KR20180081591A

KR20180081591A - B-raf 억제제 및 면역 체크포인트 억제제를 사용하여 암을 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20180081591A
Application number: KR1020187016785A
Authority: KR
Inventors: 돈 콜번; 니콜 리치
Original assignee: 제넨테크, 인크.
Priority date: 2015-11-19
Filing date: 2016-11-18
Publication date: 2018-07-16
Also published as: AU2016355320B2; WO2017087851A1; HK1256367A1; CN108136022A; US20180256552A1; JP2018534311A; MX2018006152A; ES2824120T3; US20240115555A1; CA3004348A1; AU2016355320A1; JP6952691B2; EP3377107B1; IL259055A; EP3377107A1; US20200155520A1; IL259055B; PL3377107T3

Abstract

B-RAF 및 면역 체크포인트 억제제를 MEK 억제제와 조합하고/거나 조합하지 않고 사용하는 암의 치료를 위한 투여 요법을 포함한 요법이 본원에 제공된다.

Description

B-RAF 억제제 및 면역 체크포인트 억제제를 사용하여 암을 치료하는 방법

2014년에, 미국에서는 추정된 76,100건의 새로운 흑색종 사례가 진단될 것이고, 대략 9,710명의 환자가 그 질환으로 사망할 것이다 (미국 암 학회 2013). 2008년에 세계적으로는, 흑색종에 대한 연령-표준화된 발생률 및 사망률이 각각 남성 중에서 100,000명당 9.5명 및 1.8명, 및 여성 중에서 100,000명당 8.6명 및 1.1명이었다. 흑색종의 발생률은 오스트레일리아 (100,000명당 42.4명) 및 서유럽 (100,000명당 10.6명)에서 백인 인구 중에서 특히 높다. 더욱이, 흑색종의 발생률은 계속 증가하며; 그것은 남성에서 임의의 다른 악성종양보다 더 급속히 증가하고 있고, 여성에서 폐암을 제외한 임의의 다른 악성종양보다 더 급속히 증가하고 있다. 2005년에 흑색종이 발생할 위험 수명은 대략 55세였으며, 진단시 중앙 연령은 59세였다. 흑색종은 사망당 잠재적 수명의 손실의 관점에서 성인 백혈병 다음으로 순위화된다. 전이성 흑색종은 모든 새로이 진단된 흑색종 사례의 대략 4%를 차지한다. 그러나, 이 환자 군에서의 생존은 매우 적은 것으로 남아있으며, 5-년 상대 생존율이 15.3%이다.

최근까지 전이성 흑색종에 이용가능한 치료의 수는 제한적이었다. 다카르바진이 표준 1차 치료로 간주되었으며, 반응률은 5%-12%, 중앙 무진행 생존 (PFS)은 2개월 미만, 중앙 전체 생존 (OS)은 6.4 내지 9.1개월이었다. 조합 화학요법 및 인터페론 (IFN)-알파 (IFN-α) 또는 인터류킨-2 (IL-2)와 조합된 화학요법은, 개선된 반응률을 보여주지만, 개선된 OS를 가져오지는 않았다. 보다 최근에, 전이성 흑색종을 갖는 환자에서의 결과를 개선시키는 잠재력을 갖는 보다 새로운 작용제가 조사되었다. 세포독성 T-림프구-연관된 항원 4 (CTLA-4)를 차단하는 인간화 이뮤노글로불린 (Ig)G1 모노클로날 항체인 이필리무맙 (예르보이(Yervoy)®)은, 이전에 치료되지 않은 진행성 흑색종 환자에서 당단백질 100 (gp100) 펩티드 백신접종과 비교하여 및 다카르바진과 조합시에 다카르바진 플러스 위약과 비교하여 OS의 개선을 보여준 2개의 III상 연구에 기초하여 절제불가능한 또는 전이성 흑색종의 치료를 위한 것으로 2011년에 미국 식품 의약품국 (FDA)에 의해 의해 승인되었다. 이들 연구에서, 전체 반응률 (10.9%) 및 중앙 PFS (2.8개월)는 다카르바진에서 이력상 관찰된 범위 내에 있었다. 그러나, 이필리무맙 플러스 다카르바진에서의 3-년 생존율은 20.8%였으며, 이는 환자의 하위세트가 지속적인 임상을 경험하였다는 것을 나타낸다.

피부 흑색종의 대략 50%에서 보편적인 BRAF의 V600-돌연변이 형태의 특이적 억제제인 베무라페닙 (젤보라프(Zelboraf)®)은 BRAFV600 돌연변이-양성, 수술불가능한 또는 전이성 흑색종의 치료를 위한 것으로 2011년에 FDA에 의해 승인되었다. BRAFV600E 돌연변이를 갖는 이전에 치료되지 않은 전이성 흑색종을 갖는 환자에서, 베무라페닙은 다카르바진과 비교하여 사망의 위험의 63% 감소 및 PFS의 74% 개선을 나타냈다. 반응률은 베무라페닙의 경우 48% 및 다카르바진의 경우 5%였다. 최신의 OS 및 PFS 결과는 계속 베무라페닙 치료의 임상 이익을 입증한다. 12.5개월의 중앙 추적에서, 베무라페닙 치료는 중앙 OS의 거의 4-개월 개선과 연관되었다 (13.6 vs. 9.7개월). 이 분석에서의 사망에 대한 위험 비는 베무라페닙에 유리하게 0.70이었다 (95% CI: 0.57, 0.87).

PFS 및 OS의 연장에도 불구하고, 질환 재발은 BRAF 억제제로 치료된 거의 모든 환자에서 발생한다. MEK 억제제는 BRAF-돌연변이된 흑색종의 치료를 위한 추가의 치료 옵션으로서 나타났다. MEK는 BRAF-억제에 반응하여 상향조절되는 것으로 여겨지는, BRAF/MEK/ERK 신호전달 경로의 하류 성분이다. 추가의 데이터는 조합된 BRAF 및 MEK 억제가 BRAF 억제제 단독요법과 비교하여 더 큰 임상 이익을 제공할 수 있을 뿐만 아니라 BRAF 억제-연관된 부작용을 잠재적으로 감소시킬 수 있다는 것을 제시하였다. 코비메티닙 (GDC-0973, RO5514041, XL518)은 활발한 임상 조사 하에 있는 MEK 억제제이며 최근에 FDA에 의해 승인되었다.

최근에, 암 면역요법은 전이성 흑색종에서의 치료 풍경을 진전시켰다. 프로그램화된 사멸-1 (PD-1) 수용체-차단 항체인 니볼루맙 및 펨브롤리주맙 둘 다는, 절제불가능한 또는 전이성 흑색종을 갖고 이필리무맙 및 BRAFV600 돌연변이-양성인 경우에 확증적 시험에서의 임상 이익의 검증 여부에 따른 BRAF 억제제 후 질환 진행을 갖는 환자의 치료를 위한 것으로 미국에서 가속 승인을 받았다 (키트루다(KEYTRUDA)® [펨브롤리주맙] 및 옵디보(OPDIVO)® [니볼루맙] 미국 패키지 삽입물 참조). 아테졸리주맙 (또한 MPDL3280A로 공지됨)은 인간 프로그램화된 사멸-리간드 1 (PD-L1)을 표적화하고 그의 수용체인 PD-1과의 그의 상호작용을 억제하는 인간화 IgG1 모노클로날 항체이다. 아테졸리주맙은 또한 T 세포에 추가의 억제 신호를 제공하는 것으로 보고된 상호작용인, B7-1에 대한 PD-L1의 결합을 차단한다.

B-RAF V600-돌연변이 환자에서 B-RAF 및 MEK 억제제로 관찰된 높은 반응률을 면역 조정에 의해 도출될 수 있는 장기간 반응 지속기간과 조합하기 위한 도전이 새로운 요법에 대한 목적 중 하나이다. 베무라페닙 및 다브라페닙에 의한 BRAFV600의 억제는 다른 키나제에 대해 비교적 적은 효과를 나타내는 것처럼 보이고, 시험관내/ 생체내 모델링은 BRAF 억제가 흑색종 항원의 T 림프구 인식을 개선시키며 흑색종 종양에서 관찰된 CD4+ 및 CD8+ 종양 침윤 림프구의 수를 증가시키는 것으로 시사하였다. BRAFV600E 억제와 달리, MEK 억제는 T-세포에 대해 부정적 영향을 나타낼 수 있다. 문헌 [Luke, Journal American Journal of Hematology / Oncology 11(2):34-38 (February 2015)]. 추가로, BRAF-저항성 세포주가 높은 PD-L1을 발현하기 때문에 PD-L1 발현은 BRAF 억제제에 대한 저항성의 메카니즘이고, MEK 억제제의 첨가는 PD-L1 발현에 대해 억제 효과를 나타낸다. 문헌 [Kim et al., Cancer Biol. Med 11(4):237-246 (2014)]을 참조한다. 신규 치료의 계속되는 개발이 진행 중일 뿐만 아니라 환자에게 최대 치료 이익을 제공할 최적 치료 요법 (순서 상의 조합)이 추구된다. 따라서, 임상 시험은 진행성 흑색종의 초기 치료에 대한 유효 옵션으로 남아 있다.

B-RAF 억제제 및 면역 체크포인트 억제제를 MEK 억제제와 함께 또는 그 없이 포함하는 조합이 본원에 제공된다. 첫째로 개체에게 유효량의 B-RAF 억제제를 투여하고, 둘째로 개체에게 유효량의 B-RAF 억제제 및 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

또한, 첫째로 개체에게 유효량의 B-RAF 억제제를 투여하고, 둘째로 개체에게 유효량의 B-RAF 억제제 및 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암 치료의 효능을 증가시키는 방법이 본원에 제공된다.

또한, 암 치료가 첫째로 개체에게 유효량의 B-RAF 억제제를 투여하고, 둘째로 개체에게 유효량의 B-RAF 억제제 및 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 암 치료가 개체에게 유효량의 B-RAF 억제제 및 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 단독으로 투여하는 것과 비교하여 증가된 효능을 갖는 것인, 개체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, B-RAF 억제제는 프로판-1-술폰산 {3-[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, B-RAF는 다브라페닙, 엔코라페닙 또는 베무라페닙이다. 일부 실시양태에서, B-RAF 억제제는 베무라페닙이다. 임의의 방법의 일부 실시양태에서, B-RAF 억제제의 제1 투여 및 제2 투여는 1일 2회 약 960 mg, 1일 2회 약 720 mg, 및/또는 1일 2회 약 480 mg의 투여량으로의 투여이다. 임의의 방법의 일부 실시양태에서, B-RAF 억제제의 제1 투여는 B-RAF 억제제의 제2 투여보다 더 큰 투여량으로의 투여이다. 임의의 방법의 일부 실시양태에서, B-RAF 억제제의 제1 투여는 B-RAF 억제제의 제1 투여량 및 제2 투여량을 포함하고, 제1 투여량은 제2 투여량보다 더 크다. 임의의 방법의 일부 실시양태에서, B-RAF 억제제의 제1 투여는 약 28일 또는 약 56일의 투여이다. 임의의 방법의 일부 실시양태에서, B-RAF 억제제의 제1 투여는 B-RAF 억제제의 제1 투여량 및 제2 투여량을 포함하고, 제1 투여량은 제2 투여량보다 더 크고, 제1 투여량은 21일 동안 투여되고 제2 투여량은 7일 동안 투여된다. 임의의 방법의 일부 실시양태에서, B-RAF 억제제는 경구로 투여된다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 축 결합 길항제이다. 일부 실시양태에서, PD-1 축 결합 길항제는 항-PD-L1 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙이다. 일부 실시양태에서, 아테졸리주맙은 약 15 mg/kg q3w, 약 20 mg/kg q3w, 약 800 mg q2w, 또는 약 1200 mg q3w의 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 정맥내로 투여된다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 제1 투여 및 제2 투여는 유효량의 MEK 억제제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 트라메티닙, 비니메티닙 또는 코비메티닙이다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 (S)-[3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-히드록시-3-(피페리딘-2-일)아제티딘-1-일]메타논 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 (S)-[3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-히드록시-3-(피페리딘-2-일)아제티딘-1-일]메타논, 헤미푸마레이트이다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 코비메티닙이다. 임의의 방법의 일부 실시양태에서, MEK 억제제의 제1 투여 및 제2 투여는 21일 투약/7일 휴약 스케줄로 매일 약 60 mg 또는 21일 투약/7일 휴약 스케줄로 매일 약 40 mg의 투여량으로의 투여이다. 임의의 방법의 일부 실시양태에서, MEK 억제제의 제1 투여는 약 28일 스케줄이다. 임의의 방법의 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 경구로 투여된다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 흑색종은 절제불가능한 또는 전이성 흑색종이다. 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 흑색종은 B-RAF V600 돌연변이 흑색종이다. 임의의 방법의 일부 실시양태에서, B-RAF V600E 돌연변이 흑색종 또는 B-RAF V600K 돌연변이 흑색종이다.

추가로, 첫째로 개체에게 베무라페닙을 28일 스케줄로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 베무라페닙은 28일 스케줄 중 21일 동안 1일 2회 960 mg의 투여량으로 투여된 다음 7일 동안 1일 2회 720 mg의 투여량으로 투여되고, 둘째로 개체에게 베무라페닙 및 아테졸리주맙을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 베무라페닙은 1일 2회 720 mg의 투여량으로 투여되고, 아테졸리주맙은 1200 mg q3w의 투여량으로 투여되는 것인, 개체에서 흑색종을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 베무라페닙은 정제로서 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 아테졸리주맙은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 절제불가능한 또는 전이성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 B-RAF V600 돌연변이 흑색종이다. 일부 실시양태에서, B-RAF V600E 돌연변이 흑색종 또는 B-RAF V600K 돌연변이 흑색종이다.

또한, 첫째로 개체에게 베무라페닙 및 코비메티닙을 28일 스케줄로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 베무라페닙은 28일 스케줄 중 21일 동안 1일 2회 960 mg의 투여량으로 투여된 다음 7일 동안 1일 2회 720 mg의 투여량으로 투여되고, 코비메티닙은 28일 스케줄 중 21일 동안 매일 60 mg의 투여량으로 투여되고 7일 휴약하고, 둘째로 개체에게 베무라페닙, 코비메티닙 및 아테졸리주맙을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 베무라페닙은 1일 2회 720 mg의 투여량으로 투여되고, 코비메티닙은 21일 동안 계속 매일 60 mg의 투여량으로 투여되고 7일 휴약하고, 아테졸리주맙은 800 mg q2w의 투여량으로 투여되는 것인, 개체에서 흑색종을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 베무라페닙은 정제로서 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 코비메티닙은 정제로서 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 아테졸리주맙은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 절제불가능한 또는 전이성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 B-RAF V600 돌연변이 흑색종이다. 일부 실시양태에서, B-RAF V600 돌연변이 흑색종은 B-RAF V600E 돌연변이 흑색종 또는 B-RAF V600K 돌연변이 흑색종이다.

I. 정의

용어 "RAF" 및 "RAF 키나제"는 세린/트레오닌-특이적 단백질 키나제인 3종의 RAF 키나제의 패밀리를 지칭한다. RAF 키나제는 A-Raf, BRAF 및 CRAF이다. RAF 키나제는 레트로바이러스 종양유전자에 관한 것이다. RAF는 급속히 가속화된 섬유육종에 대한 두문자어이다.

본원에 사용된 용어 "B-RAF"는, 달리 나타내지 않는 한, 임의의 천연 또는 변이체 (천연이든 또는 합성이든) B-RAF 폴리펩티드를 지칭한다. 용어 "야생형 B-RAF"는 일반적으로 자연 발생 B-RAF 단백질의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 예를 들어, 11.1615 방문된 유니프롯 번호 P15056을 참조한다. 용어 "V600 돌연변이 B-RAF" 또는 "V600 돌연변이 B-RAF"는 일반적으로 아미노산 V600에 미스센스 돌연변이, 예를 들어 B-RAF V600E 또는 B-RAF V600K를 포함하는 b-Raf 폴리펩티드를 지칭한다.

관심 폴리펩티드의 "길항제" ("억제제"로 상호교환가능하게 칭해짐)는 관심 폴리펩티드의 활성화 또는 기능을 방해하는, 예를 들어 관심 폴리펩티드에 의해 매개되는 생물학적 활성을 부분적으로 또는 완전히 차단하거나, 억제하거나 또는 중화시키는 분자이다. 예를 들어, 폴리펩티드 X의 길항제는 폴리펩티드 X에 의해 매개되는 생물학적 활성을 부분적으로 또는 완전히 차단하거나, 억제하거나 또는 중화시키는 임의의 분자를 지칭할 수 있다. 바람직하게는, 억제제는 관심 폴리펩티드에 결합하는 소분자이다. 특정한 실시양태에서, 억제제는 관심 폴리펩티드에 대한 결합 친화도 (해리 상수)가 약 1,000 nM 이하이다. 또 다른 실시양태에서, 억제제는 관심 폴리펩티드에 대한 결합 친화도가 약 100 nM 이하이다. 또 다른 실시양태에서, 억제제는 관심 폴리펩티드에 대한 결합 친화도가 약 50 nM 이하이다. 특정한 실시양태에서, 억제제는 1,000 nM 이하의 IC₅₀으로 관심 폴리펩티드의 신호전달을 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 억제제는 500 nM 이하의 IC₅₀으로 관심 폴리펩티드의 신호전달을 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 억제제는 50 nM 이하의 IC₅₀으로 관심 폴리펩티드의 신호전달을 억제한다. 특정 실시양태에서, 길항제는 관심 폴리펩티드의 발현 수준 또는 생물학적 활성을 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 초과 중 어느 것으로 감소시키거나 또는 억제한다.

용어 "PD-1 축 결합 길항제"는 PD-1 신호전달 축 상의 신호전달로부터 생성된 T-세포 기능이상을 제거하여 T-세포 기능 (예를 들어, 증식, 시토카인 생산, 및/또는 표적 세포 사멸)을 회복 또는 증진시키는 결과를 나타내도록, PD-1 축 결합 파트너와 그의 결합 파트너 중 1종 이상과의 상호작용을 억제하는 분자를 지칭한다. 본원에 사용된 PD-1 축 결합 길항제는 PD-1 결합 길항제, PD-L1 결합 길항제 및 PD-L2 결합 길항제를 포함한다.

용어 "PD-1 결합 길항제"는 PD-1과 그의 결합 파트너, 예컨대 PD-L1 및/또는 PD-L2 중 1종 이상과의 상호작용으로부터 생성된 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 제거 또는 방해하는 분자를 지칭한다. 일부 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1의 그의 결합 파트너 중 1종 이상에 대한 결합을 억제하는 분자이다. 구체적 측면에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1의 PD-L1 및/또는 PD-L2에 대한 결합을 억제한다. 예를 들어, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 항체, 그의 항원-결합 단편, 이뮤노어드헤신, 융합 단백질, 올리고펩티드, 및 PD-1과 PD-L1 및/또는 PD-L2와의 상호작용으로부터 생성된 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 제거 또는 방해하는 다른 분자를 포함한다. 한 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 기능이상적 T-세포가 보다 덜 기능이상적이 되도록 (예를 들어, 항원 인식에 대한 이펙터 반응을 증진시킴) PD-1을 통한 T 림프구 매개된 신호전달 시에 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이를 통해 매개되는 음성 공동-자극 신호를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 항체이다. 구체적 측면에서, PD-1 결합 길항제는 본원에 기재된 MDX-1106 (니볼루맙)이다. 또 다른 구체적 측면에서, PD-1 결합 길항제는 본원에 기재된 MK-3475 (펨브롤리주맙)이다. 또 다른 구체적 측면에서, PD-1 결합 길항제는 본원에 기재된 CT-011 (피딜리주맙)이다. 또 다른 구체적 측면에서, PD-1 결합 길항제는 본원에 기재된 MEDI-0680 (AMP-514)이다. 또 다른 구체적 측면에서, PD-1 결합 길항제는 본원에 기재된 PDR001이다. 또 다른 구체적 측면에서, PD-1 결합 길항제는 본원에 기재된 REGN2810이다. 또 다른 구체적 측면에서, PD-1 결합 길항제는 본원에 기재된 BGB-108이다.

용어 "PD-L1 결합 길항제"는 PD-L1과 그의 결합 파트너, 예컨대 PD-1 및/또는 B7-1 중 1종 이상과의 상호작용으로부터 생성된 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 제거 또는 방해하는 분자를 지칭한다. 일부 실시양태에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 그의 결합 파트너에 대한 결합을 억제하는 분자이다. 구체적 측면에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 PD-1 및/또는 B7-1에 대한 결합을 억제한다. 일부 실시양태에서, PD L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체, 그의 항원-결합 단편, 이뮤노어드헤신, 융합 단백질, 올리고펩티드, 및 PD-L1과 그의 결합 파트너, 예컨대 PD-1 및/또는 B7-1 중 1종 이상과의 상호작용으로부터 생성된 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 제거 또는 방해하는 다른 분자를 포함한다. 한 실시양태에서, PD-L1 결합 길항제는 기능이상적 T-세포가 보다 덜 기능이상적이 되도록 (예를 들어, 항원 인식에 대한 이펙터 반응을 증진시킴) PD-L1을 통한 T 림프구 매개된 신호전달 시에 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이를 통해 매개되는 음성 공동-자극 신호를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체이다. 구체적 측면에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기재된 MPDL3280A (아테졸리주맙)이다. 또 다른 구체적 측면에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기재된 MDX-1105이다. 또 다른 구체적 측면에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기재된 YW243.55.S70이다. 또 다른 구체적 측면에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기재된 MEDI4736 (두르발루맙)이다. 또 다른 구체적 측면에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기재된 MSB0010718C (아벨루맙)이다.

용어 "PD-L2 결합 길항제"는 PD-L2와 그의 결합 파트너 중 1종 이상, 예컨대 PD-1과의 상호작용으로부터 생성된 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 제거 또는 방해하는 분자를 지칭한다. 일부 실시양태에서, PD-L2 결합 길항제는 PD-L2의 그의 결합 파트너 중 1종 이상에 대한 결합을 억제하는 분자이다. 구체적 측면에서, PD-L2 결합 길항제는 PD-L2의 PD-1에 대한 결합을 억제한다. 일부 실시양태에서, PD-L2 길항제는 항-PD-L2 항체, 그의 항원 결합 단편, 이뮤노어드헤신, 융합 단백질, 올리고펩티드, 및 PD-L2와 그의 결합 파트너 중 1종 이상, 예컨대 PD-1과의 상호작용으로부터 생성된 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 제거 또는 방해하는 다른 분자를 포함한다. 한 실시앙태에서, PD-L2 결합 길항제는 기능이상적 T-세포가 보다 덜 기능이상적이 되도록 (예를 들어, 항원 인식에 대한 이펙터 반응을 증진시킴) PD L2를 통한 T 림프구 매개된 신호전달 시에 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이를 통해 매개되는 음성 공동-자극 신호를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, PD-L2 결합 길항제는 이뮤노어드헤신이다.

용어 "소분자"는 약 2000 달톤 이하, 바람직하게는 약 500 달톤 이하의 분자량을 갖는 임의의 분자를 지칭한다.

"개체 반응" 또는 "반응"은 (1) 질환 진행 (예를 들어, 암 진행)의 어느 정도까지의 억제, 예를 들어 지연 및 완전한 정지; (2) 종양 크기의 감소; (3) 인접한 말초 기관 및/또는 조직 내로의 암 세포 침윤의 억제 (즉, 감소, 지연 또는 완전한 정지); (4) 전이의 억제 (즉, 감소, 지연 또는 완전한 정지); (5) 질환 또는 장애 (예를 들어, 암)와 연관된 1종 이상의 증상의 어느 정도까지의 완화; (6) 무진행 생존 기간의 증가; 및/또는 (9) 치료 후 소정 시점에서의 감소된 사망률을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 개체에게 이익을 나타내는 임의의 종점을 사용하여 평가될 수 있다.

물질/분자, 예를 들어 제약 조성물의 "유효량"은 목적하는 치료 또는 예방 결과를 달성하는데 필요한 투여량에서 필요한 기간 동안 이를 달성하는데 유효한 양을 지칭한다.

물질/분자의 "치료 유효량"은 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개체에서 목적하는 반응을 도출하기 위한 물질/분자의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 또한, 치료 유효량은 물질/분자의 임의의 독성 또는 유해한 효과를 치료상 유익한 효과가 능가하는 양이다. "예방 유효량"은 목적하는 예방 결과를 달성하는데 필요한 투여량에서 필요한 기간 동안 이를 달성하는데 유효한 양을 지칭한다. 전형적으로, 그러나 반드시는 아니지만, 예방 용량은 질환의 보다 초기 단계 전에 또는 보다 초기 단계에서 대상체에 사용되기 때문에, 예방 유효량은 치료 유효량 미만일 것이다.

용어 "제약 제제"는 내부에 함유된 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적이도록 하는 형태로 존재하며, 제제가 투여될 대상체에게 허용되지 않는 독성인 추가의 성분을 함유하지 않는 제제를 지칭한다.

"제약상 허용되는 담체"는 대상체에게 비독성인, 활성 성분 이외의 다른 제약 제제 내의 성분을 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 완충제, 부형제, 안정화제 또는 보존제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 염"은 화합물의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 염을 지칭한다.

본원에 사용된 "치료" (및 "치료하다" 또는 "치료하는"과 같은 그의 문법적 변형)는 치료될 개체의 자연적 과정을 변경시키기 위한 시도로의 임상 개입을 지칭하고, 임상 병리상태의 예방을 위해 또는 그 과정 동안 수행될 수 있다. 바람직한 치료 효과는 질환의 발생 또는 재발의 예방, 증상의 완화, 질환의 임의의 직접적 또는 간접적 병리학적 결과의 축소, 전이의 예방, 질환 진행률의 감소, 질환 상태의 호전 또는 완화, 및 경감 또는 개선된 예후를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항체는 질환의 발생을 지연시키는데 또는 질환 진행을 느리게 하는데 사용된다.

"개체" 또는 "대상체"는 포유동물이다. 포유동물은 가축 (예를 들어, 소, 양, 고양이, 개 및 말), 영장류 (예를 들어, 인간 및 비-인간 영장류, 예컨대 원숭이), 토끼, 및 설치류 (예를 들어, 마우스 및 래트)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 개체 또는 대상체는 인간이다.

용어 "병용으로"는 개별 치료 효과가 제시간에 중첩되도록 일시적으로 충분히 근접한 2종 이상의 치료제의 투여를 지칭하는 것으로 본원에 사용된다. 일부 실시양태에서, 병용 투여는 공동으로, 순차적으로, 및/또는 동시에 수행된다. 일부 실시양태에서, 공동 투여는 1종 이상의 작용제(들)의 투여를 1종 이상의 다른 작용제(들)의 투여를 중단한 후에 계속하는 경우의 투여 요법을 포함한다.

"감소시키다 또는 억제하다"는 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 초과의 전체 감소를 유발하는 능력을 의미한다. 감소시키다 또는 억제하다는 치료될 장애의 증상, 전이의 존재 또는 크기, 또는 원발성 종양의 크기를 지칭할 수 있다.

용어 "패키지 삽입물"은 치료 제품의 사용에 관한 적응증, 용법, 투여량, 투여, 조합 요법, 금기 및/또는 경고에 대한 정보가 담긴, 이러한 치료 제품의 상업용 패키지에 통상적으로 포함되는 지침서를 지칭하는 것으로 사용된다.

"제조 물품"은 적어도 1종의 시약, 예를 들어 질환 또는 장애 (예를 들어, 암)의 치료를 위한 의약, 또는 본원에 기재된 바이오마커를 특이적으로 검출하기 위한 프로브를 포함하는 임의의 제조품 (예를 들어, 패키지 또는 용기) 또는 키트이다. 특정 실시양태에서, 제조품 또는 키트는 본원에 기재된 방법을 수행하기 위한 유닛으로서 판촉되거나, 배급되거나 또는 판매된다.

관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 그 값 또는 파라미터 자체에 관한 실시양태를 포함(하고 이를 기재)한다. 예를 들어, "약 X"를 언급하는 기재는 "X"의 기재를 포함한다.

본원에 기재된 본 발명의 측면 및 실시양태는 측면 및 실시양태로 "이루어진" 및/또는 "본질적으로 이루어진" 것을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 단수 형태는 달리 나타내지 않는 한 복수 언급대상을 포함한다.

II. 방법 및 용도

암을 치료하기 위해 B-RAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙) 및 암 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, 항-PD1/항-PD-L1 항체)를 이용하는 방법이 본원에 제공된다. 추가로, 암을 치료하기 위해 B-RAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙), MEK 억제제 (예를 들어, 코비메티닙) 및 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD1 축 억제제)를 이용하는 방법이 본원에 제공된다.

첫째로 개체에게 유효량의 B-RAF 억제제를 투여하고, 둘째로 개체에게 유효량의 B-RAF 억제제 및 유효량의 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD1 축 억제제)를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 첫째로 개체에게 유효량의 베무라페닙을 투여하고, 둘째로 개체에게 유효량의 베무라페닙 및 유효량의 항-PD1/항-PD-L1 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

또한, 첫째로 개체에게 유효량의 B-RAF 억제제 및 유효량의 MEK 억제제를 투여하고, 둘째로 개체에게 유효량의 B-RAF 억제제, 유효량의 MEK 억제제 및 유효량의 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD1 축 억제제)를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 첫째로 개체에게 유효량의 베무라페닙 및 유효량의 코비메티닙을 투여하고, 둘째로 개체에게 유효량의 베무라페닙, 유효량의 코비메티닙 및 유효량의 항-PD1/항-PD-L1 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

첫째로 개체에게 유효량의 B-RAF 억제제를 투여하고, 둘째로 개체에게 유효량의 B-RAF 억제제 및 유효량의 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD1 축 억제제)를 투여하는 것을 포함하는, 암 치료의 효능을 증가시키는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 첫째로 개체에게 유효량의 베무라페닙을 투여하고, 둘째로 개체에게 유효량의 베무라페닙 및 유효량의 항-PD1/항-PD-L1 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)를 투여하는 것을 포함하는, 암 치료의 효능을 증가시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 면역 종양 CD8+ T-세포 침윤을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 방법은, 예를 들어 IHC에 의해 결정된 바와 같이 PD-L1 발현을 증가시킨다.

추가로, 첫째로 개체에게 유효량의 B-RAF 억제제 및 유효량의 MEK 억제제를 투여하고, 둘째로 개체에게 유효량의 B-RAF 억제제, 유효량의 MEK 억제제 및 유효량의 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD1 축 억제제)를 투여하는 것을 포함하는, 암 치료의 효능을 증가시키는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 첫째로 개체에게 유효량의 베무라페닙 및 유효량의 코비메티닙을 투여하고, 둘째로 개체에게 유효량의 베무라페닙, 유효량의 코비메티닙 및 유효량의 항-PD1/항-PD-L1 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)를 투여하는 것을 포함하는, 암 치료의 효능을 증가시키는 방법이 본원에 제공된다.

또한, 암 치료가 첫째로 개체에게 유효량의 B-RAF 억제제를 투여하고, 둘째로 개체에게 유효량의 B-RAF 억제제 및 유효량의 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD1 축 억제제)를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 암 치료가 개체에게 유효량의 B-RAF 억제제 및 유효량의 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD1 축 억제제)를 단독으로 투여하는 것 (단독으로 공동 투여)과 비교하여 증가된 효능을 갖는 것인, 개체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 암 치료가 첫째로 개체에게 유효량의 베무라페닙을 투여하고, 둘째로 개체에게 유효량의 베무라페닙 및 유효량의 항-PD1/항-PD-L1 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 암 치료가 개체에게 유효량의 베무라페닙 및 유효량의 항-PD1/항-PD-L1 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)를 단독으로 투여하는 것 (단독으로 공동 투여)과 비교하여 증가된 효능을 갖는 것인, 개체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

암 치료가 첫째로 개체에게 유효량의 B-RAF 억제제 및 유효량의 MEK 억제제를 투여하고, 둘째로 개체에게 유효량의 B-RAF 억제제, 유효량의 MEK 억제제 및 유효량의 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD1 축 억제제)를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 암 치료가 개체에게 유효량의 B-RAF 억제제, 유효량의 MEK 억제제 및 유효량의 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD1 축 억제제)를 단독으로 투여하는 것 (단독으로 공동 투여)과 비교하여 증가된 효능을 갖는 것인, 개체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 암 치료가 첫째로 개체에게 유효량의 베무라페닙 및 유효량의 코비메티닙을 투여하고, 둘째로 개체에게 유효량의 베무라페닙, 유효량의 코비메티닙 및 유효량의 항-PD1/항-PD-L1 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 암 치료가 개체에게 유효량의 베무라페닙, 유효량의 코비메티닙 및 유효량의 항-PD1/항-PD-L1 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)를 단독으로 투여하는 것 (단독으로 공동 투여)과 비교하여 증가된 효능을 갖는 것인, 개체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 제1 투여는 약 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49 또는 56일 중 어느 일의 투여이다. 일부 실시양태에서, 제1 투여는 약 21 내지 35일의 투여이다. 일부 실시양태에서, 제1 투여는 약 28일의 투여이다. 일부 실시양태에서, 제1 투여는 약 56일의 투여이다. 예를 들어, 개체에서 암을 치료하는 방법은 첫째로 개체에게 유효량의 베무라페닙을 28일 동안 투여하고, 둘째로 개체에게 유효량의 베무라페닙 및 유효량의 항-PD1/항-PD-L1 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)를 투여하는 것을 포함한다. 또한, 예를 들어, 개체에서 암을 치료하는 방법은 첫째로 개체에게 유효량의 베무라페닙 및 유효량의 코비메티닙을 28일 동안 투여하고, 둘째로 개체에게 유효량의 베무라페닙, 유효량의 코비메티닙 및 유효량의 항-PD1/항-PD-L1 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)를 투여하는 것을 포함한다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 임의의 상기 실시양태에 따른 개체는 인간일 수 있다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 제1 투여는 B-RAF 억제제 및/또는 MEK 억제제의 단일 투여량의 투여를 포함한다. 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 제1 투여는 B-RAF 억제제 및/또는 MEK 억제제의 1회 초과 투여량의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 투여는 약 7, 14, 21, 28, 35, 42 또는 49일 중 어느 일 동안 제1 투여량을 투여하고, 이어서 약 7, 14, 21, 28, 35, 42 또는 49일 중 어느 일 동안 제2 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 투여는 약 49일 동안 제1 투여량을 투여하고, 이어서 약 7일 동안 제2 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 투여는 약 21일 동안 제1 투여량을 투여하고, 이어서 약 7일 동안 제2 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 제1 투여는 B-RAF 억제제 및/또는 MEK 억제제의 제2 투여량보다 더 큰 제1 투여량을 포함한다. 예를 들어, 개체에서 암을 치료하는 방법은 첫째로 개체에게 유효량의 베무라페닙을 투여하며, 여기서 베무라페닙은 21일 동안 제1 투여량으로 투여되고, 이어서 7일 동안 제2 투여량으로 투여되고, 둘째로 개체에게 유효량의 베무라페닙 및 유효량의 항-PD1/항-PD-L1 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)를 투여하는 것을 포함한다. 또한, 예를 들어, 개체에서 암을 치료하는 방법은 첫째로 개체에게 유효량의 베무라페닙 및 유효량의 코비메티닙을 투여하며, 여기서 베무라페닙은 21일 동안 제1 투여량으로 투여되고, 이어서 7일 동안 제2 투여량으로 투여되고, 둘째로 개체에게 유효량의 베무라페닙, 유효량의 코비메티닙 및 유효량의 항-PD1/항-PD-L1 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)를 투여하는 것을 포함한다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 상기에 나타낸 조합 요법은 조합 투여 (여기서 2종 이상의 치료제는 동일한 또는 개별 제제에 포함됨) 및 개별 투여를 포괄하고, 이 경우에 본 발명의 길항제의 투여는 추가의 치료제 및/또는 아주반트의 투여 전에, 동시에, 순차적으로, 공동으로 및/또는 후에 일어날 수 있다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 방사선 요법 및/또는 추가의 치료제를 추가로 포함한다.

본원에 기재된 B-RAF 억제제, MEK 억제제 및/또는 면역 체크포인트 억제제는 경구, 비경구, 폐내 및 비강내, 및 국부 치료에 필요한 경우 병변내 투여를 포함한 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다. 투여는 임의의 적합한 경로, 예를 들어 부분적으로는 투여가 단기적인지 또는 만성인지에 따라 정맥내 또는 피하 주사와 같은 주사에 의해 이루어질 수 있다. 단일 투여 또는 다양한 시점에 걸친 다중 투여, 볼루스 투여 및 펄스 주입을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 투여 스케줄이 본원에서 고려된다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 유효량의 B-RAF, 유효량의 MEK 억제제 및/또는 유효량의 면역 체크포인트 억제제의 투여는 상이한 투여 경로 및/또는 상이한 투여 시간을 통해 일어날 수 있다. 예를 들어, B-RAF 억제제는 경구로, 예를 들어 1일 2회 경구로 투여될 수 있다. MEK 억제제는 경구로, 예를 들어, 1일 1회 경구로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 투여가 B-RAF 억제제 및 MEK 억제제를 포함하는 경우에, B-RAF 억제제 및 MEK 억제제는 병용으로 작용한다. 일부 실시양태에서, 제2 투여가 B-RAF 억제제 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 경우에, B-RAF 억제제 및 면역 체크포인트 억제제는 병용으로 작용한다. 일부 실시양태에서, 제2 투여가 B-RAF 억제제, MEK 억제제 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 경우에, B-RAF 억제제, MEK 억제제 및 면역 체크포인트 억제제는 병용으로 작용한다. 일부 실시양태에서, 제1 및 제2 투여는 병용으로 작용한다. 일부 실시양태에서, 제1 투여 및 제2 투여는 순차적이다.

본원에 기재된 B-RAF 억제제, MEK 억제제 및/또는 면역 체크포인트 억제제는 우수한 의료 행위와 일치하는 방식으로 제제화, 투약 및 투여될 수 있다. 이와 관련하여 고려할 인자는 치료될 특정한 장애, 치료될 특정한 포유동물, 개별 환자의 임상 상태, 장애의 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄링, 및 의료 진료의에게 공지된 다른 인자를 포함한다. B-RAF 억제제, MEK 억제제 및/또는 면역 체크포인트 억제제는 해당 장애를 예방 또는 치료하는데 현재 사용되는 1종 이상의 작용제와 함께 제제화될 필요는 없지만 임의로 그와 함께 제제화된다. 이러한 다른 작용제의 유효량은 제제에 존재하는 B-RAF 억제제, MEK 억제제 및/또는 면역 체크포인트 억제제의 양, 장애 또는 치료의 유형, 및 상기 논의된 다른 인자에 좌우된다. 이들은 일반적으로 상기에 기재된 것과 동일한 투여량 및 투여 경로로, 또는 본원에 기재된 투여량의 약 1 내지 99%로, 또는 실험적으로/임상적으로 적절한 것으로 결정된 임의의 투여량으로 임의의 경로에 의해 사용된다.

질환의 예방 또는 치료를 위해, 본원에 기재된 B-RAF 억제제, MEK 억제제 및/또는 면역 체크포인트 억제제의 적절한 투여량 (단독으로 또는 1종 이상의 다른 추가의 치료제와 조합되어 사용되는 경우)은 치료될 질환의 유형, 질환의 중증도 및 경과, B-RAF 억제제, MEK 억제제 및/또는 면역 체크포인트 억제제가 예방 또는 치료 목적으로 투여되는지 여부, 선행 요법, B-RAF 억제제, MEK 억제제 및/또는 면역 체크포인트 억제제에 대한 환자의 임상 병력 및 반응, 및 담당 의사의 판단에 좌우될 것이다. B-RAF 억제제, MEK 억제제 및/또는 면역 체크포인트 억제제는 환자에게 한 번에 또는 일련의 치료에 걸쳐 적합하게 투여된다. 수일 이상에 걸친 반복 투여의 경우에, 상태에 따라, 치료는 일반적으로 질환 증상의 목적하는 억제가 일어날 때까지 지속될 것이다.

일부 실시양태에서, B-RAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙)는 매일 또는 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, B-RAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙)는 1일 2회 약 960 mg, 720 mg, 480 mg 또는 240 mg 중 어느 것의 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 투여는 B-RAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙)를 1일 2회 960 mg의 제1 투여량으로 투여하고, 이어서 1일 2회 720 mg의 제2 투여량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 투여는 B-RAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙)를 1일 2회 720 mg의 제1 투여량으로 투여하고, 이어서 1일 2회 480 mg의 제2 투여량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 투여는 B-RAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙)를 1일 2회 960 mg의 투여량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 투여는 B-RAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙)를 1일 2회 720 mg의 투여량으로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 개체에서 암을 치료하는 방법은 첫째로 개체에게 B-RAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙)를 28일 동안 투여하며, 여기서 B-RAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙)는 21일 동안 1일 2회 960 mg 및 7일 동안 1일 2회 720 mg으로 투여되고, 둘째로 개체에게 B-RAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙)를 1일 2회 720 mg의 투여량으로 투여하고 유효량의 항-PD1/항-PD-L1 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)를 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, MEK 억제제 (예를 들어, 코비메티닙)는 매일 또는 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 (예를 들어, 코비메티닙)는 매일 약 60 mg 또는 20 mg 중 어느 것의 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 투여는 MEK 억제제 (예를 들어, 코비메티닙)를 21일 동안 계속 매일 60 mg의 제1 투여량으로 투여하고 7일 휴약하는 것 (21/7)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 투여는 MEK 억제제 (예를 들어, 코비메티닙)를 21일 동안 계속 매일 40 mg의 제1 투여량으로 투여하고 7일 휴약하는 것 (21/7)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 투여는 MEK 억제제 (예를 들어, 코비메티닙)를 21일 동안 계속 매일 60 mg의 투여량으로 투여하고 7일 휴약하는 것 (21/7)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 투여는 MEK 억제제 (예를 들어, 코비메티닙)를 21일 동안 계속 매일 40 mg의 투여량으로 투여하고 7일 휴약하는 것 (21/7)을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 개체에서 암을 치료하는 방법은 첫째로 개체에게 B-RAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙) 및 MEK 억제제 (예를 들어, 코비메티닙)를 28일 동안 투여하며, 여기서 B-RAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙)는 21일 동안 1일 2회 960 mg 및 7일 동안 1일 2회 720 mg으로 투여되고, MEK 억제제 (예를 들어, 코비메티닙)는 21일 동안 계속 매일 60 mg의 투여량으로 투여되고 7일 휴약하고, 둘째로 개체에게 B-RAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙)를 1일 2회 720 mg으로 투여하고, MEK 억제제 (예를 들어, 코비메티닙)를 21일 동안 계속 매일 60 mg의 투여량으로 투여하고 7일 휴약하고, 유효량의 항-PD1/항-PD-L1 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)를 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-PD1/항-PD-L1 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)는 3주마다 (q3w) 또는 2주마다 (q2w) 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD1/항-PD-L1 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)는 약 15 mg/kg q3w, 약 20 mg/kg q3w, 약 800 mg q2w, 또는 약 1200 mg q3w의 투여량으로 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 투여는 항-PD1/항-PD-L1 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)를 800 mg q2w의 투여량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 투여는 항-PD1/항-PD-L1 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)를 1200 mg q3w의 투여량으로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 개체에서 암을 치료하는 방법은 첫째로 개체에게 B-RAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙)를 28일 동안 투여하며, 여기서 B-RAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙)는 21일 동안 1일 2회 960 mg 및 7일 동안 1일 2회 720 mg으로 투여되고, 둘째로 개체에게 B-RAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙)를 1일 2회 720 mg의 투여량으로 및 항-PD1/항-PD-L1 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)를 1200 mg q3w의 투여량으로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 개체에서 암을 치료하는 방법은 첫째로 개체에게 B-RAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙) 및 MEK 억제제 (예를 들어, 코비메티닙)를 28일 동안 투여하며, 여기서 B-RAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙)는 21일 동안 1일 2회 960 mg 및 7일 동안 1일 2회 720 mg으로 투여되고, MEK 억제제 (예를 들어, 코비메티닙)는 21일 동안 계속 매일 60 mg의 투여량으로 투여되고 7일 휴약하고, 둘째로 개체에게 B-RAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙)를 1일 2회 720 mg으로 투여하고, MEK 억제제 (예를 들어, 코비메티닙)를 21일 동안 계속 매일 60 mg의 투여량으로 투여하고 7일 휴약하고, 항-PD1/항-PD-L1 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)를 800 mg q2w의 투여량으로 투여하는 것을 포함한다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 절제불가능한 또는 전이성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 B-RAF V600 돌연변이 흑색종이다. 일부 실시양태에서, B-RAF V600 돌연변이 흑색종은 B-RAF V600E 돌연변이 흑색종이다. 일부 실시양태에서, B-RAF V600 돌연변이 흑색종은 B-RAF V600K 돌연변이 흑색종이다.

III. 치료 조성물

B-RAF 억제제, MEK 억제제 또는 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 조합이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 조합은 B-RAF 억제제, MEK 억제제 또는 면역 체크포인트 억제제를 단독으로 포함하는 투여, 또는 B-RAF 억제제, MEK 억제제 또는 면역 체크포인트 억제제의 공투여 (공동 투여)를 포함하는 치료와 비교하여 효능을 증가시킨다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 B-RAF 억제제, MEK 억제제 또는 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 조합은 B-RAF 억제제, MEK 억제제 또는 면역 체크포인트 억제제를 단독으로 포함하는 투여, 또는 B-RAF 억제제, MEK 억제제 또는 면역 체크포인트 억제제의 공투여 (공동 투여)를 포함하는 치료와 비교하여 T-세포 침윤 및/또는 PD-L1 발현 수준을 증가시킨다.

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 B-RAF 억제제를 사용할 수 있다. 예시적인 BRAF 억제제는 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 소라페닙, PLX4720, PLX-3603, 다브라페닙 (GSK2118436), 엔코라페닙 (LGX818), GDC-0879, RAF265 (노파르티스), XL281, ARQ736, BAY73-4506, 베무라페닙, 및 WO2007/002325, WO2007/002433, WO2009111278, WO2009111279, WO2009111277, WO2009111280 및 미국 특허 번호 7,491,829에 기재된 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF 억제제는 선택적 BRAF 억제제이다. 일부 실시양태에서, BRAF 억제제는 BRAF V600의 선택적 억제제이다. 일부 실시양태에서, BRAF V600은 BRAF V600E, BRAF V600K 및/또는 V600D이다. 일부 실시양태에서, BRAF V600은 BRAF V600R이다. 일부 실시양태에서, BRAF 억제제는 베무라페닙이다. 일부 실시양태에서, BRAF 억제제는 베무라페닙이다. 일부 실시양태에서, B-RAF 억제제는 프로판-1-술폰산 {3-[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, B-RAF 억제제는 베무라페닙이다. 일부 실시양태에서, B-RAF 억제제는 다브라페닙이다. 일부 실시양태에서, B-RAF 억제제는 엔코라페닙이다.

베무라페닙 (RG7204, PLX-4032, CAS 등록 번호 1029872-55-5)은 다양한 암 세포주, 예를 들어 흑색종 세포주에서 프로그램화된 세포 사멸을 유발하는 것으로 제시되었다. 베무라페닙은 BRAF가 통상의 V600E 돌연변이를 갖는 경우에 BRAF/MEK/ERK 경로 상의 BRAF/MEK 단계를 중단시킨다. 베무라페닙은 환자, 예를 들어 암이 V600E BRAF 돌연변이 (즉, BRAF 단백질 상의 아미노산 위치 번호 600에서 정상 발린이 글루탐산에 의해 대체된 것)를 갖는, FDA에 의해 승인된 바와 같은 흑색종 환자에서 작용한다. 흑색종의 약 60%는 V600E BRAF 돌연변이를 갖는다. V600E 돌연변이는 림프종, 결장암, 흑색종, 갑상선암 및 폐암을 포함한 다양한 다른 암에 존재한다. 베무라페닙은 하기 구조를 갖는다:

젤보라프® (베무라페닙) (제넨테크, 인크.)는 미국에서 승인된 약물 제품이며, FDA-승인된 시험에 의해 검출된 바와 같은 BRAF V600E 돌연변이를 갖는 절제불가능한 또는 전이성 흑색종을 갖는 환자의 치료에 대해 지시된다. 젤보라프® (베무라페닙)는 BRAF V600E 돌연변이가 결여된 흑색종 (야생형 BRAF 흑색종) 환자에서 사용하는 것이 권장되지 않는다. 젤보라프 (베무라페닙)는 경구 사용을 위해 240 mg 정제로서 이용가능한 키나제 억제제이다.

본원에 기재된 임의의 조합 요법 방법의 일부 실시양태에서, 표적화된 치료제는 MEK 억제제이다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 MEK1 억제제, MEK2 억제제 및/또는 MEK1/2 억제제이다. 예시적인 MEK 억제제는 트라메티닙 (GSK 1120212), MEK162, 셀루메티닙 (AZD 6244, ARRY-142886), 피마세르팁 (MSC1936369B, AS-703026, AS703026), 레파메티닙, 코비메티닙 (GDC-0973), BI-847325, GDC-0623, PD-325901, CI-1040 및 PD035901을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 셀루메티닙, 피마세르팁, 코비메티닙 (GDC-0973), GDC-0623, 비니메티닙 또는 트라메티닙이다. 특정 실시양태에서, MEK 억제제는 코비메티닙 (GDC-0973)이다.

코비메티닙 (GDC-0973 또는 XL518)은 인간 종양에서 빈번하게 활성화되는 RAS/RAF/MEK/ERK 경로의 주요 성분인 미토겐 활성화된 단백질 키나제 키나제 (MAPKK)로 또한 공지된 MEK의 선택적 억제제이다. GDC-0973은 국제 특허 출원 공개 번호 WO2007044515(A1)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. GDC-0973은 명칭: (S)-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐)(3-히드록시-3-(피페리딘-2-일)아제티딘-1-일)메타논을 가지며, 하기 구조를 갖는다:

일부 실시양태에서, MEK 억제제는 (S)-[3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-히드록시-3-(피페리딘-2-일)아제티딘-1-일]메타논 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 (S)-[3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-히드록시-3-(피페리딘-2-일)아제티딘-1-일]메타논, 헤미푸마레이트이다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 코비메티닙이다.

코비메티닙은 백색 내지 회백색 고체로 나타나는 푸마레이트 염이며, pH 의존성 용해도를 나타낸다. 코텔릭 (코비메티닙) 정제는 한 측면 상에 "COB"로 음각 새겨진, 경구 투여를 위한 백색의 둥근 필름-코팅된 20 mg 정제로서 공급된다. 각각의 20 mg 정제는 20 mg의 코비메티닙 유리 염기에 상응하는 22 mg의 코비메티닙 푸마레이트를 함유한다. 코텔릭의 불활성 성분은 다음과 같다: 정제 코어: 미세결정질 셀룰로스, 락토스 1수화물, 크로스카르멜로스 소듐, 스테아르산마그네슘. 코팅: 폴리비닐 알콜, 이산화티타늄, 폴리에틸렌 글리콜 3350, 활석.

트라메티닙 (GSK 1120212, CAS 등록 번호 871700-17-3)은 명칭 N-(3-{3-시클로프로필-5-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일}페닐)아세트아미드를 가지며, 하기 구조를 갖는다:

임의의 방법의 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 면역 체크포인트 억제제를 사용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 체크 포인트 억제제는 PD-1 축 결합 길항제이다. 일부 실시양태에서, PD-1 축 결합 길항제는 PD-1 결합 길항제, PD-L1 결합 길항제 및 PD-L2 결합 길항제를 포함한다. PD-1 (프로그램화된 사멸 1)은 관련 기술분야에서 "프로그램화된 세포 사멸 1", "PDCD1", "CD279" 및 "SLEB2"로 또한 지칭된다. 예시적인 인간 PD-1은 유니프롯KB/스위스-프롯 등록 번호 Q15116으로 제시된다. PD-L1 (프로그램화된 사멸 리간드 1)은 관련 기술분야에서 "프로그램화된 세포 사멸 1 리간드 1", "PDCD1LG1", "CD274", "B7-H" 및 "PDL1"로 또한 지칭된다. 예시적인 인간 PD-L1은 유니프롯KB/스위스-프롯 등록 번호 Q9NZQ7.1로 제시된다. PD-L2 (프로그램화된 사멸 리간드 2)는 관련 기술분야에서 "프로그램화된 세포 사멸 1 리간드 2", "PDCD1LG2", "CD273", "B7-DC", "Btdc" 및 "PDL2"로 또한 지칭된다. 예시적인 인간 PD-L2는 유니프롯KB/스위스-프롯 등록 번호 Q9BQ51로 제시된다. 일부 실시양태에서, PD-1, PD-L1 및 PD-L2는 인간 PD-1, PD-L1 및 PD-L2이다.

일부 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1의 그의 리간드 결합 파트너에 대한 결합을 억제하는 분자이다. 구체적 측면에서, PD-1 리간드 결합 파트너는 PD-L1 및/또는 PD-L2이다. 또 다른 실시양태에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 그의 결합 파트너에 대한 결합을 억제하는 분자이다. 구체적 측면에서, PD-L1 결합 파트너는 PD-1 및/또는 B7-1이다. 또 다른 실시양태에서, PD-L2 결합 길항제는 PD-L2의 그의 결합 파트너에 대한 결합을 억제하는 분자이다. 구체적 측면에서, PD-L2 결합 파트너는 PD-1이다. 길항제는 항체, 그의 항원 결합 단편, 이뮤노어드헤신, 융합 단백질 또는 올리고펩티드일 수 있다.

일부 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 항체 (예를 들어, 인간 항체, 인간화 항체, 또는 키메라 항체)이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 MDX 1106 (니볼루맙), MK-3475 (펨브롤리주맙), CT-011 (피딜리주맙), MEDI-0680 (AMP-514), PDR001, REGN2810 및 BGB-108로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 이뮤노어드헤신 (예를 들어, 불변 영역 (예를 들어, 이뮤노글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 포함하는 이뮤노어드헤신)이다. 일부 실시양태에서, PD-1 결합 길항제는 AMP-224이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MPDL3280A, YW243.55.S70, MDX-1105, MEDI4736 (두르발루맙) 및 MSB0010718C (아벨루맙)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 항체 YW243.55.S70은 WO 2010/077634에 기재된 항-PD-L1이다. BMS-936559로 또한 공지된 MDX-1105는 WO2007/005874에 기재된 항-PD-L1 항체이다. MEDI4736은 WO2011/066389 및 US2013/034559에 기재된 항-PD-L1 모노클로날 항체이다. MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558 또는 니볼루맙으로 또한 공지된 MDX-1106은 WO2006/121168에 기재된 항-PD-1 항체이다. 람브롤리주맙으로 또한 공지된 MK-3475는 WO2009/114335에 기재된 항-PD-1 항체이다. hBAT, hBAT-1 또는 피딜리주맙으로 또한 공지된 CT-011은 WO2009/101611에 기재된 항-PD-1 항체이다. B7-DCIg로 또한 공지된 AMP-224는 WO2010/027827 및 WO2011/066342에 기재된 PD-L2-Fc 융합 가용성 수용체이다.

일부 실시양태에서, PD-1 축 결합 길항제는 항-PD-L1 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 PD-L1과 PD-1 사이 및/또는 PD-L1과 B7-1 사이의 결합을 억제할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv 및 (Fab')2 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 단편이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 인간화 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 인간 항체이다.

본원의 방법에 유용한 항-PD-L1 항체의 예는 PCT 특허 출원 WO 2010/077634, WO 2007/005874, WO 2011/066389 및 US 2013/034559에 기재되어 있으며, 이들은 본원에 참조로 포함된다.

항-PD-1 항체

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 MDX-1106이다. "MDX-1106"에 대한 대체 명칭은 MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558 또는 니볼루맙을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (CAS 등록 번호: 946414-94-4)이다. 추가 실시양태에서, 서열식별번호: 1로부터의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열식별번호: 2로부터의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 항-PD-1 항체가 제공된다. 추가 실시양태에서, 중쇄 및/또는 경쇄 서열을 포함하는 단리된 항-PD-1 항체가 제공되며, 여기서

(a) 중쇄 서열은 다음 중쇄 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖고:

(b) 경쇄 서열은 다음 경쇄 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는다:

항-PD-L1 항체

일부 실시양태에서, 제제 중의 항체는 중쇄 및/또는 경쇄 서열에 적어도 1개의 트립토판 (예를 들어, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아미노산 트립토판은 항체의 HVR 영역, 프레임워크 영역 및/또는 불변 영역에 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 HVR 영역에 2 또는 3개의 트립토판 잔기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제 중의 항체는 항-PD-L1 항체이다. PDL1, B7-H1, B7-4, CD274 및 B7-H로 또한 공지된 PD-L1 (프로그램화된 사멸 리간드 1)은 막횡단 단백질이고, 그와 PD-1과의 상호작용은 T-세포 활성화 및 시토카인 생산을 억제한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-PD-L1 항체는 인간 PD-L1에 결합한다. 본원에 기재된 방법에 사용될 수 있는 항-PD-L1 항체의 예는 PCT 특허 출원 WO 2010/077634 A1 및 미국 특허 번호 8,217,149에 기재되어 있으며, 이들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 PD-L1과 PD-1 사이 및/또는 PD-L1과 B7-1 사이의 결합을 억제할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv 및 (Fab')₂ 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 단편이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 인간화 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 인간 항체이다.

WO 2010/077634 A1 및 US 8,217,149에 기재된 항-PD-L1 항체는 본원에 기재된 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 서열식별번호: 3의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 서열식별번호: 4의 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 추가 실시양태에서, 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체가 제공되며, 여기서

한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서

(a) HVR-H1 서열은 GFTFSX₁SWIH (서열식별번호: 5)이고;

(b) HVR-H2 서열은 AWIX₂PYGGSX₃YYADSVKG (서열식별번호: 6)이고;

(c) HVR-H3 서열은 RHWPGGFDY (서열식별번호: 7)이고;

추가로 여기서 X₁은 D 또는 G이고; X₂는 S 또는 L이고; X₃은 T 또는 S이다. 하나의 구체적 측면에서, X₁은 D이고; X₂는 S이고; X₃은 T이다.

또 다른 측면에서, 폴리펩티드는 식: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)에 따라 HVR 사이에 병치된 가변 영역 중쇄 프레임워크 서열을 추가로 포함한다. 또 다른 측면에서, 프레임워크 서열은 인간 컨센서스 프레임워크 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 프레임워크 서열은 VH 하위군 III 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 프레임워크 서열 중 적어도 1개는 하기이다:

HC-FR1은 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (서열식별번호: 8)이고,

HC-FR2는 WVRQAPGKGLEWV (서열식별번호: 9)이고,

HC-FR3은 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (서열식별번호: 10)이고,

HC-FR4는 WGQGTLVTVSA (서열식별번호: 11)이다.

추가 측면에서, 중쇄 폴리펩티드는 HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3을 포함하는 가변 영역 경쇄와 추가로 조합되며, 여기서

(a) HVR-L1 서열은 RASQX₄X₅X₆TX₇X₈A (서열식별번호: 12)이고;

(b) HVR-L2 서열은 SASX₉LX₁₀S (서열식별번호: 13)이고;

(c) HVR-L3 서열은 QQX₁₁X₁₂X₁₃X₁₄PX₁₅T (서열식별번호: 14)이고;

여기서 X₄는 D 또는 V이고; X₅는 V 또는 I이고; X₆은 S 또는 N이고; X₇은 A 또는 F이고; X₈은 V 또는 L이고; X₉는 F 또는 T이고; X₁₀은 Y 또는 A이고; X₁₁은 Y, G, F 또는 S이고; X₁₂는 L, Y, F 또는 W이고; X₁₃은 Y, N, A, T, G, F 또는 I이고; X₁₄는 H, V, P, T 또는 I이고; X₁₅는 A, W, R, P 또는 T이다. 추가 측면에서, X₄는 D이고; X₅는 V이고; X₆은 S이고; X₇은 A이고; X₈은 V이고; X₉는 F이고; X₁₀은 Y이고; X₁₁은 Y이고; X₁₂는 L이고; X₁₃은 Y이고; X₁₄는 H이고; X₁₅는 A이다.

추가 측면에서, 경쇄는 식: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)에 따라 HVR 사이에 병치된 가변 영역 경쇄 프레임워크 서열을 추가로 포함한다. 추가 측면에서, 프레임워크 서열은 인간 컨센서스 프레임워크 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 프레임워크 서열은 VL 카파 I 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 프레임워크 서열 중 적어도 1개는 하기이다:

LC-FR1은 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (서열식별번호: 15)이고,

LC-FR2는 WYQQKPGKAPKLLIY (서열식별번호: 16)이고,

LC-FR3은 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (서열식별번호: 17)이고,

LC-FR4는 FGQGTKVEIKR (서열식별번호: 18)이다.

또 다른 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체 또는 항원 결합 단편이 제공되며, 여기서

(a) 중쇄는 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3을 포함하고, 여기서 추가로

(i) HVR-H1 서열은 GFTFSX₁SWIH (서열식별번호: 5)이고,

(ii) HVR-H2 서열은 AWIX₂PYGGSX₃YYADSVKG (서열식별번호: 6)이고,

(iii) HVR-H3 서열은 RHWPGGFDY (서열식별번호: 7)이고,

(b) 경쇄는 HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3을 포함하고, 여기서 추가로

(i) HVR-L1 서열은 RASQX₄X₅X₆TX₇X₈A (서열식별번호: 12)이고,

(ii) HVR-L2 서열은 SASX₉LX₁₀S (서열식별번호: 13)이고,

(iii) HVR-L3 서열은 QQX₁₁X₁₂X₁₃X₁₄PX₁₅T (서열식별번호: 14)이고,

여기서 X₁은 D 또는 G이고; X₂는 S 또는 L이고; X₃은 T 또는 S이고; X₄는 D 또는 V이고; X₅는 V 또는 I이고; X₆은 S 또는 N이고; X₇은 A 또는 F이고; X₈은 V 또는 L이고; X₉는 F 또는 T이고; X₁₀은 Y 또는 A이고; X₁₁은 Y, G, F 또는 S이고; X₁₂는 L, Y, F 또는 W이고; X₁₃은 Y, N, A, T, G, F 또는 I이고; X₁₄는 H, V, P, T 또는 I이고; X₁₅는 A, W, R, P 또는 T이다. 구체적 측면에서, X₁은 D이고; X₂는 S이고; X₃은 T이다. 또 다른 측면에서, X₄는 D이고; X₅는 V이고; X₆은 S이고; X₇은 A이고; X₈은 V이고; X₉는 F이고; X₁₀은 Y이고; X₁₁은 Y이고; X₁₂는 L이고; X₁₃은 Y이고; X₁₄는 H이고; X₁₅는 A이다. 또 다른 측면에서, X₁은 D이고; X₂는 S이고, X₃은 T이고, X₄는 D이고; X₅는 V이고; X₆은 S이고; X₇은 A이고; X₈은 V이고; X₉는 F이고; X₁₀은 Y이고; X₁₁은 Y이고; X₁₂는 L이고; X₁₃은 Y이고; X₁₄는 H이고, X₁₅는 A이다.

추가 측면에서, 중쇄 가변 영역은 (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)와 같이 HVR 사이에 병치된 1개 이상의 프레임워크 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)와 같이 HVR 사이에 병치된 1개 이상의 프레임워크 서열을 포함한다. 추가 측면에서, 프레임워크 서열은 인간 컨센서스 프레임워크 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열은 카바트 하위군 I, II 또는 III 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열은 VH 하위군 III 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열 중 1개 이상은 서열식별번호: 8, 9, 10 및 11로서 제시된다. 추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열은 카바트 카파 I, II, II 또는 IV 하위군 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열은 VL 카파 I 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열 중 1개 이상은 서열식별번호: 15, 16, 17 및 18로서 제시된다.

추가의 구체적 측면에서, 항체는 인간 또는 뮤린 불변 영역을 추가로 포함한다. 추가 측면에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 구체적 측면에서, 인간 불변 영역은 IgG1이다. 추가 측면에서, 뮤린 불변 영역은 IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 측면에서, 뮤린 불변 영역은 IgG2A이다. 추가의 구체적 측면에서, 항체는 감소된 또는 최소 이펙터 기능을 갖는다. 추가의 구체적 측면에서 최소 이펙터 기능은 "이펙터-무함유 Fc 돌연변이" 또는 비-글리코실화로부터 발생한다. 추가 실시양태에서, 이펙터-무함유 Fc 돌연변이는 불변 영역에서의 N297A 또는 D265A/N297A 치환이다.

또 다른 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 항-PD-L1 항체가 제공되며, 여기서

(a) 중쇄는 각각 GFTFSDSWIH (서열식별번호: 19), AWISPYGGSTYYADSVKG (서열식별번호: 20) 및 RHWPGGFDY (서열식별번호: 21)에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3 서열을 추가로 포함하거나, 또는

(b) 경쇄는 각각 RASQDVSTAVA (서열식별번호: 22), SASFLYS (서열식별번호: 23) 및 QQYLYHPAT (서열식별번호: 24)에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3 서열을 추가로 포함한다.

구체적 측면에서, 서열 동일성은 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%이다.

또 다른 측면에서, 중쇄 가변 영역은 (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)와 같이 HVR 사이에 병치된 1개 이상의 프레임워크 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)와 같이 HVR 사이에 병치된 1개 이상의 프레임워크 서열을 포함한다. 또 다른 측면에서, 프레임워크 서열은 인간 컨센서스 프레임워크 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열은 카바트 하위군 I, II 또는 III 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열은 VH 하위군 III 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열 중 1개 이상은 서열식별번호: 8, 9, 10 및 11로서 제시된다. 추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열은 카바트 카파 I, II, II 또는 IV 하위군 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열은 VL 카파 I 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열 중 1개 이상은 서열식별번호: 15, 16, 17 및 18로서 제시된다.

또 다른 추가 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체가 제공되며, 여기서

(a) 중쇄 서열은 다음 중쇄 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖고/거나:

(b) 경쇄 서열은 다음 경쇄 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다:

구체적 측면에서, 서열 동일성은 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%이다. 또 다른 측면에서, 중쇄 가변 영역은 (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)와 같이 HVR 사이에 병치된 1개 이상의 프레임워크 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)와 같이 HVR 사이에 병치된 1개 이상의 프레임워크 서열을 포함한다. 또 다른 측면에서, 프레임워크 서열은 인간 컨센서스 프레임워크 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열은 카바트 하위군 I, II 또는 III 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열은 VH 하위군 III 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열 중 1개 이상은 서열식별번호: 8, 9, 10 및 WGQGTLVTVSS (서열식별번호: 27)로서 제시된다.

추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열은 카바트 카파 I, II, II 또는 IV 하위군 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열은 VL 카파 I 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열 중 1개 이상은 서열식별번호: 15, 16, 17 및 18로서 제시된다.

추가의 구체적 측면에서, 항체는 인간 또는 뮤린 불변 영역을 추가로 포함한다. 추가 측면에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 구체적 측면에서, 인간 불변 영역은 IgG1이다. 추가 측면에서, 뮤린 불변 영역은 IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 측면에서, 뮤린 불변 영역은 IgG2A이다. 추가의 구체적 측면에서, 항체는 감소된 또는 최소 이펙터 기능을 갖는다. 추가의 구체적 측면에서, 최소 이펙터 기능은 원핵 세포에서의 생산으로부터 발생한다. 추가의 구체적 측면에서 최소 이펙터 기능은 "이펙터-무함유 Fc 돌연변이" 또는 비-글리코실화로부터 발생한다. 추가 실시양태에서, 이펙터-무함유 Fc 돌연변이는 불변 영역에서의 N297A 또는 D265A/N297A 치환이다.

추가 측면에서, 중쇄 가변 영역은 (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)와 같이 HVR 사이에 병치된 1개 이상의 프레임워크 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)와 같이 HVR 사이에 병치된 1개 이상의 프레임워크 서열을 포함한다. 추가 측면에서, 프레임워크 서열은 인간 컨센서스 프레임워크 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열은 카바트 하위군 I, II 또는 III 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열은 VH 하위군 III 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열 중 1개 이상은 하기이다:

HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS (서열식별번호: 29)

HC-FR2 WVRQAPGKGLEWVA (서열식별번호: 30)

HC-FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (서열식별번호: 10)

HC-FR4 WGQGTLVTVSS (서열식별번호: 27).

추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열은 카바트 카파 I, II, II 또는 IV 하위군 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열은 VL 카파 I 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열 중 1개 이상은 하기이다:

LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (서열식별번호: 15)

LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (서열식별번호: 16)

LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (서열식별번호: 17)

LC-FR4 FGQGTKVEIK (서열식별번호: 28).

(a) 중쇄는 각각 GFTFSDSWIH (서열식별번호: 19), AWISPYGGSTYYADSVKG (서열식별번호: 20) 및 RHWPGGFDY (서열식별번호: 21)에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3 서열을 추가로 포함하고/거나

또 다른 측면에서, 중쇄 가변 영역은 (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)와 같이 HVR 사이에 병치된 1개 이상의 프레임워크 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)와 같이 HVR 사이에 병치된 1개 이상의 프레임워크 서열을 포함한다. 또 다른 측면에서, 프레임워크 서열은 인간 컨센서스 프레임워크 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열은 카바트 하위군 I, II 또는 III 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열은 VH 하위군 III 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 중쇄 프레임워크 서열 중 1개 이상은 서열식별번호: 8, 9, 10 및 WGQGTLVTVSSASTK (서열식별번호: 31)로서 제시된다.

추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열은 카바트 카파 I, II, II 또는 IV 하위군 서열로부터 유래된다. 추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열은 VL 카파 I 컨센서스 프레임워크이다. 추가 측면에서, 경쇄 프레임워크 서열 중 1개 이상은 서열식별번호: 15, 16, 17 및 18로서 제시된다. 추가의 구체적 측면에서, 항체는 인간 또는 뮤린 불변 영역을 추가로 포함한다. 추가 측면에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 구체적 측면에서, 인간 불변 영역은 IgG1이다. 추가 측면에서, 뮤린 불변 영역은 IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 측면에서, 뮤린 불변 영역은 IgG2A이다. 추가의 구체적 측면에서, 항체는 감소된 또는 최소 이펙터 기능을 갖는다. 추가의 구체적 측면에서 최소 이펙터 기능은 "이펙터-무함유 Fc 돌연변이" 또는 비-글리코실화로부터 발생한다. 추가 실시양태에서, 이펙터-무함유 Fc 돌연변이는 불변 영역에서의 N297A 또는 D265A/N297A 치환이다.

추가 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체가 제공되며, 여기서

(a) 중쇄 서열은 다음 중쇄 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖거나:

일부 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체가 제공되며, 여기서 경쇄 가변 영역 서열은 서열식별번호: 4의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체가 제공되며, 여기서 중쇄 가변 영역 서열은 서열식별번호: 26의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체가 제공되며, 여기서 경쇄 가변 영역 서열은 서열식별번호: 4의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖고, 중쇄 가변 영역 서열은 서열식별번호: 26의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 중쇄 및/또는 경쇄의 N-말단에서의 1, 2, 3, 4 또는 5개 아미노산 잔기는 결실, 치환 또는 변형될 수 있다.

추가 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체가 제공되며, 여기서

일부 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체가 제공되며, 여기서 경쇄 서열은 서열식별번호: 33의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체가 제공되며, 여기서 중쇄 서열은 서열식별번호: 32의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하는 단리된 항-PD-L1 항체가 제공되며, 여기서 경쇄 서열은 서열식별번호: 33의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖고, 중쇄 서열은 서열식별번호: 32의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다.

일부 실시양태에서, 단리된 항-PD-L1 항체는 비-글리코실화 항체이다. 항체의 글리코실화는 전형적으로 N-연결 또는 O-연결 글리코실화이다. N-연결은 탄수화물 모이어티의 아스파라긴 잔기의 측쇄에의 부착을 지칭한다. 트리펩티드 서열 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌 (여기서 X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산임)은 탄수화물 모이어티의 아스파라긴 측쇄에의 효소적 부착을 위한 인식 서열이다. 따라서, 폴리펩티드에서 이들 트리펩티드 서열 중 어느 하나의 존재는 잠재적인 글리코실화 부위를 생성한다. O-연결 글리코실화는 당 N-아세틸갈락토사민, 갈락토스 또는 크실로스 중 1개가 히드록시아미노산, 가장 통상적으로는 세린 또는 트레오닌에 부착된 것을 지칭하지만, 5-히드록시프롤린 또는 5-히드록시리신이 또한 사용될 수 있다. 항체로부터 글리코실화 부위를 제거하는 것은 상기 기재된 트리펩티드 서열 중 1개 (N-연결 글리코실화 부위의 경우)가 제거되도록 아미노산 서열을 변경시킴으로써 편리하게 달성된다. 변경은 글리코실화 부위 내 아스파라긴, 세린 또는 트레오닌 잔기를 또 다른 아미노산 잔기 (예를 들어, 글리신, 알라닌 또는 보존적 치환)로 치환하는 것에 의해 이루어질 수 있다.

본원의 임의의 실시양태에서, 단리된 항-PD-L1 항체는 인간 PD-L1, 예를 들어 유니프롯KB/스위스-프롯 등록 번호 Q9NZQ7.1로 제시된 바와 같은 인간 PD-L1, 또는 그의 변이체에 결합할 수 있다.

추가 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 항체를 코딩하는 단리된 핵산이 제공된다. 일부 실시양태에서, 핵산은 이전에 기재된 임의의 항-PD-L1 항체를 코딩하는 핵산의 발현에 적합한 벡터를 추가로 포함한다. 추가의 구체적 측면에서, 벡터는 핵산의 발현에 적합한 숙주 세포 내에 있다. 추가의 구체적 측면에서, 숙주 세포는 진핵 세포 또는 원핵 세포이다. 추가의 구체적 측면에서, 진핵 세포는 포유동물 세포, 예컨대 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포이다.

항체 또는 그의 항원 결합 단편은 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 이전에 기재된 임의의 항-PD-L1 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩하는 핵산을, 상기 항체 또는 단편을 생산하는데 적합한 조건 하에서, 발현에 적합한 형태로 함유하는 숙주 세포를 배양하고, 항체 또는 단편을 회수하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

V. 제약 제제

본원에 기재된 B-RAF의 길항제 (예를 들어, 베무라페닙), MEK의 길항제 (예를 들어, 코비메티닙) 및/또는 PD1 축 억제제 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 제약 제제는 1종 이상의 임의적인 제약상 허용되는 담체 (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980))와 함께 제제화함으로써 동결건조 제제 또는 수용액의 형태로 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 담체는 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 일반적으로 비독성이고, 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기 산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함한 항산화제; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드; 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함한 다른 탄수화물; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대-이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 복합체); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 (예를 들어, 트윈(TWEEN)™), 폴록사머 (예를 들어, 플루로닉스(PLURONICS)™) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG). 활성 제약 성분은 또한, 예를 들어 코아세르베이션 기술에 의해 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 각각 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에, 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포솜, 알부민 마이크로구체, 마이크로에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐)에 또는 마크로에멀젼에 포획될 수 있다. 본원의 예시적인 제약상 허용되는 담체는 간질 약물 분산 작용제, 예컨대 가용성 중성-활성 히알루로니다제 당단백질 (sHASEGP), 예를 들어 인간 가용성 PH-20 히알루로니다제 당단백질, 예컨대 rHuPH20 (힐레넥스(HYLENEX)®, 백스터 인터내셔널, 인크.)을 추가로 포함한다. rHuPH20을 포함한 특정의 예시적인 sHASEGP 및 사용 방법은 미국 특허 공개 번호 2005/0260186 및 2006/0104968에 기재되어 있다. 한 측면에서, sHASEGP는 1종 이상의 추가의 글리코사미노글리카나제, 예컨대 콘드로이티나제와 조합된다.

특히, 생체내 투여를 위해 사용될 제제는 멸균되어야 한다. 이러한 멸균은 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다. 화합물은 통상적으로 고체 조성물, 동결건조 제제 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.

본원에 기재된 B-RAF의 길항제 (예를 들어, 베무라페닙), MEK의 길항제 (예를 들어, 코비메티닙) 및/또는 PD1 축 억제제 (예를 들어, 아테졸리주맙)를 포함하는 제약 조성물은 우수한 의료 행위와 일치하는 방식, 즉 양, 농도, 스케줄, 과정, 비히클 및 투여 경로로 제제화, 투약 및 투여될 수 있다. 이와 관련하여 고려할 인자는 치료될 특정한 장애, 치료될 특정한 포유동물, 개별 환자의 임상 상태, 장애의 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄링, 및 의료 진료의에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 "치료 유효량"은 상기 고려사항에 좌우될 것이다. 이러한 기술은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]에 개시되어 있다.

본원에 기재된 B-RAF의 길항제 (예를 들어, 베무라페닙), MEK의 길항제 (예를 들어, 코비메티닙) 및/또는 PD1 축 억제제 (예를 들어, 아테졸리주맙)를 포함하는 지속-방출 제제가 제조될 수 있다. 지속-방출 제제의 적합한 예는 본원에 기재된 B-RAF의 길항제 (예를 들어, 베무라페닙), MEK의 길항제 (예를 들어, 코비메티닙) 및/또는 PD1 축 억제제 (예를 들어, 아테졸리주맙)를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 이 매트릭스는 성형품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 지속-방출 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 히드로겔 (예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐 알콜)), 폴리락티드 (US 3773919), L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 구성된 주사가능한 마이크로구체 (루프론 데포(LUPRON DEPOT)™) 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다.

본원에 기재된 B-RAF의 길항제 (예를 들어, 베무라페닙) 또는 MEK의 길항제 (예를 들어, 코비메티닙)의 제제는 경구 투여에 적합할 수 있으며, 예를 들어 미리 결정된 양의 B-RAF의 길항제 (예를 들어, 베무라페닙) 또는 MEK의 길항제 (예를 들어, 코비메티닙)를 각각 함유하는 이산 단위, 예컨대 환제, 캡슐, 카쉐 또는 정제로서 제조될 수 있다. B-RAF 길항제인 베무라페닙의 경우, 제제는 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트, 크로스카르멜로스 소듐, 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산마그네슘 및 히드록시프로필 셀룰로스 중 1종 이상을 포함하는 정제 코어를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 폴리(비닐 알콜), 이산화티타늄, 폴리에틸렌 글리콜 3350, 활석 및 산화철 레드 중 1종 이상을 포함하는 코팅으로 코팅될 수 있다. 일부 실시양태에서, B-RAF 길항제인 베무라페닙은 240 mg 정제로 제제화될 수 있다. 베무라페닙은 화학 명칭 프로판-1-술폰산 {3-[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드를 갖는다. MEK의 길항제 (예를 들어, 코비메티닙)의 경우, 제제는 미세결정질 셀룰로스, 락토스 1수화물, 크로스카르멜로스 소듐, 스테아르산마그네슘 중 1종 이상을 포함하는 정제 코어를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 정제 코어는 폴리비닐 알콜, 이산화티타늄, 폴리에틸렌 중 1종 이상을 포함하는 코팅으로 코팅될 수 있다. 일부 실시양태에서, MEK 길항제인 코비메티닙은 20 mg 정제로 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 20 mg 정제는 20 mg의 코비메티닙 유리 염기에 상응하는 22 mg의 코비메티닙 푸마레이트를 함유한다. 본원에 기재된 PD1 축 억제제 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 제제는 IV 투여에 적합할 수 있다.

제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알에 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사용 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만이 요구되는 냉동-건조 (동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여 제제는 본원 상기에 인용된 바와 같은 1일 용량 또는 단위 1일 하위-용량, 또는 그의 적절한 분율의 활성 성분을 함유하는 것이다.

VI. 제조 물품

본 발명의 또 다른 측면에서, 상기에 기재된 장애의 치료, 예방 및/또는 진단에 유용한 물질을 함유하는 제조 물품이 제공된다. 제조 물품은 용기 및 용기 상의 또는 용기와 회합된 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함한다. 적합한 용기는, 예를 들어 병, 바이알, 시린지, IV 용액 백, 블리스터 팩 등을 포함한다. 용기는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 용기는 조성물 그 자체 또는 상태를 치료, 예방 및/또는 진단하는데 효과적인 또 다른 조성물과 조합된 조성물을 보유하고, 멸균 접근 포트를 가질 수 있다 (예를 들어 용기는 피하 주사 바늘에 의해 뚫릴 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있다). 조성물 중 적어도 1종의 활성제는 본원에 기재된 B-RAF의 길항제 (예를 들어, 베무라페닙), MEK의 길항제 (예를 들어, 코비메티닙) 및/또는 PD1 축 억제제 (예를 들어, 아테졸리주맙)이다. 라벨 또는 패키지 삽입물은 조성물이 선택 상태를 치료하기 위해 사용된다는 것을 나타낸다. 더욱이, 제조 물품은 (a) B-RAF의 길항제 (예를 들어, 베무라페닙)를 포함하는 조성물이 안에 담긴 제1 용기; 및 (b) PD1 축 억제제 (예를 들어, 아테졸리주맙)를 포함하는 조성물이 안에 담긴 제2 용기를 포함할 수 있다. 더욱이, 제조 물품은 (a) B-RAF의 길항제 (예를 들어, 베무라페닙)를 포함하는 조성물이 안에 담긴 제1 용기; (b) MEK의 길항제 (예를 들어, 코비메티닙)를 포함하는 조성물이 안에 담긴 제2 용기; 및 (c) PD1 축 억제제 (예를 들어, 아테졸리주맙)를 포함하는 조성물이 안에 담긴 제3 용기를 포함할 수 있다.

본 발명의 이러한 실시양태에서의 제조 물품은 조성물이 특정한 상태, 예컨대 암 또는 흑색종 (예를 들어, V600 돌연변이 절제불가능한 또는 전이성 흑색종)을 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 나타내는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수다. 패키지 삽입물은 치료 제품의 사용에 관한 적응증, 용법, 투여량, 투여, 금기 및/또는 경고에 대한 정보가 담긴, 이러한 치료 제품의 상업용 패키지에 통상적으로 포함되는 지침서를 지칭할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 제조 물품은 제약상 허용되는 완충제, 예컨대 정박테리아 주사용수 (BWFI), 포스페이트-완충 염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제2 (또는 제3 또는 제4) 용기를 추가로 포함할 수 있다. 그것은 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘 및 시린지를 포함한, 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.

상기 본 발명은 이해의 명료함을 위해 예시 및 예의 방식으로 어느 정도 상세하게 기재되었지만, 상기 설명 및 예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본원에 인용된 모든 특허 및 과학 문헌의 개시내용은 그 전문이 명백하게 참조로 포함된다.

실시예

하기는 본 발명의 방법 및 조성물의 실시예이다. 상기 제공된 일반적 설명을 고려하여 다양한 다른 실시양태가 실시될 수 있는 것으로 이해된다.

실시예 1

물질 및 방법

환자 포함 기준: 환자는 연구 참가에 적격이기 위해 하기 기준을 충족하여야 한다: 사전 동의서에 서명, 연령 ≥ 18세, 및 임상 실험실 개선법 (CLIA)-인증된 실험실 또는 동등 시설에서 수행된 BRAF V600 돌연변이 시험에 의해 평가된 바와 같은 BRAFV600 돌연변이 (임의의 미스센스 유형)를 갖는 전이성 또는 병기 IIIc 절제불가능한 흑색종의 조직학적 또는 세포학적 기록. 원발성 종양의 기원은 피부, 점막 또는 말단 위치일 수 있지만 포도막 기원은 아니다. 원인불명 원발성 종양을 갖는 환자는 포도막 흑색종이 배제되고 의료 모니터와의 논의가 진행 중일 수 있는 경우에 적격일 수 있다. ECOG 수행 상태 0 또는 1, 제1일 전 14일 이내에 수득된 하기 실험실 결과에 의해 정의되는 적절한 혈액 및 말단-기관 기능: 호중구 (ANC ≥ 1500개 세포/μL), WBC 수 >2500개 세포/μL 및 < 15,000개 세포/μL, 림프구 수 ≥ 500개 세포/μL (또는 지역 실험실 정상 한계 이내), 혈소판 수 ≥ 100,000개 세포/μL, 헤모글로빈 ≥ 9.0 g/dL, 총 빌리루빈 ≤ 1.5 xULN (단 하기를 제외함: 혈청 빌리루빈 수준 ≤ 3 x ULN을 갖는 공지된 길버트병을 갖는 환자는 등록될 수 있음), AST 및 ALT ≤ 2.0 xULN, ALP ≤ 2.5 x ULN (단 하기를 제외함: 기록된 간 또는 골 전이를 갖는 환자: ALP ≤ 5 xULN), 크레아티닌 클리어런스 ≥ 30 mL/분, 제1일 전 14일 이내에 INR 및 aPTT ≤ 1.5 x ULN, 및 RECIST v1.1에 따른 측정가능한 질환.

환자 배제 기준: 하기 기준 중 어느 것을 충족하는 환자는 연구 참가로부터 배제될 것이다: 절제불가능한, 국부 진행성, 또는 전이성 흑색종에 대한 이전 전신 항암 요법 (예를 들어, 생물학적 또는 다른 표적화 요법, 화학요법, 임상시험용 항암제, 또는 호르몬 요법)을 받음 (단 하기를 제외함: 제1일로부터 적어도 28일 전에 중단된 보조 세팅에서의 IFN 요법, 제1일로부터 적어도 28일 전에 중단된 IL-2 요법, 제1일로부터 적어도 28일 전에 중단되는 경우의 백신 요법, 항암 요법으로서 의도된 허브 요법은 제1일로부터 ≥ 7일 전에 중단되어야 함), PD-1 또는 PD-L1 표적화 요법 또는 이필리무밥을 포함한 CTLA-4 표적화 요법을 포함한 이전 면역조정제를 받음 (단 상기 이전 배제 기준에 나타낸 바와 같은 상기 제외를 가짐), MEK 키나제 억제제 및 BRAF 키나제 억제제를 포함한 이전 MAPK 억제제 경로 작용제를 받음, 제1일 전 28일 이내에 주요 외과적 절차 또는 연구의 과정 동안 주요 외과적 절차에 대한 필요의 예상, 제1일로부터 ≤ 7일 전 방사선요법, 탈모증, 암을 제외한 현재 중증인 비조절성 전신 질환 (임상적으로 유의한 심혈관, 폐, 또는 신 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 공지된 임상적으로 유의한 간 질환 (활성 바이러스성, 알콜성, 또는 다른 간염, 간경변증, 지방간, 및 유전성 간 질환을 포함함), CNS 전이에 대한 스크리닝 동안 및 평가 전에 컴퓨터 단층촬영 (CT) 또는 자기 공명 영상화 (MRI) 평가에 의해 결정된 바와 같은 활성 또는 비치료 CNS 전이를 제외한, 등급 ≤1로 해소되지 않은 이전 항암 요법으로부터의 유해 사건. 주: 치료된 무증상 CNS 전이의 병력을 갖는 환자는 적격이며, 단 이들은 하기 기준 중 모두를 충족한다: 뇌간, 중뇌, 교뇌, 수질로의 또는 시각기 (시삭 신경 및 교차)의 10 mm 이내의 전이 부재, 연수막 질환은 또한 제외됨, CNS-지시된 요법의 완결 시에 개선에 대한 방사선촬영 입증 및 CNS-지시된 요법의 완결과 스크리닝 방사선촬영 연구 사이에 중간 진행의 증거 부재, 두개내 출혈의 병력 부재, CNS 질환에 대한 요법으로서의 덱사메타손에 대한 진행중인 요구의 부재; 허용되는 안정한 용량의 항경련제, 제1일 전 28일 이내에 정위 방사선 또는 전체-뇌 방사선 부재, 방사선요법의 완결 이후 ≥ 4주 및 코르티코스테로이드의 중단 이후 ≥ 2주에 스크리닝 CNS 방사선촬영 연구, 활성 악성종양 (BRAF-돌연변이된 흑색종 이외의 다른 것) 또는 지난 3년 이내의 이전 악성종양을 갖는 환자는 절제된 흑색종, 절제된 BCC, 절제된 cuSCC, 절제된 상피내 흑색종, 절제된 자궁경부의 상피내 암종, 절제된 유방의 상피내 암종, 또는 유사한 결과 (의료 모니터와의 논의에 좌우됨)를 갖는 다른 악성종양을 갖는 환자를 제외하고는 배제됨, 이전 동종 골수 이식 또는 이전 실질 기관 이식, 중증 근무력증, 근염, 자가면역 간염, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 항인지질 증후군과 연관된 혈관 혈전증, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 길랑-바레 증후군, 다발성 경화증, 혈관염, 또는 사구체신염을 포함하나 이에 제한되지는 않는 자가면역 질환의 병력 (안정한 용량의 갑상선-대체 호르몬을 받는 자가면역-관련된 갑상선기능저하증의 병력을 갖는 환자는 이 연구에 적격일 수 있고, 안정한 인슐린 요법을 받는 조절성 제1형 당뇨병을 갖는 환자는 이 연구에 적격일 수 있음.), 특발성 폐 섬유증 (폐장염을 포함함)의 병력, 폐 독성의 위험, 또는 스크리닝 흉부 CT 스캔 상의 활성 폐장염의 증거, HIV 감염의 병력, 활성 B형 간염 (스크리닝시 양성 B형 간염 표면 항원 [HBsAg] 시험을 갖는 것으로 정의됨), 활성 C형 간염, 결핵 등을 갖는 환자.

연구 설계: BRAFV600 돌연변이-양성 전이성 흑색종을 갖는 이전에 치료되지 않은 환자에서의 2종의 표적화 치료 (베무라페닙 단독요법 및 베무라페닙 + 코비메티닙 조합 요법)와 조합된 아테졸리주맙의 개방-표지, 다기관, Ib상 연구. 정맥내로 투여되는 아테졸리주맙의 용량 수준을 부문/코호트에 따라, 15 또는 20 mg/kg q3w로, 또는 1200 mg q3w 또는 800 mg 2주마다 (q2w)의 고정 용량으로 고정시켰다. 표적화 치료를 위해, 모든 베무라페닙 투여는 PO BID일 것이고, 모든 코비메티닙 투여는 21일 투약/7일 휴약 스케줄로 PO QD일 것이다. 스케줄은 아테졸리주맙을 사용한 조합 치료의 개시 전에 60 mg 코비메티닙과 함께 또는 그 없이 960 mg 베무라페닙의 출발 용량으로의 표적화 치료로 이루어진 준비 기간을 함유할 수 있다. 표적화제를 사용한 조합 치료 기간 동안 표적화 치료의 초기 코호트 출발 용량 수준은 베무라페닙에 대해 720 mg 및 코비메티닙에 대해 60 mg일 것이다 (코비메티닙 + 아테졸리주맙의 진행중인 GP28363 연구로부터의 결과를 기초로 함).

약어: A= 아테졸리주맙; BID= 1일 2회; C = 코비메티닙; MTD = 최대 허용 용량; q2w= 2주마다; q3w= 3주마다; QD = 1일 1회; V = 베무라페닙. 주: 모든 V 투여는 BID이고; 모든 C 투여는 21일 투약/7일 휴약 스케줄로 QD이고; A 투여는 단지 V와 함께 15 mg/kg q3w 또는 1200 mg q3w 및 V +C와 함께 800 mg q2w이다. C 및 V는 경구 투여를 통해 제공되며, 반면에 A는 IV에 의해 투여된다는 것을 주목한다.

코호트 1: 720 mg BID의 V + 20 mg/kg q3w의 A 공동 출발. 초기에 준비 기간이 제안되지 않았지만, 준비 기간은 코호트 1에서 V +A의 공동 출발에서 관찰된 독성 (DLT는 관찰되지 않았지만) 후에 도입하였다.

코호트 2: 49일 동안 960 mg BID의 V 다음 7일 동안 720 mg BID의 V를 사용한 56-일 준비에 이어서 720 mg BID의 V +15 mg/kg q3w의 A. 코호트 4에서의 준비 기간의 길이 (28일)는 코호트 2 (56일 준비) 및 코호트 3 (28일 준비)에서 시험된 요법의 내약성을 기초로 하여 선택하였다.

코호트 3: 21일 동안 960 mg BID의 V 다음 7일 동안 720 mg BID의 V를 사용한 28일 준비에 이어서 720 mg BID의 V + 1200 mg q3w의 A.

코호트 4: V + C의 28-일 준비 (21일간 960 mg BID의 V 및 7일간 720 mg BID의 V + 60 mg QD 21/7의 C)에 이어서 28일 주기로 720 mg BID의 V + 60 mg QD 21/7의 C + 800 mg q2w의 A. 코호트 4에서의 준비 기간의 길이 (28일)는 코호트 2 (56일 준비) 및 코호트 3 (28일 준비)에서 시험된 요법의 내약성을 기초로 하여 선택하였다.

확장 코호트 A: V + A. 환자는 코호트 3 요법의 확장에 등록된다: 베무라페닙-단독의 28-일 준비 (21일간 960 mg BID 및 7일간 720 mg BID), 이어서 720 mg BID의 V를 사용한 치료 및 1200 mg q3w로 투여된 A를 포함하는 21일 주기.

확장 코호트 B: V+C+A. 환자는 코호트 4 요법의 확장에 등록된다: V + C의 28-일 준비 (21일간 960 mg BID의 V 및 7일간 720 mg BID의 V + 60 mg QD 21/7의 C), 이어서 28-일 주기로 720 mg BID의 V + 60 mg QD 21/7의 C 및 800 mg q2w의 A.

임의의 상기 코호트에서의 환자는 유해 사건에 대한 프로토콜 요건에 기초하여, 480 mg BID로의 베무라페닙 용량 감소 및/또는 40 mg QD 21/7로의 코비메티닙 감소로 용량 조절을 가질 수 있다.

결과

하기 표 1은 환자의 기준선 특징을 제공한다. 이 Ib상 용량-상승 연구는 BRAFV600 전이성 흑색종의 치료에서 베무라페닙 + 아테졸리주맙 조합 요법의 유망한 항종양 활성 및 내약성을 입증한다. 종양 반응에 대해 평가가능한 16명/16명 (100%) 환자를 가져온 치료는 표적 병변에서의 SLD 감소를 나타냈다. 모든 환자에 대해 중앙 반응 지속기간은 20.9개월이었고 중앙 무진행 생존은 10.9개월이었다.

공동 출발에 비해 시차를 둔 베무라페닙 + 아테졸리주맙 출발에서 보다 큰 내약성이 관찰되었다. 코호트 1에서 베무라페닙 및 아테졸리주맙의 공동 투여의 객관적 반응률은 33%의 전체 반응률에 대해 1/3 완전 반응 및 0/3 부분 반응을 나타냈다. 코호트 2에서 베무라페닙 및 아테졸리주맙의 투여 전 베무라페닙의 56일 준비의 객관적 반응률은 75%의 전체 반응률에 대해 1/8 완전 반응 및 5/8 부분 반응을 나타냈다. 코호트 3에서 베무라페닙 및 아테졸리주맙의 투여 전 베무라페닙의 28일 준비의 객관적 반응률은 100%의 전체 반응률에 대해 1/6 완전 반응 및 5/6 부분 반응을 나타냈다. 코호트 3에서의 보다 높은 ORR은 준비를 위한 이상적인 스케줄이 28일일 것임을 나타낼 수 있다 (이는 확장 코호트 둘 다에 포함됨). 하기 표 2에 제시된 바와 같이, 전체적으로 시차를 둔 투여가 공동 투여와 비교하여 더 우수한 내약성을 나타냈다.

조직 샘플을 CD8+ T-세포 뿐만 아니라 PD-L1 발현에 대해 염색하였다. 베무라페닙 단독을 사용한 치료는 면역 종양 CD8+ T-세포 침윤을 증가시켰다 (데이터는 제시되지 않음). 베무라페닙 단독 또는 아테졸리주맙과 조합된 베무라페닙을 사용한 치료는 종양 세포 뿐만 아니라 종양-침윤 면역 세포 상의 PD-L1의 발현을 증가시켰다 (데이터는 제시되지 않음).

10명의 환자에서 베무라페닙 및 코비메티닙의 준비에 이어서 베무라페닙, 코비메티닙 및 아테졸리주맙의 투여를 수행한 코호트 4에서의 초기 조기 발견 (2015년 9월 현재)은 8명의 환자가 관리가능하고 일반적으로 가역적인 총 12건의 G3 관련된 AE 및 1건의 G4 관련된 AE를 나타냈다는 것을 제시하였다. 12건의 등급 3 관련된 사건 중 6건은 준비 기간 (아테졸리주맙의 첨가 전)에서의 것이었다. 사건은 발진, 감광성, 설사, 빈혈, 연조직염 및 LFT 상승을 포함하였다. 구체적으로, 3명의 환자는 등급 3 ALT 또는 AST 상승을 나타냈다: 준비 기간 동안 2명의 환자 (용량 조절로 해소됨), 및 480 mg BID로의 베무라페닙 용량 감소 및/또는 40 mg QD 21/7로의 코비메티닙 감소를 포함하는 용량 조절로 해소된 주기 2 동안의 1명의 환자. 아테졸리주맙 및 베무라페닙에 기인한 G3 AST/ALT/빌리루빈 및 G4 ALT의 AE로 인해 연구 약물 치료를 중단한 1명의 환자가 존재하였다. 2015년 9월 현재 코호트 4에서 베무라페닙, 코비메티닙 및 아테졸리주맙의 투여 전에 베무라페닙 및 코비메티닙으로 치료된 9명의 평가가능한 환자 중에서, 7/9 환자 최고 반응은 부분 반응이었고, 1/9 최고 반응은 안정 질환이었고, 1/9 최고 반응은 진행성 질환이었다. 90 퍼센트 질환 제어율은 조기 데이터에서 베무라페닙, 코비메티닙 및 아테졸리주맙에서 관찰되었다. 이 연구는 진행중이고, 베무라페닙, 코비메티닙 및 아테졸리주맙의 삼중 조합으로 치료될 20명의 총 환자, 및 베무라페닙 및 아테졸리주맙으로 치료될 10명의 추가의 환자를 확장 코호트에 등록시킬 것이다.

SEQUENCE LISTING <110> GENENTECH, INC., ET AL. <120> METHODS OF TREATING CANCER USING B-RAF INHIBITORS AND IMMUNE CHECKPOINT INHIBITORS <130> P33214-WO <140> PCT/US2016/062859 <141> 2016-11-18 <150> 62/257,645 <151> 2015-11-19 <160> 33 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 440 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser 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Claims

첫째로 개체에게 유효량의 B-RAF 억제제를 투여하고, 둘째로 개체에게 유효량의 B-RAF 억제제 및 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 암을 치료하는 방법.
첫째로 개체에게 유효량의 B-RAF 억제제를 투여하고, 둘째로 개체에게 유효량의 B-RAF 억제제 및 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암 치료의 효능을 증가시키는 방법.
암 치료가 첫째로 개체에게 유효량의 B-RAF 억제제를 투여하고, 둘째로 개체에게 유효량의 B-RAF 억제제 및 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 암 치료가 개체에게 유효량의 B-RAF 억제제 및 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 단독으로 투여하는 것과 비교하여 증가된 효능을 갖는 것인, 개체에서 암을 치료하는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, B-RAF 억제제가 프로판-1-술폰산 {3-[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
제4항에 있어서, B-RAF 억제제가 베무라페닙인 방법.
제5항에 있어서, B-RAF 억제제의 제1 투여 및 제2 투여가 1일 2회 약 960 mg, 1일 2회 약 720 mg, 및/또는 1일 2회 약 480 mg의 투여량으로의 투여인 방법.
제6항에 있어서, B-RAF 억제제의 제1 투여가 B-RAF 억제제의 제2 투여보다 더 큰 투여량으로의 투여인 방법.
제6항에 있어서, B-RAF 억제제의 제1 투여가 B-RAF 억제제의 제1 투여량 및 제2 투여량을 포함하고, 제1 투여량이 제2 투여량보다 더 큰 것인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, B-RAF 억제제의 제1 투여가 약 28일 또는 약 56일의 투여인 방법.
제9항에 있어서, B-RAF 억제제의 제1 투여가 B-RAF 억제제의 제1 투여량 및 제2 투여량을 포함하고, 제1 투여량이 제2 투여량보다 더 크고, 제1 투여량이 21일 동안 투여되고 제2 투여량이 7일 동안 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, B-RAF 억제제가 경구로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 PD-1 축 결합 길항제인 방법.
제12항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제가 항-PD-L1 항체인 방법.
제13항에 있어서, 항-PD-L1 항체가 아테졸리주맙인 방법.
제14항에 있어서, 아테졸리주맙이 약 15 mg/kg q3w, 약 20 mg/kg q3w, 약 800 mg q2w, 또는 약 1200 mg q3w의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 정맥내로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 투여 및 제2 투여가 유효량의 MEK 억제제를 추가로 포함하는 것인 방법.
제17항에 있어서, MEK 억제제가 (S)-[3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-히드록시-3-(피페리딘-2-일)아제티딘-1-일]메타논 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
제18항에 있어서, MEK 억제제가 (S)-[3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐] [3-히드록시-3-(피페리딘-2-일)아제티딘-1-일]메타논, 헤미푸마레이트인 방법.
제18항에 있어서, MEK 억제제가 코비메티닙인 방법.
제19항에 있어서, MEK 억제제의 제1 투여 및 제2 투여가 21일 투약/7일 휴약 스케줄로 매일 약 60 mg 또는 21일 투약/7일 휴약 스케줄로 매일 약 40 mg의 투여량으로의 투여인 방법.
제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, MEK 억제제의 제1 투여가 약 28일 스케줄인 방법.
제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, MEK 억제제가 경구로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 흑색종인 방법.
제24항에 있어서, 흑색종이 절제불가능한 또는 전이성 흑색종인 방법.
제24항 또는 제25항에 있어서, 흑색종이 B-RAF V600 돌연변이 흑색종인 방법.
제26항에 있어서, B-RAF V600E 돌연변이 흑색종 또는 B-RAF V600K 돌연변이 흑색종인 방법.
첫째로 개체에게 베무라페닙 및 코비메티닙을 28일 스케줄로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 베무라페닙은 28일 스케줄 중 21일 동안 1일 2회 960 mg의 투여량으로 투여된 다음 7일 동안 1일 2회 720 mg의 투여량으로 투여되고, 코비메티닙은 28일 스케줄 중 21일 동안 매일 60 mg의 투여량으로 투여되고 7일 휴약하고, 둘째로 개체에게 베무라페닙, 코비메티닙 및 아테졸리주맙을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 베무라페닙은 1일 2회 720 mg의 투여량으로 투여되고, 코비메티닙은 21일 동안 계속 매일 60 mg의 투여량으로 투여되고 7일 휴약하고, 아테졸리주맙은 800 mg q2w의 투여량으로 투여되는 것인, 개체에서 흑색종을 치료하는 방법.
제28항에 있어서, 베무라페닙이 정제로서 경구로 투여되는 것인 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 코비메티닙이 정제로서 경구로 투여되는 것인 방법.
제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 아테졸리주맙이 정맥내로 투여되는 것인 방법.
제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 흑색종인 방법.
제32항에 있어서, 흑색종이 절제불가능한 또는 전이성 흑색종인 방법.
제32항 또는 제33항에 있어서, 흑색종이 B-RAF V600 돌연변이 흑색종인 방법.
제34항에 있어서, B-RAF V600 돌연변이 흑색종이 B-RAF V600E 돌연변이 흑색종 또는 B-RAF V600K 돌연변이 흑색종인 방법.