JP6782932B2 - Npr−aアゴニストの新規用途 - Google Patents
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Description
〔1〕 (A)ナトリウム利尿ペプチド受容体GC−Aアゴニストを含有し、(B)抗悪性腫瘍剤投与の5日以上前に投与されることを特徴とする、前記(B)抗悪性腫瘍剤の治療効果の増強剤。
〔2〕 (A)ナトリウム利尿ペプチド受容体GC−Aアゴニスト、及び(B’)微小管阻害作用を有する化合物又はPD−1経路阻害剤を組み合わせてなる医薬。
〔3〕 (A)ナトリウム利尿ペプチド受容体GC−Aアゴニストを含有する、(B’)微小管阻害作用を有する化合物又はPD−1経路阻害剤の悪性腫瘍の治療効果の増強剤。
〔4〕 (A)ナトリウム利尿ペプチド受容体GC−Aアゴニストを有効成分として含む、(B’)微小管阻害作用を有する化合物又はPD−1経路阻害剤と併用するための医薬組成物。
〔5〕 (B’)微小管阻害作用を有する化合物又はPD−1経路阻害剤を有効成分として含む、(A)ナトリウム利尿ペプチド受容体GC−Aアゴニストと併用するための医薬組成物。
〔6〕 (A)ナトリウム利尿ペプチド受容体GC−Aアゴニストを有効成分として含む、(B’)微小管阻害作用を有する化合物又はPD−1経路阻害剤による治療を受けている患者用の医薬組成物。
〔7〕 (B’)微小管阻害作用を有する化合物又はPD−1経路阻害剤を有効成分として含む、(A)ナトリウム利尿ペプチド受容体GC−Aアゴニストによる治療を受けている患者用の医薬組成物。
〔8〕 ナトリウム利尿ペプチド受容体GC−Aアゴニストを含有する、肺線維症又は間質性肺炎の予防又は治療のために用いられる医薬組成物。
〔9〕 ナトリウム利尿ペプチド受容体GC−Aアゴニストを投与することを特徴とする、肺線維症又は間質性肺炎の予防又は治療方法。
〔10〕 肺線維症又は間質性肺炎の予防又は治療のための、ナトリウム利尿ペプチド受容体GC−Aアゴニスト。
本発明において、「ナトリウム利尿ペプチド受容体GC−Aアゴニスト」とは、ナトリウム利尿ペプチド受容体GC−A(以下、単に「GC−A」と表記する場合もある(Chinkers M,etal.,Nature 338;78-83,1989))に結合し、そのグアニレートシクラーゼを活性化する作用(以下、「GC−Aアゴニスト活性」)を有する物質を意味し、本明細書においては単に「GC−Aアゴニスト」と表記される場合もある。代表的なGC−Aアゴニストとしては、例えば、心房性ナトリウム利尿ペプチド(Atrial Natriuretic Peptide:ANP)や脳性ナトリウム利尿ペプチド(Brain Natriuretic Peptide:BNP)が挙げられる。本発明のGC−Aアゴニストとしては、GC−Aアゴニスト活性を有するものであれば特に限定されず、ANP、BNP、並びにそれらの変異体などを1種単独で又は2種以上を組み合わせて用いることができる。
本発明における抗悪性腫瘍剤としては、白金製剤、微小管阻害作用を有する化合物又はPD−1経路阻害剤を用いることができる。なお、本明細書において、抗悪性腫瘍剤のことを抗癌剤と記載することもある。
白金製剤(プラチナ製剤)は、DNAの二重らせん構造に結合してDNAの複製を阻害する他、癌細胞を自滅(アポトーシス)へ導く働きも併せ持つものである。
微小管は細胞分裂の際に紡錘体を形成したり、細胞内小器官の配置や物質輸送など、細胞の正常機能の維持に重要な役割を果たしていることから、当該微小管の阻害作用を有する化合物を作用させることで腫瘍細胞の増殖を抑制できると考えられている。
PD−1は、免疫チェックポイントプロテインであり、活性化T細胞やB細胞上に発現して、感染に対する免疫反応中に末梢におけるT細胞活性化を制限したり、抗腫瘍T細胞反応を抑制する作用を有することから、当該PD−1の経路を阻害する化合物を作用させることで免疫反応を誘導して、腫瘍増殖を抑制できると考えられている。
・ (A)成分を有効成分として含む、(B)成分と併用するための医薬組成物。
・ (B)成分を有効成分として含む、(A)成分と併用するための医薬組成物。
・ (A)成分を有効成分として含む、(B)成分による治療を受けている患者用の医薬・ (B)成分を有効成分として含む、(A)成分による治療を受けている患者用の医薬組成物。
なお、ここでいう各成分の種類やその使用量、使用方法、その目的は、本発明の医薬の項を参照することができる
マウスは7週齢の雌のBalb/cマウス(日本SLC)を使用した。また、Osmotic pumpはALZET(Cupertino,CA)のMODEL2001(7日間投与用)を使用した。hANP(配列番号1)は公知の方法に従って製造したものを用いた。
次に、新しく準備したマウスに、1匹につき1個ずつ右乳腺へ3×3mm腫瘍片を同所移植した。移植後5日目に、マウスを無作為に2群(コントロール群、ANP群)に群分けし(各群5〜7匹)、コントロール群には生理食塩水を充填したOsmotic pumpを、ANP群にはhANPを充填したOsmotic pumpを、それぞれマウスの背部皮下に埋め込んだ後、hANPについては1.5μg/kg/分の投与量で投与を開始し、移植後7日目に腫瘍を摘出した。
pericyte-coating index = (CD31とαSMAの二重陽性血管数)/CD31陽性血管数×100
に従って測定・算出した。具体的には、腫瘍部の血管を1匹につき無作為に10ヶ所抽出し、上記計算式に従い、測定・算出したものを平均化し、各群の平均を算出した結果を図2に示す。図2より、ANP群では、コントロール群と比較して、pericyte-coated indexは有意に高値であり、ANP投与により、腫瘍血管の成熟化作用が発揮されたことが示唆されている。
試験例1−1−1と同様にして乳癌マウス同所移植モデルを作製し、移植後5日目に、マウスを無作為に2群(コントロール群、ANP群)に群分けし(各群5〜7匹)、コントロール群には生理食塩水を充填したOsmotic pumpを、ANP群にはhANPを充填したOsmotic pumpを、それぞれマウスの背部皮下に埋め込んだ後、hANPについては1.5μg/kg/分の投与量で投与を開始した。次いで、移植後7日目に、それぞれの群に、日本化薬社のシスプラチン注「マルコ」を用いて、1匹当たり10mg/kg(約300μL)のシスプラチン(CDDP)を尾静脈投与し、5分後に腫瘍を摘出した。
本試験例では、ANPが血管に特異的に作用していることを示す為、血管特異的GC−A遺伝子改変マウスを用いた。遺伝子改変マウスについては、既報の通りに作製されたマウスを使用した(Nojiri et al., PNAS 2015)。
次に、新しく準備したマウスに、1匹につき1個ずつ右肺へ3×3mm腫瘍片を同所移植し、移植後7日目に腫瘍を摘出した。
本試験例では、試験例2−1と同様に、血管特異的GC−A遺伝子改変マウスを用いた。また、他のマウスについては、8〜10週齢の雄のC57BL/6マウス(日本SLC)を使用した。Osmotic pumpはALZET(Cupertino,CA)のMODEL2002(14日間投与用)を使用した。hANP(配列番号1)は公知の方法に従って製造したものを用いた。
8週齢の雄のC57BL/6マウス(日本SLC)を使用した。Osmotic pumpはALZET(Cupertino,CA)のMODEL2002(14日間投与用)を使用した。hANP(配列番号1)は公知の方法に従って製造したものを、シスプラチン(CDDP)は日本化薬社のシスプラチン注「マルコ」を用いた。
次に、CDDP投与を行う1日前(Day-1)に、ANP群については1.5μg/kg/分の投与量で投与を開始した。翌日それぞれの群にCDDPを1匹当たり16mg/kg(約480μL)で腹腔内投与し、Day0(CDDP投与前)、2、4、8、14に、マウス6匹ずつ、体重測定を行ってから屠殺し、大腿静脈より血液採取を行った後、骨髄採取も行った。
以上より、ANPは血漿G-CSF値を増加させることによって、シスプラチン等の抗癌剤により誘発される副作用である骨髄抑制に対して軽減効果を発揮すると考えられる。
マウスは7週齢の雌のBalb/cマウス(日本SLC)を使用した。また、Osmotic pumpはALZET(Cupertino,CA)のMODEL2004(28日間投与用)を使用した。hANP(配列番号1)は公知の方法に従って製造したものを、代表的なタキサン系抗癌剤である、日本化薬社のドセタキセル点滴静注液20mg/1mL「NK」を用いた。
次に、新しく準備したマウスに、1匹につき1個ずつ右乳腺へ3×3mm腫瘍片を同所移植した。移植後5日目に、マウスを無作為に4群(コントロール群、ANP群、ドセタキセル(DTX)群、併用群)に群分けし(各群6匹)、表1に記載の内容物を充填したOsmotic pumpをマウスの背部皮下に埋め込み、hANPを充填したものについては1.5μg/kg/分の投与量となるよう設定して投与を開始した。その後、移植後7日目に、表1に記載の生理食塩水又はDTXを1匹当たり約100μL尾静脈投与した。
腫瘍ボリューム(mm3)=(π/6)×d3
d=縦と横の平均径(mm)
本試験例では、マウスは7週齢の雌のBalb/cマウスを使用した。また、Osmotic pumpはALZETのMODEL1002(14日間投与用)を使用した。
Balb/cマウスの背部皮下に、生理食塩水を入れたOsmotic pumpを埋め込んだものをコントロール群とした。同様に、hANPを0.5μg/kg/分(ANP群)の投与量で投与されるように調製されたOsmotic pumpをマウスの皮下に埋め込んだANP投与群を作製した。
シスプラチン(CDDP)投与は、1匹当たり10mg/kg(約300μL)のCDDPを尾静脈投与し、コントロール群では、生理食塩水を同量尾静脈投与した。
(各群)
コントロール群:生理食塩水を充填したOsmotic pumpをDay0に埋め込み、Day7に生理食塩水を尾静脈投与
vehicle+CDDP群:生理食塩水を充填したOsmotic pumpをDay0に埋め込み、Day7に10mg/kgのCDDPを尾静脈投与
ANP1日投与+CDDP群:hANPを0.5μg/kg/分の投与量で投与するように充填したOsmotic pumpをDay6に埋め込み、Day7に10mg/kgのCDDPを尾静脈投与
ANP3日投与+CDDP群:hANPを0.5μg/kg/分の投与量で投与するように充填したOsmotic pumpをDay4に埋め込み、Day7に10mg/kgのCDDPを尾静脈投与
ANP5日投与+CDDP群:hANPを0.5μg/kg/分の投与量で投与するように充填したOsmotic pumpをDay2に埋め込み、Day7に10mg/kgのCDDPを尾静脈投与
ANP7日投与+CDDP群:hANPを0.5μg/kg/分の投与量で投与するように充填したOsmotic pumpをDay0に埋め込み、Day7に10mg/kgのCDDPを尾静脈投与
本試験例では、マウスは7週齢の雌のBalb/cマウスを使用した。また、Osmotic pumpはALZETのMODEL2004(28日間投与用)を使用した。
Balb/cマウスの背部皮下に、生理食塩水を入れたOsmotic pumpを埋め込んだものをvehicle群とした。同様に、hANPを0.5μg/kg/分(ANP群)の投与量で投与されるように調製されたOsmotic pumpをマウスの皮下に埋め込んだANP群を作製した。
代表的な免疫チェックポイント阻害剤である、抗PD−1抗体の投与に関しては、BioXCell社の抗マウスPD-1抗体を用いて、20又は10mg/kg(計100μL/1匹になるように注射用水を用いて調製)を腹腔内投与し、コントロール群では、抗マウスIgG(BE0260, BioXCell社)を同量(100μL)腹腔内投与した。
(各群)
コントロール群:生理食塩水を充填したOsmotic pumpをDay0に埋め込み、抗マウスIgGをDay7に20mg/kg、Day13、19に10mg/kgをそれぞれ腹腔内投与
ANP群:hANPを0.5μg/kg/分の投与量で投与するように充填したOsmotic pumpをDay0に埋め込んだ
vehicle+抗PD-1抗体群:生理食塩水を充填したOsmotic pumpをDay0に埋め込み、抗マウスPD-1抗体をDay7に20mg/kg、Day13、19に10mg/kgをそれぞれ腹腔内投与
ANP+DTX群:hANPを0.5μg/kg/分の投与量で投与するように充填したOsmotic pumpをDay0に埋め込み、抗マウスPD-1抗体をDay7に20mg/kg、Day13、19に10mg/kgをそれぞれ腹腔内投与
本試験例では、マウスは7週齢の雄のC57BL/6Nマウス(日本SLC)を使用した。また、Osmotic pumpはALZET(Cupertino, CA)のMODEL1002(14日間投与用)を使用した。
C57BL/6Nマウスの背部皮下に、生理食塩水を入れたOsmotic pumpを埋め込んだものをコントロール群とした。同様に、hANPを0.5μg/kg/分(ANP群)の投与量で投与されるように調製されたOsmotic pumpをマウスの皮下に埋め込んだANP群を作製した。
(各群)
コントロール群:生理食塩水を気管内投与した群
Vehicle+ブレオマイシン投与群:生理食塩水を充填したOsmotic pumpを埋め込み、3日後にブレオマイシン(1mg/kg)を気管内投与した群
ANP+ブレオマイシン投与群:ANPを0.5μg/kg/分の投与量で投与するように充填したOsmotic pumpを埋め込み、3日後にブレオマイシン(1mg/kg)を気管内投与した群
本試験例では、12週齢の野生型マウス、血管内皮特異的GC-A-Tg(Tie2-Cre-GC-A-Tg)マウス、繊維芽細胞特異的GC-A-Tg(Periostin-Cre-GC-A-Tg)マウスを使用し、ブレオマイシンの投与は前述と同様の方法で行った。
(各群)
野生型マウス群:野生型マウスにブレオマイシン(1mg/kg)を気管内投与した群
血管内皮特異的GC-A-Tg群:血管内皮特異的GC-A-Tgマウスにブレオマイシン(1mg/kg)を気管内投与した群
繊維芽細胞特異的GC-A-Tg群:繊維芽細胞特異的GC-A-Tg マウスにブレオマイシン(1mg/kg)を気管内投与した群
配列表の配列番号2は、ラット由来ANP/マウス由来ANPのポリペプチドである。
配列表の配列番号3は、ヒト由来BNPのポリペプチドである。
配列表の配列番号4は、ブタ由来BNPのポリペプチドである。
配列表の配列番号5は、ラット由来BNPのポリペプチドである。
配列表の配列番号6は、マウス由来BNPのポリペプチドである。
配列表の配列番号7は、ANP又はBNPにおけるリング構造のポリペプチドである。
Claims (2)
- 心房性ナトリウム利尿ペプチド又は脳性ナトリウム利尿ペプチドを含有する、肺線維症又は間質性肺炎の予防又は治療のために用いられる医薬組成物。
- 心房性ナトリウム利尿ペプチドが、配列表の配列番号1又は2に記載のアミノ酸配列からなるペプチドである、請求項1記載の医薬組成物。
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