ше «23» повністю синтетична «ОО ЗІ. дер тів сій мет тб обіпй 5аеб о Рго 5ек бек о бгу бек Аїа бег уа! СТУ 1 З 10 15
Ар Ак Уа! тТве же твгоСуз СТУ АТа зег бій АБ Ма1ї Ар бек Азр 20 25 30 уаі! дб5ротер тує бій сів уз Рго сту бух АТа Рго губ се їей їв 5
Тут гу АЇїа Заг обіп Ага тус о твгоа1у уаї рго бегодгу вве баг су бо 5ек оїу 5ег біу Тк о Ахро Ре тре впе отв тІ1е 5ег бек гецобій Рго 65 70 75 ва
Оу АБроІ1Іе АТа тТВготує туго Суз5 АТа бТа бегодяп те Ні Рго Ага 85 90 58 твигорРне біу біу Оу ТВг обу маї 10 ї16 Гу Ага 100 105 «М 192 «2115 108 «2125 ПРЕ «243» штучна послідовність. «220 «гиЗ» повністю синтетична. «400» 192 дев т1е сій Мек тпг сіп бек Рго 5ек бек тен зег Аїа 5егомаї с1у ї З 30 15
Азро Ага маї тпг о їТе ТпгоСуз сіп Аїа бег бій Азп о уаї дзр бек А5р
Уаї А5в Тгротуг бій сій Ту Рго біу ух АТа Рго Був (ви беи І12
Туг цу Аїа бек оТп о АбротТує ТВгосіу уаї Рго бек Ага Рра баг с1у бо зе біу бег бі тк Азр РНе тео вле Твгої1е бегобароі ви біп вго
Ба 7О В «0 10. А5р те Аїа тиг Тук Тук Суб АТа бій бек А5ЗпОоТйе Ні РгОо АгО 85 90 95
Твена оту бі біу Тнгіу5 уа!ї сій 112 Сух АгО 100 105 «10» 193 «ії» 305 «212» Пет «134» штучна послідовність «20 «23» повністю синтетична «4005 193 дер Іі біп Меї тигб сіп бег о Рго 5ег обер Сев бек Аїа 5ег ма! сТу 1 В 10 о
Ар Ага ма! тс отіе тб Суб іп Аіа бе сій Ап оуаї Або бек Аб5р 20 25 30 ма! А5в тгротук СІп бій бух рРго біу БУуб5 АТа РгО уз бен їв т1є 35 40 85 туг уз Аїа 5ег бів Аг туго Тиг б1іу уаї Рго бег дго РНе 5Зес 01уУ 50 55 60
Баг біу б5агосіу ТВг АБО Ре тВг РАе тпг ІТе беєг ек гени ай РКО 65 70 75 8 сш Ар отіе Аа тв отук тує Суб А1а бій бЗегодей Твгб оНів вго дкв 85 0 55
ТР оРйе оту сіу п1у ТигР уз Уа! СТ Т16 цуз Ага 00 105 «2305 194 «2115 121 «взйж ПРІ «гі3» Ното зарівпе «8005 194 бій цен біпсвеи сів бір 5Зег о біу го бі цей муаї бух Рго бек бів
Її 5 і 30 Й 15 тт гей зегоїеи твгосСує те Ома! 5ег б1у б1у бег хів бег 5ег зег 255 30
Зекотуг тує тгрохек трро тів деко бів нія РРО біу зу бу Гей бій тер 'ІтТе сту Туг тів Ттук туг бер о біу 5ег ТВг Ап Туг Ап о Рго ес за 55 бо
Гео су его дгу уаі твг її Зеб ма! Азротвгобеу вух А5побій їїе 65 73 75 хо
Зег іги Ага їец твгобег маії ТВг о Аа Аза ар о таг АТа Маї туго туг 85 90 95
Сух АІа ага ма! о1у с1у Аїа біу сіу Тер вго Має д5р о маї Ттго с1у 100 105 110
Сіп о біу таготвВк Уаї ТР омаї бе осег 115 120 «М» 195 «І» 327 «12 пПРТ «а4Ях ното зарівах «8002 195
АТїа зав Тк бух сіу го баг уа! Бе рго іїец Аза Рго Су 5ег АГО ї 5 Іо 15 баг тапг 5ег с Зеє Таг Аїа Аа цен сіу сує сен уд су дер туг
Ре го сім РгОо Уаі ТНгоУаї баготер дз бег о со1у Аа Гей Те оЗет 35 40 45 аіу ма! нія Те оРБе Рго Аїа Уа! їв бій 5ек баг б1у бен тує 5ег бо цецозегозек ма! Уа! ТВпг Уві Рго бег бек баг бе сту Тйг о гух ТАг 70 75 ВО туг Тиг оСує дп оуа! дронів Ку Рго 5вг деп Так огух муаї дер вуз 85 90 95
Ага маї бій 5ек цу Тут О1у го Рго Суб Рро рРго Су Рго Аїа Рго т100 105 110 оіш ве цеу сіу біу Рго бЗег уаї РМе їец Ре РГО РГО Гуз РГО губ 115 ТО 125 дер тик іє Меї їЇе бек Ага тВг оРго січ Уаї Тк Суб Уаї Маї маї 130 135 15
Ар маі бек обіп 619 Ар РГО б1ц Маї сій РВе дп о ТтротТуг Уа! дер 145 150 155 160 сту ма! сій маї ні Ап АТа уз ТВгофух Рго Аго 10 шо біп ере 165 170 175
АБп бег тйг туго Аго уаї маії бек маї цец Тйгомаії ївец ніз біп д5р 150 185 190 тТгріви Ачп о1у вух вій тут суз суз бу5 маї баг дхпоіуз о1у тво 195 200 205
Рго заг оЗеє тів січ іу5 тйг оте бегоіуз АТа уз біу Стй Рго Ага 210 215 220 бів го ой уз! Тук ТК бец о вго Рго бек біп бін від Меб ТР бух 225 230 235 240
Азп оіап Уа! бег іеу Тнг Суб еп маі туз біу ре Туг его баг Ар ?гА5 250 255 ї1е6 Аїд Уа! сіц Тгр бТш его дп біу б Бго б1іу депо дб Туг (у5 260 265 270
ТВе Тс оРгОо вго Уаї без Ар обег А5р б1у бек рве Не гей Тук 5ег
КВ ?80 285
Аг Сец тиг Уа! Ар оіув его Ага теробіп сій О1у А5п о уаї вле бег 290 295 Зоо су ек уаї Меє ні бі» Аїа вес Ні доп ні тує тнг о біп вуз 5ег 305 310 315 320
Бен Зег Сенч заг ів сіу сСух
З к«в105 196 «2112 330
«21й» Пет «213» нопю зарієвпе «800» 196 діа бег тиб буз з1іу РГО бЗег Уа! РВе РгОо Бей Аза Рго Бек 5ег цу 1 5 10 15 век тпг 5ег с1і1у с1у тйг Аа1а АТа еп біу Су5 Беца! Суз АЗИ отусг | 25 30
Ре вго сін РгГо уаї Те омаї ев тер АБ Зек сіу АТя ген тнг о бег 49 45 сту уаї нів ТИ ОРНЕ РгОо Аа1їа Ма! де) бій 5его5ег б1іу Бей тук 5ек бо
Ве бег бек уві маї тийгомаі реко баб баб чего Сей б1у Те ота тн 55 79 75 о тус дів сСує АБ Ма! Ап ні Суб РгГО Заг А5п о ТВгоСувз Маї А5р Гу 85 90 95 цує Ууаї бій вро цує зек о Суз А5рогуб так оні таб Суб Рго Рко сСух 100 105 110
Рг АТа РГО біб їви ей б1у Сіу вго бак омуа1ї РБе їв) РЕ бро Рео 115 20 125 цУу5 РРО 5 дб Твйг обец мет 118 5ег АБО о тТнг ого сіб маї Ті Су 130 135 180 чуаї Ма! Уаї д5р ма! 5вк Ні б10 А5р ого бі Уа Су Ре АЗп оте 145 150 155 тео тує маї Азр біу Уа! сіб уаї нія Депо АїТа гУує ТВгогуз вко Ага бі 165 170 175 зіш сів тує дип зеб ТК туго Аго Уа! Уа? бегома! Сей те Ууд1 ве 150 185 190
Ні іп А5о отр оре Ап о оіу суб бій тує ух бує уз мді 5ег Ав 195 200 205 муз АТ бец овгго дід рго їіе бід гуз ТИР оте 5ег (ух АТа пух о1у 210 215 220 сІп о РгОо Аго бій ро бів Уаї Тук Те ей Рго Рго 5ег Агу А5р осів рр 239 235 2483 ей тиг обу ди біп о уаї 5ебг Ген тваг сухо їез уаї Суз бу вне туг 245 250 255
Рго 5ек Ар їТе АТа Уа! сій тгробіч 5ек Ап о біу бій Рго бТн АБ 2650 265; 270 двп о туг бух тТйг так РО РКО жаї сем Авзр 5ег А5р біу бБег РПЄ. РПе 275 289 285 цецотук заг бух реж тає Уаії А5ро цу зев дк тгробійп ста Оо1у деп 290 235 300 ма! рйе яви Су 5ег уд! Ме Ні5 бію діа ей нів Аяпонії туго таг 305 310 315 320 сб уз Заг бен зег ви бе ро о1уУ 1 у5 355 330 «210» 197 «ії» 106 «ІЙ» ПЕТ «213» Ното заріапе «400» 197
ТигомУаї АТа АТа го бек уді вве хтів Ре Рго рго заг А5роб1цу сп 1 5 10 15 їви Гуз Зег біу тбгоАіз бек о уаї Уаї Суб геу Сев о АбЗп доп Ре тут зо
Рго Ага січ Аїа ух уаії бів Ткр гу Ууаї А5зроАЗп Аїд ген бій 5ег біу Ад5п бек бій сІн бегоуа! Тк об1іо бій Абр озер гу дер бек Тр
БО 55 6о
Ттуг бег їви бек хек Тйг рез тйг Сей озег о їу5 діа А5р туг бі1ц у5 655 70 75 8
Ні рух Уа! туг Аза Суб біц Уаї тТиг ні біб біу бе бак обеб рго 85 зо 95 уаї тб уз бег РНае Ап о дго оіу си Суз 100 105 «210» 198 «11» 5 «аТ1йж ПРЕ «13» НОото заврієепз «а00» 198 о1п РГо Буб Аїа АТа РгОо 5зег маї ТК гей Ре РгО РРО заг вег СТВ 1 5 10 15 бій цей біп діа Ап уз АТа тйгоген уаї Суз їеу 116 б5ег др Ре 20 25 30
Ту овго сіу Аїя уві тйгоуаї Аза тер уз АїТа А5р бег бер рРго Уві 35 40 45 уз дія біу Уа! бій тис тб те Рго бе бух бій 5ег Ап А5погуз 50 55 БО туг АТа Аза бек заг ту" Без бБегоїву Те вго бін бів тер су баг 65 70 ї5 о ні5 дра бБег тує бек суб біп ма! тигоні5 510 б1уУ бег їйг Уаї св 85 90 95 іїу5 тТиг уа! АТа рРгОо ТВ си Суз бек 100 105 к2105 199 «2115 492 «ефе Пет ; «81їх» нНошо зарівп5 «200» 199
Аїа зеготне уз біу Рго бегоуа! Ре рго гей Аа Рго був бек АгФ
І 5 юю 15 зег тпг озего обі бег тТпг оАія АТа ев с1іу Сух гей та! уз А5ротуг 20 25 30
Ре Рго біз Рго маї ТВгоУаї бЗеготрр Аби бек с1у Аза се тТвгобБег 35 40 45 сту чаї нія так обне рго АТа уаї се біп баг обеє сіу їви Тугобеєг 50 55 БО іеш о бегозег о уаї ма! Тйг Уа! Рго 5ег бег бегоіец біу тиг Гуз тйг 55 70 75 о
Туг Ти Суб дяп Уа! А5р о нНіз уз Рго Зег о депотйгК бує Уаї Азрогуз 85 Кн) 95 дга Ма! бір озек рух тут бЇу Рго Рго Суз рРго Рго Суз Рго Аїа РгО 100 105 10 сі Ре зво Ту біу РРО ей Уа! Рпе іви Рпе рго Рго Суб Рго вуз 120 125
Азр о тТиг овес Ммебє тів бек АгОо Тк ого бій Уаї Те оСуб уаї Уаї Уві 130 135 140 дяр чмаі б5ес сій 91 Абровго сій маї Зіяй Рпе дей тер туг Уаї АБр 145 150 155 | І16О0 сіу ма! ст ма! нія Ап Аза вує твгоцуб РГО Аго оїу сій біп Ре 165 170 175
Аепобег тій тТуг аго уаї ма! 5ег ма? цей тйгоуаї це нів сТй Ар 180 185 190
Тгроген Ази біу суб Є16 туго гуз Суз уз Ууаї 5ег Аби Гуз б1іу кец 195 200 295
Ро бег 5ег тів сій Гуз тпйгоїТе его оруз АТа цуз Ф1у бій РГО Аго 210 215 220 січ Ро сій маі Тук тийт сво вго Рго бек бій бін бів меб тис су 225 230 235 г4а
А5п сія маї бек ве) тйг оСух Бенц Уа! бух О01у ре Туг его бе Ар 245 250 255 те АТа уаї сти тгр осв зег дб О1у віп Рго 10 А5п Ази тує Був 2650 2655 570 те тб вгРОо РКО Уаї Св АБО баг АБО сіУу ве ре РЕ Сей тур 5ег 275 ВО 285 дека се тає ма! дер сує беголга тер бів бій б1у ап оуа! РНе вас 295 що суз его уа! мес ні біз Аа меш ніз А5п Мія туго тк бій був 5ег 305 310 315 324 їен зег ей бег беу сіу уз Суб Адбр геш РГО біп тв нів бег ей 325 330 335 іх Бек Ага ато ТВг тем меж рен огви АтТа сій Меї до Аге 16. ес за 345 359 сей ее бек Су цен Гуз АБО зго нія Ар Ре біу ре рго бій су 355 360 3655 сі РНе с1у А5побіп Реве бів о цуз АЇй су ТВ оІТе Рго маї сви Ні ща 375 380 сі Меє хів біп сіл ї1іе Ре Ах Ген оРйе бек о тТвК вух Абр о бег бег
Зщ5 390 395 400
АТа Аїа тетр дер бів ТИгогец о сец Ахробуз Впе тує Тк сіно Гечотуг 305 10. 315 ета ств Сеп Аби АЗр обеп бій Аїа сСуз уві т11е 618 с1у ба1ї сту Уві! 420 425 430 тТиеоб1и ТАК о РгО беб мех уз б1ш А5робес те гей АТа ма1ї Ака Суз 415 аа ак тТУуг орРпе іп Або Іїа те ре туго овей рух о19 уз Бу туго зег га 450 455 460 бух А1а Тер о сіц муаї Уві ака Ар біш їТе Меб Ага 5егорйа аг без 405 470 475 480 зак тк Аби вей біп біц 5ег о Бецч Аго 5ег обу бій 455 | | о «ій» 200 «211» 495 «212хм МВт «2135 мношо зарівних «4005 200
Аїа бег те уз БІТу РГОо бег Уа! РІ Рго се Аїа рго чего бег Ку 1 5 10 15 зе твг бек о біу С1Уу те Аїа Аа сей бу Суз їец уаї Гуз АБротуг
РПЄ РРО січ Рго ма1 Те Уа! бе тир ап зег оіу та ме тий 5ег б1іу маї нія те Ре РгОо АТа ма! їез біп обеб бегб біу беш туг Баг 6о ву б5ег об5ак уаї Уа! тт оумаї рРго бек обеє заг осей б1у ТНК о оій тв 45 то 75 50 туг п1Те бубз Аб5п о Уаї Азп нів цуз Рго 5ег Аза ТНг о Куз уаї Ар гу 85 90 95 їув5 ма! біц рРРОо бує бас Су АБроує Так онНіє тк оСух вко Рго Су 106 105 110
Рго Аїд рго Цен ви су пу Бго Зек уаї Ре ги Ра го РгО 115: 12 125 ух РГО ух А5ротпг ви Меб Ії6 бек ака тб РКО 518 уаї твг сСух 0 3о 135 140 ма! Уаі уаї др уа! 5ег вів бій А5роРго бі Уа! губ пе Азп тер 145 150 155 160
Тук Уаі д5о біу ма! бій уаї Ні А5п о Аїа (уз ТНг губ РгО Аг Ге 155 179 173 біц бій тук дп баб те туго Аго узі УаЇ б5егома! Сец таб Уа! Гей 180 185 190 ніх бій дер тТгроївеу доп сСіу бу5 біц туго бух Суз Гуз уд баб дей 195 200. 205 був АТа бец вго АТа Рго ї1е 010 уз тйг ті 5егб о буб5 АЗіва ру б1у 214 215 220 сіп его ака сої Ргосбій маї туго таб бе вго Рго 5ег Агд АЗОТ 225 230 235 Ко іїец тТигоБух Аби бій мУаї Зег бец твгоСуз Бей мМаї бує б1у Ре тук 245 250 255
Рго 5ег Ар І1е діа Уаї бі Тгросіц бег ди аіу бій рРгГо 1 АБИ 260 265 270 депотуг Су Те отве РКО Рго Ууаї ївц АБО 5ег Абр біу бег Ре РН 275 280 285
Гей туго бег суб це тТигомаї йброгуб баг ага Терооїв біп б1у А5п 290 295 300 маї Ре сег Суз бБег уа! Меє нів бін АТа Бей нів АзпоНі5 тує таг 305. з10 315 320 біп іух бек іен бЗегоіво) 5ек Рго оту Дуб Суз Азро ів рко бий тНг 325 330 335 ніє еп сец сіу бек Аго Аго ТР без Мет Бей Бей Аїва ої Мек Ага 3400 345 350
Ага Іа 5ек гец Ре 5ек Су Гей буб дер Аго Нів Ар РНЄ СТУ. РПЄ 355 3650 365
Рго сій біб бїЧ РВЄ Су ази сій РЙє б1п був АТа сім тт же РгО 370 375 З850 уаї пе ні бін мес тіє бІп о Сбій 116 РБе Ай Ге Ре бак ТАг губ 385 зо 395 ща д5р о бег Бек Аїа Аїа тер Ав бін тТйг гемо Беч Аброгух Рв Тує ТИг 405 о 415 бій сеш туго бій бТйп ген Ап оАзр гей бій Аза Суб ма! їі бій сіу дгй 425 430 чаї біу ма! так бій тпР ого без Мет бує бін АзроЗеє ї1е гей Аза 435 440 445
Уа! ага бух Туг впав о1й Ага Її1е тйгоїез тує ен руб бін вух гу 455 460
Тує заг РРО Су« Аїа ттробій ма! ма! АР Авр бій І16 Меї Аго баг 465 470 475 4850
Ра зер ів Бек тнР Аєп мен обій бі баб ген Ага его гує 01
АВ 490 355 «105 7291 «вАзїж 5 «212 пет «2135 штучна послідовність хг «223» повністю синтетична «4005 201 сіу сіу іу б1у 5ег 1 5 «2105 202 «31 10 «виз ПРІ «2і3» штучна послідовність «во» «03» повністю синтетична «8002 205 сіу сіу бі1у біу бег б1у б1у Ту біу бег 1 5 ТО «210з 203 «711» 15 «212з3 ПРІ «2132 штучна послідовність «гй0х «аіх повністю синтетична «00» 203 сіу б1у сіу сіу б5ег біу о1у сіу Ф1у бег о о1у біу п1у су 5ег
Ії 5 10 ї5 «2105 204 «31» 20 «ій пРТ й «213» штучна послідовність «го «ва3» повністю синтетична «40025 204 сіу су б1у сіу бек б1у Бім біу сіу бБег біу біу сіу піу бег 01у 1 5 10 І5 сту сіу вбіу 5ег
У ув У зе «2105 205 «ії 25 «212» ПРТ «213» штучна послідовністе «ге» «е32» повністю синтетична «Ай 205 сСіу Ф1у бТу біу б5ег б1у сту б1у с1у б5ег сіу сту о1у біу зег ої1у ї 5 о 15 сіу бу пбіу 5ек сту піу біу сіу бек и5
«10 205 «її» 12 «ей пет «213» штучна послідовність «2205 «22й» повністю синтетична «хай 206 сій їешобій Сей сів бім о 5ег о біу вго б1у без маї бує вго б5его сів 1 5 30 15
Твиторен чего тен те Суб тЬгоуа! б5екобіу 01у бек 312 заг 5ек бек
Бег тут Тук о тгробаг о Тгр о ї1е дго бій ні вго о1у уз біУу сей бі
Тгтр жїїе б1у туг І1їе Туг Туг бег біу баг ПЛг ОАблп туго дп РГО бек 52 во цей обу 5ег дго ма! тис отІТе его уаї Авротиг Бек о суз Абпобіп. тТе 70 75 бо 5ек іец Ага Сей тТпгбозвг уд! ТВгоАїа А1а Аяротвг АТа ма! тує туг 85 0 25 суз Аїа го муаї с1у біу Аїа б1у сіу тгрорго Меб дер Уві теросіу 00 105 310 оп оту тиб оТипгбомаї ТВбоУаї бег баг 115 120 «2105 207 «ії» 21 «2125 пр «213» штучна послідовність «ой» «де3» повністю синтетична. «400» 207 бів бер бій сей сій бі ек обіу Рго сбіу без уаї Гуз Рго баб бін ї 5 10 15
ТНгоїей бек оцей таб оСує тагоуаї Беб бі біу б5ег те бек аг зе
ЩІ 25 30 зеготТує туг Тгробег Тер оїІ18 Ага бій Рго Бго сбіу вуз бзіу Бей бій 35 а 45
Тер ої сту Тук їТе тує Тує бег біу баг Так дп о тук АБИ Рго баг 50 55 бо вец уз зЗег Ага ма! тиг о тіє 5вг маї А5ротвговез цу аАБп бів те
65 70 75 В) зе Бец Ага Сей тиб бек оуаї Тег діа АТа Ар ті АТа уаї Тук о туг 85 90 95
Сух Аза Ага ма! сту сту Аїа с1у сту ТероРго Мес др ма! тер сту їв 105 110 сіп сту Тег отаг уаї Тег о Уаії бег бек 115 120 «Р105 208 «211їх 19 «212 ПРЕ . «213х ймнучна послідовність «сах креЗх повністю синтетична «ай» 708 бій без біб івей бів б! Бек оту Рго б1у ей Уаї бує рго баг 01ц 1 5 10 15
Те фей обег їв тик Суб5 Так оуаї зег біу б1у чЗеб ї1Те 5ег обер 5ег 20 25 30
Фег оту тує Теробег Тгротіе Аг бій ні Рго біу зуб біу Тен СТВ 35 40 45 тер оІТе б1у тут ї16 тур Туг бег біу бак Типг о деп Туг деп вго 5аег 50 55 50 івн о їує 5ег ага Уа! тТаг о т16 5еб маї дер ТБ грец ух дей бій т1Є 65 70 75 80 зег гени Ага сецд 5еб бек ума! Тк АТа Аза аяо ТК о Аїа ма! Ту тут 85 90 95
Суз Аа Аго ма! біУ с1у АТа біу б1у Трр о рРго Мей Ар Уа! Тер Ту 100 105 10 сіп біу тиг отпгомаї тб Ома)? ве бе 120 кг» 209 «112 151 «ай» ПТ. «13» штучна послідовність «ог «2232 повністю синтетична «А0ОО» 2703 сіп ем сій бец б1й бін б5еб бТу Рго біу бей о ущ! сує вго баг о
ХЕ 5 Іо 15
ТВг о вец бек о бец тагосСух ТНг Уа! Бек б1у сту баг 116 бек бег 5г баг тує Туг Тгробег Тгроїіе дго біп Ні Рго с1у Сух б1у сеу бій 5 тер тліє с1у Туг ї1е ТуготТуг его осТу бек о твг АБО тує дап РГО Зег 5 50 ів Буз бег Аго ма1! ТВг оті 5ек оуаї Або тТаг бек оту А5пи біп вне 65 7 75 80
Зег о вец гу гец 5ег дег ма! Таг Аїд Аїз Арт АТа ма! туго туг 85 ж 95
Суз АЇа Ага Уаї біу с1у Аїа біу бі тро рго Меї Ар Уа) Тер с1у 100 105 110
Сіпобїу тб отвг о уаї Те оУаї бег 5ег 115 120 «10» 210 «її» 121 «125 пРТ «13» штучна послідовність «20 «223» повністю синтетична «4005 210
ФІіп о бви біп їед біп сої 5егос1іу вго б1у цех маї їуя Рго 5ег бу ї 5 10 15
Те овей бег сен пе Сух їує уаї бек сіу б1у зег т1е бек бег зер 2а 25 30 чего тук туг тгробег Тер т1е дго ої ніб вго о1у уз о1у зе ох 35 40 45 терте сіу туго Іі Туг Туг о5ег бу Бег ТргоАбп туго дз вгоа 5ег 50 55 Бо цей їу5 бек Ак чаї! Тиг о їіе 5ег Уа! А5ротвг без муз АЗпосоТий ІТе 65 70 75 во ек Бей Аго ей тик оЗекоуді Твг АТа діа АБО тс Аїа маї туго ту 90 95
Суз А1їа дго уаї сЄ1у сіу АТа біу біу тер орго меї дер Уа! тго «у 100 105 110; іп обіу тйготйг охуа1ї пе Ууаї Бек 5ег 115 120 «ах 211
«ії» 165 «2125 пр «2132 Ното зартвпе «ОО» 211
Суз Ар о івеи Рго біп тб ОоНі бек сви біу бек Аг Ага Тйг оїед Меє 1 5 10 15 іеп іен діа бів Мет дк Аг хів 5екг ів РМе бег Сух Гей уз Ар
Ага Ні д5роббе сіу Ре Рго бів сів бій Ре біу Аза б1а вве бів їуз Ад1а бій тк ІТе гго маї сей ні бі меж хів біп бів 118 РП 650 деп іївец рРпПе бег типг Мет дер обег бег Аїа АТа ткр Ар ої твг Я ев 55 70 75 80 ме А5р уз вп тує тік 61 їеу туг с1п о1п їео дб5п А5ріву ау і 85 "90 5
АТа Сує уаї ІІ біп б1іу Уа! С1у Уа! Аїа сій ті о Рго вед Мет гу 100 105 о бів Ази 5ег її іви АТа хаї Ага зїух тут орне сій Аг її тіговец 115 2 125 туг ей гу Бім уз уз тут 58К Рго Суз Аїа тгр ові удав уді Ага зо 135 140
Аіїа зі ІЇе Меє Аго бег РМНе 50г рей бег тг дви бен ій біц бег 145 150 155 150 ей Ага Заг вуз си 165 «М» 212 «йАї1» 165 «212» ПРТ «213» НОото зарієйх «00» 212 суз АБріей РГО іп тб ні зЗег дей с1у Бег Аго Аг ТНК Кеш мех 1 5 10 15 імен без Аїа сій Меж Аго Ага ті баг оГеу РНе 5ег Сух цей цу а5р йо 25 30
Ага Ні Або вйе біу Ре Рго іп бі) бій Ре бі деп сій Рпе бів 35 40 45 цуб АТа січ твгс діє Рго ма! ее Ніз бі Меє їїє біт сіп ї1їТе ре 50 55 Ба
-Ахп ву вне бек Тпг мех Аброзек бер Аа Аза тер Ар бі ТВ рев 65 70 75 о ги Аєроцмує ейпе тує твг осі сей тує 518 бій Сец о А5п Ар Бей Ти 85 90 935
АТа бує Узі її бій біу маї сіу Уа! Аїа біц тВговго сен меї Гу 00 105 110 со А5робек тів сем Аа уаї леа суб тТук Ре 1п про те тійт сеу 115 12 12 тут бец о їуз Ти бує бух Тук баг РКО Суз АТа тирост мМаї Уа! Аго 130 135 140
Азр сти їТе меж Агд беговНе его бео бБег тагодяи їео сіп СТ 5ес 145 150 155 160 еп ага 5ег цу бій 165 «20» 213 «ії» 185 «ойй» ПЕТ «23» Ното зарівп5 «800» 213
Ссуз Ап ве єго білотйг Ніє Загоїец біу 5ег Ага Аго Твт ген Меє 1 5 10 15 цен їец А біп Меї Аг АКОд ІТ его Бей Рйе зер Сує бен гу дер дкоа нія А5р РВе біу Рпе Рго іп 010 бін Ре біу д5п о біп Рпе б1п ух А1а бій Твг о їТе Рго маї цей ніє бій меж їТє біп сій ї1е Рпе ва
А5п оре ре зег Те Меї др бег Зек Аів діа Ткр АзО СТВ твг отец 55 70 75 ща цен олер ув РН Тук Тиг осту Бей туго бій бТй гей Ап АБр о бео 10 85 90 55
Аїа сСух ма1ї її сій з1у маї сіу маї Аза бів ті РКО Бе Мет ух 00 105 по сім дер бег Іїе теми АТа ха! 256 Суб туг Ре бій Аг те такое; 115 12 125 тук ме уз б бує Кує туг баг вго Суб АТа тер обіцш маї маї Ага 130 і 135 140
1 бій Ії Меї Ага баб РНе Берг сенобзає тиг оди це о б1п сів бев 14 150 155 160
Сен Аг 5еб ух су 165 «205 234 «Т1х 165 «2125 ПЕТ «21їз Нопо зарівпе5 «2йх к2?і» інша, ознака «дай» («106у,.(106 «223» Х являє собою А, С, 0, Б, Б, б, М, Її, К, С, М, М, Р, 0, АК, З» М, Шу У «Об» 214 су Азромви РГО біп Тс Ні зегоіву б1у 5еб Агу Аго с тВг осей Меє 1 5 10 15 цей вей АТа біп меж о дгоа Аг ї11е баб рец ене 5егосСуз рен о гуз др а
Аго Ні дер вйе сіу РНе Рго біп сти б Рйе бу аб сій вне бій цу АЇз бій твготів РгО Уаї гео ні біц меблів бій бій тів впе
БО
Ап о іец Ре бЗег тТйг о їу« А5робаг Зег АТа АТя тТгроАЗр бів тНг ог ей 55 70 75 БО іїеп Аяр уз Ре Турко тиг бій бец туго біп біпо беб Або дер ев Сто 85 90 95.
Аїа Суб чаї ті сбїн сіу маї соіу уаї Хаа 10 тТвгоРгОо беу мех Гуз 700 105 що сім да5р о 5ег тів ївеи Аа ма Аго цуз тує Ре сій Аго її тів овец її 12 12
Тут бву уз сів був цуз Ту б5ег рго Сух А1а тер ої ма! хаї Аг 130 135 140
Аіа бів їТа Ме АгУ бег Ре Заг о іви бек о тТвг Ап тей Єїв ста 5ег 145 150 155 160 ей дгао зег Гу5 1 165 «2105 215 «211» 164 рі пРКЕ хе13х Ното зарієнь
«4005 215
Суб Аїр Бен РгГО с оілй тоні беговеу б1у Заг Або Аго Тагобви мех ї 5 10 15
Меч бен Аза сій Меї Ага Аго у1е 5ег о їен вйе Зег Суб цей уз Ар
Акоа Ні5 дер Ре біу РП Рго бій сти ої: РВе сіу Ап о оТВ Ре от 35. 40 45 був АТа от Тве оте Рго Уа! ен ніз бій мек її сІп бій т1єе РНе 50 53 60
АБ5п Бей РНе бег Тпг о Губ Авр зег 5ег Аза АТа тер АБр ос1в таб бе 655 70 ГЕ во цею Ар цу Ре Тук ТпгобТй без тТук біп бій Сей Ап о д5роген Єв 855 90 95
Аїа Сух уаї її біп сіу маї Б5іу ма! сій їТкгоРго їеб Меї уз б що | 105 що
Ар оБег 12 сец Аа маї АК Суб Туг Ре біп о Аго тів тк Бей туг 115 120 125 іеноїу5 о10 їуз Суб тукобеє вго Суб Аїа тгросіу уаї маї Аго сАТа 130 135 140 січ ті Ммеї дгу Бек РНе бек їер бег тіг оди Мец б1п бій бек рей 145 150 155 1650 дра Бас бух Бім «210» 216 «21їх 637 «1842» пр «її» нНошо зарівпь «400» 210
Гу їй АгЯ пі АЇТа таб о Меж Ар оСуз ТВг тро о Аго Іїе ем Ре гей 1 5 10 15 уаї АТа АТа Аза тиг обіу тік нія АТа сіб маї ста се ма? сій ба 20 25 30 сіУ АТа сш маї їу5 вуз Рго біу АТа те уаї бух її Зак сСух мух ай 45 уаї 5ек біу Тут ТАг Ре ТЬг о А5р 5ек Уа! Ме Адзпотгромаї сів сій бо дій го сіу цу Б1у ви бі тТгр о Меї Сіу тер о І1е дер ого ОТ тТуг
65 70 75 во
СТУ Аго твг Ар омаї Аїа біб суб вне сій а1у да Уа! Тнт о І1а ТЕе 85 Зо 95
АТа Ар ТВг бе Тик АЗр Тйг АТа тТук мет 1) їец 5ег заг зе сАго 100 105 110 5ег бін Ар тиг о АТа уаї Тук Тук о Сух АТа Аго таг ув туго АБИ бе 315 120 125 біу туг біу ве вро туго Тер обіу іа сту тег оте Уаї твгомаї 5ег 130 135 140
Зег Аза бег тпгР ув біу го вег Уа! Рбе вро Сеу АТа Рго Сух баг 145 150 155 160
Ага зе Тг бек бій 5абс те АТа АТа бей сіу Суб Ге уаї губ Ар 165 170 175
Тук Ріє Рго сід рго уаї тбгоуа! бек тро Азпобес о біу Аа геи тар 180. 185 190 зег сіу Уа1ї Ні тТйг РВе РГОо АТа ма! бен сій бег зег біу Гей Туг 195 200 г05 заг рем беб бег Уа! маї тТйгоУа! рго 5егобег бегоївеу б1у Таб Бу 210 о р БІ | 220
ТНготує тпк Суб Абп Уд! а5роніз Цуб РО бек А5п ТВг бує Уаї А5о 225 230 235 240
Муз Ага уаї ій беговув ТУуг с1у РРО РГО Суз РгОо РРО Сух Рго АТ 745 250 ра еко біц вве гео сіу сіу рго бег уві рРНе цей ре еко Рго кує РГО 260 265 270 уз Ар ТР сен мет їі бек Аго тик ого сін Уаї тпг оСуз уаї! маї 275 280 285 чаї д5р муаї бек біп біб АЗр РКО бі ма! біп Ре дв оте отук Уві 290 295 300
Ар сіу Уа! бір хаї нія Ап Аза бує тк бує РГО дго бій біг ов 305 зю 315 320
Рпе А5п бег тВг тує Аго маї уві бек маї сей тег омаї Кеш нія б1в 325 330 335
АБр откЕр Ген д5побіу вуз ої тТуг бу5 Сух Му уаі бег дл гу о1у за0 За5 350
Гец рго Заг бек ТТе 10 уз тб оїіе 5еб губ АТа губ 1 1 Рго 3155 360 355
Ага сії РгГо біп уа! Туго тик бе Рго рго 5егобБіп бі сії меї Таг 70 375 зо
Муз дБй сій маї Зег о їей ТИР оСуз їви уаї суб біу РНе туго рго 5ег 385 390 395 юю
АБО Ії116 Аа уаї бів тгробіу Бак Ап сіу сів Рго біб АбпоАВА Туг 205 4 415 бує твготНе о бго Рго Уа! їец Ар бег Ар с1у бег вне Ре Сей Тує 425 5
Зег о дго Сеч тагоМа! Ар о цуз 5егодго тгросій сім бу А5пома! Ре 435 440 «45 зег Сух бБег уаї Мех ніх січ Аїа цей ня5 деп о Нія тує тВгосЇй тує щі 855 460 зве їен бек гей Зегоїєн б1у Суб Суб ар їеи Ро біп ТИР оНіб бег 455 470 а75 450 цен сту 5ег лго Ага тТиб бе мебє гей гей Аїа сій Мет аго Аго Ії18 485 490 495 зЗеб без РНе зег сСуз вен бух др Ага нія Ар оРЛе сіу Ре РгГО бі1п 500 505 51 сів сій ейе сту Ап біп Ре сій бух Аїя ТИ тйг ості го Маї Гей 515 520 525 нів січ Ме тів сій біп ті РНе дп вен Ре бег ТТГ Гу Аброб5ек
З30 535 5420 бег АїВ АїТа тгр Ар ооіШ ТВгобей вец Абр бух Ре Тук Те бід ву 545 550 555 550
Туг аіп бій і дбп дер їви 1 Аа Су маї Те стіп сту маї у 5655 570 55 уаї А1іа сів тайг Ргб Бен о Меж губ 6 Ар Заг те ге Аа маї Ага 580 585 590
Гуз тує вне оп Аго ї11іе Твгоїе) туго еу іу5 біо уз уз Туг 5ег 595 бой 605
РГО Сух Атла тгробін уаії ма! Аго А5р осів 112 Мет дко бек ре хег 510 615 620 цен бек тнгодел бен біп оіу бек о їец да бек гу 1 625 530 б35
«8405 217 «9315 714 «212» ПРТ «135 НошОо зарієпе «а00х 217
Ази тів біл мек те бій Бек РгОо Зеб бек овБеи бег аЗіа бег уа! Б1у 1 5 19 15
Ахр Аго маії тб о ІТе тт о сСух рух АТа 5ег бій Азп Уа! Ар 5ег Азр й 30 уа! Ар тгротує сій бій губ Рго бу Сує АТа РРО їм ву гей т16 тут груз АТа его ап Ар туго тб обіу маї Ргб 5ек дго Рпе зег О1У 5 І 60
Зег сі чего сту тйг о Ар вва тйг Ре тТве отіє бек бек бец с1й рго 7 75 50 зів Аз о тіе Аза тНготуг тує Сув меє бій бек Аби тТИг Ні Рке Аг 65: 90 5 те оРНе б1у с1у 01у Тнгосуз ма! С10 х1е су5 Аго таб оуа! АТа Аа: 100 105 То
Рго Зег Уа! Рпе тї3іа ре Рго рко Заг дробів сіп їву вуз бек біх 115 120 125
ТБ Аїд озек о маї маї Сує іеройен о адбп Ап РИ Туг го АгЯа сш Аїй ї30 135 1450
Сує маї бій тгроїуз маї зр Аза Аїа Бей бій чего біу дп о 5ег осів 145 150 155 160 сін ек ма! тпгобій сій А5р 5ег був Ар о бег тпг тує чего їеу 5ег 165 1705 175
Бек тТиг їв Тег обєм Зег цу5 Аіа дзр о туг січ муб нів ух уаї туг 150 185 цю
Аїа сСсуз сій ма! тТйг нія сій оту цен зек бек РгОо ма1ї твгокуз 5ег 195 200 205
Рпе дп АкЯ сту су сСує

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Комбінація леналідоміду або помалідоміду і конструкції анти-СОЗ8 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2Б5 для застосування при лікуванні СОЗ8-експресуючої пухлини, в якій анти- СО38 антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 18 і варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 22; і атенуйований інтерферон-альфа-2р містить мутацію Т106А і мутацію А1450 відносно 5ЕО ІЮО МО: 4.
    2. Комбінація леналідоміду або помалідоміду їі конструкції анти-СОЗ38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-205 для застосування при лікуванні СО-38-експресуючої В-клітинної лімфоми, множинної мієломи, множинної мієломи на ранній стадії, стану перед множинною мієломою, макроглобулінемії Вальденстрема, неходжкінської лімфоми, хронічного мієлолейкозу, хронічного лімфоцитарного лейкозу або гострого лімфоцитарного лейкозу, в якій анти-СО38 антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 18 і варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 22; і атенуйований інтерферон-альфа-2р містить мутацію Т106А і мутацію А1450 відносно 5ЕО ІЮО МО: 4.
    3. Комбінація за п. 1 або 2 для застосування при лікуванні В-клітинної лімфоми.
    4. Комбінація за п. 1 або 2 для застосування при лікуванні множинної мієломи.
    5. Комбінація за п. 1 або 2 для застосування при лікуванні неходжкінської лімфоми.
    6. Комбінація за п. 1 або 2 для застосування при лікуванні хронічного мієлолейкозу.
    7. Комбінація за п. 1 або 2 для застосування при лікуванні хронічного лімфоцитарного лейкозу.
    8. Комбінація за п. 1 або 2 для застосування при лікуванні гострого лімфоцитарного лейкозу.
    9. Комбінація за будь-яким з пп. 1-8, в якій анти-СО38 антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІО МО: 27, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 29.
    10. Комбінація за будь-яким з пп. 1-9, в якій анти-СОЗ38 антитіло містить константну ділянку Ідс4 людини.
    11. Комбінація за п. 10, в якій константна ділянка Ід4 людини містить пролін в положенні 228 відповідно до системи нумерації ЕШ.
    12. Комбінація за п. 10 або 11, в якій константна ділянка дс4 людини містить тирозин в положенні 252, треонін в положенні 254 і глутамінову кислоту в положенні 256 константної ділянки відповідно до системи нумерації БО.
    13. Комбінація за будь-яким з пп. 1-9, в якій анти-СОЗ38 антитіло містить константну ділянку Їдс1 людини.
    14. Комбінація за п. 13, в якій константна ділянка І(ДО1 людини містить тирозин в положенні 252, треонін в положенні 254 і глутамінову кислоту в положенні 256 константної ділянки відповідно Зо до системи нумерації Е0О.
    15. Комбінація за будь-яким з пп. 1-14, в якій комбінація містить леналідомід і конструкцію анти- СОЗ38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-25.
    16. Комбінація за будь-яким з пп. 1-14, в якій комбінація містить помалідомід і конструкцію анти- СОЗ38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-25.
    17. Комбінація за будь-яким з пп. 1-16, в якій атенуйований інтерферон альфа-2р містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 212.
    18. Комбінація за будь-яким з пп. 1-17, в якій конструкція анти-СОЗ38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2об містить злитий поліпептид важкий ланцюг анти-СОЗ38 антитіла- атенуйований аглікозилований інтерферон альфа-2Б, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 216 і легкий ланцюг анти-СО38 антитіла, що містить варіабельну ділянку, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 29.
    19. Комбінація за будь-яким з пп. 1-18, в якій СОЗ8-експресуюча В-клітинна лімфома, множинна мієлома, множинна мієлома на ранній стадії стан перед множинною мієломою, макроглобулінемія Вальденстрема, неходжкінська лімфома, хронічний мієлолейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз або гострий лімфоцитарний лейкоз є резистентними до леналідоміду.
    20. Комбінація за будь-яким з пп. 1-12 та 15-19 для застосування при лікуванні СОЗ38- експресуючої В-клітинної мієломи, причому комбінація містить леналідомід та конструкцію анти- СОЗ38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2б, в якій анти-СОЗ8 антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 27, варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 29, та константну ділянку Ід(4 людини, і в якій атенуйований інтерферон-альфа-2р містить відносно 5ЕО ІЮ МО: 4 мутацію Т106А та мутацію А1450.
    21. Комбінація за будь-яким з пп. 1-12 та 15-19, для застосування при лікуванні СО-38- експресуючої множинної мієломи, причому комбінація містить помалідомід, та конструкцію анти- СО38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2р, в якій анти-СОЗ38 антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 27, варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 29, та константну ділянку Ід(04 людини, і в якій атенуйований інтерферон-альфа-2р містить відносно 5ЕО ІЮ МО: 4 мутацію Т106А та мутацію А1450.
    22. Комбінація за будь-яким з пп. 1-21, в якій леналідомід або помалідомід та конструкція анти- СОЗ38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-205 застосовуються для послідовного введення.
    23. Комбінація за будь-яким з пп. 1-21, в якій леналідомід або помалідомід та конструкцію анти- СОЗ38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2р вводять одночасно.
    24. Спосіб лікування суб'єкта, який має СОЗ8-експресуючу В-клітинну лімфому, множинну мієлому, множинну мієлому на ранній стадії стан перед множинною мієломою, макроглобулінемію Вальденстрема, неходжкінську лімфому, хронічний мієлолейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз або гострий лімфоцитарний лейкоз, що включає в себе введення об'єкту леналідоміду або помалідоміду та конструкції анти-СОЗ8 антитіло-атенуйованого інтерферону альфа-2Ь в кількості, ефективній для лікування суб'єкта, де анти-СО38 антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 18 і варіабельну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність 5Е0 ІЮ МО: 22; ії атенуйований інтерферон-альфа-2Б містить мутацію Т106А і мутацію А1450 відносно ЗЕО ІЮО МО: 4.
    25. Спосіб за п. 24, в якому анти-СОЗ38 антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЖЕО ІЮ МО: 27, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 29.
    26. Спосіб за п. 24 або 25, в якому анти-СОЗ38 антитіло містить константну ділянку ЇД54 людини.
    27. Спосіб за п. 26, в якому константна ділянка ІдДе4 людини містить пролін в положенні 228 відповідно до системи нумерації ЕШ.
    28. Спосіб за п. 26 або 27, в якому константна ділянка (9054 людини містить тирозин в положенні 252, треонін в положенні 254 і глутамінову кислоту в положенні 256 константної ділянки відповідно до системи нумерації ЕО.
    29. Спосіб за будь-яким з пп. 24 або 25, в якому анти-СОЗ38 антитіло містить константну ділянку ІЧДО1 людини.
    30. Спосіб за п. 29, в якому константна ділянка ЇДС1 людини містить тирозин в положенні 252, треонін в положенні 254 і глутамінову кислоту в положенні 256 константної ділянки відповідно до системи нумерації ЕО. Зо З1. Спосіб за будь-яким з пп. 24-30, в якому атенуйований інтерферон-альфа-2о0 містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 212.
    32. Спосіб за будь-яким з пп. 24-31, в якому СОЗ8-експресуюча В-клітинна лімфома, множинна мієлома, множинна мієлома на ранній стадії стан перед множинною мієломою, макроглобулінемія Вальденстрема, неходжкінська лімфома, хронічний мієлолейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз або гострий лімфоцитарний лейкоз резистентні до леналідоміду.
    33. Спосіб за будь-яким з пп. 24-32 для застосування при лікуванні множинної мієломи.
    34. Спосіб за будь-яким з пп. 24-32 для застосування при лікуванні В-клітинної лімфоми.
    35. Спосіб за будь-яким з пп. 24-32 для застосування при лікуванні неходжкінської лімфоми.
    36. Спосіб за будь-яким з пп. 24-32 для застосування при лікуванні хронічного мієлолейкозу.
    37. Спосіб за будь-яким з пп. 24-32 для застосування при лікуванні хронічного лімфоцитарного лейкозу.
    38. Спосіб за будь-яким з пп. 24-32 для застосування при лікуванні гострого лімфоцитарного лейкозу.
    39. Спосіб за будь-яким з пп. 24-28 і 31-38, в якому спосіб включає введення суб'єкту, який має множинну мієлому, леналідоміду і конструкції анти-СОЗ8 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-26 в кількості, ефективній для лікування множинної мієломи, в якій анти-СОЗ38 антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27, варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 29, і константну ділянку ІД4 людини, і де атенуйований інтерферон-альфа-25 містить відносно 5ЕО ІЮО МО: 4 мутацію Т106А та мутацію А1450.
    40. Спосіб за будь-яким з пп. 24-28 і 31-38, в якому спосіб включає введення суб'єкту, який має множинну мієлому, помалідоміду і конструкції анти-СОЗ8 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-26 в кількості, ефективній для лікування множинної мієломи, в якій анти-СОЗ38 антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27, варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 29, і константну ділянку 904 людини, і де атенуйований інтерферон альфа-25 містить відносно 5ЕО ІЮ МО: 4 мутацію Т106А та мутацію А1450.
    41. Спосіб за будь-яким з пп. 24-40, в якому конструкція анти-СО38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2об містить злитий поліпептид важкий ланцюг анти-СОЗ38 антитіла- бо атенуйований аглікозилований інтерферон альфа-2Б, що містить амінокислотну послідовність
    ЗЕО ІЮ МО: 216 і легкий ланцюг анти-СО38 антитіла, що містить варіабельну ділянку, яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 29.
    42. Спосіб за будь-яким з пп. 24-41, в якому леналідомід або помалідомід та конструкцію анти- СОрз38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2Б6 застосовують для послідовного введення.
    43. Спосіб за будь-яким з пп. 24-41, в якому леналідомід або помалідомід та конструкцію анти- СОрз38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2Б6 вводять одночасно. Комбінація леналіломіду: 72,5 мк/кг (субмакесимальна) поза, 2Х/тиждень, З тижні Наповнювач 25005 Ж ІРНа (0,5 мг КГ) ! «г жк афтени а і спр Е вх не з : зе «а АНТН-СОЮЗВ-АФН1450 х 1500 йв лам ІФН зле віники, в | "Я жо ж ФНавЛеналідомід У 1000- мА я л Й уж ух ш 5004 фа и за АНТИ СОЗВ. - щ- о» НИЦІ щ свв вай | | -о ; . в вл лій НОИМ50)» Леналіломід 0 20 40 ва Дні шеля початку лікування
    Фіг. І
    Леналідомід в комбінації з атенуйованим ІФ о Ме. чан и Ж 2000 ранній пи -а- Наповнювач Й й я -ж- Ізотип-ІФНІ1450) м 1500 ; шо й; ; «ж: Наповнювач-Левалідомід о. К. 1000 Я и я -а-Ізотвп-ІФН(1450)кЛеналідомід х - ж о. з, я то 500 с и НН 04 , о ЩО) 20 КІ 40 Дні після початку лікування
    Фіг. 2
    Змю Зо : ! сжнно мі З ; і : в Е 2500- Кіндева 0/5 , ш | точка ще Е не пн шк я пн Е 1500. Я, з ж Кк ще що ЩО , - й й БК й Ко ТЕМ они 0 7 нт на па, по пов ов хоп ве п еп П 10 2 Зо 40 Іо бо Дні
    Фіг. ЗА З500 Зо не | точка й - в м - ре м с їх й Е" 1500 ну в ши. я ж А шини І Н І і т й є г Бо й Е 1000 режи шен є й ще др Ж Ши ще о ат осн б 10 29 30 40 5 бо Дні
    Фіг. ЗВ
    Щі х з5ОВ Кінцева - точка т
    - . | ж д 2000 п а р п а р я г Ж г я я ш 1500 кож рай з Сай й й У а зн АН . Те; 1006- я ромен и яюя й в о Кай п се ин а БЕ: шк я жи я М в Ж п пн шипи ин в п пн ння лин р то 25 30 39 5 Бо Дні
    Фіг. Є З500- ше за00- - з5ов Кінцева: щш точка Е: ла Е я ж 155 и с и сн ж й їй 1 б й Ще жо ЕН ть Я ще: 500- пон бар шо вл | й У пан ДИН чі В дово я право тавья шко СО ДЕН они І ОН ДИ. щи 0- Мото СЕ фосфор вве вв ЕН ШЕ утнм тк: по НН 0 10 КІ 30 вт) 50 Бо Дні
    Фіг. 30
    ЯКО У В зі Кінцева - 2 - тачка х 150о Е бе 1060 ж 9 тв 500 се ! Шен я Колйлння й сни В фан ке й а Ван А и СВ МНК 0 10 20 30 4о що ГІ Дні
    Фіг. ЗЕ 35005 р зво Ве | ша СЯ звдо- Нева Е течка Ж є Е 1500 - 2 чо то00 мо; 500 фо роввтав вия ей 9 10 20 зо 40 во во Дні «Фіг. ЗЕ
    3500 4 хо. а 25004 Кіннева сх 2080 пн ан и п а а о в т : они ся ; ав 100 рес й ПЗВ. НО Я о М ві юю жд о: 9 о ши Й 509 рен ЯН ши в ве сив й не ня шия а ке се НО НН 0 10 20 30 30 50 50 Дні Фіг, 30 3500 у 3009 ве г; 500 Кінцева точка Е 500. Ж В 000 ре ме - " с а 500 во 7 ан ди 0- Секс сосен В ее Ватт шт я 0 Зо 78 30 40 50 50 Дні
    Фіг. ЗН ше. ї з500- Кінцева В, - точка , 2090 нн нн вн о о п ж , х шен ш 00 ж не Ме хХ В р Те; та у веУ їх най пса нь Й Шо г НЯ Ел що. пи Ши НИ с: ке о о діти фонове сов шодох й 10 28 КІ 49 50 БО Дні
    Фіг. ЗІ 35) -- 3000 . Кінцеве - обро. Нева в точка х 1500. : о, 000 « роз пн с в и ик ми ие мин ни и пи ток ие ше з Ши нн й 10 28 30 40 50 ба дя
    Фіг. 31 ше во г ет сс-- 1 рувпа 4 во пи не п 8 | щі 604 ше а-я Група 7 ге ! : я і Ї. група 3 м | : Е 40. й й ї то Зо : й | з т ну я Група 2 ді ст рн ши пищоттни о 19 2а За 20 5о во! рува Дні че Група і: наповнювач (в/ч, кожні 2 тижні протягом 29 днів) я Група 2: леналіломід (25 мІуке в/ч, кожен деньх2 1) «Група ЗАЛОЗІ СТПОБА) (0,3 мт/кт, в/ч; кожні 2 тижні протягом 29 днів) - Крупа 4: АМ21СТЮбА) (0,3 мг/кг, в/ч, кожні 2 тижні протягом 29 днів), леналіломід 5 мг/кт, в/ч, Кожен деньха - Група 5: А1ОЗІ (ТОбА СО мкг, в/ч, кожні 2 тижні протягом 29 днів) з Група 6: А10.21 (ТАН О мкг, в/ч, кожні 2 тижні протягом 29 днів). леназідомід мкг, в/ч, кожен деньхо ча- Група 7: А10:31 (ТІ0О6А) 1.0 міукг, в/ч, кожні Я тижні протягом 29 днів) «Група 8: АТО СТІОбАНІО мг/кг, в/ч, кожні 4 тижні протягом 29 днів), леналіломій (25 мг/кг, в/ч. кожен деньхо ІЗ ж. Група 9: АТО (Т106А) 3,0 ме/кг, в/ч. кожні 4 тижні протягом. 29 двів), я- Група 10: А10.21 (11065) (3,0 мг/кг, в/ч, кожні 4 тижні протягом 29 днів), леналідомід (25. мкг, в/ч, кожен деньхо |)
    Фіг. 4
    Дослідження Йі комбінації Помалідоміду НОго Часові зані 2500 7 2ооо мов Е й -в-Наповнювач (ФСБ) о 500 Ши ш -ае- ПомалідОмід ки й у ; Щи о з : Ж а же ІФА АФНАТЯ5 СО) мо 0000» и ШИ -КІНАФН-1450С038) ее 2 а реа У - г подо щ с дя Й . р Е дитя «а«ПомаєнібАзІФН-1450(СО38) Е зво | ж и й «а Номаж МНЕ ФН-1450 (ізоти 1 т 13 19, 25 31 97 Лікування Пома закінчилося на 21 день Лікування почалося Дні після лікування
    Фіг. 5
UAA201612122A 2014-05-01 2015-01-05 Комбінація леналідоміду або помалідоміду і конструкції анти-cd38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2b та спосіб лікування суб'єкта, який має cd38-експресуючу пухлину UA119352C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461986913P 2014-05-01 2014-05-01
PCT/IB2015/001600 WO2015181641A2 (en) 2014-05-01 2015-05-01 Combination of lenalidomide and polypeptide construct, and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA119352C2 true UA119352C2 (uk) 2019-06-10

Family

ID=54354398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201612122A UA119352C2 (uk) 2014-05-01 2015-01-05 Комбінація леналідоміду або помалідоміду і конструкції анти-cd38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2b та спосіб лікування суб'єкта, який має cd38-експресуючу пухлину

Country Status (19)

Country Link
US (3) US9636334B2 (uk)
EP (1) EP3137505B1 (uk)
JP (1) JP6550400B2 (uk)
KR (1) KR102412023B1 (uk)
CN (1) CN106536562B (uk)
AU (1) AU2015265624B2 (uk)
BR (1) BR112016025437A2 (uk)
CA (1) CA2945902C (uk)
CL (1) CL2016002733A1 (uk)
EA (1) EA033359B1 (uk)
ES (1) ES2736121T3 (uk)
IL (1) IL248394B (uk)
MA (1) MA39836A (uk)
MX (1) MX2016013863A (uk)
NZ (1) NZ725487A (uk)
PE (1) PE20161392A1 (uk)
PT (1) PT3137505T (uk)
UA (1) UA119352C2 (uk)
WO (1) WO2015181641A2 (uk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201700111A1 (ru) 2011-10-28 2018-02-28 Тева Фармасьютикал Австралия Пти Лтд Полипептидные конструкции и их применение
CA2909952C (en) 2013-04-29 2021-10-12 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd. Anti-cd38 antibodies and fusions to attenuated interferon alpha-2b
US11117975B2 (en) 2013-04-29 2021-09-14 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Anti-CD38 antibodies and fusions to attenuated interferon alpha-2B
UA119352C2 (uk) * 2014-05-01 2019-06-10 Тева Фармасьютикалз Острейліа Пті Лтд Комбінація леналідоміду або помалідоміду і конструкції анти-cd38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2b та спосіб лікування суб'єкта, який має cd38-експресуючу пухлину
WO2016065409A1 (en) * 2014-10-29 2016-05-06 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd INTERFERON α2B VARIANTS
US11661455B2 (en) 2016-02-05 2023-05-30 Orionis Biosciences BV Chimeric protein comprising an interferon alpha 2mutant and a PD-L1 binding moiety
WO2017134305A1 (en) 2016-02-05 2017-08-10 Orionis Biosciences Nv Bispecific signaling agents and uses thereof
WO2018098348A1 (en) * 2016-11-23 2018-05-31 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a histone deacetylase inhibitor and a cd38 inhibitor and methods of use thereof
KR102642385B1 (ko) 2017-02-06 2024-03-04 오리오니스 바이오사이언시스 엔브이 표적화된 키메라 단백질 및 이의 용도
WO2018237159A1 (en) 2017-06-21 2018-12-27 Cephalon, Inc. WASH PAD FOR CATIONIC EXCHANGE CHROMATOGRAPHY
SG10201913147WA (en) 2017-07-11 2020-02-27 Compass Therapeutics Llc Agonist antibodies that bind human cd137 and uses thereof
CA3069994A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Orionis Biosciences Inc. Pd-1 and pd-l1 binding agents
US11566072B2 (en) 2017-08-09 2023-01-31 Orionis Biosciences, Inc. CD8 binding agents
WO2019035938A1 (en) 2017-08-16 2019-02-21 Elstar Therapeutics, Inc. MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF
US11718679B2 (en) 2017-10-31 2023-08-08 Compass Therapeutics Llc CD137 antibodies and PD-1 antagonists and uses thereof
WO2019100052A2 (en) 2017-11-20 2019-05-23 Compass Therapeutics Llc Cd137 antibodies and tumor antigen-targeting antibodies and uses thereof
JP2021518424A (ja) * 2018-04-13 2021-08-02 サムヤン バイオファーマシューティカルズ コーポレイションＳａｍｙａｎｇ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 様々な用量のレナリドミドの経口用錠剤組成物
KR102286500B1 (ko) * 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드를 포함하는 경구용 고형제제의 제조방법
WO2019199135A1 (ko) * 2018-04-13 2019-10-17 주식회사 삼양바이오팜 레날리도마이드를 포함하는 경구용 고형제제의 제조방법
KR102286499B1 (ko) * 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드를 포함하는 약제학적 조성물
JP2021518423A (ja) * 2018-04-13 2021-08-02 サムヤン バイオファーマシューティカルズ コーポレイションＳａｍｙａｎｇ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ レナリドミドの経口用コーティング錠剤組成物
RU2694672C1 (ru) * 2018-04-27 2019-07-16 Открытое акционерное общество "Всероссийский научный Центр молекулярной диагностики и лечения" (ОАО ВНЦМДЛ) Вариабельные домены лёгкой и тяжёлой цепи мышиного моноклонального антитела против интерферона альфа (IFN-α) человека, антигенсвязывающий фрагмент (Fab) против IFN-α человека, содержащий указанные домены
CN113993543A (zh) 2019-06-10 2022-01-28 武田药品工业株式会社 使用抗cd38抗体的组合疗法
WO2023223100A1 (en) 2022-05-18 2023-11-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Anti-cd38 fusion protein formulation
WO2023227949A1 (en) * 2022-05-27 2023-11-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dosing of cd38-binding fusion protein

Family Cites Families (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2148299B (en) 1983-09-01 1988-01-06 Hybritech Inc Antibody compositions of therapeutic agents having an extended serum half-life
US4908431A (en) 1986-01-22 1990-03-13 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Monoclonal antibodies to human kininogen and methods of preparing same
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
WO1989006692A1 (en) 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
US5846534A (en) 1988-02-12 1998-12-08 British Technology Group Limited Antibodies to the antigen campath-1
AU4128089A (en) 1988-09-15 1990-03-22 Rorer International (Overseas) Inc. Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same
EP0368684B2 (en) 1988-11-11 2004-09-29 Medical Research Council Cloning immunoglobulin variable domain sequences.
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
US5976531A (en) 1990-04-19 1999-11-02 The Dow Chemical Company Composite antibodies of human subgroup IV light chain capable of binding to tag-72
GB9022543D0 (en) 1990-10-17 1990-11-28 Wellcome Found Antibody production
US5650150A (en) 1990-11-09 1997-07-22 Gillies; Stephen D. Recombinant antibody cytokine fusion proteins
US5558864A (en) 1991-03-06 1996-09-24 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Humanized and chimeric anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies
TW205553B (uk) 1991-04-25 1993-05-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
ES2136092T3 (es) 1991-09-23 1999-11-16 Medical Res Council Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados.
US6042828A (en) 1992-09-07 2000-03-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Humanized antibodies to ganglioside GM2
US5837821A (en) 1992-11-04 1998-11-17 City Of Hope Antibody construct
US5441734A (en) 1993-02-25 1995-08-15 Schering Corporation Metal-interferon-alpha crystals
US5840299A (en) 1994-01-25 1998-11-24 Athena Neurosciences, Inc. Humanized antibodies against leukocyte adhesion molecule VLA-4
HU221001B1 (hu) 1994-03-17 2002-07-29 Merck Patent Gmbh. Egyláncú anti-EGFR Fv-k és anti-EGFR ellenanyagok
ATE208633T1 (de) 1994-09-16 2001-11-15 Merck Patent Gmbh Immunokonjugate
US20020164788A1 (en) 1994-12-02 2002-11-07 The Wellcome Foundation Limited Humanized antibodies to CD38
DE69638269D1 (de) 1995-06-14 2010-11-18 Univ California Hochaffine humane antikörper gegen tumorantigene
ES2176484T3 (es) 1995-08-18 2002-12-01 Morphosys Ag Bancos de proteinas/(poli)peptidos.
US5723125A (en) 1995-12-28 1998-03-03 Tanox Biosystems, Inc. Hybrid with interferon-alpha and an immunoglobulin Fc linked through a non-immunogenic peptide
AU719513B2 (en) 1996-05-04 2000-05-11 Astrazeneca Ab Monoclonal antibody to CEA, conjugates comprising said antibody, and their therapeutic use in an adept system
US6417337B1 (en) 1996-10-31 2002-07-09 The Dow Chemical Company High affinity humanized anti-CEA monoclonal antibodies
US6277375B1 (en) 1997-03-03 2001-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
US6872568B1 (en) 1997-03-17 2005-03-29 Human Genome Sciences, Inc. Death domain containing receptor 5 antibodies
GB9709421D0 (en) 1997-05-10 1997-07-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1999003887A1 (en) 1997-07-14 1999-01-28 Bolder Biotechnology, Inc. Derivatives of growth hormone and related proteins
AUPP221098A0 (en) 1998-03-06 1998-04-02 Diatech Pty Ltd V-like domain binding molecules
DK1071700T3 (da) 1998-04-20 2010-06-07 Glycart Biotechnology Ag Glykosylerings-modifikation af antistoffer til forbedring af antistofafhængig cellulær cytotoksicitet
EP1121382B9 (en) 1998-10-16 2007-07-04 Biogen Idec MA Inc. Interferon-beta fusion proteins and uses
PT1137789E (pt) 1998-12-09 2010-10-21 Phyton Holdings Llc Um método para produzir glicoproteínas possuindo glicosilação de tipo humano
US7223397B1 (en) 1999-01-07 2007-05-29 Research Development Foundation Potentiation of anti-CD38-Immunotoxin cytotoxicity
EP1141024B1 (en) 1999-01-15 2018-08-08 Genentech, Inc. POLYPEPTIDE COMPRISING A VARIANT HUMAN IgG1 Fc REGION
US7355015B1 (en) 1999-03-12 2008-04-08 Georgetown University School Of Medicine Matriptase, a serine protease and its applications
US6946129B1 (en) 1999-06-08 2005-09-20 Seattle Genetics, Inc. Recombinant anti-CD40 antibody and uses thereof
JP5179689B2 (ja) 2000-02-11 2013-04-10 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗体ベース融合タンパク質の循環系内半減期の増強
US7063845B2 (en) 2000-04-28 2006-06-20 Gemini Science, Inc. Human anti-CD40 antibodies
US7521047B2 (en) 2000-05-12 2009-04-21 Gpc Biotech Ag Human polypeptides causing or leading to the killing of cells including lymphoid tumor cells
CA2412901A1 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Idec Pharmaceutical Corporation Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells
ES2252261T3 (es) 2000-06-28 2006-05-16 Glycofi, Inc. Metodos para producir glicoproteinas modificadas.
EP1174440A1 (en) 2000-07-19 2002-01-23 U-BISys B.V. A selectively-expressed epitope on the human CD38 molecule detected by a phage display library-derived human scFv antibody fragment
PT1355919E (pt) 2000-12-12 2011-03-02 Medimmune Llc Moléculas com semivida longa, composições que as contêm e suas utilizações
ATE464322T1 (de) 2001-01-05 2010-04-15 Pfizer Antikörper gegen den rezeptor für den insulinähnlichen wachstumsfaktor i
FR2823764B1 (fr) 2001-04-24 2003-12-12 Genodyssee Nouveaux polynucleotides et polypeptides du gene ifn alpha-17
US20020193569A1 (en) 2001-06-04 2002-12-19 Idec Pharmaceuticals Corporation Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells
ATE433996T1 (de) 2001-07-03 2009-07-15 Genentech Inc Humane dr4-antikörper und deren anwendungen
EP1539233B1 (en) 2001-07-12 2011-04-27 FOOTE, Jefferson Super humanized antibodies
AR035119A1 (es) 2001-08-16 2004-04-14 Lilly Co Eli Anticuerpos humanos antagonistas anti-htnfsf13b
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
WO2003059282A2 (en) 2002-01-09 2003-07-24 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies against cd30
US7317091B2 (en) 2002-03-01 2008-01-08 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
KR101017732B1 (ko) 2002-03-01 2011-02-28 이뮤노메딕스, 인코오포레이티드 내재화 항-ｃｄ74 항체 및 그 이용방법
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
US7332585B2 (en) 2002-04-05 2008-02-19 The Regents Of The California University Bispecific single chain Fv antibody molecules and methods of use thereof
US7332580B2 (en) 2002-04-05 2008-02-19 The Regents Of The University Of California Bispecific single chain Fv antibody molecules and methods of use thereof
CA2491017A1 (en) 2002-07-03 2004-01-15 Immunogen, Inc. Antibodies to non-shed muc1 and muc16, and uses thereof
WO2004022593A2 (en) 2002-09-09 2004-03-18 Nautilus Biotech Rational evolution of cytokines for higher stability, the cytokines and encoding nucleic acid molecules
CA2498284A1 (en) 2002-09-09 2004-03-18 Nautilus Biotech Rational directed protein evolution using two-dimensional rational mutagenesis scanning
US7217797B2 (en) 2002-10-15 2007-05-15 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
EP1594965A2 (en) 2003-02-18 2005-11-16 MERCK PATENT GmbH Fusion proteins of interferon alpha muteins with improved properties
US7709610B2 (en) 2003-05-08 2010-05-04 Facet Biotech Corporation Therapeutic use of anti-CS1 antibodies
JP4810431B2 (ja) 2003-11-04 2011-11-09 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド Ｂ細胞に関連する癌に対する治療方法
CA2555185C (en) 2004-02-06 2020-03-24 Morphosys Ag Anti-cd38 human antibodies and uses therefor
WO2006125640A2 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Morphosys Ag Generation and profiling of fully human hucal gold®-derived therapeutic antibodies specific for human cd38
SG142330A1 (en) 2004-02-06 2008-05-28 Morphosys Ag De Anti-cd38 human antibodies and uses therefor
US8034352B2 (en) 2005-04-06 2011-10-11 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Tetrameric cytokines with improved biological activity
WO2005086875A2 (en) 2004-03-11 2005-09-22 City Of Hope A humanized anti-cea t84.66 antibody and uses thereof
US7670595B2 (en) 2004-06-28 2010-03-02 Merck Patent Gmbh Fc-interferon-beta fusion proteins
JP5112863B2 (ja) 2004-07-01 2013-01-09 ノヴォ ノルディスク アー／エス ヒト抗−ｋｉｒ抗体
WO2006044643A2 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Seattle Genetics, Inc. Anti-cd70 antibody and its use for the treatment and prevention of cancer and immune disorders
EA037929B1 (ru) 2005-03-23 2021-06-08 Генмаб А/С Антитела к cd38 человека и их применение
CA2609613A1 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Schering Corporation Interferon-igg fusion
EP1909822B1 (en) 2005-06-29 2013-09-25 Yeda Research And Development Co., Ltd. Recombinant interferon alpha 2 (ifn alpha 2) mutants
NZ625807A (en) 2005-07-18 2015-11-27 Amgen Inc Human anti-b7rp1 neutralizing antibodies
NZ566395A (en) 2005-09-26 2012-03-30 Medarex Inc Human monoclonal antibodies to CD70
US20070190068A1 (en) 2005-10-10 2007-08-16 Richard Hart uPAR-binding molecule-drug conjugates and uses thereof
CN106434683B (zh) 2005-10-12 2020-03-13 莫佛塞斯公司 特异性针对人CD38的完全人HuCAL GOLD-衍生治疗抗体的生成和鉴定
AU2006308648A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Duke University Antibodies and immunotoxins that target human glycoprotein NMB
GB0525214D0 (en) 2005-12-12 2006-01-18 Bioinvent Int Ab Biological materials and uses thereof
CN101045156B (zh) 2006-03-29 2012-05-02 刘宏利 特异靶向性药物及其用途
EP1878747A1 (en) 2006-07-11 2008-01-16 greenovation Biotech GmbH Glyco-engineered antibodies
FR2905375A1 (fr) 2006-08-29 2008-03-07 Biomethodes Sa Variants ameliores de l'interferon alpha humain
AU2007299843B2 (en) 2006-09-18 2012-03-08 Xencor, Inc Optimized antibodies that target HM1.24
CA2664740C (en) * 2006-09-26 2021-11-16 Genmab A/S Combination treatment of cd38-expressing tumors
EP1914242A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
DE102007001370A1 (de) 2007-01-09 2008-07-10 Curevac Gmbh RNA-kodierte Antikörper
WO2008124086A2 (en) 2007-04-05 2008-10-16 President And Fellows Of Harvard College Chimeric activators: quantitatively designed protein therapeutics and uses thereof
CL2008001334A1 (es) 2007-05-08 2008-09-22 Genentech Inc Anticuerpo anti-muc16 disenado con cisteina; conjugado que lo comprende; metodo de produccion; formulacion farmaceutica que lo comprende; y su uso para tratar el cancer.
WO2008145139A1 (en) 2007-05-31 2008-12-04 Genmab A/S Fusion or linked proteins with extended half life
AU2008282729B2 (en) 2007-08-01 2015-07-16 Scott & White Healthcare A fold-back diabody diphtheria toxin immunotoxin and methods of use
US20090076249A1 (en) 2007-09-19 2009-03-19 Michel De Weers Antibodies against CD38 for treatment of multiple myeloma
BRPI0817108B8 (pt) 2007-09-21 2021-05-25 Univ California composição compreendendo uma proteína de fusão, kit compreendendo a referida composição e uso da mesma.
US20100261275A1 (en) 2007-12-10 2010-10-14 Yves Durocher Production of Recombinant Interferon Proteins
US8092804B2 (en) 2007-12-21 2012-01-10 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173
WO2009080829A1 (en) 2007-12-26 2009-07-02 Biotest Ag Agents targeting cd138 and uses thereof
US8187601B2 (en) 2008-07-01 2012-05-29 Aveo Pharmaceuticals, Inc. Fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) binding proteins
MA33194B1 (fr) 2009-03-16 2012-04-02 Cephalon Australia Pty Ltd Anticorps humanisés ayant une activité antitumorale
RS59769B1 (sr) 2010-06-09 2020-02-28 Genmab As Antitela protiv humanog cd38
US8909257B2 (en) 2010-06-19 2014-12-09 Qualcomm Incorporated Positioning protocol conveyance
MX350540B (es) * 2010-09-27 2017-09-08 Morphosys Ag Anticuerpo anti-cd38 y lenalidomida o bortezomib para el tratamiento del mieloma múltiple y nhl.
CN103429261A (zh) 2010-12-22 2013-12-04 塞法隆澳大利亚股份有限公司 半寿期改进的修饰抗体
JOP20210044A1 (ar) * 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
EA201700111A1 (ru) * 2011-10-28 2018-02-28 Тева Фармасьютикал Австралия Пти Лтд Полипептидные конструкции и их применение
AU2013211059B8 (en) 2012-01-20 2017-12-21 Centre Hospitalier Regional Universitaire De Montpellier Targeted mutant alpha-helical bundle cytokines
LT2822575T (lt) 2012-03-03 2020-06-25 Immungene, Inc. Sukonstruotos antikūno-mutantinio interferono sulietos molekulės
US9783589B2 (en) 2012-08-13 2017-10-10 Immungene Inc Engineered antibody-interferon fusion molecules for treatment of autoimmune diseases
CN105051620A (zh) 2013-01-25 2015-11-11 拜耳材料科技股份有限公司 具有体积全息图和印刷特征的安全元件
CA2909952C (en) * 2013-04-29 2021-10-12 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd. Anti-cd38 antibodies and fusions to attenuated interferon alpha-2b
US11117975B2 (en) 2013-04-29 2021-09-14 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Anti-CD38 antibodies and fusions to attenuated interferon alpha-2B
UA119352C2 (uk) 2014-05-01 2019-06-10 Тева Фармасьютикалз Острейліа Пті Лтд Комбінація леналідоміду або помалідоміду і конструкції анти-cd38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2b та спосіб лікування суб'єкта, який має cd38-експресуючу пухлину
WO2016065409A1 (en) * 2014-10-29 2016-05-06 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd INTERFERON α2B VARIANTS

Also Published As

Publication number Publication date
CA2945902A1 (en) 2015-12-03
EA201692200A1 (ru) 2017-03-31
KR102412023B1 (ko) 2022-06-21
ES2736121T3 (es) 2019-12-26
EP3137505A4 (en) 2017-11-29
US20170202962A1 (en) 2017-07-20
PE20161392A1 (es) 2017-01-04
EP3137505A2 (en) 2017-03-08
AU2015265624B2 (en) 2021-02-18
CN106536562B (zh) 2023-04-14
KR20160146770A (ko) 2016-12-21
BR112016025437A2 (pt) 2017-12-12
CL2016002733A1 (es) 2017-06-23
CA2945902C (en) 2023-10-03
JP2017515815A (ja) 2017-06-15
CN106536562A (zh) 2017-03-22
MA39836A (fr) 2017-03-08
US9636334B2 (en) 2017-05-02
US10232041B2 (en) 2019-03-19
US11253591B2 (en) 2022-02-22
WO2015181641A3 (en) 2016-01-21
PT3137505T (pt) 2019-07-17
IL248394A0 (en) 2016-11-30
IL248394B (en) 2020-05-31
AU2015265624A1 (en) 2016-11-10
MX2016013863A (es) 2017-07-24
EA033359B1 (ru) 2019-10-31
NZ725487A (en) 2020-05-29
EP3137505B1 (en) 2019-04-24
JP6550400B2 (ja) 2019-07-24
US20190151447A1 (en) 2019-05-23
US20150313965A1 (en) 2015-11-05
WO2015181641A2 (en) 2015-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA119352C2 (uk) Комбінація леналідоміду або помалідоміду і конструкції анти-cd38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2b та спосіб лікування суб'єкта, який має cd38-експресуючу пухлину
TWI596116B (zh) 包含專一性辨識ｃｄ３８之抗體及硼替佐米（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）之抗腫瘤組合
Gallego-Pinazo et al. Update on the principles and novel local and systemic therapies for the treatment of non-infectious uveitis
JP2018512850A (ja) 新規な組換え二機能性融合タンパク質およびその調製および応用
UA126384C2 (uk) Антитіло, яке зв'язує cd3
US7648703B2 (en) Combination of anti-EP-CAM antibody with a chemotherapeutic agent
UA125252C2 (uk) Химерний антигенний рецептор, що націлений на варіант iii рецептора епідермального фактора росту
US20110305690A1 (en) Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and cyclophosphamide
UA118961C2 (uk) Антитіло, яке зв'язується з tl1a, та його застосування
US20080008716A1 (en) Combined Pharmaceutical Composition Comprising an Anti-4-1BB Monoclonal Antibody and Chemotherapeutic Anti-Cancer Agent for Preventing and Treating Cancer Disease
JP2023524530A (ja) 免疫原性が低い癌の癌細胞死滅を増強するための３剤併用療法
US20150315270A1 (en) Anti-human vegf antibodies with unusually strong binding afinity to human vegf-a and cross reactivity to human vegf-b
US20170224791A1 (en) Therapeutic agent for cancer which comprises combination of il-18 and molecule-targeting antibody
AU2008335840A1 (en) Treatment of melanoma with alpha thymosin peptides in combination with antibodies against cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA4)
CA3149209A1 (en) Methods and compositions for reducing immunogenicity by non-depletional b cell inhibitors
US20210130464A1 (en) Methods and Compositions for Reducing Immunogenicity By Non-Depletional B Cell Inhibitors
JP6782932B2 (ja) Ｎｐｒ−ａアゴニストの新規用途
Petersen et al. High-dose immunoglobulin therapy in pericarditis caused by SLE
US20080050390A1 (en) Administration of gamma globulins to treat metastatic melanoma
JPH06504283A (ja) 病気の処置
CN117281902A (zh) 一种药物组合物在制备治疗黑色素瘤产品中的应用
JP2022543199A (ja) アルファ－ｖ ベータ－３陽性がん幹細胞（ＣＳＣ）を標的化および殺滅し、薬物耐性癌および転移癌を処置するための組成物および方法。
Moviglia et al. CD3+ CD25− Cytoimplant Shows Greater Therapeutic Effect on Tumor Destruction Than CD8+ Cytoimplant
CN112773802A (zh) 一种化合物用于预防或治疗移植物抗宿主病的用途
Olson et al. Enhancing Anti-Tumor Activity Against Glioblastoma and Neuroblastoma by Retargeting T Cells with OKT3 X Anti-EGFR