ES2824120T3

ES2824120T3 - Procedimientos de tratamiento del cáncer usando inhibidores de b-raf e inhibidores de los puntos de control inmunitario

Info

Publication number: ES2824120T3
Application number: ES16806416T
Authority: ES
Inventors: Dawn Colburn; Nicole Richie
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2015-11-19
Filing date: 2016-11-18
Publication date: 2021-05-11
Anticipated expiration: 2036-11-18
Also published as: EP3377107B1; US20200155520A1; AU2016355320B2; JP6952691B2; CN108136022A; US20180256552A1; KR20180081591A; US20240115555A1; PL3377107T3; IL259055B; CA3004348A1; EP3377107A1; IL259055A; HK1256367A1; MX2018006152A; JP2018534311A; WO2017087851A1; AU2016355320A1

Abstract

La combinación triple de ingredientes activos con las DCI vemurafenib, cobimetinib y atezolizumab para su uso en el tratamiento del cáncer en un individuo, caracterizada por administrar en primer lugar al individuo una cantidad eficaz de vemurafenib y cobimetinib y administrar en segundo lugar al individuo una cantidad eficaz de vemurafenib, cobimetinib y atezolizumab.

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimientos de tratamiento del cáncer usando inhibidores de b-raf e inhibidores de los puntos de control inmunitario

CAMPO

En el presente documento se proporcionan tratamientos que incluyen regímenes de dosificación para el tratamiento del cáncer usando B-RAF y un inhibidor de los puntos de control inmunitario en combinación con un inhibidor de MEK.

ANTECEDENTES

En 2014, se diagnosticarán aproximadamente 76.100 casos nuevos de melanoma y aproximadamente 9710 pacientes morirán de la enfermedad en los Estados Unidos (American Cancer Society 2013). A nivel mundial, en 2008, las tasas de incidencia y mortalidad estandarizadas por la edad para el melanoma fueron de 9,5 y 1,8 por 100.000 entre los hombres y 8,6 y 1,1 por 100.000 entre las mujeres, respectivamente. La incidencia del melanoma es en particular alta entre las poblaciones blancas en Australia (42,4 por 100.000) y Europa occidental (10,6 por 100.000). Además, la incidencia de melanoma continúa incrementándose; está incrementándose en hombres más rápidamente que cualquier otra neoplasia maligna y en mujeres más rápidamente que cualquier otra neoplasia maligna, con la excepción del cáncer de pulmón. El riesgo de desarrollar melanoma a lo largo de la vida en 2005 era de aproximadamente uno de cada 55, con una edad promedio de diagnóstico de 59 años. El melanoma ocupa el segundo lugar después de la leucemia en adultos en términos de pérdida de años de vida potencial, por muerte. El melanoma metastásico representa aproximadamente el 4 % de todos los casos de melanoma de reciente diagnóstico. Sin embargo, la supervivencia de este grupo de pacientes sigue siendo extremadamente baja, con una tasa de supervivencia relativa a 5 años del 15,3 %.

Hasta hace poco, existía un número limitado de tratamientos disponibles para el melanoma metastásico. La dacarbazina se consideraba el tratamiento estándar de primera línea con tasas de respuesta del 5 %-12 %, una mediana de supervivencia sin progresión (SSP) de menos de 2 meses y una mediana de supervivencia global (SG) de 6,4 a 9,1 meses. La quimioterapia de combinación y la quimioterapia combinada con interferón (IFN)-alfa (IFN-a) o interleucina-2 (IL-2), si bien muestran tasas de respuesta mejoradas, no han dado como resultado una SG mejorada. Más recientemente, se han investigado agentes más nuevos que tienen el potencial de mejorar los resultados en pacientes con melanoma metastásico. El ipilimumab (Yervoy®), un anticuerpo monoclonal humanizado de inmunoglobulina (Ig) G1 que bloquea el antígeno 4 asociado a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), fue aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) en 2011 para el tratamiento del melanoma irresecable o metastásico en base a dos estudios de fase III, que mostraron mejorías en la SG en comparación con la vacunación con el péptido de la glucoproteína 100 (gp100) y en combinación con dacarbazina en comparación con dacarbazina más placebo en pacientes con melanoma avanzado no tratados previamente. En estos estudios, la tasa de respuesta global (10,9 %) y la mediana de SSP (2,8 meses) estuvieron dentro del intervalo observado históricamente con la dacarbazina. Sin embargo, la tasa de supervivencia a 3 años con ipilimumab más dacarbazina fue del 20,8 %, lo que indica que un subconjunto de pacientes experimentó un beneficio clínico duradero.

El vemurafenib (Zelboraf®), un inhibidor específico de las formas mutantes V600 de BRAF, que son prevalentes en aproximadamente el 50 % de los melanomas cutáneos, fue aprobado por la FDA en 2011 para el tratamiento del melanoma con mutación BRAFV600, inoperable o metastásico. En pacientes con melanoma metastásico no tratado previamente con la mutación BRAFV600E, el vemurafenib, en comparación con la dacarbazina, demostró una reducción del 63 % en el riesgo de muerte y una mejora del 74 % en la SSP. Las tasas de respuesta fueron del 48 % para el vemurafenib y del 5 % para la dacarbazina. Los resultados actualizados de la SG y la SSP continuaron demostrando el beneficio clínico del tratamiento con vemurafenib. Con una mediana de seguimiento de 12,5 meses, el tratamiento con vemurafenib se asoció con una mejora de casi 4 meses en la mediana de SG (13,6 frente a 9,7 meses). El cociente de riesgos instantáneos de muerte en este análisis fue de 0,70 (IC del 95 %: 0,57, 0,87) a favor del vemurafenib.

A pesar de la prolongación de la SSP y la SG, se produce recaída de la enfermedad en casi todos los pacientes tratados con inhibidores de BRAF. Los inhibidores de MEK han surgido como una opción terapéutica adicional para el tratamiento del melanoma con mutación de BRAF. MEK es un componente posterior de la vía de señalización BRAF/MEK/ERK, que se cree que está regulada al alza en respuesta a la inhibición de BRAF. Datos adicionales han demostrado que la inhibición combinada de BRAF y MEK puede proporcionar un mayor beneficio clínico en comparación con la monoterapia con inhibidores de BRAF, así como potencialmente reducir los efectos secundarios asociados con la inhibición de BRAF. El cobimetinib (GDC-0973, RO5514041, XL518) es un inhibidor de MEK en investigación clínica activa y recientemente aprobado por la FDA.

Recientemente, la inmunoterapia contra el cáncer ha supuesto un avance en el panorama del tratamiento del melanoma metastásico. Tanto el nivolumab como el pembrolizumab, anticuerpos que bloquean los receptores de la muerte programada-1 (PD-1), recibieron la aprobación acelerada en los Estados Unidos para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastásico y progresión de la enfermedad después de ipililmumab y, en caso de que sea con mutación BRAFV600, un inhibidor de BRAF sujeto a la verificación del beneficio clínico en los ensayos de confirmación (véanse los prospectos de envase estadounidenses de KEYTRUDA® [pembrolizumab] y OPDIVO® [nivolumab]). El atezolizumab (también conocido como MPDL3280A) es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado que se dirige contra el ligando humano de muerte programada 1 (PD-L1) e inhibe su interacción con su receptor, PD-1. El atezolizumab también bloquea la unión de PD-L1 a B7-1, una interacción que se informa que proporciona señales inhibidoras adicionales a los linfocitos T.

Entre los objetivos de los nuevos tratamientos está el desafío de combinar la alta tasa de respuesta observada con los inhibidores de B-RAF y MEK en pacientes con mutación B-RAF V600 con la duración prolongada de la respuesta que se puede inducir con la inmunomodulación. La inhibición de BRAFV600 por el vemurafenib y el dabrafenib parece tener un efecto relativamente pequeño sobre otras cinasas, y la modelización in vitro/in vivo ha sugerido que la inhibición de BRAF mejora el reconocimiento por los linfocitos T de los antígenos del melanoma e incrementa el número de linfocitos infiltrantes del tumor CD4+ y CD8+ observados en tumores melanocíticos. A diferencia de la inhibición de BRAFV600E, la inhibición de MEK puede tener un impacto negativo en los linfocitos T. Luke, American Journal of Hematology/Oncology 11 (2): 34-38 (febrero de 2015). Además, la expresión de PD-L1 como mecanismo de resistencia a los inhibidores de BRAF porque las líneas celulares resistentes a BRAF expresaban PD-L1 alto, y la adición de inhibidores de MEK tiene un efecto inhibidor sobre la expresión de PD-L1. Véase Kim et al., Cancer Biol. Med 11(4):237-246 (2014). Cooper et al., Cancer Immunology Research 2(7): 643-654 (2014) enseña que la administración de un inhibidor de los puntos de control (anti-CTLA4, anti-PD-1 y anti-PD-L1) conjuntamente con un inhibidor de B-RAF (BRAFi) dio lugar a una respuesta potenciada, prolongando significativamente la supervivencia y ralentizando el crecimiento tumoral en un paciente con melanoma. Está en curso el desarrollo continuo de tratamientos novedosos, así como la búsqueda del régimen de tratamiento óptimo (combinación en secuencia) que proporcionará el máximo beneficio del tratamiento para los pacientes. Por tanto, los ensayos clínicos siguen siendo una opción válida para el tratamiento inicial del melanoma avanzado.

SUMARIO

En el presente documento se proporcionan combinaciones que comprenden un inhibidor de B-RAF y un inhibidor de los puntos de control inmunitario con un inhibidor de MEK como se define en las reivindicaciones. En el presente documento se divulgan procedimientos de tratamiento del cáncer en un individuo, comprendiendo el procedimiento en primer lugar administrar al individuo una cantidad eficaz de un inhibidor de B-RAF y en segundo lugar administrar al individuo una cantidad eficaz del inhibidor de B-RAF y una cantidad eficaz de un inhibidor de los puntos de control inmunitario.

También se divulgan en el presente documento procedimientos de incremento de la eficacia de un tratamiento del cáncer en un individuo, comprendiendo el procedimiento en primer lugar administrar al individuo una cantidad eficaz de un inhibidor de B-RAF y en segundo lugar administrar al individuo una cantidad eficaz del inhibidor de B-RAF y una cantidad eficaz de un inhibidor de los puntos de control inmunitario.

En el presente documento se divulgan también procedimientos de tratamiento del cáncer en un individuo en el que el tratamiento del cáncer comprende en primer lugar administrar al individuo una cantidad eficaz de un inhibidor de B-RAF y en segundo lugar administrar al individuo una cantidad eficaz del inhibidor de B-RAF y una cantidad eficaz de un inhibidor de los puntos de control inmunitario, en el que el tratamiento del cáncer tiene una eficacia incrementada en comparación con la administración al individuo de una cantidad eficaz del inhibidor de B-RAF y una cantidad eficaz del inhibidor de los puntos de control inmunitario solos.

El inhibidor de B-RAF es la {3-[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

De acuerdo con la presente invención, el inhibidor de B-RAF es el vemurafenib. En algunos modos de realización de cualquiera de los procedimientos, la primera administración y la segunda administración del inhibidor de B-RAF es en una dosificación de aproximadamente 960 mg dos veces al día, aproximadamente 720 mg dos veces al día y/o aproximadamente 480 mg dos veces al día. En algunos modos de realización de cualquiera de los procedimientos, la primera administración del inhibidor de B-RAF es a una dosificación mayor que la segunda administración del inhibidor de B-RAF. En algunos modos de realización de cualquiera de los procedimientos, la primera administración del inhibidor de B-RAF comprende una primera dosificación y una segunda dosificación del inhibidor de B-RAF y la primera dosificación es mayor que la segunda dosificación. En algunos modos de realización de cualquiera de los procedimientos, la primera administración del inhibidor de B-RAF es de aproximadamente 28 días o aproximadamente 56 días. En algunos modos de realización de cualquiera de los procedimientos, la primera administración del inhibidor de B-RAF comprende una primera dosificación y una segunda dosificación del inhibidor de B-RAF, la primera dosificación es mayor que la segunda dosificación, y la primera dosificación se administra durante 21 días y la segunda dosificación se administra durante 7 días. En algunos modos de realización de cualquiera de los procedimientos, el inhibidor de B-RAF se administra por vía oral.

El inhibidor de los puntos de control inmunitario es un antagonista de la unión al eje de PD-1. El antagonista de la unión al eje de PD-1 es un anticuerpo anti-PD-L1. De acuerdo con la presente invención, el anticuerpo anti-PD-L1 es atezolizumab. En algunos modos de realización, el atezolizumab se administra en una dosificación de aproximadamente 15 mg/kg q3w, aproximadamente 20 mg/kg q3w, aproximadamente 800 mg q2w o aproximadamente 1200 mg q3w. En algunos modos de realización, el inhibidor de los puntos de control inmunitario se administra por vía intravenosa.

De acuerdo con la presente invención, la primera administración y la segunda administración comprenden además una cantidad eficaz de un inhibidor de MEK. El inhibidor de MEK es (S)-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)fenil] [3-hidroxi-3-(piperidin-2-il)azetidin-1-il]metanona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunos modos de realización, el inhibidor de MEK es (S)-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)fenil] [3-hidroxi-3-(piperidin-2-il)azetidin-1-il]metanona, hemifumarato. De acuerdo con la presente invención, el inhibidor de MEK es cobimetinib. En algunos modos de realización de cualquiera de los procedimientos, la primera administración y la segunda administración del inhibidor de MEK es en una dosificación de aproximadamente 60 mg al día en una pauta de 21 días de tratamiento/7 días de descanso o aproximadamente 40 mg al día en una pauta de 21 días de tratamiento/7 días de descanso. En algunos modos de realización de cualquiera de los procedimientos, la primera administración del inhibidor de MEK es una pauta de aproximadamente 28 días. En algunos modos de realización de cualquiera de los procedimientos, el inhibidor de MEK se administra por vía oral.

En algunos modos de realización de cualquiera de los procedimientos, el cáncer es melanoma. En algunos modos de realización de cualquiera de los procedimientos, el melanoma es melanoma irresecable o metastásico. En algunos modos de realización de cualquiera de los procedimientos, el melanoma es melanoma con mutación B-RAF V600. En algunos modos de realización de cualquiera de los procedimientos, el melanoma con mutación B-RAF V600E o el melanoma con mutación B-RAF V600K.

En el presente documento se divulgan otros procedimientos de tratamiento del melanoma en un individuo, comprendiendo el procedimiento en primer lugar administrar al individuo vemurafenib en una pauta de 28 días, en la que el vemurafenib se administra en una dosificación de 960 mg dos veces al día durante 21 días y a continuación de 720 mg dos veces al día durante 7 días de la pauta de 28 días y, en segundo lugar, administrar al individuo vemurafenib y atezolizumab, en el que el vemurafenib se administra en una dosificación de 720 mg dos veces al día y el atezolizumab se administra en una dosificación de 1200 mg q3w. En algunos modos de realización, el vemurafenib se administra por vía oral en forma de comprimido. En algunos modos de realización, el atezolizumab se administra por vía intravenosa. En algunos modos de realización, el cáncer es melanoma. En algunos modos de realización, el melanoma es melanoma irresecable o metastásico. En algunos modos de realización, el melanoma es melanoma con mutación B-RAF V600. En algunos modos de realización, el melanoma con mutación B-RAF V600E o el melanoma con mutación B-RAF V600K.

En el presente documento se proporcionan también procedimientos de tratamiento del melanoma en un individuo, comprendiendo el procedimiento en primer lugar administrar al individuo vemurafenib y cobimetinib en una pauta de 28 días, en la que el vemurafenib se administra en una dosificación de 960 mg dos veces al día durante 21 días y a continuación de 720 mg dos veces al día durante 7 días de la pauta de 28 días y el cobimetinib se administra en una dosificación de 60 mg al día durante 21 días y 7 días de descanso de la pauta de 28 días, y, en segundo lugar, administrar al individuo vemurafenib, cobimetinib y atezolizumab, en el que el vemurafenib se administra en una dosificación de 720 mg dos veces al día, el cobimetinib se administra en una dosificación de 60 mg al día durante 21 días y 7 días de descanso y el atezolizumab se administra en una dosificación de 800 mg cada 2 semanas. En algunos modos de realización, el vemurafenib se administra por vía oral en forma de comprimido. En algunos modos de realización, el cobimetinib se administra por vía oral en forma de comprimido. En algunos modos de realización, el atezolizumab se administra por vía intravenosa. En algunos modos de realización, el cáncer es melanoma. En algunos modos de realización, el melanoma es melanoma irresecable o metastásico. En algunos modos de realización, el melanoma es melanoma con mutación B-RAF V600. En algunos modos de realización, el melanoma con mutación B-RAF V600 es melanoma con mutación B-RAF V600E o melanoma con mutación B-RAF V600K.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

La invención se define por las reivindicaciones. Cualquier materia objeto que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona solo con propósitos informativos.

I. Definiciones

El término "RAF" y "cinasa RAF" se refiere a una familia de tres cinasas RAF que son proteínas cinasas específicas de serina/treonina. Las cinasas RAF son A-Raf, BRAF y CRAF. Las cinasas rA f están relacionadas con oncogenes retrovíricos. RAF es un acrónimo de Rapidly Accelerated Fibrosarcoma (fibrosarcoma acelerado rápidamente).

El término "B-RAF", como se usa en el presente documento, se refiere, a menos que se indique de otro modo, a cualquier polipéptido de B-RAF natural o variante (ya sea natural o sintético). El término "B-RAF natural" en general se refiere a un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de una proteína B-RAF natural. Véase, por ejemplo, Uni. Prot n.° P15056 visitado el 11.1615. El término "B-RAF con mutación en V600" o "B-RAF con mutación en V600" en general se refiere a un polipéptido b-Raf que comprende una mutación de aminoácido en el aminoácido V600, por ejemplo, B-RAF V600E o B-RAF V600K.

Un "antagonista" (de manera intercambiable denominado "inhibidor") de un polipéptido de interés es una molécula que interfiere en la activación o función del polipéptido de interés, por ejemplo, bloquea, inhibe o neutraliza parcial o totalmente una actividad biológica mediada por un polipéptido de interés. Por ejemplo, un antagonista del polipéptido X se puede referir a cualquier molécula que bloquee, inhiba o neutralice parcial o totalmente una actividad biológica mediada por el polipéptido X. Preferentemente, el inhibidor es una molécula pequeña que se une al polipéptido de interés. En un modo de realización particular, un inhibidor tiene una afinidad de unión (constante de disociación) por el polipéptido de interés de aproximadamente 1000 nM o menos. En otro modo de realización, el inhibidor tiene una afinidad de unión por el polipéptido de interés de aproximadamente 100 nM o menos. En otro modo de realización, un inhibidor tiene una afinidad de unión por el polipéptido de interés de aproximadamente 50 nM o menos. En un modo de realización particular, un inhibidor inhibe la señalización del polipéptido de interés con una CI50 de 1000 nM o menos. En otro modo de realización, un inhibidor inhibe la señalización del polipéptido de interés con una CI50 de 500 nM o menos. En otro modo de realización, un inhibidor inhibe la señalización del polipéptido de interés con una CI50 de 50 nM o menos. En determinados modos de realización, el antagonista reduce o inhibe, en al menos aproximadamente cualquiera de un 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o más, el nivel de expresión o la actividad biológica del polipéptido de interés.

El término "antagonista de la unión al eje de PD-1" se refiere a una molécula que inhibe la interacción de un compañero de unión al eje de PD-1 con uno o bien más de sus compañeros de unión, para eliminar la disfunción de los linfocitos T que resulta de la señalización en el eje de señalización de PD-1, siendo un resultado el restablecimiento o potenciación de la función de los linfocitos T (por ejemplo, la proliferación, producción de citocinas y/o destrucción de las células diana). Como se usa en el presente documento, un antagonista de la unión al eje de PD-1 incluye un antagonista de la unión a PD-1, un antagonista de la unión a PD-L1 y un antagonista de la unión a PD-L2.

El término "antagonista de la unión a PD-1" se refiere a una molécula que disminuye, bloquea, inhibe, anula o interfiere en la transducción de señales que resulta de la interacción de PD-L1 con uno o más de sus compañeros de unión, tales como PD-L1 y/o PD-L2. En algunos modos de realización, el antagonista de la unión a PD-1 es una molécula que inhibe la unión de PD-1 a uno o más de sus compañeros de unión. En un aspecto específico, el antagonista de la unión a PD-1 inhibe la unión de PD-1 a PD-L1 y/o PD-L2. Por ejemplo, los antagonistas de la unión a PD-1 incluyen anticuerpos anti-PD-1, fragmentos de unión a antígeno de los mismos, inmunoadhesinas, proteínas de fusión, oligopéptidos y otras moléculas que disminuyen, bloquean, inhiben, anulan o interfieren en la transducción de señales resultante de la interacción de PD-1 con PD-L1 y/o PD-L2. En un modo de realización, un antagonista de la unión a PD-1 reduce la señal coestimuladora negativa mediada por o a través de proteínas de la superficie celular expresadas en la señalización mediada por linfocitos T a través de PD-1, de modo que hace que un linfocito T disfuncional sea menos disfuncional (por ejemplo, potenciando las respuestas efectoras al reconocimiento de antígenos). En algunos modos de realización, el antagonista de la unión a PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1. En un aspecto específico, un antagonista de la unión a PD-1 es MDX-1106 (nivolumab), descrito en el presente documento. En otro aspecto específico, un antagonista de la unión a PD-1 es MK-3475 (pembrolizumab), descrito en el presente documento. En otro aspecto específico, un antagonista de la unión a PD-1 es CT-011 (pidilizumab), descrito en el presente documento. En otro aspecto específico, un antagonista de la unión a PD-1 es MEDI-0680 (AMP-514), descrito en el presente documento. En otro aspecto específico, un antagonista de la unión a PD-1 es PDR001 descrito en el presente documento. En otro aspecto específico, un antagonista de la unión a PD-1 es REGN2810 descrito en el presente documento. En otro aspecto específico, un antagonista de la unión a PD-1 es BGB-108 descrito en el presente documento.

El término "antagonista de la unión a PD-L1" se refiere a una molécula que disminuye, bloquea, inhibe, anula o interfiere en la transducción de señales resultante de la interacción de PD-L1 con uno o bien más de sus compañeros de unión, tales como PD-1 y/o B7-1. En algunos modos de realización, un antagonista de la unión a PD-L1 es una molécula que inhibe la unión de PD-L1 a sus compañeros de unión. En un aspecto específico, el antagonista de la unión a PD-L1 inhibe la unión de PD-L1 a PD-1 y/o B7-1. En algunos modos de realización, los antagonistas de la unión a PD L1 incluyen anticuerpos anti-PD-L1, fragmentos de unión a antígeno de los mismos, inmunoadhesinas, proteínas de fusión, oligopéptidos y otras moléculas que disminuyen, bloquean, inhiben, anulan o interfieren en la transducción de señales resultante de la interacción de PD-L1 con uno o más de sus compañeros de unión, tales como PD-1 y/o B7-1. En un modo de realización, un antagonista de la unión a PD-L1 reduce la señal coestimuladora negativa mediada por o a través de proteínas de la superficie celular expresadas en la señalización mediada por linfocitos T a través de PD-1, de modo que hace que un linfocito T disfuncional sea menos disfuncional (por ejemplo, potenciando las respuestas efectoras al reconocimiento de antígenos). En algunos modos de realización, un antagonista de la unión a PD-L1 es un anticuerpo anti-PD-L1. De acuerdo con la presente invención, el anticuerpo anti-PD-L1 es MPDL3280A (atezolizumab). En otro aspecto específico, un anticuerpo anti-PD-L1 es MDX-1105, descrito en el presente documento. Todavía en otro aspecto específico, un anticuerpo anti-PD-L1 es YW243.55.S70 descrito en el presente documento. En otro aspecto específico más, un anticuerpo anti-PD-L1 es MEDI4736 (druvalumab), descrito en el presente documento. En otro aspecto específico más, un anticuerpo anti-PD-L1 es MSB0010718C (avelumab), descrito en el presente documento.

El término "antagonistas de la unión a PD-L2" se refiere a una molécula que disminuye, bloquea, inhibe, anula o interfiere en la transducción de señales resultante de la interacción de PD-L2 con uno o bien más de sus compañeros de unión, tal como PD-1. En algunos modos de realización, un antagonista de la unión a PD-L2 es una molécula que inhibe la unión de PD-L2 a uno o más de sus compañeros de unión. En un aspecto específico, el antagonista de la unión a PD-L2 inhibe la unión de PD-L2 a PD-1. En algunos modos de realización, los antagonistas de PD-L2 incluyen anticuerpos anti-PD-L2, fragmentos de unión a antígeno de los mismos, inmunoadhesinas, proteínas de fusión, oligopéptidos y otras moléculas que disminuyen, bloquean, inhiben, anulan o interfieren en la transducción de señales resultante de la interacción de PD-L2 con uno o más de sus compañeros de unión, tal como PD-1. En un modo de realización, un antagonista de la unión a PD-L2 reduce la señal coestimuladora negativa mediada por o a través de proteínas de la superficie celular expresadas en la señalización mediada por linfocitos T a través de PD L2, de modo que hace que un linfocito T disfuncional sea menos disfuncional (por ejemplo, potenciando las respuestas efectoras al reconocimiento de antígenos). En algunos modos de realización, un antagonista de la unión a PD-L2 es una inmunoadhesina.

El término "molécula pequeña" se refiere a cualquier molécula con un peso molecular de aproximadamente 2000 daltons o menos, preferentemente, de aproximadamente 500 daltons o menos.

La "respuesta individual" o "respuesta" se puede evaluar usando cualquier criterio de valoración que indique un beneficio para el individuo, incluyendo, sin limitación, (1) inhibición, en cierto grado, de la progresión de la enfermedad (por ejemplo, progresión del cáncer), incluyendo ralentización e interrupción completa; (2) una reducción en el tamaño tumoral; (3) inhibición (es decir, reducción, ralentización o detención completa) de la infiltración de células cancerosas en órganos y/o tejidos periféricos adyacentes; (4) inhibición (es decir, reducción, ralentización o detención completa) de metástasis; (5) alivio, en cierto grado, de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno (por ejemplo, cáncer); (6) incremento de la duración de la supervivencia sin progresión; y/o (9) disminución en la mortalidad en un momento dado después del tratamiento.

Una "cantidad eficaz" de una sustancia/molécula, por ejemplo, una composición farmacéutica, se refiere a una cantidad eficaz, en las dosificaciones y durante los periodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado terapéutico o profiláctico deseado.

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de una sustancia/molécula puede variar de acuerdo con factores tales como el estado de la enfermedad, edad, sexo y peso del individuo, y la capacidad de la sustancia/molécula para provocar una respuesta deseada en el individuo. Una cantidad terapéuticamente eficaz también es una en la que cualquier efecto tóxico o perjudicial de la sustancia/molécula se compensa con los efectos terapéuticamente beneficiosos. Una "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, en las dosificaciones y durante periodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado profiláctico deseado. Típicamente, pero no necesariamente, dado que se usa una dosis profiláctica en sujetos antes o en una etapa más temprana de la enfermedad, la cantidad profilácticamente eficaz será menor que la cantidad terapéuticamente eficaz.

El término "formulación farmacéutica" se refiere a una preparación que está en tal forma que permite que la actividad biológica de un ingrediente activo contenido en la misma sea eficaz, y que no contiene ningún componente adicional que sea inaceptablemente tóxico para un sujeto al que se administraría la formulación.

Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un ingrediente de una formulación farmacéutica, distinto de un ingrediente activo, que no es tóxico para un sujeto. Un vehículo farmacéuticamente aceptable incluye, pero no se limita a, un tampón, excipiente, estabilizante o conservante.

La frase "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en el presente documento, se refiere a sales orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto.

Como se usa en el presente documento, "tratamiento" (y variaciones gramaticales del mismo, tales como "tratar" o "que trata") se refiere a la intervención clínica en un intento de alterar la evolución natural del individuo que se está tratando, y que se puede realizar para la profilaxis o bien durante la evolución de una patología clínica. Los efectos deseables del tratamiento incluyen, pero no se limitan a, prevención de la aparición o recidiva de la enfermedad, alivio de los síntomas, disminución de cualquier consecuencia patológica directa o indirecta de la enfermedad, prevención de metástasis, disminución de la tasa de progresión de la enfermedad, mejora o atenuación del estado de la enfermedad y remisión o mejora del pronóstico. En algunos modos de realización, se usan los anticuerpos de la invención para retrasar el desarrollo de una enfermedad o para ralentizar la progresión de una enfermedad.

Un "individuo" o "sujeto" es un mamífero. Los mamíferos incluyen, pero no se limitan a, animales domesticados (por ejemplo, vacas, ovejas, gatos, perros y caballos), primates (por ejemplo, seres humanos y primates no humanos, tales como monos), conejos y roedores (por ejemplo, ratones y ratas). En determinados modos de realización, el individuo o sujeto es un ser humano.

El término "concomitantemente" se usa en el presente documento para referirse a la administración de dos o más agentes terapéuticos, dados en una proximidad temporal lo suficientemente cercana donde sus efectos terapéuticos individuales se superpongan en el tiempo. En algunos modos de realización, la administración concomitante es concurrente, secuencial y/o simultánea. En algunos modos de realización, la administración concurrente incluye una pauta posológica cuando la administración de uno o más agentes continúa después de suspender la administración de uno o más de otros agentes.

Por "reducir o inhibir" se quiere decir la capacidad de provocar una disminución global de un 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, o mayor. Reducir o inhibir se puede referir a los síntomas del trastorno que se está tratando, la presencia o tamaño de las metástasis o el tamaño del tumor primario.

El término "prospecto del envase" se usa para referirse a las instrucciones incluidas habitualmente en los envases comerciales de productos terapéuticos que contienen información sobre las indicaciones, uso, dosificación, administración, politerapia, contraindicaciones y/o advertencias en relación con el uso de dichos productos terapéuticos.

Un "artículo de fabricación" es cualquier fabricación (por ejemplo, un envase o recipiente) o kit que comprende al menos un reactivo, por ejemplo, un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno (por ejemplo, cáncer), o una sonda para detectar específicamente un biomarcador descrito en el presente documento. En determinados modos de realización, el elemento de fabricación o kit se promociona, distribuye o vende como una unidad para realizar los procedimientos descritos en el presente documento.

Como se entiende por un experto en la técnica, la referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro en el presente documento incluye (y describe) modos de realización que se refieren a ese valor o parámetro per se. Por ejemplo, la descripción en referencia a "aproximadamente X" incluye la descripción de "X".

Se entiende que el aspecto y modos de realización de la invención descritos en el presente documento incluyen "que consisten en" y/o "que consisten esencialmente en" aspectos y modos de realización. Como se usa en el presente documento, la forma singular "un", "una" y "el/la" incluye las referencias en plural a menos que se indique de otro modo.

II. Procedimientos y usos

En el presente documento se proporcionan procedimientos que utilizan un inhibidor de B-RAF (por ejemplo, vemurafenib) y un inhibidor de los puntos de control inmunitario del cáncer (por ejemplo, un anticuerpo anti-PD1/anti-PD-L1) para tratar el cáncer. Además, en el presente documento se proporcionan procedimientos que utilizan un inhibidor de B-RAF (por ejemplo, vemurafenib), un inhibidor de MEK (por ejemplo, cobimetinib) y un inhibidor de los puntos de control inmunitario (por ejemplo, un inhibidor del eje de PD1) para tratar el cáncer.

En el presente documento se proporcionan procedimientos de tratamiento del cáncer en un individuo, que comprenden en primer lugar administrar al individuo una cantidad eficaz de un inhibidor de B-RAF y en segundo lugar administrar al individuo una cantidad eficaz del inhibidor de B-RAF y una cantidad eficaz de un inhibidor de los puntos de control inmunitario (por ejemplo, un inhibidor del eje de PD1). Por ejemplo, en el presente documento se proporcionan procedimientos de tratamiento del cáncer en un individuo que comprenden en primer lugar administrar al individuo una cantidad eficaz de vemurafenib y en segundo lugar administrar al individuo una cantidad eficaz de vemurafenib y una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-PD1/anti-PD-L1 (por ejemplo, atezolizumab).

También se proporcionan en el presente documento procedimientos de tratamiento del cáncer en un individuo, que comprenden en primer lugar administrar al individuo una cantidad eficaz de un inhibidor de B-RAF una cantidad eficaz de un inhibidor de MEK, y en segundo lugar administrar al individuo una cantidad eficaz del inhibidor de B-RAF, una cantidad eficaz del inhibidor de MEK y una cantidad eficaz de un inhibidor de los puntos de control inmunitario (por ejemplo, un inhibidor del eje de PD1). Por ejemplo, en el presente documento se proporcionan procedimientos de tratamiento del cáncer en un individuo que comprenden en primer lugar administrar al individuo una cantidad eficaz de vemurafenib y una cantidad eficaz de cobimetinib, y en segundo lugar administrar al individuo una cantidad eficaz de vemurafenib, una cantidad eficaz de cobimetinib y una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-PD1/anti-PD-L1 (por ejemplo, atezolizumab).

En el presente documento se proporcionan procedimientos de incremento de la eficacia de un tratamiento del cáncer que comprenden en primer lugar administrar al individuo una cantidad eficaz de un inhibidor de B-RAF y en segundo lugar administrar al individuo una cantidad eficaz del inhibidor de B-RAF y una cantidad eficaz de un inhibidor de los puntos de control inmunitario (por ejemplo, un inhibidor del eje de PD1). Por ejemplo, en el presente documento se proporcionan procedimientos de incremento de la eficacia de un tratamiento del cáncer que comprenden en primer lugar administrar al individuo una cantidad eficaz de vemurafenib y en segundo lugar administrar al individuo una cantidad eficaz de vemurafenib y una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-PD1/anti-PD-L1 (por ejemplo, atezolizumab). En algunos modos de realización, el procedimiento incrementa la infiltración inmunitaria de linfocitos T CD8 del tumor. En algunos modos de realización, el procedimiento incrementa la expresión de PD-L1, por ejemplo, como se determina por IHC.

Además, en el presente documento se proporcionan procedimientos de incremento de la eficacia de un tratamiento del cáncer que comprenden en primer lugar administrar al individuo una cantidad eficaz de un inhibidor de B-RAF una cantidad eficaz de un inhibidor de MEK, y en segundo lugar administrar al individuo una cantidad eficaz del inhibidor de B-RAF, una cantidad eficaz del inhibidor de MEK y una cantidad eficaz de un inhibidor de los puntos de control inmunitario (por ejemplo, un inhibidor del eje de PD1). Por ejemplo, en el presente documento se proporcionan procedimientos de incremento de la eficacia de un tratamiento del cáncer que comprenden en primer lugar administrar al individuo una cantidad eficaz de vemurafenib y una cantidad eficaz de cobimetinib, y en segundo lugar administrar al individuo una cantidad eficaz de vemurafenib, una cantidad eficaz de cobimetinib y una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-PD1/anti-PD-L1 (por ejemplo, atezolizumab).

En el presente documento también se proporcionan procedimientos de tratamiento del cáncer en un individuo en el que el tratamiento del cáncer comprende en primer lugar administrar al individuo una cantidad eficaz de un inhibidor de B-RAF y en segundo lugar administrar al individuo una cantidad eficaz del inhibidor de B-RAF y una cantidad eficaz de un inhibidor de los puntos de control inmunitario (por ejemplo, un inhibidor del eje de PD1), en el que el tratamiento del cáncer tiene una eficacia incrementada en comparación con la administración al individuo de una cantidad eficaz del inhibidor de B-RAF y una cantidad eficaz del inhibidor de los puntos de control inmunitario (por ejemplo, un inhibidor del eje de PD1) solos (únicamente administración concurrente). Por ejemplo, en el presente documento se proporcionan procedimientos de tratamiento del cáncer en un individuo en el que el tratamiento del cáncer comprende en primer lugar administrar al individuo una cantidad eficaz de vemurafenib y en segundo lugar administrar al individuo una cantidad eficaz del vemurafenib y una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-PD1/anti-PD-L1 (por ejemplo, atezolizumab), en el que el tratamiento del cáncer tiene una eficacia incrementada en comparación con la administración al individuo de una cantidad eficaz de vemurafenib y una cantidad eficaz del anticuerpo anti-PD1/anti-PD-L1 (por ejemplo, atezolizumab) solos (únicamente administración concurrente).

En el presente documento se proporcionan procedimientos de tratamiento del cáncer en un individuo en el que el tratamiento del cáncer comprende en primer lugar administrar al individuo una cantidad eficaz de un inhibidor de B-RAF y una cantidad eficaz de un inhibidor de MEK, y en segundo lugar administrar al individuo una cantidad eficaz del inhibidor de B-RAF, una cantidad eficaz del inhibidor de MEK y una cantidad eficaz de un inhibidor de los puntos de control inmunitario (por ejemplo, un inhibidor del eje de PD1), en el que el tratamiento del cáncer tiene una eficacia incrementada en comparación con la administración al individuo de una cantidad eficaz del inhibidor de B-RAF, una cantidad eficaz del inhibidor de MEK y una cantidad eficaz del inhibidor de los puntos de control inmunitario (por ejemplo, un inhibidor del eje de PD1) solos (únicamente administración concurrente). Por ejemplo, en el presente documento se proporcionan procedimientos de tratamiento del cáncer en un individuo en el que el tratamiento del cáncer comprende en primer lugar administrar al individuo una cantidad eficaz de vemurafenib y una cantidad eficaz de cobimetinib, y en segundo lugar administrar al individuo una cantidad eficaz de vemurafenib, una cantidad eficaz de cobimetinib y una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-PD1/anti-PD-L1 (por ejemplo, atezolizumab), en el que el tratamiento del cáncer tiene una eficacia incrementada en comparación con la administración al individuo de una cantidad eficaz de vemurafenib, una cantidad eficaz de cobimetinib y una cantidad eficaz del anticuerpo anti-PD1/anti-PD-L1 (por ejemplo, atezolizumab) solos (únicamente administración concurrente).

En algunos modos de realización de cualquiera de los procedimientos, la primera administración es aproximadamente cualquiera de 7, 14, 21,28, 35, 42, 49 o 56 días. En algunos modos de realización, la primera administración es entre aproximadamente 21 y 35 días. En algunos modos de realización, la primera administración es de aproximadamente 28 días. En algunos modos de realización, la primera administración es de aproximadamente 56 días. Por ejemplo, procedimientos de tratamiento del cáncer en un individuo que comprenden en primer lugar administrar al individuo una cantidad eficaz de vemurafenib durante 28 días y en segundo lugar administrar al individuo una cantidad eficaz de vemurafenib y una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-PD1/anti-PD-L1 (por ejemplo, atezolizumab). Un ejemplo de la presente invención son procedimientos de tratamiento del cáncer en un individuo que comprenden en primer lugar administrar al individuo una cantidad eficaz de vemurafenib y una cantidad eficaz de cobimetinib durante 28 días, y en segundo lugar administrar al individuo una cantidad eficaz de vemurafenib, una cantidad eficaz de cobimetinib y una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-PD1/anti-PD-L1 (por ejemplo, atezolizumab).

En algunos modos de realización de cualquiera de los procedimientos, el individuo de acuerdo con cualquiera de los modos de realización anteriores puede ser un ser humano.

En algunos modos de realización de cualquiera de los procedimientos, la primera administración comprende la administración de una dosificación única del inhibidor de B-RAF y/o el inhibidor de MEK. En algunos modos de realización de cualquiera de los procedimientos, la primera administración comprende la administración de una o más dosificaciones del inhibidor de B-RAF y/o el inhibidor de MEK. En algunos modos de realización, la primera administración comprende administrar una primera dosificación durante aproximadamente cualquiera de 7, 14, 21,28, 35, 42 o 49 días, seguida de una segunda dosificación durante aproximadamente 7, 14, 21, 28, 35, 42 o 49 días. En algunos modos de realización, la primera administración comprende administrar una primera dosificación durante aproximadamente 49 días, seguida de una segunda dosificación durante aproximadamente cualquiera de 7 días. En algunos modos de realización, la primera administración comprende administrar una primera dosificación durante aproximadamente 21 días, seguida de una segunda dosificación durante aproximadamente cualquiera de 7 días. En algunos modos de realización de cualquiera de los procedimientos, la primera administración comprende una primera dosificación del inhibidor de B-RAF y/o el inhibidor de MEK que es mayor que las segundas dosificaciones. Por ejemplo, procedimientos de tratamiento del cáncer en un individuo que comprenden en primer lugar administrar al individuo una cantidad eficaz de vemurafenib, en el que el vemurafenib se administra en una primera dosificación durante 21 días seguido de una segunda dosificación durante 7 días, y en segundo lugar administrar al individuo una cantidad eficaz de vemurafenib y una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-PD1/anti-PD-L1 (por ejemplo, atezolizumab). También, por ejemplo, procedimientos de tratamiento del cáncer en un individuo que comprenden en primer lugar administrar al individuo una cantidad eficaz de vemurafenib y una cantidad eficaz de cobimetinib, en el que el vemurafenib se administra en una primera dosificación durante 21 días seguido de una segunda dosificación durante 7 días, y en segundo lugar administrar al individuo una cantidad eficaz de vemurafenib, una cantidad eficaz de cobimetinib y una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-PD1/anti-PD-L1 (por ejemplo, atezolizumab).

En algunos modos de realización de cualquiera de los procedimientos, dichas politerapias indicadas anteriormente engloban la administración combinada (donde se incluyen dos o más agentes terapéuticos en la misma formulación o en formulaciones separadas) y la administración separada, en cuyo caso, la administración del antagonista de la invención se puede producir antes, simultáneamente, secuencialmente, concurrentemente y/o después de la administración del agente y/o adyuvante terapéutico adicional. En algunos modos de realización, la politerapia comprende además radioterapia y/o agentes terapéuticos adicionales.

Los inhibidores de B-RAF, los inhibidores de MEK y/o los inhibidores de puntos de control inmunitario descritos en el presente documento se pueden administrar por cualquier medio adecuado, incluyendo administración oral, parenteral, intrapulmonar e intranasal y, si se desea para tratamiento local, administración intralesional. Las infusiones parenterales incluyen administración intramuscular, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal o subcutánea. La dosificación puede ser mediante cualquier vía adecuada, por ejemplo, mediante inyecciones, tales como inyecciones intravenosas o subcutáneas, dependiendo, en parte, de si la administración es breve o prolongada. En el presente documento se contemplan diversas pautas de dosificación que incluyen, pero sin limitarse a, administraciones únicas o múltiples durante diversos momentos, administración con inyección intravenosa rápida e infusión intermitente.

En algunos modos de realización de cualquiera de los procedimientos, la administración de la cantidad eficaz de B-RAF, la cantidad eficaz del inhibidor de MEK y/o la cantidad eficaz del inhibidor de los puntos de control inmunitario se puede producir por medio de diferentes vías de administración y/o diferentes tiempos de administración. Por ejemplo, el inhibidor de B-RAF se puede administrar por vía oral, por ejemplo, por vía oral dos veces al día. El inhibidor de MEK se puede administrar por vía oral, por ejemplo, por vía oral una vez al día. En algunos modos de realización, cuando la primera administración incluye un inhibidor de B-RAF y un inhibidor de MEK, el inhibidor de B-RAF y el inhibidor de MEK actúan de forma concomitante. En algunos modos de realización, cuando la segunda administración incluye un inhibidor de B-RAF y un inhibidor de los puntos de control inmunitario, el inhibidor de B-RAF y el inhibidor de los puntos de control inmunitario actúan de forma concomitante. En algunos modos de realización, cuando la segunda administración incluye un inhibidor de B-RAF inhibidor, un inhibidor de MEK y un inhibidor de los puntos de control inmunitario, el inhibidor de B-RAF, el inhibidor de MEK y el inhibidor de los puntos de control inmunitario actúan de forma concomitante. En algunos modos de realización, la primera y segunda administraciones actúan de forma concomitante. En algunos modos de realización, la primera administración y la segunda administración son secuenciales.

Los inhibidores de B-RAF, los inhibidores de MEK y/o los inhibidores de los puntos de control inmunitario descritos en el presente documento se pueden formular, dosificar y administrar de manera consecuente con la buena práctica médica. Los factores que se deben tener en consideración en este contexto incluyen el trastorno particular que se trata, el mamífero particular que se trata, la afección clínica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de administración del agente, el procedimiento de administración, el programa de administración y otros factores conocidos por los médicos de cabecera. Los inhibidores de B-RAF, los inhibidores de MEK y/o los inhibidores de los puntos de control inmunitario no necesitan formularse, pero opcionalmente se formulan, con uno o más agentes usados actualmente para prevenir o tratar el trastorno en cuestión. La cantidad eficaz de dichos otros agentes depende de la cantidad de inhibidores de B-RAF, los inhibidores de MEK y/o los inhibidores de los puntos de control inmunitario presente en la formulación, del tipo de trastorno o tratamiento y de otros factores analizados anteriormente. Estos se usan, en general, en las mismas dosificaciones y por las vías de administración como se describe en el presente documento, o aproximadamente de un 1 a un 99 % de las dosificaciones descritas en el presente documento, o en cualquier dosificación y por cualquier vía que se determine empíricamente/clínicamente que sea apropiada.

Para la prevención o tratamiento de la enfermedad, la dosificación apropiada del inhibidor de B-RAF, del inhibidor de MEK y/o del inhibidor de los puntos de control inmunitario descrita en el presente documento (cuando se usan solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales) dependerá del tipo de enfermedad que se va a tratar, la gravedad y la evolución de la enfermedad, si el inhibidor de B-RAF, el inhibidor de MEK y/o el inhibidor de los puntos de control inmunitario se administra con propósitos preventivos o terapéuticos, el tratamiento previo, la anamnesis del paciente y la respuesta al inhibidor de B-RAF, al inhibidor de MEK y/o al inhibidor de los puntos de control inmunitario, y el criterio del médico especialista. El inhibidor de B-RAF, el inhibidor de MEK y/o el inhibidor de los puntos de control inmunitario se administra adecuadamente al paciente de una vez o durante una serie de tratamientos. Para administraciones repetidas durante varios días o más, dependiendo de la afección, en general, se prolongaría el tratamiento hasta que se produjera una supresión deseada de los síntomas de la enfermedad.

En algunos modos de realización, el inhibidor de B-RAF (por ejemplo, vemurafenib) se administra diariamente o dos veces al día. En algunos modos de realización, el inhibidor de B-RAF (por ejemplo, vemurafenib) se administra dos veces al día en una dosificación de aproximadamente cualquiera de 960 mg, 720 mg, 480 mg o 240 mg. En algunos modos de realización, la primera administración comprende administrar el inhibidor de B-RAF (por ejemplo, vemurafenib) en una primera dosificación de 960 mg dos veces al día, seguida de una segunda dosificación de 720 mg dos veces al día. En algunos modos de realización, la primera administración comprende administrar el inhibidor de B-RAF (por ejemplo, vemurafenib) en una primera dosificación de 720 mg dos veces al día, seguida de una segunda dosificación de 480 mg dos veces al día. En algunos modos de realización, la segunda administración que comprende administrar el inhibidor de B-RAF (por ejemplo, vemurafenib) en una dosificación de 960 mg dos veces al día. En algunos modos de realización, la segunda administración que comprende administrar el inhibidor de B-RAF (por ejemplo, vemurafenib) en una dosificación de 720 mg dos veces al día. Por ejemplo, en algunos modos de realización, los procedimientos de tratamiento del cáncer en un individuo que comprenden en primer lugar administrar al individuo un inhibidor de B-RAF (por ejemplo, vemurafenib) durante 28 días, en el que el inhibidor de B-RAF (por ejemplo, vemurafenib) se administra a 960 mg dos veces al día durante 21 días y 720 mg dos veces al día durante 7 días y en segundo lugar administrar al individuo un inhibidor de B-RAF (por ejemplo, vemurafenib) en una dosificación de 720 mg dos veces al día y una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-PD1/anti-PD-L1 (por ejemplo, atezolizumab).

En algunos modos de realización, el inhibidor de MEK (por ejemplo, cobimetinib) se administra diariamente o dos veces al día. En algunos modos de realización, el inhibidor de MEK (por ejemplo, cobimetinib) se administra diariamente en una dosificación de aproximadamente 60 mg o 20 mg. En algunos modos de realización, la primera administración comprende administrar el inhibidor de MEK (por ejemplo, cobimetinib) en una primera dosificación de 60 mg al día durante 21 días y 7 días de descanso (21/7). En algunos modos de realización, la primera administración comprende administrar el inhibidor de MEK (por ejemplo, cobimetinib) en una primera dosificación de 40 mg al día durante 21 días y 7 días de descanso (21/7). En algunos modos de realización, la segunda administración que comprende administrar el inhibidor de MEK (por ejemplo, cobimetinib) en una dosificación de 60 mg al día durante 21 días y 7 días de descanso (21/7). En algunos modos de realización, la segunda administración que comprende administrar el inhibidor de MEK (por ejemplo, cobimetinib) en una dosificación de 40 mg al día durante 21 días y 7 días de descanso (21/7). Por ejemplo, en algunos modos de realización, los procedimientos de tratamiento del cáncer en un individuo comprenden en primer lugar administrar al individuo un inhibidor de B-RAF (por ejemplo, vemurafenib) y un inhibidor de MEK (por ejemplo, cobimetinib) durante 28 días, en el que el inhibidor de B-RAF (por ejemplo, vemurafenib) se administra a 960 mg dos veces al día durante 21 días y 720 mg dos veces al día durante 7 días y el inhibidor de MEK (por ejemplo, cobimetinib) se administra en una dosificación de 60 mg al día durante 21 días y 7 días de descanso, y en segundo lugar administrar al individuo un inhibidor de B-RAF (por ejemplo, vemurafenib) en una dosificación de 720 mg dos veces al día, un inhibidor de MEK (por ejemplo, cobimetinib) en una dosificación de 60 mg al día durante 21 días y 7 días de descanso y una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-PD1/anti-PD-L1 (por ejemplo, atezolizumab).

En algunos modos de realización, el anticuerpo anti-PD1/anti-PD-L1 (por ejemplo, atezolizumab) se administra cada 3 semanas (q3w) o cada dos semanas (q2w). En algunos modos de realización, el anticuerpo anti-PD1/anti-PD-L1 (por ejemplo, atezolizumab) se administra en una dosificación de aproximadamente 15 mg/kg q3w, aproximadamente 20 mg/kg q3w, aproximadamente 800 mg q2w o aproximadamente 1200 mg q3w. En algunos modos de realización, la segunda administración que comprende administrar el anticuerpo anti-PD1/anti-PD-L1 (por ejemplo, atezolizumab) en una dosificación de 800 mg q2w. En algunos modos de realización, la segunda administración que comprende administrar el anticuerpo anti-PD1/anti-PD-L1 (por ejemplo, atezolizumab) en una dosificación de 1200 mg q3w. Por ejemplo, en algunos modos de realización, los procedimientos de tratamiento del cáncer en un individuo que comprenden en primer lugar administrar al individuo un inhibidor de B-RAF (por ejemplo, vemurafenib) durante 28 días, en el que el inhibidor de B-RAF (por ejemplo, vemurafenib) se administra a 960 mg dos veces al día durante 21 días y 720 mg dos veces al día durante 7 días y en segundo lugar administrar al individuo un inhibidor de B-RAF(por ejemplo, vemurafenib) en una dosificación de 720 mg dos veces al día y un anticuerpo anti-PD1/anti-PD-L1 (por ejemplo, atezolizumab) en una dosificación de 1200 mg q3w. Por ejemplo, en algunos modos de realización, los procedimientos de tratamiento del cáncer en un individuo que comprenden en primer lugar administrar al individuo un inhibidor de B-RAF (por ejemplo, vemurafenib) y un inhibidor de MEK (por ejemplo, cobimetinib) durante 28 días, en el que el inhibidor de B-RAF (por ejemplo, vemurafenib) se administra a 960 mg dos veces al día durante 21 días y 720 mg dos veces al día durante 7 días y el inhibidor de MEK (por ejemplo, cobimetinib) se administra en una dosificación de 60 mg al día durante 21 días y 7 días de descanso, y en segundo lugar administrar al individuo un inhibidor de B-RAF (por ejemplo, vemurafenib) en una dosificación de 720 mg dos veces al día, un inhibidor de MEK (por ejemplo, cobimetinib) en una dosificación de 60 mg al día durante 21 días y 7 días de descanso y un anticuerpo anti-PD1/anti-PD-L1 (por ejemplo, atezolizumab) en una dosificación de 800 mg q2w.

En algunos modos de realización de cualquiera de los procedimientos, el cáncer es melanoma. En algunos modos de realización, el melanoma es melanoma irresecable o metastásico. En algunos modos de realización, el melanoma es melanoma con mutación B-RAF V600. En algunos modos de realización, el melanoma con mutación B-RAF V600 es el melanoma con mutación B-RAF V600E. En algunos modos de realización, el melanoma con mutación B-RAF V600 es el melanoma con mutación B-RAF V600K.

III. Composiciones terapéuticas

En el presente documento se proporcionan combinaciones que comprenden un inhibidor de B-RAF, un inhibidor de MEK y un inhibidor de los puntos de control inmunitario. En determinados modos de realización, la combinación incrementa la eficacia en comparación con el tratamiento que comprende administrar un inhibidor de B-RAF, un inhibidor de MEK o un inhibidor de los puntos de control inmune solos o la coadministración (administración concurrente) de un inhibidor de B-RAF, un inhibidor de MEK o un inhibidor de los puntos de control inmunitario. En determinados modos de realización, la combinación que comprende un inhibidor de B-RAF, un inhibidor de MEK y un inhibidor de los puntos de control inmunitario como se describe en el presente documento incrementa la infiltración de linfocitos T y/o los niveles de expresión de PD-L1 en comparación con el tratamiento que comprende administrar un inhibidor de B-RAF, un inhibidor de MEK, o un inhibidor de los puntos de control inmunitario solos o la coadministración (administración concurrente) de un inhibidor de B-RAF, un inhibidor de MEK o un inhibidor de los puntos de control inmunitario.

En algunos modos de realización de cualquiera de los procedimientos, los procedimientos descritos en el presente documento pueden usar un inhibidor de B-RAF. Los inhibidores de BRAF ejemplares son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, sorafenib, PLX4720, PLX-3603, dabrafenib (GSK2118436), encorafemb (LGX818), GDC-0879, RAF265 (Novartis), XL281, ARQ736, BAY73-4506, vemurafenib y los descritos en los documentos WO2007/002325, WO2007/002433, WO2009111278, WO2009111279, WO2009111277, WO2009111280 y la patente de EE. UU. n.° 7.491.829. En algunos modos de realización, el inhibidor de BRAF es un inhibidor selectivo de BRAF. En algunos modos de realización, el inhibidor de BRAF es un inhibidor selectivo de BRAF V600. En algunos modos de realización, BRAF V600 es BRAF V600E, BRAF V600K y/o V600D. En algunos modos de realización, el BRAF V600 es BRAF V600R. De acuerdo con la presente invención, el inhibidor de B-RAF es el vemurafenib.

Se ha demostrado que el vemurafenib (RG7204, PLX-4032, n.° de Reg. CAS 1029872-55-5) provoca la muerte celular programada en diversas líneas celulares del cáncer, por ejemplo líneas celulares de melanoma. El vemurafenib interrumpe la etapa de BRAF/MEK en la vía BRAF/Me K/Er K, si el BRAF tiene la mutación V600E común. El vemurafenib actúa en pacientes, por ejemplo, en pacientes con melanoma como se ha aprobado por la FDA, cuyo cáncer tiene una mutación V600E BRAF (es decir, en la posición aminoacídica número 600 en la proteína BRAF, la valina normal se reemplaza por ácido glutámico). Aproximadamente un 60 % de los melanomas tienen la mutación BRAF V600E. La mutación V600E está presente en una variedad de otros tipos de cáncer, incluyendo linfoma, cáncer de colon, melanoma, cáncer de tiroides y cáncer de pulmón. El vemurafenib tiene la siguiente estructura:

ZELBORAF® (vemurafenib) (Genentech, Inc.) es un medicamento aprobado en los EE. UU. y está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastásico con mutación BRAF V600E detectado mediante una prueba aprobada por la FDA. No se recomienda el uso de ZELBORAF® (vemurafenib) en pacientes con melanoma que carecen de la mutación BRAF V600E (melanoma con BRAF natural). ZELBORAF (vemurafenib) es un inhibidor de cinasas disponible en comprimidos de 240 mg para uso oral.

En algunos modos de realización de cualquiera de los procedimientos de politerapia descritos en el presente documento, el agente terapéutico dirigido es un inhibidor de MEK. En algunos modos de realización, el inhibidor de MEK es un inhibidor de m EK1, un inhibidor de MEK2 y/o un inhibidor de MEK1/2. Los inhibidores ejemplares de MEK incluyen, pero no se limitan a, trametinib (GSK 1120212), MEK162, selumetinib (AZD 6244, ARRY-142886), pimasertib (MSC1936369B, AS-703026, AS703026), refametinib, cobimetinib (GDC-0973), BI-847325, GDC-0623, PD-325901, Cl-1040, y PD035901. En algunos modos de realización, el inhibidor de MEK es selumetinib, pimasertib, cobimetinib (GDC-0973), GDC-0623, binimetinib o trametinib. De acuerdo con la presente invención, el inhibidor de MEK es cobimetinib (GDC-0973).

El cobimetinib (GDC-0973 o XL518) es un inhibidor selectivo de MEK, también conocido como cinasa de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPKK), que es un componente clave de la vía RAS/RAF/MEK/ERK que se activa con frecuencia en tumores humanos. El GDC-0973 se puede preparar como se describe en la publicación de solicitud de patente internacional número WO2007044515(A1). Gd C-0973 tiene el nombre: (S)-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)fenil)(3-hidroxi-3-(piperidin-2-il)azetidin-1-il)metanona, y la siguiente estructura:

En algunos modos de realización, el inhibidor de MEK es (S)-[3,4-d¡fluoro-2-(2-fluoro-4-yodofen¡lam¡no)fen¡l] [3-hidroxi-3-(piperidin-2-il)azetidin-1 -il]metanona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En algunos modos de realización, el inhibidor de MEK es (S)-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)fenil] [3-hidroxi-3-(piperidin-2-il)azetidin-1-il]metanona, hemifumarato. En algunos modos de realización, el inhibidor de MEK es cobimetinib.

El cobimetinib es una sal fumarato que aparece como un sólido blanco a blanquecino y presenta una solubilidad dependiente del pH. Los comprimidos de COTELLIC (cobimetinib) se suministran como comprimidos blancos, redondos, recubiertos con película de 20 mg para administración oral, grabados en una cara con "COB". Cada comprimido de 20 mg contiene 22 mg de fumarato de cobimetinib, que corresponde a 20 mg de la base libre de cobimetinib. Los ingredientes inactivos de COTELLIC son: Núcleo del comprimido: celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio. Recubrimiento: poli(alcohol vinílico), dióxido de titanio, polietilenglicol 3350, talco.

En algunos modos de realización de cualquiera de los procedimientos, los procedimientos descritos en el presente documento pueden usar un inhibidor de los puntos de control inmunitario. En algunos modos de realización, el inhibidor de los puntos de control inmunitario es un antagonista de la unión al eje de PD-1. En algunos modos de realización, un antagonista de la unión al eje de PD-1 incluye un antagonista de la unión a PD-1, un antagonista de la unión a PD-L1 y un antagonista de la unión a PD-L2. PD-1 (muerte programada 1) también se conoce en la técnica como "muerte celular programada 1", "PDCD1", "CD279" y "SLEB2". Un PD-1 humano ejemplar se muestra en el n.° de acceso a UniProtKB/Swiss-Prot Q15116. PD-L1 (ligando de muerte programada 1) también se conoce en la técnica como "ligando 1 de muerte celular programada 1", "PDCD1LG1", "CD274", "B7-H" y "PDL1". Un PD-L1 humano ejemplar se muestra en el n.° de acceso a UniProtKB/Swiss-Prot Q9NZQ7.1. PD-L2 (ligando de muerte programada 2) también se conoce en la técnica como "ligando 2 de muerte celular programada 2", "PDCD1LG2", "CD273", "B7-DC", "Btdc" y "PDL2". Un PD-L2 humano ejemplar se muestra en el n.° de acceso a UniProtKB/Swiss-Prot Q9BQ51. En algunos modos de realización, PD-1, Pd -L1 y PD-L2 son PD-1, PD-L1 y PD-L2 humanos.

En algunos modos de realización, el antagonista de la unión a PD-1 es una molécula que inhibe la unión de PD-1 a sus ligandos de unión. En un aspecto específico, los ligandos de unión a PD-1 son PD-L1 y/o PD-L2. En otro modo de realización, un antagonista de la unión a PD-L1 es una molécula que inhibe la unión de PD-L1 a sus compañeros de unión. En un aspecto específico, los compañeros de unión de PD-L1 son PD-1 y/o B7-1. En otro modo de realización, el antagonista de la unión a PD-L2 es una molécula que inhibe la unión de PD-L2 a sus compañeros de unión. En un aspecto específico, un compañero de unión a PD-L2 es PD-1. El antagonista puede ser un anticuerpo, un fragmento de unión a antígeno del mismo, una inmunoadhesina, una proteína de fusión u oligopéptido.

En algunos modos de realización, el antagonista de la unión a PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1 (por ejemplo, un anticuerpo humano, un anticuerpo humanizado o un anticuerpo quimérico). En algunos modos de realización, el anticuerpo anti-PD-1 se selecciona del grupo que consiste en MDX 1106 (nivolumab), MK-3475 (pembrolizumab), CT-011 (pidilizumab), MEDI-0680 (AMP-514), p Dr 001, REGN2810 y BGB-108. En algunos modos de realización, el antagonista de la unión a PD-1 es una inmunoadhesina (por ejemplo, una inmunoadhesina que comprende una parte extracelular o de unión a PD-1 de PD-L1 o PD-L2 fusionada a una región constante (por ejemplo, una región Fc de una secuencia de inmunoglobulina). En algunos modos de realización, el antagonista de la unión a PD-1 es AMP-224. En algunos modos de realización, el antagonista de la unión a PD-L1 es un anticuerpo anti-PD-L1. En algunos modos de realización, el anticuerpo anti-PD-L1 se selecciona del grupo que consiste en MPDL3280A, YW243.55.S70, MDX-1105, MEDI4736 (durvalumab) y MSB0010718C (avelumab). El anticuerpo YW243.55.S70 es un anticuerpo anti-PD-L1 descrito en el documento Wo 2010/077634. MdX -1105, también conocido como BMS-936559, es un anticuerpo anti-PD-L1 descrito en el documento WO2007/005874. MEDI4736 es un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 descrito en los documentos WO2011/066389 y US2013/034559. MDX-1106, también conocido como MDX-1106-04, ONO-4538 o BMS-936558 o nivolumab, es un anticuerpo anti-PD-1 descrito en el documento WO2006/121168. MK-3475, también conocido como lambrolizumab, es un anticuerpo anti-PD-1 descrito en el documento WO2009/114335. CT-011, también conocido como hBAT, hBAT-1 o pidilizumab, es un anticuerpo anti-PD-1 descrito en el documento WO2009/101611. AMP-224, también conocido como B7-DCIg, es un receptor soluble de fusión de PD-L2-Fc descrito en los documentos WO2010/027827 y WO2011/066342.

En algunos modos de realización, el antagonista de la unión al eje de PD-1 es un anticuerpo anti-PD-L1. En algunos modos de realización, el anticuerpo anti-PD-L1 puede inhibir la unión entre PD-L1 y PD-1 y/o entre PD-L1 y B7-1. En algunos modos de realización, el anticuerpo anti-PD-L1 es un anticuerpo monoclonal. En un modo de realización, el anticuerpo anti-PD-L1 es un fragmento de anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en fragmentos Fab, Fab'-SH, Fv, scFv o (Fab')2. En algunos modos de realización, el anticuerpo anti-PD-L1 es un anticuerpo humanizado. En algunos modos de realización, el anticuerpo anti-PD-L1 es un anticuerpo humano.

Se describen ejemplos de anticuerpos anti-PD-L1 útiles para los procedimientos de la presente invención en la solicitud de patente PCT WO 2010/077634, WO 2007/005874, WO 2011/066389 y US 2013/034559.

Anticuerpos anti-PD-1

En algunos modos de realización, el anticuerpo anti-PD-1 es MDX-1106. Los nombres alternativos para "MDX-1106" incluyen MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558 o nivolumab. En algunos modos de realización, el anticuerpo anti-PD-1 es nivolumab (número de registro de CAS: 946414-94-4). Todavía en otro modo de realización se proporciona un anticuerpo anti-PD-1 aislado que comprende una región variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada de SEQ ID NO:1 y/o una región variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera de SEQ ID NO:2. En otro modo de realización más se proporciona un anticuerpo anti-PD-1 aislado que comprende una secuencia de cadena pesada y/o cadena ligera, en el que:

(a) la secuencia de la cadena pesada tiene al menos un 85 %, al menos un 90 %, al menos un 91 %, al menos un 92 %, al menos un 93 %, al menos un 94 %, al menos un 95 %, al menos un 96 %, al menos un 97 %, al menos un 98 %, al menos un 99 % o un 100 % de identidad de secuencia con la secuencia de la cadena pesada:

QVQLVESGGGW QPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHW VRQAPGKGLEW VAVIW YDGSKRYY

AD S VKGRFTISRDNSKNTLFLQMN SLRAEDT AVYYC ATNDD Y WGQGTLVT V S S A STKGPS VF PLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPS

SSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLM1SRTP

E VT C VYVD V S QEDPE V QFNWYVDGVE VHN AKTKPREE QFN ST YRV V S VLT VLHQD WLNGK

E YKCK VSNKGLPS SIEKTISK AKGQ PREPQ VYTLPPSQEEMTKN Q V SLTCL VKGFYPS DI AVE

WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALFtNETYTQKSLS LSLGK (SEQ ID NO: 1), y

(b) la secuencia de la cadena ligera tiene al menos un 85 %, al menos un 90 %, al menos un 91 %, al menos un 92 %, al menos un 93 %, al menos un 94 %, al menos un 95 %, al menos un 96 %, al menos un 97 %, al menos un 98 %, al menos un 99 % o un 100 % de identidad de secuencia con la secuencia de la cadena ligera:

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAW YQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSG

SGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGT

ASVVCLLNNFYPREAKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHK

VYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 2).

Anticuerpos anti-PD-LI

En algunos modos de realización, el anticuerpo en la formulación comprende al menos un triptófano (por ejemplo, al menos dos, al menos tres o al menos cuatro) en la secuencia de la cadena pesada y/o ligera. En algunos modos de realización, el aminoácido triptófano está en las regiones HVR, regiones estructurales y/o regiones constantes del anticuerpo. En algunos modos de realización, el anticuerpo comprende dos o tres residuos de triptófano en las regiones HVR. En algunos modos de realización, el anticuerpo en la formulación es un anticuerpo anti-PD-L1. PD-L1 (ligando de muerte programada 1), también conocido como PDL1, B7-H1, B7-4, CD274 y B7-H, es una proteína transmembranaria, y su interacción con PD-1 inhibe la activación de los linfocitos T y la producción de citocinas. En algunos modos de realización, el anticuerpo anti-PD-L1 descrito en el presente documento se une a PD-L1 humano. Ejemplos de anticuerpos anti-PD-L1 que se pueden usar en los procedimientos descritos en el presente documento se describen en la solicitud de patente PCT W o 2010/077634 A1 y la patente de EE. UU. n.° 8.217.149.

En algunos modos de realización, el anticuerpo anti-PD-L1 puede inhibir la unión entre PD-L1 y PD-1 y/o entre PD-L1 y B7-1. En algunos modos de realización, el anticuerpo anti-PD-L1 es un anticuerpo monoclonal. En un modo de realización, el anticuerpo anti-PD-L1 es un fragmento de anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en fragmentos Fab, Fab'-SH, Fv, scFv o (Fab')2. En algunos modos de realización, el anticuerpo anti-PD-L1 es un anticuerpo humanizado. En algunos modos de realización, el anticuerpo anti-PD-L1 es un anticuerpo humano.

Los anticuerpos anti-PD-L1 descritos en los documentos WO 2010/077634 A1 y US 8.217.149 se pueden usar en los procedimientos descritos en el presente documento. En algunos modos de realización, el anticuerpo anti-PD-L1 comprende una secuencia de la región variable de cadena pesada de SEQ ID NO:3 y/o una secuencia de la región variable de cadena ligera de SEQ ID NO:4. Todavía en otro modo de realización se proporciona un anticuerpo anti-PD-L1 aislado que comprende una secuencia de la región variable de cadena pesada y una de la región variable de cadena ligera, en el que:

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSW IHW VRQAPGKGLEW VAW ISPYGGSTYYA

DSVKGRFTISADTSKNTAYLQM NSLRAEDTAVYYCARRHW PGGFDYW GQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 3), y

DIQMTQSPSSESASVGDRVTITCRASQDVSTAVAW YQQKPGKAPKLLIYSASFFYSGVPSRFSG

SGSGTDFTLTISSFQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO:4).

En un modo de realización, el anticuerpo anti-PD-L1 comprende una región variable de cadena pesada que comprende una secuencia de HVR-H1, HVR-H2 y HVR-H3, en la que:

(a) la secuencia de HVR-H1 es GFTFSX,SWIH (SEQ ID NO: 5);

(b) la secuencia de HVR-H2 es AW1X2PYGGSX3YYADSVKG (SEQ ID NO: 6);

(c) la secuencia de HVR-H3 es R H W P G G F D Y (SEQ ID NO: 7);

en la que además: X1 es D o G; X2 es S o L; X3 es T o S. En un aspecto específico, X1 es D; X2 es S y X3 es T.

En otro aspecto, el polipéptido comprende además secuencias estructurales de cadena pesada de la región variable yuxtapuestas entre las HVR de acuerdo con la fórmula: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4). Aún en otro aspecto, las secuencias estructurales se derivan de secuencias estructurales consenso humanas. En otro aspecto, las secuencias estructurales son la secuencia estructural consenso de subgrupo III de VH. Todavía en otro aspecto, al menos una de las secuencias estructurales es la siguiente:

HC-FR1 es EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO: 8)

HC-FR2 es W VRQAPGKGLEW V (SEQ ID NO: 9)

HC-FR3 es RFTISADTSKNTA YLQMNSFRAEDTA V Y Y CAR (SEQ ID NO: 10)

HC-FR4 es W G Q G TLVTVS A (SEQ ID NO: 11).

Todavía en otro aspecto, el polipéptido de cadena pesada se combina además con una cadena ligera de la región variable que comprende una HVR-L1, HVR-L2 y HVR-L3, en la que:

(a) la secuencia de HVR-L1 es RASQX4X 5X 6T X 7X 8A (SEQ ID NO: 12);

(b) la secuencia de HVR-L2 es SASX9LX10S, (SEQ ID NO: 13);

(c) la secuencia de HVR-L3 es QQX, iX 12X n X i4PX|5T (SEQ ID NO: 14);

en la que: X4 es D o V; X5 es V o I; X6 es S o N; X7 es A o F; Xs es V o L; X9 es F o T; X10 es Y o A; X11 es Y, G, F, o S; X12 es L, Y, F o W; X13 es Y, N, A, T, G, F o I; X14 es H, V, P, T o I; X15 es A, W, R, P o T. Todavía en otro aspecto, X4 es D; X5 es V; X6 es S; X7 es A; X8 es V; X9 es F; X10 es Y; X11 es Y; X12 es L; X13 es Y; X14 es H; X15 es A.

Todavía en otro aspecto, la cadena ligera comprende además secuencias estructurales de cadena ligera de la región variable yuxtapuestas entre las HVR de acuerdo con la fórmula: (LC-FR1)-(HVR-L2)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). Todavía en otro aspecto, las secuencias estructurales se derivan de secuencias estructurales consenso humanas. Todavía en otro aspecto, las secuencias estructurales son una estructura consenso de kappa I de VL. Todavía en otro aspecto, al menos una de las secuencias estructurales es la siguiente:

LC-FR1 es DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 15)

LC-FR2 es WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 16)

LC-FR3 es GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 17)

LC-FR4 es FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 18).

En otro modo de realización se proporciona un anticuerpo anti-PD-L1 aislado o un fragmento de unión a antígeno que comprende una secuencia de región variable de cadena pesada y una de cadena ligera, en el que:

(a) la cadena pesada comprende una HVR-H1, HVR-H2 y HVR-H3, en la que además:

(i) la secuencia de HVR-H1 es GFTFSXiSWIH (SEQ ID NO: 5)

(¡i) la secuencia de HVR-H2 es AW D G PYG G SX3Y Y A D S V K G (SEQ ID NO: 6)

(i¡¡) la secuencia de HVR-H3 es RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 7)

(b) la cadena ligera comprende una HVR-L1, HVR-L2 y HVR-L3, en la que además:

(i) la secuencia de HVR-L1 es RASQX4X 5X 6T X 7X 8A (SEQ ID NO: 12)

(ii) la secuencia de HVR-L2 es SASXyL X 10S; (SEQ ID NO: 13)

(iii) la secuencia de HVR-L3 es QQX11X12X13X14PX15T; (SEQ ID NO: 14)

en la que: X1 es D o G; X2 es S o L; X3 es T o S; X4 es D o V; X5 es V o I; X6 es S o N; X7 es A o F; X8 es V o L; X9 es F o T; X10 es Y o A; X11 es Y, G, F o S; X12 es L, Y, F o W; X13 es Y, N, A, T, G, F o I; X14 es H, V, P, T o I; X15 es A, W, R, P o T. En un aspecto específico X1 es D; X2 es S y X3 es T.

En otro aspecto, X4 es D; X5 es V; X6 es S; X7 es A; X8 es V; X9 es F; X10 es Y; X11 es Y; X12 es L; X13 es Y; X14 es H; X15 es A. Aún en otro aspecto, X1 es D; X2 es S y X3 es T, X4 es D; X5 es V; X6 es S; X7 es A; X8 es V; X9 es F; X10 es Y; X11 es Y; X12 es L; X13 es Y; X14 es H y X15 es A.

En otro aspecto, la región variable de cadena pesada comprende una o más secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4), y las regiones variables de cadena ligera comprenden una o más secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). Todavía en otro aspecto, las secuencias estructurales se derivan de secuencias estructurales consenso humanas. Todavía en otro aspecto, las secuencias estructurales de la cadena pesada se derivan de una secuencia del subgrupo I, II o III de Kabat. Todavía en otro aspecto, la secuencia estructural de la cadena pesada es una secuencia estructural consenso de subgrupo III de VH. Todavía en otro aspecto, una o más de las secuencias estructurales de la cadena pesada se exponen como SEQ ID NO:8, 9, 10 y 11. Todavía en otro aspecto, las secuencias estructurales de la cadena ligera se derivan de una secuencia del subgrupo kappa I, II, II o IV de Kabat. Todavía en otro aspecto, las secuencias estructurales de la cadena ligera son una secuencia estructural consenso de kappa I de VL. Todavía en otro aspecto, una o más de las secuencias estructurales de la cadena ligera se exponen como SEQ ID NO:15, 16, 17 y 18.

Todavía en otro aspecto específico, el anticuerpo comprende además una región constante humana o murina. Todavía en otro aspecto, la región constante humana se selecciona del grupo que consiste en IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4. Todavía en otro aspecto específico, la región constante humana es IgG1. Todavía en otro aspecto, la región constante murina se selecciona del grupo que consiste en IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3. Todavía en otro aspecto, la región constante murina es IgG2A. Todavía en otro aspecto específico, el anticuerpo tiene una función efectora reducida o mínima. Todavía en otro aspecto específico, la función efectora mínima es el resultado de una "mutación de Fc sin efector" o aglucosilación. En otro modo de realización más, la mutación de Fc sin efector es una sustitución N297A o D265A/N297A en la región constante.

Aún en otro modo de realización se proporciona un anticuerpo anti-PD-L1 que comprende una secuencia de región variable de cadena pesada y una de cadena ligera, en el que:

(a) la cadena pesada comprende además una secuencia de HVR-H1, HVR-H2 y HVR-H3 que tiene al menos un 85 % de identidad de secuencia con GFTFSDSWIH (SEQ ID NO:19), A W ISP YG G STYY AD SV KG (SEQ ID NO:20) y RHW PG GFDY (SEQ ID NO:21), respectivamente, o

(b) la cadena ligera comprende además una secuencia de HVR-L1, HVR-L2 y HVR-L3 que tiene al menos un 85 % de identidad de secuencia con R AS Q D VSTA VA (SEQ ID NO:22), SA SFL Y S (SEQ ID NO:23) y QQYLYHPAT (SEQ ID NO:24), respectivamente.

En un aspecto específico, la identidad de secuencia es un 86 %, un 87 %, un 88 %, un 89 %, un 90 %, un 91 %, un 92 %, un 93 %, un 94 %, un 95 %, un 96 %, un 97 %, un 98 %, un 99 % o un 100 %.

En otro aspecto, la región variable de cadena pesada comprende una o más secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4), y las regiones variables de cadena ligera comprenden una o más secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). Aún en otro aspecto, las secuencias estructurales se derivan de secuencias estructurales consenso humanas. Todavía en otro aspecto, las secuencias estructurales de la cadena pesada se derivan de una secuencia del subgrupo I, II o III de Kabat. Todavía en otro aspecto, la secuencia estructural de la cadena pesada es una secuencia estructural consenso de subgrupo III de v H. Todavía en otro aspecto, una o más de las secuencias estructurales de la cadena pesada se exponen como SEQ ID NO:8, 9, 10 y 11. Todavía en otro aspecto, las secuencias estructurales de la cadena ligera se derivan de una secuencia del subgrupo kappa I, II, II o IV de Kabat. Todavía en otro aspecto, las secuencias estructurales de la cadena ligera son una secuencia estructural consenso de kappa I de VL. Todavía en otro aspecto, una o más de las secuencias estructurales de la cadena ligera se exponen como SEQ ID NO:15, 16, 17 y 18.

Aún en otro modo de realización adicional se proporciona un anticuerpo anti-PD-L1 aislado que comprende una secuencia de región variable de cadena pesada y una de cadena ligera, en el que:

(a) la secuencia de la cadena pesada tiene al menos un 85 % de identidad de secuencia con la secuencia de la cadena pesada:

E V QL VE SGGGL V QPGGSLRLS C A A SGFTFSDS WIHWVRQ APGKGLE W V A WISP Y GGSTY Y A

DSVKGRFTISADTSKNTAYLQM NSLRAEDTAVYYCARRHW PGGFDYW GQGTLVTVSS

(SEQ ID NO: 25) y/o

(b) la secuencia de la cadena ligera tiene al menos un 85 % de identidad de secuencia con la secuencia de la cadena ligera:

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLTYSASFLYSGVPSRFSG SGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 4).

En un aspecto específico, la identidad de secuencia es un 86 %, un 87 %, un 88 %, un 89 %, un 90 %, un 91 %, un 92 %, un 93 %, un 94 %, un 95 %, un 96 %, un 97 %, un 98 %, un 99 % o un 100 %. En otro aspecto, la región variable de cadena pesada comprende una o más secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4), y las regiones variables de cadena ligera comprenden una o más secuencias estructurales yuxtapuestas entre las h Vr como: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). Aún en otro aspecto, las secuencias estructurales se derivan de secuencias estructurales consenso humanas. En otro aspecto, las secuencias estructurales de la cadena pesada se derivan de una secuencia del subgrupo I, II o III de Kabat. Todavía en otro aspecto, la secuencia estructural de la cadena pesada es una secuencia estructural consenso de subgrupo III de VH. Todavía en otro aspecto, una o más de las secuencias estructurales de la cadena pesada se exponen como SEQ ID NO:8, 9, 10 y W G Q G TLVTVS S (SEQ ID NO:27).

Todavía en otro aspecto, las secuencias estructurales de la cadena ligera se derivan de una secuencia del subgrupo kappa I, II, II o IV de Kabat. Todavía en otro aspecto, las secuencias estructurales de la cadena ligera son una secuencia estructural consenso de kappa I de VL. Todavía en otro aspecto, una o más de las secuencias estructurales de la cadena ligera se exponen como SEQ ID NO:15, 16, 17 y 18.

Todavía en otro aspecto específico, el anticuerpo comprende además una región constante humana o murina. Todavía en otro aspecto, la región constante humana se selecciona del grupo que consiste en IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4. Todavía en otro aspecto específico, la región constante humana es IgG1. Todavía en otro aspecto, la región constante murina se selecciona del grupo que consiste en IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3. Todavía en otro aspecto, la región constante murina es IgG2A. Todavía en otro aspecto específico, el anticuerpo tiene una función efectora reducida o mínima. Todavía en otro aspecto específico, la función efectora mínima es el resultado de la producción en células procariotas. Todavía en otro aspecto específico, la función efectora mínima es el resultado de una "mutación de Fc sin efector" o aglucosilación. En otro modo de realización más, la mutación de Fc sin efector es una sustitución N297A o D265A/N297A en la región constante.

En otro aspecto, la región variable de cadena pesada comprende una o más secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4), y las regiones variables de cadena ligera comprenden una o más secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). Todavía en otro aspecto, las secuencias estructurales se derivan de secuencias estructurales consenso humanas. Todavía en otro aspecto, las secuencias estructurales de la cadena pesada se derivan de una secuencia del subgrupo I, II o III de Kabat. Todavía en otro aspecto, la secuencia estructural de la cadena pesada es una secuencia estructural consenso de subgrupo III de VH. Todavía en otro aspecto, una o más de las secuencias estructurales de cadena pesada es la siguiente:

HC-FR1 E V Q LVE SG GGLV QPGGSLRLS C A A SGFTFS (SEQ ID NO:29)

HC-FR2 W V R Q A P G K G L E W V A (SEQ ID NO: 30)

HC-FR3 R F T IS A D T S K N T A Y L Q M N S L R A E D T A V Y Y C A R (SEQ ID NO: 10)

HC-FR4 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:27).

Todavía en otro aspecto, las secuencias estructurales de la cadena ligera se derivan de una secuencia del subgrupo kappa I, II, II o IV de Kabat. Todavía en otro aspecto, las secuencias estructurales de la cadena ligera son una secuencia estructural consenso de kappa I de VL. Todavía en otro aspecto, una o más de las secuencias estructurales de la cadena ligera es la siguiente:

LC-FR1 D IQ M TQ SP SSLSA SV G D R V TITC (SEQ ID NO: 15)

LC-FR2 W Y Q Q K P G K A P K LL IY (SEQ ID NO: 16)

LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLT1SSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 17)

LC-FR4 F G Q G T K V E IK (SEQ ID NO:28).

(a) la cadena pesada comprende además una secuencia de HVR-H1, HVR-H2 y HVR-H3 que tiene al menos un 85 % de identidad de secuencia con GFTFSDSWIH (SEQ ID NO: 19), A W IS P Y G G S T Y Y A D S V K G (SEQ ID NO:20) y RFLWPGGFDY (SEQ ID NO:21), respectivamente, y/o

(b) la cadena ligera comprende además una secuencia de HVR-L1, HVR-L2 y HVR-L3 que tiene al menos un 85 % de identidad de secuencia con R A S Q D V S T A V A (SEQ ID NO:22), SASFLYS (SEQ ID NO:23) y QQYLYHPAT (SEQ ID NO:24), respectivamente.

En otro aspecto, la región variable de cadena pesada comprende una o más secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4), y las regiones variables de cadena ligera comprenden una o más secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). Aún en otro aspecto, las secuencias estructurales se derivan de secuencias estructurales consenso humanas. Todavía en otro aspecto, las secuencias estructurales de la cadena pesada se derivan de una secuencia del subgrupo I, II o III de Kabat. Todavía en otro aspecto, la secuencia estructural de la cadena pesada es una secuencia estructural consenso de subgrupo III de v H. Todavía en otro aspecto, una o más de las secuencias estructurales de la cadena pesada se exponen como SEQ ID NO:8, 9, 10 y WGQGTLVTVSSASTK (SEQ ID NO:31).

Todavía en otro aspecto, las secuencias estructurales de la cadena ligera se derivan de una secuencia del subgrupo kappa I, II, II o IV de Kabat. Todavía en otro aspecto, las secuencias estructurales de la cadena ligera son una secuencia estructural consenso de kappa I de VL. Todavía en otro aspecto, una o más de las secuencias estructurales de la cadena ligera se exponen como SEQ ID NO:15, 16, 17 y 18. Todavía en otro aspecto específico, el anticuerpo comprende además una región constante humana o murina. Todavía en otro aspecto, la región constante humana se selecciona del grupo que consiste en IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4. Todavía en otro aspecto específico, la región constante humana es IgG1. Todavía en otro aspecto, la región constante murina se selecciona del grupo que consiste en IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3. Todavía en otro aspecto, la región constante murina es IgG2A. Todavía en otro aspecto específico, el anticuerpo tiene una función efectora reducida o mínima. Todavía en otro aspecto específico, la función efectora mínima es el resultado de una "mutación de Fc sin efector" o aglucosilación. En otro modo de realización más, la mutación de Fc sin efector es una sustitución N297A o D265A/N297A en la región constante.

En otro modo de realización más se proporciona un anticuerpo anti-PD-L1 aislado que comprende una secuencia de región variable de cadena pesada y una de cadena ligera, en el que:

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSW IHW VRQAPGKGLEW VAW ISPYGGSTYYA

DSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHW PGGFDYW GQGTLVTVSSASTK

(SEQ ID NO:26) o

D1QMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSG SGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO:4).

En algunos modos de realización se proporciona un anticuerpo anti-PD-L1 aislado que comprende una secuencia de la región variable de cadena pesada y una de cadena ligera, en el que la secuencia de la región variable de cadena ligera tiene al menos un 85 %, al menos un 86 %, al menos un 87 %, al menos un 88 %, al menos un 89 %, al menos un 90 %, al menos un 91 %, al menos un 92 %, al menos un 93 %, al menos un 94 %, al menos un 95 %, al menos un 96 %, al menos un 97 %, al menos un 98 %, al menos un 99 % o un 100 % de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:4. En algunos modos de realización se proporciona un anticuerpo anti-PD-L1 aislado que comprende una secuencia de la región variable de cadena pesada y una de cadena ligera, en el que la secuencia de la región variable de cadena pesada tiene al menos un 85 %, al menos un 86 %, al menos un 87 %, al menos un 88 %, al menos un 89 %, al menos un 90 %, al menos un 91 %, al menos un 92 %, al menos un 93 %, al menos un 94 %, al menos un 95 %, al menos un 96 %, al menos un 97 %, al menos un 98 %, al menos un 99 % o un 100 % de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:26. En algunos modos de realización se proporciona un anticuerpo anti-PD-L1 aislado que comprende una secuencia de la región variable de cadena pesada y una de cadena ligera, en el que la secuencia de la región variable de cadena ligera tiene al menos un 85 %, al menos un 86 %, al menos un 87 %, al menos un 88 %, al menos un 89 %, al menos un 90%, al menos un 91 %, al menos un 92 %, al menos un 93 %, al menos un 94 %, al menos un 95 %, al menos un 96 %, al menos un 97 %, al menos un 98 %, al menos un 99 % o un 100 % de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:4 y la secuencia de la región variable de cadena pesada tiene al menos un 85 %, al menos un 86 %, al menos un 87 %, al menos un 88 %, al menos un 89 %, al menos un 90 %, al menos un 91 %, al menos un 92 %, al menos un 93 %, al menos un 94 %, al menos un 95 %, al menos un 96 %, al menos un 97 %, al menos un 98 %, al menos un 99 % o un 100 % de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:26. En algunos modos de realización, uno, dos, tres, cuatro o cinco residuos de aminoácido en el extremo N de la cadena pesada y/o ligera se pueden delecionar, sustituir o modificar.

En otro modo de realización más se proporciona un anticuerpo anti-PD-L1 aislado que comprende una secuencia de cadena pesada y una de cadena ligera, en el que:

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSW IHW VRQAPGKGLEW VAW ISPYGGSTYYA

DS VKGRFTIS ADT S KNT A YLQMN SLRAEDT A VY Y C A RRHWPGGFD YW GQGTL VT V SS AS TK

GPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSV

VTVPSSSLGTQTYICNVNFLKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKD

TLMIS RTPE VT C W V D V SFIEDPE VKFNW Y VD GV E V H N AKTKPREEQ Y A STYRV V S VLT VLH

QDWLNGKEYKCKVSNKALPAPTEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF

YPSD1AVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHN HYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 32) y/o

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAW YQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSG

S GS GTDFTLTIS SLQPEDF ATY Y C Q QYL YHP ATF GQGTKVEIKRT V A APS VFIFPPSDE QLKS GT

AS VV CLLNNFYPRE AK V Q WKVDN ALQSGNSQES VTEQDSKDST Y SLS STLTLSKAD YEKHK VYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 33)

En algunos modos de realización se proporciona un anticuerpo anti-PD-L1 aislado que comprende una secuencia de la cadena pesada y una de la cadena ligera, en el que la secuencia de la cadena ligera tiene al menos un 85 %, al menos un 86 %, al menos un 87 %, al menos un 88 %, al menos un 89 %, al menos un 90 %, al menos un 91 %, al menos un 92 %, al menos un 93 %, al menos un 94 %, al menos un 95 %, al menos un 96 %, al menos un 97 %, al menos un 98 % o al menos un 99 % de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:33.

En algunos modos de realización se proporciona un anticuerpo anti-PD-L1 aislado que comprende una secuencia de la cadena pesada y una de la cadena ligera, en el que la secuencia de la cadena pesada tiene al menos un 85 %, al menos un 86 %, al menos un 87 %, al menos un 88 %, al menos un 89 %, al menos un 90 %, al menos un 91 %, al menos un 92 %, al menos un 93 %, al menos un 94 %, al menos un 95 %, al menos un 96 %, al menos un 97 %, al menos un 98 % o al menos un 99 % de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:32.

En algunos modos de realización se proporciona un anticuerpo anti-PD-L1 aislado que comprende una secuencia de la cadena pesada y una de la cadena ligera, en el que la secuencia de la cadena ligera tiene al menos un 85 %, al menos un 86 %, al menos un 87 %, al menos un 88 %, al menos un 89 %, al menos un 90%, al menos un 91 menos un 92 %, al menos un 93 %, al menos un 94 %, al menos un 95 %, al menos un 96 %, al menos un 97 %, al menos un 98 % o al menos un 99 % de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:33 y la secuencia de la cadena pesada tiene al menos un 85 %, al menos un 86 %, al menos un 87 %, al menos un 88 %, al menos un 89 %, al menos un 90 %, al menos un 91 %, al menos un 92 %, al menos un 93 %, al menos un 94 %, al menos un 95 %, al menos un 96 %, al menos un 97 %, al menos un 98 % o al menos un 99 % de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:32.

En algunos modos de realización, el anticuerpo anti-PD-L1 aislado no está glucosilado. La glucosilación de anticuerpos está típicamente unida a N o bien unida a O. Unida a N se refiere al acoplamiento del resto glucídico a la cadena lateral de un residuo de asparagina. Las secuencias de tripéptido asparagina-X-serina y asparagina-X-treonina, donde

X es cualquier aminoácido excepto prolina, son las secuencias de reconocimiento para el acoplamiento enzimático del resto glucídico a la cadena lateral de asparagina. Por tanto, la presencia de cualquiera de estas secuencias de tripéptido en un polipéptido crea un sitio de glucosilación potencial. La glucosilación con enlace O se refiere al acoplamiento de uno de los azúcares N-acetilgalactosamina, galactosa o xilosa a un hidroxiaminoácido, lo más comúnmente serina o treonina, aunque también se puede usar 5-hidroxiprolina o 5-hidroxilisina. La eliminación de sitios de glucosilación para formar un anticuerpo se logra convenientemente alterando la secuencia de aminoácidos de modo que se elimine una de las secuencias tripeptídicas descritas anteriormente (para sitios de glucosilación unida a N). La alteración se puede realizar por sustitución de un residuo de asparagina, serina o treonina dentro del sitio de glucosilación con otro residuo de aminoácido (por ejemplo, glicina, alanina o una sustitución conservadora).

En cualquiera de los modos de realización en el presente documento, el anticuerpo anti-PD-L1 aislado se puede unir a un PD-L1 humano, por ejemplo, un PD-L1 humano como se muestra en UniProtKB/Swiss-Prot, n.° de acceso Q9NZQ7.1, o una variante del mismo.

Todavía en otro modo de realización se proporciona un ácido nucleico aislado que codifica cualquiera de los anticuerpos descritos en el presente documento. En algunos modos de realización, el ácido nucleico comprende además un vector adecuado para la expresión del ácido nucleico que codifica cualquiera de los anticuerpos anti-PD-L1 descritos previamente. Todavía en otro aspecto específico, el vector es una célula huésped adecuada para la expresión del ácido nucleico. Todavía en otro aspecto específico, la célula huésped es una célula eucariota o una célula procariota. Todavía en otro aspecto específico, la célula eucariota es una célula de mamífero, tal como una célula de ovario de hámster chino (CHO).

El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo se puede preparar usando procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante un procedimiento que comprende cultivar una célula huésped que contiene ácido nucleico que codifica cualquiera de los anticuerpos anti-PD-L1 o fragmento de unión a antígeno descritos previamente en una forma adecuada para la expresión, en condiciones adecuadas para producir dicho anticuerpo o fragmento, y recuperar el anticuerpo o fragmento.

V. Formulaciones farmacéuticas

Las formulaciones farmacéuticas de un antagonista de un antagonista de B-RAF (por ejemplo, vemurafenib), un antagonista de MEK (por ejemplo, cobimetinib) y/o un inhibidor del eje de PD1 (por ejemplo, atezolizumab) descritas en el presente documento se pueden preparar formulando con uno o más vehículos opcionales farmacéuticamente aceptables (Remington's Pharmaceutical Sciences 16.a edición, Osol, A. Ed. (1980)), en forma de formulaciones liofilizadas o soluciones acuosas. Los vehículos farmacéuticamente aceptables, en general, no son tóxicos para los receptores a las dosificaciones y concentraciones empleadas e incluyen, pero no se limitan a: tampones, tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes, que incluyen ácido ascórbico y metionina; conservantes (tales como cloruro de octadecildimetilbencilamonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; fenol, alcohol butílico o bencílico; alquilparabenos, tales como metil o propilparabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; y m-cresol); polipéptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 residuos); proteínas, tales como seroalbúmina, gelatina o inmunoglobulinas; polímeros hidrófilos, tales como polivinilpirrolidona; aminoácidos, tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; monosacáridos, disacáridos y otros carbohidratos, que incluyen glucosa, manosa o dextrinas; agentes quelantes, tales como EDTA; glúcidos, tales como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones formadores de sales, tales como sodio; complejos de metal (por ejemplo, complejos Zn-proteína) y/o tensioactivos no iónicos, tales como polisorbatos (por ejemplo, TWEEN™), poloxámeros (por ejemplo, PLURONICS™) o polietilenglicol (PEG). Los ingredientes farmacéuticos activos también pueden quedar atrapados en microcápsulas preparadas, por ejemplo, por técnicas de coacervación o por polimerización interfacial, por ejemplo, microcápsulas de hidroximetilcelulosa o de gelatina y microcápsulas de poli(metilmetacilato), respectivamente, en sistemas de administración de fármacos coloidales (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanopartículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones. Los vehículos farmacéuticamente aceptables ejemplares en el presente documento incluyen además agentes de dispersión de fármacos instersticiales tales como glucoproteínas de hialuronidasa neutras activas (sHASEGP), por ejemplo, glucoproteínas de hialuronidasa PH-20 solubles humanas, tales como rHuPH20 (HYLENEX®, Baxter International, Inc.). Determinadas sHASEGP ejemplares y procedimientos de uso, incluyendo rHuPH20, se describen en las publicaciones de patente de EE. UU. n.° 2005/0260186 y 2006/0104968. En un aspecto, una sHASEGP se combina con una o más glucosaminoglucanasas adicionales, tales como condroitinasas.

En particular, las formulaciones que se van a usar para su administración in vivo deben ser estériles. Dicha esterilización se consigue fácilmente por filtración a través de membranas de filtración estériles. Los compuestos se pueden almacenar habitualmente como una composición sólida, una formulación liofilizada o como una solución acuosa.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden un antagonista de B-RAF (por ejemplo, vemurafenib), un antagonista de MEK (por ejemplo, cobimetinib) y/o un inhibidor del eje de PD1 (por ejemplo, atezolizumab) descritas en el presente documento se pueden formular, dosificar y administrar en un modo, es decir, cantidades, concentraciones, pautas, ciclo, vehículos y vía de administración, consecuente con la buena práctica médica. Los factores que se deben tener en consideración en este contexto incluyen el trastorno particular que se trata, el mamífero particular que se trata, la afección clínica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de administración del agente, el procedimiento de administración, el programa de administración y otros factores conocidos por los médicos de cabecera. La "cantidad terapéuticamente eficaz" del compuesto que se va a administrar se regirá por dichas consideraciones. Dichas técnicas se divulgan en Remington's Pharmaceutical Sciences.

Se pueden preparar preparaciones de liberación mantenida que comprenden un antagonista de B-RAF (por ejemplo, vemurafenib), un antagonista de MEK (por ejemplo, cobimetinib) y/o un inhibidor del eje de PD1 (por ejemplo, atezolizumab) descrito en el presente documento. Los ejemplos adecuados de preparaciones de liberación mantenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen un antagonista de B-RAF (por ejemplo, vemurafenib), un antagonista de MEK (por ejemplo, cobimetinib) y/o un inhibidor del eje de PD1 (por ejemplo, atezolizumab) descritos en el presente documento, cuyas matrices están en forma de artículos conformados, por ejemplo, películas o microcápsulas. Los ejemplos de matrices de liberación mantenida incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli(metacrilato de 2-hidroxietilo) o poli(alcohol vinílico)), polilactidas (documento US 3773919), copolímeros de ácido L-glutámico y L-glutamato de gamma-etilo, copolímeros de etileno-acetato de vinilo no degradables, de ácido láctico-ácido glicólico degradables, tales como microesferas inyectables compuestas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y acetato de leuprorelina (LUPRON DEPOT™) y ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.

Las formulaciones de un antagonista de B-RAF (por ejemplo, vemurafenib) o un antagonista de MEK (por ejemplo, cobimetinib) descritas en el presente documento pueden ser adecuadas para administración oral, por ejemplo, se pueden preparar como unidades discretas tales como pastillas, cápsulas, sellos o comprimidos que contienen cada uno una cantidad predeterminada del antagonista de B-RAF (por ejemplo, vemurafenib) o del antagonista de MEK (por ejemplo, cobimetinib). Para el antagonista de B-RAF vemurafenib, la formulación puede comprender un núcleo de comprimido que comprenda uno o más de succinato de acetato de hipromelosa, croscarmelosa sódica, dióxido de sílice coloidal, estearato de magnesio e hidroxipropilcelulosa. En algunos modos de realización, el núcleo del comprimido se puede recubrir con un recubrimiento que comprende uno o más de poli(alcohol vinílico), dióxido de titanio, polietilenglicol 3350, talco y óxido de hierro rojo. En algunos modos de realización, el antagonista de B-RAF vemurafenib se puede formular en comprimidos de 240 mg. El vemurafenib tiene el nombre químico de {3-[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida de ácido propano-1-sulfónico. Para el antagonista de MEK (por ejemplo, cobimetinib), la formulación puede comprender un núcleo de comprimido que comprenda uno o más de celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio. En algunos modos de realización, el núcleo del comprimido se puede recubrir con un recubrimiento que comprenda uno o más de poli(alcohol vinílico), dióxido de titanio y polietileno. En algunos modos de realización, el antagonista de MEK cobimetinib se puede formular en comprimidos de 20 mg. En algunos modos de realización, los comprimidos de 20 mg contienen 22 mg de fumarato de cobimetinib, que corresponde a 20 mg de la base libre de cobimetinib. Las formulaciones de un inhibidor del eje de PD1 (por ejemplo, atezolizumab) descritas en el presente documento pueden ser adecuadas para la administración i.v.

Las formulaciones se pueden envasar en recipientes de dosis unitarias o dosis múltiples, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en una condición secada por congelación (liofilizada) que solo requiera la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua, para su inyección de inmediato antes de su uso. Las soluciones y suspensiones inyectables preparadas en el momento de su uso se preparan a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles de la clase descrita previamente. Las formulaciones de dosificación unitaria preferentes son las que contienen una dosis diaria o subdosis diaria unitaria, como se enumera anteriormente en el presente documento, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo.

VI. Artículos de fabricación

En otro aspecto de la invención se proporciona un artículo de fabricación que contiene materiales útiles para el tratamiento, prevención y/o diagnóstico de los trastornos descritos anteriormente. El artículo de fabricación comprende un recipiente y una ficha técnica o prospecto del envase en o asociado con el recipiente. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, frascos, viales, jeringuillas, bolsas de solución i.v., envase alveolado. etc. Los recipientes se pueden formar a partir de una variedad de materiales, tales como vidrio o plástico. El recipiente contiene una composición que por sí misma o combinada con otra composición es eficaz para tratar, prevenir y/o diagnosticar la afección y que puede tener un orificio de acceso estéril (por ejemplo, el recipiente puede ser una bolsa de solución intravenosa o un vial que tenga un tapón perforable por una aguja de inyección hipodérmica). Al menos un agente activo en la composición es un antagonista de B-RAF (por ejemplo, vemurafenib), un antagonista de MEK (por ejemplo, cobimetinib) y/o un inhibidor del eje de PD1 (por ejemplo, atezolizumab) descrito en el presente documento. La ficha técnica o prospecto del envase indica que la composición se usa para tratar la afección de elección. Además, el artículo de fabricación puede comprender (a) un primer recipiente con una composición contenida en el mismo, en el que la composición comprende un antagonista de B-RAF (por ejemplo, vemurafenib); y (b) un segundo recipiente con una composición contenida en el mismo, en el que la composición comprende un inhibidor del eje de PD1 (por ejemplo, atezolizumab). Además, el artículo de fabricación puede comprender (a) un primer recipiente con una composición contenida en el mismo, en el que la composición comprende un antagonista de B-RAF (por ejemplo, vemurafenib); (b) un segundo recipiente con una composición contenida en el mismo, en el que la composición comprende un antagonista de MEK (por ejemplo, cobimetinib); y (c) un tercer recipiente con una composición contenida en el mismo, en el que la composición comprende un inhibidor del eje de PD1 (por ejemplo, atezolizumab).

El artículo de fabricación en este modo de realización de la invención puede comprender además un prospecto del envase que indique que las composiciones se pueden usar para tratar una afección particular tal como cáncer o melanoma (por ejemplo, melanoma irresecable o metastásico con mutación V600). El prospecto de envase se puede referir a las instrucciones incluidas habitualmente en envases comerciales de productos terapéuticos, que contienen información sobre las indicaciones, uso, dosificación, administración, contraindicaciones y/o advertencias sobre el uso de dichos productos terapéuticos. De forma alternativa, o adicionalmente, el artículo de fabricación puede comprender además un segundo (o tercer o cuarto) recipiente que comprenda un tampón farmacéuticamente aceptable, tal como agua bacteriostática para inyectables (BWFi), solución salina tamponada con fosfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. Puede incluir además otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y del usuario, incluyendo otros tampones, diluyentes, filtros, agujas y jeringuillas.

Aunque la invención anterior se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo para los propósitos de claridad de comprensión, no se deben interpretar las descripciones y ejemplos como limitantes del alcance de la invención. Las divulgaciones de toda la literatura científica y de patentes citadas en el presente documento se incorporan expresamente en su totalidad por referencia.

EJEMPLOS

Los siguientes son ejemplos de procedimientos y composiciones de la invención. Se entiende que se pueden poner en práctica otros modos de realización diversos, dada la descripción general proporcionada anteriormente.

Ejemplo 1

Materiales y procedimientos

Criterios de inclusión de los pacientes: Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios para ser elegibles para su participación en el estudio: formulario de consentimiento informado firmado, edad > 18 años, y documentación histológica o citológica de melanoma irresecable en estadio IIIc o metastásico, con una mutación BRAFV600 (cualquier tipo de mutación de aminoácido) como se evalúa mediante una prueba de detección de mutaciones de BRAF V600 realizada en un laboratorio certificado por la Ley de Mejora de Laboratorios Clínicos (CLIA) o equivalente. El origen del tumor primario puede ser de localizaciones cutáneas, mucosas o de partes acras, pero no de origen uveal. Los pacientes que tienen un tumor primario desconocido pueden ser elegibles si se puede descartar el melanoma uveal y pendiente de análisis con el monitor médico. Estado funcional del ECOG de 0 o 1, función hematológica y orgánica adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos en los 14 días anteriores al día 1: neutrófilos (ANC >1500 células/pl), recuentos de leucocitos >2500 células/pl y <15.000 células/pl, recuento de linfocitos >500 células/pl (o dentro de los límites normales del laboratorio local), recuento de plaquetas >100.000 células/pl, hemoglobina >9,0 g/dl, bilirrubina total <1,5 x LSN con la siguiente excepción: Se pueden incluir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tienen un nivel de bilirrubina sérica <3 x LNS, AST y ALT <2,0 x LSN, FA <2,5 x LSN con la siguiente excepción: Pacientes con metástasis hepáticas u óseas documentadas: FA <5 x LSN, aclaramiento de creatinina >30 ml/min, INR y TTPa <1,5 x LSN en los 14 días anteriores al día 1, y enfermedad mensurable según RECIST v1.1.

Criterios de exclusión de los pacientes: Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos de su participación en el estudio: recepción de un tratamiento antinepolásico sistémico anterior (por ejemplo, tratamiento biológico u otro tratamiento dirigido, quimioterapia, agentes antineoplásicos en investigación o tratamiento hormonal) para melanoma irresecable, localmente avanzado o metastásico, excepto en caso de: Tratamiento con IFN en adyuvancia, suspendido al menos 28 días antes del día 1; tratamiento con IL-2, suspendido al menos 28 días antes del día 1; tratamientos con vacunas, si se han suspendido al menos 28 días antes del día 1, la fitoterapia prevista como tratamiento antineoplásico debe suspenderse >7 días antes del día 1; recepción de agentes inmunomoduladores anteriores, incluyendo tratamiento dirigido a PD-1 o PD-L1 o tratamiento dirigido a CTLA-4, incluyendo ipilimumab, con las excepciones anteriores, como se indica en el criterio de exclusión anterior; recepción de agentes anteriores de la vía del inhibidor de la MAPK, incluyendo el inhibidor de la cinasa MEK y el inhibidor de la cinasa BRAF; un procedimiento de cirugía mayor en los 28 días previos al día 1 o necesidad prevista de un procedimiento de cirugía mayor durante el curso del estudio; radioterapia <7 días antes del día 1; acontecimientos adversos del tratamiento antineoplásico anterior que no se han resuelto a grado <1, excepto alopecia; enfermedad sistémica grave no controlada actual (incluyendo, pero sin limitarse, enfermedad cardiovascular, pulmonar o renal clínicamente significativa) excluyendo cáncer; hepatopatía clínicamente significativa conocida, incluyendo hepatitis vírica, alcohólica u otra hepatitis activa, cirrosis, hígado graso y hepatopatía hereditaria; metástasis en el SNC activas o no tratadas como se determine mediante evaluación por tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) durante la selección y evaluaciones previas de metástasis en el SNC. Nota: Los pacientes con antecedentes de metástasis asintomáticas tratadas del SNC son elegibles, siempre que cumplan los siguientes criterios: Sin metástasis en el tronco encefálico, el mesencéfalo, la protuberancia, la médula o dentro de los 10 mm del aparato óptico (nervios ópticos y quiasma), también se excluye la enfermedad leptomeníngea, la demostración radiográfica de mejoría al finalizar un tratamiento dirigido al SNC y sin pruebas de progresión intermedia entre la finalización del tratamiento dirigido al SNC y el estudio radiográfico de selección, sin antecedentes de hemorragia intracraneal, sin necesidad continuo de dexametasona como tratamiento de la enfermedad del SNC; se permiten anticonvulsivos en una dosis estable, sin radiación estereotáctica o radiación de todo el cerebro en los 28 días anteriores al día 1, estudio radiográfico del SNC de selección >4 semanas desde la finalización de la radioterapia y >2 semanas desde la suspensión de los corticosteroides, están excluidos los pacientes con neoplasia maligna activa (que no sea melanoma con mutación de BRAF) o una neoplasia maligna previa en los últimos 3 años, excepto pacientes con melanoma resecado, CCB resecado, CCEcu resecado, melanoma in situ resecado, carcinoma del cuello uterino in situ resecado, carcinoma de mama in situ resecado, u otras neoplasias malignas con resultados similares (dependiendo del análisis con el monitor médico), alotrasplante anterior de médula ósea o trasplante anterior de órganos sólidos, antecedentes de enfermedad autoinmunitaria, incluyendo, pero sin limitación, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmunitaria, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolipídico , branulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis (los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmunitario en tratamiento con una dosis estable de hormona de reposición tiroidea pueden ser elegibles para este estudio y los pacientes con diabetes mellitus de tipo 1 controlada en tratamiento con un régimen de insulina estable pueden ser elegibles para este estudio), antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluyendo neumonitis), riesgo de toxicidad pulmonar o pruebas de neumonitis activa en la exploración por TC de tórax en la selección, antecedentes de infección por el VIH, pacientes con hepatitis B activa (definida como una prueba positiva de detección del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg] en la selección), hepatitis C activa, tuberculosis, etc.

Diseño del estudio: El estudio abierto, multicéntrico, de fase lb, de atezolizumab en combinación con dos tratamientos dirigidos (monoterapia con vemurafenib y tratamiento combinado de vemurafenib cobimetinib) en pacientes no tratados previamente con melanoma metastásico con mutación BRAFV600. Los niveles de dosis de atezolizumab administrados por vía intravenosa se fijaron en 15 o 20 mg/kg q3w, o en una dosis fija de 1200 mg q3w u 800 mg cada 2 semanas (q2w), dependiendo del grupo/cohorte. Para los tratamientos dirigidos, todas las dosis de vemurafenib serán por v.o. BID, y todas las dosis de cobimetinib serán por v.o. QD en una pauta de 21 días de tratamiento/7 días de descanso. Las pautas pueden contener un periodo de preinclusión que consista en un tratamiento dirigido en dosis iniciales de 960 mg de vemurafenib con o sin 60 mg de cobimetinib antes del inicio del tratamiento de combinación con atezolizumab. Los niveles iniciales de dosis de la cohorte inicial de los tratamientos dirigidos durante el periodo de tratamiento de combinación con agentes dirigidos serán de 720 mg para vemurafenib y 60 mg para cobimetinib (en base a los resultados del estudio GP28363 en curso de cobimetinib atezolizumab).

Abreviaturas: A = atezolizumab; BID = dos veces al día; C = cobimetinib; DMT = dosis máxima tolerada; q2w = cada 2 semanas; q3w = cada 3 semanas; QD = una vez al día; V = vemurafenib. Nota: Toda la dosificación de V es BID; toda la dosificación de C es QD en una pauta de 21 días de tratamiento/7 días de descanso; la dosificación de A es de 15 mg/kg q3w o 1200 mg q3w con V solamente y 800 mg q2w con V C. Téngase en cuenta que C y V se administran por medio de dosificación oral mientras que A se administra por vía intravenosa.

Cohorte 1: inicio concurrente de V a 720 mg BID A a 20 mg/kg q3w. Inicialmente no se propuso ningún periodo de preinclusión; sin embargo, se introdujo un periodo de preinclusión después de la toxicidad observada en el inicio concurrente de V A en la Cohorte 1 (aunque no se observaron TLD).

Cohorte 2: preinclusión de 56 días con V a 960 mg BID durante 49 días, a continuación V a 720 mg BID durante 7 días seguido de: V a 720 mg BID A a 15 mg/kg q3w. La duración del periodo de preinclusión en la Cohorte 4 (28 días) se seleccionó en base a la tolerabilidad de los regímenes sometidos a prueba en las Cohortes 2 (preinclusión de 56 días) y la Cohorte 3 (preinclusión de 28 días).

Cohorte 3: preinclusión de 28 días con V a 960 mg BID durante 21 días, a continuación V a 720 mg BID durante 7 días seguido de: V a 720 mg BID A a 1200 mg q3w.

Cohorte 4: preinclusión de 28 días con V C (21 días V a 960 mg BID y 7 días V a 720 mg BID C a 60 mg QD 21/7) seguido de: V a 720 mg BID C a 60 mg QD 21/7 A a 800 mg q2w en un ciclo de 28 días. La duración del periodo de preinclusión en la Cohorte 4 (28 días) se seleccionó en base a la tolerabilidad de los regímenes sometidos a prueba en las Cohortes 2 (preinclusión de 56 días) y la Cohorte 3 (preinclusión de 28 días).

Cohorte de expansión A: V A. Los pacientes se incluyen en la expansión del régimen de la Cohorte 3: Preinclusión solo con vemurafenib durante 28 días (21 días a 960 mg BID y 7 días a 720 mg BID), seguido de ciclos de 21 días que incluyen tratamiento con V a 720 mg BID y A dosificado a 1200 mg q3w.

Cohorte de expansión B: V C A. Los pacientes se incluyen en la expansión del régimen de la Cohorte 4: 28 días de preinclusión con V C (21 días V a 960 mg BID y 7 días V a 720 mg BID C a 60 mg QD 21/7) seguido de: V a 720 mg BID C a 60 mg QD 21/7 y A a 800 mg q2w en ciclos de 28 días.

Los pacientes en cualquiera de las cohortes anteriores pueden tener una modificación de dosis basada en los requisitos del protocolo para acontecimientos adversos para la reducción de la dosis de vemurafenib a 480 mg BID y/o la reducción de cobimetinib a 40 mg QD 21/7.

Resultados

La Tabla 1 a continuación proporciona las características de referencia de los pacientes. Este estudio de aumento progresivo de dosis de fase lb demuestra una actividad antitumoral y tolerabilidad prometedoras de la politerapia con vermurafenib atezolizumab en el tratamiento del melanoma metastásico con mutación BRAFV600. El tratamiento dio como resultado que 16/16 (100 %) pacientes evaluables para la respuesta tumoral tuvieran una reducción de SDL en las lesiones indicadoras. La mediana de la duración de la respuesta fue de 20,9 meses y la mediana de la supervivencia sin progresión fue de 10,9 meses para todos los pacientes.

Se observó una mayor tolerabilidad con un inicio escalonado de vermurafenib atezolizumab frente al inicio concurrente. La tasa de respuesta objetiva de la administración concurrente de vemurafenib y atezolizumab en la Cohorte 1 dio como resultado 1/3 respuestas completas y 0/3 respuestas parciales para una tasa de respuesta global de un 33 %. La tasa de respuesta objetiva de la preinclusión de 56 días con vemurafenib antes de la administración de vemurafenib y atezolizumab en la Cohorte 2 dio como resultado 1/8 respuestas completas y 5/8 respuestas parciales para una tasa de respuesta global de un 75 %. La tasa de respuesta objetiva de la preinclusión de 28 días con vemurafenib antes de la administración de vemurafenib y atezolizumab en la Cohorte 3 dio como resultado 1/6 respuestas completas y 5/6 respuestas parciales para una tasa de respuesta global de un 100 %. Una TRO más alta en la Cohorte 3 puede indicar que la pauta ideal para la preinclusión sería de 28 días (que se incluye en ambas cohortes de expansión). Como se muestra en la Tabla 2 a continuación, en general, una dosificación escalonada se toleró mejor en comparación con la dosificación concurrente.

Se tiñeron muestras de tejido para determinar los linfocitos T CD8+ así como la expresión de PD-L1. El tratamiento solo con vemurafenib incrementó la infiltración inmunitaria de linfocitos T CD8+ del tumor (datos no mostrados). El tratamiento solo con vemurafenib o con vemurafenib en combinación con atezolizumab incrementó la expresión de PD-L1 en las células tumorales, así como en las células inmunitarias infiltrantes del tumor (datos no mostrados).

Los primeros hallazgos iniciales en la Cohorte 4 con una preinclusión de vemurafenib y cobimetinib seguida de la administración de vemurafenib, cobimetinib y atezolizumab en diez pacientes (a septiembre de 2015) mostraron que ocho pacientes tuvieron un total de doce AA relacionados de G3 y un AA relacionado de G4 que fueron controlables y en general reversibles. Seis de los doce acontecimientos relacionados de Grado 3 se produjeron en el periodo de preinclusión (antes de la adición de atezolizumab). Los acontecimientos incluyeron erupción cutánea, fotosensibilidad, diarrea, anemia, celulitis y elevaciones de las PFH. Específicamente, tres pacientes tuvieron elevaciones de ALT o AST de grado 3: 2 pacientes durante el periodo de preinclusión (que se resolvieron con la modificación de la dosis) y un paciente durante el ciclo 2 que se resolvió con la modificación de la dosis, que incluyó la reducción de la dosis de vemurafenib a 480 mg BID y/o la reducción de cobimetinib a 40 mg QD 21/7. Hubo un paciente que suspendió el tratamiento con el fármaco del del estudio debido a AA de G3 relacionados con AST/ALT/Bilirrubina y de G4 relacionados con ALT, que se atribuyeron a atezolizumab y vemurafenib. De los nueve pacientes evaluables tratados con vemurafenib y cobimetinib antes de la administración de vemurafenib, cobimetinib y atezolizumab en la Cohorte 4 en septiembre de 2015, la mejor respuesta de 7/9 pacientes fue una respuesta parcial, la mejor respuesta de 1/9 fue enfermedad estable y la mejor respuesta de 1/9 fue enfermedad progresiva. Se observó una tasa de control de la enfermedad del noventa por ciento con vemurafenib, cobimetinib y atezolizumab en los datos preliminares. Este estudio está en curso e incluirá a 20 pacientes en total para que sean tratados con la combinación triple de vemurafenib, cobimetinib y atezolizumab y 10 pacientes adicionales para que sean tratados con vemurafenib y atezolizumab en las cohortes de expansión.

Claims

REIVINDICACIONES

1) La combinación triple de ingredientes activos con las DCI vemurafenib, cobimetinib y atezolizumab para su uso en el tratamiento del cáncer en un individuo, caracterizada por administrar en primer lugar al individuo una cantidad eficaz de vemurafenib y cobimetinib y administrar en segundo lugar al individuo una cantidad eficaz de vemurafenib, cobimetinib y atezolizumab.

2) La combinación triple de ingredientes activos con las DCI vemurafenib, cobimetinib y atezolizumab para su uso en un procedimiento de incremento de la eficacia de un tratamiento del cáncer, comprendiendo el procedimiento en primer lugar administrar al individuo una cantidad eficaz de vemurafenib y cobimetinib y en segundo lugar administrar al individuo una cantidad eficaz de vemurafenib, cobimetinib y atezolizumab.

3) La combinación triple para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que la primera administración y la segunda administración de vemurafenib es en una dosificación de aproximadamente 960 mg dos veces al día, aproximadamente 720 mg dos veces al día y/o aproximadamente 480 mg dos veces al día.

4) La combinación triple para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en la que la primera administración de vemurafenib es en una dosificación mayor que la segunda administración de vemurafenib.

5) La combinación triple para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en la que la primera administración de vemurafenib comprende una primera dosificación y una segunda dosificación de vemurafenib y la primera dosificación es mayor que la segunda dosificación.

6) La combinación triple para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la primera administración de vemurafenib es de aproximadamente 28 días o aproximadamente 56 días.

7) La combinación triple para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en la que la primera administración de vemurafenib comprende una primera dosificación y una segunda dosificación de vemurafenib, la primera dosificación es mayor que la segunda dosificación, y la primera dosificación se administra durante 21 días y la segunda dosificación se administra durante 7 días.

8) La combinación triple para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que el vemurafenib se administra por vía oral.

9) La combinación triple para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el atezolizumab se administra en una dosificación de aproximadamente 15 mg/kg q3w, aproximadamente 20 mg/kg q3w, aproximadamente 800 mg q2w o aproximadamente 1200 mg q3w.

10) La combinación triple para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que el atezolizumab se administra por vía intravenosa.

11) La combinación triple para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la primera administración y la segunda administración de cobimetinib es en una dosificación de aproximadamente 60 mg al día en una pauta de 21 días de tratamiento/7 días de descanso o aproximadamente 40 mg al día en una pauta de 21 días de tratamiento/7 días de descanso.

12) La combinación triple para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la primera administración de cobimetinib es una pauta de aproximadamente 28 días.

13) La combinación triple para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la que el cobimetinib se administra por vía oral.

14) La combinación triple para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la que el cáncer es melanoma.

15) La combinación triple para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en la que el melanoma es melanoma irresecable o metastásico.

16) La combinación triple para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14-15, en la que el melanoma es melanoma con mutación B-RAF V600.

17) La combinación triple para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en la que el melanoma es melanoma con mutación B-RAF V600E o melanoma con mutación B-RAF V600K.

18) La combinación triple de ingredientes activos con las DCI vemurafenib, cobimetinib y atezolizumab para su uso en el tratamiento del melanoma en un individuo, comprendiendo el uso en primer lugar administrar al individuo vemurafenib y cobimetinib en una pauta de 28 días, en la que el vemurafenib se administra en una dosificación de 960 mg dos veces al día durante 21 días y a continuación de 720 mg dos veces al día durante 7 días de la pauta de 28 días y el cobimetinib se administra en una dosificación de 60 mg al día durante 21 días y 7 días de descanso de la pauta de 28 días, y, en segundo lugar, administrar al individuo vemurafenib, cobimetinib y atezolizumab, en el que el vemurafenib se administra en una dosificación de 720 mg dos veces al día, el cobimetinib se administra en una dosificación de 60 mg al día durante 21 días y 7 días de descanso y el atezolizumab se administra en una dosificación de 800 mg q2w.

19) La combinación triple para su uso de acuerdo con la reivindicación 18, en la que el vemurafenib se administra por vía oral en forma de comprimido.

20) La combinación triple para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 18-19, en la que el cobimetinib se administra por vía oral en forma de comprimido.

21) La combinación triple para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 18-20, en la que el atezolizumab se administra por vía intravenosa.

22) La combinación triple para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 18-21, en la que el cáncer es melanoma.

23) La combinación triple para su uso de acuerdo con la reivindicación 22, en la que el melanoma es melanoma irresecable o metastásico.

24) La combinación triple para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22-23, en la que el melanoma es melanoma con mutación B-RAF V600.

25) La combinación triple para su uso de acuerdo con la reivindicación 24, en la que el melanoma con mutación B-RAF V600 es melanoma con mutación B-RAF V600E o melanoma con mutación B-RAF V600K.